CN104902935B - 止血泡沫 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含白蛋白作为发泡剂以及纤维蛋白原沉淀物质和可选的凝血诱导剂，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存在；用于制造瞬态止血液体泡沫的方法；瞬态止血液体泡沫；以及用于制造泡沫的套件。
Description
技术领域
本发明涉及药物止血泡沫制剂。
背景技术
通常将泡沫理解为代表气体例如空气在其中以长期稳定的形式细分散于液体中的材料。发现液体以薄膜的形式存在于气泡之间。这种气体分散的稳定因素是液相的表面张力。该表面张力受存在于该液相中的表面活性剂影响，该表面活性剂的存在有助于稳定薄膜，使其免于破裂。这些泡沫通常被称为闭孔泡沫，因为每个单个气泡的气体空间之间没有连接。如果液体薄膜通过其他方式来稳定，例如通过将液相转变为粘弹性固体的化学反应，那么可能形成开孔泡沫，其中流体桥通过可控方式例如通过蒸发或其他工艺被除去。液体薄膜向粘弹性固体材料的转变也用作有效地稳定泡沫，使其免于快速破裂。
本发明的目的在于提供改善的止血泡沫，其能被安全地注入到具有低能见度的组织空隙内，其在不需要接近的情况下是有效的。此外，重要地是，这种泡沫止血剂不存在由于过度溶胀而阻塞或压缩压敏性器官或组织的风险。这种泡沫应特别地适用于神经/脊椎、腹腔镜和心血管外科。
发明内容
因此，本发明提供一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含作为发泡剂的白蛋白、以及纤维蛋白原沉淀物质和可选的凝血诱导剂，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存在。
本发明的另一方面涉及用于制备药物止血液体泡沫的方法，其中根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂与发泡气体接触以获得药物止血液体泡沫。
本发明的另一方面涉及通过根据本发明的方法可获得的瞬态药物止血液体泡沫，优选用作止血剂，尤其用于伤口处理。
本发明的另一方面涉及组合制品，优选即用型组合制品，其包含根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂和发泡气体。
本发明的另一方面涉及用于制造根据本发明的瞬态药物止血液体泡沫的套件，其包含：
(a)第一容器，其包含根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂，以及
(b)第二容器，其包含发泡气体。
本发明的另一方面涉及根据本发明的药物制剂的用途，用于制造止血剂，尤其用于制造伤口处理用止血剂。
附图说明
图1显示皮肤的结构(A)、创建的皮肤损伤的视图(B)以及根据本发明的可流动止血泡沫的应用(C)。
图2显示出血量表得分的程度(出血得分)：
图3显示施用在猪皮肤模型中起0min(A)、2min(B)、冲洗后(C)、以及5分钟施用后(D)的具有凝血酶500IU/ml+HSA 25％的本发明的制品。
图4显示施用在猪皮肤模型中起0min(A)、2min(B)、冲洗后(C)、以及5分钟应用后(D)的具有凝血酶2500IU/ml+HSA 25％的本发明的制品。
图5显示施用在猪皮肤模型中起0min(A)、2min(B)、冲洗后(C)、以及10分钟应用后(D)的具有凝血酶500IU/ml+HSA 25％的本发明的制品。
图6显示施用在猪皮肤模型中起0min(A)、2min(B)、冲洗后(C)、以及10分钟应用后(D)的具有凝血酶2500IU/ml+HSA 25％的本发明的制品。
具体实施方式
本发明提供一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含作为发泡剂的白蛋白、以及纤维蛋白原沉淀物质和可选的凝血诱导剂，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存在。通过使用根据本发明的泡沫基底，提供改善的止血泡沫，其可被安全地注入到具有低能见度的组织空隙中，并且在不需要接近的情况中是有效的。使用根据本发明的泡沫不产生过度溶胀或阻塞风险。进一步地，根据本发明的泡沫特别适用于神经/脊椎、腹腔镜和心血管外科。
对于本发明重要地是，白蛋白以其天然形式存在于泡沫基底中，即白蛋白被正确折叠(fold)并且是充分有效和起作用的。因此，根据本发明的泡沫基底基本上不含变性白蛋白。此处，“基本上不含”是指变性白蛋白的量应为5％以下，优选2％以下，尤其1％以下。通过本领域技术人员可用的方法，例如通过圆二色谱的天然凝胶电泳可容易地进行变性白蛋白的量的测定。
本发明中使用的“天然形式”包括已经经历预处理的白蛋白，例如通过适度热的预处理，或者用于除去脂肪酸或脂质的处理(例如经碳过滤器过滤)。
优选地，白蛋白作为发泡剂以如下含量存在于药物制剂中：2-40％w/v，优选5-25％w/v，更优选10-20％w/v，尤其约15％w/v。
优选地，使用的白蛋白是药学上可接受的白蛋白，尤其为来自人血浆或人重组蛋白的人白蛋白。对于某些用途(就法规准则来说是适当的)，也可以使用动物白蛋白，例如血浆牛白蛋白或重组牛白蛋白，或者来自猪、山羊、绵羊等的白蛋白(重组白蛋白或血浆白蛋白)。
优选的纤维蛋白原沉淀物质是纤维蛋白原裂解物质，其优选选自于由凝血酶、蛇毒蛋白酶或凝血酶前体所构成的组。最优选的纤维蛋白原裂解物质是凝血酶，其作用在于将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，该纤维蛋白聚集成密封的止血纤维蛋白网。
其他优选的纤维蛋白原沉淀物质选自于由纤维蛋白原结合肽所构成的组、优选含GPRP的肽。这种肽的例子在WO 2008/065388A2中被公开。那些肽可被结合到改性白蛋白上。包含改性白蛋白的这种肽结构可用作根据本发明的纤维蛋白原结合物质；然而，这种改性白蛋白不被视为根据本发明的发泡剂，因此不属于根据本发明的制剂的发泡剂组分。
其原因是，特别优选作为发泡剂的白蛋白以非交联形式存在于泡沫基底中。因此，这种白蛋白发泡剂既不含残余量的交联剂，也不含在白蛋白部分之间(来自这种交联剂)的交联部分。
进一步地，泡沫基底应导致待施用于伤口的瞬态泡沫。因此，优选省去任何种类的化学稳定剂，例如任何反应性物质如交联剂。特别优选省去向根据本发明的药物制剂中添加洗涤剂。因此，该制剂优选基本上不含洗涤剂。此处的“基本上不含”是指洗涤剂的浓度为0.5％(v/v)以下，优选0.1％(v/v)以下，尤其0.05％(v/v)以下。
根据本发明的优选的纤维蛋白原沉淀物质为凝血酶。凝血酶优选以如下浓度存在：0.1IU/ml-10000IU/ml，更优选1IU/ml-8000IU/ml，尤其为100-5000IU/ml。
还优选向根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂中添加“活性物质”以使该泡沫更有效地用作止血剂，该活性物质优选以溶液添加，但也可以为固体。使这种活性物质存在于泡沫制剂中而不是在溶液中的优点包括较高的表面积用于提高血液与活性物质之间的接触，以及如下事实：与不是完全水平下趋于从伤口流落的溶液相比，该活性物质与出血组织有更长的接触时间。
这些活性物质可根据它们在增强根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂的止血活性上的作用模式分类。
凝血因子：这些典型地为在凝血级联中发现的酶并通过增强患者的凝血级联起作用。凝血因子的例子为FVII、FVIII、FIX、FX、FXIII、它们的活性形式，例如因子VIIa，或FEIBA，上述凝血因子可单独使用或组合使用。
维生素K(K1和K2)也可以认为是待添加于泡沫制剂中的凝血剂，这是因为其有助于调节参与血小板聚集或血液凝固的一些蛋白质的活性。维生素K可有助于激活因子X、IX、VII和凝血酶原、所有促进血凝块形成的蛋白质。
血小板活化剂：血小板的活化是实现止血的关键步骤，因此添加血小板活化剂是增强这种泡沫制剂的止血效果的有效方式。胶原蛋白是已知的血小板活化剂，其为血栓烷A2，或花生四烯酸，(血栓烷A2的前体)、ADP(腺苷二磷酸)和许多其它物质。在优选的实施方式中，胶原蛋白被添加到本发明的组合物中，特别优选的胶原蛋白以固体形式存在。
凝血诱导物质为：诱发血液凝结(形成血栓)的试剂，即诱发血液形成血块的过程的试剂。这种试剂的例子为天然地诱发凝血的试剂，例如组织因子、活化的血小板、因子IIa(凝血酶)、Va、VIIa、VIIa、IXa、Xa、XIa、XIIa、XIIIa；或者抗出血剂如沸石、无水硫酸铝、钾明矾、二氧化钛、(微纤维)胶原蛋白、壳聚糖等；胶原蛋白和((水)可溶性和不溶性)壳聚糖是特别优选的凝血诱导物质。可加入凝血诱导物质如壳聚糖以进一步诱导凝血并支持根据本发明的制剂的止血特性。在优选的实施方式中，壳聚糖以固体形式或作为溶液存在于本发明的组合物中。
血管收缩剂：血管收缩剂是导致血管腔直径瞬时变窄的分子，如此，它们通过主要在所施加的泡沫附近暂时降低血流速度而可用于止血。
根据另一方面，本发明涉及用于制备药物止血液体泡沫的方法，其中使根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂与发泡气体相接触以获得药物止血液体泡沫。
优选地，发泡气体选自于由如下物质构成的组：空气、N2、O2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、二甲醚，或部分氟化的烃(HFC)，特别是1,1,1,2-四氟乙烷(HFC134a)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC227ea)。发泡气体的用量优选为1-30％(w/v)，尤其为5-15％(w/v)。
发泡气体可以在压力下提供。例如，可以通过喷嘴将加压气体引入到该药物止血液体泡沫基底制剂中。例如，可以将直接来自含有加压气体的气瓶的发泡气体引入到泡沫基底中。
因此，该泡沫优选通过使药物止血液体泡沫基底制剂与施加压力下的发泡气体接触来产生。例如，可以通过加压发泡气体容器来施加压力，或者通过由本发明的泡沫基底的使用者例如外科医生或外科医生的助手(的手)施加物理力来施加压力。
发泡气体的混合也可以在适当的含气雾剂容器中加压进行，其中发泡气体例如R134a、R227ea、DME等推进剂为液体状态，而非气体例如空气、N2、CO2、丁烷和丙烷等，从而可溶解于纤维蛋白原沉淀物质的液体剂型中和/或分散于其内。
在该方法的优选实施方式中，药物止血液体泡沫基底制剂在第一容器内提供，发泡气体在第二容器内提供。然后，连接第一容器和第二容器，从而允许药物止血液体泡沫基底制剂与发泡气体混合以获得泡沫。优选地，第一容器和第二容器通过混合装置连接，尤其通过选自于由过滤材料、多孔盘装置、三维晶格或基质材料构成的组的混合装置连接。这种混合装置(以及其合适的容器)的优选例子例如在WO 2007/084919 A1、WO 2009/120432 A2或WO 2009/120433 A2中被公开。
在进一步优选的实施方式中，可以使用特定的容器或气雾罐进行混合。将剂型中的所有组分以溶液形式添加到耐压容器中，然后使用某种类型的阀组件将容器封闭。然后经由阀本身或经由辅助端口加入推进剂气体或液化气体(如在R134a的情况中)。该推进剂要么完全溶解在液体制剂中，要么部分溶解在液体制剂中，或者推进剂在容器中形成单独相。在任何情况中，在经由阀分配制品时，气体膨胀或液化气体从液体制剂中蒸发，由此因释放而形成泡沫。
根据该方法的另一优选实施方式，药物止血液体泡沫基底制剂和发泡气体在一个容器中提供，通过混合药物止血液体泡沫基底制剂与发泡气体来获得泡沫。
本发明的另一方面涉及组合制品，优选即用型组合制品，其包含根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂和发泡气体，优选发泡气体选自于由如下物质构成的组：空气、N2、O2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、二甲醚，或部分氟化的烃(HFC)，特别是1,1,1,2-四氟乙烷(HFC134a)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC227ea)。通过该组合制品(例如通过在组合制品的(共用)容器中混合(尤其是旋动混合(swooshing))泡沫基底与发泡气体)，可容易地制造泡沫。这将允许在手术现场即刻由一个容器(例如小瓶或注射器)制造泡沫。
根据另一方面，本发明涉及可通过根据本发明的方法获得的瞬态药物止血液体泡沫，其优选用作止血剂，尤其用于伤口处理。
根据本发明的泡沫是不稳定的，使得其在施用于例如伤口后很快发生降解。因此，根据本发明的“瞬态”的意义在于该泡沫化学上是不稳定的，基本上不含任何反应性物质，例如不含交联剂，其在实现止血后很快降解，即至多为实现止血所需时间的约5倍，例如约10分钟。
根据另一方面，本发明涉及用于制造根据本发明的瞬态药物止血液体泡沫的套件，该套件包括：
(a)第一容器，其包含根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂；以及
(b)第二容器，其包含发泡气体。
发泡气体优选选自于由如下物质构成的组：空气、N2、O2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、二甲醚，或部分氟化的烃(HFC)，特别是1,1,1,2-四氟乙烷(HFC134a)或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC227ea)。
在优选的实施方式中，第一容器和第二容器可通过混合装置连接，特别是通过选自于由过滤材料、多孔盘装置、三维晶格或基质材料构成的组中的混合装置连接。在进一步优选的实施方式中，还可以不使用混合装置地制造本发明的组合物。
优选地，套件以容器为注射器容器的形式提供。
还优选使用气雾罐用于制造本发明的组合物。
根据本发明的另一方面，本发明涉及根据本发明的药物制剂的用途，用于制造止血剂，特别是用于制造伤口处理用止血剂。
根据本发明的含有在水溶液中的人血清白蛋白(HSA)的泡沫基底制剂可沿着几个不同的方向扩展。稳定的细孔泡沫可使用根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂以优选白蛋白浓度为5-25％(w/v流体相)来制备。该水溶液可以是生理盐水(0.9％(w/v)、磷酸盐缓冲盐水，优选含有至多10％(w/v流体相)氯化钠的溶液，优选含有浓度为至多40mM的CaCl2溶液。还优选使用含有浓度为至多2.5％(w/v流体相)的蔗糖的制剂。在另一实施方式中，优选使用胶原蛋白，例如固体形式的胶原蛋白和/或可溶性壳聚糖或不溶性壳聚糖。本发明的优选组合物包括凝血酶、白蛋白、胶原蛋白和/或(不溶)可溶性壳聚糖。
对于实施例部分，泡沫由这些制剂产生，例如通过与空气以典型的1:5比率(1ml流体+4ml空气)混合溶液。其他的流体对气体比率也是可以的，可以较容易地为每个单独制剂以及泡沫的预期用途和一致性设定该比率的限制。因此，从1:10至10:1(空气:流体)的比率范围完全在本发明的范围内。例如，通过用1ml的对应溶液填充一个5毫升阳鲁尔注射器(例如B.Braun Injekt)、用4ml空气填充另一个这样的注射器来实现混合。这两个注射器通过用于形成阴-阴鲁尔接头的方式连接。该体系通过重复抽送注射器的内容物来起泡，直到整个容积内充满细孔泡沫(典型的共20次)。如果该阴-阴鲁尔接头(female-female luer)包含根据WO 2007/084919 A1的多孔聚丙烯盘，那么可以提高发泡性。
其他优选的混合方法为：
·在线泡沫分配器：使用气体驱动泡沫组，其由连接有阴-阳鲁尔接头的Tisseel喷雾头和2个根据WO 2007/084919 A1的多孔聚丙烯盘(例如图34)构成。使空气以高于1bar大气压流经组件，然后将根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂分配到空气流中并通过2个混合盘，从而产生稳定的HAS泡沫，而无需机械混合。
·将根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂导入到压力稳定容器中，将N2O添加到压力稳定容器中的溶液内，摇动N2O加压容器中的溶液，然后经由涂施器将该溶液释放到大气压下。在该过程中，类似于在相同装置中的鲜奶油的形成并使用相同的方法来形成泡沫。然而，该泡沫不如通过与空气机械混合所产生的泡沫稳定。
·具有凝血酶的泡沫基底也可以与R134a或丙烷/丁烷接触，其在释放时形成根据本发明的稳定的瞬态泡沫。可以添加如上所述的凝血诱导剂例如胶原蛋白和/或(不溶性)可溶性壳聚糖。
基于根据本发明的含有HSA水溶液的药物止血液体泡沫基底制剂，在实施例部分中制作并测试含有浓度为至多2500IU/ml的凝血酶的制剂。
根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂的预期用途是提供一种(瞬态)止血泡沫，其是例如特别地适用于治疗组织表面上的外科出血或急性出血，或者常规局部止血剂的应用是不切实际地困难的腔内外科出血或急性出血。根据本发明的泡沫意图不需要接近出血位置地实现止血，这使本发明适用于仅能施加很少压力或不能施加压力到组织上的神经适应症。
这也允许根据本发明的泡沫应用于其中出血的确切位置因如下原因不能可见地确定的出血状态：手术区域的总体可视性难以实现(腔室，腹腔镜手术中的弥漫性出血等)，或者实现快速止血对患者的生存是至关重要的情形。使用在根据本发明的泡沫制剂内被传送的试剂，可以通过如下方式实现止血：通过机械密封出血表面，从而激活其中血液流动受到阻碍的毛细管内的血液凝固级联；或者通过化学方式、生物化学方式或物理方式激活血液凝固。如果泡沫制剂的主要作用方式是通过密封，那么其他密封适应症也可以通过这些制剂处理。
根据本发明的泡沫制剂也可以被看作是用于实现出血表面与独立的凝血酶制品之间延时接触的手段，该独立的凝血酶制品经常在一些地区用作用以实现止血的手段。
实施例
实施例1
1.概要
已对根据本发明的“可流动泡沫”形式的两个不同止血剂(根据本发明的药物止血液体泡沫基底制剂)在非全厚皮肤损伤的非肝素化和肝素化猪中以及在肝磨损模型中进行测试。
根据本发明的可流动泡沫使用500IU/ml和2500IU/ml这两个不同的初始凝血酶浓度来制备。在两个制剂中，均使用25％人血清白蛋白(HSA)溶液作为发泡剂。
起初在非肝素化动物的非全厚猪皮肤损伤中测试所有制剂的止血效果。使用皮刀从臀部开始并持续到背部形成直径为2×3毫米、厚度为1毫米的损伤。在这种类型的损伤中，仅具有弥漫性少量出血。所测试的样品在损伤形成后1分钟施用并且在施用后2分钟进行制品的冲洗。没有进行制品接近(product approximation)。
测试的所有制剂在猪的皮肤模型中均显示出令人满意的止血效果。总体认识是，凝血酶浓度高(2500IU/ml)的制剂略好于凝血酶浓度低的制剂。
在第二个模型中-猪仍然没有被肝素化的肝脏磨损模型中，制品的止血性能上没有明显的差别。
在体内测试结束时，在肝素化猪的肝磨损模型中对具有高凝血酶浓度的制剂进行测试，在该条件下，样品不能止血。
在肝素化动物的强出血情况下，可流动泡沫止血剂需要进一步优化，因为所提出的制剂在这种条件下是无效的。
2.试验范围
本发明提供一种生物相容的且完全可生物再吸收的止血、粘附的泡沫制剂，作为新一代止血产品中有吸引力的选择之一。
泡沫应安全地注射到具有低能见度的组织空隙中并且应该在不需要接近的情况下是有效的。对泡沫止血剂的附加重要要求是不存在过度溶胀或阻塞风险。这种可流动止血泡沫的主要应用包括神经/脊椎、腹腔镜和心血管外科。
根据本发明的基于与凝血酶混合的人血清白蛋白的可流动泡沫体系已被设计。已经发现，与空气按1:3混合的HAS的浓缩液导致长时间稳定(10分钟)的泡沫，其可以使用由特殊混合单元连接的两个注射器制备。这种泡沫可以借由涂施尖头(application tip)以在Floseal止血基质中相同的使用方式进一步施用。
这些试验的目的在于测试选用的根据本发明的可流动泡沫制剂的止血效果。在非肝素化猪的两个不同模型中，在中度出血下测试该制剂。在第一个模型中，在非全厚皮肤损伤中测试该制剂，在第二个模型中，在肝磨损损伤中测试该制剂。对样品的效果仅进行定性评估。
3.材料
3.1使用的原材料
材料 供应商 批次
凝血酶SD TIM5 500IU/ml US 5ml 巴克斯特 VNF4K001A
3.2溶液
HSA 25％
氯化钙溶液 40mM 5ml
凝血酶溶液 500IU/ml，在40mM氯化钙中
凝血酶溶液 2500IU/ml，在40mM氯化钙中
氯化钠溶液 0.9％
3.3设备/耗材
4.方法
4.1样品制备
4.1.1凝血酶500IU/ML+HSA 25％+4ML空气
500IU/ml在40mM氯化钙中的凝血酶+4ml空气：
将500IU/ml的lyo小瓶的凝血酶溶解在5ml、40mM的氯化钙溶液中。将0.5ml凝血酶溶液和4ml空气引入各个5ml注射器。然后用盖子封闭注射器并在-20℃下储存直至进一步的使用。
HSA 25％：
将0.5ml的25％人血清白蛋白引入各个5ml注射器中。用盖子封闭注射器并在+4℃下储存直至进一步的使用。
4.1.2凝血酶2500IU/ML+HSA 25％+4ML空气
2500IU/ml在40mM氯化钙中的凝血酶+4ml空气
将500IU/ml的lyo小瓶的凝血酶溶解于各个40mM的1ml氯化钙溶液中。将0.5ml的凝血酶溶液和4ml空气引入各个5ml注射器中。然后用盖子封闭注射器并在-20℃下储存直至进一步的使用。
HSA 25％：
将0.5ml的25％人血清白蛋白引入各个5ml注射器中。用盖子封闭注射器并在+4℃下储存直至进一步的使用。
4.2样品复原
4.2.1凝血酶500IU/ML+HSA 25％：
0.5ml、500IU/ml在40mM氯化钙中的凝血酶
添加0.5ml HSA 25％
接着添加“Mix-F”
旋动混合10x(20次经过)
用尖头6.35cm的涂施器施用
4.2.2凝血酶2500IU/ML+HSA 25％：
0.5ml、2500IU/ml在40mM氯化钙中的凝血酶
添加0.5ml HSA 25％
接着添加“Mix-F”
旋动混合10x(20次经过)
用尖头6.35cm的涂施器施用
4.3手术过程及出血评估
首先，所有的泡沫制剂均在非肝素化动物的猪皮肤损伤和肝磨损模型中被测试。在肝素化猪的肝磨损模型中仅测试一个来自具有高凝血酶浓度(2500UI/ml)的制剂的样品。
4.3.1 1mm非全厚猪皮肤损伤
使用皮刀从非肝素化猪的臀部开始并持续到背部形成直径为约2×3mm、厚度为1mm的损伤。在损伤形成后，测定皮肤缺损的确切尺寸。在损伤形成后1分钟施用制品。在施用之前，用纱布擦去(吸干)来自损伤的过量血液，接着如图1(B和(C)所示，将制品均匀地分布在损伤上。在这种类型的损伤中，仅具有弥漫性少量出血。所测试的样品无需接近地被施用。在施用后2分钟和5分钟进行制品的冲洗。
4.3.2猪肝磨损模型
在该模型中，使用固定着中档砂纸的Dremel手动电磨器形成肝磨损。该精制模型通过使用标准化的1.8cm直径、约1mm深的损伤来降低可变性。使用平滑的圆形旋转磨损工具，在猪的肝叶表面上形成圆形出血伤口(1.8cm直径)。在施用之前，用纱布擦去(吸干)来自损伤的过量出血，并且将随后的制品均匀地分布在损伤上。没有进行制品接近。在2分钟、3分钟、5分钟和10分钟后对止血效果进行评估。在施用后5分钟，用林格(Ringer)溶液冲洗过量的制品。
4.3.3出血评估
根据图2所示的等级对来自两个模型(皮肤和肝脏)中所形成的损伤的出血进行定性(主观)评估。制备制品并将其施用在所形成的损伤上。在施用制品之后，没有进行接近。使用20ml注射器中的林格溶液冲洗过量制品。在30秒后、以及在约1分钟、2分钟、5分钟和10分钟后评估出血度。将血饱和但没有活动性出血的制品标记为0。在施用5分钟后，使用相同的生理盐水溶液从损伤中冲洗掉过量制品。
出血得分：
5.结果
每个测试的制品均是根据本发明的(瞬态)可流动泡沫的形式。
5.1凝血酶500IU/ml+HSA 25％；猪皮肤模型
结果显示在图3中。制备泡沫并将其施用于出血损伤上。随时间流逝，观察到液体渗出，这最可能是由于液体的重力(液体向泡沫基底的排出)。可以用林格溶液冲洗掉过量制品。制品在三次施用中被测试，最终得分为“0”，这代表止血成功。
5.2凝血酶2500IU/ml+HSA 25％；猪皮肤模型
结果显示在图4中。制备泡沫并将其施用于出血损伤上。可以用林格溶液冲洗掉过量制品。制品在三次施用中被测试，最终得分为“0”，这代表止血成功。
5.3凝血酶500IU/ml+HSA 25％；肝磨损模型
结果显示在图5中。两个样品被测试，最终得分为“0”，这代表止血成功。
5.4凝血酶2500IU/ml+HSA 25％；肝磨损模型
结果显示在图6中。两个样品被测试，最终得分为“0”，这代表止血成功。
6.讨论
为了获得根据本发明的液体泡沫，使用由特定混合单元连接的两个注射器，与空气按1:3混合。观察到这种泡沫在10分钟后仍是稳定的，并且能进一步经由涂覆尖头以在Floseal止血基质中相同的使用方式被施用。
这些试验的目的在于测试这些泡沫剂型的止血效果。在非肝素化猪的两个不同模型中，在中度出血下测试该剂型。在第一个模型中，在非全厚皮肤损伤中测试该剂型，在第二个模型中，在肝磨损损伤中测试该剂型。对样品的效果仅进行定性评估。
使用500IU/ml和2500IU/ml的两个不同的初始凝血酶浓度制备根据本发明的可流动泡沫。在两个剂型中都使用25％的HAS溶液作为发泡剂。
最初在非肝素化动物的非全厚猪皮肤损伤中测试所有剂型的止血效果。使用皮刀从臀部开始并持续到背部形成直径为2×3mm、厚度为1mm的损伤。在该类型损伤中，仅具有弥漫性少量出血。在形成损伤后1分钟，施用被测试的样品，并在施用后2分钟进行制品的冲洗。没有进行制品接近。
所有测试剂型在猪皮肤模型中均显示出令人满意的止血效果。总体认识是，凝血酶浓度高(2500IU/ml)的剂型略好于凝血酶浓度低的剂型。
在第二个模型-猪仍未肝素化的猪肝磨损模型中，在制品的止血性能上没有明显不同。
实施例2：
通过在容积为至少5ml的注射器中，混合一份25％HAS溶液与一份含有500IU/ml凝血酶和5％HAS的凝血酶溶液，制得基于人血清白蛋白(HSA)、凝血酶和空气的止血泡沫。第三组分是80vol％的空气，空气在具有相同尺寸的第二注射器中。通过经由连接器对两个容器中的内容物进行快速往复抽送至少20次来制备泡沫，其中连接器配有烧结的多孔聚丙烯盘(称为“Mix F”)。由此制得具有出色的止血性能的稳定的白色瞬态泡沫。
实施例3：
将如实施例2中那样制得的泡沫施用到被肝素化到1.5–2×ACT的猪的肝磨损伤口上，该伤口呈现出轻微到中度出血。在施用后的最初5分钟，没有观察到突破性出血。在5分钟后，用无菌盐水对剩余的泡沫进行冲洗。一个稳定的泡沫血块已经形成，其呈现出机械稳定的、却又柔韧的薄伤口覆盖。
实施例4：
较实施例2中所示剂型更高的泡沫稳定性可按如下所示实现：HSA 25％-凝血酶(5％HSA,500IU/ml)1:1的混合物额外含有5％(w/v)的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。将0.5g的PVP溶解于10ml的25％HAS与500IU/ml凝血酶的混合物中。从该溶液中抽取1ml注入5ml注射器中并与第二个5ml容器中的4ml的空气混合，该混合通过经由连接器快往复速抽送两个注射器中的内容物至少20次实现，其中连接器配有烧结的多孔聚丙烯盘(称为“Mix F”)。最终剂型含有：12.5％HAS、250IU/ml凝血酶和5％PVP。
实施例5：
在将根据实施例2和4制得的泡沫放置在包含5ml人血浆的培养皿上、并监测在超过20分钟的时间过程中的泡沫直径(泡沫稳定性评估)时，观察到根据实施例3制得的泡沫具有显著缓慢的扩展，于是该泡沫是更稳定的。
实施例6：
壳聚糖0.5％泡沫：将0.5ml的1％壳聚糖溶液添加到实施例2中的1ml的25％HAS和凝血酶溶液。经由Mix F连接器，将在5ml注射器中的该溶液与在第二个5ml注射器中的4ml空气混合以制备稳定的泡沫。当接受如实施例5中所述的泡沫稳定性测试时，观察到根据实施例6的泡沫具有显著缓慢的扩展，于是该泡沫是更稳定的。
实施例7：
在气雾剂喷雾罐中的壳聚糖0.5％泡沫：将0.5ml的1％壳聚糖溶液添加到实施例2中的1ml的25％HAS和凝血酶溶液中。将10ml的该溶液填充到50ml气雾罐中，并装上阀组件。经由阀组件，将2g的R134a填充到气雾罐中。在分配液体时，形成具有与在注射器中手动制得的泡沫相同特性的稳定泡沫。
实施例8：
使用根据实施例7的气雾喷雾罐将含有凝血酶的液体泡沫分配在猪动物模型的胸膜磨损损伤上。该泡沫易于放置在垂直胸膜壁上，并保留在位置中，直至实现止血。如有必要，可再次施用该制品以延长接触时间。
实施例9：
具有固体胶原蛋白粉末的泡沫剂型：将34mg交联胶原蛋白与1ml的25％HAS和1ml的1500IU/ml凝血酶溶液混合。通过在两个10ml的B.Braun注射器之间快速往复抽送两个注射器中的内容物至少20次，向该悬浮液中添加并混合150μl的1％壳聚糖溶液。将空气的量设置为4ml。通过相同的快速抽送两个注射器中的内容物至少20次的工艺，再次制造泡沫。制得稳定的、白色瞬态泡沫，其在如实施例3中所述的猪动物模型中显示出更好的效果。
实施例10：
胶原蛋白(100mg)泡沫：通过旋动混合，将1.5ml的25wt％的HAS与100mg的研磨的胶原蛋白糊和1ml的空气混合。逐渐增加(每次1ml)泡沫中空气的量直至3ml的总量，以获得泡沫状结构。使用10ml注射器进行该剂型的制备。
Claims (35)
1.一种药物止血液体泡沫基底制剂，其包含作为发泡剂的白蛋白、以及纤维蛋白原沉淀物质，其中作为发泡剂的白蛋白以天然形式存在。
2.如权利要求1所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，进一步包含凝血诱导剂。
3.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述作为发泡剂的白蛋白以2-40％w/v的量存在于所述药物止血液体泡沫基底制剂中。
4.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述作为发泡剂的白蛋白以5-25％w/v的量存在于所述药物止血液体泡沫基底制剂中。
5.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述作为发泡剂的白蛋白以10-20％w/v的量存在于所述药物止血液体泡沫基底制剂中。
6.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述纤维蛋白原沉淀物质是纤维蛋白原裂解物质。
7.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述纤维蛋白原沉淀物质选自于由凝血酶、蛇毒蛋白酶或凝血酶前体构成的组。
8.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述作为发泡剂的白蛋白以非交联形式存在。
9.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述药物止血液体泡沫基底制剂中洗涤剂的浓度为0.5％(v/v)以下。
10.如权利要求1或2所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述纤维蛋白原沉淀物质为凝血酶，所述凝血酶以0.1IU/ml-10000IU/ml的浓度存在。
11.如权利要求10所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述凝血酶以1IU/ml-8000IU/ml的浓度存在。
12.如权利要求10所述的药物止血液体泡沫基底制剂，其特征在于，所述凝血酶以100-5000IU/ml的浓度存在。
13.一种用于制备药物止血液体泡沫的方法，其特征在于，使权利要求1-12中任一项所述的药物止血液体泡沫基底制剂与发泡气体接触，以获得药物止血液体泡沫。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述发泡气体选自于由如下物质构成的组：空气、N2、O2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、二甲醚，或部分氟化的烃，即HFC。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述部分氟化的烃是1,1,1,2-四氟乙烷，即HFC134a，或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，即HFC227ea。
16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述发泡气体在压力下提供。
17.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物止血液体泡沫基底制剂在第一容器内提供，发泡气体在第二容器内提供，其中第一容器和第二容器被连接从而允许药物止血液体泡沫基底制剂与发泡气体混合以获得泡沫。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述第一容器和第二容器通过混合装置连接。
19.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述第一容器和第二容器通过选自于由过滤材料、多孔盘装置、三维晶格或基质材料构成的组的混合装置连接。
20.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其特征在于，所述药物止血液体泡沫基底制剂和所述发泡气体在一个容器内提供，通过混合所述药物止血液体泡沫基底制剂和所述发泡气体获得泡沫。
21.一种组合制品，其包含权利要求1-12中任一项所述的药物止血液体泡沫基底制剂和发泡气体。
22.如权利要求21所述的组合制品，其特征在于，所述发泡气体选自于由如下物质构成的组：空气、N2、O2、N2O、CO2，或部分氟化的烃，即HFC。
23.如权利要求21所述的组合制品，其特征在于，所述部分氟化的烃是1,1,1,2-四氟乙烷，即HFC134a，或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，即HFC227ea。
24.如权利要求21-23中任一项所述的组合制品，其特征在于，所述组合制品是即用型组合制品。
25.一种瞬态药物止血液体泡沫，其通过权利要求13-20中任一项所述的方法获得。
26.如权利要求25所述的瞬态药物止血液体泡沫，其特征在于，用作止血剂。
27.如权利要求25所述的瞬态药物止血液体泡沫，其特征在于，用作伤口处理用止血剂。
28.一种用于制造权利要求25-27中任一项所述的瞬态药物止血液体泡沫的套件，其包含：
(a)第一容器，所述第一容器包含权利要求1-12中任一项所述的药物止血液体泡沫基底制剂，以及
(b)第二容器，所述第二容器包含发泡气体。
29.如权利要求28所述的套件，其特征在于，所述发泡气体选自于由如下物质构成的组：空气、N2、O2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、二甲醚，或部分氟化的烃，即HFC。
30.如权利要求29所述的套件，其特征在于，所述部分氟化的烃是1,1,1,2-四氟乙烷，即HFC134a，或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷，即HFC227ea。
31.如权利要求28-30中任一项所述的套件，其特征在于，所述第一容器和所述第二容器通过混合装置连接。
32.如权利要求31所述的套件，其特征在于，所述第一容器和所述第二容器通过选自于由过滤材料、多孔盘装置、三维晶格或基质材料构成的组的混合装置连接。
33.如权利要求28-30中任一项所述的套件，其特征在于，所述容器为注射器容器。
34.如权利要求1-12中任一项所述的药物止血液体泡沫基底制剂的用途，用于制造止血剂。
35.如权利要求1-12中任一项所述的药物止血液体泡沫基底制剂的用途，其特征在于，用于制造伤口处理用止血剂。
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