CN105164130A

CN105164130A - 二氢-吡咯并吡啶酮布罗莫结构域抑制剂

Info

Publication number: CN105164130A
Application number: CN201480026489.8A
Authority: CN
Inventors: 刘大春; J.K.普拉特; S.D.菲丹泽; Y.戴; L.A.哈斯沃尔德; J.H.霍尔姆斯; R.曼泰; G.S.谢帕德; W.麦克莱伦; K.F.麦克丹尼尔; 王乐
Original assignee: AbbVie Inc
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2013-03-12
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2015-12-16
Also published as: US20160237084A1; AU2014248663A1; SG11201507383WA; CA2905071A1; RU2015143191A; US9321764B2; KR20150126696A; US20140275026A1; EP2970276A1; IL241123A0; HK1218909A1; WO2014165143A1; TW201443051A; MX2015011984A; BR112015022643A2; ZA201506575B; JP2016512543A

Abstract

本发明提供式(I)化合物其中R¹、R²、R³、R⁴、和R⁵具有说明书中定义的任何值，和其可药用盐，其可用作治疗疾病和病症的药剂，所述疾病和病症包括炎性疾病、癌症和AIDS。还提供包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物。

Description

二氢-吡咯并吡啶酮布罗莫结构域抑制剂

背景

布罗莫结构域是指结合到一些蛋白质中存在的N-乙酰化赖氨酸残基上的保守蛋白结构折叠。含布罗莫结构域的蛋白质的BET家族由四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)构成。BET家族的各成员利用两个布罗莫结构域识别主要、但不是完全存在于组蛋白的氨基端尾部上的N-乙酰化赖氨酸残基。这些相互作用通过招募转录因子到染色质内的特定基因组位置而调节基因表达。例如，组蛋白结合的BRD4招募转录因子P-TEFb到启动子，导致表达参与细胞周期进程的一个基因亚组(Yang 等人, Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008))。BRD2和BRD3也充当生长促进基因的转录调节子(LeRoy 等人, Mol. Cell 30: 51-60 (2008))。BET家族成员最近被确认为对几种癌症类型的维持是重要的(Zuber 等人, Nature 478: 524-528 (2011); Mertz 等人; Proc. Nat’l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore 等人, Cell 146: 1-14, (2011); Dawson 等人, Nature 478: 529-533 (2011))。BET家族成员也通过经典NF-KB通路参与调节急性炎症反应(Huang 等人, Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009))，以致与细胞因子的生成相关的基因上调(Nicodeme 等人, Nature 468: 1119-1123, (2010))。通过BET布罗莫结构域抑制剂抑制细胞因子诱导已表明是治疗动物模型中的炎症介导的肾脏疾病的有效途径(Zhang, 等人, J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012))。BRD2功能与血脂异常体质或脂肪形成的不当调节、升高的炎性特征和提高的对自身免疫病的易感性相关联(Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010))。人免疫缺陷病毒利用BRD4引发从稳定整合的病毒DNA中转录病毒RNA(Jang 等人, Mol. Cell, 19: 523-534 (2005))。BET布罗莫结构域抑制剂还已表明在潜伏性T细胞感染和潜伏性单核细胞感染的模型中再激活HIV转录(Banerjee, 等人, J. Leukocyte Biol. doi:10.1189/jlb.0312165)。BRDt在被BET布罗莫结构域抑制剂阻断的精子生成中具有重要作用(Matzuk, 等人, Cell 150: 673-684 (2012))。因此，正在寻求抑制BET家族布罗莫结构域与其同源乙酰化赖氨酸蛋白结合的化合物以用于治疗癌症、炎性疾病、肾脏疾病、涉及代谢或脂肪积累的疾病和一些病毒感染，以及用于提供用于男性避孕的方法。因此，对开发治疗这些适应症的新的药物存在持续的医疗需求。

概述

在一个方面，本发明提供式(I)化合物或其盐，

其中

R¹是H、C₁-C₃ 烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R²是H、C₁-C₃ 烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R³是H、C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中所述C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基和C₂-C₆ 炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、G¹、-OR^3a和-NR^3bR^3c；

R^3a、R^3b和R^3c，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆ 烷基、C₁-C₆卤代烷基、G¹、-(C₁-C₆亚烷基)-G¹、-(C₁-C₆亚烷基)-CN、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1或-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4；

R^3d，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基、C₁-C₆卤代烷基、G¹或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；

G¹，在每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基，且每个G¹任选地被1、2、3、4或5个R^1g基团取代；

R⁴是H、C₁-C₆ 烷基、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R⁵是选自芳基和杂芳基的单环或双环；其各自被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d和-(C₁-C₆亚烷基)-CN；

R^a、R^c、R^d和R^e，在每次出现时，各自独立地是H、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆ 烷基，其中所述C₁-C₆ 烷基任选被一个选自以下的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4和G²；

R^b，在每次出现时，独立地是C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆ 烷基，其中所述C₁-C₆ 烷基任选被一个选自以下的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4和G²；

G²，在每次出现时，各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；且每个G²基团任选地被1、2、3、4或5个R^2g基团取代；

R^1g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)(C₃-C₆ 环烷基)、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-O(苯基)；其中所述苯基部分和所述C₃-C₆ 环烷基部分各自任选地被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-OH、-O(烷基)、-O(卤代烷基)、CN和NO₂；

R^2g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

R^y1、R^y3和R^y4，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆ 烷基、C₁-C₆卤代烷基、G^2b或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

R^y2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基、C₁-C₆卤代烷基、G^2b或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

G^2b，在每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；且每个G^2b基团任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4和-(C₁-C₆亚烷基)-CN；

R^z1、R^z3和R^z4，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆ 烷基或C₁-C₆卤代烷基；且

R^z2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基或C₁-C₆卤代烷基。

另一方面，本发明提供治疗或预防病症的方法，所述病症通过抑制BET来改善。这样的方法包括给予对象治疗有效量的独自或与可药用载体组合的式(I)化合物。

一些方法涉及治疗或预防炎性疾病或癌症或AIDS。

另一方面，本发明涉及治疗对象的癌症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增生变化(dysproliferative changes)(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。在某些实施方案中，该附加治疗剂选自阿糖胞苷(cytarabine)、硼替佐米(bortezomib)和5-阿扎胞苷(5-azacitidine)。

另一方面，本发明涉及治疗对象的疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心脏衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

另一方面，本发明涉及治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

另一方面，本发明涉及治疗对象的急性肾脏损伤或疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述急性肾脏损伤或疾病或病症选自：缺血再灌注诱发的肾脏疾病、心脏手术和大手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾脏疾病、造影剂诱发的肾脏疾病、脓毒症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病和药物毒性诱发的肾脏疾病。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

另一方面，本发明涉及治疗对象的AIDS的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

另一方面，本发明涉及治疗对象的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默症(Alzheimer's disease)、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变或糖尿病性神经病变的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

另一方面，本发明提供用于男性对象中避孕的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予治疗有效量的至少一种附加治疗剂。

本发明的再一方面提供独自或与第二活性药剂组合的式(I)化合物与或不与可药用载体一起在制备用于治疗或预防本文中公开的病症和障碍的药物中的用途。

还提供了包含独自或与第二活性药剂组合的式(I)化合物或可药用盐的药物组合物。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。

详述

本文中公开式(I)化合物

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如以上"发明概述"和以下"详述"中所定义。此外，还公开包含这样的化合物的组合物和使用这样的化合物和组合物治疗病症和障碍的方法。

本文中公开的化合物可含有一个或多个变量，该一个或多个变量在本文中的任何取代基或式中出现多于一次。变量在每次出现时的定义独立于其在另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合导致稳定化合物时允许这样的组合。稳定化合物为可以从反应混合物分离的化合物。

a). 定义

要指出，除非上下文清楚地另有规定，如本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一种”和“该”包括复数指代。因此，例如，提到“一种化合物”包括单一化合物以及一种或多种相同或不同的化合物，提到“任选一种可药用载体”是指单一的任选可药用载体以及一种或多种可药用载体，诸如此类。

如说明书和所附权利要求中所用，除非作出相反的规定，下列术语具有所示含义：

本文所用的术语“烯基”是指含有2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C₂-C₆烯基”是指含有2-6个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

术语“亚烯基”是指衍生自具有2至4个碳原子的直链或支链烃的二价基团，并含有至少一个碳-碳双键。亚烯基的代表性实例包括，但不限于，-CH=CH-和-CH₂CH=CH-。

本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“C_x-C_y”指示，其中x为该取代基中的碳原子的最小数量，y为最大数量。因此，例如，“C₁-C₆烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基，且“C₁-C₃烷基”是指含有1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。

术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指衍生自例如1至10个碳原子或1至6个碳原子(C₁-C₆亚烷基)或1至4个碳原子或2至3个碳原子(C₁-C₃亚烷基)的直链或支链饱和烃链的二价基团。亚烷基的实例包括，但不限于，-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-和-CH₂CH(CH₃)CH₂-。

本文所用的术语“炔基”是指含有2至10个碳原子并含有至少1个碳-碳三键的直链或支链烃基。术语“C₂-C₆炔基”是指2至6个碳原子的炔基。炔基的代表性实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

本文所用的术语“芳基”是指苯基或双环芳基。双环芳基为萘基，或与单环环烷基稠合的苯基，或与单环环烯基稠合的苯基。芳基的非限制性实例包括二氢茚基(茚满基)、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。芳基通过双环系统内含有的任何碳原子连接至母体分子部分且可未被取代或被取代。

本文所用的术语“环烷基”是指作为单环环烷基、双环环烷基或螺环烷基的基团。单环环烷基为含有三至八个碳原子、零个杂原子和零个双键的碳环系统。单环系统的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环环烷基为与单环环烷基环稠合的单环环烷基。单环和双环环烷基可含有一个或两个亚烷基桥，其在长度上各由一个、两个、三个或四个碳原子组成，且各桥连接环系统中的两个非相邻碳原子。双环系统的非限制性实例包括双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷、双环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.0^3,7]壬烷(八氢-2,5-甲桥并环戊二烯或降金刚烷)和三环[3.3.1.1^3,7]癸烷(金刚烷)。螺环烷基为单环环烷基，其中单环环烷基环中的相同碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二单环环烷基环。单环环烷基、双环环烷基和螺环烷基可未被取代或被取代，且通过环系统内含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分。

本文所用的术语“C₃-C₆环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

本文所用的术语“环烯基”是指单环或双环烃环基团。单环环烯基具有四、五、六、七或八个碳原子和零个杂原子。四元环系统具有一个双键，五元或六元环系统具有一个或两个双键，且七元或八元环系统具有一个、两个或三个双键。单环环烯基的代表性实例包括，但不限于，环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。双环环烯基为与单环环烷基稠合的单环环烯基，或与单环环烯基稠合的单环环烯基。单环或双环环烯基环可含有一个或两个亚烷基桥，其各由一个、两个或三个碳原子组成，且各连接环系统的两个非相邻碳原子。双环环烯基的代表性实例包括，但不限于，4,5,6,7-四氢-3aH-茚、八氢萘基和1,6-二氢-并环戊二烯。单环和双环环烯基可通过环系统内含有的任何可取代的原子连接至母体分子部分，且可未被取代或被取代。

本文所用的术语“卤素(halo或halogen)”是指Cl、Br、I和F。

如本文中使用的术语“卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的烷基。术语“C₁-C₆卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个、六个或七个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C₁-C₆烷基。术语“C₁-C₃卤代烷基”是指其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素替代的如本文中定义的C₁-C₃烷基。卤代烷基的代表性实例包括，但不限于，氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、三氟丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基和2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。

本文所用的术语“杂环(heterocycle或heterocyclic)”是指单环杂环、双环杂环和螺杂环的基团。单环杂环为三、四、五、六、七或八元碳环，其也含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子。三元或四元环含有零个或一个双键和一个选自O、N和S的杂原子。当杂环中存在两个O原子或一个O原子和一个S原子时，则该两个O原子或一个O原子和一个S原子不彼此直接键合。五元环含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。五元杂环的实例包括环中含有以下的环：1个O；1个S；1个N；2个N；3个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个O和1个N；或1个O和2个N。5元杂环基团的实例包括四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡咯烷基、2-吡咯啉基和3-吡咯啉基。6元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。六元杂环的实例包括环中含有以下的环：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S、1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；和1个O和2个N。6元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二噻烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑烷基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、四氢噻喃基、1,1-二氧代-六氢-1-噻喃基、1,1-二氧代-1λ⁶ -硫代吗啉基、硫代吗啉基、硫杂氧杂环己基(thioxanyl)和三噻烷基(trithianyl)。七元和八元环含有零个、一个、两个或三个双键和一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。单环杂环的代表性实例包括，但不限于，氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二硫杂环戊烷基(1,3-dithiolanyl)、1,3-二噻烷基(1,3-dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻喃基和三噻烷基(trithianyl)。双环杂环为与苯基稠合的单环杂环、或与单环环烷基稠合的单环杂环，或与单环环烯基稠合的单环杂环，或与单环杂环稠合的单环杂环。双环杂环的代表性实例包括，但不限于，苯并吡喃基、苯并噻喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、3,4-二氢-2H-色烯基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。单环杂环和双环杂环可含有一个或两个亚烷基桥或亚烯基桥，或它们的混合物，其各由不多于四个碳原子组成且各连接环系统的两个非相邻原子。该桥联杂环的实例包括，但不限于，氮杂双环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧基并环戊二烯、六氢-2H-2,5-甲桥并环戊二烯并[b]呋喃、六氢-1H-1,4-甲桥并环戊二烯并[c]呋喃、氮杂金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)和氧杂金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.1^3,7]癸烷)。螺杂环为单环杂环，其中单环杂环中的相同碳原子上的两个取代基与该碳原子一起形成选自单环环烷基、双环环烷基、单环杂环或双环杂环的第二环系统。螺杂环的实例包括，但不限于，6-氮杂螺[2.5]辛-6-基、1'H,4H-螺[1,3-苯并二噁英-2,4'-哌啶]-1'-基、1'H,3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基和1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。单环、双环和螺杂环可未被取代或被取代。单环、双环和螺杂环通过环系统内含有的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。杂环中的氮和硫杂原子可任选地被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,2-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)且氮原子可任选地被季铵化。

本文所用的术语“C₄-C₆ 杂环”是指如本文中定义的四、五或六元单环杂环。C₄-C₆ 杂环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌嗪基、哌啶基和吗啉基。

本文所用的术语“杂芳基”是指单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基为五元或六元单环。五元环含有两个双键。五元环可含有一个选自O或S的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选的一个氧或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由以下组成：与苯基稠合的单环杂芳基，或与单环环烷基稠合的单环杂芳基，或与单环环烯基稠合的单环杂芳基，或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基，或与单环杂环稠合的单环杂芳基。双环杂芳基的代表性实例包括，但不限于，苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氢-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑基和5,6,7,8-四氢喹啉-5-基。单环和双环杂芳基可被取代或未被取代且通过环系统内含有的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子连接至母体分子部分。杂芳基环中的氮原子可任选地被氧化且可任选地被季铵化。

本文所用的术语“C₅-C₆杂芳基”是指如上文所述的单环杂芳基环。C₅-C₆杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、1,3-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

本文所用的术语“杂原子”是指氮、氧和硫。

本文所用的术语“氧代”是指=O基团。

如果一个部分被描述为“取代的”，则非氢基团代替该部分的任何可取代的原子的氢基。因此，例如，取代的杂环部分是其中至少一个非氢基团代替该杂环上的氢基的杂环部分。应该认识到，如果在一个部分上存在多于一个取代，各非氢基团可以相同或不同(除非另行指明)。

如果一个部分被描述为“任选取代的”，该部分可以(1) 未被取代，或(2) 被取代。如果一个部分被描述为任选被最多特定数量的非氢基团取代，该部分可以(1) 未被取代；或(2) 被最多该特定数量的非氢基团或被最多该部分上的可取代位置的最大数量取代，看哪个更小。因此，例如，如果一个部分被描述为任选被最多3个非氢基团取代的杂芳基，则具有小于3个可取代位置的任何杂芳基任选被最多仅与该杂芳基所具有的可取代位置一样多的非氢基团取代。例如，四唑基(其只有一个可取代位置)任选被最多一个非氢基团取代。为进一步举例说明，如果氨基氮被描述为任选被最多2个非氢基团取代，则伯氨基氮任选被最多2个非氢基团取代，而仲氨基氮任选被最多仅1个非氢基团取代。

术语“治疗”是指减轻或消除疾病和/或其附随症状的方法。

术语“预防”是指防止疾病和/或其附随症状发作或防止对象得病的方法。本文所用的“预防”还包括延迟疾病和/或其附随症状发作和降低对象的得病风险。

短语“治疗有效量”是指在独自或与另一药剂或治疗法联合给予时在特定对象或对象人群中足以防止所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的化合物或其可药用盐的量。例如，在人类或其它哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境中实验测定或可以是美国食品和药物管理局或相当的外国机构的指南对所治疗的特定疾病和对象所要求的量。

术语“对象”在本文中被定义为是指动物，如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在优选实施方案中，该对象是人。

b. 化合物

本发明化合物具有如上文所述的通式(I)。

式(I)化合物中变量组的特定值如下。这样的值在适当时可与上文或下文中所定义的其他值、定义、技术方案或实施方案中的任一种一起使用。

在式(I)的某些实施方案中，R¹是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

在某些实施方案中，R¹是C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R¹是甲基。

在式(I)的某些实施方案中，R²是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基。

在某些实施方案中，R²是H或C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R²是H或甲基。

在某些实施方案中，R²是H。

在某些实施方案中，R²是C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R²是甲基。

在式(I)的某些实施方案中，R³是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆和炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、G¹、-OR^3a和-NR^3bR^3c。

例如，在某些实施方案中，R³是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、卤素、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c或G¹；其中所述C₁-C₆烷基和C₂-C₆烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、G¹、-OR^3a和-NR^3bR^3c。

在某些实施方案中，R³是H、C₁-C₃烷基、C₂-C₄烯基、卤素或G¹；其中所述C₁-C₃烷基和C₂-C₄烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、-NH₂、-N(H)(C₁-C₃烷基)和-N(C₁-C₃烷基)₂。

在某些实施方案中，R³是H、卤素、未取代的C₁-C₃烷基、任选取代的苯基、任选取代的1,2-噁唑基、或被2个独立地选自卤素和-OH的取代基取代的C₂-C₄烯基。在一些这样的实施方案中，R³是H、Cl、乙基、C₄烯基、任选取代的苯基或任选取代的1,2-噁唑基；其中所述C₄烯基被2个独立地选自Cl和-OH的取代基取代。

在某些实施方案中，R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素。在一些这样的实施方案中，R³是H、未取代的C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些这样的实施方案中，R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或Cl。在一些这样的实施方案中，R³是H、乙基或Cl。

在某些实施方案中，R³是H。

在某些实施方案中，R³是未取代的C₁-C₃烷基或卤素。在一些这样的实施方案中，R³是未取代的C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些这样的实施方案中，R³是未取代的C₁-C₃烷基或F。在一些这样的实施方案中，R³是未取代的C₁-C₃烷基或Cl。在其它这样的实施方案中，R³是乙基或Cl。

在某些实施方案中，R³是-C(O)R^3a、-C(O)NR^3bR^3c、C₄-C₆ 杂环或被C₄-C₆ 杂环取代C₁-C₃烷基；其中所述C₄-C₆ 杂环部分中每个任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；R^3a是任选被1、2、3、4或5个 R^1g取代的C₄-C₆ 杂环；R^3b是H或C₁-C₆烷基；且R^3c是H、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；其中G¹是C₄-C₆ 杂环、C₅-C₆ 杂芳基、C₃-C₆ 环烷基或苯基；其各自任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；

在某些实施方案中，R³是-C(O)R^3a或-C(O)NR^3bR^3c。在一些这样的实施方案中，R^3a是任选取代的C₄-C₆ 杂环。在一些这样的实施方案中，R^3a是哌啶基、吗啉基或哌嗪基，其各自是任选取代的。在一些这样的实施方案中，R^3b是H或C₁-C₃烷基；且R^3c是H、C₁-C₃烷基、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；其中G¹是C₄-C₆ 杂环、C₅-C₆ 杂芳基、C₃-C₆ 环烷基或苯基；其各自是任选取代的。

在式(I)的某些实施方案中，R⁴是H、C₁-C₆烷基、卤素或C₁-C₆卤代烷基。

在某些实施方案中，R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素。在一些这样的实施方案中，R⁴是H、C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些这样的实施方案中，R⁴是H、C₁-C₃烷基或Cl。在一些这样的实施方案中，R⁴是H、甲基或Cl。

在某些实施方案中，R⁴是H。

在某些实施方案中，R⁴是C₁-C₃烷基或卤素。在一些这样的实施方案中，R⁴是C₁-C₃烷基、F或Cl。在一些这样的实施方案中，R⁴是C₁-C₃烷基或Cl。在一些这样的实施方案中，R⁴是甲基或Cl。

在式(I)的某些实施方案中，R⁵是选自芳基和杂芳基的单环或双环；其各自独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d和-(C₁-C₆亚烷基)-CN。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的芳基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的杂芳基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吡啶基或取代的吲哚基。在一些这样的实施方案中，R⁵是苯基、吡啶基或吲哚基，其各自是取代的。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基或取代的吡啶基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吲哚基。

在某些实施方案中，R⁵是选自芳基和杂芳基的单环或双环；其各自独立地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G² 其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的芳基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的杂芳基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吡啶基或取代的吲哚基。在一些这样的实施方案中，R⁵是苯基、吡啶基或吲哚基，其各自是取代的。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基或取代的吡啶基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吲哚基。

在某些实施方案中，R⁵是被1或2个独立选自以下的取代基取代的吲哚基：-OR^a, -C(O)OR^a和-C(O)NR^cR^d。在一些这样的实施方案中，R⁵是被-OR^a基团取代且任选地进一步被另一个选自-C(O)OR^a和-C(O)NR^cR^d的取代基取代的吲哚基。

在某些实施方案中，R⁵是苯基或吡啶基；其各自被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G² 其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吡啶基。

在某些实施方案中，R⁵是苯基或吡啶基；其各自被1、2或3个取代基取代，其中一个取代基选自-OR^a和-NR^cR^d且其它任选取代基选自：C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G² 其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吡啶基。

在某些实施方案中，R⁵是苯基或吡啶基；其各自被两个取代基取代，其中一个取代基是-OR^a且另一个取代基选自-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G²，其中G²是任选取代的C₄-C₆ 杂环、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吡啶基。

在某些实施方案中，R⁵是苯基或吡啶基；其各自被两个取代基取代，其中一个取代基是-NR^cR^d且另一个取代基选自-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G²其中G²是任选取代的C₄-C₆ 杂环、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R⁵是取代的吡啶基。

式(I)化合物，其中R⁵是苯基或吡啶基，在结构上对应于下式(即，式(IA))。

其中

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是N，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是N且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是N；

在式(IA)的化合物的某些实施方案中，A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。在这些实施方案中，式(IA)的化合物在结构上对应于式(IA-a)。

在式(IA)的化合物的某些实施方案中，A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。在这些实施方案中，式(IA)的化合物在结构上对应于式(IA-b)。

在式(IA)的化合物的某些实施方案中，A¹是C(R⁷)，A²是N，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。在这些实施方案中，式(IA)的化合物在结构上对应于式(IA-c)。

在式(IA)的化合物的某些实施方案中，A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是N且A⁴是C(R¹⁰)。在这些实施方案中，式(IA)的化合物在结构上对应于式(IA-d)。

在式(IA)的化合物的某些实施方案中，A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是N。在这些实施方案中，式(IA)的化合物在结构上对应于式(IA-e)。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的某些实施方案中，

R⁶是卤素、-OR^a或-NR^cR^d；

R⁷是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂或C₃-C₆ 环烷基，其任选被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤素, C₁-C₃烷基和CN。

R⁸是H、卤素、-OR^a、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、G²、-(C₁-C₆亚烷基)-G²或-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d；

R⁹是H、卤素、-CN、C₁-C₆卤代烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G² 其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；且

R¹⁰是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN或NO₂；

式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物中的R¹、R²、R³和R⁴如式(I)中记载。对于式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物也考虑上面讨论的式(I)的R¹、R²、R³和R⁴的各个实施方案。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是卤素(即，F、Cl)、-OR^a或-NR^cR^d。在一些这样的实施方案中，R⁶是F、-OR^a或-NR^cR^d。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-OR^a或-NR^cR^d；其中

R^a是C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个G²基团取代;

R^c是H或未取代的C₁-C₆烷基；且

R^d是C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个G²基团取代；

R^a是C₁-C₆卤代烷基或未取代的C₁-C₆烷基;

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^d是C₁-C₆卤代烷基或未取代的C₁-C₆烷基。

R^a是甲基、2,2-二甲基丙基、3,3-二甲基丁基或2,2,3,3,3-五氟丙基；

R^c是H或甲基；且

R^d是2,2,2-三氟乙基或2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基。

R^a是G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基被一个G²基团取代；

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^d是G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基被一个G²基团取代。

R^a和R^d 各自独立地是G²或被G²基团取代的C₁-C₆烷基；其中G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₄-C₆ 杂环或C₅-C₆ 杂芳基；其各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4和-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；

R^c是氢或未取代的C₁-C₆烷基;

R^y1、R^y3和R^y4，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；且

R^y2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

R^a是G²或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代；其中G²是芳基、C₄-C₆ 杂环、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或金刚烷基，其各自是任选取代的；

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^d是任选取代的苯基或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代，其中G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基或双环[2.2.1]庚基，其各自是任选取代的。

R^a是苯基、萘基、茚满基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、环己基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢吡喃基，其各自是任选取代的；或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代，其中G²是苯基、噻吩基、C₃-C₆ 环烷基、金刚烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基，其各自是任选取代的；

R^c是H或甲基；且

R^a和R^d 各自独立地是苯基、吡啶基或被C₃-C₆ 环烷基取代的C₁-C₃烷基；其中所述苯基、吡啶基和C₃-C₆ 环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4和-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；

R^c是氢或未取代的C₁-C₃烷基；

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-OR^a 其中R^a是G²且G²是任选取代的苯基或任选取代的C₃-C₆ 环烷基。在一些这样的实施方案中，G²是任选取代的苯基或任选取代的环己基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-OR^a，其中R^a是G²且G²是苯基或环己基；其各自任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：-CN、-OR^z1和卤素。在一些这样的实施方案中，任选的取代基选自：-CN、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、F和Cl。在一些这样的实施方案中，任选的取代基选自：-CN、-OH、-O(CH₃)和F。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-OR^a，其中R^a是G²，且G²是任选被1或2个选自-CN和卤素的取代基取代的苯基。在一些这样的实施方案中，G²是被1或2个取代基取代的苯基。在一些这样的实施方案中，G²是未取代的苯基。在一些这样的实施方案中，所述取代基选自-CN, F和Cl。在一些这样的实施方案中，所述取代基选自-CN和F。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-OR^a，其中R^a是G²且G²是被1或2个选自卤素的取代基取代的苯基。在一些这样的实施方案中，G²是被两个卤素取代基取代的苯基。在一些这样的实施方案中，所述卤素是F。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-OR^a，其中R^a是G²且G²是任选被1或2个选自-OR^z1和卤素的取代基取代的环己基。在一些这样的实施方案中，所述取代基选自-OH、-O(C₁-C₃烷基)、F和Cl。在一些这样的实施方案中，所述取代基选自-OH、-O(CH₃)和F。在一些这样的实施方案中，G²是被一个选自-OH、-O(CH₃)和F的取代基取代的环己基。在一些这样的实施方案中，G²是被两个卤素取代基取代的环己基。在一些这样的实施方案中，G²是被两个F取代的环己基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-NR^cR^d；其中R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；且R^d是任选取代的苯基或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代，其中G²是任选取代的C₃-C₆ 环烷基。在一些这样的实施方案中，G²是任选取代的环丙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-NR^cR^d；其中R^c是H或甲基；且R^d是被1或2个卤素基团取代的苯基或R^d是C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代，其中G²是任选取代的C₃-C₆ 环烷基。在一些这样的实施方案中，G²是任选取代的环丙基。在一些这样的实施方案中，G²是未取代的环丙基。在一些这样的实施方案中，所述苯基的卤素取代基选自氟或氯。在一些这样的实施方案中，所述卤素是氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-NR^cR^d；其中R^c是H和R^d是被1或2个卤素基团取代的苯基。在一些这样的实施方案中，所述卤素选自氟或氯。在一些这样的实施方案中，所述卤素是氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁶是-NR^cR^d；其中R^c是H且R^d是环丙基甲基，其中所述环丙基是任选取代的。在一些这样的实施方案中，所述环丙基是未取代的。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的某些实施方案中，R⁷是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、或任选被1、2、3、4或5个独立选自卤素、C₁-C₃烷基和CN的取代基取代的C₃-C₆ 环烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁷是H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)和(IA-e)的某些实施方案中，R⁸是H、卤素、-OR^a、-NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)NR^cR^d、G²、-(C₁-C₆亚烷基)-G²或-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁸是H、卤素或-OR^a，其中R^a是任选取代的苯基。在一些这样的实施方案中，R⁸是H或氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁸是H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁸是卤素。在一些这样的实施方案中，R⁸是氟。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的某些实施方案中，R⁹是H、卤素、-CN、C₁-C₆卤代烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²，其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²，其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是H、卤素、-CN、C₁-C₆卤代烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中

R^c、R^d和R^e，在每次出现时，各自独立地是H或未取代的C₁-C₆烷基；且

R^a和R^b，在每次出现时，独立地是C₁-C₆卤代烷基或未取代的C₁-C₆烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²，其中G²是任选取代的C₄-C₆ 杂环、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R^a和R^b 各自独立地是C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个G²基团取代且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的；R^e和R^c 各自独立地是H或未取代的C₁-C₃烷基；且R^d是H、C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个G²基团取代且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-(C₁-C₃亚烷基)-G² 其中G²是任选取代的单环杂环，或R⁹是-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d。在一些这样的实施方案中，R⁹是-(C₁-C₃亚烷基)-G²，其中G²是任选取代的C₄-C₆ 杂环(例如，吗啉基、哌啶基或哌嗪基，其各自是任选取代的)，或R⁹是-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d ，其中R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基，且R^d是H、G²或任选被一个G²取代的C₁-C₆烷基；其中G²是C₅-C₆ 杂芳基、C₃-C₆ 环烷基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的。在一些这样的实施方案中，R⁹是-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d，其中R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基，且R^d是H、G²或任选被一个G²取代的C₁-C₆烷基；其中G²是环丙基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基或噁唑基, 其中其各自是任选取代的。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d或-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R^a是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的C₄-C₆ 杂环，R^b是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的苄基，R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基，R^d是H或未取代的C₁-C₃烷基，且R^e是H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b或-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a；其中R^e是H或未取代的C₁-C₃烷基；且R^a和R^b，各自独立地是C₁-C₃烷基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R^e是H且R^b是未取代的C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R^e是H且R^b是甲基、乙基或异丙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R⁹是-(CH₂)-N(R^e)S(O)₂R^b。在一些这样的实施方案中，R^e是H或未取代的C₁-C₃烷基，且R^b是C₁-C₆卤代烷基、G²或任选被一个G²基团取代的C₁-C₆烷基，且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的。在一些这样的实施方案中，R^e是H或甲基，且R^b是C₁-C₃卤代烷基、未取代的C₁-C₃烷基、苯基、苄基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基，其中所述苯基、苄基、C₃-C₆ 环烷基和C₅-C₆ 杂芳基是任选取代的。在一些这样的实施方案中，R^e是H，且R^b是未取代的C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤代烷基、苯基、苄基、环戊基、1,2-噁唑基或噻吩基，其中所述苯基、苄基、环戊基、1,2-噁唑基和噻吩基是任选取代的。在一些这样的实施方案中，R^e是H且R^b是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的苄基。在一些这样的实施方案中，R⁹是-(CH₂)-N(R^e)S(O)₂R^b，其中R^e是H且R^b是任选取代的苄基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-S(O)₂R^a或-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a。在一些这样的实施方案中，R^a是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的杂环。在一些这样的实施方案中，R^a是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的C₄-C₆ 杂环。在一些这样的实施方案中，R^a是未取代的C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R^a是任选取代的杂环。在一些这样的实施方案中，R⁹是-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中R^a是未取代的C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R⁹是-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中R^a是任选取代的C₄-C₆ 杂环。在一些其它实施方案中，未取代的C₁-C₃烷基是甲基或乙基。在一些其它实施方案中，所述C₄-C₆ 杂环是氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其各自是任选取代的。在一些其它实施方案中，所述C₄-C₆ 杂环是吗啉基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d。在一些这样的实施方案中，R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基，且R^d是H、未取代的C₁-C₃烷基、任选取代的C₃-C₆ 环烷基或任选取代的C₅-C₆ 杂芳基。在一些这样的实施方案中，R⁹是-(CH₂)-S(O)₂NR^cR^d，其中R^c和R^d 各自独立地是H或未取代的C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R⁹是-(CH₂)-S(O)₂NR^cR^d，其中R^c和R^d 各自独立地是H、甲基或乙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-e)的化合物的某些实施方案中，R⁹是S(O)₂NR^cR^d。在一些这样的实施方案中，R^c和R^d 各自独立地是H或未取代的C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R^c和R^d 各自独立地是H、甲基或乙基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-d)的某些实施方案中，R¹⁰是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN或NO₂。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-d)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰是H或C₁-C₆烷基。在一些这样的实施方案中，R¹⁰是H或C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R¹⁰是H或甲基。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-d)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰是H。

在式(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)和(IA-d)的化合物的某些实施方案中，R¹⁰是C₁-C₆烷基。在一些这样的实施方案中，R¹⁰是C₁-C₃烷基。在一些这样的实施方案中，R¹⁰是甲基。

上面已经讨论取代基R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹和R¹⁰的各个实施方案。这些取代基实施方案可以组合以形成式(I)、(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的各个实施方案。通过组合上面讨论的取代基实施方案而形成的式(I)、(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的所有实施方案在本申请人的发明范围内且下文提供式(I)、(IA)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)和(IA-e)的化合物的一些示例性实施方案。

在某些实施方案中，

R¹是C₁-C₃烷基；且

R²是H或C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中，

R¹是C₁-C₃烷基；

R²是H或C₁-C₃烷基；且

R⁵是苯基、吡啶基或吲哚基，其各自是取代的。

在某些实施方案中，

R¹是C₁-C₃烷基；

R²是H或C₁-C₃烷基；且

R³是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、卤素、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c或G¹；其中所述C₁-C₆烷基和C₂-C₆烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、G¹、-OR^3a和-NR^3bR^3c。

在某些实施方案中，

R¹是C₁-C₃烷基；

R²是H或C₁-C₃烷基；

R³是H、C₁-C₃烷基、C₂-C₄烯基、卤素或G¹；其中所述C₁-C₃烷基和C₂-C₄烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、-NH₂、-N(H)(C₁-C₃烷基)或-N(C₁-C₃烷基)₂；且

R⁵是苯基、吡啶基或吲哚基，其各自是取代的。

在一个其它实施方案中，R⁵是取代的苯基或取代的吡啶基。在一些其它实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些其它实施方案中，R⁵是取代的吡啶基。在一些其它实施方案中，R⁵是取代的吲哚基。

在某些实施方案中，

R¹是C₁-C₃烷基；

R²是H或C₁-C₃烷基；

R³是H、卤素、未取代的C₁-C₃烷基、任选取代的苯基、任选取代的1,2-噁唑基、或被2个独立地选自卤素和-OH的取代基取代的C₂-C₄烯基；且

R⁵是苯基或吡啶基, 其各自被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G²(其中G²是任选取代的杂环)、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在一些其它实施方案中，R⁵是取代的苯基。在一些其它实施方案中，R⁵是取代的吡啶基。

在某些实施方案中，

R¹是C₁-C₃烷基；

R²是H或C₁-C₃烷基；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；且

R⁵是苯基或吡啶基；其各自被1、2或3个取代基取代，其中一个取代基选自-OR^a和-NR^cR^d且其它任选取代基选自：C₁-C₃烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G²(其中G²是任选取代的杂环)、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在某些实施方案中，

R¹是C₁-C₃烷基；

R²是H或C₁-C₃烷基；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；且

R⁵是被1或2个独立选自以下的取代基取代的吲哚基：-OR^a、-C(O)OR^a和-C(O)NR^cR^d。

在某些实施方案中，

R¹是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R²是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R³是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、-OR^3a、-NR^3bR^3c、-N(R^3b)C(O)R^3d、-N(R^3b)C(O)NR^3bR^3c、-N(R^3b)S(O)₂NR^3bR^3c、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c、-S(O)R^3d、-S(O)₂R^3a、-S(O)₂NR^3bR^3c或G¹；其中所述C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基和C₂-C₆ 炔基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、G¹、-OR^3a和-NR^3bR^3c；

R^3a、R^3b和R^3c，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、G¹或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；

R^3d，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、G¹或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；

G¹，在每次出现时，独立地是芳基, 杂芳基, 杂环, 环烷基或环烯基；且每个G¹任选被1、2、3、4或5个R^1g基团取代；

R⁴是H、C₁-C₆烷基、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R⁵是选自芳基和杂芳基的单环或双环；其各自被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d和-(C₁-C₆亚烷基)-CN；

R^a、R^c、R^d和R^e，在每次出现时，各自独立地是H、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个选自以下的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4和G²；

R^b，在每次出现时，独立地是C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个选自以下的取代基取代：-OR^y1、-NR^y3R^y4、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4和G²；

G²，在每次出现时，各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；且每个G²基团任选被1、2、3、4或5个R^2g基团取代；

R^1g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-O(苯基)，其中所述苯基部分任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-OH、-O(烷基)、-O(卤代烷基)、CN和NO₂；

R^2g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

R^y1、R^y3和R^y4，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、G^2b或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

R^y2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、G^2b或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

G^2b，在每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、环烷基, 环烯基或杂环；且每个G^2b基团任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4和-(C₁-C₆亚烷基)-CN；

R^z1、R^z3和R^z4，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；且

R^z2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物

其中

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是N且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是N；

R¹是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R²是H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R^3a、R^3b和R^3c，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、G¹、-(C₁-C₆亚烷基)-G¹、-(C₁-C₆亚烷基)-CN、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1或-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4；

G¹，在每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；且每个G¹任选被1、2、3、4或5个R^1g基团取代；

R⁴是H、C₁-C₆烷基、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R⁶是卤素、-OR^a或-NR^cR^d；

R⁷是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂或任选被1、2、3、4或5个独立选自卤素、C₁-C₃烷基或CN的取代基取代的C₃-C₆ 环烷基；

R⁹是H、卤素、-CN、C₁-C₆卤代烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²(其中G²是任选取代的杂环)、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；

R^1g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)(C₃-C₆ 环烷基)、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-O(苯基)；其中所述苯基部分和C₃-C₆ 环烷基部分各自任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-OH、-O(烷基)、-O(卤代烷基)、CN和NO₂；

R^2g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、氧代、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

G^2b，在每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；且每个G^2b基团任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4和-(C₁-C₆亚烷基)-CN；

在一些其它实施方案中，A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；在一些其它实施方案中，A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；且

R²是H或甲基。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；且

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；且

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；且

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基。

在一些其它实施方案中，A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。在一些其它实施方案中，A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基；

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d，其中

R^a和R^d 各自独立地是C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个G²基团取代；且

R^c是H或未取代的C₁-C₆烷基；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²(其中G²是任选取代的杂环)、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基；

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d，其中

R^a和R^d 各自独立地是C₁-C₆卤代烷基或未取代的C₁-C₆烷基；且

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R⁹是-S(O)₂R^a或-(CH₂)-SO₂R^a, 其中R^a，在每次出现时，独立地是未取代的C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基;

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d，其中

R^a是G²或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代；且G²是芳基、C₄-C₆ 杂环、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或金刚烷基，其各自是任选取代的；

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^d是任选取代的苯基或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代；且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基或双环[2.2.1]庚基，其各自是任选取代的；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-G²(其中G²是任选取代的C₄-C₆ 杂环)；-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中

R^a和R^b 各自独立地是C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个G²基团取代，且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的；

R^e和R^c 各自独立地是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^d是H、C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆烷基，其中所述C₁-C₆烷基任选被一个G²基团取代，且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基；

R⁶是-OR^a；其中

R^a是G²且

G²是任选取代的苯基或任选取代的C₃-C₆ 环烷基；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d或-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中

R^a是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的C₄-C₆ 杂环，

R^b是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的苄基；

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；

R^d是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^e是H。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H；

R⁴是H；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基；

R⁶是-OR^a；其中

R^a是G²且

G²是被1或2个卤素取代的苯基；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中

R^a和R^b 各自独立地是未取代的C₁-C₃烷基，且

R^e是H。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H；

R⁴是H；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基;

R⁶是-OR^a；其中

R^a是G²和

G²是被一个或两个选自以下的取代基取代的环己基：-OH、-O(CH₃)和F；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中

R^a和R^b 各自独立地是未取代的C₁-C₃烷基，且

R^e是H。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃烷基或卤素；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基；

R⁶是-NR^cR^d，其中

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^d是任选取代的苯基或C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代，其中G²是任选取代的C₃-C₆ 环烷基，且

R^a是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的C₄-C₆ 杂环，

R^b是未取代的C₁-C₃烷基或任选取代的苄基；

R^c是H或未取代的C₁-C₃烷基；

R^d是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^e是H。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是H；

R⁴是H；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基；

R⁶是-NR^cR^d，其中

R^c是H或甲基；且

R^d是被1或2个卤素取代的苯基或R^d是C₁-C₃烷基，其中所述C₁-C₃烷基被一个G²基团取代，且G²是任选取代的环丙基，且

R⁹是-(CH₂)-S(O)₂R^a；其中R^a是未取代的C₁-C₃烷基。

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是-C(O)R^3a、-C(O)NR^3bR^3c、C₄-C₆ 杂环、或被C₄-C₆ 杂环取代的C₁-C₃烷基；其中所述C₄-C₆ 杂环部分中的每个任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；

R^3a是C₄-C₆ 杂环，其任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；

R^3b是H或C₁-C₆烷基；

R^3c是H、C₁-C₆烷基、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；其中G¹是C₄-C₆ 杂环、C₅-C₆ 杂芳基、C₃-C₆ 环烷基或苯基；其各自任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d；其中

R^a和R^d 各自独立地是G²或被G²基团取代的C₁-C₆烷基；其中G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₄-C₆ 杂环或C₅-C₆ 杂芳基；其中每个任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4和-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；

R^c是氢或未取代的C₁-C₆烷基；

R^y2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基；且

R⁹是H、卤素、-CN、C₁-C₆卤代烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中

在某些实施方案中提供式(IA)的化合物，其中

R¹是甲基；

R²是H；

R³是-C(O)R^3a或-C(O)NR^3bR^3c；

R^3a是C₄-C₆ 杂环，其任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；

R^3b是H或C₁-C₆烷基；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d；其中

R^a和R^d 各自独立地是苯基、吡啶基或被C₃-C₆ 环烷基取代的C₁-C₃烷基；其中所述苯基、吡啶基和C₃-C₆ 环烷基任选被1、2、3、4或5个选自以下的取代基取代：C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4和-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；

R^c是氢或未取代的C₁-C₃烷基；

R^y2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆烷基或C₁-C₆卤代烷基;

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆烷基；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b或-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a；其中

R^e是H或未取代的C₁-C₃烷基；且

R^a和R^b，各自独立地是C₁-C₃烷基。

在一些其它实施方案中，A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。

在一些其它实施方案中，A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。

式(I)化合物可含有一个或多个不对称取代的原子。式(I)化合物还可以作为独立的立体异构体(包括对映异构体和非对映异构体)及其混合物存在。式(I)化合物的独立的立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原材料合成制备或通过制备外消旋混合物接着使用本领域普通技术人员已知的方法拆分独立的立体异构体来制备。拆分的实例是例如，(i) 使对映异构体的混合物附着到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物，接着释放光学纯的产物；或(ii) 在手性色谱柱上分离对映异构体或非对映异构体的混合物。

式(I)化合物还可包括由取代基围绕碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基布置产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键或碳-氮双键的取代基被指定为Z或E构型，围绕环烷基或杂环的取代基被指定为顺式或反式构型。

在本发明内，要理解的是，本文中公开的化合物可能表现出互变异构现象且所有互变异构异构体都包括在本发明的范围内。

因此，本说明书中的式图仅代表可能的互变异构、几何或立体异构形式之一。要理解的是，本发明包括任何互变异构、几何或立体异构形式及其混合物，并且不仅限于这些式图内所用的任一互变异构、几何或立体异构形式。

式(I)的示例性化合物包括，但不限于：

1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]丙烷-2-磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；

N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；

N-{4-[(反式-4-甲氧基环己基)氧基]-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺；

N-[3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺；

N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺；

N-{4-[(顺式-4-甲氧基环己基)氧基]-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺；

N-[3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

N-[2,4-双(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；

N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺；

N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(环丁基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(反式-4-羟基环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2-环戊基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2-环己基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

4-({[2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈；

3-{2-[(环己基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[1-(乙基磺酰基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1R)-1-(乙基磺酰基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1S)-1-(乙基磺酰基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(4-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(4-叔丁基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(萘-2-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-{2-[三环[3.3.1.1^3,7]癸-1-基]乙氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(3-环戊基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(环戊基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-甲基-3-{5-(甲基磺酰基)-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-{[(1S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基甲基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(2-环戊基乙基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(3,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

4-[4-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈；

3-[2-(4-氯-3-乙基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

4-[4-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲腈；

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

2-[4-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈；

3-[2-(2,3-二氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(哒嗪-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3,5-双{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

3-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

5-(环丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯；

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲磺酰胺；

N-环己基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-1-基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-(1,3-噻唑-2-基)甲磺酰胺；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]乙磺酰胺；

5-(环丙基甲氧基)-N-甲基-4-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；

4-氯-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

4-氯-3-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{5-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-(氯甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

5-[(1Z)-2-氯-4-羟基丁-1-烯-1-基]-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(呋喃-3-基甲基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-{[(2-环戊基乙基)氨基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-2-甲氧基苯磺酰胺；

1-(4-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]甲磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺；

1-(4-氰基苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]甲磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-2,2,2-三氟乙磺酰胺；

3-[5-(氨基甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]环戊磺酰胺；

2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]噻吩-3-磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺；和

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]苯磺酰胺。

在某些实施方案中，式(I)的化合物选自：

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮;

3-{2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-氯-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氧基}-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{5-氟-2-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊酰胺；

2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-3-苯基丙酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-苯氧基丁酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3-苯氧基苯基)乙酰胺；

4-(乙酰基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺；

2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；

2-(5-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；

2-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3,4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；

(2E)-3-[(4-氟苯基){2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基]丙-2-烯酸甲酯；

4-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)苄基]氨基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-{[4-(苄基氧基)苄基]氨基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-{[(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-苯氧基苄基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{5-[(2,6-二氟苄基)氨基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

3-[5-{[2-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基]氨基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

2-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(喹啉-4-基甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲磺酰胺；

1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺；

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-氧代-5-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；

N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基]乙磺酰胺；

N-[3-{5-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

N-(氰基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-(3-羟基丙基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺；

N-(环戊基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-(呋喃-3-基甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺；

3-{3-环丙基-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；和

1-甲基-3-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-2-(吡啶-2-基氨基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。

示例性化合物使用软件ACD/NAME 2012命名。

式I的化合物可以以可药用盐形式使用。短语“可药用盐”是指在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的那些盐。

在S. M. Berge 等人 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19中已经描述了可药用盐。

式(I)化合物可含有碱性或酸性官能团或两者，并在需要时可使用合适的酸或碱转化成可药用盐。该盐可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中原位制备。

酸加成盐的实例包括，但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱性含氮基团也可以用低级烷基卤化物，例如但不限于甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如但不限于癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物之类的试剂季铵化。由此获得水或油溶性或分散性产物。可用于形成可药用酸加成盐的酸的实例包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸和柠檬酸。

可以在本发明的化合物的最终分离和提纯过程中通过使含羧酸的部分与合适的碱，例如但不限于可药用金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或与氨或有机伯、仲或叔胺反应来原位制备碱性加成盐。可药用盐包括，但不限于，基于碱金属或碱土金属，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等的阳离子，和无毒季氨和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。可用于形成碱加成盐的有机胺的其它实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

本文所用的术语“可药用前药”或“前药”代表在合理医学判断的范围内适合与人和低等动物的组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称并有效用于其预期用途的本发明的化合物的那些前药。

本发明考虑通过合成方式形成或通过前药的体内生物转化形成的式(I)化合物。

本文所述的化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式，包括水合形式(如半水合物)存在。一般而言，与可药用溶剂，其中例如水和乙醇一起的溶剂化形式对本发明而言与未溶剂化形式相当。

通用合成

本文所述的化合物，包括通式(I)化合物和具体实施例，可通过本领域已知的方法，例如通过方案1-6中描绘的反应方案来制备。除非另有说明，下列方案中所用的变量A¹、A²、A³、A⁴、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^a、R^b、R^c、和 R^d具有概述和详述部分中阐述的含义。

方案和具体实施例的描述中所用的缩写具有下列含义：DMSO是指二甲亚砜，dppf是指1,1'-双(二苯膦基)二茂铁；EDAC或EDCI或EDC是指1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐；HOBT是指1-羟基苯并三唑水合物；MeOH是指甲醇；mCPBA是指3-氯过苯甲酸；Pd(PPh₃)₄是指四(三苯基膦)钯(0)；PdCl₂(PPh₃)₂是指双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PdCl₂(dppf)是指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；THF是指四氢呋喃，TFA是指三氟乙酸，以及HPLC是指高效液相色谱法。

可以使用方案1中描绘的通用程序制备通式(I)化合物。可通过(1)与式(2)的硼酸或其衍生物(例如频哪醇酯)在Suzuki偶联条件(N. Miyama和A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457-2483, J. Organomet. Chem. 1999, 576:147-148)下的反应实现将其中Z是Cl、Br或I的(1)转化成通式(3)的化合物。例如，该偶联反应可以在钯催化剂和碱存在下和任选在配体存在下并在合适的溶剂中在升高的温度(约80℃至约150℃)下进行。可通过微波辐射促进该反应。钯催化剂的实例包括，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)。可用的合适的碱的实例包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。合适的配体的实例包括，但不限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(phosphaadamante)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢吡喃、甲苯和水或它们的混合物。可通过在溶剂，如例如水、二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺中在例如约25℃至约120℃的温度下用酸，例如盐酸、乙酸或对甲苯磺酸处理化合物(3)来合成其中R²为H的通式(I)的化合物。或者，可由化合物(3)与三甲基碘硅烷在溶剂，如例如二氯甲烷或氯仿中且在，如例如约25℃至约75℃的温度下的反应来获得其中R²为H的通式(I)的化合物。其中R²为H的通式(I)的化合物用C₁-C₃烷基卤在碱，如例如氢化钠存在下的烷基化提供其中R²为C₁-C₃烷基的通式(I)的化合物。

也可由(4)或相应硼酸与其中X为Cl、Br或I的卤化物(5)在如先前段落中所述的Suzuki偶联条件下的反应来制备通式(3)的化合物。

可例如通过在溶剂，如例如四氢呋喃中在，如例如约-78℃的温度下用试剂诸如但不限于丁基锂、随后2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷处理其中Z为Br、Cl或I的式(1)化合物来合成式(4)的频哪醇酯。可由其中Z为Br、Cl或I的通式(1)的化合物与试剂如但不限于双(频哪醇合)二硼或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷在钯催化剂和碱存在下且任选地在配体存在下，且在合适溶剂中在升高的温度(约80℃至约150℃)下的反应来制备相应的(4)的硼酸。可通过微波辐射促进该反应。钯催化剂的实例包括，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)。可用的合适的碱的实例包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。合适的配体的实例包括，但不限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(phosphaadamante)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适的溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢吡喃和水或它们的混合物。

方案1

使用合成路线，如例如方案2中示例的那些路线制备其中R¹是C₁-C₃烷基的式(1)的化合物。其中Z是Br、Cl、I的式(6)的化合物与C₁-C₃烷基卤在碱，如铯、钠或钾的碳酸盐存在下和在溶剂，如例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜中的反应提供式(1)的中间体，其中R¹是C₁-C₃烷基。该反应可以在，如例如约25℃至约60℃的温度下进行。

方案2

用于制备其中R¹为C₁-C₃烷基的化合物(1)的替代性路线概述于方案3中。例如，可通过在溶剂，如例如甲醇中且在约80℃至约150℃的温度下，用试剂，如例如甲醇钠处理来将使用如方案2中概述的通用程序从化合物(7)制备的式(8)的化合物转化为(9)。可在溶剂，如例如二甲基甲酰胺中在约0℃至约50℃的温度下，用试剂，如例如N-碘代琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺处理化合物(9)来产生化合物(1)。

方案3

可如方案4中所述制备其中R⁵为苯基或吡啶(其各自被至少一个选自OR^a和NR^cR^d的取代基取代)的式(3)化合物。可从式(1)或(4)的化合物(或相应硼酸)经由如方案1中所述的Suzuki偶联条件获得其中R¹⁰¹为氟或NH₂的式(11)化合物。用式R^aOH的醇置换(10)的氟原子产生其中R⁶为OR^a的化合物(13)。可以在溶剂，如例如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷或四氢呋喃中和在碱，如例如铯、钾或钠的碳酸盐或氢化钠存在下和在约40℃至约120℃的温度下实现氟原子的置换。

用合适的醛或酮在还原剂，如例如三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠和酸(例如乙酸)存在下对其中R¹⁰¹为NH₂的胺(11)的还原性胺化提供其中R⁶为NR^cR^d的化合物(13)。通常在溶剂，如例如二氯甲烷、甲醇或乙醇中，在约0℃至约100℃的温度下进行反应，产生其中R⁶为NR^bR^c的化合物(13)。

也可使用Buchwald反应条件实现其中R¹⁰¹为NH₂的(11)转化为其中R⁶为NR^cR^d的化合物(13)，其中在催化剂、配体、碱存在下且在溶剂中用合适的芳基卤化物或杂芳基卤化物处理(11)。可用的催化剂的实例包括，但不限于，四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和乙酸钯(II)。可用的合适的碱的实例包括，但不限于，钠、钾和铯的碳酸盐或磷酸盐，和氟化铯。合适的配体的实例包括，但不限于，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(phosphaadamante)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-phos)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁。合适的溶剂的非限制性实例包括甲苯、叔丁醇、甲醇、乙醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氧杂环己烷、四氢吡喃、和水或它们的混合物。

方案4

其中A³为C(R⁹)且R⁹为N(H)SO₂R^b的式(13)的化合物可以如方案5中所示合成。可以在溶剂，如例如四氢呋喃、乙醇或水或其混合物中和在约80℃至约120℃的温度下在氯化铵存在下使用铁粉实现将式(14)的硝基化合物还原成胺(15)。还原也可通过在约80℃至约120℃的温度下，在盐酸中用氯化锡处理(14)来实现。也可以在溶剂，如乙醇或甲醇中和在氢压下在催化剂，如氧化铂或炭载钯存在下进行将(14)转化成(15)。在溶剂，如二氯甲烷或四氢呋喃中和在约0℃至约40℃的温度下在碱，如三乙基胺或二异丙基乙基胺存在下用式R¹⁰⁶SO₂Cl的磺酰氯处理胺(15)提供磺酰胺(16)。

方案5

其中A³为C(R⁹)且R⁹为-CH₂SO₂R^a或为-CH₂SO₂NR^cR^d的式(13)的化合物可以如方案6中所示合成。可通过在溶剂，如例如乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷或它们的混合物中且在约0℃至约50℃的温度下与还原剂，如例如硼氢化钠或氢化锂铝反应来实现醛(17)还原为醇(18)。醇(18)与溴化剂，如例如三溴化磷在溶剂，如例如二氯甲烷中，在约0℃至约50℃的温度下的反应提供式(19)的化合物。化合物(19)与适当的钠硫氧化物(sodium thiooxides)在溶剂，如例如二甲基甲酰胺中，在约0℃至约50℃的温度下的反应，提供化合物(20)。在溶剂，如例如甲醇、乙腈、己烷、二氯甲烷或水中，在约0℃至约70℃的温度下，用氧化剂，如例如过硫酸氢钾制剂、间氯过氧苯甲酸或过氧化氢氧化化合物(20)，产生化合物(21)。

化合物(19)与试剂，如例如亚硫酸钠在试剂，如例如四丁基碘化铵的存在下于溶剂，如例如乙醇、甲醇或水或它们的混合物中，在约25℃至约100℃的温度下的反应可产生化合物(22)。在溶剂，如例如二氯甲烷中，在约0℃至约50℃的温度下，用试剂，如例如草酰氯或亚硫酰氯处理化合物(22)，随后使由此产生的中间体磺酰氯与适当的胺在溶剂，如例如二氯甲烷中反应，提供(23)。

方案6

可以认识到，如合成实施例部分中所示的合成方案和具体实施例是示例性的并且不应被解释为限制本发明的范围，因为其由所附权利要求书规定。合成方法和具体实施例的所有替代、修改和等同物包括在权利要求书的范围内。

各独立步骤的最佳反应条件和反应时间可以随所用的特定反应物和所用反应物中存在的取代基而变。除非另有规定，本领域普通技术人员容易选择溶剂、温度和其它反应条件。在合成实施例部分中提供具体程序。反应可以以传统方式后处理，例如通过从残留物中除去溶剂并根据本领域公知的方法进一步提纯，例如，但不限于，结晶、蒸馏、萃取、研制和色谱法。除非另有描述，原材料和试剂可购得，或可以由本领域技术人员使用化学文献中描述的方法由市售材料制备。

常规实验法，包括适当操控反应条件、试剂和合成路线的次序、可能与反应条件不相容的任何化学官能团在该方法的反应序列的合适的点的保护和脱保护，包括在本发明的范围内。合适的保护基和使用此类合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员公知的；其实例可见于T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第3版), John Wiley & Sons, NY (1999)，其全文经此引用并入本文。可以通过与上述合成方案和具体实施例中描述的那些类似的方法实现本发明的化合物的合成。

原材料，如果不可购得，可以通过选自标准有机化学技术、与已知的结构类似化合物的合成类似的技术或与上述方案或合成实施例部分中所述的程序类似的技术的程序制备。

当需要化合物的旋光形式时，其通过使用旋光原材料(例如通过合适的反应步骤的不对称诱导制成)进行本文所述的程序之一或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。

类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，其通过使用纯几何异构体作为原材料进行上述程序之一或通过使用标准程序，如色谱分离法拆分该化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。

药物组合物

本发明还提供包含治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。短语“药物组合物”是指适合医用或兽用给药的组合物。

包含独自或与第二活性药剂组合的式(I)化合物的药物组合物可经口、经直肠、肠道外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(通过粉剂、软膏或滴剂)、口腔内或以口或鼻喷剂形式给予对象。本文所用的术语“肠道外”是指包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液在内的给药模式。

本文所用的术语“可药用载体”是指任何类型的无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、包封材料或配制助剂。可充当可药用载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于，乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于，玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于，羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于，可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，例如但不限于，油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙基醇和磷酸盐缓冲液，根据配制人员的判断，在该组合物中也可以存在其它无毒相容润滑剂，例如但不限于，十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、增甜、调味和加香剂、防腐剂和抗氧化剂。

肠道外注射用的药物组合物包含可药用的无菌水性或非水溶液、分散体、悬浮液或乳状液，以及用于在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯(如油酸乙酯)和它们的合适的混合物。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂，在分散体的情况下通过维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流度。

这些组合物还可含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过掺入各种抗细菌和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、山梨酸等确保防止微生物的作用。包括等渗剂，例如糖、氯化钠等也是合意的。可通过掺入延长吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶实现可注射药物形式的延长吸收。

在一些情况下，为了延长药物的作用，减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收是合意的。这可以使用水溶性差的结晶或非晶材料的液体悬浮液实现。该药物的吸收速率随之取决于其溶出速率，这又可能取决于晶体粒度和结晶形式。或者，通过将该药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现肠道外给药的药物形式的延迟吸收。

通过形成该药物在可生物降解的聚合物，如聚丙交酯-聚乙交酯中的微囊基质，制备可注射的储库(depot)形式。根据药物/聚合物比率和所用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过使药物截留在与体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。

该可注射制剂可例如通过经细菌留存过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的杀菌剂(其可以在临使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中)来灭菌。

口服给药用固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在某些实施方案中，固体剂型可含有1%至95% (w/w)的式I的化合物。在某些实施方案中，式I的化合物可以以5%至70% (w/w)存在于该固体剂型中。在这样的固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性可药用赋形剂或载体，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a) 填料或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c) 保湿剂，如甘油；d) 崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶解阻滞剂，如石蜡；f) 吸收加速剂，如季铵化合物；g) 润湿剂，如十六烷醇和甘油单硬脂酸酯；h) 吸收剂，如高岭土和膨润土；和i) 润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物混合。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可能包含缓冲剂。

该药物组合物可以是单位剂型。在这样的形式下，将该制剂分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装制剂、含有分立的制剂量的包装，如包装片剂、胶囊剂和在管瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或其可以是适当数量的任何这些的打包形式。可以根据特定用途和活性组分的效力从0.1毫克至1000毫克，1毫克至100毫克，或单位剂量的1%至95% (w/w)改变或调节单位剂量制剂中的活性组分的量。如果需要，该组合物还可含有其它相容的治疗剂。

要给予对象的剂量取决于所用的特定化合物的效力和对象的状况以及治疗对象的体重或体表面积。剂量大小还取决于伴随着特定化合物在特定对象中给药的任何不良副作用的存在、性质和程度。在决定在受治疗的障碍的治疗或预防中要给予的化合物的有效量时，医师可以评估如该化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病的进程等因素。一般而言，对典型对象而言，化合物的剂量当量为约1 µg/kg至100 mg/kg。

关于给药，式I的化合物的给药速率取决于包括但不限于该化合物的LD₅₀、该化合物的药代动力学状况、禁忌药物和该化合物在适用于对象的体重和总体健康下的各种浓度下的副作用的因素。可以通过单剂量或分剂量实现给药。

本发明的制药方法中所用的化合物可以以每天约0.001 mg/kg至约100 mg/kg的初始剂量给药。在某些实施方案中，日剂量范围是约0.1 mg/kg至约10 mg/kg。但是，可以根据对象的要求、治疗的病症的严重程度和所用的化合物改变剂量。对于特定情况的合适剂量的决定在执业医师的技术范围内。可以以低于该化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小的增量提高该剂量直至达到在现实情况下的最佳效果。为方便起见，如果需要，可以分割总日剂量并在一天期间分份给药。

类似类型的固体组合物也可以用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇之类的载体的软和硬填充的明胶胶囊中的填料。

片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和外壳，如肠溶衣和药物配制领域中公知的其它包衣来制备。它们可任选含有乳浊剂，也可以具有任选以延迟方式仅在或优先在肠道的特定部位中释放活性成分的组成。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。

该活性化合物也可以是微囊化形式，如果适当，与一种或多种上述载体一起。

口服给药用液体剂型包括可药用乳状液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，该液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙基醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。

除惰性稀释剂外，该口服组合物还可包括辅助剂，如润湿剂、乳化和悬浮剂、增甜、调味和加香剂。

悬浮液除该活性化合物外还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、羟基氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂、黄蓍胶及其混合物。

直肠或阴道给药用的组合物优选是可通过将本发明的化合物与在室温下是固体但在体温下是液体并因此在直肠或阴道腔中熔融和释放活性化合物的合适的无刺激性载体，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制成的栓剂。

式I的化合物还可以以脂质体形式给药。脂质体通常衍生自磷脂或其它脂质物质。通过分散在水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可以使用能够形成脂质体的任何无毒的、生理学可接受和可代谢的脂质。脂质体形式的本组合物除式(I)化合物外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括，但不限于，单独或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。

已经描述了形成脂质体的方法，参见例如Prescott, Ed., Methods in Cell Biology,第XIV卷, Academic Press, New York, N.Y. (l976), 第33页及以下各页。

本文所述的化合物的局部给药用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与可药用载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼药膏、粉剂和溶液也被视为在本发明的范围内。

使用方法

式I的化合物或其可药用盐和包含式I的化合物或其可药用盐的药物组合物可以给药于患有布罗莫结构域介导的障碍或病症的对象。术语“给药”是指使化合物与对象接触的方法。因此，式I的化合物可通过注射给药，即静脉、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、肠道外或腹膜内给药。本文所述的化合物也可以通过吸入，例如鼻内吸入给药。另外，式I的化合物可以经皮、局部、经植入、经皮、局部、和经植入给药。在某些实施方案中，式I的化合物可以口服递送。该化合物也可以直肠、口腔、阴道内、经眼、andially或通过吹入递送。布罗莫结构域介导的障碍和病症可以根据该障碍或病症的性质用式I的化合物预防性、急性和慢性治疗。通常，这些方法各自中的宿主或对象是人，尽管其它哺乳动物也可获益于式I的化合物的给药。

“布罗莫结构域介导的障碍或病症”的特征在于一个或多个布罗莫结构域(例如BRD4)参与障碍或病症的开始、一种或多种症状或疾病标志物的显现、严重程度或进程。

相应地，式I的化合物可用于治疗癌症，包括但不限于听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、不良增生变化(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤(lymphagioendotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。

此外，式I的化合物可用于治疗炎性疾病、炎性病症和自身免疫病，包括但不限于：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症、系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。

式I的化合物或其可药用盐可用于治疗AIDS。

式I的化合物可以共同给药于对象。术语“共同给药”是指在相同的药物组合物或分开的药物组合物中联合给药于对象的两种或更多种不同的药剂或疗法(例如放射疗法)的给药。因此共同给药涉及同时给予包含两种或更多种药剂的单一药物组合物或同时或在不同时间给予相同对象两种或更多种不同的组合物。

本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以治疗癌症，其中该试剂的实例包括，如辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分裂剂、抗增殖剂、抗病毒药、极光激酶抑制剂、凋亡启动子(例如Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(Bi-Specific T cell Engager)抗体、抗体药物偶联物、生物反应改进剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVDs(双可变域抗体)、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、激素治疗药、免疫药、凋亡蛋白抑制剂(IAPs)的抑制剂、插层抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶、microRNA’s、丝裂原激活的细胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非类固醇抗炎药(NSAIDs)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化疗药物、polo-样激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(布罗莫结构域)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids植物生物碱、小抑制核糖核酸(siRNAs)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂等，和与一种或多种这些试剂联合使用。

BiTE抗体是通过同时结合两个细胞而引导T-细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T-细胞随后攻击靶癌细胞。BiTE抗体的实例包括阿德木单抗(Micromet MT201)、blinatumomab(Micromet MT103)等。不受制于理论，但T-细胞引发靶癌细胞凋亡的机制之一是通过细胞毒性颗粒组分(包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，Bcl-2已表明通过穿孔素和粒酶B减弱凋亡的诱发。这些数据表明在靶向癌细胞时，Bcl-2的抑制可增强T-细胞引发的细胞毒性效应(V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783)。

SiRNAs是具有内源性RNA碱基或化学改性核苷酸的分子。该改性不消除细胞活性，而是产生提高的稳定性和/或提高的细胞效力。化学改性的实例包括硫代磷酸酯基团、2'-脱氧核苷酸、含2'-OCH₃的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、它们的组合等。siRNA可具有不同长度(例如10-200 bps)和结构(例如发夹结构、单/双链、鼓胀、缺口/间隙、失配)并在细胞中加工以提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)可以在各链(钝端)或不对称端(突出端)上具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可存在于有义和/或反义链上，以及存在于给定链的5'-和/或3'-端上。

多价结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被工程设计成具有三个或更多个抗原结合位点并通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能结合两个或更多个相关或不相关靶的结合蛋白。双可变域(DVD)结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的四价或多价结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的(即能结合一个抗原)或多特异性的(即能结合两个或更多个抗原)。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称作DVD Ig's。DVD Ig的每一半包含重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。各结合位点包含重链可变域和轻链可变域，每个抗原结合位点在抗原结合中涉及总共6个CDRs。多特异性DVDs包括结合DLL4和VEGF，或C-met和EFGR或ErbB3和EGFR的DVD结合蛋白。

烷基化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌(apaziquone)、苯达莫司汀、brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE^®(拉罗莫司汀，VNP 40101M)、环磷酰胺、达卡巴嗪(decarbazine)、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、噻替哌、TREANDA^®(苯达莫司汀)、苏消安、rofosfamide等。

血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板源生长因子受体(PDGFR)抑制剂、血小板反应蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等。

抗代谢物包括ALIMTA^®(培美曲塞二钠, LY231514, MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA^®(卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT^®(克拉屈滨)、氯法拉滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、氟达拉滨、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶、GEMZAR^®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN^®(美法仑)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖苷、甲氨蝶呤、霉酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦林、3-氨基吡啶-2-甲醛-硫代半卡巴腙(triapine)、三甲曲沙、S-1、噻唑呋林、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT等。

抗病毒药包括利托那韦、羟基氯喹等。

极光激酶抑制剂包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂等。

Bcl-2蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉酚)、GENASENSE^®(G3139或奥利美生(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)、ABT-199等。

Bcr-Abl激酶抑制剂包括DASATINIB^®(BMS-354825)、GLEEVEC^®(伊马替尼)等。

CDK抑制剂包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、

flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、seliciclib (CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709等。

COX-2抑制剂包括ABT-963、ARCOXIA^®(依托考昔)、BEXTRA^®(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX^®(塞来昔布)、COX-189(罗美昔布)、CT-3、DERAMAXX^®(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(依托考昔)、NS-398、帕瑞昔布、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX^®(罗非昔布)等。

EGFR抑制剂包括EGFR抗体、ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX^®(西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA^®(吉非替尼)、TARCEVA^®(埃罗替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB^®(拉帕替尼)等。

ErbB2受体抑制剂包括CP-724-714、CI-1033(卡奈替尼)、HERCEPTIN^®(曲妥珠单抗)、TYKERB^®(拉帕替尼)、OMNITARG^®(2C4，帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗-HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三官能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1等。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。

HSP-90抑制剂包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB^®(HSP-90的人重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009等。

凋亡蛋白抑制剂的抑制剂包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242等。

抗体药物偶联物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75等。

死亡受体途径活化剂包括TRAIL、靶向TRAIL或死亡受体(例如DR4和DR5)的抗体或其它试剂，如Apomab、可那木单抗(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗)、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗。

驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂，如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，如GSK923295A等。

JAK-2抑制剂包括CEP-701 (lesaurtinib)、XL019和INCB018424等。

MEK抑制剂包括ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059等。

mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、坦罗莫司(temsirolimus)、ATP-竞争性TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1等。

非类固醇抗炎药包括AMIGESIC^®(双水杨酸酯)、DOLOBID^®(二氟尼柳)、MOTRIN^®(布洛芬)、ORUDIS^®(酮洛芬)、RELAFEN^®(萘丁美酮)、FELDENE^®(吡罗昔康)、布洛芬乳膏、ALEVE^®(萘普生)和NAPROSYN^®(萘普生)、VOLTAREN^®(双氯芬酸)、INDOCIN^®(消炎痛)、CLINORIL^®(舒林酸)、TOLECTIN^®(托美丁)、LODINE^®(依托度酸)、TORADOL^®(酮咯酸)、DAYPRO^®(奥沙普秦)等。

PDGFR抑制剂包括C-451、CP-673、CP-868596等。

铂化疗药物包括顺铂、ELOXATIN^®(奥沙利铂)、依铂、洛铂、奈达铂、PARAPLATIN^®(卡铂)、沙铂、吡铂等。

Polo-样激酶抑制剂包括BI-2536等。

磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765等。

血小板反应蛋白类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1等。

VEGFR抑制剂包括AVASTIN^®(贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™(抑制血管生成的核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)和Chiron(Emeryville, CA)) 、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加他尼)、NEXAVAR^®(索拉非尼、BAY43-9006)、帕唑帕尼(GW-786034)、瓦他拉尼(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT^®(舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA™(凡德他尼，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体等。

抗生素包括插层抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、阿霉素、BLENOXANE^®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX^®或MYOCET^®(脂质体阿霉素)、依沙芦星、表柔比星、glarbuicin、ZAVEDOS^®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、VALSTAR^®(戊柔比星)、净司他丁等。

拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、贝特卡令(becatecarin)、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR^®(伊立替康盐酸盐)、喜树碱、CARDIOXANE^®(右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林(edotecarin)、ELLENCE^®或PHARMORUBICIN^®(表柔比星)、依托泊苷、依喜替康、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、拓扑替康等。

抗体包括AVASTIN^®(贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺单抗、ERBITUX^®(西妥昔单抗)、HUMAX-CD4^®(zanolimumab)、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX^®(依决洛单抗)、RENCAREX^®(WX G250)、RITUXAN^®(利妥昔单抗)、ticilimumab、曲妥珠单抗、CD20抗体类型I和II等。

激素治疗药包括ARIMIDEX^®(阿那曲唑)、AROMASIN^®(依西美坦)、阿佐昔芬、CASODEX^®(比卡鲁胺)、CETROTIDE^®(西曲瑞克)、地加瑞克、地洛瑞林、DESOPAN^®(曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL^®(氟他米特)、EVISTA^®(雷洛昔芬)、AFEMA™(法倔唑)、FARESTON^®(托瑞米芬)、FASLODEX^®(氟维司群)、FEMARA^®(来曲唑)、福美斯坦、糖皮质激素、HECTOROL^®(度骨化醇)、RENAGEL^®(碳酸司维拉姆)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE^®(甲地孕酮)、MIFEPREX^®(米非司酮)、NILANDRON™(尼鲁米特)、NOLVADEX^®(柠檬酸三苯氧胺)、PLENAXIS™(阿巴瑞克)、强的松、PROPECIA^®(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT^®(布舍瑞林)、TRELSTAR^®(促黄体素释放激素(LHRH))、VANTAS^®(组氨瑞林植入物)、VETORYL^®(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX^®(fosrelin、戈舍瑞林)等。

Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(KH1060)、芬维A胺、PANRETIN^®(阿利维A酸)、ATRAGEN^®(脂质体维甲酸)、TARGRETIN^®(贝沙罗汀)、LGD-1550等。

PARP抑制剂包括ABT-888(veliparib)、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281，AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231等。

植物生物碱包括，但不限于，长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。

蛋白酶体抑制剂包括VELCADE^®(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。

免疫药的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE^®(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、它们的组合等。其它试剂包括ALFAFERONE^®(IFN-α)、BAM-002(氧化谷胱甘肽)、BEROMUN^®(他索纳明)、BEXXAR^®(托西莫单抗)、CAMPATH^®(阿仑单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、达卡巴嗪、地尼白介素、依帕珠单抗、GRANOCYTE^®(来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG™(吉妥单抗奥佐米星)、NEUPOGEN^®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX^®(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE^®(sipuleucel-T)、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃、替西白介素、THERACYS^®(卡介苗)、乌苯美司、VIRULIZIN^®(免疫治疗，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Specific Substance of Maruyama(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN^®(阿地白介素)、ZADAXIN^®(胸腺法新)、ZENAPAX^®(达克珠单抗)、ZEVALIN^®(90Y-替伊莫单抗)等。

生物反应改进剂是改变活生物体的防卫机制或生物反应，如组织细胞的存活、生长或分化以使它们具有抗肿瘤活性的试剂，并包括云芝多糖、香菇多糖、西佐糖、溶血性链球菌制剂PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司等。

嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿糖胞苷C)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA^®(氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR^®(吉西他滨)、TOMUDEX^®(雷替曲塞)、TROXATYL™(三乙酰基尿苷曲沙他滨)等。

嘌呤类似物包括LANVIS^®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL^®(巯基嘌呤)。

抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)、埃博霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、TAXOTERE^®(多西紫杉醇)、PNU100940(109881)、帕土匹龙、XRP-9881(拉罗他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成埃博霉素)等。

泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，如nutlins、NEDD8抑制剂，如MLN4924等。

本发明的化合物还可用作增强放射疗法的效力的放射致敏剂。放射疗法的实例包括外束放射治疗、远距放射疗法、近距放射疗法和密封、非密封源放射疗法等。

另外，具有式(I)的化合物可以与其它化疗剂组合，如ABRAXANE™(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN^®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR^®或MEVACOR^®(洛伐他汀)、AMPLIGEN^®(聚I:聚C12U，合成RNA)、APTOSYN^®(依昔舒林)、AREDIA^®(帕米膦酸)、arglabin、L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄甾-1,4-二烯)、AVAGE^®(他扎罗汀)、AVE-8062(考布他汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米妥莫单抗)、恶病质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CEAVAC^®(癌症疫苗)、CELEUK^®(西莫白介素)、CEPLENE^®(组胺二盐酸盐)、CERVARIX^®(人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP^®(C: CYTOXAN^®(环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN^®(羟基阿霉素)；O: 长春新碱(ONCOVIN^®)；P: 强的松)、CYPAT™(醋酸环丙孕酮)、combrestatin A4P、DAB(389)EGF (经由His-Ala连接子融合到人表皮生长因子上的白喉毒素的催化和易位结构域)或TransMID-107R™(白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON™(乳酸角鲨胺)、DIMERICINE^®(T4N5脂质体乳液)、圆皮海绵内酯(discodermolide)、DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906(埃坡霉素 B)、GARDASIL^®(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18类型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE^®、GENASENSE^®、GMK(神经节苷脂结合疫苗)、GVAX^®(前列腺癌疫苗)、常山酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™(米伐木肽)、洛那法尼、5,10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT^®(AE-941)、NEUTREXIN^®(葡糖醛酸三甲曲沙)、NIPENT^®(喷司他丁)、ONCONASE^®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE^®(黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX^®(IL-2疫苗)、ORATHECIN™(鲁比替康)、OSIDEM^®(抗体基细胞药物)、OVAREX^® MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉醇、PANDIMEX™(包含20(S)-原人参二醇(aPPD)和20(S)-原人参三醇(aPPT)的来自人参的糖苷配基皂素)、帕尼单抗、PANVAC^®-VF(研究中的癌症疫苗)、培门冬酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔、丙卡巴肼、瑞马司他、REMOVAB^®(卡妥索单抗)、REVLIMID^®(来那度胺)、RSR13(乙丙昔罗)、SOMATULINE^® LA(兰瑞肽)、SORIATANE^®(阿曲汀)、十字孢碱(链霉菌星状孢子)、talabostat(PT100)、TARGRETIN^®(贝沙罗汀)、TAXOPREXIN^®(DHA-紫杉醇)、TELCYTA^®(canfosfamide，TLK286)、temilifene、TEMODAR^®(替莫唑胺)、替米利芬、沙利度胺、THERATOPE^®(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫代)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE™(腺病毒载体: 含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、TRACLEER^®或ZAVESCA^®(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX^®(三氧化二砷)、VIRULIZIN^®、ukrain(来自白屈菜植物的生物碱衍生物)、vitaxin(抗-αvβ3抗体)、XCYTRIN^®(莫特沙芬钆)、XINLAY™(阿曲生坦)、XYOTAX™(聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS^®(曲贝替定)、ZD-6126、ZINECARD^®(右丙亚胺)、ZOMETA^®(唑来膦酸)、佐柔比星等。

本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以治疗炎性疾病或病症或自身免疫病，其中该试剂的实例包括例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪、氯喹/羟基氯喹、青霉胺、金硫丁二钠(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱、皮质类固醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素能受体激动剂(沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗)、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、萘多罗米、酮替芬、异丙托铵(ipratropium)和氧托溴铵(oxitropium)、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、NSAIDs，例如布洛芬、皮质类固醇如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶p55或p75 TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(来那西普)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)、塞来昔布、叶酸、硫酸羟基氯喹、罗非昔布、依那西普、英夫利昔单抗、萘普生、伐地昔布、柳氮磺吡啶、甲泼尼龙、美洛昔康、醋酸甲泼尼龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德、萘磺酸丙氧芬/扑热息痛、叶酸盐、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯芬酸钠、奥沙普秦、羟考酮HCl、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、双氯芬酸钠/米索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、曲马多HCl、双水杨酸、舒林酸、氰钴胺/fa/吡哆醇、对乙酰氨基酚、阿仑膦酸钠、泼尼松龙、硫酸吗啡、盐酸利多卡因、消炎痛、硫酸氨基葡萄糖/软骨素、阿米替林HCl、磺胺嘧啶、羟考酮HCl/对乙酰氨基酚、盐酸奥洛他定米索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗-IL-12、抗-IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(如FTY720)、PKC家族抑制剂(如Ruboxistaurin或AEB-071)和Mesopram。在某些实施方案中，组合包括甲氨蝶呤或来氟米特，和在中度或重度类风湿性关节炎病例中，环孢霉素和如上所述的抗-TNF抗体。

可与本发明的式(I)化合物共同给药的炎性肠病治疗剂的非限制性实例包括下列：budenoside；表皮生长因子；皮质类固醇；环孢霉素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸酯；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑；脂肪氧合酶抑制剂；美沙拉嗪(mesalamine)；奥沙拉嗪；巴柳氮；抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1β单克隆抗体；抗-IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人细胞因子或生长因子，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂；细胞表面分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或它们的配体；甲氨蝶呤；环孢霉素；FK506；雷帕霉素；霉酚酸酯；来氟米特；NSAIDs，例如布洛芬；皮质类固醇，如泼尼松龙；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓药；补体抑制剂；肾上腺素能药；通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂(例如NIK、IKK或MAP 激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张素转化酶抑制剂；可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可与式(I)化合物组合的克罗恩氏病治疗剂的优选实例包括下列：TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig 构建体、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(来那西普^TM)抑制剂和PDE4抑制剂。式(I)化合物可以与下列试剂组合：皮质类固醇，例如布地奈德(budenoside)和地塞米松；柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸；奥沙拉嗪；和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成或作用的试剂，例如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪(mesalamine)；泼尼松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英夫利昔单抗；甲泼尼龙琥珀酸钠；地芬诺酯/硫酸阿托品；盐酸洛哌丁胺；甲氨蝶呤；奥美拉唑；叶酸盐；环丙沙星/葡萄糖-水；氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛；盐酸四环素；氟轻松；甲硝唑；硫柳汞/硼酸；消胆胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；盐酸哌替啶；盐酸咪达唑仑；羟考酮HCl/对乙酰氨基酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲噁唑/甲氧苄氨嘧啶；塞来昔布；聚卡波非；萘磺酸丙氧芬；氢化可的松；复合维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/扑热息痛；考来维仑HCl；氰钴胺；叶酸；左氧氟沙星；甲泼尼龙；那他珠单抗和干扰素-γ。

可与式(I)化合物共同给药的多发性硬化症治疗剂的非限制性实例包括下列：皮质类固醇；泼尼松龙；甲泼尼龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢霉素；甲氨蝶呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex^®；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron^®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、Peg干扰素α 2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；Copaxone^®；Teva Pharmaceutical Industries, Inc.)；高压氧；静脉注射免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人细胞因子或生长因子和它们的受体，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂。式(I)化合物可以与细胞表面分子，如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或它们的配体的抗体组合。式(I)化合物也可以与下列试剂组合：如甲氨蝶呤、环孢霉素、FK506、雷帕霉素、霉酚酸酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAIDs，例如布洛芬、皮质类固醇如泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓药、补体抑制剂、肾上腺素能药、通过促炎细胞因子如TNFα或IL-1干扰信号传导的试剂(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T-细胞信号转导抑制剂，如激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体及其衍生物(例如可溶p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞因子(例如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。

式(I)化合物也可以与以下试剂共同给药：如阿仑单抗、屈大麻酚、达克珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登、氨吡啶、醋酸格拉替雷、那他珠单抗、sinnabidol、α-immunokine NNSO3、ABR-215062，AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体包封的米托蒽醌)、THC.CBD(大麻素激动剂)、MBP-8298、mesopram(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗-IL-6受体抗体、neurovax、pirfenidone allotrap 1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈、特立氟胺、TGF-β2、替利莫肽、VLA-4 拮抗剂(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ 拮抗剂和IL-4激动剂。

可与式(I)化合物共同给药的强直性脊柱炎治疗剂的非限制性实例包括下列：布洛芬、双氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、塞来昔布、罗非昔布、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米诺环素、泼尼松和抗-TNF抗体、D2E7(HUMIRA^®)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(ENBREL^®)和p55TNFRIgG(来那西普^®)。

可与式(I)化合物共同给药的哮喘治疗剂的非限制性实例包括下列：沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布地奈德、泼尼松、昔美酸沙美特罗、左沙丁胺醇HCl、硫酸沙丁胺醇/异丙托铵(ipratropium)、泼尼松龙磷酸钠、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、异丙托溴铵、阿奇霉素、醋酸吡布特罗、泼尼松龙、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、过敏注射剂、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸、左氧氟沙星、吸入辅助设备、愈创甘油醚、地塞米松磷酸钠、莫西沙星HCl、盐酸多西环素、愈创甘油醚/右旋美沙芬、p-麻黄碱/cod/氯苯那敏、加替沙星、盐酸西替利嗪、糠酸莫米松、昔美酸沙美特罗、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/氯苯那敏、西替利嗪HCl/伪麻黄碱、去氧肾上腺素/cod/异丙嗪、可待因/异丙嗪、头孢丙烯、地塞米松、愈创甘油醚/伪麻黄碱、氯苯那敏胺/氢可酮、萘多罗米钠、硫酸特布他林、肾上腺素、甲泼尼龙、抗-IL-13抗体和硫酸奥西那林。

可与式(I)化合物共同给药的COPD治疗剂的非限制性实例包括下列：硫酸沙丁胺醇/异丙托铵(ipratropium)、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、昔美酸沙美特罗、丙酸氟替卡松、泼尼松、无水茶碱、甲泼尼龙琥珀酸钠、孟鲁司特钠、布地奈德、富马酸福莫特罗、曲安奈德、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇霉素、二丙酸倍氯米松、左沙丁胺醇HCl、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸、氟尼缩松/薄荷醇、氯苯那敏胺/氢可酮、硫酸奥西那林、甲泼尼龙、糠酸莫米松、p-麻黄碱/cod/氯苯那敏、醋酸吡布特罗、p-麻黄碱/氯雷他定、硫酸特布他林、噻托溴铵、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特和罗氟司特。

可与式(I)化合物共同给药的牛皮癣治疗剂的非限制性实例包括下列：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索、曲安奈德、丙酸卤倍他索、他扎罗汀、甲氨蝶呤、氟轻松、扩增的丙酸倍他米松、醋酸氟轻松、阿维A酸、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫米松、酮康唑、普莫卡因/氟轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇霉素、氢化可的松、保湿剂、叶酸、地奈德、吡美莫司、煤焦油、双醋酸双氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧沙林、hc/bismuth subgal/znox/resor、醋酸甲泼尼龙、泼尼松、防晒剂、哈西奈德、水杨酸、蒽林、新戊酸氯可托龙、煤提取物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、地西泮、润肤剂、氟轻松/润肤剂、矿物油/蓖麻油/na lact、矿物油/花生油、石油/肉豆蔻酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴沙仑、硫柳汞/硼酸、塞来昔布、英夫利昔单抗、环孢霉素、阿法赛特(Alefacept)、依法利珠单抗、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874和ustekinamab。

可与式(I)化合物共同给药的银屑病关节炎治疗剂的非限制性实例包括下列：甲氨蝶呤、依那西普、罗非昔布、塞来昔布、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲泼尼龙、消炎痛、硫酸羟基氯喹、泼尼松、舒林酸、扩增的丙酸倍他米松、英夫利昔单抗、甲氨蝶呤、叶酸盐、曲安奈德、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯芬酸钠、酪洛芬、美洛昔康、甲泼尼龙、萘丁美酮、托美丁钠、卡泊三烯(calcipotriene)、环孢霉素、双氯芬酸钠/米索前列醇、氟轻松、硫酸氨基葡萄糖、硫代苹果酸金钠、氢可酮酒石酸氢盐/扑热息痛、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地昔布、阿法赛特(Alefacept)、D2E7(阿达木单抗)和依法利珠单抗。

可与式(I)化合物共同给药的SLE(狼疮)治疗剂的优选实例包括下列：NSAIDS，例如双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、消炎痛；COX2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布；抗疟药，例如羟基氯喹；类固醇，例如泼尼松、泼尼松龙、budenoside、地塞米松；细胞毒素，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤；PDE4抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如Cellcept®。式(I)化合物也可以与下列试剂组合：如柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、奥沙拉秦、Imuran®和干扰促炎细胞因子如IL-1的合成、生成或作用的试剂，例如半胱天冬酶抑制剂，如IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。式(I)化合物也可以与T细胞信号转导抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗体、抗-PD-1家族抗体一起使用。式(I)化合物可以与IL-11或抗-细胞因子抗体，例如fonotolizumab(抗-IFNg抗体)或抗-受体受体抗体，例如抗-IL-6受体抗体和B-细胞表面分子抗体组合。式(I)化合物也可以与LJP 394(阿贝莫司)、消除或灭活B-细胞的试剂，例如利妥昔单抗(抗-CD20 抗体)、lymphostat-B(抗-BlyS 抗体)、TNF拮抗剂，例如抗-TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(英夫利昔单抗)、CDP 571、TNFR-Ig构建体、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(LENERCEPT^TM)一起使用。

本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括，但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、地达诺新、dipivoxil delavirdine、依法韦仑、拉米夫定、奈韦拉平、司他夫定、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安普那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦。

式(I)化合物也可以与胰岛素共同给药以治疗I型糖尿病。

本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于预防或治疗AIDS的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的实例包括，但不限于，阿巴卡韦、阿德福韦、地达诺新、dipivoxil delavirdine、依法韦仑、恩曲他滨、拉米夫定、奈韦拉平、利匹韦林、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定。蛋白酶抑制剂的实例包括，但不限于，安普那韦、阿扎那韦、地瑞纳韦、茚地那韦、福沙那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和替拉那韦。其它逆转录病毒药物的实例包括，但不限于，埃替格韦(elvitegravir)、恩夫韦地、马拉韦罗和雷特格韦。

本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗肥胖症的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括奥利司他。

本发明的化合物也可以与治疗有效量的一种或多种用于治疗II型糖尿病的试剂共同给药，其中该试剂的实例包括α葡糖苷酶抑制剂、胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类(例如氨磺丁脲、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列波脲、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列吡脲、甲苯磺丁脲和甲磺氮草脲)、非磺酰脲类(例如那格列奈和瑞格列奈)和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)。

本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以预防或治疗II型糖尿病、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、代谢综合征和相关障碍，其中该试剂的实例包括，但不限于，胰岛素和已改性以改进体内作用持续时间的胰岛素；刺激胰岛素分泌的试剂，如醋磺己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齐特、glycopyramide、格列喹酮、瑞格列奈、nataglinide、甲磺氮草脲和甲苯磺丁脲；胰高血糖素样肽激动剂试剂，如exanatide、利拉鲁肽和taspoglutide；二肽基-肽酶IV抑制剂，如维格列汀、西他列汀、沙格列汀、利拉利汀、allogliptin和septagliptin；结合到过氧化物酶体增殖物激活受体γ上的试剂，如罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抵抗的试剂，如二甲双胍；降低小肠中的葡萄糖吸收的试剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。

本发明的化合物可以与治疗有效量的一种或多种试剂共同给药以预防或治疗急性肾脏疾病和慢性肾脏疾病，其中该试剂的实例包括，但不限于，多巴胺、利尿剂，如速尿、布美他尼、噻嗪类等、甘露醇、葡糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇、度骨化醇和西那卡塞。

下列实施例可用于举例说明并且不应被视为缩小本发明的范围。

实施例

实施例1

1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例1A

7-甲氧基-3-(2-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

3-碘代-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.274 g, 1.0 mmol)、2-苯氧基苯基硼酸(0.278 g, 1.3 mmol, 1.3当量)、Pd(PPh₃)₄(0.058 g, 0.05 mmol)和氟化铯(0.456 g, 3 mmol)于二甲氧基乙烷(3 mL)和甲醇(1.5 mL)中的混合物在微波条件下加热(120℃，30分钟)。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶，30%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.122g，38.6%产率)。

实施例1B

7-甲氧基-1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例1A(0.058g, 0.183 mmol)/二甲基甲酰胺(2 mL)用60% 氢化钠/矿物油( 0.015 g, 0.367 mmol)在室温处理10分钟。向该溶液中添加碘甲烷(0.052 g, 0.367 mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶，10%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.051 g 84%)。

实施例1C

1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例1B(0.045g, 0.136 mmol)/二氧杂环己烷(2 mL)用4.0 N HCl/二氧杂环己烷(1 mL)处理。反应混合物在90℃加热过夜。移除溶剂，且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.035 g, 81%)。

实施例2

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

实施例2A

3-碘-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

3-碘-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(0.75g, 2.74 mmol)/二甲基甲酰胺(10 mL)用60% 氢化钠/矿物油( 0.219 g, 5.47 mmol)在室温处理20分钟。向该溶液中添加碘甲烷(0.505 g, 3.56 mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶，10%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到0.75g(95%)标题化合物。

实施例2B

3-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例2A(0.56 g, 1.944 mmol)、2-氟-5-硝基苯基硼酸(0.467 g, 2.53 mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.112 g, 0.097 mmol)和碳酸钠(0.412 g, 3.89 mmol)在甲苯(8mL)、乙醇(2mL)和水(2mL)中合并且将混合物脱气且用氮气吹扫。反应混合物在90℃加热过夜，且然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20-50% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以得到0.398g(20.5%)标题化合物。

实施例2C

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例2B(0.123 g, 0.408 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.069 g, 0.531 mmol)和碳酸铯(0.173 g, 0.531 mmol)于二甲亚砜(5 mL)中的混合物在110℃加热1小时。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20-50% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以得到0.16g(95%)标题化合物。

实施例2D

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

实施例2C(0.165 g, 0.401 mmol)和10%碳载钯(0.043 g, 0.040 mmol)于乙酸乙酯(10 mL)中的混合物用氢气球处理。反应混合物在环境温度搅拌10小时。通过过滤移除固体，且浓缩滤液以得到标题化合物(0.152 g, 0.399 mmol, 99 %产率)。

实施例2E

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

实施例2D(0.05 g, 0.131 mmol)、甲磺酰氯(0.031 mL, 0.393 mmol)和三乙胺(0.080 g, 0.787 mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的混合物在室温搅拌2小时。移除溶剂，且残余物用氢氧化钠(0.656 mL, 1.31 mmol)和二氧杂环己烷(3 mL)处理。反应混合物在80℃加热3小时。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物。

实施例2F

实施例2E(0.055 g, 0.120 mmol)/二氧杂环己烷(3 ml)用盐酸(2.99 ml, 11.97 mmol)处理。反应混合物在75℃加热过夜。移除溶剂，且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.042 g, 0.094 mmol, 79 %产率)。

实施例3

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]丙烷-2-磺酰胺

实施例3A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)丙烷-2-磺酰胺

用丙烷-2-磺酰氯替代甲磺酰氯，根据用于制备实施例2E的程序制备实施例3A。

实施例3B

用实施例3A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例3B。

实施例4

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺

实施例4A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺

实施例2D(0.05 g, 0.131 mmol)、乙磺酰氯(0.051 g, 0.393 mmol)和三乙胺(0.080 g, 0.787 mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的混合物在环境温度搅拌2小时。移除溶剂，且残余物用氢氧化钠(0.656 mL, 1.31 mmol)和二氧杂环己烷(3 mL)处理。反应混合物在80℃加热3小时。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物。

实施例4B

实施例4A(0.038 g, 0.080 mmol)/二氧杂环己烷(2 mL)用盐酸(2.006 mL, 8.03 mmol)处理。反应混合物在75℃搅拌过夜。移除溶剂，且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.031 g, 0.067 mmol, 84 %产率)。

实施例5

N-[4-(4-氯苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺

实施例5A

3-(2-(4-氯苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4-氯苯酚替代2,4-二氟苯酚，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例5A，除了反应混合物在100℃加热18小时，且通过快速柱层析(硅胶, 0-1 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到标题化合物。

实施例5B

4-(4-氯苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

在50mL压力瓶中，将实施例5A(0.162 g, 0.395 mmol)于四氢呋喃(20 mL)中的混合物添加至氧化铂(0.034 g, 0.150 mmol)中且在30psi氢气下在环境温度搅拌1小时。通过过滤移除固体，且浓缩滤液以得到标题化合物(0.140 g, 93 %产率)。

实施例5C

N-4-(4-氯苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺

实施例5B(0.137 g, 0.361 mmol)和三乙胺(0.201 mL, 1.44 mmol)于二氯甲烷(9 mL)中的混合物用乙磺酰氯(0.103 mL, 1.08 mmol)处理。混合物在环境温度在氮气下搅拌18小时。浓缩反应混合物且将残余物溶解于二氧杂环己烷(14 mL)和1M氢氧化钠水溶液(8.66 mL, 8.66 mmol)的混合物中。混合物在50℃搅拌1小时。冷却后，混合物用饱和氯化铵(100mL)稀释且用乙酸乙酯(100 mL, 50 mL)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 0-5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.139 g, 82%)。

实施例5D

用实施例5C替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例5D，除了反应混合物在70℃加热，且通过快速层析(硅胶, 1-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化物质以得到标题化合物。

实施例6

N-{4-[(反式-4-甲氧基环己基)氧基]-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺

实施例6A

4-甲氧基环己醇

在50mL压力瓶中，将4-甲氧基苯酚(0.10 g, 0.806 mmol)于乙酸(10 mL)中的混合物添加至氧化铂(0.020 g, 0.088 mmol)中且在30psi氢气下在50℃加热1小时。通过过滤移除固体，且浓缩滤液以得到标题化合物。

实施例6B

7-甲氧基-3-(2-((反式)-4-甲氧基环己基氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例6A(0.130 g, 0.996 mmol)于四氢呋喃(4 mL)中的溶液用氢化钠(0.080 g, 2.0 mmol)处理。所得白色悬浮液在环境温度搅拌30分钟且添加实施例2B(0.150 g, 0.498 mmol)。混合物在60℃加热18小时。实施例6A(130 mg, 0.996 mmol)于四氢呋喃(4 mL)中的溶液单独用氢化钠(0.080 g, 1.99 mmol)处理。所得白色悬浮液在环境温度搅拌30分钟且然后添加至反应混合物中，将其在60℃加热18小时。冷却后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭，用50%氯化钠水溶液(75mL)稀释且用乙酸乙酯(75 mL, 50 mL)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速层析(硅胶, 10-100 % 乙酸乙酯/己烷)纯化。浓缩首先洗脱的反式异构体的纯级分以得到标题化合物(27.2 mg, 13%)。

实施例6C

3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((反式)-4-甲氧基环己基氧基)苯胺

在50mL压力瓶中，将实施例6B(0.025 g, 0.061 mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的混合物添加至10%碳载钯(0.005 g, 0.047 mmol)中且在30psi氢气下在环境温度搅拌2小时。通过过滤移除固体，且浓缩滤液以得到标题化合物(0.023 g, 100 %产率)。

实施例6D

N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((反式)-4-甲氧基环己基氧基)苯基)乙磺酰胺

用实施例6C替代实施例5B，根据用于制备实施例5C的程序制备实施例6D。

实施例6E

用实施例6D替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例6E，除了反应混合物在70℃加热，且通过快速层析(硅胶, 1-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化物质以得到标题化合物。

实施例7

N-[3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]乙磺酰胺

实施例7A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

四氢-2H-吡喃-4-醇(102 mg, 0.996 mmol)于四氢呋喃(4 mL)中的溶液在环境温度用氢化钠(80 mg, 1.992 mmol)处理。所得白色悬浮液在环境温度搅拌30分钟且添加实施例2B(150 mg, 0.498 mmol)。混合物在60℃加热18小时。冷却后，反应混合物用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，用50%饱和氯化钠水溶液(75mL)稀释且用乙酸乙酯(75 mL, 50 mL)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(0.074g，39%)。

实施例7B

3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯胺

用实施例7A替代实施例6B，根据用于制备实施例6C的程序制备实施例7B。

实施例7C

N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)乙磺酰胺

用实施例7B替代实施例5B，根据用于制备实施例5C的程序制备实施例7C。

实施例7D

用实施例7C替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例7D，除了反应混合物在70℃加热，且通过快速层析(硅胶, 1-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化物质以提供标题化合物。

实施例8

N-{4-[(4,4-二氟环己基)氧基]-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺

实施例8A

3-(2-(4,4-二氟环己基氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4,4-二氟环己醇替代四氢-2H-吡喃-4-醇，根据用于制备实施例7A的程序制备实施例8A。

实施例8B

4-(4,4-二氟环己基氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

用实施例8A替代实施例6B，根据用于制备实施例6C的程序制备实施例8B。

实施例8C

N-(4-(4,4-二氟环己基氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺

用实施例8B替代实施例5B，根据用于制备实施例5C的程序制备实施例8C。

实施例8D

用实施例8C替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例8D，除了反应混合物在70℃加热，且通过快速层析(硅胶, 1-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化物质以提供标题化合物。

实施例9

N-{4-[(顺式-4-甲氧基环己基)氧基]-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基}乙磺酰胺

实施例9A

7-甲氧基-3-(2-((顺式)-4-甲氧基环己基氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

由实施例6B中描述的快速层析纯化获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(98.5 mg, 48.1%)。

实施例9B

3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((顺式)-4-甲氧基环己基氧基)苯胺

用实施例9A替代实施例6B，根据用于制备实施例6C的程序制备实施例9B。

实施例9C

N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((顺式)-4-甲氧基环己基氧基)苯基)乙磺酰胺

用实施例9B替代实施例5B，根据用于制备实施例5C的程序制备实施例9C。

实施例9D

用实施例9C替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例9D，除了反应混合物在70℃加热，且通过快速层析(硅胶, 1-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化物质以提供标题化合物。

实施例10

N-[3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基]乙磺酰胺

实施例10A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-硝基-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用氧杂环丁烷-3-醇替代四氢-2H-吡喃-4-醇，根据用于制备实施例7A的程序制备实施例10A。

实施例10B

3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯胺

用实施例10A替代实施例6B，根据用于制备实施例6C的程序制备实施例10B。

实施例10C

N-(3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(氧杂环丁烷-3-基氧基)苯基)乙磺酰胺

用实施例10B替代实施例5B，根据用于制备实施例5C的程序制备实施例10C。

实施例10D

N-(4-(1-氯-3-羟基丙烷-2-基氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺

用实施例10C替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例10D，除了反应混合物在70℃加热。

实施例10E

实施例10D(82 mg, 0.188 mmol)于四氢呋喃(7.5 mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5 mL)的混合物中的溶液在环境温度用氢化钠(66 mg, 1.6 mmol)处理。反应混合物在62℃加热72小时。浓缩反应混合物且残余物用水淬灭。混合物用氯化铵处理至中性pH，用饱和氯化钠水溶液稀释且用二氯甲烷萃取。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 1-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(25.4 mg, 34%产率)。

实施例11

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

实施例11A

1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-硝基苯

1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(0.5 g, 2.10 mmol)和碳酸铯(0.685 g, 2.10 mmol)于DMSO(10.50 mL)中的混合物用2,4-二氟苯酚(0.273 g, 2.10 mmol)逐滴处理，在环境温度搅拌60分钟且在乙酸乙酯和水之间分配，用1M HCl将pH调节至6。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-30% 乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到作为不可分离混合物的标题化合物和1-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-硝基苯(0.59 g, 81%)。

实施例11B

5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟苯胺

来自实施例11A的产物(0.59 g, 1.69 mmol)、铁(0.47 g, 8.48 mmol)和氯化铵(0.136 g, 2.54 mmol)在乙醇(9mL)、四氢呋喃(9mL)和水(3mL)的溶剂混合物中合并且在90℃加热2小时。冷却混合物，经硅藻土过滤且硅藻土垫用甲醇重复洗涤。浓缩滤液且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-60 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到作为不可分离混合物的标题化合物和5-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟苯胺(0.43 g, 80%)。

实施例11C

N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟苯基)甲磺酰胺

来自实施例11B的产物(0.428 g, 1.35 mmol)和三乙胺(0.469 mL, 3.36 mmol)于二氯甲烷(13.5 mL)中的混合物用甲磺酰氯(0.23 mL, 2.96 mmol)逐滴处理，搅拌2小时且浓缩。残余物溶解于二氧杂环己烷(4 mL)和1M 氢氧化钠(1 mL)的混合物中，在90℃加热1小时，冷却且用乙酸乙酯稀释。用1M HCl使混合物达到pH 7且分离有机层，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-60% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到作为第二洗脱区域异构体的标题化合物(0.346 g, 65%)。

实施例11D

N-(5-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟苯基)甲磺酰胺

来自实施例11B的产物(0.428 g, 1.35 mmol)和三乙胺(0.469 mL, 3.36 mmol)于二氯甲烷(13.5 mL)中的混合物用甲磺酰氯(0.23 mL, 2.96 mmol)逐滴处理，在环境温度搅拌2小时且浓缩。残余物溶解于二氧杂环己烷(4 mL)和1M 氢氧化钠(1 mL)的混合物中，在90℃加热1小时，冷却且用乙酸乙酯稀释。用1M HCl使混合物达到pH 7且分离有机层，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-60% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到作为第一洗脱区域异构体的标题化合物(0.057 g, 11%)。

实施例11E

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-氟-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

将来自实施例59A的产物(0.073 g, 0.252 mmol)、来自实施例11C的产物(0.1 g, 0.252 mmol)、三(二亚苄丙酮)二钯(0)(6.93 mg, 7.57 µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(7.38 mg, 0.025 mmol)和碳酸钠(0.094 g, 0.883 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(2 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃在氩气下搅拌4小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.12 g, 99%)。

实施例11F

将来自实施例11E的产物(0.120 g, 0.252 mmol)和4M盐酸/二氧杂环己烷(10 mL, 40.0 mmol)合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.080 g, 68%)。

实施例12

N-[2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

实施例12A

N-(2-(2,4-二氟苯氧基)-4-氟-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

将实施例59A(0.040 g, 0.139 mmol)、实施例11D(0.055 g, 0.139 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.81 mg, 4.16 µmol), 1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(4.06 mg, 0.014 mmol)和碳酸钠(0.051 g, 0.486 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(2 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃搅拌4小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用巯丙基硅胶处理，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.066 g, 99%)。

实施例12B

将来自实施例12A的产物(0.066 g, 0.138 mmol)和4M盐酸/二氧杂环己烷(10 mL, 40.0 mmol)合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.022 g, 34%)。

实施例13

N-[2,4-双(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

实施例13A

4,4'-(4-溴-6-硝基-1,3-亚苯基)双(氧基)双(1,3-二氟苯)

向1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(0.3 g, 1.26 mmol)和碳酸铯(0.86 g, 2.65 mmol)于DMSO(6.3 mL)中的溶液中逐滴添加2,4-二氟苯酚(0.27 g, 2.10 mmol)。混合物在环境温度搅拌60分钟且在乙酸乙酯和水之间分配，用HCl将pH调节至6。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.578 g, 100%)。

实施例13B

5-溴-2,4-双(2,4-二氟苯氧基)苯胺

将来自实施例13A的产物(0.578 g, 1.26 mmol)、铁(0.352 g, 6.31 mmol)和氯化铵(0.101 g, 1.89 mmol)在四氢呋喃(9mL)、乙醇(9mL)、水(3mL)的混合物中合并且在90℃加热2小时。冷却混合物，经硅藻土过滤且硅藻土垫用甲醇重复洗涤。浓缩滤液且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.52 g, 96%)。

实施例13C

N-(5-溴-2,4-双(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲磺酰胺

向来自实施例13B的产物(0.52 g, 1.214 mmol) 和三乙胺(0.423 mL, 3.04 mmol)/二氯甲烷(12.14 mL)中逐滴添加甲磺酰氯(0.207 mL, 2.67 mmol)。混合物在环境温度搅拌2小时且浓缩。残余物溶解于二氧杂环己烷(4 mL)和1 M 氢氧化钠(1 mL)的混合物中且在90℃加热1小时。冷却混合物且用乙酸乙酯稀释，用1M HCl达到pH 7且分离有机层，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 20-60% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.5 g, 81%)。

实施例13D

N-(2,4-双(2,4-二氟苯氧基)-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

用实施例13C替代实施例11C，根据用于制备实施例11E的程序制备实施例13D(0.122 g, 99%)。

实施例13E

将实施例13D(0.122 g, 0.208 mmol)和4M盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.0 mmol)合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.055 g, 46%)。

实施例14

N-[4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺

实施例14A

2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-甲基-4-硝基苯

将2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚(Parkway Scientific, 1.15 g, 4.96 mmol)、(溴甲基)环丙烷(0.60 mL, 6.19 mmol)和碳酸铯(2.65 g, 8.13 mmol)/二甲基甲酰胺(16 mL)装入具有搅拌棒的烧瓶中。混合物在环境温度搅拌过夜。然后混合物在油浴中加热至50℃。3小时后，冷却混合物且在分液漏斗中与各100mL乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液一起摇动。有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-30% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以得到1.24g(87%)标题化合物。

实施例14B

3-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-甲基苯胺

实施例14A(0.656 g, 2.293 mmol)/乙醇(18.00 mL)和四氢呋喃(18.00 mL)在65℃相继用铁粉(<10微米，1.32g，23.64mmol)和氯化铵(0.310 g, 5.80 mmol)于水(9mL)中的溶液处理。所得混合物在65℃剧烈搅拌20小时。冷却反应混合物且经由含有硅藻土垫503助滤剂的烧结漏斗过滤，用乙酸乙酯冲洗。滤液用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-30% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以提供0.38g(65%)标题化合物。

实施例14C

4-(环丙基甲氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基苯胺

将实施例59A(0.0743 g, 0.258 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0070 g, 7.64 µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.0080 g, 0.027 mmol)和三-磷酸钾(0.175 g, 0.824 mmol)在密封的具有搅拌棒的2mL微波管中合并且用氮气吹扫15分钟。通过注射器将实施例14B(0.0750 g, 0.293 mmol)于脱气的4:1二氧杂环己烷/水的混合物(1.25mL)中的溶液添加至反应容器中，然后在油浴中在65℃加热2小时，然后冷却至环境温度。反应混合物在分液漏斗中与30mL乙酸乙酯和20mL饱和氯化钠水溶液一起摇动。有机物经硫酸钠干燥、过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-100% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以提供0.070g(80%)标题化合物。

实施例14D

N-(4-(环丙基甲氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)乙磺酰胺

分别用实施例14C替代实施例2D和用乙磺酰氯替代甲磺酰氯，根据用于制备实施例2E的程序制备实施例14D。

实施例14E

N-(4-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺

用实施例14D替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例14E。

实施例15

N-[4-(4-氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙磺酰胺

实施例15A

3-(2-(4-氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将实施例2B(150 mg, 0.498 mmol)、4-氟苯酚(84 mg, 0.747 mmol)、碳酸铯(243 mg, 0.747 mmol)和二甲亚砜(5 mL)装入5mL微波小瓶中。反应混合物在氮气起泡器下在110℃加热过夜。冷却后，将反应物在50%盐水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分配。分离各层且用乙酸乙酯(40mL)萃取水层。合并的有机物经硫酸钠干燥、过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0 - 1 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到标题化合物(171 mg, 87%)。

实施例15B

4-(4-氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

在50mL压力瓶中，将实施例15A(167 mg, 0.425 mmol)于四氢呋喃(20 mL)中的溶液添加至10%碳载钯(34 mg, 0.319 mmol)中且在30psi氢气下在环境温度搅拌1小时。溶液通过注射器过滤器过滤且浓缩以得到标题化合物(152 mg, 99%)。

实施例15C

N-(4-(4-氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺

将实施例15B(149 mg, 0.410 mmol)和二氯甲烷(10 mL)装入50mL烧瓶中。添加三乙胺(0.229 mL, 1.640 mmol)，随后添加乙磺酰氯(0.117 mL, 1.230 mmol)。反应混合物在环境温度搅拌过夜且然后浓缩。残余物用二氧杂环己烷(16 mL)和1M氢氧化钠水溶液(9.84 mL, 9.84 mmol)稀释。混合物在50℃搅拌1小时。在冷却至环境温度后，混合物用饱和氯化铵(100mL)稀释且用乙酸乙酯(80mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0 - 10 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(166 mg, 89%)。

实施例15D

将实施例15C(163 mg, 0.358 mmol)和二氧杂环己烷(4 mL)装入100mL烧瓶中。添加盐酸/二氧杂环己烷(4N, 4.61 mL, 18.43 mmol)且反应混合物在70℃加热18小时。浓缩反应混合物且通过快速层析(硅胶, 1 - 7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化以提供标题化合物(96.6 mg, 61%)。

实施例16

N-[4-(4-氰基苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

实施例16A

4-(2-溴-4-硝基苯氧基)苯甲腈

2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.20 g, 10 mmol)、4-羟基苯甲腈(1.31 g, 11 mmol)和碳酸铯(3.58 g, 11 mmol)于DMSO(20 mL)中的混合物在90℃加热2小时。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到3.19g(110%)标题化合物。

实施例16B

4-(4-氨基-2-溴苯氧基)苯甲腈

在250mL不锈钢压力瓶中，将实施例16A(3.21 g, 10.06 mmol)/四氢呋喃(70 mL)添加至氧化铂(IV)(0.642 g, 2.83 mmol)中。混合物在30psi和室温搅拌45分钟。滤出固体且浓缩滤液。用30% 乙酸乙酯/己烷洗脱，通过硅胶上的快速层析纯化残余物以提供1.75g(60%)标题化合物。

实施例16C

4-(4-氨基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)苯甲腈

将实施例16B(1.75 g, 6.05 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.07 g, 12.11 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.159 g, 0.545 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.166 g, 0.182 mmol)和乙酸钾(1.307 g, 13.32 mmol)于二氧杂环己烷(30 mL)中的混合物脱气且用氮气回填几次。反应混合物在80℃加热20小时。移除溶剂，且将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 40-70% 乙酸乙酯/己烷)纯化粗产物以提供2.0g(98%)标题化合物。

实施例16D

4-(4-氨基-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)苯甲腈

实施例2A(0.086 g, 0.3 mmol)、实施例16C(0.121 g, 0.360 mmol, 1.3当量)、四(三苯基膦)钯(0)(0.017 g, 0.015 mmol)和氟化铯(0.137 g, 0.9 mmol)于二甲氧基乙烷(2 mL)和甲醇(1.0 mL)中的混合物在微波条件下加热(120℃，30分钟)。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 40 % 乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.03 g, 27 %产率)。

实施例16E

N-(4-(4-氰基苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

实施例16D(0.03 g, 0.081 mmol)、甲磺酰氯(0.028 g, 0.243 mmol)和三乙胺(0.049 g, 0.486 mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的混合物在环境温度搅拌2小时。移除溶剂，且残余物用氢氧化钠(0.656 mL, 1.31 mmol)和二氧杂环己烷(3 mL)处理。反应混合物在80℃加热3小时。冷却后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物。

实施例16F

实施例16E(0.032 g, 0.071 mmol)/二氧杂环己烷(2 ml)用盐酸(0.9 ml, 3.6 mmol)处理。反应混合物在75℃加热过夜。移除溶剂，且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化残余物以提供标题化合物(0.024 g, 0.055 mmol, 77 %产率)。

实施例17

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例17A

2-溴-1-氟-4-(甲基磺酰基)苯

将1-氟-4-(甲基磺酰基)苯(5.0 g, 28.7 mmol)/浓硫酸(30mL)冷却至0℃。向该溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(5.62 g, 31.6 mmol)。反应混合物在室温搅拌6小时且然后倒入冰-水中。通过过滤收集所得固体，用冷水洗涤三次，且在真空烘箱中干燥过夜以得到标题化合物(6.95 g, 27.5 mmol, 96%产率)。

实施例17B

2-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

将实施例17A(1.6 g, 5.33 mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.625 g, 6.40 mmol)、PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂加合物(0.218 g, 0.267 mmol)和乙酸钾(0.785 g, 8.00 mmol)于二甲亚砜(20 mL)中的混合物脱气且用氮气回填几次。反应混合物在80℃加热过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶，10%乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.67g，42%产率)。

实施例17C

3-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将实施例2A(0.086 g, 0.3 mmol)、实施例17B(0.108 g, 0.360 mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.017 g, 0.015 mmol)和碳酸钠(0.064 g, 0.600 mmol)于甲苯(2 mL)、乙醇(0.5 mL)和水(0.5 mL)中的混合物脱气且用氮气回填几次。反应混合物在95℃加热3小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩。用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，通过硅胶上的快速柱层析纯化残余物以得到标题化合物(0.045 g, 0.135 mmol, 44.9 %产率)。

实施例17D

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例17C(0.02 g, 0.060 mmol)、2,4-二氟苯酚(2)(0.012 g, 0.090 mmol)和碳酸铯(0.029 g, 0.090 mmol)于DMSO中的混合物在110℃加热过夜。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.025 g, 0.056 mmol, 94 %产率)。

实施例17E

实施例17D(0.025 g, 0.056 mmol)/二氧杂环己烷(1 mL)用盐酸(1.406 mL, 5.62 mmol)处理。反应混合物在70℃加热过夜。移除溶剂，且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 0-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.021 g, 0.049 mmol, 87 %产率)。

实施例18

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例18A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-2-苯氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

分别用实施例17C替代实施例2B且用苯酚替代2,4-二氟苯酚，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例18A。

实施例18B

用实施例18A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例18B。

实施例19

3-[2-(3,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例17C(0.1 g, 0.299 mmol)、3,4-二氟苯酚(0.058 g, 0.449 mmol)和Cs₂CO₃(0.146 g, 0.449 mmol)于DMSO(5 mL)中的混合物在110℃搅拌12小时，冷却且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。所得残余物(0.13 g, 0.405 mmol)和4M HCl/二氧杂环己烷(4 M, 13 mL)在70℃加热12小时，冷却且浓缩。通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.05 g, 0.116 mmol, 38.7 %)。

实施例20

3-[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例20A

3-(2-(环丙基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

环丙基甲醇(0.086 g, 1.196 mmol)/四氢呋喃(5 mL)在环境温度用氢化钠(0.029 g, 1.20 mmol)处理。反应混合物在室温搅拌5分钟。向该溶液中添加实施例17C(0.10 g, 0.30 mmol)。反应混合物在60℃加热12小时。在减压下移除溶剂以提供标题化合物。

实施例20B

用实施例20A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例20B。

实施例21

3-[2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例21A

7-甲氧基-3-(2-甲氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

甲醇钠(0.048 g, 0.90 mmol)/四氢呋喃(6 mL)用实施例17C(0.20 g, 0.60 mmol)处理。反应混合物在60℃加热12小时。移除溶剂以提供标题化合物(0.17 g, 54 %产率)。

实施例21B

用实施例21A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例21B。

实施例22

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例22A

用四氢呋喃-3-醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例22A。

实施例22B

用实施例22A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例22B。

实施例23

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例23A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-2-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(四氢呋喃-3-基)甲醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例23A。

实施例23B

用实施例23A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例23B。

实施例24

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例24A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用四氢-2H-吡喃-4-醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例24A。

实施例24B

用实施例24A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例24B。

实施例25

3-{2-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例25A

3-(2-(4,4-二氟环己基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4,4-二氟环己醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例25A。

实施例25B

用实施例25A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例25B。

实施例26

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例26A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-3-基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用四氢-2H-吡喃-3-醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例26A。

实施例26B

用实施例26A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例26B。

实施例27

3-[2-(2,2-二甲基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例27A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-2-(新戊基氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用2,2-二甲基丙-1-醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例27A。

实施例27B

用实施例27A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例27B。

实施例28

3-[2-(环丁基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例28A

3-(2-(环丁基甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用环丁基甲醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例28A。

实施例28B

用实施例28A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例28B。

实施例29

1-甲基-3-{2-[(1-甲基环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例29A

7-甲氧基-1-甲基-3-(2-((1-甲基环丙基)甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(1-甲基环丙基)甲醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例29A。

实施例29B

用实施例29A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例29B。

实施例30

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例30A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用氧杂环丁烷-3-基甲醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例30A。

实施例30B

3-氯-2-((2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)甲基)丙-1-醇

实施例30A(0.15 g, 0.373 mmol)/二氧杂环己烷 12.2 mL)用HCl(1.132 mL, 37.3 mmol)处理。反应混合物在70℃加热12小时。反应混合物冷却至室温且与乙酸乙酯合并。溶液用饱和氯化钠水溶液洗涤，且分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩以提供标题化合物。

实施例30C

实施例30B(0.15 g, 0.353 mmol)/乙醇(6 mL)用K₂CO₃(0.098 g, 0.706 mmol)处理。反应混合物在80℃加热4小时。在减压下蒸发溶剂，且通过反相HPLC(C18, 水(10 mM 碳酸铵)/乙腈)纯化残余物以提供标题化合物(0.13 g, 0.269 mmol, 72 %产率)。

实施例31

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例31A

7-甲氧基-1-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例31A。

实施例31B

用实施例31A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例31B。

实施例32

3-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例32A

3-(2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用2-环丙基乙醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例32A。

实施例32B

用实施例32A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例32B。

实施例33

3-{2-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例33A

4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯氧基)环己醇

用环己烷-1,4-二醇(顺式/反式混合物)替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例33A。

实施例33B

用实施例33A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例33B。通过制备型HPLC(C18, 水(0.1%TFA): 乙腈, 34-80%梯度)从反式异构体(实施例34)分离该物质。实施例33B为第二个洗脱的异构体(保留时间=1.509分钟)。

实施例34

3-{2-[(反式-4-羟基环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

从实施例33B中描述的制备型HPLC纯化分离为第一洗脱异构体的实施例34(保留时间=1.493分钟)。

实施例35

3-[2-(2-环戊基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

2-环戊基乙醇(0.137 g, 1.196 mmol)/四氢呋喃(5 mL)在环境温度用NaH(0.029 g, 1.196 mmol)处理，搅拌5分钟且用来自实施例17C的产物(0.1 g, 0.299 mmol)处理。反应混合物在60℃加热12小时且用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。所得残余物(0.15g)用4 M HCl/二氧杂环己烷(15 mL)处理，在70℃加热12小时，冷却，浓缩且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1% TFA), 10-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.05 g, 0.121 mmol, 34.5 %)。

实施例36

3-[2-(2-环己基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-环己基乙醇替代2-环戊基乙醇，根据实施例35中的程序制备标题化合物。

实施例37

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(2-苯基乙氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-苯基乙醇替代2-环戊基乙醇，根据实施例35中的程序制备标题化合物。

实施例38

3-[2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,3-二氢-1H-茚-2-醇替代2-环戊基乙醇，根据实施例35中的程序制备标题化合物。

实施例39

1-甲基-3-{5-(甲基磺酰基)-2-[2-(噻吩-2-基)乙氧基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-(噻吩-2-基)乙醇替代2-环戊基乙醇，根据实施例35中的程序制备标题化合物。

实施例40

3-[2-(3,3-二甲基丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3,3-二甲基丁-1-醇替代2-环戊基乙醇，根据实施例35中的程序制备标题化合物。

实施例41

3-{2-[(4,4-二氟环己基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例41A

3-(2-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

(4,4-二氟环己基)甲醇(0.156 g, 1.04 mmol)于无水四氢呋喃(4.33 mL)中的溶液在氮气下在环境温度用氢化钠(0.042 g, 1.040 mmol)处理，搅拌10分钟，用来自实施例17C的产物(0.087 g, 0.26 mmol)处理且在氮气下在60℃加热18小时。冷却混合物且分配于乙酸乙酯/水中。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-60% 乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到标题化合物(0.1 g, 83%)。

实施例41B

将来自实施例41A的产物(0.1 g, 0.215 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过层析(硅胶, 0-4 % MeOH/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.078 g, 80%)。

实施例42

3-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例42A

3-(2-((2,2-二氟环丙基)甲氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(2,2-二氟环丙基)甲醇替代环丙基甲醇，根据用于制备实施例20A的程序制备实施例42A。

实施例42B

用实施例42A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例42B。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d ₆)。

实施例43

3-{2-[(2,2-二氟环丙基)甲氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1,6-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

来自实施例42B的产物(0.027 g, 0.066 mmol)于二甲基甲酰胺(0.5 mL)中的溶液在环境温度用氢化钠(5.29 mg, 0.132 mmol)处理，搅拌直至放气平息(10分钟)且用碘甲烷(0.019 g, 0.132 mmol)处理。混合物在环境温度搅拌20分钟且在乙酸乙酯和水之间分配，用HCl将pH调节至7。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-3% MeOH/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.013 g, 46%)。

实施例44

3-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例44A

2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

将来自实施例59A的产物(1.0 g, 3.47 mmol)、2-溴-4-甲磺酰基苯胺(Oakwood, 0.868 g, 3.47 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.095 g, 0.104 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.101 g, 0.347 mmol)和碳酸钠(1.287 g, 12.15 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水(35 mL)的溶液用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃搅拌4小时，用水稀释且过滤以收集固体。将固体溶解于100mL热的1:1 乙酸乙酯/甲醇中，过滤以移除固体钯且浓缩滤液以得到标题化合物(0.98 g, 85 %)。

实施例44B

N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

来自实施例44A的产物(0.1 g, 0.302 mmol)、环丙烷甲醛(0.063 g, 0.905 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.192 g, 0.905 mmol)在氮气下在二氯甲烷(1.0mL)和乙酸(1.0mL)中合并，搅拌6小时且分配于水/乙酸乙酯中。有机层用5%碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.116 g, 100%)。

实施例44C

将来自实施例44B的产物(0.035 g, 0.091 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(0.023 mL, 0.091 mmol)合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相层析(C18, CH₃CN/水(0.1% TFA), 10-100%)纯化以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.024 g, 53%)。

实施例45

3-{2-[(环丙基甲基)(甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例45A

N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基-4-(甲基磺酰基)苯胺

来自实施例44B的产物(0.116 g, 0.301 mmol)于二甲基甲酰胺(2 mL)中的溶液在氮气下在环境温度用氢化钠(0.018 g, 0.451 mmol)处理，搅拌30分钟，用碘甲烷(0.038 mL, 0.602 mmol)处理，在环境温度搅拌30分钟且在冷水中淬灭。将混合物萃取至乙酸乙酯中且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.12 g, 100 %)。

实施例45B

将来自实施例45A的产物(0.12 g, 0.30 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相层析(C18, CH₃CN/水(0.1% TFA), 10-100%)纯化得到为三氟乙酸盐的标题化合物(0.068 g, 45%)。

实施例46

4-({[2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈

实施例46A

4-((2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯基氨基)甲基)苯甲腈

用4-氰基苯甲醛替代环丙烷甲醛，根据实施例44B中的程序制备标题化合物(0.067 g, 100%)。

实施例46B

将来自实施例46A的产物(0.067 g, 0.15 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相层析(C18, CH₃CN/水(0.1% TFA), 10-100%)纯化得到标题化合物(0.01 g, 15%)。

实施例47

3-{2-[(环己基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例47A

N-(环己基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

用环己基甲醛替代环丙烷甲醛，根据实施例44B中的程序制备标题化合物(0.050 g, 63%)。

实施例47B

用来自实施例47A的产物替代来自实施例44C的产物，根据实施例44C中的程序制备标题化合物(0.027 g, 53%)。

实施例48

3-[2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例48A

乙基(4-氟苯基)硫烷

4-氟苯硫酚(10 g, 78 mmol)和碘乙烷(7.57 mL, 94 mmol)于四氢呋喃(100 mL)中的溶液在室温用三乙胺(13.05 mL, 94 mmol)处理2小时。过滤反应混合物且浓缩滤液，用己烷洗涤且在真空下干燥以提供标题化合物(10.5 g, 81%)。

实施例48B

1-(乙基磺酰基)-4-氟苯

实施例48A(10 g, 64.0 mmol)在室温用3-氯过氧苯甲酸(28.6 g, 141 mmol)处理4小时。过滤反应混合物，且固体用二氯甲烷洗涤。滤液用10%氢氧化钠和饱和碳酸氢钠洗涤两次。在减压下移除有机溶剂以提供标题化合物(11.5 g(95%)。

实施例48C

2-溴-4-(乙基磺酰基)-1-氟苯

用实施例48B替代1-氟-4-(甲基磺酰基)苯，根据实施例17A的程序制备实施例48C以提供标题化合物。

实施例48D

2-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

用实施例48C替代实施例17A，根据实施例17B的程序制备实施例48D以提供标题化合物。

实施例48E

3-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例48D替代2-氟-5-硝基苯基硼酸，根据实施例2B的程序制备实施例48E以提供标题化合物。

实施例48F

3-(2-(4-氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例48E替代实施例2B且用4-氯苯酚替代2,4-二氟苯酚，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例48F以提供标题化合物，除了反应混合物在100℃加热18小时，且通过快速柱层析(硅胶, 0-2.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。

实施例48G

用实施例48F替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例48G以提供标题化合物，除了反应混合物在70℃加热。

实施例49

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例49A

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例48E替代实施例2B，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例49A以提供标题化合物，除了反应混合物在100℃加热18小时，且通过快速柱层析(硅胶, 0-2.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物。

实施例49B

用实施例49A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例49B以提供标题化合物，除了反应混合物在70℃加热。

实施例50

3-[2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例50A

2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-甲基苯

用2-溴-3-甲基-苯酚替代2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚，根据用于制备实施例14A的程序制备实施例50A。

实施例50B

3-(2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例50A替代实施例14B，根据用于制备实施例14C的程序制备实施例50B。

实施例50C

3-(2-(环丙基甲氧基)-6-甲基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用实施例50B替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例50C。

实施例51

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

实施例51A

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-硝基苯磺酰胺

2,4-二氟苯酚(5.39 g, 41.4 mmol)于二甲基甲酰胺(34.5 mL)中的溶液在10℃在氮气下用氢化钠(1.657 g, 41.4 mmol)逐份处理，搅拌15分钟且用4-氟-3-硝基苯磺酰胺(2.28 g, 10.36 mmol)逐份处理。溶液在环境温度搅拌1.5小时，稀释于乙酸乙酯中且用0.5M HCl小心淬灭至6的恒定pH。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。残余物用3:1 己烷/乙酸乙酯研磨以得到标题化合物(3.24 g, 95%)。

实施例51B

3-氨基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯磺酰胺

将来自实施例51A的产物(3.24 g, 9.81 mmol)、铁(2.74 g, 49.1 mmol)和氯化铵(0.787 g, 14.72 mmol)在四氢呋喃(21.0mL)、乙醇(21.0mL)和水(7.0mL)的溶剂混合物中合并且在剧烈搅拌下在95℃加热3小时。冷却混合物且经硅藻土塞过滤以移除固体。该塞用甲醇和四氢呋喃重复冲洗。浓缩滤液且将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(2.81 g, 95%)。

实施例51C

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-碘苯磺酰胺

来自实施例51B的产物(2.8 g, 9.32 mmol)于二氧杂环己烷(20.0 mL)中的溶液在0℃用浓盐酸(40 mL, 9.32 mmol)处理，搅拌15分钟且用亚硝酸钠(0.772 g, 11.19 mmol)于水(10 mL)中的溶液处理。混合物在0℃搅拌1小时，用碘化钾(3.10 g, 18.65 mmol)于水(10 mL)中的溶液处理且在环境温度搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和硫代硫酸钠、水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-60% 乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(2.24 g, 58%)。

实施例51D

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

将来自实施例59A的产物(0.075 g, 0.260 mmol)、来自实施例51C的产物(0.107 g, 0.260 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(7.15 mg, 7.81 µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(7.61 mg, 0.026 mmol)和碳酸钠(0.097 g, 0.911 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(2 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃搅拌4小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.116 g, 100%)。

实施例51E

将来自实施例51D的产物(0.116 g, 0.26 mmol)和4 M 盐酸(5 mL, 20.0 mmol)/二氧杂环己烷合并且在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相层析(C18, CH₃CN/水(0.1% TFA), 10-100%)纯化以得到标题化合物(0.051 g, 45%)。

实施例52

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例52A

3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛

3-溴-4-氟苯甲醛(4.06 g, 20 mmol)、2,4-二氟苯酚(2.60 g, 20 mmol)和碳酸铯(7.17 g, 22 mmol)于二甲亚砜(20 mL)中的混合物在100℃加热1小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(5.94 g, 95%)。

实施例52B

(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)甲醇

向实施例52A(3.76 g, 12 mmol)/乙醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物中添加硼氢化钠(0.136 g, 3.60 mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(3.72 g, 98%)。

实施例52C

2-溴-4-(溴甲基)-1-(2,4-二氟苯氧基)苯

向实施例52B(3.70 g, 11.74 mmol)/二氯甲烷(20 mL)中逐滴添加三溴化磷(1.107 mL, 11.74 mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时，倒入冰水中，通过饱和碳酸氢钠水溶液将pH缓慢调节至碱性且通过二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供标题化合物(4.15 g, 93%)。

实施例52D

(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(甲基)硫烷

实施例52C(1.512 g, 4.00 mmol)和甲硫醇钠(0.280 g, 4.00 mmol)于二甲基甲酰胺(8 mL)中的混合物在室温搅拌6小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(1.38 g, 100%)。

实施例52E

2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺酰基甲基)苯

在0℃向实施例52D(1.38 g, 4.00 mmol)/甲醇(15 mL)中添加过硫酸氢钾制剂(5.16 g, 8.40 mmol)/水(15 mL)。反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至 40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(1.485 g, 98%)。

实施例52F

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将实施例52E(0.453 g, 1.20 mmol)、实施例59A(0.415 g, 1.44 mmol)、磷酸钾(0.892 g, 4.20 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.033 g, 0.036 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.032 g, 0.108 mmol)在微波管中合并且用氮气吹扫15分钟。二氧杂环己烷(8 mL)和水(2 mL)的混合物用氮气吹扫15分钟且转移至微波管中。反应混合物在60℃加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至60% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(0.492 g, 89%)。

实施例52G

实施例52F(0.490 g, 1.069 mmol)/4 M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(20mL，80mmol)在70℃加热16小时，冷却且浓缩。向残余物中添加水，通过饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH 7且添加乙酸乙酯。过滤所得固体且溶解于温热的乙酸乙酯中。分离滤液且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。合并两种乙酸乙酯溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨以提供标题化合物(0.413 g, 87%)。

实施例53

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例53A

(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(乙基)硫烷

实施例52C(1.10 g, 2.91 mmol)和乙硫醇钠(0.245 g, 2.91 mmol)于二甲基甲酰胺(10 mL)中的混合物在环境温度搅拌4小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供标题化合物(1.04 g, 99%)。

实施例53B

2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(乙基磺酰基甲基)苯

在0℃向实施例53A(1.04 g, 2.90 mmol)/甲醇(15 mL)中添加过硫酸氢钾制剂(3.74 g, 6.08 mmol)/水(15 mL)。反应混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(1.01 g, 89%)。

实施例53C

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将实施例53B(98 mg, 0.25 mmol)、实施例59A(86 mg, 0.30 mmol)、磷酸钾(186 mg, 0.875 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(6.9 mg, 7.5 µmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(6.6 mg, 0.023 mmol)在微波管中合并且用氮气吹扫15分钟。二氧杂环己烷(2 mL)和水(0.5 mL)的混合物用氮气吹扫15分钟且转移至微波管中。反应混合物在60℃加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0至50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(113 g, 96%)。

实施例53D

实施例53C(111 mg, 0.235 mmol)/ 4 M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(8 mL, 32.0 mmol)在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(88 mg, 82%)。

实施例54

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例54A

2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基)苯

在0℃向实施例53B(469 mg, 1.2 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中添加60% 氢化钠/矿物油(240 mg, 6.00 mmol)。反应混合物在室温在氮气下搅拌10分钟。添加碘甲烷(0.750 mL, 12.00 mmol)。反应混合物在室温搅拌20小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(442 mg, 88%)。

实施例54B

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-(乙基磺酰基)丙烷-2-基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例54A替代实施例52E，根据用于制备实施例52F的程序制备实施例54B。通过快速层析(硅胶, 0至50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(85 mg, 85%)。

实施例54C

用实施例54B替代实施例53C，根据用于制备实施例53D的程序制备实施例54C。反应时间为16小时而非24小时。通过快速层析(硅胶, 0.5至3.5% 甲醇/二氯甲烷)纯化且研磨(10% 乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物(70 mg, 87%)。

实施例55

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[1-(乙基磺酰基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例55A

2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(1-(乙基磺酰基)乙基)苯

在0℃向实施例53B(196 mg, 0.50 mmol)/四氢呋喃(10 mL)中添加60% 氢化钠/矿物油(100 mg, 2.50 mmol)。反应混合物在室温在氮气下搅拌10分钟。添加碘甲烷(0.313 mL, 5.00 mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(174 mg, 86%)。

实施例55B

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-(乙基磺酰基)乙基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例55A替代实施例52E，根据用于制备实施例52F的程序制备实施例55B。通过快速层析(硅胶, 0至50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(200 mg, 98%)。

实施例55C

用实施例55B替代实施例53C，根据用于制备实施例53D的程序制备实施例55C。反应时间为16小时而非24小时。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(180 mg, 95%)。

实施例56

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1R)-1-(乙基磺酰基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用0.1% 二乙胺于甲醇/二氧化碳中的3:7混合物洗脱，通过Chiralpak IA柱上的手性层析纯化来自实施例55C的产物。将标题化合物随机指定为2种非对映异构体中首先洗脱的非对映异构体。

实施例57

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(1S)-1-(乙基磺酰基)乙基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用0.1% 二乙胺于甲醇/二氧化碳中的3:7混合物洗脱，通过Chiralpak IA柱上的手性层析纯化来自实施例55C的产物。将标题化合物随机指定为2种非对映异构体中第二个洗脱的非对映异构体。

实施例58

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(苯基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例58A

(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苄基)(苯基)硫烷

用苯硫酚钠替代甲硫醇钠，根据用于制备实施例52D的程序制备实施例58A(815 mg, 100%)。

实施例58B

2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(苯基磺酰基甲基)苯

用实施例58A替代实施例52D，根据用于制备实施例52E的程序制备实施例58B(867 g, 99%)。

实施例58C

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(苯基磺酰基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例58B替代实施例52E，根据用于制备实施例52F的程序制备实施例58C。通过快速层析(硅胶, 0至50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(91 mg, 87%)。

实施例58D

用实施例58C替代实施例53C，根据用于制备实施例53D的程序制备实施例58D。反应时间为16小时而非24小时。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(68 mg, 79%)。

实施例59

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例59A

7-甲氧基-1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

3-碘-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(3.89 g, 13.50 mmol)用氮气流动吹扫30分钟，然后用四氢呋喃(135mL)处理。反应混合物冷却至-78℃。逐滴添加丁基锂(5.40 mL, 13.50 mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30分钟。逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.75 mL, 13.50 mmol)。反应混合物在-78℃搅拌2.5小时。反应混合物倒于水上且用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 100% 庚烷至30% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(2.75 g, 70%产率)。

实施例59B

3-溴-2-氯-5-(乙基磺酰基)吡啶

将亚硫酸钠(4.94 g, 39.2 mmol)和碳酸氢钠(3.46 g, 41.2 mmol)/水(100 mL)加热至75℃。经1小时逐份添加3-溴-2-氯吡啶-5-磺酰氯(6.00 g, 20.6 mmol)。添加完成后，反应混合物在75℃搅拌1小时。在真空下浓缩混合物。添加N,N-二甲基甲酰胺(37.5 mL)、碳酸氢钠(3.46 g, 41.2 mmol)和碘乙烷(1.658 mL, 20.62 mmol)。所得混合物加热至75℃持续2小时，然后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 100% 庚烷至100% 乙酸乙酯)纯化反应混合物以提供标题化合物(3.15 g, 53%产率)。

实施例59C

3-(2-氯-5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例59A(0.0643 g, 0.223 mmol)、实施例59B(0.063 g, 0.223 mmol)、氟化铯(0.102 g, 0.669 mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(7.83 mg, 0.011 mmol)/1,2-二甲氧基乙烷(1.352 mL)和甲醇(0.676 mL)在Biotage Creator微波中在120℃加热30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。使用(硅胶, 20% 乙酸乙酯/庚烷至80% 乙酸乙酯/庚烷)通过快速层析纯化残余物以提供标题化合物(78.5 mg, 96%产率)。

实施例59D

实施例59C(0.0548 g, 0.150 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.021 mL, 0.225 mmol)和碳酸铯(0.073 g, 0.225 mmol)/二甲亚砜(1.498 mL)在室温搅拌4个夜晚。反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且。通过快速层析(硅胶, 20% 乙酸乙酯/庚烷至80% 乙酸乙酯/庚烷)纯化反应混合物以提供标题化合物(58.3 mg, 85%产率)。

实施例59E

实施例59D(0.0583 g, 0.127 mmol)/二氧杂环己烷(1.269 mL)在70℃用4N 盐酸/二氧杂环己烷(1.586 mL, 6.34 mmol)处理过夜。移除溶剂，且通过反相HPLC纯化残余物以提供标题化合物(16.9 mg, 30%产率)。

实施例60

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例60A

5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)烟碱酸

将5-溴-6-氯烟碱酸(3.00 g, 12.7 mmol)、2,4-二氟苯酚(3.30 g, 25.4 mmol)和碳酸铯(16.5 g, 50.8 mmol)在DMSO(25.4mL)中合并，在100℃加热6小时，冷却，用150mL冰冻水稀释且用12M HCl将pH调节至pH 3。通过过滤收集所得固体，用冷水洗涤且干燥至恒定质量以得到标题化合物(2.84 g, 64%)。

实施例60B

(5-溴-6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)甲醇

将来自实施例60A的产物(1.0 g, 3.03 mmol)和硼烷四氢呋喃络合物(6.06 mL, 6.06 mmol)在四氢呋喃(15.15mL)中合并且在50℃加热2小时，冷却，用10mL甲醇处理，在50℃加热1小时，冷却且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.73 g, 76%)。

实施例60C

3-溴-5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶

来自实施例60B的产物(0.73 g, 2.309 mmol)于二氯甲烷(11.55 mL)中的溶液在氮气下用三溴膦(0.218 mL, 2.309 mmol)逐滴处理，搅拌一小时且倒入冰水中，且通过添加逐份添加的固体碳酸氢钠将pH调节至pH 9。通过过滤部分移除形成的乳液。水层用二氯甲烷萃取且合并有机物，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.75 g, 86%)。

实施例60D

3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基硫代甲基)吡啶

将来自实施例60C的产物(0.75 g, 1.979 mmol)和甲硫醇钠(0.139 g, 1.979 mmol)在二甲基甲酰胺(3.96mL)中合并，搅拌4小时且分配于乙酸乙酯和冷水中。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.66 g, 96%)。

实施例60E

3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶

来自实施例60D的产物(0.66 g, 1.906 mmol)于甲醇(7.33mL)中的溶液在0℃用过硫酸氢钾制剂(2.461 g, 4.00 mmol)于水(7.33 mL)中的溶液处理，在环境温度搅拌两小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-5% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.433 g, 60%)。

实施例60F

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将来自实施例59A的产物(0.061 g, 0.212 mmol)、来自实施例60E的产物(0.08 g, 0.212 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5.8 mg, 6.35 µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(6.2 mg, 0.021 mmol)和磷酸钾(0.157 g, 0.74 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(2 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃搅拌2小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.1 g, 100%)。

实施例60G

将来自实施例60F的产物(0.097 g, 0.211 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在70℃加热18小时，冷却且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配且将pH调节至7。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过研磨(1:1 二氯甲烷/庚烷)纯化得到标题化合物(0.077 g, 82%)。

实施例61

3-[2-(4-氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-氟苯酚替代3,4-二氟苯酚，根据用于制备实施例19的程序制备标题化合物。

实施例62

3-[2-(4-叔丁基苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-叔丁基苯酚替代3,4-二氟苯酚，根据用于制备实施例19的程序制备标题化合物。

实施例63

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(萘-2-基氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-萘酚替代3,4-二氟苯酚，根据用于制备实施例19的程序制备标题化合物。

实施例64

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-(2,2,3,3,3-五氟丙氧基)苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,2,3,3,3-五氟丙醇替代2-环戊基乙醇，根据用于制备实施例35的程序制备标题化合物。

实施例65

1-甲基-3-[5-(甲基磺酰基)-2-{2-[三环[3.3.1.1^3,7]癸-1-基]乙氧基}苯基]-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-金刚烷基乙醇替代2-环戊基乙醇，根据用于制备实施例35的程序制备标题化合物。

实施例66

3-[2-(3-环戊基丙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-环戊基丙醇替代2-环戊基乙醇，根据用于制备实施例35的程序制备标题化合物。

实施例67

3-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮替代2-环戊基乙醇，根据用于制备实施例35的程序制备标题化合物。

实施例68

3-{2-[(环戊基甲基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例68A

N-(环戊基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

来自实施例44A的产物(55mg, 0.166 mmol)和环戊烷甲醛(58.64mg, 0.597mmol)/二氯乙烷/乙酸(1:1, 1 mL)在密封管中于60℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化得到标题化合物(0.021 g, 31%)。

实施例68B

来自实施例68A的产物(0.021g)/二氧杂环己烷(0.5 mL)和4N HCl/二氧杂环己烷(0.5 mL)在70℃加热24小时，冷却且浓缩。通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化以得到为TFA盐的标题化合物(0.007 g, 27%)。

实施例69

1-甲基-3-{5-(甲基磺酰基)-2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例69A

2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺

用三氟乙醛替代环戊烷甲醛，根据实施例68A中使用的程序制备标题化合物(0.025 g, 36%)。

实施例69B

用来自实施例69A的产物替代来自实施例68A的产物，根据实施例68B中使用的程序制备标题化合物的TFA盐(0.004 g, 18%)。

实施例70

3-{2-[(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例70A

N-(2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

用2,2,3,3,4,4,4-七氟丁醛替代环戊烷甲醛，根据实施例68A中使用的程序制备标题化合物(0.010 g, 12%)。

实施例70B

用来自实施例70A的产物替代来自实施例68A的产物，根据实施例68B中使用的程序制备标题化合物的TFA盐(0.003 g, 11%)。

实施例71

3-[2-{[(1S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基甲基]氨基}-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例71A

N-((1S,4R)-双环[2.2.1]庚-2-基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

用(1S,4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛替代环戊烷甲醛，根据实施例68A中使用的程序制备标题化合物(0.013 g, 18%)。

实施例71B

用来自实施例71A的产物替代来自实施例68A的产物，根据实施例68B中使用的程序制备标题化合物的TFA盐(0.004 g, 15%)。

实施例72

3-{2-[(2-环戊基乙基)氨基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例72A

N-(2-环戊基乙基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(甲基磺酰基)苯胺

用2-环戊基乙醛替代环戊烷甲醛，根据实施例68A中使用的程序制备标题化合物(0.005 g, 8%)。

实施例72B

用来自实施例72A的产物替代来自实施例68A的产物，根据实施例68B中使用的程序制备标题化合物的TFA盐(0.0017 g, 6%)。

实施例73

3-[2-(2-氯-4-甲基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例48E(33mg, 0.09mmol)/二甲亚砜(0.5mL)用2-氯-4-甲基苯酚(28 mg, 0.2mmol)溶解于二甲亚砜(0.4mL)中的溶液处理，随后用碳酸铯(77mg, 0.2mmol)处理。反应混合物置于Anton Paar微波中且在150℃加热40分钟。干燥反应混合物且添加0.500mL二氧杂环己烷，随后添加0.500 mL 4M 盐酸/二氧杂环己烷。反应混合物在70℃加热过夜。反应混合物浓缩至干燥且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化以提供标题化合物。

实施例74

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用吡啶-4-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例74的TFA盐。

实施例75

3-{2-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]-5-(乙基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4,6-二甲基吡啶-3-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例75的TFA盐。

实施例76

3-[2-(3,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3,4-二氯苯酚替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例76。

实施例77

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-(三氟甲基)苯酚替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例77。

实施例78

4-[4-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈

用4-羟基苯甲腈替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例78。

实施例79

3-[2-(4-氯-3-乙基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-氯-3-乙基苯酚替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例79。

实施例80

4-[4-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]-3-甲氧基苯甲腈

用4-羟基-3-甲氧基苯甲腈替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例80。

实施例81

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用吡啶-3-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例81的TFA盐。

实施例82

3-[2-(2,4-二氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,4-二氯苯酚替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例82。

实施例83

2-[4-(乙基磺酰基)-2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯氧基]苯甲腈

用2-羟基苯甲腈替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例83。

实施例84

3-[2-(2,3-二氯苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,3-二氯苯酚替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例84。

实施例85

3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-氯-4-甲氧基苯酚替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例85。

实施例86

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[(6-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用6-甲基吡嗪-2-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例86。

实施例87

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(哒嗪-4-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用哒嗪-4-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例87。

实施例88

3-[5-(乙基磺酰基)-2-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用嘧啶-5-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例88。

实施例89

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[(3-甲基吡嗪-2-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-甲基吡嗪-2-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例89。

实施例90

3-{5-(乙基磺酰基)-2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-醇替代2-氯-4-甲基苯酚，根据用于制备实施例73的程序制备实施例90。

实施例91

5-氯-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例91A

5-溴-7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

5-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(Aldrich, 0.86 g, 3.72 mmol)于四氢呋喃(37.2 mL)中的溶液在环境温度用氢化钠(0.297 g, 7.43 mmol)处理，搅拌15分钟，用碘甲烷(0.348 mL, 5.57 mmol)处理，在环境温度搅拌1小时且用饱和氯化铵水溶液淬灭。混合物用乙酸乙酯分配且有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.75 g, 82%)。

实施例91B

5-溴-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将来自实施例91A的产物(0.43 g, 1.752 mmol)和0.5 M 甲醇钠/甲醇(15 mL, 7.50 mmol)在密封微波管中合并，通过微波在130℃加热45分钟，冷却且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配且用1M HCl将pH调节至7。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.41 g, 97%)。

实施例91C

5-溴-3-碘-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将来自实施例91B的产物(0.82 g, 3.40 mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(0.918 g, 4.08 mmol)在二甲基甲酰胺(17.01mL)中合并，在环境温度搅拌两小时，且用100mL 10%硫代硫酸钠水溶液淬灭。搅拌混合物15分钟且通过过滤收集所得固体，用水重复洗涤且干燥至恒定质量以得到标题化合物(1.17 g, 94%)。

实施例91D

2-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷

将来自实施例52E的产物(1.0 g, 2.65 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.346 g, 5.30 mmol)、乙酸钾(1.041 g, 10.60 mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.112 g, 0.159 mmol)合并且用氩气吹扫30分钟。向固体中添加经氩气吹扫的二氧杂环己烷(13.26 mL)。反应混合物在氩气下在90℃加热18小时，冷却且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-70% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(1.0 g, 89%)。

实施例91E

5-溴-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将来自实施例91D的产物(0.058 g, 0.136 mmol)、来自实施例91C的产物(0.05 g, 0.136 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.74 mg, 4.09 µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(3.98 mg, 0.014 mmol)和磷酸钾(0.087 g, 0.409 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(2 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在环境温度搅拌2小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 10-50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.064 g, 87%)。

实施例91F

将来自实施例91E的产物(0.064 g, 0.119 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(2 mL, 8.00 mmol)合并且在70℃加热2小时，冷却和浓缩。通过研磨(1:1 二氯甲烷/庚烷)纯化得到标题化合物(0.042 g, 74%)。

实施例92

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-5-乙基-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例92A

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

三丁基(乙烯基)锡(0.053 g, 0.167 mmol)、来自实施例91E的产物(0.075 g, 0.140 mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(9.80 mg, 0.014 mmol)在二氧杂环己烷(1.163 mL)中合并且用氩气吹扫15分钟。混合物在100℃搅拌2小时，冷却且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.041 g, 61%)。

实施例92B

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-5-乙基-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

来自实施例92A的产物(0.04 g, 0.083 mmol)和10% Pd/C(0.022 g, 0.021 mmol)在乙酸乙酯(3 mL) / 乙醇(3 mL)中合并，在真空下脱气，置于氢气球下且搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤且硅藻土垫用乙酸乙酯重复洗涤。浓缩滤液以得到标题化合物(0.042 g, 105%)。

实施例92C

将来自实施例92B的产物(0.04 g, 0.082 mmol)和4M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在70℃加热3小时，冷却且浓缩。通过层析(硅胶, 0-4% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.035 g, 90%)。

实施例93

3,5-双{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例93A

3,5-双(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将来自实施例91D的产物(1.233 g, 2.180 mmol)、来自实施例91C的产物(0.8 g, 2.180 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.060 g, 0.065 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.064 g, 0.218 mmol)和磷酸钾(1.388 g, 6.54 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(18 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在环境温度下搅拌2小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 10-50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.104 g, 6%)。

实施例93B

将来自实施例93A的产物(0.1 g, 0.132 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在70℃加热4小时，冷却且浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配且将pH调节至7。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，过滤且浓缩。通过层析(0-4% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.07 g, 71%)。

实施例94

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例94A

4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-3,5-二甲基异噁唑

将3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(0.016 g, 0.112 mmol)、来自实施例91E的产物(0.05 g, 0.093 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(2.56 mg, 2.79 µmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(2.72 mg, 9.30 µmol)和磷酸钾(0.059 g, 0.279 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(0.8 mL)用N₂吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃加热2小时且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水Na₂SO₄)，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩以得到标题化合物(0.052 g, 100%)。

实施例94B

将来自实施例94A的产物(0.052 g, 0.094 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在70℃加热4小时，冷却且浓缩。通过层析(硅胶, 0-4% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.042 g, 83%)。

实施例95

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(吗啉-4-基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例95A

4-氟-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲醛

将实施例2A(4.61 g, 16.0 mmol)、2-氟-5-甲酰基苯基硼酸(2.69 g, 16.0 mmol)、磷酸钾(10.19 g, 48.0 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.440 g, 0.480 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.421 g, 1.44 mmol)合并且用氮气吹扫15分钟。二氧杂环己烷(80 mL)和水(20 mL)的混合物用氮气吹扫15分钟且转移至反应烧瓶中。反应混合物在60℃加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到标题化合物(3.27 g, 72%)。

实施例95B

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯甲醛

实施例95A(3.26 g, 11.47 mmol)、2,4-二氟苯酚(1.492 g, 11.47 mmol)和碳酸铯(4.11 g, 12.61 mmol)于二甲亚砜(40 mL)中的混合物在100℃加热3小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(3.98 g, 88%)。

实施例95C

(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲醇

向实施例95B(3.73 g, 9.46 mmol)/乙醇(20 mL)和四氢呋喃(20 mL)的混合物中添加硼氢化钠(0.107 g, 2.84 mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。浓缩溶剂且残余物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以得到标题化合物(3.43 g, 91%)。

实施例95D

3-(5-(溴甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

向实施例95C(3.33 g, 8.40 mmol)/二氯甲烷(40 mL)中逐滴添加三溴化磷(0.792 mL, 8.40 mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时且浓缩。向残余物中添加水且用饱和碳酸氢钠水溶液将pH缓慢调节至碱性，且用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供标题化合物(3.83 g, 99%)。

实施例95E

(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酸钠

将实施例95D(2.296 g, 5.00 mmol)、亚硫酸钠(0.693 g, 5.50 mmol)和四丁基碘化铵(0.923 g, 2.50 mmol)在乙醇(125mL)和水(125mL)的混合物中合并。反应混合物在70℃加热2小时。蒸发溶剂且残余物用乙醚和水分配。有机层用水洗涤。合并水层且浓缩。残余物用乙酸乙酯研磨且过滤。浓缩滤液以得到标题化合物(1.76 g, 73%)。

实施例95F

4-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基磺酰基)吗啉

向实施例95E(96 mg, 0.20 mmol)/二氯甲烷(2 mL)中添加一滴二甲基甲酰胺和草酰氯(0.021 mL, 0.24 mmol)。反应混合物在室温搅拌30分钟且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加吗啉(0.087 mL, 1.0 mmol)且室温搅拌30分钟。蒸发溶剂且残余物用水研磨以提供标题化合物(92 mg, 87%)。

实施例95G

实施例95F(90 mg, 0.17 mmol)/4 M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(5 mL, 20 mmol)在70℃加热16小时，冷却且浓缩。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(81 mg, 92%)。

实施例96

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

实施例96A

(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

向实施例95E(96 mg, 0.20 mmol)/二氯甲烷(2 mL)中添加一滴二甲基甲酰胺和草酰氯(0.021 mL, 0.24 mmol)。反应混合物在环境温度搅拌30分钟且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加0.5M氨/二氧杂环己烷(2.0 mL, 1.0 mmol)且在环境温度搅拌30分钟。蒸发溶剂且残余物用水研磨以提供标题化合物(82 mg, 89%)。

实施例96B

实施例96A(80.0 mg, 0.174 mmol)/ 4 M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(5 mL, 20 mmol)在70℃加热16小时，冷却且浓缩。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(61 mg, 79%)。

实施例97

3-[2-(环丙基甲氧基)-5-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例97A

1-(3-溴-4-氟苯基磺酰基)吲哚啉

3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(2.53 g, 8.33 mmol)、吲哚啉(0.933 mL, 8.33 mmol)和N,N-二异丙基乙基-胺(1.60 mL, 9.16 mmol)于四氢呋喃(20 mL)中的混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物在水和乙醚之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以得到固体残余物。从乙醚和庚烷重结晶提供标题化合物(1.99 g, 67%)。

实施例97B

1-(3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基磺酰基)吲哚啉

环丙基甲醇(118 mg, 1.63 mmol)于二氧杂环己烷(10 mL)中的溶液用氢化钠(60%油分散液, 87 mg, 2.2 mmol)处理。混合物在环境温度搅拌15分钟且将实施例97A(388 mg, 1.089 mmol)以固体一次性添加至反应混合物中。反应混合物在65℃加热18小时。冷却至环境温度后，将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 10% 乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物以提供0.40g(90%)标题化合物。

实施例97C

3-(2-(环丙基甲氧基)-5-(吲哚啉-1-基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例97B替代实施例11C，根据用于制备实施例11E的程序制备实施例97C。

实施例97D

用实施例97C替代实施例11E，根据用于制备实施例11F的程序制备实施例97D。

实施例98

3-[6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例98A

2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯

用2-溴-3-硝基苯酚替代2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚，根据用于制备实施例14A的程序制备实施例98A。

实施例98B

7-溴-6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚

将实施例98A(6.18 g, 22.7 mmol)于四氢呋喃(80 mL)中的溶液装入具有搅拌棒的250mL圆底烧瓶中且在氮气下冷却至-45℃。经20分钟添加0.7M乙烯基溴化镁于四氢呋喃中的溶液(100 mL, 70.0 mmol)且混合物在-45℃搅拌30分钟。然后将混合物倒入氯化铵水溶液中且用3 X 150 mL乙醚萃取。合并的有机物经无水硫酸镁干燥。在过滤且移除溶剂后，残余物吸附于硅胶上且用0-10-100% 乙酸乙酯/庚烷洗脱，在150g二氧化硅滤筒上进行层析，以提供3.087g(51%)标题化合物。

实施例98C

3-(6-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-7-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例59A(0.087 g, 0.3 mmol)、实施例98B(0.088 g, 0.33 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0083 g, 0.009 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.0088 g, 0.03 mmol)和碳酸钠(0.137 g, 1.3 mmol)的混合物用氮气吹扫30分钟。向其中添加经氮气吹扫的二氧杂环己烷/H₂O的溶液(4:1, 1.875 mL)。反应混合物在60℃加热5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，用巯基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0至40% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到标题化合物(0.09 g, 86%)。

实施例98D

实施例98C(0.09 g, 0.26 mmol)于二氧杂环己烷(5.2 mL)中的混合物用盐酸(4M/二氧杂环己烷)(6.5 mL, 26 mmol)处理且在75℃加热30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液中和。将所得混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。残余物通过快速层析(硅胶, 0至20% 甲醇/二氯甲烷)纯化。该物质通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-80%)进一步纯化以提供标题化合物(0.0066 g, 7.6%)。

实施例99

5-(环丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

实施例99A

2-溴-1-(环丙基甲氧基)-3-硝基苯

用2-溴-3-羟基苯甲醛替代2-溴-3-甲基-4-硝基苯酚，根据用于制备实施例14A的程序制备实施例98A。

实施例99B

(Z)-2-叠氮基-3-(2-溴-3-(环丙基甲氧基)苯基)丙烯酸乙酯

将乙醇钠(21 wt%/乙醇, 14 mL, 37.6 mmol)装入具有搅拌棒的50mL圆底烧瓶中，密封且在氮气下冷却至-20℃。经15分钟逐滴添加实施例99A(6.38 g, 25.01 mmol)和2-叠氮基乙酸乙酯(10 g, 77 mmol)的混合物。搅拌溶液3.5小时，然后倒入分液漏斗中且用3 X 100 mL乙醚从100mL水萃取。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在过滤且移除溶剂后，用0-10-100% 乙酸乙酯/庚烷洗脱，在60g二氧化硅滤筒上对残余物进行层析，以提供2.56g(28%)标题化合物。

实施例99C

4-溴-5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

将实施例99B(2.586 g, 7.06 mmol)和七氟丁酸铑(II)二聚体(0.215 g, 0.203 mmol)/甲苯(7mL)装入具有搅拌棒的50mL回收烧瓶(recovery flask)中。混合物在60℃加热46小时，吸附于硅胶上且用0-10-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱，在150g硅胶滤筒上进行层析，以提供0.88g(37%)标题化合物。

实施例99D

5-(环丙基甲氧基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

用实施例99C替代实施例98B，根据用于制备实施例98C的程序制备实施例99D(0.0345 g, 27%)。

实施例99E

用实施例99D替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例99E(0.023 g, 79%)。

实施例100

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺

实施例100A

1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺

向实施例95E(96 mg, 0.20 mmol)/二氯甲烷(2 mL)中添加一滴二甲基甲酰胺和草酰氯(0.021 mL, 0.24 mmol)。反应混合物在环境温度搅拌30分钟且浓缩。残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，用2M 甲胺/四氢呋喃(0.50 mL, 1.0 mmol)处理且在环境温度搅拌30分钟。蒸发溶剂且残余物用水研磨以提供标题化合物(86 mg, 91%)。

实施例100B

实施例100A(84.0 mg, 0.177 mmol)/ 4 M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(5 mL, 20 mmol)在70℃加热16小时，冷却且浓缩。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(61 mg, 75%)。

实施例101

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N,N-二甲基甲磺酰胺

实施例101A

1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N,N-二甲基甲磺酰胺

用二甲胺替代吗啉，根据用于制备实施例95F的程序制备实施例101A(88 mg, 90%)。

实施例101B

用实施例101A替代实施例95F，根据用于制备实施例95G的程序制备实施例101B(64 mg, 77%)。

实施例102

N-环己基-1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

实施例102A

N-环己基-1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲磺酰胺

用环己胺替代吗啉，根据用于制备实施例95F的程序制备实施例102A(72 mg, 89%)。

实施例102B

用实施例102A替代实施例95F，根据用于制备实施例95G的程序制备实施例102B(50 mg, 73%)。

实施例103

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-1-基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例103A

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((哌啶-1-基磺酰基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用哌啶替代吗啉，根据用于制备实施例95F的程序制备实施例103A(71 mg, 90%)。

实施例103B

用实施例103A替代实施例95F，根据用于制备实施例95G的程序制备实施例103B(45 mg, 67%)。

实施例104

1-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-N-(1,3-噻唑-2-基)甲磺酰胺

实施例104A

1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-(噻唑-2-基)甲磺酰胺

用噻唑-2-胺替代吗啉，根据用于制备实施例95F的程序制备实施例104A。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(8 mg, 10%)。

实施例104B

用实施例104A替代实施例95F，根据用于制备实施例95G的程序制备实施例104B(4 mg, 51%)。

实施例105

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例105A

3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲醛

3-溴-4-氟苯甲醛(500 mg, 2.46 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.353 mL, 3.69 mmol)和碳酸铯(1204 mg, 3.69 mmol)于二甲亚砜(24 mL)中的悬浮液在105℃加热过夜。将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和50%饱和氯化钠水溶液(200mL)之间分配。分离各层且水层用乙酸乙酯(2 X 75 mL)萃取。合并的有机物经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 2.5-100% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到标题化合物(524 mg, 68%产率)。

实施例105B

用实施例105A替代实施例11C且用磷酸钾替代碳酸钠，根据用于制备实施例11E的程序制备实施例105B。通过快速柱层析(硅胶, 0-30% 乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物以得到标题化合物。

实施例105C

4-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

实施例105B(100 mg, 0.254 mmol)、氰基硼氢化钠(47.8 mg, 0.761 mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94 mg, 0.51 mmol)于甲醇(3 mL)、乙酸(0.073 mL, 1.3 mmol)和二氯甲烷(1 mL)的混合物中的悬浮液在75℃加热2小时。冷却后，将反应混合物在50%饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 0-3 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(66.7 mg, 47%产率)。

实施例105D

用实施例105C替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例105D的TFA盐，且除了反应混合物在70℃加热。

实施例106

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]乙磺酰胺

实施例106A

N-苄基-1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲胺

用苄胺替代哌嗪-1-甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例105C的程序制备实施例106A。

实施例106B

(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲胺

在50mL压力瓶中，将实施例106A(78 mg, 0.161 mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的溶液添加至20%碳载氢氧化钯(16 mg, 0.012 mmol)中且混合物在氢气气氛(30psi)下搅拌16小时。混合物通过尼龙膜过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 0-5 % 7N 甲醇氨/二氯甲烷)纯化残余物以得到标题化合物(57 mg, 90%产率)。

实施例106C

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)乙磺酰胺

用实施例106B替代实施例5B，根据用于制备实施例5C的程序制备实施例106C。

实施例106D

用实施例106C替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例106D，且除了反应混合物在70℃加热。通过快速层析(硅胶, 0-5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化该物质以提供标题化合物。

实施例107

5-(环丙基甲氧基)-N-甲基-4-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺

实施例107A

5-(环丙基甲氧基)-4-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-甲酸

将实施例99E(17.9 mg, 0.044 mmol)和氢氧化锂单水合物(42.0 mg, 1 mmol)于四氢呋喃(1 mL)/水(0.5 mL)中的溶液装入配备搅拌棒的2mL反应容器中，然后密封。混合物在100℃加热22小时，冷却，然后在用1M HCl酸化的饱和氯化钠水溶液(25mL)和二氯甲烷(3 X 25 mL)之间分配。合并的有机物经硫酸钠干燥。过滤且移除溶剂，提供标题化合物(12 mg, 72%)。

实施例107B

将实施例107A(11 mg, 0.029 mmol)、EDC(10.4 mg, 0.054 mmol)和HOBT(7.7 mg, 0.050 mmol)/二氯甲烷(1 mL)装入具有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中。添加N-甲基吗啉(10 µL, 0.091 mmol)且在环境温度搅拌混合物。2分钟后，溶液用2.0 M 甲胺/四氢呋喃(125 µL, 0.250 mmol)处理，然后在环境温度再搅拌18小时。浓缩混合物，且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1%TFA), 10-100%)纯化残余物以得到标题化合物(0.0035 g, 31%)。

实施例108

4-氯-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例108A

5-氯-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺

将5-氯-4-甲基吡啶-2-胺(30 g, 210 mmol)溶解于浓硫酸(150mL)中，且溶液冷却至-10℃。逐滴添加硝酸(36 mL, 806 mmol)。反应混合物在55℃搅拌3小时。将反应混合物倒入冰/水混合物中，且通过添加浓氢氧化铵水溶液(22%)将pH调节至8。过滤所得悬浮液，且固体用水洗涤且在真空下干燥以提供标题化合物(23 g, 123 mmol, 58.3 %产率)。

实施例108B

5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶

向甲醇(600 mL)和乙酰氯(7.61 mL, 107 mmol)的溶液中添加实施例108A(67 g, 357 mmol)，然后以使得温度不超过5℃的速率添加亚硝酸叔丁酯(225 mL, 1893 mmol)。添加完成后，移除冷却浴且使反应混合物温热至室温且搅拌5小时。反应混合物在真空中浓缩至约一半体积。然后添加饱和碳酸氢钠水溶液且通过过滤收集沉淀。固体在真空下干燥以提供标题化合物(62 g, 282 mmol, 79 %产率)。

实施例108C

2-(5-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺

将实施例108B(20 g, 99 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(160mL)中，且添加甲醇锂(9.87 mL, 9.87 mmol, 1 M/MeOH)。将反应混合物加热至80℃。经10分钟向该混合物中添加二甲基甲酰胺缩二甲醇(106 mL, 790 mmol)。反应混合物在95℃搅拌12小时。反应混合物冷却至室温且小心添加水。通过真空过滤收集所得沉淀，用水洗涤，且干燥以提供标题化合物(21 g, 81 mmol, 83 %产率)。

实施例108D

4-氯-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

向实施例108C(12 g, 46.6 mmol)于乙酸乙酯(150 mL)中的溶液中添加Raney-Ni(20.0 g, 4.66 mmol)，且反应混合物在室温在30 atm.氢气下搅拌20小时。过滤反应混合物且用乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩至较小体积，且通过过滤收集沉淀且干燥以提供标题化合物(10 g, 93 %产率)。

实施例108E

向实施例108D(19 g, 104 mmol)于乙腈(100 mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(28.1 g, 125 mmol)。混合物在20℃搅拌12小时，且然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用额外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供标题化合物(25 g, 78 %产率)。

实施例108F

4-氯-3-碘-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例108E(5 g, 16.21 mmol)/二甲基甲酰胺(60 mL)在室温用氢化钠(0.778 g, 32.4 mmol)处理20分钟。向该溶液中添加碘甲烷(1.317 mL, 21.07 mmol)。反应混合物在20℃搅拌3小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水层用额外的乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶 10% 乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以提供标题化合物(3 g, 57.4 %产率)。

实施例108G

4-氯-3-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例17B替代实施例59A且用实施例108F替代实施例11C，根据用于制备实施例11E的程序制备实施例108G。

实施例108H

4-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例108G替代实施例2B且用加热12小时替代加热1小时，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例108H。

实施例108I

4-氯-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用实施例108H替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例108I。

实施例109

4-氯-3-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例109A

4-氯-3-(2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例108G替代实施例2B、用2-环丙基乙醇替代2,4-二氟苯酚且用加热12小时替代加热1小时，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例109A。

实施例109B

4-氯-3-(2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用实施例109A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例109B。

实施例110

3-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例110A

1-(甲基磺酰基甲基)-4-硝基苯

向4-硝基苄溴(10.02 g, 46.4 mmol)于二甲基甲酰胺(25 mL)中的溶液中添加甲烷亚磺酸钠(7.10 g, 69.6 mmol)。反应混合物在65℃搅拌1小时。反应混合物冷却至室温，用水稀释，搅拌10分钟且过滤以得到标题化合物(9.27g, 93%)。

实施例110B

4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

在压力瓶中，将实施例110A(8.2 g, 38.1 mmol)和四氢呋喃(200 mL)添加至湿5% Pd/C(1.6 g, 0.376 mmol)中。反应混合物在50℃在30psi氢气下搅拌2小时。反应混合物通过尼龙膜过滤，用四氢呋喃和甲醇的混合物洗涤，且浓缩以得到标题化合物(6.21 g, 88%)。

实施例110C

2-碘代-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

向实施例110B(1.117 g, 6.03 mmol)于二甲基甲酰胺(60.3 mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(1.492 g, 6.63 mmol)。反应混合物在室温搅拌90分钟。反应混合物用10%硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。向残余物中添加水，且混合物在室温搅拌10分钟且过滤以得到标题化合物(1.55 g, 83%)。

实施例110D

N-(环丙基甲基)-2-碘-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例110C(311 mg, 1.0 mmol)、环丙烷甲醛(0.187 mL, 2.50 mmol)和乙酸(0.572 mL, 10.00 mmol)在二氯甲烷(5 mL)和甲醇(5 mL)的混合物中合并。反应混合物在50℃加热30分钟，且然后冷却至室温。添加MP-氰基硼氢化物(1271 mg, 2.36 mmol/g, 3.00 mmol)且反应混合物在室温搅拌3小时。过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至60% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(296 mg, 81%)。

实施例110E

N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例110D(183 mg, 0.50 mmol)、实施例59A(173 mg, 0.600 mmol)、碳酸钠(185 mg, 1.75 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(13.7 mg, 0.015 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(13.1 mg, 0.045 mmol)在微波管中合并且用氮气吹扫15分钟。二氧杂环己烷(2 mL)和水(0.5 mL)的混合物用氮气吹扫15分钟且转移至微波管中。反应混合物在60℃加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至50% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(140 mg, 70%)。

实施例110F

实施例110E(136 mg, 0.340 mmol)/4M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(5 mL, 20.0 mmol)在70℃加热2小时。冷却反应混合物且浓缩。通过快速层析(硅胶, 2至6% 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供为HCl盐的标题化合物(130 mg, 91%)。

实施例111

3-{5-[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例111A

1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯

实施例105B(125 mg, 0.317 mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(190 mg, 0.951 mmol)和乙酸(0.181 mL, 3.17 mmol)于二氯甲烷(3 mL)中的溶液在50℃加热1小时。反应混合物在冰浴中冷却且经几分钟逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(134 mg, 0.634 mmol)。搅拌反应混合物2小时同时温热至环境温度。反应混合物用1M氢氧化钠(2mL)淬灭且在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离各层且有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供标题化合物(783 mg, 100%产率)。

实施例111B

用实施例111A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例111B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例112

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例112A

4-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

用4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例111A的程序制备实施例112A。

实施例112B

用实施例112A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例112B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例113

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例113A

1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺

用N,N-二甲基哌啶-4-胺替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例111A的程序制备实施例113A。

实施例113B

用实施例113A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例113B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例114

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3,3-二甲基丁基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例114A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-3,3-二甲基丁-1-胺

用3,3-二甲基丁-1-胺替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例111A的程序制备实施例114A。

实施例114B

用实施例114A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例114B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例115

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲氧基哌啶-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例115A

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4-甲氧基哌啶替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例111A的程序制备实施例115A。

实施例115B

用实施例115A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例115B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例116

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例116A

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用1-甲基哌嗪替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例111A的程序制备实施例116A。

实施例116B

用实施例116A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例116B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例117

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例117A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-3-甲基丁-1-胺

用3-甲基丁-1-胺替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例111A的程序制备实施例117A。

实施例117B

用实施例117A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例117B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例118

3-[5-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例118A

1-环丙基-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)甲胺

用环丙基甲胺替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，根据用于制备实施例111A的程序制备实施例118A。

实施例118B

用实施例118A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例118B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例119

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(1H-咪唑-4-基甲基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例119A

N-((1H-咪唑-4-基)甲基)-1-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲胺

向1H-咪唑-4-基甲胺二盐酸盐(269 mg, 1.59 mmol)于二氯甲烷(3mL)和甲醇(1mL)的混合物中的悬浮液中添加三乙胺(0.442 mL, 3.17 mmol)。在搅拌混合物五分钟后，添加实施例105B(125 mg, 0.317 mmol)和乙酸(0.181 mL, 3.17 mmol)。混合物在50℃加热1小时。混合物在冰浴中冷却且经几分钟逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(134 mg, 0.634 mmol)。15分钟后，移除冰浴且搅拌反应混合物2小时同时温热至环境温度。反应混合物用1M氢氧化钠(2mL)淬灭且在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 0-10 % 7N 甲醇氨/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(90.3 mg, 62%产率)。

实施例119B

用实施例119A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例119B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例120

3-[5-(氯甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例120A

实施例105B(100 mg, 0.254 mmol)、氰基硼氢化钠(47.8 mg, 0.761 mmol)、苯基甲胺(0.083 mL, 0.761 mmol)和乙酸(0.833 mL, 14.6 mmol)于二氯甲烷(2.5 mL)中的溶液在50℃加热1小时。将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速柱层析(硅胶, 0-4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(87 mg, 87%产率)。

实施例120B

用实施例120A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例120B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例121

3-{2-[(4-氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例121A

2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例110C(1.25 g, 4.00 mmol)、实施例59A(1.15 g, 4.00 mmol)、磷酸钾(2.97 g, 14.0 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.110 g, 0.120 mmol)和1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.105 g, 0.360 mmol)在微波管中合并且用氮气吹扫15分钟。二氧杂环己烷(12 mL)和水(3 mL)的混合物用氮气吹扫15分钟且经由套管转移至微波管中。反应混合物在60℃加热4小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 20至80% 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供标题化合物(0.985 g, 71%)。

实施例121B

N-(4-氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例121A(104 mg, 0.300 mmol)、1-溴-4-氟苯(105 mg, 0.600 mmol)、二乙酰氧基钯(2.7 mg, 0.012 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(11.4 mg, 0.0239 mmol)和碳酸铯(195 mg, 0.600 mmol)在甲苯(2.4 mL)和叔丁醇(0.6 mL)的混合物中合并。反应混合物在微波反应器中于150℃加热30分钟。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(112 mg, 85%)。

实施例121C

实施例121B(110 mg, 0.250 mmol)/ 4M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(5.0 mL, 20 mmol)在70℃加热2小时。反应混合物冷却至环境温度且浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 2至4% 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(86 mg, 81%)。

实施例122

3-{2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例122A

N-(2,4-二氟苯基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例121A(104 mg, 0.300 mmol)、1-溴-2,4-二氟苯(116 mg, 0.600 mmol)、二乙酰氧基钯(2.7 mg, 0.012 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(11.4 mg, 0.0239 mmol)和碳酸铯(195 mg, 0.600 mmol)在甲苯(2.4 mL)和叔丁醇(0.6 mL)的混合物中合并。反应混合物在微波反应器中于150℃加热1小时。反应混合物用乙酸乙酯和水分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 1至2 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(62 mg, 45%)。

实施例122B

实施例122A(60.0 mg, 0.131 mmol)/ 4M HCl于二氧杂环己烷中的溶液(5.0 mL, 20 mmol)在70℃加热2小时。反应混合物冷却至环境温度且浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 2至4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供标题化合物(46 mg, 79 %)。

实施例123

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例123A

3-(2-氟-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例108G(1.5 g, 4.1 mmol)、甲基硼酸(1.217 g, 20.34 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.186 g, 0.203 mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.097 g, 0.203 mmol)于二氧杂环己烷(40 mL)和水(10 mL)中的混合物在130℃在微波条件下加热2小时。混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机物经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 10-100 % 乙酸乙酯/己烷)纯化残余物以提供标题化合物(1.12 g, 52 %产率)。

实施例123B

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例123A替代实施例2B且用加热12小时替代加热1小时，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例123B。

实施例123C

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用实施例123B替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例123C。

实施例124

3-[2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基]-1,4-二甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例124A

3-(2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例123A替代实施例2B、用2-环丙基乙醇替代 2,4-二氟苯酚且用加热12小时替代加热1小时，根据用于制备实施例2C的程序制备实施例124A。

实施例124B

3-(2-(2-环丙基乙氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用实施例124A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例124B。

实施例125

3-{2-(环丙基甲氧基)-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例125A

1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷

用3,3-二氟氮杂环丁烷替代吲哚啉，根据用于制备实施例97A的程序制备实施例125A。

实施例125B

1-((3-溴-4-(环丙基甲氧基)苯基)磺酰基)-3,3-二氟氮杂环丁烷

用实施例125A替代实施例97A，根据用于制备实施例97B的程序制备实施例125B。

实施例125C

3-(2-(环丙基甲氧基)-5-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例125B替代实施例11C，根据用于制备实施例11E的程序制备实施例125C。

实施例125D

用实施例125C替代实施例11E，根据用于制备实施例11F的程序制备实施例125D。

实施例126

5-[(1Z)-2-氯-4-羟基丁-1-烯-1-基]-3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例126A

5-溴-3-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用实施例48D替代实施例91D，根据用于制备实施例91E的程序制备实施例126A以提供标题化合物。

实施例126B

4-(3-(5-(乙基磺酰基)-2-氟苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇

实施例126A(300 mg, 0.702 mmol)、丁-3-炔-1-醇(63.8 µl, 0.843 mmol)、Pd(dppf)CH₂Cl₂(57.3 mg, 0.070 mmol)和碘化铜(I)(13.4 mg, 0.070 mmol)于四氢呋喃(9 mL)和三乙胺(3 mL)中的混合物用氮气吹扫且然后在密封管中于70℃搅拌2.5小时。将混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。在硅胶柱(0-8% MeOH/二氯甲烷)上纯化残余物以得到标题化合物(200mg, 68.4 %产率)。

实施例126C

4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)丁-3-炔-1-醇

实施例126B(50 mg, 0.120 mmol)、2,4-二氟苯酚(15.62 mg, 0.120 mmol)和碳酸铯(58.7 mg, 0.180 mmol)于二甲亚砜(0.5 mL)中的混合物在微波炉(Biotage Smith Synthesizer)中于120℃加热45分钟。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机相用水(2X)、饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥且过滤。浓缩滤液且残余物吸附于硅胶上，且通过快速层析(硅胶, 20-90% 乙酸乙酯/庚烷)纯化以得到标题化合物(38 mg, 60 %产率)。

实施例126D

实施例126C(34mg, 0.065 mmol)用4N HCl 二氧杂环己烷溶液(2 mL)处理。混合物在50℃搅拌4小时。混合物冷却至环境温度，且浓缩至0.5mL体积。添加乙醚(4mL)且收集所得沉淀以得到标题化合物(12 mg, 34 %产率)。

实施例127

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(呋喃-3-基甲基)氨基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例127A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-1-(呋喃-3-基)甲胺

用呋喃-3-基甲胺盐酸盐替代1H-咪唑-4-基甲胺二盐酸盐，根据用于制备实施例119A的程序制备实施例127A。

实施例127B

用实施例127A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例127B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例128

3-[5-{[(2-环戊基乙基)氨基]甲基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例128A

2-环戊基-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)乙胺

用2-环戊基乙胺盐酸盐替代 1H-咪唑-4-基甲胺二盐酸盐，根据用于制备实施例119A的程序制备实施例128A。

实施例128B

用实施例128A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例128B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例129

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例129A

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐替代 1H-咪唑-4-基甲胺二盐酸盐，根据用于制备实施例119A的程序制备实施例129A。

实施例129B

用实施例129A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例129B的TFA盐，除了反应混合物在70℃加热。

实施例130

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-2-甲氧基苯磺酰胺

实施例130A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-2-甲氧基苯磺酰胺

实施例106B(70 mg, 0.177 mmol)于二氯甲烷(2.5 mL)中的溶液用2-甲氧基苯-1-磺酰氯(43.9 mg, 0.212 mmol)和三乙胺(0.049 mL, 0.354 mmol)处理。反应混合物在环境温度搅拌1小时且然后在50%饱和氯化钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩以提供标题化合物(104 mg, 100%产率)。

实施例130B

用实施例130A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例130B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例131

1-(4-氯苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]甲磺酰胺

实施例131A

1-(4-氯苯基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺

用(4-氯苯基)甲磺酰氯替代 2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例131A。

实施例131B

用实施例131A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例131B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例132

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-1-(4-甲基苯基)甲磺酰胺

实施例132A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-1-(p-甲苯基)甲磺酰胺

用对甲苯基甲磺酰氯替代 2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例132A。

实施例132B

用实施例132A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例132B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例133

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-1-[4-(三氟甲基)苯基]甲磺酰胺

实施例133A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺

用(4-(三氟甲基)苯基)甲磺酰氯替代 2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例133A。

实施例133B

用实施例133A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例133B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例134

1-(4-氰基苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]甲磺酰胺

实施例134A

1-(4-氰基苯基)-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)甲磺酰胺

用(4-氰基苯基)甲磺酰氯替代2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例134A。

实施例134B

用实施例134A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例134B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例135

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-2,2,2-三氟乙磺酰胺

实施例135A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺

用2,2,2-三氟乙磺酰氯替代2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例135A。

实施例135B

用实施例135A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例135B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例136

3-[5-(氨基甲基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例136A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)丙烷-2-磺酰胺

用丙烷-2-磺酰氯替代 2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例136A以提供为与未反应的起始物质的混合物的标题化合物。

实施例136B

用实施例136A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例136B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例137

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]环戊磺酰胺

实施例137A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)环戊磺酰胺

用环戊磺酰氯替代2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例137A。

实施例137B

用实施例137A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例137B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例138

2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]噻吩-3-磺酰胺

实施例138A

2,5-二氯-N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)噻吩-3-磺酰胺

用2,5-二氯噻吩-3-磺酰氯替代2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例138A。

实施例138B

用实施例138A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例138B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例139

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-5-甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺

实施例139A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-5-甲基异噁唑-4-磺酰胺

用5-甲基异噁唑-4-磺酰氯替代 2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例139A。

实施例139B

用实施例139A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例139B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例140

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺

实施例140A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)-3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰胺

用3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯替代2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例140A。

实施例140B

用实施例140A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例140B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例141

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]苯磺酰胺

实施例141A

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基)苯磺酰胺

用苯磺酰氯替代2-甲氧基苯-1-磺酰氯，根据用于制备实施例130A的程序制备实施例141A。

实施例141B

用实施例141A替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例141B，除了反应混合物在70℃加热。

实施例142

3-{2-[(环丙基甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例142A

2-溴-N-(环丙基甲基)苯胺

用环丙烷甲醛替代实施例105B且用2-溴苯胺替代哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯，如实施例111A中所述制备实施例142A。通过快速层析(硅胶, 0 - 10 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化分离的产物以得到标题化合物。

实施例142B

N-(环丙基甲基)-2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

用实施例142A替代实施例11C，如实施例11E中所述制备实施例142B，除了反应混合物在75℃加热18小时。通过快速层析(硅胶, 0 - 5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化分离的产物以得到标题化合物。

实施例142C

用实施例142B替代实施例1B，根据用于制备实施例1C的程序制备实施例142C，除了反应混合物在70℃加热。通过快速层析(硅胶, 1-7.5 % 甲醇/二氯甲烷)纯化该物质以提供标题化合物。

实施例143

3-{2-氯-5-[(甲基磺酰基)甲基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例143A

3-溴-5-(溴甲基)-2-氯吡啶

将3-溴-2-氯-5-甲基吡啶(4 g, 19.37 mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(3.79 g, 21.3 mmol)和benzoic peroxyanhydride (0.239 g, 0.969 mmol)在四氯化碳(40mL)中合并，在回流下加热24小时，冷却且过滤以移除琥珀酰亚胺。浓缩滤液。通过层析(硅胶, 0-30 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化所得残余物以得到标题化合物(1.9 g, 34 %)。

实施例143B

3-溴-2-氯-5-((甲基磺酰基)甲基)吡啶

甲烷亚磺酸钠(0.748 g, 7.32 mmol)和来自实施例143A的产物(1.9 g, 6.66 mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.44mL)中合并且在65℃加热1小时。冷却反应混合物且用200mL冷水稀释，产生沉淀，通过过滤收集沉淀且干燥至恒定质量，得到标题化合物(1.6 g, 84 %)。

实施例143C

3-(2-氯-5-((甲基磺酰基)甲基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将实施例143B(0.569 g, 2.0 mmol)、实施例59A(0.576 g, 2.000 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.055 g, 0.060 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.058 g, 0.200 mmol)和磷酸钾(1.486 g, 7.00 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(26 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃搅拌3小时，冷却且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化硅胶处理30分钟，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 1-4 % 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.56 g, 77 %)。

实施例143D

将实施例143C(0.055 g, 0.150 mmol)和4 M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)合并且在85℃加热20小时。冷却混合物且浓缩。通过在9:1 庚烷/乙酸乙酯中研磨来纯化，得到标题化合物(0.05 g, 95 %)。

实施例144

3-[2-{[反式-4-(二甲基氨基)环己基]氧基}-5-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例144A

1-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷

在氩气下向3-溴-4-氟苯-1-磺酰氯(0.83 g, 2.73 mmol)于四氢呋喃(10 mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(0.525 mL, 3.00 mmol)，随后添加吡咯烷(0.183 mL, 2.73 mmol)。反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物在乙醚与氯化铵水溶液之间分配。分离有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。所得残余物在-20℃用乙醚/庚烷研磨以提供标题化合物(0.56 g, 67 %产率)。

实施例144B

(反式)-4-(2-溴-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)-N,N-二甲基环己胺

向在氩气下在环境温度搅拌的(反式)-4-(二甲基氨基)环己醇(0.290 g, 1.95 mmol)/二氧杂环己烷(12 mL)中添加氢化钠(0.161 g, 4.02 mmol, 60 %油分散液)。搅拌混合物15分钟且然后一次性添加为固体的实施例144A(0.40 g, 1.298 mmol)。混合物在75℃加热7小时且然后在95℃加热过夜。混合物冷却至环境温度且在饱和氯化钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 二氯乙烷/5-10 % 甲醇梯度)纯化残余物以提供标题化合物(0.12 g, 21 %产率)。

实施例144C

(反式)-4-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基)-N,N-二甲基环己胺

实施例144B(60 mg, 0.14 mmol)和实施例59A(40.1 mg, 0.14 mmol)的混合物在氩气下脱气。向该混合物中添加二氧杂环己烷(8 mL)，随后用氩气脱气。向该混合物中添加磷酸氢二钾(109 mg, 0.626 mmol)和水(2.000 mL)，随后用氩气脱气。向该混合物中添加1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(6.91 mg, 0.024 mmol)，然后立即添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(8.92 mg, 9.74 µmol)，随后用氩气脱气。反应混合物在100℃加热1小时。混合物冷却至环境温度且在饱和氯化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩以提供标题化合物(0.042 g, 59 %产率)。

实施例144D

向在氩气下搅拌的实施例144C(42 mg, 0.082 mmol)中添加4N 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)。反应混合物在70℃加热3小时且然后冷却至环境温度。添加乙醚(5mL)且通过过滤收集所得固体且用庚烷洗涤。通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1 % 三氟乙酸), 10-100 %)纯化固体以提供为三氟乙酸盐的标题化合物(0.035 g, 70 %产率)。

实施例145

3-{5-氟-2-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-3-基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例145A

5-氟-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将3-溴-5-氟吡啶-2-胺(0.25 g, 1.309 mmol)、实施例59A(0.377 g, 1.309 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.036 g, 0.039 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.038 g, 0.131 mmol)和碳酸钠(0.486 g, 4.58 mmol)合并且用氩气吹扫15分钟。同时4:1 二氧杂环己烷/水的溶液(9 mL)用氮气吹扫15分钟且在氩气下通过注射器转移至反应容器中。混合物在60℃搅拌4小时，冷却且分配于水和乙酸乙酯中。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化二氧化硅处理30分钟，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-3 % 甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(0.23 g, 64 %)。

实施例145B

5-氟-N-(4-氟苯基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-胺

将1-溴-4-氟苯(0.129 g, 0.735 mmol)、实施例145A(0.1 g, 0.367 mmol)、二乙酰氧基钯(3.30 mg, 0.015 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.014 g, 0.029 mmol)和碳酸铯(0.239 g, 0.735 mmol)在叔丁醇(0.360 mL)/甲苯(1.80 mL)中合并且通过微波在150℃加热40分钟。冷却混合物且在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，用3-巯丙基官能化二氧化硅处理30分钟，过滤且浓缩。通过层析(硅胶, 0-40 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物(0.097 g, 72 %)。

实施例145C

实施例145B(0.097g, 0.265 mmol)和4M 盐酸/二氧杂环己烷(5 mL, 20.00 mmol)在90℃加热4小时，冷却且浓缩。通过在乙醚中研磨来纯化残余物得到标题化合物(0.11 g, 99 %)。

实施例146

3-[5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例146A

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

实施例2C(1.133 g, 2.75 mmol)于二氧杂环己烷(35 mL)中的溶液用4 N HCl/二氧杂环己烷(35 mL, 140 mmol)处理且在70℃搅拌过夜。冷却溶液，用200mL乙酸乙酯稀释，然后用200mL 1:1饱和氯化钠水溶液/碳酸氢钠洗涤且经无水硫酸钠干燥。过滤且移除溶剂提供1.085g为黄色固体的产物。

实施例146B

3-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

用实施例146A替代实施例2C，根据用于制备实施例2D的程序制备实施例146B。

实施例147

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-甲基戊酰胺

实施例146B和二异丙基乙胺(分别为0.15M和0.44M，于N,N-二甲基乙酰胺中，275μL)、0.04mmol实施例146(1.0当量)和0.12mmol二异丙基乙胺(3.0当量))、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲脲鎓(0.17M于N,N-二甲基乙酰胺中，275μL，0.048mmol，1.2当量) 和4-甲基戊酸(0.41 M于N,N-二甲基乙酰胺中, 122 μL, 0.048 mmol, 1.2当量)的溶液通过全氟烷氧基混合管(0.2mm内径)混合，且装载至注射回路中。将反应区段注射至设定为100℃的流式反应器(Hastelloy coil，0.75mm内径，1.8mL内容积)中，且以180 μL min^-1通过反应器(10分钟保留时间)。在离开反应器后，将溶液直接装载至注射回路中且通过Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱(50mm × 21.2mm)上的制备型HPLC纯化，用乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B)的梯度以30mL/min的流速(0-0.5 min 5 % A, 0.5-6.5 min线性梯度 5-100 % A, 6.5-8.5 min 100 % A, 8.5-9.0 min线性梯度100-5 % A, 9.0-10 min 5 % A)洗脱，以提供标题化合物。

实施例148

2,5-二氯-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺

用2,5-二氯苯甲酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例148。

实施例149

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺

用-(2-甲氧基苯基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例149。

实施例150

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]吡啶-2-甲酰胺

用吡啶-2-甲酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例150。

实施例151

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺

用5-甲基吡嗪-2-甲酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例151。

实施例152

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-3-苯基丙酰胺

用3-苯基丙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例152。

实施例153

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-苯氧基丁酰胺

用4-苯氧基丁酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例153。

实施例154

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3-苯氧基苯基)乙酰胺

用3-苯氧基苯基乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例154。

实施例155

4-(乙酰基氨基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]苯甲酰胺

用4-(乙酰基氨基)苯甲酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例155。

实施例156

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-4-(苯氧基甲基)苯甲酰胺

用4-(苯氧基甲基)苯甲酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例156。

实施例157

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺

用2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例157。

实施例158

2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺

用2-(1,2-苯并噁唑-3-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例158。

实施例159

2-(5-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺

用(5-氯-2-氟苯基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例159。

实施例160

2-(4-氯-2-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]乙酰胺

用2-(4-氯-2-氟苯基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例160。

实施例161

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺

用2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例161。

实施例162

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(3,4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酰胺

用2-(3,4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例162。

实施例163

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酰胺

用2-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例163。

实施例164

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺

用2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例164。

实施例165

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺

用2-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]乙酸替代4-甲基戊酸，根据用于制备实施例147的程序制备实施例165。

实施例166

(2E)-3-[(4-氟苯基){2-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}氨基]丙-2-烯酸甲酯

实施例121C(34 mg, 0.080 mmol)和3,3-二甲氧基丙酸甲酯(0.113 mL, 0.800 mmol)在乙酸(0.5mL)中合并。反应混合物在90℃加热6小时，冷却且浓缩。残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过反相HPLC(C8, 甲醇/水(10 mM乙酸铵), 10-100 %)纯化残余物以提供标题化合物(14 mg, 34 %)。

实施例167

4-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈

实施例146B(0.163 M/N,N-二甲基乙酰胺, 253 μL, 0.041 mmol, 1.0当量)、乙酸(4.3 M/甲醇, 187 μL, 0.82 mmol, 20当量)、NaBH₃CN(0.32 M/甲醇, 187 μL, 0.061 mmol, 1.5当量)和4-氰基苯甲醛(0.4 M/N,N-二甲基乙酰胺, 153 μL, 0.061 mmol, 1.5当量)的溶液通过全氟烷氧基混合管(0.2mm内径)混合，且装载至注射回路中。将反应区段注射至设定为50℃的流式反应器(Hastelloy coil，0.75mm内径，1.8mL内容积)中，且以180 μL min^-1通过反应器(10分钟保留时间)。在离开反应器后，将溶液直接装载至注射回路中且通过Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱(50mm × 21.2mm)上的制备型HPLC纯化，用乙腈(A)和0.1%乙酸铵/水(B)的梯度以30mL/min的流速(0-0.5 min 5 % A, 0.5-6.5 min线性梯度 5-100 % A, 6.5-8.5 min 100 % A, 8.5-9.0 min线性梯度 100-5 % A, 9.0-10 min 5 % A)洗脱，以提供标题化合物。

实施例168

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[3-(4-甲氧基苯氧基)苄基]氨基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例168。

实施例169

3-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-{[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]氨基}苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3-甲基吡啶-2-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例169。

实施例170

3-[5-{[4-(苄基氧基)苄基]氨基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-(苄基氧基)苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例170。

实施例171

3-[5-{[(5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用5-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例171。

实施例172

3-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈

用3-氰基苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例172。

实施例173

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(4-苯氧基苄基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用4-(苯氧基)苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例173。

实施例174

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(3,3-二甲基丁基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用3,3-二甲基丁醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例174。

实施例175

3-{5-[(2,6-二氟苄基)氨基]-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2,6-二氟苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例175。

实施例176

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例176。

实施例177

3-[5-{[2-(苄基氧基)-3-甲氧基苄基]氨基}-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基]-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用2-(苄基氧基)-3-甲氧基苯甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例177。

实施例178

2-({[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]氨基}甲基)苯甲腈

用2-氰基苯甲醛替代 4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例178。

实施例179

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(喹啉-4-基甲基)氨基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

用喹啉-4-甲醛替代4-氰基苯甲醛，根据用于制备实施例167的程序制备实施例179。

实施例180

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]-1-苯基甲磺酰胺

将实施例146B(0.056 g, 0.152 mmol)、苯基甲磺酰氯(0.060 g, 0.315 mmol)和三乙胺(0.090 mL, 0.646 mmol)在二氯甲烷(1.980 mL)中合并且溶液在环境温度搅拌18小时。浓缩混合物，然后添加1 M 氢氧化钠(0.66 mL, 0.660 mmol)和四氢呋喃(1.320 mL)且混合物在环境温度搅拌90分钟，且然后加热至60℃持续2小时。冷却混合物且在各40mL乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩且通过反相HPLC(C18, CH₃CN/水(0.1 % 三氟乙酸), 10-100 %)纯化残余物以提供标题化合物。

实施例181

1-(2-氯-5-氟苯基)-N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基]甲磺酰胺

用(2-氯-5-氟苯基)甲磺酰氯替代苯基甲磺酰氯，根据用于制备实施例180的程序制备实施例181。

实施例182

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(吗啉-4-基甲基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺

实施例182A

5-溴-3-(2-氟-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

用(2-氟-5-硝基苯基)硼酸替代实施例91D，根据用于制备实施例91E的程序制备实施例182A。

实施例182B

5-溴-3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例182A(367 mg, 0.965 mmol)、2,4-二氟苯酚(111 µl, 1.158 mmol)和碳酸铯(472 mg, 1.448 mmol)于8 mL DMSO中的混合物在氮气下在90℃加热1.5小时。将混合物在水和乙酸乙酯(80mL)之间分配。水相用乙酸乙酯(2 X 60 mL)萃取。合并的有机物用水(2X)、饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱层析(梯度为10-70 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到为黄色固体的标题化合物(331 mg, 0.742 mmol, 77 %产率)。

实施例182C

4-((3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)甲基)吗啉

实施例182B(110 mg, 0.224 mmol)、三氟(吗啉代甲基)硼酸钾(55.7 mg, 0.269 mmol)、乙酸钯(II)(3.02 mg, 0.013 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(12.83 mg, 0.027 mmol)和Cs₂CO₃(219 mg, 0.673 mmol)于4 mL 二氧杂环己烷-水(9:1)中的混合物在Biotage Initiator微波炉中在150℃于氮气下加热45分钟。添加水，用乙酸乙酯(2X)萃取，用水(2X)、饱和氯化钠水溶液洗涤，且经无水硫酸镁干燥，过滤。浓缩滤液，且通过硅胶柱层析(梯度为0-8 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到标题化合物(60 mg, 0.118 mmol, 52.4 %产率)。

实施例182D

4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-5-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯胺

实施例182C(58 mg, 0.114 mmol)、氯化铵(6.08 mg, 0.114 mmol)、铁(50.8 mg, 0.909 mmol)于4 mL 四氢呋喃和4 mL 乙醇和2 mL 水中的混合物在回流下加热3小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥且过滤。浓缩滤液以得到标题化合物(54 mg, 0.112 mmol, 99 %产率)。

实施例182E

N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(7-甲氧基-1-甲基-5-(吗啉代甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙磺酰胺

向实施例182D(54 mg, 0.112 mmol)于5 mL 二氯甲烷中的溶液中添加二异丙基乙胺(58.9 µL, 0.337 mmol)和乙磺酰氯(26.6 µL, 0.281 mmol)。混合物在环境温度搅拌16小时。添加另一份1.5当量乙磺酰氯(16μL)和2.0当量二异丙基乙胺(39μL)。继续搅拌混合物过夜。浓缩混合物。将残余物置于二氧杂环己烷(6 mL)中且用氢氧化钠(2810 µL, 2.81 mmol, 1N水溶液)处理。混合物在60℃加热1小时以使双-磺酰胺水解为单磺酰胺。向反应混合物中添加饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(3X)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥且过滤。浓缩滤液，且通过硅胶柱层析(梯度为0-8 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到标题化合物(10 mg, 0.017 mmol, 16 %产率)。

实施例182F

实施例182E(8 mg, 0.014 mmol)用2 mL 4M 盐酸二氧杂环己烷溶液处理且所得悬浮液在70℃加热3小时。添加另一份2 mL 4N 盐酸二氧杂环己烷溶液且再继续搅拌3小时。浓缩悬浮液且残余物在少量乙醚中研磨得到为盐酸盐的标题化合物(6 mg, 10.08 µmol, 72.2 %产率)。

实施例183

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-氧代-5-(哌啶-4-基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺

实施例183A

4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯

实施例182B(238 mg, 0.485 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150 mg, 0.485 mmol)、苯基烯丙基氯[1,3-双(二异丙基苯基)-2-咪唑-2-亚基]钯(II)(31.4 mg, 0.048 mmol)和磷酸钾(309 mg, 1.454 mmol)于9 mL 四氢呋喃和3 mL 水中的混合物在60℃加热3小时。添加水，用乙酸乙酯(3X)萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥且过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱层析(梯度为0-50 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到为黄色固体的标题化合物(212 mg, 0.358 mmol, 73.8 %产率)。

实施例183B

4-(3-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在50mL压力瓶中，实施例183A(200 mg, 0.338 mmol)、四氟乙醇(20 mL)和5 % Pd/C(45 mg, 0.188 mmol)的混合物在环境温度在30psi氢气下搅拌16小时。混合物通过尼龙膜过滤。浓缩滤液以得到标题化合物(205 mg, 0.363 mmol, 101 %产率)，其不经进一步纯化而使用。

实施例183C

4-(3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向实施例183B(205 mg, 0.363 mmol)于10 mL 二氯甲烷中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(254 µL, 1.452 mmol)和乙磺酰氯(120 µL, 1.271 mmol)。混合物在环境温度搅拌过夜。浓缩混合物。将粘性油残余物置于二氧杂环己烷(10 mL)中且用氢氧化钠(5446 µL, 5.45 mmol, 1N水溶液)处理。混合物在环境温度搅拌80分钟且然后用饱和氢氧化铵溶液淬灭，且在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，且过滤。浓缩滤液且通过硅胶柱层析(梯度为0-60 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到标题化合物(110 mg, 0.167 mmol, 46.1 %产率)。

实施例183D

实施例183C(95 mg, 0.145 mmol)用盐酸(2 mL, 4M 二氧杂环己烷溶液)处理且所得悬浮液在70℃加热3小时。添加另一份2mL 4N盐酸溶液且再继续搅拌3小时。浓缩反应混合物且残余物用乙醚研磨以得到为盐酸盐的标题化合物(65 mg, 0.097 mmol)。

实施例184

N-[6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基]乙磺酰胺

实施例184A

3-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基吡啶

3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(0.237 g, 1 mmol)、2,4-二氟苯酚(0.13 g, 1 mmol)和碳酸铯(0.326 g, 1 mmol)于二甲亚砜(2 mL)中的混合物在Biotage微波反应器中在80℃反应30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-20 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供0.312g(94%)标题化合物。

实施例184B

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将实施例59A(0.086 g, 0.3 mmol)、实施例184A(0.119 g, 0.36 mmol)、三(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.0082 g, 0.009 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.0088 g, 0.030 mmol)和碳酸钠(0.137 g, 1.29 mmol)合并且用氮气吹扫30分钟。经由注射器向其中添加经氮气吹扫的1,4-二氧杂环己烷(1.5 mL)和水(0.375 mL)。反应混合物在60℃搅拌4小时，冷却至环境温度且在水中浆化。通过过滤收集固体且然后在甲醇中研磨。将所得固体溶解于乙酸乙酯中，用3-巯丙基官能化硅胶处理20分钟，经无水硫酸镁干燥，通过硅藻土塞过滤，浓缩且在真空烘箱中在60℃干燥以得到0.097g(78%)标题化合物。

实施例184C

6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-胺

实施例184B(0.095 g, 0.23 mmol)/四氢呋喃(1 mL)、乙醇(0.5 mL)和水(0.25 mL)的混合物用锌粉(0.226 g, 3.46 mmol)和氯化铵(0.123 g, 2.304 mmol)处理且搅拌30分钟。通过经由硅藻土塞过滤移除固体。浓缩滤液且固体在水中浆化，通过过滤收集，且在真空烘箱中干燥得到0.07g(79%)标题化合物。

实施例184D

3-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

实施例184C(0.0673 g, 0.176 mmol)/1,4-二氧杂环己烷(1.7 mL)用盐酸溶液(4 M/1,4-二氧杂环己烷)(0.44 mL, 1.76 mmol)处理，在80℃加热9小时，冷却至环境温度且浓缩至干燥以得到0.078g(100%)为二-HCl盐的标题化合物。

实施例184E

N-(6-(2,4-二氟苯氧基)-5-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)乙磺酰胺

实施例184D(0.078 g, 0.176 mmol)/四氢呋喃(3 mL)相继用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.154 mL, 0.88 mmol)和乙磺酰氯(0.05 mL, 0.528 mmol)处理且在环境温度搅拌过夜。浓缩反应混合物，溶解于二氯甲烷(1mL)中，用N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.154 mL, 0.88 mmol)和乙磺酰氯(0.1 mL, 1.056 mmol)处理且在环境温度搅拌4小时。然后浓缩反应混合物且将残余物溶解于1,4-二氧杂环己烷(1 mL)中，用氢氧化钠溶液(4M水溶液) (0.5 mL, 2 mmol)处理且在70℃加热2小时。再添加氢氧化钠溶液(4M水溶液) (1 mL, 4 mmol)且在80℃继续加热2小时。反应混合物冷却至环境温度，用盐酸溶液(2M水溶液)中和，在乙酸乙酯和水之间分配，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-8 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以提供为不纯混合物的标题化合物。通过反相HPLC(C18, 乙腈/水(0.1 % 三氟乙酸), 10-90 %)纯化该物质以得到0.0272g(31%)为三氟乙酸盐的标题化合物。

实施例185

N-[3-{5-[1-(环丙基羰基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基]乙磺酰胺

将实施例183D(盐酸盐)(32 mg, 0.055 mmol)悬浮于1mL二甲基甲酰胺中，用环丙烷甲酸(5.23 mg, 0.061 mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(10.16 mg, 0.066 mmol)、N¹-((乙基亚氨基)亚甲基)-N³,N³-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(12.71 mg, 0.066 mmol)和三乙胺(23.11 µL, 0.166 mmol)处理。混合物在环境温度搅拌2小时。浓缩混合物。向油状残余物中添加水。经由过滤收集沉淀，且收集的固体在真空中干燥，且然后在少量乙醚中研磨以得到标题化合物(22 mg, 0.036 mmol, 65.2 %产率)。

实施例186

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[1-(乙基磺酰基)哌啶-4-基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺

实施例183D(盐酸盐)(24 mg, 0.041 mmol)于1 mL 二甲基甲酰胺中的悬浮液在0℃用三乙胺(17.33 µL, 0.124 mmol)和乙磺酰氯(4.40 µL, 0.050 mmol)处理。混合物在0℃搅拌4小时且然后浓缩。向油状残余物中添加水。经由过滤收集所得固体，在真空中干燥，且然后在少量乙醚中研磨以得到标题化合物(14 mg, 0.022 mmol, 53.2 %产率)。

实施例187

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

实施例187A

5-溴-7-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

将氢化钠(于油中的60%分散液, 1.45 g, 36.3 mmol)逐份添加至0℃的5-溴-7-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(CAS 1198096-48-8)(4.2 g, 18.14 mmol)和四氢呋喃(42 mL)的溶液中。在0℃15分钟后，添加碘甲烷(1.7 mL, 27.2 mmol)。反应混合物在0℃搅拌30分钟且在环境温度搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃且添加30mL饱和氯化铵水溶液，随后添加饱和氯化钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤且浓缩以得到5g黄色固体。通过快速层析(硅胶, 2-20 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化粗产物以提供3.7g(84%)标题化合物。

实施例187B

5-溴-3-碘代-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

实施例187A(3.24 g, 13.44 mmol)和二甲基甲酰胺(37 mL)的溶液冷却至0℃。在添加1-碘吡咯烷-2,5-二酮(3.6 g, 16.00 mmol)后，反应混合物在环境温度搅拌3小时。溶液冷却至0℃且添加60mL水，随后添加硫酸氢钠水溶液(60 mL, 10 %)。混合物在环境温度搅拌1小时。通过过滤收集固体，用水冲洗且在真空下干燥以提供4.9g(99%)标题化合物。

实施例187C

5-溴-3-(2-氯-5-硝基苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

经氮气脱气的实施例187B(1.0 g, 2.72 mmol)、(2-氯-5-硝基苯基)硼酸(0.549 g, 2.72 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(40 mg, 0.137 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(64 mg, 0.070 mmol)、二氧杂环己烷(10 mL)和水(3.2 mL)的溶液在60℃搅拌2.5小时。反应混合物冷却至环境温度，且用150mL含有25%异丙醇的氯仿的溶液萃取。有机萃取物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后再用水洗涤2次。浓缩有机层(含有悬浮固体)以得到黄色固体，其溶解于200mL含有30%异丙醇的温热的氯仿中，且用2g巯丙基官能化硅胶处理。混合物在温热时经由硅藻土过滤。浓缩滤液以得到0.98g(91%)标题化合物。

实施例187D

3-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯

在50mL压力瓶中，将实施例187C(750 mg, 1.530 mmol)于甲醇(10 mL)中的溶液添加至[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(56.0 mg, 0.076 mmol)和三乙胺(0.426 mL, 3.06 mmol)中。混合物用一氧化碳(60psi)加压，且在100℃搅拌16小时。在冷却至环境温度后，浓缩悬浮液(催化剂未过滤)以得到1.25g黑色半固体，其溶解于二氯甲烷中且通过硅藻土过滤。浓缩溶剂且通过快速层析(硅胶, 7-75 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到340mg(51%)标题化合物。

实施例187E

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸

将乙磺酰氯(0.22 mL, 2.322 mmol)逐滴添加至实施例187D(340 mg, 0.774 mmol)、三乙胺(0.45 mL, 3.23 mmol)和二氯甲烷(8 mL)的0℃溶液中。反应混合物在环境温度搅拌过夜。将氢氧化钠溶液(2.7 mL 10 %)添加至反应混合物中。溶液在85℃搅拌1.5小时。反应混合物冷却至环境温度且添加饱和氯化铵水溶液，随后添加1N HCl。混合物的pH为约3。溶液用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤且浓缩以得到440mg褐色油状物。然后反应混合物在95℃与9 mL 二氧杂环己烷和氢氧化钠水溶液(2.8 mL, 10 %)一起搅拌2小时。反应混合物冷却至环境温度，且添加水。溶液用1N HCl酸化至pH 3且用乙酸乙酯萃取。萃取物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤且浓缩以提供380mg(95%)标题化合物。

实施例187F

3-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酸

实施例187E(335 mg, 0.647 mmol)、4M 盐酸/二氧杂环己烷(2.0 mL, 8.00 mmol)和二氧杂环己烷(10 mL)的溶液在75℃搅拌4小时。反应混合物冷却至环境温度且浓缩至干燥。干燥(在真空中)残余物以提供315mg(97%)标题化合物。

实施例187G

将实施例187F(15 mg, 0.03 mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.0mL)中且添加羰基二咪唑(6 mg, 0.04 mmol)。反应混合物在环境温度置于摇动器上4小时。然后向该混合物中添加3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺(5.0 mg, 0.04 mmol)和二异丙基乙基胺(0.075 mL, 10 %，于二甲基甲酰胺中)的溶液。反应混合物在环境温度置于摇动器上过夜。过滤反应混合物且通过反相HPLC(Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱(30mm × 75mm))纯化。使用乙腈(A)和0.1%三氟乙酸/水(B)的梯度，流速为50 mL/min(0-0.5 min 10 % A, 0.5-6.0 min线性梯度 10-100 % A, 6.0-7.0 min 100 % A, 7.0-8.0 min线性梯度 100-10 % A)。将样品注射于1.5 mL DMSO:甲醇(1:1)中。使用Agilent 1100系列纯化系统，其由以下模块组成：具有API电喷雾源的Agilent 1100系列LC/MSD SL质谱仪；两个Agilent 1100系列制备型泵；Agilent 1100系列等度泵；具有制备型(0.3mm)流槽的Agilent 1100系列二极管阵列检测器；Agilent主动分离器，IFC-PAL级分收集器/自动取样器。质谱仪的补充泵(make-up pump)使用具有0.1%甲酸的3:1 甲醇:水，流速为1mL/min。级分收集在目标质量的萃取离子色谱图(EIC)超过方法中指定的阈值时自动触发。使用Agilent Chemstation(Rev B.10.03)、Agilent A2Prep和Leap FractPal软件来控制系统，且定制Chemstation宏命令用于数据输出，以提供标题化合物。

实施例188

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用N¹,N¹-二甲基乙烷-1,2-二胺替代 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例188。

实施例189

N-(氰基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用2-氨基乙腈替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例189。

实施例190

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-(3-羟基丙基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用3-氨基丙-1-醇替代 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例190。

实施例191

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-5-(吗啉-4-基羰基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺

用吗啉替代 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例191。

实施例192

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用吡啶-3-基甲胺替代 1,3-二胺替代 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例192。

实施例193

N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[1-甲基-7-氧代-5-(吡咯烷-1-基羰基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基]苯基}乙磺酰胺

用吡咯烷替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例193。

实施例194

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基}苯基]乙磺酰胺

用哌啶-4-醇替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例194。

实施例195

N-(环戊基甲基)-3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用环戊基甲胺替代 1,3-二胺替代 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例195。

实施例196

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用2-吗啉代乙胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例196。

实施例197

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例197。

实施例198

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用2-(哌啶-1-基)乙胺替代 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例198。

实施例199

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-1-甲基-7-氧代-N-(四氢呋喃-3-基甲基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用(四氢呋喃-3-基)甲胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例199。

实施例200

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N,1-二甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用甲胺替代 3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例200。

实施例201

3-{2-(2,4-二氟苯氧基)-5-[(乙基磺酰基)氨基]苯基}-N-(呋喃-3-基甲基)-1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺

用呋喃-3-基甲胺替代3-(1H-咪唑-1-基)丙-1-胺，根据用于制备实施例187G的程序制备实施例201。

实施例202

3-{3-环丙基-2-[(2,4-二氟苯基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例202A

1-溴-4-((甲基磺酰基)甲基)苯

将4-溴苄溴(5 g, 20 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10.81 mL)装入250mL圆底烧瓶中。添加甲烷亚磺酸钠(3.06 g, 30 mmol)。反应混合物在65℃搅拌1小时。反应混合物冷却至环境温度且用水稀释。搅拌所得悬浮液10分钟且过滤。固体用水冲洗且在真空下干燥以提供标题化合物(4.75 g, 95 %产率)。

实施例202B

2,4-二氟-N-(4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)苯胺

将2,4-二氟苯胺(1.235 mL, 12.26 mmol)、实施例202A(3.05 g, 12.26 mmol)、二乙酰氧基钯(0.055 g, 0.245 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.234 g, 0.49 mmol)、碳酸铯(5.59 g, 17.16 mmol)、甲苯(40.9 mL)和叔丁醇(8.17 mL)装入100mL微波管中。密封该管，且反应混合物在Milestone Ethos微波中加热(5分钟斜变至150℃)，然后10分钟固定保持时间。反应混合物通过10g硅藻土SPE柱过滤且用乙酸乙酯冲洗。浓缩滤液。通过快速层析(20-100 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以得到3.44g(94%)标题化合物。

实施例202C

2-溴-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例202B(3.44 g, 11.57 mmol)和乙酸(116 mL)装入500mL圆底烧瓶中。反应混合物置于水浴中。以2份分开10分钟添加N-溴琥珀酰亚胺(2.06 g, 11.57 mmol)。反应混合物在环境温度搅拌1.5小时。反应混合物用硫代硫酸钠水溶液(200 mL, 10 %)淬灭且用水稀释。反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用氢氧化钠溶液(2M水溶液)洗涤两次(直至水溶液的pH为>7)且用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，经无水硫酸镁干燥。过滤且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，然后用庚烷处理。搅拌所得浆料30分钟且过滤以提供3.82g(88%产率)标题化合物。

实施例202D

2-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例202C(0.2287 g, 0.608 mmol)、环丙基硼酸(0.209 g, 2.432 mmol)、碳酸铯(0.99 g, 3.04 mmol)和二氯钯(II)双三苯基膦(0.021 g, 0.03 mmol)装入5mL微波小瓶中。密封试管，且混合物用氮气吹扫30分钟。添加经脱气的1,4-二氧杂环己烷(2.53 mL)和水(0.507 mL)。反应混合物在100℃加热过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且浓缩。通过快速层析(10-70 % 乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供0.143g(70%)标题化合物。

实施例202E

2-溴-6-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

用实施例202D替代实施例202B，根据用于制备实施例202C的程序制备实施例202E(0.1114 g, 63 %)。

实施例202F

2-环丙基-N-(2,4-二氟苯基)-6-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯胺

将实施例59A(0.066 g, 0.228 mmol)、实施例202E(0.1 g, 0.24 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.00627 g, 0.00685 mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧杂-8-磷杂金刚烷(0.00667 g, 0.023 mmol)和碳酸钠(0.104 g, 0.982 mmol)合并且用氮气吹扫30分钟。经由注射器向其中添加经氮气吹扫的1,4-二氧杂环己烷(1.1 mL)和水(0.275 mL)。反应混合物在60℃搅拌5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯丙基官能化硅胶处理20分钟，经无水硫酸镁干燥，经由硅藻土塞过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-10 % 乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残余物以得到0.0941g(83%)标题化合物。

实施例202G

3-(3-环丙基-2-((2,4-二氟苯基)氨基)-5-((甲基磺酰基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

实施例202F(0.094 g, 0.189 mmol)/甲醇(2 mL)用盐酸溶液(4 M，于1,4-二氧杂环己烷中, 0.945 mL, 3.78 mmol)处理且在90℃加热3.67小时。反应混合物冷却至室温且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-6 % 甲醇/二氯甲烷)纯化残余物以得到0.100g(>100%)标题化合物。通过反相HPLC(C18, 乙腈/水(0.1 % 三氟乙酸), 10-70 %)进一步纯化约三分之一的物质以提供0.031g(33.9%)标题化合物。

实施例203

1-甲基-3-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-2-(吡啶-2-基氨基)苯基}-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮

实施例203A

N-(2-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)吡啶-2-胺

将实施例121A(0.05 g, 0.145 mmol)、2-溴吡啶(0.028 mL, 0.29 mmol)、二乙酰氧基钯(0.0016 g, 0.00724 mmol)、二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.0069 g, 0.014 mmol)和碳酸铯(0.094 g, 0.29 mmol)在5mL微波小瓶中合并。添加甲苯(1.2 mL)和叔丁醇(0.3 mL)。将小瓶加盖且混合物在Biotage微波反应器中在150℃反应30分钟。添加额外的2-溴吡啶(0.028 mL, 0.29 mmol)、二乙酰氧基钯(0.0016 g, 0.00724 mmol)和二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联苯]-2-基)膦(0.0069 g, 0.014 mmol)且混合物在Biotage微波反应器中在150℃再反应40分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用3-巯丙基官能化硅胶处理20分钟，经无水硫酸镁干燥，经由硅藻土塞过滤且浓缩。通过快速层析(硅胶, 0-90 % 乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残余物以得到0.04g(65.4%)标题化合物。

实施例203B

1-甲基-3-(5-((甲基磺酰基)甲基)-2-(吡啶-2-基氨基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮

实施例203A(0.062 g, 0.147 mmol)于甲醇(1 mL)中的混合物用盐酸溶液(4 M/1,4-二氧杂环己烷, 1 mL, 4 mmol)处理且在75℃加热2.5小时。添加额外的盐酸溶液(4 M/1,4-二氧杂环己烷, 1 mL, 4 mmol)且再继续加热3.5小时。然后浓缩反应混合物且通过Phenomenex Luna C8(2) 5 μm 100Å AXIA柱(30mm × 75mm)上的制备型HPLC纯化残余物。使用20-100 % 乙腈(A)和10mM乙酸铵/水(B)的梯度，流速为50 mL/分钟(0-0.5分钟 20 % A, 0.5-7.0分钟线性梯度 20-95 % A, 7.0-10.0分钟 100 % A, 10.0-12.0分钟线性梯度100-20 % A)，以得到标题化合物。

生物实施例

布罗莫结构域结合检测

使用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测法测定表1中所列的实施例的化合物对BRD4的各布罗莫结构域的亲合力。表达和提纯BRD4的His-标记的第一(BD1: 氨基酸K57-E168)和第二(BD2: 氨基酸E352- E168)布罗莫结构域。使用Alexa647-标记的BET-抑制剂作为该检测中的荧光探针。

Alexa647-标记的布罗莫结构域抑制剂化合物的合成

2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸.将2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4] 二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸甲酯(参见例如WO 2006129623)(100.95mg，0.243毫摩尔)悬浮在1毫升甲醇中，向其中加入新鲜制备的一水合氢氧化锂溶液(0.973毫升，0.5 M，0.487毫摩尔)并在环境温度下摇振3小时。蒸发甲醇，用盐酸水溶液(1 M，0.5毫升，0.5毫摩尔)调节pH并用乙酸乙酯萃取四次。合并的乙酸乙酯层经硫酸镁干燥并蒸发以提供2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸(85.3mg，87.0%)；ESI-MS m/z = 401.1 [(M+H)⁺]，其直接用于下一反应。

N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐). 2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酸)(85.3mg，0.213毫摩尔)与2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich, 0.315mg，2.13毫摩尔)在5毫升无水二甲基甲酰胺中合并。加入六氟磷酸(V)(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基氧基)三吡咯烷-1-基鏻(PyBOB, CSBio, Menlo Park CA；332mg，0.638毫摩尔)并将该反应在环境温度下摇振16小时。用二甲亚砜:水(9:1, v:v)将该反应稀释至6毫升并用time collection Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱分两次注射提纯，用0.1%三氟乙酸(v/v)/水和乙腈梯度洗脱。将含有这两种纯化产物的级分冻干以提供N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(134.4mg，82.3%)；ESI-MS m/z = 531.1 [(M+H)⁺]；529.1 [(M-H)^-]和(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基双(氧基))双(乙烷-2,1-二基))双(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺)双(2,2,2-三氟乙酸盐)(3.0mg，1.5%)；ESI-MS m/z = 913.2 [(M+H)⁺]；911.0 [(M-H)^-]。

N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐).N-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)(5.4mg，0.0071毫摩尔)与Alexa Fluor® 647甲酸琥珀酰亚胺酯(Life Technologies, Grand Island, NY；3mg，0.0024毫摩尔)在1毫升含有二异丙基乙基胺(1% v/v)的无水二甲亚砜中合并，并在环境温度下摇振16小时。用二甲亚砜:水(9:1, v:v)将该反应稀释至3毫升并用time collection Waters Deltapak C18 200 x 25 mm柱在一次注射中提纯，用0.1%三氟乙酸(v/v)/水和乙腈梯度洗脱。将含有纯化产物的级分冻干以提供深蓝色粉末形式的N-(2-(2-(2-酰氨基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂环庚三烯-6-基)乙酰胺(2,2,2-三氟乙酸盐)(1.8mg)；MALDI-MS m/z = 1371.1, 1373.1 [(M+H)⁺]。

检测

在DMSO中由下列之一通过约3倍连续稀释制备化合物稀释系列：

检测方法A：250 μM-4.2 nM

检测方法B：0.47 mM至7.8 nM

检测方法C：500 μM-8.5 nM

检测方法D：2.5 mM-800 nM

检测方法E：0.047 mM至0.78 nM或由检测方法D 5倍连续稀释。

对于检测方法A、C和D：化合物然后在检测缓冲液(20 mM磷酸钠, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM乙二胺四乙酸, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇)中6:100稀释以产生3X工作溶液。然后将6微升(μL)工作溶液转移到白色低体积检测板(Costar #3673)中。还制备含有His-标记的布罗莫结构域、铕结合的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647结合的探针分子的1.5X检测混合物。将12微升这种溶液添加到该检测板中以达到18微升的最终体积。

对于检测方法B和E：使用与Labcyte Access和Thermo Multidrop CombinL机器人协作的Labcyte Echo将化合物稀释液直接添加到白色低体积检测板(Perkin Elmer Proxiplate 384 Plus# 6008280)中。然后将化合物悬浮在8微升(μL)含有His标记的布罗莫结构域、铕结合的抗-His抗体(Invitrogen PV5596)和Alexa-647结合的探针的检测缓冲液(20 mM磷酸钠, pH 6.0, 50 mM NaCl, 1 mM二水合乙二胺四乙酸二钠盐, 0.01% Triton X-100, 1 mM DL-二硫苏糖醇)中。

用于检测方法A、B、C、D和E的1X检测混合物的最终浓度含有2% DMSO、8 nM His标记的布罗莫结构域、1 nM铕结合的抗-His-tag抗体和100 nM或30 nM探针(分别针对BDI或BDII)和下列范围的化合物浓度：对方法A而言5 μM- 85 pM，对方法B而言9.19 μM - 150 pM，对方法C而言10 μM-169 pM，对方法D而言50 μM-16 nM和对方法E而言0.92 μM - 15 pM。

在室温下平衡1小时后，使用Envision多标记板读取仪(Ex 340, Em 495/520)测定TR-FRET比。

对照24个无化合物的对照物(“高”)和8个含1 μM未标记的探针的对照物(“低”)的平均值归一化TR-FRET数据。随化合物浓度绘制抑制百分比，并用4参数逻辑方程拟合数据以获得IC₅₀。由IC₅₀、探针K_d和探针浓度计算抑制常数(K_i)。典型的Z’值为0.65至0.75。测定最低显著比率以评估检测的可再现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。测得MSR对BDI而言为2.03，对BDII而言为1.93，且BDI和BDII的活动MSR(随时间经过，最后六次运行的MSR)通常都< 3。K_i值报道在表1中。

MX-1 细胞系增殖检测

使用乳腺癌细胞系MX-1(ATCC)在3天增殖检测中测定实施例的化合物对癌细胞增殖的影响且数据报告于表1中。将MX-1细胞在37 C^o和5% CO₂的气氛下保存在含有10% FBS的RPMI 1640培养基(Sigma)中。关于化合物测试，将MX-1细胞以5000个细胞/孔的密度在90微升培养基中接种在96孔黑底板中并在37°下培养整夜以使细胞粘附和铺展。在DMSO中通过3倍连续稀释从3 mM至0.1μM制备化合物稀释系列。然后将DMSO稀释系列在磷酸盐缓冲盐水中1:100稀释，并将10微升所得溶液添加到MX-1细胞板的适当孔中。孔中的最终化合物浓度为3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0003和0.0001 μM。在添加化合物后，细胞再培养72小时，并使用Cell Titer Glo检测试剂盒(Promega)根据制造商建议的程序测定活细胞的量。

来自Cell Titer Glo检测的发光读数对照DMSO处理的细胞归一化，并使用GraphPad Prism软件借助S形曲线拟合分析以获得EC₅₀。测定最低显著比率(MSR)以评估检测的可再现性(Eastwood等人, (2006) J Biomol Screen, 11: 253-261)。测得总MSR为2.1，活动MSR(随时间经过，最后六次运行的MSR)< 2。

表1

NA = 未测定。

LPS( 脂多糖 ) 诱导的 IL-6 生成的小鼠检测

检测表2中所列的实施例的化合物抑制小鼠中的LPS(脂多糖)诱导的IL-6(白细胞介素-6)生成的能力。Fox Chase SCID®雌性小鼠(Charles Rivers Labs, 每组5只)在口服给药化合物后1小时接受脂多糖的腹膜内攻击(2.5 mg/kg, L2630 E.coli 0111:B4)。小鼠在脂多糖注射后2小时安乐死，通过心脏穿刺取血，然后将从血液样品中获取的血清冷冻在-80℃下。在检测当天，使血清样品达到室温，然后在含有2%牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中1:20稀释。使用来自Meso Scale Discovery (Gaithersburg, Maryland)的用于小鼠血清分析的细胞因子试验根据制造商的程序进行白细胞介素-6测定并在SECTOR Imager 6000 (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, Maryland)仪器上读数。使用包含Dunnett’s单因素ANOVA的Prism软件(版本5.0)进行统计分析。将媒介物处理动物组的IL-6平均值和标准偏差与药物处理组的IL-6平均值和标准偏差相比较。< 0.05的p值意味着两组中的平均值相等的概率小于5%。表2中的%抑制值都表现出小于0.05的p值。

表2

LPS诱发的IL-6生成的抑制

异种移植肿瘤生长抑制检测

评估实施例化合物抑制小鼠中植入的OPM-2异种移植肿瘤的生长的作用。在RPMI培养基(Invitrogen, Carlsbad, CA)中制备的癌细胞悬浮液(5 x10⁶/0.1 mL)用Matrigel™ (BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ)的溶液1:1稀释，且皮下接种至雌性SCID-beige (Charles River Labs)小鼠的右后胁腹中。当平均肿瘤体积达到约250 mm³时，随机分配至处理和媒介物对照组(10只/组)中。在10% EtOH、30% PEG 400、60% Phosol 53 MCT中配制化合物。在随机分配后的当天开始给药化合物或媒介物且持续21天。在整个处理期内使用一对卡尺每周两次测量肿瘤且根据式V = L×W²/2(V：体积，mm³；L：长度，mm；W：宽度，mm)计算肿瘤体积。根据下式，基于媒介物组的平均体积超过2000 mm³ 的第一天测量的平均肿瘤体积计算肿瘤生长抑制(TGI)：

%TGI = 100 - 处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积 x 100。

结果显示于表3中。

表3

OPM-2人多发性骨髓瘤癌症异种移植模型

a. p值(如由星号指示)来源于处理组与对照组的Student’sT检验比较。*p<0.05，** p<0.01，*** p<0.001。

b. 由于发病或体重减轻超过20%而从研究去除的处理组百分比。

要理解的是，上文的详述和附随实施例仅是示例性的，且不应被视为限制本发明的范围，该范围仅由所附权利要求及其对等物规定。本领域技术人员容易看出对所公开的实施方案的各种变动和修改。可以在不背离其精神和范围的情况下作出这样的变动和修改，包括但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成法、制剂和/或使用方法相关的那些。本文中引用的所有出版物、专利和专利申请出于各种目的全文经此引用并入本文。

Claims

1.式(I)化合物或其可药用盐，

其中

R¹是H、C₁-C₃ 烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R²是H、C₁-C₃ 烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R⁴是H、C₁-C₆ 烷基、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

2.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中

R¹是C₁-C₃ 烷基。

3.权利要求2的化合物，或其可药用盐，其中

R²是H或C₁-C₃ 烷基。

4.权利要求3的化合物，或其可药用盐，其中R⁵是苯基、吡啶基或吲哚基，其被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-OC(O)R^b、-OC(O)NR^cR^d、-SR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)C(O)R^b、-N(R^e)S(O)₂R^b、-N(R^e)C(O)O(R^b)、-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^a、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)O(R^b)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)C(O)NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂NR^cR^d和-(C₁-C₆亚烷基)-CN。

5.权利要求3的化合物，或其可药用盐，其中

R³是H、C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、卤素、-C(O)R^3a、-C(O)OR^3a、-C(O)NR^3bR^3c或G¹；其中所述C₁-C₆ 烷基和C₂-C₆ 烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、G¹、-OR^3a和-NR^3bR^3c。

6.权利要求4的化合物，或其可药用盐，其中

R³是H、C₁-C₃ 烷基、C₂-C₄ 烯基、卤素或G¹；其中所述C₁-C₃ 烷基和C₂-C₄ 烯基各自独立地未被取代或被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-O(C₁-C₃烷基)、-NH₂、-N(H)(C₁-C₃烷基)或-N(C₁-C₃烷基)₂。

7.权利要求3的化合物，或其可药用盐，其中

R³是H、卤素、未取代的C₁-C₃ 烷基、任选取代的苯基、任选取代的1,2-噁唑基、或被2个独立选自卤素和-OH的取代基取代的C₂-C₄ 烯基；且

R⁵是苯基或吡啶基, 其各自被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₃ 烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基、-CN、NO₂、G²、-OR^a、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^cR^d、-NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G² 其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

8.权利要求3的化合物，或其可药用盐，其中

R¹是C₁-C₃ 烷基；

R²是H或C₁-C₃ 烷基；

R³是H、未取代的C₁-C₃ 烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃ 烷基或卤素；且

R⁵是苯基或吡啶基；其各自被1、2或3个取代基取代，其中一个取代基选自-OR^a和-NR^cR^d且其他任选取代基选自C₁-C₃ 烷基、卤素、C₁-C₃卤代烷基、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-N(R^e)S(O)₂R^b、-(C₁-C₃亚烷基)-G² 其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d和-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

9.权利要求3的化合物，或其可药用盐，其中

R³是H、未取代的C₁-C₃ 烷基或卤素；

R⁴是H、C₁-C₃ 烷基或卤素；且

10.权利要求1的化合物，或其可药用盐，其中R⁵由下式代表：

其中

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是N，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是N且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是N；

R⁶是卤素、-OR^a或-NR^cR^d；

R⁷是H、C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、或任选被1、2、3、4或5个独立选自卤素、C₁-C₃ 烷基和CN的取代基取代的C₃-C₆ 环烷基；

R¹⁰是H、C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN或NO₂；

R⁹是H、卤素、-CN、C₁-C₆卤代烷基、-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-G²其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；

G²，在每次出现时，各自独立地是芳基、杂芳基、杂环、环烷基或环烯基；且每个G² 基团任选被1、2、3、4或5个R^2g基团取代；

R^2g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、G^2b、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^y1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

R^y1, R^y3和R^y4，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆ 烷基、C₁-C₆卤代烷基、G^2b或-(C₁-C₆亚烷基)-G^2b；

G^2b，在每次出现时，独立地是芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；且每个G^2b基团任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4和-(C₁-C₆亚烷基)-CN；

11.权利要求10的化合物，或其可药用盐，其中

R¹是甲基；且

R²是H或甲基。

12.权利要求11的化合物，或其可药用盐，其中

R²是H；

R³是H、未取代的C₁-C₃ 烷基或卤素；且

R⁴是H、C₁-C₃ 烷基或卤素。

13.权利要求12的化合物，或其可药用盐，其中

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)。

14.权利要求13的化合物，或其可药用盐，其中

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；且

R¹⁰是H或C₁-C₆ 烷基。

15.权利要求14的化合物，或其可药用盐，其中

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d，其中

R^a和R^d 各自独立地是C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆ 烷基，其中所述C₁-C₆ 烷基任选被一个G²基团取代；且

R^c是H或未取代的C₁-C₆ 烷基；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b，-S(O)₂R^a，-S(O)₂NR^cR^d，-(C₁-C₆亚烷基)-G²其中G²是任选取代的杂环、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a，-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d，-(C₁-C₆亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b。

16.权利要求14的化合物，或其可药用盐，其中

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d，其中

R^a和R^d 各自独立地是C₁-C₆卤代烷基或未取代的C₁-C₆ 烷基；且

R^c是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；且

R⁹是-S(O)₂R^a或-(CH₂)-SO₂R^a，其中R^a，在每次出现时，独立地是未取代的C₁-C₃ 烷基。

17.权利要求14的化合物，或其可药用盐，其中

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d，其中

R^a是G²或C₁-C₃ 烷基，其中所述C₁-C₃ 烷基被一个G²基团取代；且G²是芳基、C₄-C₆ 杂环、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或金刚烷基，其各自是任选取代的；

R^c是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；且

R^d是任选取代的苯基或C₁-C₃ 烷基，其中所述C₁-C₃ 烷基被一个G²基团取代；且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基或双环[2.2.1]庚基，其各自是任选取代的；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a、-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-G²其中G²是任选取代的C₄-C₆ 杂环；-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂R^a、-(C₁-C₃亚烷基)-S(O)₂NR^cR^d、-(C₁-C₃亚烷基)-NR^cR^d或-(C₁-C₃亚烷基)-N(R^e)S(O)₂R^b；其中

R^a和R^b 各自独立地是C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆ 烷基，其中所述C₁-C₆ 烷基任选被一个G²基团取代且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的；

R^e和R^c 各自独立地是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；且

R^d是H、C₁-C₆卤代烷基、G²或C₁-C₆ 烷基，其中所述C₁-C₆ 烷基任选被一个G²基团取代且G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₅-C₆ 杂芳基或C₄-C₆ 杂环，其各自是任选取代的。

18.权利要求14的化合物，或其可药用盐，其中

R⁶是-OR^a；其中

R^a是G²，且

G²是任选取代的苯基或任选取代的C₃-C₆ 环烷基；且

R^a是未取代的C₁-C₃ 烷基或任选取代的C₄-C₆ 杂环，

R^b是未取代的C₁-C₃ 烷基或任选取代的苄基；

R^c是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；

R^d是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；且

R^e是H。

19.权利要求14的化合物，或其可药用盐，其中

R³是H；

R⁴是H；

R⁶是-OR^a；其中

R^a是G²，且

G²是被1或2个卤素取代的苯基；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b、-S(O)₂R^a或-(CH₂)-S(O)₂R^a，其中

R^a和R^b 各自独立地是未取代的C₁-C₃ 烷基，且

R^e是H。

20.权利要求14的化合物，或其可药用盐，其中

R⁶是-NR^cR^d，其中

R^c是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；且

R^d是任选取代的苯基或C₁-C₃ 烷基，其中所述C₁-C₃ 烷基被一个G²基团取代，其中G²是任选取代的C₃-C₆ 环烷基，且

R^a是未取代的C₁-C₃ 烷基或任选取代的C₄-C₆ 杂环，

R^b是未取代的C₁-C₃ 烷基或任选取代的苄基；

R^c是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；

R^d是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；且

R^e是H。

21.权利要求14的化合物，或其可药用盐，其中

R³是H，

R⁴是H，

R⁶是-NR^cR^d，其中

R^c是H或甲基；且

R^d是被1或2个卤素取代的苯基，或R^d是C₁-C₃ 烷基，其中所述C₁-C₃ 烷基被一个G²基团取代且G²是任选取代的环丙基，且

R⁹是-(CH₂)-S(O)₂R^a；其中R^a是未取代的C₁-C₃ 烷基。

22.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

1-甲基-3-(2-苯氧基苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]-3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-磺酰胺；

N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(1-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)苄基]苯磺酰胺；

23.权利要求11的化合物或可药用盐，其中

R²是H；

R³是-C(O)R^3a、-C(O)NR^3bR^3c、C₄-C₆ 杂环、或被C₄-C₆ 杂环取代的C₁-C₃ 烷基；其中所述C₄-C₆ 杂环部分各自任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；

R^3a是任选被1、2、3、4或5个R^1g取代的C₄-C₆ 杂环；

R^3b是H或C₁-C₆ 烷基；

R^3c是H、C₁-C₆ 烷基、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；其中G¹是C₄-C₆ 杂环、C₅-C₆ 杂芳基、C₃-C₆ 环烷基或苯基；其各自任选被1、2、3、4或5个R^1g取代；

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d；其中

R^a和R^d 各自独立地是G²或被G²基团取代的C₁-C₆ 烷基；其中G²是苯基、C₃-C₆ 环烷基、C₄-C₆ 杂环或C₅-C₆ 杂芳基；其各自任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4和-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；

R^c是氢或未取代的C₁-C₆ 烷基；

R^y1、R^y3和R^y4，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆ 烷基或C₁-C₆卤代烷基；且

R^y2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基或C₁-C₆卤代烷基；且

R^c、R^d和R^e，在每次出现时，各自独立地是H或未取代的C₁-C₆ 烷基；且

R^a和R^b，在每次出现时，独立地是C₁-C₆卤代烷基或未取代的C₁-C₆ 烷基。

24.权利要求23的化合物或可药用盐，其中

R³是-C(O)R^3a或-C(O)NR^3bR^3c；

A¹是C(R⁷)，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；或

A¹是N，A²是C(R⁸)，A³是C(R⁹)且A⁴是C(R¹⁰)；

R⁶是-OR^a或-NR^cR^d；其中

R^a和R^d 各自独立地是苯基、吡啶基或被C₃-C₆ 环烷基取代的C₁-C₃ 烷基；其中所述苯基、吡啶基和C₃-C₆ 环烷基任选被1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^y1、-OC(O)R^y2、-OC(O)NR^y3R^y4、-SR^y1、-S(O)₂R^y1、-S(O)₂NR^y3R^y4、-C(O)R^y1、-C(O)OR^y1、-C(O)NR^y3R^y4、-NR^y3R^y4、-N(R^y3)C(O)R^y2、-N(R^y3)S(O)₂R^y2、-N(R^y3)C(O)O(R^y2)、-N(R^y3)C(O)NR^y3R^y4和-N(R^y3)S(O)₂NR^y3R^y4；

R^c是氢或未取代的C₁-C₃ 烷基；

R^y2，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基或C₁-C₆卤代烷基；

R⁷是H；

R⁸是H或卤素；

R¹⁰是H或C₁-C₆ 烷基；且

R⁹是-N(R^e)S(O)₂R^b或-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^a；其中

R^e是H或未取代的C₁-C₃ 烷基；且

R^a和R^b，独立地是C₁-C₃ 烷基。

25.式(I)化合物或其可药用盐，

其中

R¹是H、C₁-C₃ 烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R²是H、C₁-C₃ 烷基或C₁-C₃卤代烷基；

R^3a、R^3b和R^3c，在每次出现时，各自独立地是H、C₁-C₆ 烷基、C₁-C₆卤代烷基、G¹或-(C₁-C₆亚烷基)-G¹；

R⁴是H、C₁-C₆ 烷基、卤素或C₁-C₆卤代烷基；

R^1g，在每次出现时，独立地是C₁-C₆ 烷基、C₂-C₆ 烯基、C₂-C₆ 炔基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-CN、NO₂、-OR^z1、-OC(O)R^z2、-OC(O)NR^z3R^z4、-SR^z1、-S(O)₂R^z1、-S(O)₂NR^z3R^z4、-C(O)R^z1、-C(O)OR^z1、-C(O)NR^z3R^z4、-NR^z3R^z4、-N(R^z3)C(O)R^z2、-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-OC(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)R^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)OR^z1、-(C₁-C₆亚烷基)-C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂R^z2、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)O(R^z2)、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)C(O)NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-N(R^z3)S(O)₂NR^z3R^z4、-(C₁-C₆亚烷基)-CN或-O(苯基)，其中所述苯基部分任选被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：C₁-C₆ 烷基、卤素、C₁-C₆卤代烷基、-OH、-O(烷基)、-O(卤代烷基)、CN和NO₂；

26.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：

3-{2-[(4,4-二氟环己基)氧基]-5-(甲基磺酰基)苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；和

3-{2-[(环丙基甲基)氨基]-5-[(甲基磺酰基)甲基]苯基}-1-甲基-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮。

27.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐和可药用载体。

28.治疗对象的癌症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。

29.权利要求28的方法，其中所述癌症选自：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞性、成髓细胞性、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞性和早幼粒细胞性)、急性t-细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、宫颈癌、软骨肉瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病、慢性骨髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、异常增生变化(发育不良和化生)、胚胎癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食管癌、雌激素受体阳性乳腺癌、原发性血小板增多症、尤因氏肉瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、重链病、血管母细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感性前列腺癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、成淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金型和非霍奇金型)、膀胱、乳腺、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和过度增生障碍、T-细胞或B-细胞来源的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、少突神经胶质瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状腺癌、乳头状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原细胞瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实体瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、原发性巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和肾母细胞瘤。

30.治疗对象的疾病或病症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、白塞氏病、大疱性皮肤病、心肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞动脉炎、肾小球肾炎、心脏衰竭、肝炎、垂体炎、炎性肠病、川崎病、狼疮性肾炎、多发性硬化症、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性多动脉炎、肺炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、脓毒症系统性红斑狼疮、多发性大动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和韦格纳肉芽肿。

31.治疗对象的慢性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：糖尿病肾病、高血压肾病、HIV相关肾病、肾小球肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾小球肾炎、微小病变肾病、多囊性肾病和肾小管间质性肾炎。

32.治疗对象的急性肾脏疾病或病症的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述急性肾脏疾病或病症选自：缺血再灌注诱发的肾脏疾病、心脏手术和大手术诱发的肾脏疾病、经皮冠状动脉介入治疗诱发的肾脏疾病、造影剂诱发的肾脏疾病、脓毒症诱发的肾脏疾病、肺炎诱发的肾脏疾病和药物毒性诱发的肾脏疾病。

33.治疗对象的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的方法，包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。

34.治疗对象的疾病或病症的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症选自：肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔兹海默症、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病变。

35.男性对象中避孕的方法，其包括给予需要其的对象治疗有效量的根据权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。