BR112012030455B1 - Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, e, kit para administrar uma composição hemostática - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA FABRICAR UMA COMPOSIÇÃO HESMOSTÁTICA SECA E ESTÁVEL, MÉTODO PARA DISPENSAR UMA COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA A UM SÍTIO ALVO, RECIPIENTE ACABADO FINAL, MÉTODO PARA PROVER UMA COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA PRONTA PARA USO, E, KIT PARA ADMINISTRA UMA COMPOSIÇÃO HEMOSTÁTICA descreve-se um processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, referido processo compreendendo a) prover um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de um agente de indução de coagulação, b) prover um segundo componente compreendendo uma preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase, c) prover referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada em um recipiente final , c1) quer enchendo referido primeiro componente e referido segundo componente em referido recipiente final de modo a obter uma mistura seca em referido recipiente final, c2) quer provendo referido primeiro componente ou referido segundo componente em referido recipiente final e adicionando referido segundo componente ou referido primeiro componente de modo a obter uma combinação de referido primeiro componente com referido segundo componente em referido recipiente final d) acabar o recipiente final para um dispositivo farmacêutico armazenável contendo referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada como uma composição hemostática seca e estável.
Description
[001] A presente invenção refere-se a processos de fabricação decomposições hemostáticas em forma estável em armazenamento.
[002] Composições hemostáticas em forma seca e estável emarmazenamento, que compreendem material granular estável seco, biocompatível e biodegradável, são conhecidas, por exemplo, de WO 98/008550 A ou WO 2003/007845 A. Esses produtos foram aplicados com sucesso na técnica para hemostase. Floseal® é um exemplo para um agente hemostático poderoso e versátil consistindo de uma matriz de gelatina granular intumescida em uma solução contendo trombina para formar uma pasta apta a escoar.
[003] Uma vez que tais produtos devem ser aplicados a humanos, énecessário prover padrões de segurança mais elevados para qualidade, estabilidade de armazenamento e esterilidade dos produtos finais e os componentes dos mesmos. Por outro lado, fabricação e manipulação devem ser tornados tão convenientes e eficientes quanto possível. Se as composições hemostáticas requerem um componente de trombina para uso, provisão desse componente de trombina no produto final é desafiadora. Uma vez que trombina e o material de matriz geralmente têm diferentes propriedades com respeito a exigências de fabricação, eles devem ser fabricados e providos separadamente. Por exemplo, exigências de esterilização podem diferir significantemente entre material granular relativamente estável (frequentemente também reticulado) de matriz e componentes proteináceos, tais como trombina. Considerando que tais materiais de matriz podem geralmente ser esterilizados por métodos de esterilização poderosos (tal como autoclave, irradiação gama, etc.), trombina (como uma enzima) deve ser tratada com mais cuidado. Aqueles métodos de esterilização poderosos não são geralmente possíveis para trombina, devido à perda de atividade enzimática causada por tais tratamentos severos. Para razões de estabilidade, tais produtos (bem como os produtos de acordo com a presente invenção) são geralmente providos em uma forma seca e levados a uma forma “pronta para uso” (que está geralmente na forma de um (hidro-) gel, suspensão ou solução) imediatamente antes de uso, necessitando da adição de agentes de umectação ou solvatação (suspensão) e a mistura do componente de material de matriz com o componente de trombina. Reconstituição de trombina ou a etapa de mistura de uma solução de trombina com o material de matriz granular são etapas que geralmente requerem algum tempo e manipulação e podem causar problemas especialmente em cuidado de saúde intensivo.
[004] É um objeto da presente invenção superar tais problemas eprover métodos apropriados para fabricar uma composição hemostática seca e estável em armazenamento que podem ser convenientemente providas e utilizáveis. Esses métodos devem prover formatos de produto possibilitando uma conveniente provisão de composições hemostáticas “prontas para uso”, especialmente em medicina intensiva em que o número de etapas de manipulação deve ser mantido tão baixo quanto possível.
[005] Portanto, a presente invenção provê um processo para fabricaruma composição hemostática seca e estável, referido processo compreendendo:a) prover um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de um agente de indução de coagulação, tal como uma preparação de trombina seca,b) prover um segundo componente compreendendo uma preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase,c) prover referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada em um recipiente final,c1) quer enchendo referido primeiro componente e referido segundo componente em referido recipiente final de modo a obter uma mistura seca em referido recipiente final,c2) quer provendo referido primeiro componente ou referido segundo componente em referido recipiente final e adicionando referido segundo componente ou referido primeiro componente de modo a obter uma combinação de referido primeiro componente com referido segundo componente em referido recipiente final,d) acabar o recipiente final para um dispositivo farmacêutico armazenável contendo referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada como uma composição hemostática seca e estável.
[006] O processo provê a composição seca e estável de acordo com ainvenção em uma maneira conveniente permitindo à composição ser facilmente reconstituída para uso médico. A invenção ainda refere-se a um método para dispensar uma composição hemostática a um sítio alvo em um corpo do paciente, referido método compreendendo dispensar uma composição hemostática produzida pelo processo da presente invenção ao sítio alvo. De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um recipiente final acabado obtido pelo processo de acordo com a presente invenção. A invenção também se refere a um método para prover uma composição hemostática pronta para uso compreendendo contactar uma composição hemostática produzida pelo processo da presente invenção com um diluente farmaceuticamente aceitável bem como a um kit compreendendo o recipiente final acabado e outros meios para aplicar a composição (por exemplo, um recipiente de diluente). As composições de acordo com a presente invenção são particularmente úteis para prover hemostase em sítios de sangramento, incluindo sítios de sangramento cirúrgicos, sítios de sangramento traumático e similares. Um uso exemplar das composições pode ser em vedar o trato de tecido acima de uma penetração de vaso sanguíneo criada para cateterização vascular.DESCRIÇÃO DE FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção provê uma melhoria para a dispensa emanipulação de composições hemostáticas, principalmente provendo um produto de dois componentes em um formato de composição simples conveniente. As composições hemostáticas de acordo com a invenção contêm um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de um agente de indução de coagulação, tal como uma preparação de trombina seca (o "componente de trombina") e um segundo componente compreendendo uma preparação seca de um polímero biocompatível apropriado para uso em hemostase (o "componente de polímero biocompatível hemostático"). Outros componentes podem estar presentes. Produtos desse tipo são conhecidos em princípio na técnica, ainda em um formato diferente: geralmente, os componentes são providos como entidades separadas em forma seca. Antes de misturar os componentes para administração a um paciente, os componentes secos são geralmente contactados separadamente com diluentes apropriados. Mistura dos componentes é então efetuada misturando os componentes separadamente reconstituídos. Por exemplo, um componente de trombina seco pode ser provido que é reconstituído por um diluente farmaceuticamente aceitável (aquoso). A solução de trombina obtida após reconstituição é então usada para umectar ou solubilizar o polímero, geralmente sob formação de um hidrogel que é então aplicado ao paciente. Uma vez que isso é pelo menos um processo de duas etapas antes de o produto estar “pronto para uso", seria conveniente se um produto necessitasse apenas de uma etapa antes de estar pronto para uso. No entanto, como atestado acima, a natureza dos dois componentes impede uma simples mistura dos componentes no curso do método de produção, principalmente devido a perdas de estabilidade e atividade.
[008] Com a presente invenção, processos de produção são providosque possibilitam que os dois componentes sejam fornecidos já em uma forma seca combinada prontos para serem reconstituídos juntos. Os processos de acordo com a invenção não são apenas praticáveis para experimentos científicos de bancada, mas são apropriados para produção em massa industrial farmacêutica. Com a presente invenção foi possível fornecer essa composição hemostática já misturada sem o risco de degradação não desejada ou perda de atividade de enzima. As composições resultantes têm uma estabilidade de armazenamento comparável aos produtos previamente conhecidos, mas são mais convenientes em manipulação porque reconstituição separada e mistura antes de administração médica não é necessária com os produtos obteníveis com a presente invenção. Prover um hidrogel, suspensão ou solução prontos para uso da composição hemostática é possível em um processo de uma etapa, simplesmente adicionando um diluente farmaceuticamente aceitável apropriado à composição no recipiente final. O recipiente final é preferivelmente uma seringa projetada para diretamente administrar a composição hemostática reconstituída após contato com o diluente.
[009] O agente de indução de coagulação é uma substânciaselecionada do grupo consistindo de trombina, um veneno de cobra, um ativador de plaqueta, um peptídeo de ativação de receptor de trombina e um agente de precipitação de fibrinogênio, preferivelmente é uma trombina.
[010] A "preparação de trombina seca" pode ser feita de qualquerpreparação de trombina que é apropriada para uso em humanos (isto é farmaceuticamente aceitável). Fontes apropriadas de trombina incluem sangue humano ou bovino, plasma ou soro (trombina de outras fontes animais pode ser aplicada se nenhumas reações imunes adversas são esperadas) e trombina de origem recombinante (por exemplo, trombina recombinante humana); trombina humana autólogo pode ser preferida para algumas aplicações. Preferivelmente, a composição hemostática contém 10 a 100.000 Unidades Internacionais (I.U.) de trombina, mais preferido 100 a 10.000 I.U., especialmente 500 a 5.000 I.U. A concentração de trombina na composição “pronta para uso” é preferivelmente na faixa de 10 a 10.000 I.U., mais preferido de 50 a 5.000 I.U., especialmente de 100 a 1.000 I.U./ml. O diluente é usado em uma quantidade para conseguir a concentração final desejada na composição “pronta para uso”.
[011] A "preparação seca de um polímero biocompatível" de acordocom a presente invenção é conhecida, por exemplo, de WO 98/08550 A. Preferivelmente, o polímero é um material granular biocompatível, biodegradável, estável seco.
[012] Uma composição hemostática “seca” de acordo com a presenteinvenção tem apenas um teor residual de umidade que pode aproximadamente corresponder ao teor de umectação de produtos disponíveis comparáveis, tal como Floseal® (Floseal, por exemplo, tem cerca de 12% umidade como um produto seco). Geralmente, a composição seca de acordo com a presente invenção tem um teor de umectação residual abaixo desses produtos, preferivelmente abaixo de 10% umidade, mais preferido abaixo de 5% umidade, especialmente abaixo de 1 % umidade. A composição hemostática de acordo com a presente invenção pode também ter teor de umectação inferior, por exemplo, 0,1 % ou ainda abaixo. Teores de umectação preferidos da composição seca hemostática de acordo com a presente invenção são 0,1 a 10%, especialmente 0,5 a 5%.
[013] De acordo com a presente invenção, a composição hemostáticaé provida em forma seca no recipiente final. Na forma seca, processos de degradação ou de desativação para os componentes são significantemente e apropriadamente reduzidos para possibilitar estabilidade de armazenamento. Estabilidade de armazenamento apropriada pode ser determinada baseada na atividade de trombina. Consequentemente, uma composição seca hemostática do presente tipo é estável em armazenamento, se não menos que 400 I.U./ml (para um produto de 500 I.U./ml) após reconstituição após 24 meses de armazenamento em forma seca em temperatura ambiente (25°C) estão ainda presentes (isto é 80% atividade de trombina ou mais restante comparada à atividade inicial antes de liofilização). Preferivelmente, a composição de acordo com a presente invenção tem maior capacidade de armazenamento, isto é pelo menos 90% atividade de trombina restante, especialmente pelo menos 95% atividade de trombina restante após esses 24 meses de armazenamento.
[014] No entanto, prover uma mistura seca de trombina e umpolímero biocompatível não é trivial, porque mistura deve ser feita na forma seca. Misturar os componentes na forma solúvel (suspensas) e então começar o processo de secagem resulta em degradação intolerável de material. Por exemplo, mesmo se trombina e gelatina são mantidas a 4°C, uma degradação clara é visível após 24 h.
[015] O polímero “seco” e trombina de acordo com a presenteinvenção são geralmente providos com tamanhos de partícula de 0,1 a 5.000 μm. Geralmente, as partículas de trombina usadas aqui podem ser melhores que as partículas de polímero; partículas de trombina preferivelmente têm um diâmetro de partícula médio ("diâmetro de partícula médio" é o tamanho mediano como medido por difratometria a laser; "tamanho mediano" (ou diâmetro de partícula mediano de massa) é o diâmetro de partícula que divide uma distribuição de frequência na metade; cinquenta por cento das partículas de uma dada preparação têm um diâmetro maior, e cinquenta por cento das partículas têm um diâmetro menor) de 1 a 100 μm, especialmente 5 a 50 μm; as partículas de polímero de 10 a 1000 μm, especialmente 50 a 500 μm (tamanho mediano). Aplicar partículas maiores é principalmente dependente nas necessidades médicas; partículas com diâmetros menores de partícula médios são frequentemente mais difíceis de manipular no processo de produção. O polímero seco e trombina são, portanto, providos em forma granular, especialmente em forma de pó. Embora os termos pó e granular (ou granulados) sejam algumas vezes usados para distinguir classes separadas de material, pós são definidos aqui como uma subclasse especial de materiais granulares. Em particular, pós referem-se aos materiais granulares que têm os tamanhos de grãos mais finos, e que, portanto, têm uma maior tendência para formar grumos quando fluindo; pós de trombina secos de acordo com a presente invenção preferivelmente têm um tamanho mediano entre 1 e 10 μm. Grânulos mais grossos materiais granulares que não tendem a formar grumos exceto quando úmidos.
[016] Consequentemente, a presente invenção usa em princípio duasformas de realização para chegar nesse objetivo. O primeiro princípio inclui misturar os dois componentes no estado sólido antes de encher o recipiente final; alternativamente, os componentes podem ser adicionados sucessivamente no recipiente final. Mistura pode então ser obtida por agitação do recipiente final, se desejado. Especificamente quando efetuando etapa c1 ), no processo da presente invenção prefere-se usar preparação seca de um agente de indução de coagulação, tal como trombina em forma de pó seco, isto é, com um diâmetro médio de preferivelmente 1 a 10 μm (tamanho mediano). Preparação liofilizada de um agente de indução de coagulação, tal como trombina, pode compreender partículas maiores, elas podem mesmo ser obtidas como um fase porosa, sólida, descontínua (também dependendo da técnica em que trombina foi liofilizada). Se tal liofilizado é esmagado em partículas, as partículas obtidas poderiam ter uma ampla distribuição de tamanho de partícula. Em tais casos, é vantajoso para estreitar a distribuição de tamanho de partícula moer o agente de indução de coagulação liofilizado, tal como trombina para obter um pó. Para tal moagem, as técnicas de moagem e instrumentos geralmente aplicados para moer material liofilizado proteináceo são aplicadas. Uma faixa de tamanho de partícula preferido das partículas de um agente de indução de coagulação, tal como partículas de trombina (especialmente para partículas de trombina secadas por pulverização) são 0,1 a 500 μm, mais preferido 0,5 a 100 μm, especialmente 1 a 50 μm. De acordo com uma forma de realização especificamente preferida, o primeiro componente contém trombina obtida por secagem por pulverização, preferivelmente por secagem por pulverização asséptica. A secagem por pulverização pode ser efetuada em qualquer aparelho de secagem por pulverização, especialmente para material proteináceo, preferivelmente, os aparelhos são esterilizados imediatamente antes de trazer a solução de trombina para secar por pulverização. Preferivelmente, a etapa de secagem por pulverização é seguida por uma etapa de aglomeração, para criar um pó de trombina.
[017] De acordo com o segundo princípio, um dos componentessecos é provido no recipiente final e então o segundo componente é adicionado. Isso pode ser efetuando colocando um dos componentes em forma seca no recipiente final e então adicionando o segundo componente. Isso, entretanto, pode também ser efetuado colocando um dos componentes como uma solução ou suspensão (ou outra preparação molhada) no recipiente final, secando o componente, preferivelmente por liofilização, e então - após conclusão do processo de secagem (in situ no recipiente final) - adicionar o outro componente em forma seca. Preferivelmente, um agente de indução de coagulação, tal como trombina é provido no recipiente final, então secado, preferivelmente por liofilização, e então combinado com o segundo componente. Em uma forma de realização preferida da presente invenção etapa c2) é portanto efetuada liofilizando uma composição aquosa contendo agente de indução de coagulação, tal como uma composição aquosa contendo trombina em referido recipiente final de modo a prover referido primeiro componente em referido recipiente final e adicionando referido segundo componente após liofilização.
[018] Preferivelmente, o processo de acordo com a presenteinvenção é realizado em um ambiente asséptico, especialmente a etapa de combinação no recipiente final (etapa c1 ) ou c2)) deve ser efetuada assepticamente. É também preferido iniciar o processo por componentes que já foram apropriadamente esterilizados e então efetuar todas as outras etapas assepticamente.
[019] A etapa final do método é uma etapa de acabamento. Duranteessa etapa, o recipiente final é apropriadamente vedado e feito pronto para armazenamento e/ou venda. Uma etapa de acabamento pode compreender rotulagem do recipiente final, acondicionamento e efetuar (outros) processos de esterilização (efetuados, por exemplo, no recipiente final ou no produto acondicionado ou kit compreendendo o recipiente final).
[020] Preferivelmente, etapa d) compreende uma esterilização comEO (óxido de etileno). Esterilização com EO é comum no presente campo de tecnologia. Gás de óxido de etileno mata bactérias (e seus endosporos), mofos, e fungos. Esterilização com EO é usada para esterilizar substâncias que seriam danificadas por técnicas de temperatura elevada tais como pasteurização ou autoclave.
[021] Outras formas de realização preferidas para esterilizaçãoincluem aplicação de irradiação ionizante tal como irradiação β ou Y ou uso de peróxido de hidrogênio vaporizado.
[022] De acordo com uma forma de realização preferida, o recipientefinal ainda contém uma quantidade de um estabilizador eficaz para inibir modificação do polímero quando exposto à radiação esterilizante, preferivelmente ácido ascórbico, ascorbato de sódio, outros sais de ácido ascórbico, ou um antioxidante.
[023] O recipiente final pode ser qualquer recipiente apropriado paraalojar (e armazenar) compostos farmaceuticamente administráveis. Seringas, frascos, tubos, etc. podem ser usados; entretanto, prover as composições hemostáticas de acordo com a presente invenção em uma seringa é especificamente preferido. Seringas foram um meio de administração preferido para composições hemostáticas como descrito na técnica anterior também devido às vantagens de manipulação de seringas em prática médica. As composições podem então preferivelmente ser aplicadas (após reconstituição) através de agulhas específicas da seringa ou através de catéteres apropriados. As composições hemostáticas reconstituídas (que são preferivelmente reconstituídas para formar um hidrogel) podem também ser aplicadas por vários outros meios, por exemplo, por uma espátula, um pincel, um pulverizador, manualmente por pressão, ou por qualquer outra técnica convencional. Geralmente, as composições hemostáticas reconstituídas de acordo com a presente invenção serão aplicadas usando uma seringa ou aplicador similar capaz de expulsar a composição reconstituída através de um orifício, abertura, agulha, tubo, ou outra passagem para formar uma bolha, camada, ou porção similar de material. Ruptura mecânica das composições pode ser efetuada por extrusão através de um orifício na seringa ou outro aplicador, tipicamente tendo um tamanho na faixa de 0,01 mm a 5,0 mm, preferivelmente 0,5 mm a 2,5 mm. Preferivelmente, entretanto, a composição hemostática será inicialmente preparada em uma forma seca tendo um tamanho de partícula desejado (que em reconstituição, especialmente por hidratação, fornece subunidades do tamanho requerido (por exemplo, subunidades de hidrogel)) ou será parcialmente ou inteiramente mecanicamente rompido para o tamanho requerido antes de uma extrusão final ou outra etapa de aplicação. É claramente evidente que esses componentes mecânicos precisam ser providos em forma estéril (dentro e fora) a fim de satisfazer exigências de segurança para uso humano.
[024] Especialmente quando etapa c2) é aplicada com uma etapa desecagem, o desenho do recipiente final pode preferivelmente ser adaptado para um processo de secagem no recipiente final.
[025] As composições hemostáticas secas de acordo com a presenteinvenção são geralmente reconstituídas (reidratadas) antes de uso contactando a composição seca com um diluente apropriado. O diluente de acordo com a presente invenção pode ser qualquer meio de reconstituição apropriado para a composição seca hemostática que permite umectação apropriada da composição seca. Preferivelmente, a composição seca hemostática é reconstituída em um hidrogel como um formato "pronto para uso".
[026] Diluentes apropriados são fluidos aquosos farmaceuticamenteaceitáveis, por exemplo, água deionizada de tipo farmacêutico (se todos componentes iônicos ou de tampão já estão providos na composição seca; "água para injeção") ou soluções aquosas de tipo farmacêutico contendo íons e/ou tampões específicos. Essas soluções aquosas podem ainda compreender outros ingredientes, tal como excipientes. Um "excipiente" é uma substância inerte que é adicionada à solução, por exemplo, para assegurar que trombina retenha sua estabilidade química e atividade biológica em armazenamento (ou esterilização (por exemplo, por irradiação)), ou por razões estéticas, por exemplo, cor. Excipientes preferidos incluem albumina humana, manitol e acetato de sódio. Concentrações preferidas de albumina humana no produto reconstituído são de 0,1 a 100 mg/ml, preferivelmente de 1 a 10 mg/m. Concentrações de manitol preferidos podem estar na faixa de concentração de a partir de 0,5 a 500 mg/ml, especialmente de 10 a 50 mg/ml. Concentrações de acetato de sódio preferidas estão na faixa de a partir de 1 a 10 mg/ml, especialmente 2 a 5 mg/ml.
[027] Por exemplo, um diluente apropriado compreende água parainjeção, e - independentemente entre si - NaCl (preferivelmente 50 a 150 mM, especialmente 1 10 mM), CaCI2 (preferivelmente 10 a 80 mM, especialmente 40 mM), albumina humana (preferivelmente até 2% em peso, especialmente 0,5 % em peso), acetato de sódio (preferivelmente 0 a 50 mM, especialmente 20 mM) e manitol (preferivelmente até 10% em peso, especialmente 2 % em peso). Preferivelmente, o diluente pode também incluir um tampão ou sistema de tampão de modo a tamponar o pH da composição seca reconstituída, preferivelmente em um pH de 6,4 a 7,5, especialmente a pH de 6,9 a 7,1.
[028] Em uma forma de realização preferida, o diluente é providoem um recipiente separado. Esse pode preferivelmente ser uma seringa. O diluente na seringa pode então facilmente ser aplicada ao recipiente final para reconstituição das composições hemostáticas secas de acordo com a presente invenção. Se o recipiente final for também uma seringa, ambas as seringas podem ser acabadas juntas em uma embalagem. É, portanto, preferido prover as composições hemostáticas secas de acordo com a presente invenção em uma seringa que é acabada com uma seringa de diluente com um diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituir referida composição hemostática seca e estável.
[029] A preparação seca de um polímero biocompatível apropriadopara uso em hemostase (os "polímeros hemostáticos secos") da presente invenção podem ser formados de polímeros biológicos e não biológicos. Polímeros biológicos apropriados incluem proteínas, tal como gelatina, colágeno solúvel, albumina, hemoglobina, caseína, fibrinogênio, fibrina, fibronectina, elastina, queratina, e laminina; ou derivados ou combinações dos mesmos. Particularmente preferido é o uso de gelatina ou colágenos não fibrilares solúveis, mais preferivelmente gelatina, e formulações de gelatina exemplares são estabelecidas abaixo. Outros polímeros biológicos apropriados incluem polissacarídeos, tais como glicosaminoglicanos, derivados de amido, xilano, derivados de celulose, derivados de hemicelulose, agarose, alginato, e quitosana; ou derivados ou combinações dos mesmos. Polímeros não biológicos apropriados serão selecionados para serem degradáveis por qualquer um de dois mecanismos, isto é (1) ruptura da espinha dorsal polimérica ou (2) degradação de cadeias laterais que resultam em solubilidade aquosa. Polímeros formando hidrogel não biológico exemplares incluem os sintéticos, tais como poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilamidas, resinas de polivinila, polilactídeo-glicolídeos, policaprolactonas, e polioxietilenos; ou derivados ou combinações dos mesmos. Também combinações de diferentes tipos de polímeros são possíveis (por exemplo, proteínas com polissacarídeos, proteínas com polímero de formação de hidrogel não biológico, etc.)
[030] Um polímero não reticulado junto com um auxiliar dereidratação apropriado pode ser reticulado em qualquer modo apropriado para reconstituir, por exemplo, de modo a formar uma base de hidrogel apropriada. Por exemplo, moléculas poliméricas podem ser reticuladas usando agentes de reticulação bi- ou polifuncionais que covalentemente anexam a duas ou mais cadeias de moléculas de polímero. Agentes de reticulação bifuncional exemplares incluem aldeídos, epóxidos, succinimidas, carbodiimidas, maleimidas, azidas, carbonatos, isocianatos, divinil sulfona, alcóois, aminas, imidatos, anidridos, haletos, silanos, diazoacetato, aziridinas, e similares. Alternativamente, reticulação pode ser alcançada usando oxidantes e outros agentes, tais como periodatos, que ativam cadeias laterais ou porções no polímero de modo que eles podem reagir com outras cadeias laterais ou porções para formar as ligações de reticulação. Um método adicional de reticulação compreende expor os polímeros a radiação, tal como radiação gama, para ativar as cadeias de polímero para permitir reações de reticulação. Métodos de reticulação desidrotérmicos podem também ser desejáveis. Métodos preferidos para moléculas de gelatina de reticulação são descritos abaixo.
[031] De acordo com uma forma de realização preferida, o polímerobiocompatível apropriado para uso em hemóstase, portanto, contém um polissacarídeo reticulado, uma proteína reticulada, ou um polímero não biológico reticulado; ou misturas dos mesmos.
[032] Preferivelmente, o polímero biocompatível apropriado parauso em hemostase é um material granular. Esse material granular pode rapidamente intumescer quando exposto a um fluido (isto é o diluente) e nessa forma intumescida é capaz de contribuir a uma pasta escoável que pode ser aplicada a um sítio de sangramento. O polímero biocompatível, por exemplo, gelatina, pode ser provida como um filme que pode então ser moído para formar um material granular. A maior parte das partículas contidas nesse material granular tem preferivelmente tamanhos de partícula de 100 a 1.000 μm, especialmente 300 a 500 μm (tamanho mediano).
[033] De acordo com uma forma de realização preferida, o polímerobiocompatível apropriado para uso em hemostase é uma gelatina reticulada. Pó de gelatina reticulada seca pode ser preparado para reidratar rapidamente se contactado com um diluente apropriado. O pó de gelatina preferivelmente compreende partículas relativamente grandes, também referidos como fragmentos ou subunidades, como descrito em WO 98/08550 A e WO 2003/007845 A. Um tamanho de partícula preferido (mediano) será a faixa de 20 a 1.000 μm, preferivelmente de 100 a 750 μm, especialmente de 150 a 500 μm, mas tamanhos de partícula fora dessa faixa preferida pode encontrar uso em muitas circunstâncias. As composições secas também exibirão um significante "intumescimento de equilíbrio" quando expostas a um meio de reidratação aquoso (= diluentes). Preferivelmente, o intumescimento será na faixa de 400% a 1000%. "Inchaço de equilíbrio" pode ser determinado subtraindo o peso seco do pó de hidrogel de gelatina de seu peso quando completamente hidratado ou deste modo completamente intumescido. A diferença é então dividida pelo peso seco e multiplicada por 100 uma dada a medida de intumescimento. O peso seco deve ser medido após exposição do material a uma temperatura elevada por um tempo suficiente para remover substancialmente toda umidade residual, por exemplo, duas horas em 120°C. A hidratação de equilíbrio do material pode ser alcançada mergulhando o material seco em um diluente apropriado, tal como salina aquosa, por um período de tempo suficiente para o teor de água tornar-se constante, tipicamente para de 18 a 24 horas em temperatura ambiente.
[034] Uma gelatina não reticulada junto com o auxiliar dereidratação pode ser reticulada em qualquer modo apropriado para formar uma base de hidrogel apropriada. Pós de gelatina reticulada secos de acordo com essa forma de realização preferida são preferivelmente obtidos preparando os pós na presença de certos auxiliares de reidratação. Tais auxiliares de reidratação estarão presentes durante a preparação dos pós, mas serão geralmente removidos dos produtos finais. Por exemplo, auxiliares de reidratação que estão presentes em cerca de 20% do teor de sólidos total tipicamente serão reduzidos para abaixo de 1 % no produto final, frequentemente abaixo de 0,5% em peso. Auxílios exemplares de reidratação incluem polietileno glicol (PEG), preferivelmente tendo um peso molecular de cerca de 1000; polivinilpirrolidona (PVP), preferivelmente tendo um peso molecular médio de cerca de 50.000; e dextrano, tipicamente tendo um peso molecular médio de cerca de 40.000. É preferido empregar pelo menos dois desses auxiliares de reidratação quando preparando as composições da presente invenção, e mais particularmente preferido para empregar todas três.
[035] Métodos exemplares para produzir gelatinas reticuladas sãocomo a seguir. A gelatina é obtida e colocada em suspensão em uma solução aquosa para formar um hidrogel não reticulado, tipicamente tendo um teor de sólidos de 1 % a 70% em peso, geralmente de 3% a 10% em peso. A gelatina é reticulada, tipicamente por exposição para quer glutaraldeído (por exemplo, 0,01 % a 0,05% em peso, durante a noite a 0°C. a 15°C em tampão aquoso), periodato de sódio (por exemplo, 0,05 M, mantido a 0°C. a 15°C. por 48 horas) ou 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida ("EDC") (por exemplo, 0,5% a 1,5% em peso durante a noite em temperatura ambiente), ou por exposição para cerca de 0,3 a 3 megarads de radiação gama ou feixe eletrônico. Alternativamente, partículas de gelatina podem ser colocadas em suspensão em um álcool, preferivelmente álcool metílico ou álcool etílico, em um teor de sólidos de 1 % a 70% em peso, geralmente 3% a 10% em peso, e reticulado por exposição a um agente de reticulação, tipicamente glutaraldeído (por exemplo, 0,01 % a 0,1 % em peso, durante a noite em temperatura ambiente). No caso de aldeídos, o pH deve ser mantido de cerca de 6 a 11, preferivelmente de 7 a 10. Quando reticulando com glutaraldeído, os reticulados são formados através de bases de Schiff que podem ser estabilizadas por subsequente redução, por exemplo, por tratamento com boroidreto de sódio. Após reticular, os grânulos resultantes podem ser lavados em água e opcionalmente enxaguados em um álcool, e secados. Os pós secos resultantes podem então ser providos no recipiente final como descrito aqui.
[036] Após reticular, pelo menos 50% (em peso) do auxiliar dereidratação serão removidos do hidrogel resultante. Geralmente, o auxiliar de reidratação é removido por filtração do hidrogel seguido por lavagem da torta de filtro resultante. Tais etapas de filtração/lavagem podem ser repetidas uma ou mais vezes adicionais a fim de limpar o produto para um nível desejado e remover pelo menos 50% do auxiliar de reidratação, preferivelmente removendo pelo menos 90% (em peso) do auxiliar de reidratação originalmente presente. Após filtração, uma gelatina é secada, tipicamente secando a torta de filtro final que foi produzido. A torta de filtro secada pode então ser rompida ou moída para produzir o pó reticulado tendo um tamanho de partícula nas faixas desejadas estabelecidas acima.
[037] De acordo com uma forma de realização preferida, o recipientefinal ainda contém uma quantidade de um estabilizador eficaz para inibir modificação do polímero quando exposto à radiação esterilizante, preferivelmente ácido ascórbico, ascorbato de sódio, outros sais de ácido ascórbico, ou um antioxidante.
[038] De acordo com outro aspecto, a presente invenção tambémprovê um método para dispensar uma composição hemostática a um sítio alvo em um corpo do paciente, referido método compreendendo dispensar uma composição hemostática produzida pelo processo de acordo com a presente invenção ao sítio alvo. Embora em algumas formas de realização, também a composição seca possa ser diretamente aplicada ao sítio alvo (e, opcionalmente ser contactada com o diluente ao sítio alvo, se necessário), é preferido contactar a composição seca hemostática com um diluente farmaceuticamente aceitável antes de administração ao sítio alvo, de modo a obter uma composição hemostática em uma forma umedecida, especialmente uma forma de hidrogel.
[039] A presente invenção também se refere a um recipiente finalacabado obtido pelo processo de acordo com a presente invenção. Esse recipiente acabado contém os componentes combinados em uma forma estéril, estável em armazenamento e comercializável.
[040] Outro aspecto da invenção refere-se a um método para proveruma composição hemostática pronta para uso compreendendo contactar uma composição hemostática produzida pelo processo de acordo com a presente invenção com um diluente farmaceuticamente aceitável.
[041] A presente invenção também se refere a um kitcompreendendo a composição hemostática seca e estável em acordo com a presente invenção em forma acabada e um recipiente com um diluente apropriado. Outros componentes do kit podem ser instruções para uso, meios de administração, tal como seringas, catéteres, pincéis, etc. (se as composições já não estão colocadas nos meios de administração) ou outros componentes necessários para uso em prática médica (cirúrgica), tal como agulhas substitutas ou catéteres, frascos extras ou outros meios de cobertura de ferida. Preferivelmente, o kit de acordo com a presente invenção compreende uma seringa alojando uma composição hemostática seca e estável e uma seringa contendo o diluente (ou provida para absorver o diluente de outro recipiente de diluente). Preferivelmente, essas duas seringas são providas em uma forma adaptada entre si de modo que o diluente possa ser entregue para uma composição seca hemostática por outra entrada que uma saída para administrar a composição reconstituída.
[042] A invenção é ainda descrita nos exemplos abaixo, embora semser limitada aos mesmos.EXEMPLOS1. Preparação da composição seca hemostática de acordo com a presente invençãoMateriais e métodos
[043] Todas as variantes usam do mesmo esquema de apresentar umkit com uma seringa contendo tanto uma matriz de gelatina Floseal como trombina em uma forma estável, e uma seringa contendo um meio de reconstituição de líquido apropriado (por exemplo, 0,9% NaCl, ou 40 mM CaCI2). Ambas as seringas são estéreis dentro e fora, de modo que uma reconstituição completa pode ocorrer no lado de enfermagem do local de operação. Reconstituição é alcançada acoplando as duas seringas de modo familiar e misturando os conteúdos das duas seringas por '”esguicho" (isto é transferência repetida dos conteúdos para trás e para frente entre as duas seringas).Variante de "mistura em pó" (d )
[044] A variante de "mistura em pó" é feita misturando gelatina secae trombina liofilizada, e enchendo esta em uma seringa simples. Se aplicável, a matriz de gelatina é esterilizada de massa por irradiação (mesmo como a usada para esterilização final do produto já comercializada).Variante "Trombina em seringa Lyo" (c2)
[045] A "trombina em seringa Lyo" é feita primeiro liofilizando a solução de trombina dentro da seringa Floseal, e então enchendo os grânulos de gelatina em topo da trombina liofilizada. Se aplicável, a matriz de gelatina é esterilizada em massa por irradiação (mesmo como usado para esterilização final do produto atual).
[046] A solução de trombina é formulada e cheia em seringasFloseal tampadas que permite evacuação dentro da seringa para fechamento de recipiente. A solução de trombina é congelada e liofilizada usando um programa de liofilização apropriado.
[047] As seringas não são tampadas na parte traseira para permitir oenchimento do pó de gelatina a partir da parte traseira. A quantidade necessária de gelatina é cheia no liofilizado de trombina. O êmbolo é então fixado no corpo da seringa. As seringas são colocadas em uma bandeja apropriada dentro de uma câmara de evacuação com placas móveis para tampar as seringas. As placas são movidas para baixo nos êmbolos de seringa após evacuação para fechar as seringas. Isso também serve para compactar o bolo de liofilização que ocupa um pouco espaço no interior da seringa. O produto está agora pronto para acondicionamento com a seringa de diluente, esterilização por EPO das bolsas, e armazenamento.Seringa de diluente
[048] A seringa de diluente contém um meio de reconstituiçãoapropriado para hidratar o produto. Pode ser acoplado com uma seringa Floseal quer diretamente ou por meio de um conector. O diluente é transferido na seringa Floseal, e o produto hidratado é transferido como movimento para frente e para trás entre as seringas acopladas repetidamente para gerar uma pasta apta a escoar. A seringa de diluente pode ser preparada, por exemplo, por um processo tal como o seguinte: o meio é estéril filtrado e cheio em seringas apropriadas (como seringas Toppac, Clearshot,...); e, se necessário, esterilizadas na extremidade por irradiação. Granulado de gelatina
[049] A fabricação de massa de grânulos de gelatina é efetuada deacordo com métodos estabelecidos (WO 98/08550 A; WO 2003/00785 A; etc.). Os grânulos (grânulos "Floseal"; matriz "Floseal") são imediatamente esterilizados por irradiação gama. Para esterilização pré-clínica a matriz Floseal é arquiva em frascos de vidro Schott de tamanho apropriado.
[050] A dose de irradiação requerida no nível de biocarga máximocorrente (1000 cfu/amostra) é 25 - 40 kGy para o produto no recipiente final. O material de massa é então armazenado a -20°C para outra fabricação.c1: "mistura de pó"Preparação de trombina
[051] Pó de trombina estéril nesse exemplo é fabricado em duasformas distintas: moendo trombina liofilizada em uma maneira asséptica ou por secagem por pulverização asséptica.Liofilização de massa com subsequente moagem asséptica
[052] Solução de trombina formulada com 500 lU/ml trombina, 50g/l HSA e 4,4 g/l NaCl é transferida a uma bandeja de liofilização estéril de tamanho apropriado no câmara de fluxo laminar, e a bandeja coberta com chapa de alumínio estéril para transportar na liofilização. A bandeja de liofilização é colocada no liofilizador limpo, e a liofilização efetuada com o programa apropriado. Após liofilização concluída o liofilizador é ventilado usando nitrogênio de grau médico, e a bandeja lyo é novamente coberta com chapa de alumínio estéril.
[053] Para moagem usando moinho de bolas Retsch MM200, osvasos de moagem de topo de parafuso de 25 ml e as esferas de moagem apropriadas (12 mm) são esterilizadas por qualquer autoclave ou imersão de álcool, e os vasos de moagem estéreis são transportados à câmara de fluxo laminar. Os vasos de moagem são cheios com uma quantidade apropriada da trombina liofilizada, e uma esfera de moagem estéril é adicionada. Os vasos são então fechados com o topo de parafuso e tomado para o moinho de bolas para moagem. Após moagem os vasos são retornados para a câmara de fluxo laminar, onde eles são esvaziados com espátulas estéreis em um vaso de coleta estéril (50 ml Falcon ou garrafa de vidro) e cheio novamente para repetir moagem.Secagem por pulverização asséptica
[054] Para produção pré-clínica, secagem por pulverização éefetuada usando uma configuração de secagem por pulverização Buchi com condicionamento de gás para o gás veículo.Enchimento asséptico de trombina e pó de gelatina em seringas
[055] Os dois pós estéreis são sequencialmente cheios na seringaFloseal em uma escala analítica. O peso da matriz Floseal é calculado como peso de enchimento em g =70,4/teor de sólido em %, assegurando que 704 mg de matriz Floseal seca estão carregados na seringa. O peso do pó de trombina, contendo 2000 IU trombina para 5 ml de produto final de Floseal, é 4 (ml) x 55 (mg/ml) = 220 mg. O enchimento é feito com uma precisão de +/5 %, os limites foram calculadas para cada lote de matriz Floseal.
[056] Primeiro, o pó de trombina moído é cheio nas seringas estéreisFloseal que foram fechadas com a tampa de trava luer estéril apropriada e que são colocados em uma escala analítica usando uma prateleira pequena. A escala é calibrada, e a quantidade apropriada de pó de trombina é cheia na seringa usando quer uma espátula manual estéril ou uma espátula de vibração com a fixação apropriada. Em seguida a escala é calibrada novamente, e a quantidade apropriada de matriz Floseal é cheia na seringa usando quer uma espátula manual estéril ou uma espátula de vibração com a fixação apropriada. O êmbolo é então fixado da parte traseira para uma posição logo no topo da matriz Floseal, se necessário levemente abrindo a trava luer, se necessário.
[057] Alternativamente a ordem de enchimento pode ser reversa, resultando no pó de trombina estando na parte traseira da seringa.
[058] Alternativamente, os dois pós podem ser misturados antes deenchimento, eliminando a segunda etapa de enchimento.c2: "trombina em seringa Lyo"
[059] 4,0 ml de trombina 500IU/ml foram cheios em uma seringa deliofilização, liofilizados e compactados sob vácuo. Então a gelatina Floseal foi pesada na seringa enchendo no topo da trombina compactada. A seringa foi fechada e compactada novamente sob vácuo. Todas as etapas de preparação foram feitas sob condições assépticas.2. Efetividade no modelo de abrasão de fígado de suíno
[060] O propósito desse estudo é comparar a efetividade dacomposição seca hemostática de acordo com a presente invenção com um produto padrão estabelecido (Floseal VH S/D; Baxter Healthcare) no modelo de abrasão de fígado suíno. Floseal VH S/D é uma matriz de gelatina que dispensa trombina para parar o sangramento ativo dentro de 2 minutos de aplicação. Esse produto requer uma preparação de 2 etapas, (1) reconstituição de trombina e (2) hidratação das partículas de gelatina com a trombina reconstituída. O produto de acordo com a presente invenção é projetado para reconstituir a composição seca hemostática em 1 etapa e é um aperfeiçoamento principal para a preparação em 2 etapas que é desfavorável quando o produto é necessitado rapidamente ou em grandes quantidades.
[061] Seis porcos domésticos fêmeas, peso médio de 55,0 kg (faixa52,4 - 58,4 kg), são obtidos de Oak Hill Genetics (Ewing, Illinois) e pesados no momento da cirurgia. Na chegada, os animais ficaram em quarentena por 6 dias. No momento da cirurgia, todos os seis porcos não mostram sinais de doença clínica. Etiquetas de orelha são usadas para identificar animais e referencia cruzada a números de identificação avaliados. Animais são alojados em grupo em cercados. Porcos recebem água ad libitum e uma dieta de porco padrão uma vez ao dia.
[062] Os porcos são um modelo cardiovascular bem aceito eapropriado para esse tipo de estudo. Os múltiplos lobos grandes do fígado permitiram múltiplas lesões para comparações diretas dos diferentes itens de teste. Anestésicos e terapia de fluido
[063] Porcos são medicados com Midazolam (0,3 mg/kg, IM) einduzidos com máscara com Isoflurano em um carreador de nitrogênio para oxigênio de 2:1. Porcos são intubados e ventilados em uma taxa de 10-15 respirações por minuto. Anestesia é mantida com Isoflurano em um carreador de oxigênio. Porcos recebem uma infusão de taxa contínua de solução de Ringer lactada aquecida.Procedimento de abrasão de fígado
[064] Um modelo de abrasão de fígado suíno é usado para esseestudo. Seis porcos são preparados com o objetivo que 120 lesões (40 por grupo de tratamento) são avaliadas e suficientes para detectar uma diferença em taxas de 80 por cento contra 40 por cento com a=0,05 e potência=90%. Cada série é destinada em confiança para quer o lobo medial, lateral esquerdo ou lateral direito.
[065] Cada série de lesão contém três abrasões de fígado de 1 cm dediâmetro, 2-4 mm de profundidade criadas usando uma furadeira manual com lixa fixa. Sangramento é avaliado e a lesão é aleatoriamente e cegamente tratada com referência ou artigo de teste. Referência e artigo de teste é aleatorizado usando um gerador de número aleatório. Cada artigo é colocado na lesão, mantido em local com gaze úmida por 2 minutos e cegamente avaliado para hemostase 2, 5 e 10 minutos seguindo tratamento. Referência de excesso ou artigo de teste é lavada com irrigação após a avaliação de 5 minutos.
[066] Um tempo de coagulação ativado de linha de base (ACT) étomado e cada porco recebe uma dose de carga de heparina, 200 lU/kg. O ACT é avaliado a cada 10 minutos até o ACT ser pelo menos 2 vezes linha de base. Se o ACT mede menos que ou próximo igual a 2 vezes linha de base, o porco foi tratado com uma dose e heparina de bolo, 75 lU/kg.
[067] Uma vez que linha de base maior que 2 vezes, ACT é medidocada 20 minutos. Se ACT mede menos que ou próximo igual ao alvo 2 vezes linha de base, o porco recebe uma dose de bolo de heparina, 40 lU/kg. Se o ACT mede mais do que o alvo 2 vezes linha de base, o porco não é tratado ou recebe uma dose de bolo de manutenção de heparina, limitada a não mais do que 2.000 lU/hora.
[068] Toda heparina é administrada através de um cateter venosoperiférico. Todas as amostras de sangue são tomadas de um cateter de jugular. Valores de referência de pressão de sangue ou taxa de coração são registrados no momento de medições de ACT.
[069] Hemostase é avaliada a 0, 2, 5 e 10 minutos após a série delesão ser criada e tratada, onde 0 minutos refere-se a pré-tratamento. Pontuações de 0, 1, 2, 3, 4, e 5 são avaliadas para sem sangramento, escoamento lento, muito brando, brando, moderado, e severo; respectivamente. Todas três lesões são tratadas em aproximadamente o mesmo tempo para evitar diferença em localização e coagulação que pode resultar do tratamento de cada independentemente. Sangue da lesão é enxugado após cada avaliação conforme necessário.
[070] O ACT, hemostase, pressão sanguínea e frequência cardíacasão avaliados de acordo com métodos padrão.
[071] A unidade de amostragem para esse estudo é o sítio de lesãode fígado com 40 lesões por grupo de tratamento para um total de 120 lesões.
[072] Regressão logística múltipla é usada para avaliar o efeito de tratamento em pontuação de sangramento (0=nenhum, 1 =escoamento lento, 2=muito leve, 3=leve, 4=moderado, e 5=severo) a 2, 5, e 10 minutos pós tratamento. Variáveis independentes incluem grupo de tratamento, porco, lobo hepático (medial, direito ou esquerdo) e pontuação de sangramento inicial. As razões de probabilidade para os efeitos de FB/FS, Lyo/FS, FB/Lyo, e seus intervalos de confiança são computados em cada ponto de tempo pós- tratamento.
[073] As localizações de lesões não são uniformemente distribuídasatravés dos três lobos e porcos. O efeito de lobo é verificado como não sendo significante, e, portanto, as análises são efetuadas novamente sem esse efeito. As conclusões são baseadas nas análises sem o efeito de lobo no modelo.Resultados:
[074] O desempenho da composição seca hemostática de acordocom a presente invenção não é significantemente diferente de Floseal VH S/D em todos os pontos de tempo. Isso mostra que o método de produção de acordo com a presente invenção (c1/c2) e o modo de reconstituição de 1 etapa não têm impacto negativo no desempenho da composição mas provêem uma vantagem desejada em manipulação prática assim provendo que o objeto da presente invenção é resolvido.Outros experimentos de animal
[075] Uma avaliação pré-clínica é efetuada para comparar eficácia INVIVO de "mistura em pó" Floseal e "trombina em seringa Lyo” Floseal para Floseal VH em um modelo muito estringente (altamente anti-coagulado). Esse modelo consiste de uma punção de fígado de espessura completa de 5 mm com 4 incisões adicionais radiando do defeito de punção em uma maneira transversal. 6 animais são usados por grupo de estudo, esses animais são heparinizados para 4.000 I.U./kg. após a lesão ser colocada, Floseal reconstituído é aplicado, e pressão leve durante 2 min com gaze úmida é aplicada. Após esse tempo hemostase primária é avaliada. Se hemostase primária não é conseguida, produto é reaplicado até hemostase ser conseguida, ou produto (5 ml)/tempo (15 min) é esgotado. Pontos finais primários são realizações de hemostase primária (Sim/Não) e tempo para hemostase (min).
[076] Se hemostase primária é conseguida, os animais foramcirurgicamente fechados, e após 24 os animais são avaliados para sangramento novamente.
[077] Todas variantes (c1/c2) deram resultados em termos de tempopara hemostase que são equivalentes a ou melhores que Floseal padrão nessa sessão de laboratório pré-clínica particular.
Claims (11)
1. Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, caracterizado pelo fato de compreendera) prover um primeiro componente compreendendo uma preparação seca de trombina,b) prover um segundo componente compreendendo uma preparação seca de uma gelatina reticulada,c) prover referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada em um recipiente final, enchendo referido primeiro componente e referido segundo componente em referido recipiente final de modo a obter uma mistura seca no referido recipiente final,d) acabar o recipiente final para um dispositivo farmacêutico armazenável contendo referido primeiro componente e referido segundo componente em uma forma combinada como uma composição hemostática seca e estável.
2. Processo de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que etapa c) é realizada sob condições assépticas.
3. Processo de acordo com reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que etapa d) compreende uma etapa de esterilização com óxido de etileno ou um tratamento com irradiação ionizante.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que referido primeiro componente é uma preparação de trombina seca, preferivelmente em forma particulada, preferivelmente em forma de pó.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que referido primeiro componente contém trombina obtida por secagem por pulverização (spray drying), preferivelmente por secagem por pulverização asséptica.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que uma seringa é usada como referido recipiente final, preferivelmente em que referida seringa é uma seringa acabada junto com uma seringa de diluente com uma diluente farmaceuticamente aceitável para reconstituir referida composição hemostática seca e estável.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que referido primeiro componente compreende trombina humana, especialmente trombina humana recombinante.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que referida preparação seca de gelatina reticulada é um material particulado, preferivelmente um material granular.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que referido recipiente final ainda contém uma quantidade de um estabilizador eficaz para inibir modificação do polímero quando exposto à radiação esterilizante, preferivelmente ácido ascórbico, ascorbato de sódio, outros sais de ácido ascórbico, ou um antioxidante.
10. Recipiente acabado final, caracterizado pelo fato de ser obtido pelo processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
11. Kit para administrar uma composição hemostática, caracterizado pelo fato de compreender o recipiente acabado como definido em reivindicação 10 e um recipiente com um diluente farmaceuticamente aceitável.
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