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CN104718214B - 具有改性外表面的改善的有机‑无机杂化固体 - Google Patents

具有改性外表面的改善的有机‑无机杂化固体 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有改性的外表面的金属‑有机杂化固体。这些固体可以用于例如储存和引导感兴趣的分子如药物活性成分、化妆品和标记物中感兴趣的化合物例如造影剂。这些固体在活性药物负载容量、生物相容性、稳定性和控制封装的活性成分的释放方面具有良好的结果。

Description

具有改性外表面的改善的有机-无机杂化固体
相关申请的引用
本申请要求于2012年5月31日提交的法国专利申请FR 12/55065的优先权，通过引用将其内容以其整体结合在本文中。
技术领域
本发明涉及具有改性的外表面的改善的多孔结晶金属有机骨架(MOF)固体，并且特别地涉及制备其的方法。
例如，本发明的MOF固体可用作造影剂和/或用于运输药物化合物。本发明的固体还可以用于储存、分离、催化、化妆品或食品工业领域中的应用。所述固体还可以用于引导和/或监测生物体中的药物化合物。所述固体还可以用于解毒。例如，所述固体可以是晶体、粉末、颗粒或纳米颗粒的形式。
以方括号[X]的参考号是指实施例的末尾处的参考文献的目录。
背景技术
使人感兴趣的分子，特别是具有治疗效果的分子或标记物的转运蛋白和载体的使用，对于诊断的新方法或新药物的开发而言已经成为重要的挑战。事实上，使人感兴趣的分子显示出对这些分子的药物动力学和生物分布具有影响并且相对于它们被引入的环境不总是有利的或能适应的特性。例如，这些是物理化学特性如不稳定性、结晶的强烈倾向、低水/脂可溶性和/或生物学特性如毒性、生物可降解性等。
在该上下文中，由之前从未用在生物医学区域中的非常有前景的材料开始制作了新型纳米载体：多孔结晶有机-无机杂化固体(参考WO2009/077670[1]和WO 2009/077671[2])。
金属有机骨架(MOF)是具有包括金属离子和配位至金属离子的有机配体的杂化的无机-有机骨架的配位聚合物。这些材料被组织在一维、二维、或三维网络中，其中，无机实体通过间隔配体周期地结合在一起。这些材料具有晶体结构，通常是多孔的并且可以用在很多工业应用如气体存储、液体吸附、液体或气体分离、催化等中。
近来开发了基于多孔羧酸铁的杂化有机-无机纳米颗粒(纳米MOF)，以满足现代草药医学中的某些挑战。如之前所述的，在该领域的研究是发现存在许多具有不能够容易地克服身体自然障碍或导致耐性或毒性现象的非常短的血浆半衰期的活性成分的部分，为此纳米包囊法(nanoencapsulation)将构成感兴趣的替换方案。这些让人感兴趣的分子中的某些(特别是具有抗癌或抗病毒活性)尚未成功地封装在已知的纳米载体(脂质体、聚合物类或无机纳米颗粒等)中。主要原因是由于这些活性分子与目前用于制备纳米载体(聚合物、脂类、油类等)在为了适当地封装它们的充分相互相用方面的不相容性。
例如，纳米MOF由通过与内源或外源多羧酸如富马酸或苯均三酸桥接产生限定尺寸(至)的大两亲性笼的铁(III)单元形成。可以通过改变在合成纳米MOF过程中使用的羧酸的性质和官能化，调整孔径、结构以及内部微环境(亲水/疏水平衡)。
已经证明由于它们的大孔体积和比表面积，羧酸铁的这些纳米颗粒或纳米MOF能够通过活性成分溶液中的简单浸透而吸附非常大量的这些治疗分子，在一些亲水性、疏水性或两亲性分子的情况下，这可以超过40wt％，而这在之前从未被有效地封装(封装量＜1或最多5wt％)。
已经证明了这些纳米MOF在身体内的降解度以及它们的生物相容性。例如，重复注射的高达220mg/kg的剂量已经显示在处理的大鼠中没有毒性迹象(动物的行为、重量、组织学、生物标记物的改变)。也已经证明了这些纳米MOF在磁共振成像(MRI)中产生体内信号的能力(肝和脾的标记)。反差归因于配位到金属位点和/或自由位点的顺磁铁原子和充满水的互连通道。这一观察结果开辟了治疗诊断学中诱人的前景，使得负载有活性成分的纳米颗粒的命运能够在体内监测。
例如，可以参考描述这些纳米颗粒和它们的性能的国际申请WO2009/077670[1]。
已经探究了用于官能化纳米MOF的表面的方法，以能够控制它们与生活环境的相互作用并且使得它们能够在体内选择寻址(selective addressing)。由于未改性的纳米颗粒被迅速识别为杂质并且通过网状内皮系统在几分钟内除去(在肝和脾中积聚)，使得这是重要的。许多年前开发的具有改性的表面的其他类型的载体(脂质体、纳米颗粒等)能够达到生物目标。
国际申请WO 2009/077671[2]描述了用于改性纳米MOF的表面的方法。例如，提出在其合成或后合成过程中将线性聚乙二醇(PEG)链原位连接至纳米MOF的表面，以使得纳米MOF“隐身(stealthy)”，即能够避免在肝和脾中积聚，并且改变它们的生物分布。
然而，表面改性的这种策略具有一些缺点，特别是由于MOF材料的多孔特性。这些缺点显著地表现在降低的封装容量，以及控制封装的活性成分的释放中的较大的困难(参见实施例11)。
国际申请WO 2009/077671[2]也描述了带有能够与MOF的外表面相互作用的疏水基的聚合物(如用荧光素和生物素基团接枝的葡聚糖)用于覆盖(功能化)MOF表面的用途。然而，覆盖的这些方法特别是在生理环境中存在稳定性问题，其代表使用具有改性的外表面的这些MOF材料用于体内生物医学应用的障碍(参见实施例12)。
因此，在MOF颗粒的外表面的官能化方面仍然需要许多改进。特别地，对于能够避免免疫系统和/或通过某些器官(例如，肝)快速捕捉它们，从而避免它们在这些器官中积聚，并且能够将活性成分传送至具体目标的改善的化合物存在真正需要。
发明内容
本发明的目的是通过提供具有包括可以相同或不同的具有以下式(I)的三维序列单元的改性的外表面的多孔结晶MOF固体，解决本领域的这些需要和缺点：
MmOkXlLp
式(I)
其中：
每次出现的M独立地代表选自包括Fe2+、Fe3+、Zn2+、Zr4+、Ti4+、Ca2+、Mg2+、以及Al3+的组的金属离子；
-m、k、l和p是为了考虑单元的电荷中和选择的≥0的数值；优选地，m、k、l和p独立地是0至4，例如，m和p独立地是1、2或3，和/或k和l独立地是0或1；
-X是选自包括OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO4 2-、NO3 -、ClO4 -、R1-(COO)n -、R1-(SO3)n -、R1-(PO3)n -的组的配体，其中，R1是氢原子、直链或支链C1至C8烷基，n＝1至6；以及
-L是包括基团R0和络合基团A的出现率q的(多官能化的)间隔配体，其中
·q是2和6之间的整数；
·每次出现的A独立地是：
(i)羧酸根
(ii)膦酸根或
(iii)咪唑根基团其中，RA1代表氢原子或C1-6烷基基团；
其中，*表示基团A至基团R0的连接点；
#表示基团A至金属离子M的可能的连接点；
·R0代表
·C1-12亚烷基、C2-12亚烯基、或C2-12亚炔基基团；
·稠合或未稠合的、包括从6至50个碳原子的单环或多环芳基基团；
·稠合或未稠合的、包括从4至50个碳原子的单环或多环杂芳基基团；
基团R0可选地用独立地选自组：卤素原子、OH、NH2、NO2、或C1至C6烷基的一个或多个基团取代；
其中，MOF的外表面的改性之处在于，外表面包括与金属中心M或位于结晶MOF固体的外表面上的配体L相互作用(例如，络合)的至少一种有机表面剂。
贯穿本说明书，由于变量q至少是2，使得配体L是固有多官能化的。
优选地，配体L代表二-、三-、四-、或六羧酸根配体。
有利地，表面剂包括：i)至少一种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基(-SR或-S-)、含N杂环基、酰胺基(-C(＝O)N(R)2)、氨基(-N(R)2)基团、或这些基团的组合，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基或苯基；
其中，每次出现的Q独立地代表H或碱金属阳离子；
和/或ii)大于MOF材料(例如，环糊精)的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸的刚性部分。
本文中描述的MOF材料的孔进入窗口的尺寸通过参数M、X、L、m、k、l、以及p限定。MOF材料在科学文献中已众所周知，并且读者根据作出的参数M、X、L、m、k、l、以及p的选择(并且因此，提及MOF材料的选择)，将能够容易地确定MOF的结构，包括孔窗口的尺寸，并且尤其是MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸。
有利地，当表面剂的刚性部分在MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸以下时(并且因此，当表面剂由于其尺寸和构造能够渗入MOF固体的孔中时)，表面剂优选具有多个磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基(-SR或-S-)、含N杂环基、酰胺基(-C(＝O)N(R)2)、氨基(-N(R)2)基团、或这些基团的组合，其中，每次出现的R独立地代表分布在其主链(例如，用随机分布的阿屈膦酸根接枝的葡聚糖)的整个长度内的H、C1-6烷基或苯基，从而避免孔中表面剂的相当多的吸附。
有利地，有机表面剂可以选自环糊精单体、低聚物或聚合物；支链聚乙二醇(例如，“星形”聚合物或树枝状聚合物)；蛋白；多糖，其可以或可以不带有多个本身可选地可以或可以不用特定的配体连接在链的末端的聚乙二醇(PEG)侧链；或多糖，如在6＜pH＜8下是水不溶性而在pH＜5下是水溶性的壳聚糖。
有利地，通过所述一种或多种磷酸根、膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、N杂环基、酰胺或氨基基团、或这些基团的组合，所述有机表面剂与金属中心M或位于结晶MOF固体表面上的配体L相互作用(例如，络合)。
有利地，PEG链在它们的自由端处将能够带有特定的配体(抗体、肽、叶酸等)，使得能够改变它们的生物分布，特别是纳米颗粒的靶向。
在带有多个聚乙二醇侧链的多糖的情况下，接枝的PEG链越多，共聚物的亲水性增加的越多。因此，有利地，在这种情况下还将适合接枝更复杂的基团如阿屈膦酸根，以确保良好的覆盖稳定性。
有利地，有机表面剂通过上述那些中的至少一种基团与金属中心M或与位于结晶MOF固体表面上的配体L相互作用。优选地，通过共价、离子共价、离子相互作用或通过弱相互作用(即，氢键)(例如，铁-磷酸盐配位)发生相互相用。然而，优选排除疏水型(实例：烷基-MOF基团)的相互相用，因为它们太弱以至于不能确保良好的覆盖稳定性。
“良好的覆盖稳定性”是指使得在生物环境中可以进行生物医学感兴趣的功能，例如达到目标(例如，肿瘤、感染的组织等)；与肠粘膜相互作用和/或在血液中循环足够长的时间的足够的稳定性。
有利地，在体外条件下，在37℃下在pH7.4的0.15M的磷酸盐缓冲液中，在搅拌下的1小时温育中，“良好的覆盖稳定性”可以代表小于20％的覆盖(即，表面剂存在于MOF材料的外表面上)的分离。
有利地，当表面剂的刚性部分在MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的尺寸以下时，如果满足以下标准中的一种或多种，固定点的密度将优选能够增加：
·具有较低与材料相互作用的能力的基团(例如，羧酸根、氨基或硫酸根基团相互作用不像磷酸根那么强烈)；
·在分散介质中表面剂的高溶解度；
·表面剂和/或小刚性部分的高柔性。
例如，表面剂可以是如在目前应用的实施例中的用PEG链和阿屈膦酸盐双膦酸盐基团接枝的葡聚糖。根据本发明的合成方法使得可以改变PEG链和固定点(阿屈膦酸盐)的密度。
有利地，排除了在申请WO 2009/0077671中具体描述的表面剂。
有利地，有机表面剂可以选自环糊精单体、低聚物或聚合物；支链聚乙二醇基团；带有多个聚乙二醇侧链的多糖；或在6＜pH＜8下是水不溶性的而在pH＜5下是水溶性的多糖。
在本发明的上下文中，多次出现的式(I)的单元中的M可以相同或不同。优选地，每次出现的M独立地代表金属离子Fe2+、Fe3+、Zn2+、或Ca2+。
从本发明的意义上说，“固体”是指任何类型的结晶材料。例如，所述固体可以是晶体、粉末、各种形状的颗粒，例如球形、立方体、平行立面体、菱形、薄片形状等的形式。颗粒可以是纳米颗粒的形式。
“纳米颗粒”是指小于1μm的颗粒。特别地，根据本发明的MOF固体的纳米颗粒可以具有小于1000纳米，优选地，在500nm下，更优选地，在250nm下，非常特别地，在100nm下的直径。
分子或表面剂的“刚性部分”是指通过给出的介质(有利地，液体介质)中分子或表面剂占据的刚性体积的短轴的尺寸。有利地，其可以是其中使分子或表面剂与MOF材料相互作用(尤其是在用提及的分子或表面剂改性MOF材料的外表面的过程中)的液体介质。有利地，其还可以或可替换地是其中用根据本发明的分子或表面剂改性的MOF材料所处的液体介质。有利地，刚性体积代表由处于其最稳定的构象中的分子或表面剂在提及的介质中占据的体积，无论其是在改性根据本发明的MOF材料的外表面的过程中，还是曾经已经进行了表面改性。在所有情况下，有利地，介质可以是水、生理溶液、有机溶剂、或水/有机溶剂混合物。一旦通过最小化能量确定分子或表面剂在给出的介质中的最稳定的构象，使用数值模拟(本领域技术人员已知的软件：Materials Studio，Accelrys)可以计算刚性部分。例如，可以使用Accelrys software，Materials Studio版本5.0(2010)。
“环糊精单体”是指可以是例如α-、β-、或γ-环糊精的环糊精单元。
“环糊精低聚物”是指具有2至9个相同或不同环糊精单元的链。环糊精单元可以是例如α-、β-、或γ-环糊精。
“环糊精聚合物”或“聚环糊精”是指包括至少10个相同或不同环糊精单元的聚合物。有利地，环糊精聚合物包含至少10个环糊精单元，优选地，至少15个环糊精单元，并且，有利地，至少20个环糊精单元。特别有利地，优选的是带有环糊精的环糊精聚合物平均包含至少100个环糊精单元，优选地，至少200个环糊精单元，并且，有利地，至少300个环糊精单元。通常，环糊精聚合物平均包含至少400个环糊精单元。
有利地，聚环糊精在其结构中平均包含10至1500个之间的环糊精单元，优选地，平均10至1000个之间的环糊精单元，优选地，平均15至800个之间的环糊精单元，优选地，平均50至600个之间的环糊精单元，并且有利地，平均100至400个之间的环糊精单元。
存在聚环糊精中的环糊精单元通常可以是α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、或这些类型的环糊精中的至少两种的混合物。
存在于本发明的聚合物中的环糊精单元的平均数例如可以通过尺寸排阻色谱和通过核磁共振确定。
在聚环糊精中，环糊精单元可以通过具有3至50个碳原子、直链或支链、可选地由一个或多个氧原子中断的烃链连接在一起，并且这些链优选地是具有3至50个碳原子的烷基、烯基、或炔基链，或具有3至50个碳原子的聚醚链，并且这些链可以用亲水基团(例如，羟基或氨基基团)取代。将环糊精单元连接在一起的链可以包括至少3个碳原子，并且优选从4至50个碳原子，两个环糊精单元之间的最短路径优选由含有3至8个之间的碳原子的链组成。
有利地，将聚环糊精中的两个环糊精单元连接在一起的烃链对应于通式-式-O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O-的基团，其中，n是1至50之间(通常在2至10之间)的整数，并且其中，在n个(CH2-CHOR1-CH2)单元的每一个中，R1表示氢原子、或结合至聚合物的环糊精单元的-CH2-CHOH-CH2-O-链。
因此，聚环糊精通常可以通过将环糊精分子与能够与环糊精的羟基基团形成共价键的双官能化合物交联获得。例如，它们可以是二羧酸，如柠檬酸、癸二酸、富马酸、谷氨酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、天冬氨酸、草酸、琥珀酸、戊二酸、反式，反式-粘康酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、草酰乙酸、苯二甲酸、己二酸(肥酸，adipic acid)或丁二酸。
例如，通常在碱性介质(通常在以按重量计从10％至40％的浓度加入纯碱的水介质)中，环糊精/环氧氯丙烷的摩尔比优选在1∶15至1∶1之间，并且有利地在1∶15至1∶8之间，通过环糊精和环氧氯丙烷分子的缩聚反应可以获得聚环糊精。对于有关该合成和控制结合在基于通过该方法获得的环糊精单元的聚合物中的环糊精单元的平均数的更多的细节，可以特别参考以下文章：
-E.Renard et al.，European Polymer Journal，Vol.33，No.1，pp 49-57(1997)[6]
-Gref et al.，International Journal of Pharmaceutics，Vol.332，Issues 1-2，Pages 185-191(2007)[7]
-Grefet al.，J.Control Release，111(3)：316-24(2006)[8]
-Gref et al.，Journal of Colloid and Interface Science，307(1)：83-93(2007)[9]
-Blanchemain et al.，Acta Biomaterialia，Volume 4，Issue 6，November2008，Pages 1725-1733[10]
例如，如在Elif Yilmaz Ozmen et al.Bioresource Technology，Volume 99，Issue 3，Pages 526-531(2008)[11]中描述的，还可以通过环糊精和六亚甲基二异氰酸酯分子的缩聚反应获得聚环糊精。
例如，如在以下描述的，还可以通过环糊精和官能化的聚乙二醇分子的缩聚反应获得聚环糊精：
-Cesteros et al.，European Polymier Journal，Volume 45，Issue 3，Pages674-679(2009)(acylated PEG)[12]
-Salmaso et al.，International Journal of Pharmaceutics，Volume 345，Issues 1-2，Pages 42-50(2007)(diaminated PEG)[13]
例如，如在Yang et al.，Biomaterials，Volume 28，Issue 21，Pages3245-3254(2007)[14]中描述的，还可以通过环糊精和一些低聚乙亚胺分支分子的缩聚反应获得聚环糊精以形成星形聚合物。
不管将环糊精单元连接在一起的烃链的确切性质，通常，基于环糊精单元，存在于聚环糊精中的环糊精单元的总重量代表至少30％，有利地，至少40％，并且甚至更优选地，至少50％的所述聚合物的总重量，环糊精单元的该总重量通常代表30％至80％之间，并且优选地，40％至75％之间的聚合物的总重量。
例如，可以通过核磁共振(NMR)确定可用在本发明的上下文中的聚合物中的环糊精的该重量百分数。
在某些实施方式中，聚环糊精可以是具有以下式I的聚-β-环糊精：
其中，n代表1至50之间，优选地，2至10之间的整数；并且β-环糊精单元的数目平均在10至1500个单元之间，优选地，平均在10至1000个单元之间，优选地，平均在15至800个单元之间，优选地，平均在50至600个单元之间，并且有利地，平均在100至400个单元之间。
在以上结构中，在结构末端(即，用虚线示出的键)的单糖是聚合物的连续性的示意图(即，形成聚合物的其余部分的β-环糊精单元的链)。
聚环糊精可以是较高分子量的聚-β-环糊精，并且可以对应于以上式I，其中，n代表1至50之间，优选地，2至10之间的整数；并且β-环糊精单元的数目平均在10至2000个单元之间，优选地，平均在100至1800个单元之间，优选地，平均在500至1600个单元之间，并且有利地，平均在800至1500个单元之间。
聚环糊精可以是具有以上式I的聚-α-环糊精，其中，α-环糊精单元被α-环糊精取代。
聚环糊精可以是具有以上式I的聚-γ-环糊精，其中，γ-环糊精单元被γ-环糊精取代。
根据本发明，支链聚乙二醇基团可以是聚乙二醇树枝状聚合物。
在本文中，术语“树枝状聚合物”涉及其结构让人想起树的分支结构的分子。树枝状聚合物是三维结构的高分子，其中，支链单体通过围绕多价中心核的树枝状处理相关联。树枝状聚合物通常认为是非常规则或球形球体状、高度支化和多官能化的。它们由三个特定区域组成：
-多价中心核，
-限定数目的连接至多价中心核的中间树枝状分支(构成多价)，其中，每个树枝状分支由某一代数目的分支构成，
-以及由多个官能化的端基组成的外周。
这些树枝状聚合物在外周具有内部空腔以及大量容易进入的端基，这可能负责非常多样的性质和反应性。
在每一个导致新一代的连续顺序中一步步构造树枝状聚合物。结构控制确定这些大分子的具体性质。合成方法在本领域中是已知的。例如，我们可以提及：
Navath R S，Menjoge A R，Dai H，Romero R，Kannan S，Kannan R M.，InjectablePAMAM dendrimer-PEG hydrogels for the treatment of genital infections：formulation and in vitro and in vivo evaluation，Mol Pharm.2011Aug 1；8(4)：1209-23[34]。R C.Hedden and B.J.Bauer，Structure and Dimensions of PAMAM/PEGDendrimer-Star Polymers，Macromolecules，2003，36(6)，pp 1829-1835[35]。
这些PEG树枝状聚合物中的某些是商业可获得的，例如，具有以下结构之一的支链PEG：
(H2N-dPEG(4)-[dPEG(12)-OMe]3或C99H197N5O47 Iris Biotech，参考号PEG1325.0100)，或
(HOOC-dPEG(4)-[dPEG(12)-OMe]3或C104H203N5O50 Iris Biotech，参考号PEG1490.0100)。
也存在由Sigma-Aldrich公司在参考号683493下销售的3-6代PAMAM-PEG树枝状聚合物试剂盒(Dendrimer kit)。
表面剂可以是蛋白。在这种情况下，例如，通过存在于蛋白上的NH2和COOH基团，可以与MOF的表面发生几种类型的相互作用。蛋白可以是酶蛋白、结构蛋白、转运蛋白、信号蛋白、调节蛋白或动力蛋白，如白蛋白或免疫球蛋白。
在本文中，“带有多个聚乙二醇侧链的多糖”是指聚乙二醇基团接枝在其上的多糖。多糖可以是天然多糖或合成多糖。例如，多糖可以是透明质酸、海藻酸、壳聚糖、壳多糖、硬葡聚糖、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、淀粉、芽霉菌糖、果胶、藻酸盐、肝素、石莼聚糖、角叉藻聚糖、脱氧半乳聚糖、凝胶多糖、木聚糖、聚古罗糖醛酸、黄原胶、阿拉伯聚糖、包含唾液酸或多聚甘露糖醛酸的多糖。有利地，多糖可以是壳聚糖。
用于将聚乙二醇基团接枝到天然或合成多糖的方法是已知的。例如，本领域技术人员可以从以下描述的方法中得到启示：
-N Bhattarai，H R.Ramay，J Gunn，F A.Matsen，M Zhan，PEG-grafted chitosanas an injectable thermosensitive hydrogel for sustained protein release，JControlled Release，103(3)，609-624，2005.[36]，其中，多于40wt％的PEG被接枝到壳聚糖。
-J.A Wieland，T.L.Houchin-Ray，L.D.Shea，nonviral vector delivery fromPEG-hyaluronic acid hydrogels，J.Controlled Release，120(3)，233-241，2007.[37]，其中，有利地，带有丙烯酸类官能团的星形PEG(4臂)通过光聚合接枝到透明质酸。
根据本发明，在6＜pH＜8下是水不溶性的而在pH＜5下是水溶性的多糖可以是壳聚糖。通过改变pH，可以增加多糖的水动力直径，这防止多糖渗入MOF颗粒的孔，并且从而使得能够更好地控制可选地封装在MOF中的化合物的释放曲线。壳聚糖在低pH下是水溶性的，但在中性pH下形成聚集物。因此，通过与凝聚相关的技术，通过改变pH，壳聚糖可以用于覆盖本发明的纳米MOF。
磷酸根化的环糊精在本领域中是已知的。例如，我们可以提及由Cyclolab公司销售的β-环糊精磷酸盐。
硫酸根化的环糊精在本领域中是已知的。例如，我们可以提及由Cyclolab公司销售的β-环糊精硫酸盐。
双膦酸根化的环糊精在本领域中是已知的。例如，可以参考出版物X.M.Liu，H.Lee，R.Reinhardt，L.Marky，W Dong，J.Controlled Release Vol.122，2007，54-62，Novel biomineral-binding cyclodextrins for controlled drug delivery in theoral cavity(beta-cyclodextrin-alendronate)[38]。
从以上引用的用于制备它们的β-环糊精相似物的合成方法可以适用利用磷酸根、硫酸根和双膦酸根基团官能化α-和/或γ-环糊精的合成方法。
双膦酸根基团可以是阿屈膦酸根或唑来膦酸根基团(zoledronate group)的形式。
有利地，将给予优选的是金属位点的最强络合基团，例如，磷酸根、儿茶酚根、羧酸根、硫酸根、膦酸根和/或双膦酸根基团。
也可以使用络合较弱的基团，如羟基、硫醇基、含N杂环基、酰胺基或氨基。在这种情况下，将优选使用如以上定义的用一些氨基基团官能化的有机表面剂，以补偿后者的低络合能力。
应当注意的是，例如，存在于蛋白上的COOH或NH2基团还可以有助于将蛋白(作为表面剂)固定在MOF的表面上。
一般而言，无论之前是否有术语“可选地”，术语“取代的”和本申请的式中描述的取代基表示用指定的取代基的基团置换给定的结构中的氢原子。例如，术语“取代的”表示用如以上定义的基团R2置换给定的结构中的氢原子。当一个以上的位置可以被取代时，在每个位置的处取代基可以相同或不同。
从本发明的意义上说，“间隔配体”是指配位至至少两个金属位点M，有助于这些金属位点之间的间隔并且有助于形成空白空间或孔的配体(例如，包括中性物质和离子)。间隔配体可以包括含有羧酸根、膦酸根、咪唑根，优选地，具有可以是一配位基、二配位基、三配位基、或四配位基(即，可以包括1、2、3、或4个附接至金属位点的点)的2至6个官能团的一些络合基团。
从本发明的意义上说，“外表面”是指MOF材料的外表面，即，除去MOF的孔(微孔和/或中孔)的表面。
从本发明的意义上说，“烷基”是指直链、支链或环状的、饱和或不饱和、可选取代的，包括1至25个碳原子，例如，1至10个碳原子，例如，1至8个碳原子，例如，1至6个碳原子的含碳基团。
从本发明的意义上说，“亚烷基”是指直链、支链或环状、饱和、可选取代的，包括1至25个碳原子，例如，1至10个碳原子，例如，1至8个碳原子，例如，1至6个碳原子的二价含碳基团。
从本发明的意义上说，“亚烯基”是指如以上定义的具有至少一个碳-碳双键的亚烷基基团。
从本发明的意义上说，“亚炔基”是指如以上定义的具有至少一个碳-碳三键的亚烷基基团。
从本发明的意义上说，“芳基”是指包括满足休克尔(Hückel)芳香性规则的至少一个环的芳香系。所述芳基是可选取代的，并且可以包括6至50个碳原子，例如，6至20个碳原子，例如，6至10个碳原子。
从本发明的意义上说，“杂芳基”是指包括具有5至50个环成员的至少一个芳香环的体系，在环成员中，芳香环的至少一个基团是杂原子，特别地选自包括硫、氧、氮、硼的组。所述杂芳基是可选取代的，并且可以包括1至50个碳原子，例如，1至20个碳原子，优选地，3至10个碳原子。
从本发明的意义上说，“氨基”是指式-N(R)2的体系，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基、或C6-10芳基，优选地，H、C1-6烷基、或苯基。
从本发明的意义上说，“酰胺基”是指式-C(＝O)N(R)2的体系，其中，每次出现的R独立地代表H、C1-6烷基、或C6-10芳基，优选地，H、C1-6烷基、或苯基。
从本发明的意义上说，“含N杂环基”是指单环或多环、饱和或不饱和以及非芳香性的，包括5至20个环成员，并且可选地包括带有具有至少一个氮原子，并且可选地彼此独立地选自S、O和N的1和2个之间的其他杂原子的5或6个环成员的一个或多个环的环状体系，其中，(i)具有5个环成员的每个环具有0至2个双键，并且具有6个环成员的每个环具有0至3个双键，(ii)硫和/或氮原子可选地被氧化，以及(iii)氮原子可选地是季盐的形式。例如，杂环基团可以是吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、或四氢呋喃基基团。
如在也被表征为“金属有机配位聚合物”的MOF材料领域中通常理解的，“三维结构”是指式(I)的单元的三维连续或重复。
除非另有说明，关于MOF材料的以下各种实施方式以应用至它们的根据本发明的制备方法同等程度地应用至它们的用途。
根据本发明，“表面剂”是指部分或完全覆盖固体表面使得能够调整材料的表面特性的分子，例如：
-改变其生物分布，例如，以避免被网状内皮系统识别(“隐身特性”)，和/或
-赋予其感兴趣的生物粘附特性用于通过口、眼、鼻、和/或直肠途径给药，
-允许其特异靶向某些患病器官/组织等。
根据本发明，一些表面剂可以用于组合上述特性。
根据本发明，可以使用组合上述特性中的至少两种的表面剂。
根据本发明，有机表面剂可以选自例如包括以下的组：
-α-、β-或γ-环糊精；
-α-、β-或γ-环糊精的低聚物；
-聚α-、聚β-或聚γ-环糊精，
-α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物，
-PEG树枝状聚合物，
-壳聚糖，
-带有多个PEG侧链的壳聚糖，
-白蛋白、免疫球蛋白等，
所述表面剂包括一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、含N杂环基(例如，唑类(azolate)、咪唑根)、酰胺基或氨基基团。
根据本发明，聚α-、聚β-、或聚γ-环糊精或α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物的环糊精单元可以通过具有式-O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O-的烃链连接在一起，其中，n是1至50之间的整数，并且，在每个(CH2-CHOR1-CH2)单元中，R1表示氢原子或结合至所述聚合物或共聚物的环糊精单元的-CH2-CHOH-CH2-O-链。
根据本发明，聚α-、聚β-、或聚γ-环糊精或α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物可以通过环糊精和环氧氯丙烷分子的缩聚反应获得。
根据本发明的MOF固体可以包括二价、三价、或四价金属的原子。在材料的结构中，金属原子可以具有八面体、五面体、四面体形状，或可以具有更高的配位数。
“配位数目(Coordinence)”或“配位数”是指在键中共享的两个电子获得自同一原子的键的数目。供电子原子取得正电荷，而接受电子原子取得负电荷。
此外，在无机实体中，金属原子可以分离或组合在一起。根据本发明的MOF固体可以由例如多面体链、多面体的二聚体链、三聚体链、四聚体链、五聚体链、或六聚体链、或这些实体的组合构成。例如，根据本发明的MOF固体可以由八面体链、八面体的二聚体链、三聚体链或四聚体链构成。例如，根据本发明的羧酸铁MOF材料可以由顶点或边缘限定的八面体链，或由通过中心氧原子连接的八面体的二聚体构成。
从本发明的意义上说，“无机实体”是指包含由离子共价键，或直接由阴离子，例如O、OH、Cl、F等，或由有机配体结合的至少两个金属的原子的整体。
此外，考虑到有机构造和配体连接至金属或金属基团的各种可能性，根据本发明的MOF固体可以是不同的形式或“相”。
从本发明的意义上说，“相”是指包含至少一个金属和具有定义的晶体结构的至少一个有机配体的杂化组合物。
本发明的固体的晶体空间构造基于该材料的特定特性和性能，并且特别是控制对材料的比表面积和吸附特性具有影响的孔径，而且控制材料的密度(后者相对低)，该材料中金属的比例，材料的稳定性，其结构的刚度和柔性等。
特别地，根据本发明的MOF固体可以是等网状(isoreticular)，即，包括具有相同拓扑结构的骨架。
此外，本发明的固体可以包括含有单一类型的金属离子或几种类型的金属离子的单元。
例如，本发明的固体可以包括三个不同单元的三维序列。例如，本发明的固体还可以包括两个不同单元的三维序列。
此外，通过选择合适的空间配体，可以调节孔径。
有利地，本发明的MOF固体的式(I)的单元的配体L可以是带有包括羧酸根、膦酸根、咪唑根的多个络合基团的配体；优选地，羧酸根基团是选自包括以下的组中的二-、三-、四-、或六羧酸根：
其中：
X1代表O或S，
s代表从1至4的整数，
每次出现的t独立地代表从1至4的整数，
u代表从1至7的整数，
RL1和RL2独立地代表H、卤素原子、或C1至C6烷基(优选甲基或乙基)，以及
每次出现的RL3独立地代表H、卤素原子(优选F、Cl或Br)、OH、NH2、NO2、或C1至C6烷基(优选甲基或乙基)。
特别地，本发明的式(I)的单元的配体L可以是选自包括以下的组中的二-、三-、或四羧酸根配体：C2H2(CO2 -)2(延胡索酸根)、C2H4(CO2 -)2(琥珀酸根)、C3H6(CO2 -)2(戊二酸根)、C4H4(CO2 -)2(粘康酸根)、C4H8(CO2 -)2(己二酸根)、C7H14(CO2 -)2(壬二酸根)、C5H3S(CO2 -)2(2，5-噻吩二羧酸根)、C6H4(CO2 -)2(对苯二甲酸根)、C6H2N2(CO2 -)2(2，5-吡嗪二羧酸根)、C10H6(CO2 -)2(萘-2，6-二羧酸根)、C12H8(CO2 -)2(联苯-4，4′-二羧酸根)、C12H8N2(CO2 -)2(偶氮苯二羧酸根)、C6H3(CO2 -)3(苯-1，2，4-三羧酸根)、C6H3(CO2 -)3(苯-1，3，5-三羧酸根)、C24H15(CO2 -)3(苯-1，3，5-三苯甲酸根)、C6H2(CO2 -)4(苯-1，2，4，5-四羧酸根)、C10H4(CO2 -)4(萘-2，3，6，7-四羧酸根)、C10H4(CO2 -)4(萘-1，4，5，8-四羧酸根)、C12H6(CO2 -)4(联苯-3，5，3′，5′-四羧酸根)，以及选自包括以下的组的改性类似物：2-氨基对苯二甲酸根、2-硝基对苯二甲酸根、2-甲基对苯二甲酸根、2-氯对苯二甲酸根、2-溴对苯二甲酸根、2，5-二羟基对苯二甲酸根、四氟对苯二甲酸根、四甲基对苯二甲酸根、二甲基-4，4′-联苯二羧酸根、四甲基-4，4′-联苯二羧酸根、二羧基-4，4′-联苯二羧酸根、2，5-吡嗪二羧酸根。本发明的式(I)的单元的配体L还可以代表2，5-二全氟对苯二甲酸根、偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二氯偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二羟基偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，3′-二全氟偶氮苯-4，4′-二羧酸根、3，5，3′，5′-偶氮苯四羧酸根、2，5-二甲基对苯二甲酸根、全氟琥珀酸根、全氟粘康酸根、全氟戊二酸根、3，5，3′，5′全氟-4，4′-偶氮苯二羧酸根、3，3′-二全氟-偶氮苯-4，4′-二羧酸根。
有利地，本发明的式(I)的单元的配体L还可以是咪唑根、四唑根、膦酸根或膦酸根配体，如咪唑根、2-甲基咪唑根、2-乙基咪唑根、4-(咪唑-二羧酸)、1，4-(丁烷二基)双(咪唑)、嘌呤、嘧啶、苯并咪唑根、哌嗪二膦酸根、四唑基苯甲酸根。
以上列出的大多数配体是商业可获得的。读者可以参考实施例部分和/或国际申请WO 2009/077670和WO 2009/077671，用于制备不可商业获得的配体。
配体L可以显示生物活性。根据本发明的纳米多孔杂化固体具有无机部分(金属(铁))，以及有机部分(具有两个或更多个络合基团(羧酸根、磷酸根、酰胺等)的配体)。具有生物活性的有机配体的结合具有使得能够控制作为材料的降解速率的函数的活性分子的释放的优点(与在MOF材料的降解过程中释放的上述生物学活性配体有关)。因此，MOF材料本身可以是“生物活性的”，即，其能够释放具有生物活性的组分。
此外，释放形成MOF骨架的部分的这些活性分子可以与释放封装在根据本发明的MOF固体中的其他活性成分组合。在本文件中，以下描述了封装活性成分的这一方面。
因此，本发明还涉及包括生物学活性配体和/或封装具有补充或不同活性的一种或多种活性成分的MOF固体，以及它们用于联合治疗的用途。通过释放(i)封装在MOF材料的孔中的活性成分，以及(ii)结合在结晶MOF材料的网络(骨架)中的生物学活性配体实施联合治疗。
存在包括络合基团的能够形成根据本发明的多孔杂化固体的许多生物学活性有机分子。
例如，这些可以是壬二酸(HO2C(CH2)7CO2H，具有抗肿瘤活性的皮肤病药剂)、甲丙氨根(抗惊厥剂、镇静剂、肌肉松弛药、抗焦虑药)、氨基水杨酸(抗结核作用)、氯屈膦酸盐、帕玛二磷酸盐、唑来膦酸盐、阿屈膦酸盐、以及依替膦酸盐(用于绝经期后骨质疏松的治疗)、偶氮苯(抗微生物活性、COX抑制剂)、卟啉或氨基酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Gin等)、4-氨基水杨酸、吡嗪酰胺(抗结核)、二苯并呋喃-4，6-二羧酸(转甲状腺素蛋白抑制剂)、吡啶二羧酸(二氢吡啶二羧酸还原酶的抑制剂)、谷氨酸、富马酸、琥珀酸、辛二酸、肥酸、尼克酸、烟酰胺、嘌呤、嘧啶等。
例如，我们可以提及偶氮苯的抗微生物或抗炎活性(NSAID、COX抑制剂)。在这方面，读者可以参考一下参考文献：G.Oros，T.Cserhati，E.Forgacs，Chemosphere 52，2003，185[15]，A.M.Badawi，E.M.S.Azzam，S.M.I.Morsy，Bioorg.Med.Chem.，14，2006，8661[16]and W-J.Tsai，Y-J Shiao，S-J Lin，W-F Chiou，L-C Lin，T-H Yang，C-M Teng，T-S Wu，L-MYang，Bioorg.Med.Chem.Letters 16，2006，4440[17].
因此，配体L可以是选自包括以下的组中的生物学活性配体：C7H14(CO2 -)2(壬二酸根)；氨基水杨酸根(羧基、氨基和羟基基团)；氯屈膦酸根；帕玛二磷酸根、阿屈膦酸根和依替膦酸根(包括膦酸根基团)；甲丙氨根(包括氨基甲酸根基团)；包括羧酸根、膦酸根和/或氨基基团的卟啉；包括氨基、羧酸根、酰胺和/或亚胺基团的氨基酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Gln等)；包括羧酸根、膦酸根、和/或氨基基团的偶氮苯；二苯并呋喃-4，6-二羧酸根、二吡啶甲酸根(吡啶类型与羧基基团的混合配体)、谷氨酸根、延胡索酸根、琥珀酸根、辛二酸根、己二酸根、烟酸根、烟酰胺、嘌呤、嘧啶等。
本发明的式(I)的单元的阴离子X可以选自包括以下的组中：OH-、Cl-、Br-、F-、R-(COO)n -、PF6 -、NO3 -、SO4 2-、ClO4 -，R和n如以上定义的。
特别地，本发明的式(I)的单元的阴离子X可以选自包括以下的组中：OH-、Cl-、F-、CH3-COO-、PF6 -、ClO4 -，或选自以上列表的配体。
有利地，阴离子X可以选自包括以下的组中：OH-、Cl-、F-、以及R-(COO)n -，其中，R代表-CH3、-C6H3、-C6H4、-C10H4、或-C6(CH3)4。
在一个实施方式中，阴离子X可以是适合用于成像技术如正电子成象术(PET)的同位素形式。
正电子成象术(PET)是由于由来自预先注射的放射性产物的崩解的正电子产生的发射物，使得可以测量三维空间中的器官的代谢活性的核医学成像的方法。PET基于由注射具有已知性能和生物特性的示踪剂以获得器官的功能的图像所组成的闪烁显像的一般原则。将该示踪剂用发射其本身的消失产生两个光子的正电子的放射性原子(碳、氟、氮、氧等)标记。通过PET照相机的准直管检测这些光子的轨迹，使得可以定位它们的发射位置，从而定位器官的每个点处的示踪剂的浓度。该定量信息以图像的形式表示，着色具有高示踪剂浓度的区域。
因此，PET使得可以看见细胞的代谢活性：其被称为功能成像，与所谓的限于解剖成像的结构成像如基于X-射线(反射学或CT扫描)那些的技术相反。因此，正电子成象术是使得可以检测反映在正常生理变化中的某些疾病如癌症的诊断工具。PET还用在生物医学研究中，例如，用在脑成像中，在脑成像中使得可以在特定认知活性中显示脑的活性区域，类似于在功能磁共振成像中所发生的。
例如，X可以代表18F-，其是正电子发射体，并且因此使得能够使用本发明的MOF固体用于包括PET成像的应用。
因此，在一个实施方式中，在式(I)的单元中，配体X至少一次出现是18F-。
根据本发明的MOF固体可以以从5％至40％，优选地，从18％至31％的干相包括金属的百分数。
重量百分数(wt％)是用在化学和冶金中的测量单位，用于表示混合物或合金的组成，即，各组分在混合物中的比例。
1wt％的组分＝1g的组分/100g的混合物，或1kg的所述组分/100kg的混合物。
本发明的MOF固体显著地有具有高达至400℃的温度的热稳定性的优点。
特别地，本发明的MOF固体显著地有具有从120℃至400℃的热稳定性的优点。
特别地，根据本发明的MOF固体可以是颗粒的形式，颗粒直径在4μm以下，优选地，在1000纳米以下。
特别地，根据本发明的MOF固体可以具有从0.4nm至6nm，优选地，从0.5nm至5.2nm，并且更优选地，从0.5nm至3.4nm的孔径。
特别地，根据本发明的MOF固体可以具有从5m2/g至6000m2/g，优选地，从5m2/g至4500m2/g的比表面积(BET)。
特别地，根据本发明的MOF固体可以具有从0.05cm2/g至4cm2/g，优选地，从0.05cm2/g至2cm2/g的孔体积。
在本发明的上下文中，孔体积表示气体和/或液体分子可进入的体积。
发明人已经证明包含式(I)的单元的三维结构的MOF材料可以是刚性或柔性结构的形式。
本发明的MOF固体可以是坚固结构的形式，所述坚固结构的形式具有刚性骨架并且当孔是空的时只经历非常轻微的收缩，或是柔性结构的形式，所述柔性结构的形式可以膨胀和收缩，改变作为吸附分子的性质的函数的孔的开放。
这些吸附分子可以是例如溶剂和/或气体。
从本发明的意义上说，“刚性结构”是指仅非常轻微的膨胀或收缩，即，具有高达10％的振幅的结构。
特别地，根据本发明的MOF固体可以具有刚性结构，所述刚性结构在从0至10％的振幅下膨胀或收缩。
从本发明的意义上说，“柔性结构”是指具有大振幅的膨胀或收缩，特别地，具有10％以上，例如50％以上的振幅的结构。
特别地，柔性结构的MOF材料可以在从10％至300％，优选地，从50％至300％的振幅下膨胀或收缩。
特别地，根据本发明的MOF固体可以具有柔性结构，所述柔性结构在10％以上，例如，从50％至300％的振幅下膨胀或收缩。
可以用刚性或柔性结构的MOF材料实施本发明。
例如，在国际申请WO 2009/77670和WO 2009/77671中描述了这些MOF固体的性质。
发明人在凡尔赛拉瓦锡研究所已经研发了各种相下的各种MOF材料，称为“MIL”(针对“拉瓦锡材料研究所(Material Institute Lavoisier)”)。这些结构的标示“MIL”后面跟着由发明人给出的任意数字n，用于识别不同的相。
在本文件中，首字母缩略词“ZIF”是英文术语“沸石咪唑根骨架”的缩写。
在本文件中，首字母缩略词“UiO”是英文术语“奥斯陆大学”的缩写。
在本文件中，首字母缩略词“AEPF”是英文术语“碱土金属聚合物骨架”的缩写。
发明人也已经证明了相对于在文献中遇到的经典的MOF材料，根据本发明的某些固体可以具有更多数量的可能相。例如，对于根据本发明的羧酸铁(III)固体已经获得了各种相，例如，MIL-53、MIL-69、MIL-88A、MIL-88B、MIL-88Bt、MIL-88C、MIL-88D、MIL-89、MIL-100、MIL-101、MIL-102。这些不同的相尤其出现在国际申请WO 2009/77670和WO 2009/77671中。
这些结构的结晶学特征是已知的，并且已经是大量报道的主题。结晶学特征应用于本文件中描述的MOF材料的最大尺寸的孔进入窗口的描述和计算(读者将能够发现针对提及的每一种特定类型的MOF，本文件中引用的出版物中的该信息)。此外，上述“MIL”标示对于本领域技术人员来说是众所周知的。我们可以提及，例如：
MIL-53：Whitfield，T.R.；Wang，X.；Liu，L.；Jacobson，A.J.Solid StateSci.2005，7，1096.[18]；
MIL-69：T.Loiseau et al.，C.R.Chimie，8765(2005).[19]
MIL-88A：(a)Serre et al.，″Role of solvent-host interactions that leadto very large swelling of hybrid frameworks″，Science，2007，Vol.315，1828-1831[20]；(b)Surblé et al.，″A new isoreticular class of metal-organic frameworkswith the MIL-88topology″，Chem.Comm.，2006，284-286[21]；(c)Mellot-Draznieks etal.，″Very large swelling in hybrid frameworks：a combined computational andpower diffraction study″，J.Am.Chem.Soc.，2005，Vol.127，16273-16278[22]；Chalatiet al.，″Optimization of the synthesis of MOF nanoparticles made of flexibleporous iron fumarate MIL-88A″，J.Mater.Chem.，2011，21，2220[39]。
MIL-88B、MIL-88C和MIL-88D：对于这些结构类型，读者可以参考以上有关类型MIL-88A的出版物，即，(a)Serre et al.，″Role of solvent-host interactiohs thatlead to very large swelling of hybrid frameworks″，Science，2007，Vol.315，1828-1831[20]；(b)Surblé et al.，″A new isoreticular class of metal-organicframeworks with the MIL-88topology″，Chem.Comm.，2006，284-286[21]。
MIL-89：C.Serre，F.Millange，S.Surblé，G.FéreyAngew.Chem.Int.Ed.2004.43.6286：A new ronte to the synthesis of trivalenttransition metals porous carboxylates with trimeric SBU.[23]
MIL-100：Horcajada et al.，″Synthesis and catalytic properties of MIL-100(Fe)，an iron(III)carboxylate with large pores″，Chem.Comm.，2007，2820-2822.[24]
MIL-101：Férey et al.，″A chromium terephthalate-based solid withunusually large pore volumes and surface area″，Science，2005，Vol.309，2040-2042.[25]
MIL-102：S.Surblé，F.Millange，C.Serre，T.Düren，M.Latroche，S.Bonrrelly，P.L.Llewellyn and G.Férey″MIL-102：A Chromium Carboxylate Metal OrganicFramework with Gas Sorption Analysis″J.Am.Chem.Soc.128(2006)，46，14890.[26]
UiO-66：对于该结构类型，读者可以参考出版物：(a)Cavka，J.；Jakobsen，S.；Olsbye，U.；Guillou，N.；Lamberti，C.；Bordiga，S.；Lillerud，K.，J.Am.Chem.Soc.2008，130，13850[40].(b)Kandiah，M.；Nilsen，M.H.；Usseglio，S.；Jakobsen，S.；Olsbye，U.；Tilset，M.；Larabi，C.；Quadreli，E.A.；Bonino，F.；Lillerud K.P.，Chem.Mater.，2010，22(24)，6632[41].(c)Garibay S.J.；Cohen S.M.，Chem.Commun.，2010，46，7700[42]
ZIF-8：对于该结构类型，读者可以参考Park et al.，″Exceptional chemicaland thermal stability of zeolitic imidazolate frameworks″，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2006，103，10186[43]
MIL-125(Ti)和MIL-125(Ti)_NH2：对于该结构类型，读者可以参考以下出版物：(a)M.Dan-Hardi，C.Serre，T.Frot，L.Rozes，G.Maurin，C.Sanchez and G.Férey：J.Am.Chem.Soc.Comm.，131，2009，10857-10859A New Photoactive Crystalline HighlyPorous Titanium(IV)Dicarboxylate[44]；(b)C.Zlotea，D.Phanon，M.Mazaj，D.Heurtaux，V.Guillerm，C.Serre，P.Horcaj ada，T.Devic，E.Magnier，F.Cuevas，G.Férey，P.L.Llewellyn and M.Latroche：″Effect of NH2 and CF3 functionalization on thehydrogen sorption properties ofMOFs″Dalton Trans.，2011，40，4879-4881[45]
AEPF-1(Ca)和其他钙类MOF，AEPF＝碱土金属聚合物骨架：对于该结构类型，读者可以参考出版物：A.E.Platero-Prats，V.A.de la Pena-O′Shea，N.Snejko，A.Monge，E.Gutierrez-Puebla，″Dynamic calcium metal-organic framework acts as aselective organic solvent sponge″，Chemistry，16(38)，11632[46]；C.Volkringer，J.Marrot，G.Ferey，T.Loiseau，″Hydrothermal crystallization of three calcium-based hybrid solids with 2，6-naphthalene or 4，4′-biphenyl-dicarboxylates″Crystal Growth Design，2008，8，685[47].
MIL-88B_4CH3、MIL-88B_CH3、MIL-88B_2CF3、MIL-88B_2OH、MIL-88B_NO2、MIL-88B_NH2、MIL-88B_Cl、MIL-88B_Br、MIL-88B_4F：对于该结构类型，读者可以参考以上有关类型MIL-88的出版物，即，(a)Serre et al.，″Role of solvent-host interactions thatlead to very large swelling of hybrid frameworks″，Science，2007，Vol.315，1828-1831[20]；(b)Surblé et al.，″A new isoreticular class of metal-organicframeworks with the MIL-88 topology″，Chem.Comm.，2006，284-286[21]；(c)Mellot-Draznieks et al.，″Very large swelling in hybrid frameworks：a combinedcomputational and power diffraction study″，J.Am.Chem.Soc.，2005，Vol.127，16273-16278[22]，c)Horcajada et al.，″How linker′s modification controls swellingDroperties of highly flexible iron(III)dicarboxylates MIL-88″，J.Am.Chem.Soc.，2011，133，17839[48]
特别地，根据本发明的MOF固体可以具有带有选自包括以下的组的式的单元：
Fe(OH)[C6H4(CO2)2]的柔性结构，例如MIL-53及其官能化形式MIL-53(Fe)X(X＝Cl、Br、CH3、2CF3等)(参见参考文献Devic et al.，″Functionalization in flexibleporous solids：effects on the pore opening and the host-guest interactions”，J.Am.Chem.Soc.，2010，132，1127[49])
Fe3OX[C2H2(CO2)2]3的柔性结构，例如MIL-88A
Fe3OX[C4H4(CO2)2]3的柔性结构，例如MIL-89(参见参考文献：C.Serre，S.Surblé，C.Mellot-Draznieks，Y Filinchuk，G.Férey DaltonTrans.，2008，5462-5464：Evidenceof flexibility in the nanoporous iron(III)carboxylate MIL-89[50])
Fe3OX[C6H4(CO2)2]3的柔性结构，例如MIL-88B
Fe3OX[O2C-C6(CH3)4-CO2]3.nH2O的柔性结构，例如MIL-88Bt
Fe3OX[C6H4(CO2)2]3的刚性结构，例如MIL-101
Fe3OX[C6H3(CO2)3]3的刚性结构，例如MIL-100
Al3OX[C6H3(CO2)3]3的刚性结构，例如MIL-100
Fe3OX[C10H6(CO2)2]3的柔性结构，例如MIL-88C
Fe3OX[C12H8(CO2)2]3的柔性结构，例如MIL-88D
Zn6N24C48H60的刚性结构，例如ZIF-8
Zr6O4(OH)4[(CO2)2C6H4]6的刚性结构，例如UiO-66
Ti8O8(OH)4[(CO2)2C6H4]6的刚性结构，例如MIL-125
其中，X如以上定义的。
很特别地，根据本发明的MOF固体可以具有选自包括以下的组的式的单元：
MIL-101(Fe)或Fe3O[C6H4-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的刚性结构
MIL-101-Cl(Fe)或Fe3O[Cl-C6H3-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的刚性结构
MIL-101-NH2(Fe)或Fe3O[NH2-C6H3-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的刚性结构
MIL-101-2CF3(Fe)或Fe3O[(CF3)2-C6H2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的刚性结构
MIL-88B-NO2(Fe)或Fe3O[C6H3NO2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-2OH(Fe)或Fe3O[C6H2(OH)2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-NH2(Fe)或Fe3O[C6H3NH2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-CH3(Fe)或Fe3O[C6H3CH3-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-2CH3(Fe)或Fe3O[C6H2(CH3)2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-Cl(Fe)或Fe3O[C6H3Cl-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-4CH3(Fe)或Fe3O[C6(CH3)4-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-4F(Fe)或Fe3O[C6F4-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-Br(Fe)或Fe3O[C6H3Br-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88B-2CF3(Fe)或Fe3O[(CF3)2-C6H2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88D 4CH3(Fe)或Fe3O[C12H4(CH3)4-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88D 2CH3(Fe)或Fe3O[C12H6(CH3)2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88E(Pyr)(Fe)或Fe3O[C4H3N2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88F(Thio)(Fe)或Fe3O[C4H2S-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-53-2OH(Fe)或FeO(OH)[C6H2(OH)2-(CO2)2].X.nH2O(X＝F，Cl，OH)的柔性结构
MIL-53-NH2(Fe)或FeO(OH)[C6H2-NH2-(CO2)2].X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-53-Cl(Fe)或FeO(OH)[C6H2Cl-(CO2)2].X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-53-Br(Fe)或FeO(OH)[C6H2Br-(CO2)2].X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-53-2CF3(Fe)或FeO(OH)[C6H2(CF3)2-(CO2)2].X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-53-CH3(Fe)或FeO(OH)[C6H3CH3-(CO2)2].X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-53-2COOH(Fe)或FeO(OH)[C6H3-(CO2)4].X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88G(AzBz)(Fe)或Fe3O[C12H8N2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构
MIL-88G 2Cl(AzBz-2Cl)(Fe)或Fe3O[C12H6N2Cl2-(CO2)2]3.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的柔性结构。
此外，从一个和相同的羧酸配体L以及相同的铁类(链或三聚体)开始，发明人能够获得具有相同的通式(I)但具有不同结构的MOF材料。例如，这适合于固体MIL-88B和MIL-101。事实上，固体MIL-88B和MIL-101在将配体连接至八面体三聚体的方式上不同：在固体MIL-101中，配体L以刚性四面体的形式自组装，而在固体MIL-88B中，它们形成三角双锥，使得三聚体之间可能产生间隔。
这些不同的材料出现在国际申请WO 2009/77670和WO 2009/77671中。在合成过程中，例如通过调节pH可以控制这些配体的组装方式。例如，如在国际申请WO 2009/77671中描述的，在比固体MIL-101较小的酸性介质中获得固体MIL-88。
特别地，本发明的MOF固体可以具有选自包括以下的组的相：如在国际申请WO2009/77671中描述的MIL-53、MIL-88、MIL-100、MIL-101、MIL-102，ZIF-8、MIL-125和UiO-66。
根据本发明的MOF固体可以包括至少一种具有顺磁性或抗磁性性能的金属。优选地，根据本发明的MOF固体可以包括一种或多种顺磁性金属，它们可以是相同或不同的，并且可以是铁。特别地，根据本发明的MOF固体可以包括一种或多种顺磁性金属离子，它们可以是相同或不同的，并且可以选自Fe2+和Fe3+。
此外，根据本发明的MOF固体可以用在成像中。此外，本发明还涉及根据本发明的MOF固体作为造影剂的用途。
实际上，造影剂特征在于它们的弛豫率(relaxivity)。后者越大，造影剂的效果就越大。弛豫率相当于施加磁场后造影剂修改介质水的质子的弛豫时间的能力。这取决于使用的金属的顺磁性性能，而且还取决于配位到金属第一内层(使得最大化分布)以及外层的水分子的数量和流动性。这些“配位层”代表在第一层的情况下原子紧挨着附接至金属中心；对于外层，这代表原子位于紧挨着第一层之外。
在本发明的固体的情况下，除了金属的磁化率之外，在该实例铁(III)中，本发明的固体的结构特征允许水配位在第一配位层周围并且在孔中循环，这引起了对水的质子的纵向T1和横向T2弛豫时间的影响。特别地，固体的弛豫率r2足以用在体内梯度回波实验中。
此外，发明人进行的研究使得它们能够开发灵活和可调节的合成方法，用于获得根据本发明的在良好的产率下具有特定的等网状结构组织的MOF固体。此外，所述方法使得可以获得具有期望的尺寸和均匀的粒径和孔径的纳米颗粒。
因此，本发明还涉及用于制备如在本发明中定义的固体的方法，包括在极性溶剂中由混合以下各项的至少一个反应步骤(i)：
包含至少一种无机金属前体的至少一种溶液，所述前体是金属M的形式、金属M的盐的形式或含有金属离子M的配位络合物的形式，其中，M如以上定义的，
式-R0(COR3)q、的至少一种配体L′，其中，
·Q、RA1、q和R0如以上定义的；以及
·以及R3选自包括以下的组：基团-OH、基团-OY，其中，Y代表碱金属阳离子，卤素原子，或基团-OR4、-O-C(＝O)R4、或-NR4R4′，其中，R4和R4′是C1-12烷基基团；
以获得所述固体。
根据本发明，用于制备本发明的固体的方法可以进一步包括将如以上定义的至少一种有机表面剂固定在所述固体上的步骤(iii)。
在反应步骤(i)过程中或在反应步骤(i)之后，或在感兴趣的分子的引入步骤(ii)之后，可以进行该固定步骤(iii)。参见WO 2009/77671的实施例22、23和24。
在“实施例”部分描述了具有改性的外表面的许多MOF固体。应当理解的是，给出的这些实施例用于说明的目的，而不进行限制。用于改性实施例中描述的MOF固体的表面的方法可应用于和/或适用于根据本发明的所有MOF固体(例如，基于不同于Fe的金属M，具有不同的配体L，和/或封装或未封装至少一种活性成分、感兴趣的化妆品的化合物和/或标记物的MOF固体)。例如，可以容易地使用这些方法用于改性本申请中描述的所有MOF固体的表面。
有利地，配体L′可以代表带有多个络合基团的配体，所述络合基团包括羧酸根、膦酸根、咪唑根，优选地，选自包括以下的组的二-、三-、四-、或六齿羧酸根基团：
其中：
R3选自包括以下的组：基团-OH、基团-OY，其中，Y代表碱金属阳离子，卤素原子，或基团-OR4、-O-C(＝O)R4、或-NR4R4′，其中，R4和R4′是C1-12烷基基团；
X1代表O或S，
s代表从1至4的整数，
每次出现的t独立地代表从1至4的整数，
u代表从1至7的整数，
RL1和RL2独立地代表H、卤素原子、或C1至C6烷基(优选甲基或乙基)，以及
每次出现的RL3独立地代表H、卤素原子(优选F、Cl或Br)、OH、NH2、NO2、或C1至C6烷基(优选甲基或乙基)。
在一个实施方式中，每次出现的R3代表氢原子。
在一个实施方式中，每次出现的基团RL1、RL2和RL3代表氢原子。
优选地，在反应步骤(i)中，使用的配体L′可以是选自包括以下的组的二-、三-、或四羧酸：C2H2(CO2H)2(延胡索酸)、C2H4(CO2H)2(琥珀酸)、C3H6(CO2H)2(戊二酸)、C4H4(CO2H)2(粘康酸)、C4H8(CO2H)2(己二酸)、C7H14(CO2H)2(壬二酸)、C5H3S(CO2H)2(2，5-噻吩二羧酸)、C6H4(CO2H)2(对苯二甲酸)、C6H2N2(CO2H)2(2，5-吡嗪二羧酸)、C10H6(CO2H)2(萘-2，6-二羧酸)、C12H8(CO2H)2(联苯-4，4′-二羧酸)、C12H8N2(CO2H)2(偶氮苯二羧酸)、C6H3(CO2H)3(苯-1，2，4-三羧酸)、C6H3(CO2H)3(苯-1，3，5-三羧酸)、C24H15(CO2H)3(苯-1，3，5-三苯甲酸)、C6H2(CO2H)4(苯-1，2，4，5-四羧酸)、C10H4(CO2H)4(萘-2，3，6，7-四羧酸)、C10H4(CO2H)4(萘-1，4，5，8-四羧酸)、C12H6(CO2H)4(联苯-3，5，3′，5′-四羧酸)，以及选自包括以下的组的改性类似物：2-氨基对苯二甲酸、2-硝基对苯二甲酸、2-甲基对苯二甲酸、2-氯对苯二甲酸、2-溴对苯二甲酸、2，5-二羟基对苯二甲酸、四氟对苯二甲酸、四甲基对苯二甲酸、二甲基-4，4′-联苯二羧酸、四甲基-4，4′-联苯二羧酸、二羧基-4，4′-联苯二羧酸、2，5-吡嗪二羧酸。使用的配体L′还可以选自包括以下的组：2，5-二全氟对苯二甲酸、偶氮苯-4，4′-二羧酸、3，3′-二氯偶氮苯-4，4′-二羧酸、3，3′-二羟基偶氮苯-4，4′-二羧酸、3，3′-二全氟偶氮苯-4，4′-二羧酸、3，5，3′，5′-偶氮苯四羧酸、2，5-二甲基对苯二甲酸、全氟戊二酸。
有利地，配体L′还可以是咪唑根、四唑根、膦酸根或膦酸根配体，如咪唑根、2-甲基咪唑根、2-乙基咪唑根、4-(咪唑-二羧酸)、1，4-(丁烷二基)双(咪唑)、嘌呤、嘧啶、苯并咪唑根、哌嗪二膦酸根、四唑基苯甲酸根的前体。
应当理解的是，在实施所述方法中，当配体L′是羧酸根类型时，后者不必是羧酸的形式。如以上指出的，后者可以是衍生的形式，其中，一个或多个羧酸基团是-C(＝O)-R3的形式，其中，可以R3代表基团-OY，其中，Y代表碱金属阳离子，卤素原子，或基团-OR4、-O-C(＝O)R4或-NR4R4′，其中，R4和R4′独立地是C1-12烷基基团。
优选地，在例如可以通过加热，例如，水热和溶剂热条件，而且通过微波，通过超声，通过研磨，通过包括超临界流体的方法等提供的能量的存在下，可以进行MOF材料的合成。相应协议是本领域技术人员已知的那些。例如，在国际申请WO 2009/077670和WO 2009/077670以及在其中引用的用于该目的的参考文献中描述了可用于水热或溶剂热条件的协议的非限制性实例。
当温度低于溶剂的沸点时，其中反应温度可以在0至220℃之间变化的水热或溶剂热条件通常在玻璃(或塑料)容器中实现。当温度较高时，或当反应在氟的存在下进行时，使用插入在金属高压贮罐中的聚四氟乙烯体。
使用的溶剂通常是极性的。特别地，可以使用以下溶剂：水、醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二乙基甲酰胺、氯仿、环己烷、丙酮、苯甲腈、二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、二甲基乙酰胺，或这些溶剂的混合物。
为了混合物组分更好的溶解，还可以在合成的任何步骤中添加一种或多种共溶剂。特别地，这些可以是一元羧酸，如乙酸、甲酸、苯甲酸等。
当共溶剂是一元羧酸时，除了增溶效应之外，后者还使得可以停止MOF固体的晶体生长。事实上，羧基基团与铁配位，在共溶剂的分子上不存在第二-COOH基团的情况下，所述羧基基团将不能够连接至另一个铁原子。因此，这减慢了晶格的生长，并且然后停止。添加一元羧酸共溶剂如乙酸、甲酸、苯甲酸等，从而使得可以减小获得的MOF固体的颗粒的尺寸。因此，使用一元羧酸共溶剂可以促进纳米颗粒的产生(颗粒尺寸＜1pm)。
优选地，反应步骤(i)可以根据以下反应条件中的至少一种进行：
在从0℃至220℃，优选地，从50℃至150℃的反应温度下；
在从0至1000rpm(转/分钟)，优选地，从0至500的搅拌速度下；
在从1分钟至96小时，优选地，从1分钟至15小时的反应时间下；
在从0至7，优选地，从1至5的pH下；
将至少一种共溶剂加入至溶剂、前体、配体、或它们的混合物，所述共溶剂选自包括乙酸、甲酸、苯甲酸的组；
在选自包括以下的组的溶剂的存在下：水、其中RS是直链或支链C1至C6烷基基团的RS-OH醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二乙基甲酰胺、氯仿、环己烷、丙酮、苯甲腈、二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、二甲基乙酰胺、或可互溶或不可互溶的这些溶剂的混合物；
在超临界介质中，例如在超临界CO2中；
在微波下和/或在超声下；
在电化学电解条件下；
在使用辊式破碎机的条件下；
在气流中。
MOF材料的合成可以优选在有利于形成纳米颗粒的实验条件下进行。例如，控制以下参数对于生产根据本发明的MOF固体的纳米颗粒来说可能是重要的：
-反应温度，
-反应时间，
-配体L′和无机金属前体的浓度，和/或
-添加一种或多种添加剂如pH改性剂(酸、碱)、矿化剂、或促进晶体生长停止的试剂(一元羧酸)。
这些参数的每个的值的优选的范围可以根据纳米颗粒的合成是否通过水/溶剂热路线，通过超声，或通过微波进行而变化。例如，与使用超声的路线的反应温度(约0℃)相比，水/溶剂热路线通常将使用较高的反应温度(约20-150℃)。
此外，发明人也已经证明了本发明的固体的特定结构特征，特别地是在赋予本发明的固体特别感兴趣的特性的柔性或孔径方面，特别地是在吸附能力、选择吸附和纯度方面。因此，这些材料使得分子(例如，具有有利的能量消耗和较长的释放时间的药物分子)的选择吸附成为可能。因此，发明人进行的研究已经使得他们能够证明对于吸附和运输活性成分，MOF材料的优点。
因此，本发明还涉及根据本发明的MOF固体的用途，所述的MOF固体在其孔中或在其表面上包括至少一种药物活性成分。
特别地，本发明还涉及根据本发明的负载有药物活性成分的MOF固体作为药物的用途。药物活性成分可以包含在根据本发明的固体的孔中或表面上。这是通过负载有药物活性成分的MOF固体在本文件的其余部分中所意指的。
更通常地，“负载有组分X的MOF固体”是指在其孔中或其表面上包含组分X的根据本发明的MOF固体。在MOF固体的表面处或在其孔中，组分X可以被吸附或通过共价键、氢键，或通过范德华键，通过静电作用结合。如以上所述的，该组分X可以是药物活性成分。
在本文中，“活性成分”是指具有治疗效果的分子。例如，活性成分可以是包括在药物的组合物中的具有治疗特性的任何分子。例如，我们可以提及非类固醇抗炎药(NSAID)、堕胎药、α-阻滞剂、α2-激动药、氨基糖苷、镇痛药、麻醉剂、局部麻醉剂、食欲抑制剂、5HT3拮抗剂、钙拮抗剂、抗心绞痛药、抗心律不齐药、抗生素、抗胆碱药、抗胆碱脂酶药、抗糖尿病药、止泻药、抗抑郁药、抗组胺药、抗高血压剂、抗真菌剂、抗疟药、抗寄生虫剂、安定药、解热药、抗逆转录病毒药、抗菌药、镇痉药、抗病毒剂、止吐药、抗癫痫药、抗焦虑药、巴比妥酸盐、苯二氮卓、支气管扩张药、β-阻滞剂、化疗剂、皮质类固醇、利尿药、髓袢利尿药、渗透性利尿药、镇静剂、糖皮质激素、致幻剂、催眠药、免疫抑制剂、碳酸酐酶抑制剂、神经氨(糖)酸苷酶、质子泵抑制剂、TNF抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂(或抑制素)、溶角蛋白剂、轻泻药、盐皮质激素、肌肉松弛药、安定药、精神治疗药物、解痉剂、兴奋剂、镇静药、宫缩抑制剂、或血管扩张剂。该清单并不详尽而是延伸至本领域技术人员已知的任何治疗活性成分。
实际上，根据本发明的MOF固体具有有用于吸附或用于负载的大容量的优点。事实上，本发明的固体具有有利的疏水/亲水内部微环境，特别地用于结合两亲分子，如白消安。此外，例如，由于它们的不稳定性、它们的大反应活性、它们的低溶解度、它们强烈的结晶倾向、它们的亲水、两亲特性等，使得其能够有效吸附在封装中存在特殊困难的药物分子。
例如，根据本发明的固体可以负载有显示以下特性中的一种或多种的至少一种药物活性成分：亲水、两亲、亲脂性、不稳定、毒性、具有强烈结晶或几乎不溶的倾向。
“毒性”是指具有可以妨碍其在医学或兽医应用中的使用的毒性作用的药物活性成分。例如，其可以是烷化剂如白消安、顺铂、亚硝基脲如洛莫司汀。在新陈代谢之后，烷化剂与核酸形成共价键。形成的这些键可以导致例如：
-扰乱DNA转录和复制
-取代DNA中的碱基
-在DNA中切除碱基和链断裂。
在DNA合成阶段显示它们的主要药理学活性。它们的毒性作用可以包括：骨髓抑制、不育和非淋巴细胞性白血病。
顺铂引起链内DNA桥，具有低骨髓毒性，但其是严重呕吐的并且可能是肾毒性的。
“具有强烈的结晶倾向”是指在晶格中具有自身结合而不是结合在其他结构中的倾向的药物活性成分。因此，在使用的封装方法中这种化合物趋向于形成晶体而不是结合在颗粒中。因此，所述方法结束时的结果是具有少量负载的颗粒与药物活性成分和后者的晶体的混合物。例如，其可以是白消安。在高剂量下，其显示了严重的副作用：肝静脉闭塞性病。后者很可能是由该分子的非常强烈的结晶倾向引起。通过该活性成分的磺酸甲根基团之间的强烈的偶极-偶极相互作用控制晶体堆叠。
“几乎不溶”是指其在水中的溶解度在0.1mg/mL以下的药物活性成分。例如，其可以是白消安。
“不稳定的”是指可以分解、结晶和/或反应，失去其结构和其活性的药物活性成分。例如，其可以是白消安。
此外，药物活性成分可以是具有生物活性的任何分子，例如药物，特别是抗癌药、抗病毒剂、核苷类似物(无论改性与否)、核酸、抗体、蛋白、维生素等。
在亲水性活性成分之间，我们可以提及例如叠氮胸腺嘧啶(不论是否磷酸根化)、CDV(西多福韦)、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷。
在两亲活性成分之间，我们可以提及例如白消安、阿霉素氯化物、丙咪嗪氯化物。
在亲脂性活性成分之间，我们可以提及例如他莫昔芬、多西紫杉醇、紫杉醇、布洛芬、利多卡因、脂溶性维生素，如维生素A(视黄醇)、D(钙化醇)、E(生育酚)、K1(叶绿醌)、K2(甲基萘醌)。
特别地，根据本发明的固体可以负载有例如选自包括以下的组的至少一种药物活性成分：多西他赛、白消安、叠氮胸腺嘧啶(AZT)、叠氮胸腺嘧啶磷酸酯(AZTP)、布洛芬、西多福韦、抗生素、吉西他滨、他莫昔芬、扎西他滨(ddC)、去羟肌苷(ddI)。
有利地，根据本发明的固体可以负载有例如选自包括以下的组的至少一种药物活性成分：白消安、叠氮胸腺嘧啶(AZT)、叠氮胸腺嘧啶磷酸酯(AZTP)、西多福韦、吉西他滨、布洛芬。
此外，根据本发明的固体可以负载有感兴趣的化妆品的至少一种化合物。
“感兴趣的化妆品的化合物”是指包括在化妆品制剂的配方中的任何活性物质，即旨在被带到与人体的各个表面部分，特别是表皮、鬃和头发系统、外部器官、牙齿和粘膜接触，专为或主要为了清洁、保护和香化它们，将人体保持在良好的条件下，改变其外观或改正气味的目的的制剂。“活性物质”是指提供化妆品制剂的疗效的物质。
感兴趣的化妆品的化合物可以是包含在本领域技术人员已知的任何化妆品制剂的制备中的活性物质，例如卫生用品(例如，用于卸妆、牙膏、除臭剂、沐浴露、肥皂、洗发水)、护理产品(例如，抗皱霜、日霜、晚霜、保湿霜、花露水、脱皮、牛奶、美容面罩、护唇膏、补药)、美发产品(例如，调理、拉直、凝胶、油、漆、遮罩、染料)、化妆用品(例如：遮瑕膏、防晒霜、眼线膏、粉底、粉底霜、眼影粉、睫毛膏、香粉、皮肤美白产品、唇膏、指甲油)、香水(例如，古龙水、化妆水、香料)、防晒产品(例如，晒后和防晒霜、油或乳液)、剃须产品和脱毛剂(例如，须后水、脱毛霜、剃须泡沫)、或浴缸和淋浴制剂(例如，泡沫浴、沐浴油、沐浴盐)。
根据本发明，感兴趣的化妆品的化合物可以选自例如包括以下的组：
-抗氧化剂(例如，柠檬酸、β-胡萝卜素、维生素E、乙醇酸、谷胱甘肽、维生素C、多酚、番茄红素、类黄酮、单宁、花色素苷、N-乙酰半胱氨酸(抗自由基))
-维生素(例如，维生素A、B3、B5、B6、B2、B1、B9、B8、B12、C、E、D、K、K1、K2)
-脂肪调节剂(例如，咖啡因，茶碱)
-光保护剂(例如，二苯甲酮-3-(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)、二苯甲酮-4-(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸)、2-苯基苯并咪唑-5-磺酸)
-保湿剂(例如，尿素、透明质酸、山梨糖醇)。
例如，根据本发明的固体可以负载有选自包括以下的组的感兴趣的化妆品的至少一种化合物：二苯甲酮、维司那定、水杨酸、抗坏血酸、二苯甲酮及其衍生物、咖啡因、尿素、透明质酸等。
根据本发明，此外，可以用荧光分子官能化有机表面剂。例如，其可以是若丹明(例如，若丹明B)、荧光素、萤光素酶、芘及其衍生物、氨基吡咯烷并-7-硝基苯并呋喃、或量子点。
例如，量子点可以选自硒化镉、硫化镉、砷化铟、磷化铟或硫硒化镉。
有利地，活性成分可以是氟化分子；即，包括至少一个取代基F。例如，其可以是以上提及的氟化分子之一。这些氟化分子适合用在成像中，特别是荧光成像如以上提及的PET技术。
因此，本发明还涉及根据本发明封装一种或多种氟化分子的MOF纳米颗粒作为可用在医学成像如PET成像中的标记物的用途。
例如，根据本发明的固体可以负载有药物活性成分，负载容量是每克干固体，1wt％至200wt％的干固体，例如，1wt％至70wt％的干固体，即，约10mg至700mg。
在本发明的上下文中，负载容量表示储存分子的能力，或吸附在材料中的分子的数量。负载容量可以以按重量计的容量(g/g)或以摩尔容量(mol/mol)，或以其他方式(mol/g、g/mol等)表示。
此外，本领域中的另一个问题涉及在没有亲和力的情况下，输送的分子的快速、不受控制的释放。根据本发明的具有改性的外表面的MOF固体具有允许更长的释放时间的优点，特别地是由于内部微环境，而且也是由于化合物的结构。事实上，使用用很强的络合能力的金属(如铁(Fe2+、Fe3+)、锌(Zn2+)、锆(Zr4+)、钛(Ti4+)、钙(Ca2+)、镁(Mg2+)和铝(Al3+))的配体功能化的具有大于MOF材料的孔进入窗口的尺寸的表面剂，使得可以获得稳定覆盖，而不会扰乱封装的分子。
根据本发明的固体在间隔配体上还可以包括，例如能够改变根据本发明的MOF固体和感兴趣的分子之间的相互作用的官能团。这可以使得可以控制感兴趣的分子的封装和释放。因此，与待运输的感兴趣的分子相关联，可以适应、配置和设计本发明的MOF材料，以调整封装的水平、分子的释放和/或固体的可降解性。
此外，以下在“实施例”部分中描述的，根据本发明的MOF固体已经是非常积极的毒性研究的主题。
因此，用于运输活性成分的本发明的MOF固体能够克服以上提及的本领域的问题，特别是与MOF媒介的覆盖的不稳定性(特别是在生物环境中)，以及与它们干扰封装在具有改性的外表面的MOF的孔中的分子的释放有关的问题
此外，根据本发明的MOF固体允许标记物结合在该材料中，这也是使人感兴趣的。
因此，根据特定实施方式，根据本发明的固体可以负载有至少一种感兴趣的分子，其可以是药物活性成分和/或感兴趣的化妆品的化合物和/或标记物。感兴趣的分子可以包含在根据本发明的固体的孔中或表面上。
因此，根据本发明的MOF固体可以用于制造药物、化妆品组合物和/或可用在医学成像中的标记物。
因此，为治疗受疾病影响的受试者提供了方法，所述方法包括给予所述受试者根据本发明的在其孔中或在其表面上包含用于治疗所述疾病的已知的至少一种活性成分的MOF固体。
特别地，根据本发明的MOF固体可以负载有选自包括以下的组的至少一种标记物：用于医学成像的标记物、造影剂、示踪剂、放射性标记物、荧光标记物、磷光标记物。
例如，在以下“实施例”部分，发明人描述了用荧光化合物，尤其是环糊精或用若丹明标记的聚环糊精的表面改性。使用共聚焦显微镜使得能够检测颗粒的这种改性。共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)是具有产生称为“光切片”的具有非常低的场深度(约600nm)的图像的特性的光学显微镜。通过将物镜的焦平面定位在试样中不同深度水平下，可以产生系列图像，从系列图像可以获得物体的三维表示。可能的应用是与细胞系的相互作用的研究。
此外，用荧光化合物标记的纳米颗粒可以用在荧光成像中。
特别地，根据本发明的固体可以负载有选自包括以下的组的至少一种标记物：荧光化合物、铁氧化物、钆络合物、直接存在于结构中(例如，以与有机配体的络合物的形式)的钆离子等。用于标记物负载的协议是本领域技术人员已知的那些。例如，A.K.Gupta，etal.，Nanomed.2007 2(1)，23-39[28]；P Caravan，Chem.Soc.Rev.，2006，35，512-523[29]；或Yan-Ping Ren，et al.，Angew.Chem.Iht.Ed.2003，42，No.5，532[30]中描述了可以使用的非限制性实例。
因此，根据本发明的MOF固体可以用于制造、运输和/或引导标记物。
此外，当其负载有药物活性成分时，本发明的固体可以用于引导药物，和/或当其用作标记物时，用于检测和监测涉及生物目标的疾病(如癌症)。
此外，通过结合这两种用途，本发明的固体有利地使得可以看见药物的生物分布。这具有相当大的兴趣，特别是对于监测治疗处理和研究药物的生物分布。
根据本发明的特定实施方式，用于制备根据本发明的固体的方法可以进一步包括在MOF固体的孔中或表面上引入至少一种感兴趣的分子的步骤(ii)，感兴趣的分子可以是药物活性成分和/或感兴趣的化妆品的化合物和/或标记物。
所述引入步骤可以在反应步骤(i)或在后者之后进行，以获得负载有感兴趣的分子的固体。
本领域技术人员已知的任何方法可以用在引入步骤(ii)中。例如，可以将感兴趣的分子引入在本发明的MOF材料中：
通过浸渍，通过将材料浸渍在感兴趣的分子的溶液中；
通过升华感兴趣的分子，然后，通过材料吸附气体；或
通过旋转滚筒研磨，包括机械混合材料和感兴趣的分子。
因此，本发明的MOF材料组成能够避免免疫系统和/或避免通过某些器官(例如，肝)捕捉，从而避免它们在这些器官中积聚，并且能够将活性成分传送至具体目标的改善的化合物。
存在于本专利申请中的MOF的表面改性的改善方法使得可以：
-确保生物环境中覆盖的更好的稳定性
-避免扰乱旨在被提及的MOF材料引导的活性分子的封装和释放。
这些化合物还能够运输活性成分，例如呈现与它们的不稳定性、它们的强烈结晶倾向、它们的低溶解度、它们的两亲或亲水特性等相关的封装中的特殊困难。
此外，它们使得能够控制活性成分的释放。
如在“实施例”部分中描述的，已经将磷酸根化环糊精用作根据本发明的表面剂。环糊精(CD)是非常良好的候选者，因为它们比具有最大孔径的纳米MOF之一的均苯三酸铁(iron trimesate)MIL-100(Fe)的孔进入窗口更大(参见图1和图2)。用能够通过与铁、锌、锆、钛、钙、镁和/或铝的不饱和位点在MOF表面上配位而稳定结合的磷酸根基团官能化这些环糊精。为了避免在生理环境中由于通常导致金属羧酸盐基质溶解以形成金属氧化物和/或磷酸盐的高pH(7.4)以及游离磷酸盐离子的存在，表面剂从MOF快速分离，在本申请中提出的策略使用在络合能力相当或大于磷酸盐的络合能力下，或以足够的数目接枝基团以增加有机表面剂在MOF表面上的的附着(协同效应)。
可以通过在环糊精磷酸盐(CD-P)的溶液中的简单温育，获得根据本发明的表面改性。这是快速且简单的方法(小于15分钟)，此外，该方法具有“绿色制药”的优点(尽管对于疏水分子的封装，可能使用有机溶剂)。事实上，表面改性不需要添加在反应结束时除去的任何有机溶剂、表面活性剂或其他化学品。因此，该方法可以推广至工业规模。
如在“实施例”部分中描述的，与申请WO 2009/077671中描述的PEG表面剂相比，没有影响用磷酸盐化的环糊精改性的MOF的结晶度和孔体积。事实上，用环糊精磷酸盐接枝的样品的孔体积接近初始固体的孔体积(参见图7A)。
表面改性通过NMR、IR、ITC、ζ电位的测定、以及显微镜证实。在恰好15分钟之后，用代表它们的重量的高达20％(在24h温育之后，多于32％)的CD-P覆盖纳米MOF，这是非常重要的并且示出了CD-P对于纳米MOF的表面的非常大的亲和力(图5)。与申请WO 2009/0077671中描述的线性PEG和/或葡聚糖覆盖相比，在水中洗涤之后，该覆盖不会消失并且即使在温育24h之后也保持稳定(图9)。
此外，CD-P覆盖在纳米MOF的稳定性上具有有益的效果，在于即使在水中温育几天之后，后者也不再积聚(图10)。对于应用(生物、化妆品)以及对于储存MOF颗粒，该方面尤其重要。
此外，CD-P覆盖不会改变封装的分子的释放动力学。这用叠氮胸腺嘧啶三磷酸酯(AZT-TP)、抗逆转录病毒AZT的活性形式清楚地证明了(图11)。在线性PEG的情况下，从温育的最初几分钟，发生非常快速的释放(“突释效应”)。
具有用环糊精磷酸盐改性的外表面的MOF的前述优点和特性还可以用根据本发明的其他表面剂获得，即，环糊精单体、低聚物或聚合物、支链聚乙二醇基团、蛋白、带有多个聚乙二醇侧链的多糖、或在6＜pH＜8下是水不溶性的而在pH＜5下是水溶性的多糖，这些其他表面剂通过一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、唑类(例如，咪唑根)、酰胺基和/或氨基基团络合至金属中心M或位于结晶MOF固体的表面上的配体L。
阅读以下给出的用于说明而非进行限制的目的的实施例，参考附图，本领域技术人员还可以想到其他优点。
附图说明
-图1，用具有使得能够与表面上的金属中心或配体相互作用的几个基团并且具有以下的表面剂表面改性的多孔MOF的示意图：
(a)大于材料(例如，环糊精)的最大窗口的刚性部分；
(b)小于材料的最大窗口，但是基团分布在表面剂(例如，用阿屈膦酸盐接枝的葡聚糖)的主链的整个长度上的刚性部分。
-图2：βCDP-MIL-100相互作用的示意图(βCDP＝β-环糊精磷酸盐)。
-图3：在用βCDP官能化前后，MOF MIL-100的x射线粉末衍射(XRPD)图案。
-图4：βCDP、MOF MIL-100和用βCDP表面改性的MOF MIL-100的FT-IR光谱。
-图5：在纳米颗粒/βCDP的两种不同的重量比下：1∶0.5或1∶2的重量比(各自是实线和虚线)，具有βCDP的MIL-100的改性的动力学。
-图6：表示作为它们的温育时间的函数的改性和未改性的MIL-100纳米颗粒的ζ电位。
-图7A)和B)：在用βCDP(A)或Meo-PEG-NH2(B)表面改性前后，在77K下MIL-100的吸附和解析等温线。
-图8：通过ITC表征获得的MIL-100纳米颗粒和βCD MIL-100(A)或βCDPMIL-100(B)之间的相互作用。
-图9：βCDP-若丹明在PBS或用10％的牛血清补充的RPMI中的分离、释放曲线动力学。
-图10：未改性和用β-CDP改性的MIL-100的水溶液的稳定性。
-图11：来自表面未改性、用βCDP改性和用MeO-PEG-NH2改性的MIL-100的AZT-TP的释放动力学。
-图12：评价细胞系J774.A1上的未改性和用βCDP改性的MIL-100的细胞毒性。
-图13：示出用当量的ATP-BODIPY水溶液温育24h的774.A1细胞中的未改性和用βCDP改性的MIL-100的渗透动力学的图像。
-图14：用于合成来自实施例4的β-环糊精磷酸盐的单体的荧光衍生物的步骤的图解。
-图15：来自实施例5的聚-βCD磷酸盐的荧光衍生物的合成步骤的图解。
-图16：来自实施例5的聚-βCD的磷酰化步骤的图解。
-图17：聚-βCDP-若丹明在37℃下在PBS介质中的释放动力学。
-图18：通过静电相互作用利用壳聚糖表面改性MIL-100纳米颗粒的示意图。
-图19：在超纯水(milliQ water)中稀释初始悬浮液之后的MIL-100和MIL-100/壳聚糖纳米颗粒的平均直径的变化。稀释因子：100。
-图20：MIL-100和壳聚糖改性的MIL-100的X-射线衍射图案。
-图21：来自MIL-100和壳聚糖改性的MIL-100的AZT-TP(AZT-TP的后封装改性)的释放动力学。
-图22：通过静电相互作用和Na2SO4的添加的壳聚糖与MIL-100纳米颗粒的关系的示意图。
-图23：MIL-100/壳聚糖微粒的颗粒分布。MIL-100/壳聚糖重量比：20/1。
-图24：壳聚糖(黑实线)、MIL-100纳米颗粒(黑虚线)和MIL-100/壳聚糖微粒重量比10/1(灰实线)和5/1(灰虚线)的IR光谱。
-图25：MIL-100和壳聚糖改性的MIL-100的X-射线衍射图案。
图26：来自MIL-100和MIL-100/壳聚糖微粒(后封装改性)的AZT-TP的释放动力学。
-图27：PEG-阿屈膦酸盐-葡聚糖生物共轭。
-图28：在37℃下在PBS中，βCDP-若丹明从MIL-100(Fe)纳米颗粒的分离。
-图29：在37℃下在PBS中，βCDP-若丹明从MIL-100(Al)纳米颗粒的分离。
具体实施方式
实施例
在以下的“实施例”部分，缩写“MIL-100”表示式Fe3O[C6H3(CO2)3]2.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)的羧酸铁MOF。
实施例1：合成各种MOF的纳米颗粒
MIL-89纳米Fe3OX[C4H4(CO2)2]3nH2O(X＝F、Cl、OH)
由醋酸铁(1mmol；根据C.T.Dziobkowski，T.J.Wrobleski，D.B.Brown，Inorg.Chem.1982，21，671[51]中描述的步骤合成)和粘康酸(1mmol；Fluka，97％)在5mL的乙醇(Riedel-de99.8％)中，在加入0.25mL的2M的氢氧化钠(Alfa Aesar，98％)下，在高压釜(Paar bomb)中在100℃下持续12h合成MIL-89纳米。在冷却容器之后，通过在5000rpm下离心10分钟回收产物。
将200mg的固体悬浮在100mL的蒸馏水中，搅拌15h以除去残留在孔中的任何溶剂。然后，通过在5000rpm下离心10分钟回收固体。
通过光散射测量的粒径是400nm。
纳米颗粒示出了圆形和稍微伸长的形态，具有50-100nm的非常均匀的粒径。
MIL-88A纳米Fe3OX[C2H2(CO2)2]3nH2O(X＝F、Cl、OH)
通过将1mL的乙酸(Aldrich，99.7％)添加至FeCl3.6H2O(1mmol；Alfa Aesar，98％)和延胡索酸(1mmol；Acros，99％)在15mL的乙醇(Riedel-de99.8％)中的溶液，获得材料MIL-88A纳米。将溶液置于玻璃瓶中并且在65℃下加热2小时。通过在5000rpm下离心10分钟回收固体。
将200mg的固体悬浮在100mL的蒸馏水中，搅拌15h以除去残留在孔中的任何溶剂。然后，通过在5000rpm下离心10分钟回收固体。
通过光散射测量的粒径是250nm。SEM图像示出具有边缘的伸长的颗粒。存在两种粒径，～500nm和150nm。
MIL-100纳米Fe3O[C6H3(CO2)3]2.X.nH2O(X＝F、Cl、OH)
在微波辐射(Mars 5，CEM)下，在搅拌下，通过将包含20ml的去离子水、8.97mmol的FeCl3(FeCl3·6H2O，98％Alfa Aesar)和4.02mmol的1，3，5-苯三羧酸(BTC，Sigma Aldrich)的水悬浮液在130℃下加热6min的水热合成，获得MIL-100纳米颗粒。合成的细节列于表1(MOF MIL-100(Fe)的水热合成的反应条件)中。
表1：通过微波辐射法辅助的MOF MIL-100(Fe)的水热合成
在反应结束时，通过在5600xg下离心15min回收纳米颗粒，并且通过用30ml的无水EtOH的洗涤6次活化它们。一旦活化，将它们再分散在EtOH中，用超声探头超声处理直至达到尺寸＜300nm和PDI＜0.3。最后，将MIL-100在5600xg下离心15min，除去上清液并且将纳米颗粒储存在室温下直至分析的时间。
MIL-101纳米Fe3OX[C6H4(CO2)2]3nH2O(X＝F、Cl、OH)
为了获得MIL-101纳米固体，将FeCl3.6H2O(1mmol；AlfaAesar，98％)和1，4-苯二羧酸(1.5mmol；1，4-BDC Aldrich，98％)在10mL的二甲基甲酰胺(Fluka，98％)中的溶液放置在高压釜中并且在100℃下加热15小时。通过在5000rpm下离心10分钟回收固体。
为了除去残留在孔中的酸，将产物在200℃下于真空中加热1天。由于产物在空气中不稳定，使得在真空或惰性气体下储存。
通过光散射测量的粒径是310nm。
MIL-88Bt纳米Fe3OX[C6(CH3)4(CO2)2]3nH2O(X＝F、Cl、OH)
从FeCl3.6H2O(1mmol；Alfa Aesar，98％)和1，4-苯四甲基二羧酸(1mmol；ChemService)在10mL的二甲基甲酰胺(Fluka，98％)的溶液，在0.4mL的2M NaOH下，合成MIL-88Bt纳米固体。将该溶液置于高压釜中并且在100℃下加热2小时。在用冷却水冷却容器之后，通过在5000rpm下离心10分钟回收产物。
将200mg的固体悬浮在100mL的蒸馏水中，搅拌15h以除去残留在孔中的任何溶剂。然后，通过在5000rpm下离心10分钟回收固体。
通过光散射测量的粒径示出了50nm和140nm的纳米颗粒的两个群体。
MIL-88Bt纳米固体的纳米颗粒具有有50nm的尺寸的球形形态。仅有较少部分具有200nm的尺寸。还可以观察到小颗粒的积聚。
MIL-88B纳米Fe3OX[C6H4(CO2)2]3nH2O(X＝F、Cl、OH)
从醋酸铁(1mmol；根据C.T.Dziobkowski，T.J.Wrobleski，D.B.Brown，Inorg.Chem.1982，21，671中描述的步骤合成)和1，4-苯二羧酸(1mmol；1，4-BDC Aldrich，98％)在5mL的甲醇(Aldrich，99％)中的溶液，合成MIL-88B纳米固体。将该溶液置于高压釜中并且在100℃下加热2小时。在用冷却水冷却容器之后，通过在5000rpm下离心10分钟回收产物。
在搅拌和回流下，将200mg的固体悬浮在100mL的蒸馏水中，将200mg的固体悬浮在100mL的蒸馏水中搅拌15h以除去残留在孔中的溶剂。之后，通过在5000rpm下离心10分钟回收固体。
通过光散射测量的粒径示出了156nm和498nm的纳米颗粒的双峰分布。颗粒的形态非常不规则，具有300nm的尺寸。
ZIF-8(Zn)_纳米Zn6N24C48H60n.H2O
从Zn(NO3)2·6H2O(2.933g，9.87mmol；98％Sigma-Aldrich)在200mL的甲醇(Aldrich，99％)中的溶液开始合成咪唑锌ZIF-8(Zn)_纳米的纳米颗粒(参见：J.Mater.Chem.，2010，20，7676-7681；A.Demessence，et al.，J.Mater.Chem.，2010，20，7676-7681[31])。将该溶液倾倒在2-甲基咪唑(Hmim；6.489g；79.04mmol；99％Aldrich)在200mL的甲醇中的溶液中，在室温下搅拌1小时。通过在10500rpm下离心15分钟回收产物。
将200mg的固体悬浮在10mL的无水乙醇中，搅拌15min。重复该洗涤步骤三次。通过光散射测量的粒径是30nm。
UiO-66(Zr)_纳米Zr6O4(OH)4(CO2)2C6H4)6nH2O
从ZrOCl2·8H2O(3.22g，10mmol；99％Sigma-Aldrich)和1，4-苯二羧酸(1.662g，10mmol；1，4-BDC Aldrich，98％)在50mL的二甲基甲酰胺(DMF；Fluka，98％)中的溶液开始，在130℃下持续2小时合成对苯二甲酸锆UiO-66(Zr)_纳米的纳米颗粒(参见：J.H.Cavka etal.，JACS，2009，130，13850-13851[32])。通过在10500rpm rpm下离心15分钟回收固体。
将200mg的固体悬浮在10mL的DMF中，过夜。然后，将通过离心(10500rpm下，持续15分钟)回收的产物悬浮在10mL的甲醇中持续1h。用甲醇的这种洗涤重复两次。通过光散射测量的粒径是280nm。
MIL-100(Al)_纳米AI3OX[(CO2)3C6H3]2nH2O(X＝F、Cl、OH、NO3)
使用超声棒(在20％下，20s，然后，在30％下，20s)，通过将1.21克(0.05mol)的1，3，5-苯三羧酸甲酯分散在20mL中的水中合成均苯三酸铝MIL-100(Al)_纳米的纳米颗粒。然后，磁力搅拌混合物，并且将2.6629g的九水合硝酸铝倾入。然后，将4mL的4M硝酸加入至得到的分散液中，在加热之前将其再搅拌5分钟。在微波辐射法下，在210℃下持续具有10min的加热斜坡的30min下，进行合成。当温度已经下降到90℃时，将反应器从微波炉中取出，并且将反应器在冰浴中冷却。通过在10500rpmrpm下离心20分钟回收固体。
在除去并且丢弃液体馏分之后，将沉淀物(颗粒)再次分散在30mL的甲醇中，并且磁力搅拌过夜。最后，在以上描述的条件下离心分散液，获得黄色固体。
通过光散射测量的粒径是120nm。
在所有以上实施例中，在Malvem Zetasizer纳米系列-纳米-ZS；型号Zen 3600；系列号：500180；UK上进行通过光散射的粒径的测量。
使用拓普康显微镜(Akashi)EM 002B超高分辨率200kV进行扫描电子显微镜检查。
实施例2：合成用βCDP功能化的苯均三酸铁MIL-100的纳米颗粒
用β环糊精磷酸盐(βCDP，Cyclolab，CY-2017.1，分子式：C42H70O47P4Na4)改性基于苯均三酸铁(MIL-100)的有机-无机杂化纳米颗粒(纳米MOF)。该分子具有用于纳米MOF的有效的表面改性的两个基本特征：1)其具有比MIL-100的微孔窗口更加庞大的结构，所述更加庞大的结构应当防止其吸附在孔中，从而保持了纳米颗粒的孔隙率；2)其被4个磷酸根基团取代，通过与颗粒表面上的铁原子形成离子共价键，其应当确保与纳米颗粒的稳定的相互作用(图2)。
在室温搅拌下，通过用500μl的2mg/ml的βCDP的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育24h改性2mg的MIL-100。在温育之后，通过在5600xg下离心10min回收改性的纳米颗粒。通过直接和间接方法，分析颗粒和上清液以表征βCDP和MIL-100的相互作用。在某些情况下，测试另一重量比(纳米颗粒∶βCDP＝1∶2)和其他温育时间。
c)MIL-100的理化特性
XRD(X-射线衍射)分析
将未改性的和用βCDP改性的MIL-100纳米颗粒在100℃下干燥8h，并且通过X-射线衍射(西门子D5000X′Pert MDP高分辨率衍射仪(θ-2θ)(λCu，Kα1，Kα2))分析它们的结构。结果表明用βCDP功能化MIL-100的表面的方法未改变纳米颗粒的晶体结构(图3)。
FT-IR光谱分析
在室温搅拌下，用1ml的2.5mg/ml的βCDP的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育5mg的MIL-100持续24h。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，用1ml的水洗涤三次，在100℃下干燥8h，并且最后通过FT-IR表征。在改性之后，MIL-100的光谱示出了βCDP在约1050cm-1下的典型特征(在未改性的样品中不存在)，这可能与结合至纳米颗粒的磷酸根基团的存在相关。这些结果证实了通过简单的温育，用βCDP有效官能化MIL-100纳米颗粒(图4)。
元素分析
在室温搅拌下，用4ml的2.5mg/ml下的βCDP的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育20mg的MIL-100纳米MOF15min、1h或24h。在温育之后，通过在5600xg下离心10min，回收纳米颗粒，用4ml的水洗涤两次，并且储存在100℃下直至分析时间。根据磷在改性的样品中的含量(P％w/wMIL-100(βCDP))和βCDP(P％w/wβCDP)，由以下式计算结合至MIL-100的重量百分数(βCDP％w/w)：
获得的结果表明了βCDP和MIL-100之间的相互作用的快速动力学。在仅温育15min之后，环糊精的主要部分已经与纳米颗粒相关联。更精确地，在温育15min、1h和24h之后，βCDP的重量百分数分别是13％-14％和17.3％(图5)。
此外，分析Na的重量百分数与磷的重量百分数的比率：
可以观察到：a)在不包含钠的MIL-100中，该比率等于0；b)在βCDP中，该比率是0.74，其准确地相应于根据分子式(C42H70O47P4Na4)的期望值，以及c)在用βCDP改性的MIL-100中，该比率示出了一定的下降(约0.09)，这表明大多数磷酸根基团可能与纳米颗粒配位。
最后，在过量的βCDP(重量比MIL-100∶βCDP＝1∶2)的存在下重复实验，并且可以发现，在这种情况下，在温育24h之后，βCDP的按重量计的含量达到32.4％(图5)，因此，这可以被认为是关联的最高水平。
ζ电位的分析
在室温搅拌下，将2mg的MIL-100用500μl的2mg/ml的βCDP水溶液温育不同的温育时间(1h、4h、8h、24h)。将作为对照的2mg的未改性的纳米颗粒用500μl的水温育。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，用水洗涤两次，并且再悬浮在0.5mM KCl溶液中。通过测量ζ电位(Zetasizer纳米6.12，Malvem Instruments Ltd.，UK)，分析MIL-100的表面电荷。结果表明，在用βCDP改性之后，纳米颗粒的表面电荷变得更负，从未改性的样品中的-12(±3)mV下降至-35(±3.5)mV。这些结果证实了通过使得表面电荷更负的磷酸根基团的存在，βCDP与MIL-100的表面的相互作用。此外，在仅温育1h之后，该相互作用非常快速，并且ζ电位已经达到其最大值(图6)。
XPS分析
在室温搅拌下，用500μl的2mg/ml的βCDP的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育2mg的MIL-100持续3h。将作为对照的2mg的未改性的纳米颗粒用500μl的水温育。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，用水洗涤3次，并且再悬浮在100μl的去离子水中。10μl的这些悬浮液沉积在铜膜上，放置在空气中干燥，并且通过XPS进行分析。
结果表明，在用βCDP改性之后，C原子百分数与铁原子百分数的比率(C原子％/Fe原子％)的显著增加(表2)。在MIL-100中，C的存在仅与苯均三酸有关，并且因此，在改性之后观察到的过量与纳米颗粒的表面上的βCDP的存在一致。特别地，存在属于结合至每个Fe原子的βCDP的4.6个C，由于每个βCDP分子包含42个C，使得这相应于约1个βCDP/9.1个Fe原子。考虑到氧的原子百分数，可以应用相同的推理。在这种情况下，我们观察到在用βCDP改性之后，O的原子百分数与铁的原子百分数的比率(O/Fe原子％)的增加。特别地，我们计算了存在结合至βCDP的约4.2个O/铁原子，由于每个βCDP分子包含47个O，使得这相当于存在1个βCDP分子/11.2个铁原子。这些结果与之前从C的原子百分数获得的一致。因此，我们可以总结存在约1个分子βCDP/10个10原子。
最后，在存在过量的βCDP(重量比纳米颗粒∶βCDP＝1∶2)下，我们重复实验。在该相同策略下，我们计算了相关的最高水平有效相应于1个βCDP分子/8个Fe原子。
最后，在存在过量的βCDP(重量比纳米颗粒∶βCDP＝1∶2)下，我们重复实验。在该相同策略下，我们计算了相关的最高水平有效相应于1个βCDP分子/8个铁原子。
这些结果表明，βCDP能够与MIL-100的表面相互作用，以形成外冕。然而，我们的最终目标是证明该外冕不会改变MIL-100的孔隙率以及它们对药物的封装能力。
表2：未改性和用βCDP改性的MIL-100纳米颗粒的原子组成：
在用βCDP或MeO-PEG-NH2改性之后的MIL-100的氮吸附孔隙率测定
为了回答该问题，我们研究了用βCDP改性前后的MIL-100的孔隙率。在搅拌下，用6mL的2.5mg/ml的βCDP的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育30mg的纳米颗粒24h。在温育之后，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，并且在100℃下干燥6h。在77K下，通过氮吸附(Belsorp Mini，Bell，Japan)分析材料的孔隙率。结果表明，考虑到与将βCDP接枝在MIL-100的颗粒的表面上相关的重量的增加，颗粒的孔隙率(孔比表面积和体积)在改性之后仍然完全相同，因此，表明由于其庞大的结构，使得βCDP不被吸附在纳米颗粒的孔中，并且仅与纳米颗粒的表面相互作用，形成不会影响材料的孔隙率和它们对药物的封装能力的外冕(图7A)。
相反，研究用Meo-PEG-NH2(5000Da)温育前后的MIL-100的孔隙率，我们观察到纳米颗粒的孔隙率在改性之后显著下降(图7B)。这些结果证明不可能用PEG直接改性MIL-100的表面，而不改变它们的孔隙率和封装能力，很可能是由于PEG的直链可以容易地渗透在纳米颗粒的微孔窗口中，并且因此被吸附在孔中。
在该研究中，在30℃搅拌下，用2mL的5mg/ml的PEG的水溶液温育30mg的MIL-100。在温育结束之后，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，并且在100℃下干燥6h。在77K下，通过氮吸附孔隙率测定法分析材料的孔隙率。
实施例3：合成支链PEG
在室温下，在二维搅拌下，用2mL的0.5mg/mL的星形PEG(氨基-dPEGTM(4)-[dPEGTM(12)-OMe]3，C99H197N5O47，2209.63g/mol，Iris Biotech，Germany)的水溶液温育30mg的MIL100纳米颗粒2分钟。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，随后用水洗涤两次。在通过比色法(参见Baleaux[33])的第一次离心之后，测定回收的上清液中的PEG。仅1wt％的PEG保留在上清液中，这表明几乎所有PEG(99wt％)与纳米颗粒相互作用。
在77K下，通过氮吸附分析干燥的纳米颗粒的孔隙率。BET比表面积从1400m2/g变化至1225m2/g，因此，表明星形PEG也渗透在孔中，就像线性PEG(参考以下)一样。此外，在用支链PEG官能化前后，表面电荷没有改变(ξ电位～-25mV)。
应当注意的是，这种渗透在孔中及其快速，花费大约两分钟。该实施例趋向于证明，对于具有“大”窗口的这种材料，具有较大数量的支化(＞4)的星形PEG将是必要的，以避免渗入孔中。
具有不同端基的线性PEG
在室温下，在二维搅拌下，用1mL的乙醇和1mL的0.5mg/mL的在每一个链端带有以下的线性PEG的水溶液温育30mg的MIL 100的纳米颗粒：
-甲氧基基团和羧基基团(α-甲氧基-ω-羧酸聚(乙二醇)，5000Da，Iris Biotech，Germany，MeO-PEG-COOH)
-甲氧基基团和氨基基团(α-甲氧基-ω-氨基聚(乙二醇)，5000Da，Iris Biotech，Germany，MeO-PEG-NH2)
-氨基基团和羧基基团(α-氨基-ω-羧基聚(乙二醇)氢氯化物，5000Da，IrisBiotech，Germany，NH2-PEG-COOH·HCl)
-星形PEG(Amino-dPEGTM(4)-[dPEGTM(12)-OMe]3，C99H197N5O47，2209.63g/mol，IrisBiotech，Germany)
-双膦酸根基团(PEG-阿屈膦酸盐；在实验室中合成)：
步骤1：合成4-氨基-1-羟基丁叉基双膦酸(阿屈膦酸盐)
将4-氨基丁酸(20g，0.19mol)和1当量的亚磷酸H3PO3(16g，0.19)置于配备有机械搅拌器、温度计和滴液漏斗的250mL的四颈烧瓶中。将它们溶解在极少的甲磺酸中，并且然后将反应混合物加热至65℃。
将温度维持在65℃下，在20分钟内，逐滴加入两当量的三氯化磷PCl3(35mL，0.40mol)。然后，将反应混合物在65℃下搅拌过夜。接下来，使用冰冷的蒸馏水冷激反应混合物，并且然后，将获得的混合物转移到500mL的三颈烧瓶中。将混合物回流5小时。
使用冰浴将反应混合物恢复到室温。使用50％(按重量计)下的NaOH的水溶液，将pH调节至4.3以促进双膦酸的沉淀。过滤沉淀并且在真空下干燥。阿屈膦酸盐的纯化包括用无水甲醇进行多次洗涤直到已经除去甲磺酸。然后，在加热的干燥器(在40℃下)中干燥沉淀过夜。
产率：82％
IR(cm-1)：1524，1473，1168，1073，913cm-1
1H NMR(500MHz，D2O).：2.93(m，2H)，1.88(m，4H)
31P NMR{1H}(80.9MHz，H3PO4/D2O)：18.5(s).
步骤2：阿屈膦酸盐-PEG5000-COOH偶联(PEG-阿屈膦酸盐)
在片剂瓶中，在磁力搅拌下，将1当量的mPEG5000-COOH(150mg，3.10-5mol)溶解在5mL的水中。将偶联剂EDC(45.5mg，3.10-5mol)和NHS(33.7mg，3.10-5mol)加入至反应混合物中。在37℃下，在温育箱中，将溶液搅拌一小时。pH是4.5。
将阿屈膦酸盐(7.8mg，0.9eq)溶解在1mL的水中。用几滴三乙胺将pH调节至10。然后，将溶液逐滴加入至活化的PEG的溶液中，并且将pH再次调节至10。
在37℃下，在温育箱中，将溶液搅拌24小时。
纯化包括蒸发水。将晶体溶解在极少的水(200μl)中，并且然后，通过加入20mL的丙酮沉淀期望的产物。过滤白色沉淀，并且然后在40℃下在真空下的炉子中干燥过夜。
获得的质量：110mg
产率：68％
31PNMR{1H}(80.9MHz，H3PO4/D2O)：17.96(s)。
在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，随后用水洗涤两次。在通过比色法(参见Baleaux[33])的第一次离心之后，测定回收的上清液中的PEG。仅1wt％至2wt％的PEG保留在上清液中，这表明几乎所有PEG(98-99wt％)与纳米颗粒相互作用。
在77K下，通过氮吸附分析干燥的纳米颗粒的孔隙率。在分别在MeO-PEG-COOH、MeO-PEG-NH2、NH2-PEG-COOH和星形PEG以及PEG-阿屈膦酸盐的情况下，BET比表面积从1400m2/g降低至1050m2/g、1120m2/g、1160m2/g、1270m2/g和1320m2/g。这证明了在链端官能化的这些线性PEG快速渗入MIL 100纳米颗粒的孔中。此外，在用支链PEG官能化之后，表面电荷没有改变(ξ电位～-25mV)。
实施例4：合成β-环糊精磷酸盐单体的荧光衍生物：
i)β-环糊精磷酸若丹明BITC(βCDP-RBITC)
ii)β-环糊精磷酸盐FITC(βCDP-FITC)
使用的合成步骤示出在图14中。
6-单氨基-6-单脱氧-βCD(游离碱)(1)
在搅拌下，将11.60g(0.01mol)的6-单氨基-6-单脱氧-βCD冷分散在H2O∶MeOH-4∶1混合物(100mL)中。首先加入Pd/C的悬浮液(0.58g，3mL H2O中5％的Pd含量)，并且然后，加入肼一水合物(5g，5mL，0.1mol)，并且在回流下加热。在回流下搅拌20min之后，将混合物冷却至约50℃，过滤以除去催化剂，并且用水(15mL)洗涤三次。在蒸发溶剂之后，粗产物沉淀在NH4OH 25％(2mL)的水溶液(50mL)中。过滤晶体，用MeOH(10mL)洗涤三次，并且在P2O5和KOH的存在下，在60℃下在减压(10毫巴)下干燥过夜。以白色晶体的形式获得的产物(1)(10.2g，90％)不含氮化物和肼，其通过IR表征，并且其被储存在存在KOH的真空下。
(1)：熔点(m.p.)：203-205℃(测定的)。Rf：0.26-0.29。
IR(KBr)v/cm-1：叠氮化物带(2105)消失，3428(O-H)，2928(C-H)，1080，1029(C-O-C)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝5.78-5.63(m，14H)，4.90-4.85(m，7H)，4.50-4.45(m，6H)，3.66-3.54(m，28H)，3.42-3.24(与HDO重叠，m，16H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)：δ＝101.8，82.9，81.6，81.5，73.0，72.3，72.1，59.9.
6-单脱氧-6-单[(5/6)-若丹明基硫脲基]-βCD氢氯化物(2)
在室温下，将新鲜制备的化合物(1)(227mg，0.2mmol)分散在5ml的吡啶中，并且加入113mg(0.21mmol)的异硫氰酸若丹明B(RBITC)。在搅拌下，在60℃下加热混合物。在4h之后，将温度升高至90-100℃，并且加入54mg(0.1mmol)的异硫氰酸若丹明B。在搅拌3h之后，将反应混合物恢复至室温，并且通过加入20ml的丙酮沉淀。过滤粗产物，用丙酮(1mL)洗涤两次，分散在水(50mL)中，并且利用用水(50mL)预饱和的乙酸乙酯萃取三次以除去残余的异硫氰酸若丹明B。在60℃下，在减压下蒸发水相，并且将获得的紫色固体分散在10ml的水中。加入盐酸(0.1M)，直至获得澄清的溶液(pH＝4-5)。在冷冻干燥之后，以紫色粉末(244mg，74％)的形式回收产物(2)。
(2)：熔点：214°-215℃(测定)。Rf：0.52-0.54，0.82-0.84(RBITC)。
IR(KBr)v/cm-1：3310(O-H)，2968(C-H)，2928(C-H)，1708(C＝O)，1617(C＝C)，1154(C-O)，944(C-O)，683。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ＝0.90-1.30(t，12H，甲基-H)，3.10-3.50(m，14H，H-2.4)，3.50-3.78(m，28H，H-3，5，6)，3.78-4.10(m，8H，亚甲基-H)，4.51(s宽，6H，OH-6)，4.84(s，6H，H-1)，4.96(s，1H，H-1′)，5.74(s宽，14H，OH-2.3)，6.80-7.00(m，6H，芳香族-H)，7.00-7.18(m，3H，芳香族-H)，7.23(s)，7.37(m)，7.60-7.75(m)，7.90(s宽)，8.00-8.08(s宽)，8.08-8.25(m)，8.39(s宽)，8.52(s宽)，8.56(d，J＝3.4Hz)，8.74(d，J＝4.7Hz)，11.00(s宽，1H，OH-羧基)
13C-NMR(DMSO-d6)：δ＝12.25，45.12，59.71，71.83，72.23，72.85，81.31，95.63，101.10-101.72(s宽)，112.00-115.00(s宽)，125.40，129.00-130.93(s宽)，141.40，154.78，156.88，165.40。
6-单脱氧-6-单[(5/6)-若丹明基硫脲基]-βCD磷酸钠盐(3)
将P2O5加入(200mg，1.4mmol)至无水N-二甲基甲酰胺(DMF，3mL)，并且通过超声处理分散混合物直至获得澄清溶液。在室温下，将化合物(2)(235mg，0.14mmol)加入至溶液。将反应混合物加热至40℃，搅拌4h，并且然后冷却至室温。加入20ml的水，并且将获得的溶液透析1天。用NaOH(1M)中和溶液(pH～7)，并且透析几次(1天)。用NaOH(1M)将溶液的pH调节至7-8，并且将产物利用用水(30mL)预饱和的乙酸乙酯萃取四次。在60℃下，在减压下蒸发水，并且将获得的固体分散在20ml的水中，透析过夜，并且最后冻干成紫色粉末的形式(3)(229mg，84％)。
(3)：熔点：229°-232℃(测定)。Rf：0.0，0.82-0.84(RBITC)。
IR(KBr)v/cm-1：3390(O-H)，1647(C＝C)，1594，1467，1414，1348(P＝O)，921，685，517。
6-单脱氧-6-单[(5/6)-荧光素基硫脲基]-βCD氢氯化物(4)
在室温下，将新鲜制备的化合物(1)(227mg，0.2mmol)分散在5ml的吡啶(5mL)中，加入82mg(0.21mmol)的异硫氰酸荧光素(FITC)，并且将反应混合物加热至60℃。在搅拌3h之后，将温度升高至90-100℃，并且加入39mg(0.1mmol)的异硫氰酸荧光素。在搅拌2h之后，将反应混合物冷却至室温，并且通过加入20ml的丙酮沉淀。过滤粗产物，用丙酮(1mL)洗涤两次，分散在水(50mL)中，并且利用用水(50mL)预饱和的乙酸乙酯萃取三次以除去残余的异硫氰酸荧光素。在60℃下，在减压下蒸发水相。将黄橙色固体分散在水(10mL)中，并且加入盐酸(0.1M)直至获得澄清溶液(pH＝4-5)。在冷冻干燥之后，以黄色粉末(256mg，85％)的形式回收产物(4)。
(4)：熔点：222-225(测定)。Rf：0.48-0.51，0.79-0.83(FITC)。
IR(KBr)v/cm-1：3307(O-H)，2930(C-H)，1746(C-OLacton)，1614(C＝C)，1540，1505，1453，1402，1365，1328，1259，1154，945，850，593。
1H-NMR(DMSO-d6)：8＝3.10-3.44(m，14H，H-2，4)，3.50-3.78(m，28H，H-3，5，6)，4.23-4.65(m，6H，OH-6)，4.83(d，6H，H-1，J＝2.9Hz)，4.90(s宽，1H，H-1′)，5.55-6.00(m，14H，OH-2.3)，6.45-6.72(m，6H，芳香族-H)，7，18(d，1H，H，J＝7.9Hz)，7.78(d，1H，J＝7.4Hz)，7.90(s宽，1H)，10.12(s宽，2H，OH-酚和羧基)。
13C-NMR(DMSO-d6)：8＝59.59，71.83，72.34，72.90，81.41，99.26，101.80，102.10，109.68，118.17，127.37，128.90，129.20，131.30，152.71，167.97，169.51，180.30。
6-单脱氧-6-单[(5/6)-荧光素基硫脲基]-βCD磷酸钠盐(5)
将P2O5加入(200mg，1.4mmol)至3ml的无水N-二甲基甲酰胺(DMF)，并且通过超声处理分散混合物直至获得澄清溶液。在室温下，将化合物(4)(213mg，0.14mmol)加入至溶液，并且在40℃下在搅拌下将反应混合物加热1h。将粗产物冷却至室温，加入20mL的水，并且将获得的溶液透析1天。用NaOH(1M)中和溶液(pH～7)，并且透析几次(1天)。用NaOH(1M)将溶液的pH调节至7-8，并且将产物利用用水(30mL)预饱和的乙酸乙酯萃取四次。在60℃下，在减压下蒸发水。将获得的固体分散在20ml的水中，透析过夜，并且然后，冻干直至获得黄色粉末(5)(223mg，84％)。
(5)熔点：268-270(测定)。Rf：0.0-0.0，0.79-0.83(FITC)。
IR(KBr)v/cm-1：3399(O-H)，2924(C-H)，1750(C＝O)，1639(C＝C)，1611，1498，1470，1428，1253(P＝O)，1158，1080，1034，918，525。
31P-NMR(D2O)：δ＝-22.46(s宽)，-21.49(s)，-10.70(s宽)，-9.44(s宽)，-8.86(m)，-2.78(s宽)，0.35(s宽)，0.86(s宽)。
实施例5：合成β-环糊精磷酸盐聚合物的荧光衍生物
用于制备聚-BCD磷酸盐的荧光衍生物的合成步骤示出在图16中。
注意：在FITC的情况下，仅最后的步骤不同(FITC代替RBITC，化合物(9))。
6-单叠氮基-6-单脱氧-聚-βCD(6)：
在搅拌下，将8mg(0.03mmol)的PhP3分散在15ml的无水DMF中。在10min的间隔中，轻轻地将8mg(0.03mmol)的I2加入至该溶液中，注意温度不能超过40℃。然后，加入2.1g的聚-BCD，将温度升高至50℃，并且在大气压下将溶液搅拌7h。将悬浮液冷却至约50℃，加入5ml的CH3OH，并且将悬浮液搅拌30min。然后，在减压下除去CH3OH，并且加入DMF(～2mL)直至获得溶液。加入4mg(0.062mmol)的NaN3，并且将温度升高至100℃持续3h。在冷却至室温之后，将溶液透析过夜，并且然后，用100m的水稀释。加入0.5g的木炭，并且将悬浮液搅拌30min。将木炭过滤掉，并且用水(15mL)将反应产物洗涤三次，并且过滤。将所得溶液蒸发至体积的1/3，并且冷冻干燥产生白色粉末(1.9g)形式的产物。
IR v/cm-1：3408，2926，2103，1663，1437，1037，859，723，542。
1H-NMR(D2O)δ：3.0-4.4(s宽)，4.9-5.3(s宽)。
6-单氨基6-单脱氧-聚-βCD(7)：
将化合物(6)(1.9g)溶解在15ml的水中。首先加入Pd/C的悬浮液(0.18g，2mL的H2O中10％的Pd)，并且然后，加入肼一水合物(1g，1mL，0.02mol)，并且在回流下加热。在30min之后，在搅拌回流下，将反应混合物冷却至室温，过滤并且最后透析过夜。用HCl将溶液pH调节至5和6之间，并且冷冻干燥产生白色粉末(1.8g)形式的产物(7)。
IR v/cm-1：在2103下的叠氮化物带消失。
6-单脱氧-6-单[(5/6)-若丹明基硫脲基]-聚-βCD(8)：
将0.8mg的化合物(7)溶解在10ml的吡啶中。加入10mg(10μL，0.05mmol)的DBU，并且然后加入6mg(0.01mmol)的RBITC，并且将溶液在60℃下加热18h小时。在减压(60℃，10毫巴)下蒸发溶剂。将粗产物再次分散在50ml的水中，并且用100ml的DCM萃取三次。蒸发水相，并且将固体再次分散在50ml的水中，并且利用用100ml的水预饱和的乙酸乙酯萃取三次。将水相透析三次，并且冷冻干燥产生紫色粉末(0.6g)形式的产物(8)。
IR v/cm-1：3391，2924，1721，1649，1591，1418，1339，1157，1082，1033，858，757。
6-单脱氧-6-单[(5/6)-荧光素基硫脲基]-聚-βCD(9)：
将0.8mg的化合物(7)分散在10ml的吡啶中。加入10mg(10μL，0.05mmol)的DBU，并且然后加入4mg(0.01mmol)的FITC，并且将温度升高至60℃持续9h。在减压(60℃，10毫巴)下蒸发溶剂，将粗产物再次分散在50ml的水中，并且用100ml的DCM萃取三次。蒸发水相，并且将固体再次分散在50ml的水中，并且利用用100ml的水预饱和的乙酸乙酯萃取三次。将水相透析三次，并且冷冻干燥产生黄色粉末(0.7g)形式的产物(9)。
IR v/cm-1：3402，2925，1738，1653，1592，1506，1465，1328，1151，1110，1082，1041，853。
用于磷酸化聚-βCD的步骤示出在图17中。
注意：在FITC的情况下，用FITC代替RBITC进行磷酸化(化合物(11))。
6-单脱氧-6-单[(5/6)-若丹明基硫脲基]聚-βCD磷酸钠盐(10)
6-单脱氧-6-单[(5/6)-荧光素基硫脲基]-聚βCD磷酸钠盐(11)
聚-βCD磷酸钠盐(12)
实施例6：具有用来自实施例2b的β-CDP改性的外表面的MIL-100MOF的ITC(等温滴 定量热法)表征
为了研究βCDP和MIL-100之间的相互作用的性质，表征了通过ITC的纳米颗粒的表面改性反应的热力学。将βCDP和β环糊精(βCD)的水溶液分别以30mg/ml和14mg/ml逐滴注射在2ml的1.5mg/ml的MIL-100的水悬浮液中。结果表明，通过包括放热和吸热效果的络合反应，βCDP与MIL-100相互作用，其可以用磷酸根基团和铁原子之间的配位和随后的纳米颗粒的脱水分别连接。相反，在滴定βCD的溶液时没有观察到信号。这些结果表明磷酸根基团在与MIL-100的相互作用中起了关键作用，很可能与铁原子形成离子共价键(图9)。
实施例7：基于βCDP的覆盖的稳定性
一旦已经证实βCDP能够与MIL-100有效地相互作用，就研究了该相互作用在生理条件下的稳定性。为此，我们用βCDP-若丹明改性了MIL-100，用3个磷酸根基团和1个若丹明-BITC单元取代1个βCD分子。在室温搅拌下，用500μl的βCDP-若丹明的水溶液温育2mg的纳米MOF持续24h。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，并且通过荧光分光光度法分析上清液以确定结合至纳米颗粒的βCDP-若丹明的量。获得的结果表明，与MIL-100相关的βCDP-若丹明的量表现为30.5(±0.1)％w/w。这些结果与通过元素分析获得的那些一致。用1ml的水洗涤改性的纳米颗粒，以除去过量的βCDP-若丹明并且最后在37℃搅拌下，在1ml的PBS(磷酸盐缓冲液，Lonza)或RPMI 10％FBS(加入胎牛血清的RPMI1640GlutaMAX TM 10％(v/v)，100IU/mL的青霉素-链霉素)中温育。在不同温育时间(0.5-2h、5-5-8-24h)之后，在5600xg下将悬浮液离心10min，取出500μL的上清液并且用相同量的新鲜介质代替。通过荧光分光光度法分析上清液，以量化介质中释放的βCDP-若丹明。结果表明，在PBS中温育24h之后，仅释放了11.6％的结合至纳米颗粒的βCDP-若丹明，并且在RPMI 10％SBF中该百分数不超过16.1％(图9)。可以得出的结论是，βCDP的外冕在生理条件下是稳定的，很可能是由于络合铁的四磷酸根基团之间的协同效应。
基于βCDP的外冕效应
实施例8：MIL-100在水中的稳定性
在室温搅拌下，用500μl的2mg/ml的βCDP的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育2mg的MIL-100持续24h。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收MIL-100，用水洗涤，并且再悬浮在1ml的水中。将作为对照的2mg的未改性的MIL-100用1ml的水温育。在不同的温育时间(1-2-3天)之后，通过DLS(Zetasizer纳米6.12，Malvern InstrumentsLtd.，UK)评价纳米颗粒的尺寸。结果表明，然而未改性的纳米颗粒在水中立即形成积聚，一旦用βCDP改性，它们保持在常数下，温育3天之后的小尺寸(图10)。从这可以得出的结论是，βCDP的外冕赋予MIL-100在水中良好的稳定性。
实施例9：在用βCDP或用MeO-PEG-NH2改性之后，使用MIL-100释放AZT-TP
在室温搅拌下，用500μl的400μg/ml的包含1％的AZT-TP[3H](AZT-TP-甲基[3H]，Moravek)的叠氮胸腺嘧啶三磷酸盐(AZT-TP，三重)温育2.5mg的MIL-100持续24h。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，并且用闪烁计数器分析上清液以计算封装的药物的水平。然后，在室温搅拌下，用500μl的2.5mg/ml的βCDP的水溶液(重量比纳米颗粒∶bCDP＝I∶0.5)、500μl的1.67mg/ml的MeO-PEG-NH2的水溶液(重量比纳米颗粒∶PEG＝1∶0.33)、或500μl的水(对照样品)温育纳米颗粒持续3h。在温育结束时，我们通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，并且我们使用闪烁计数器分析上清液以量化在表面改性之后释放的药物。最后，在37℃搅拌下，将纳米颗粒在1ml的PBS中温育。在不同的温育时间之后，在5600xg下将悬浮液离心10min，取出500μL的上清液并且用相同量的新鲜介质代替。用闪烁计数器分析上清液，以评价由未改性的纳米颗粒以及用βCDP或用MeO-PEG-NH2改性的那些释放的AZT-TP。呈现在图11中的结果表明，用βCDP表面改性不会影响药物的释放，很可能是因为，如已经指出的，它们只与纳米颗粒的表面相互作用而不会干扰颗粒的内部孔隙率。相反，在用MeO-PEG-NH2改性之后，观察到“突释效应”(快速、不受控制的释放)。线性PEG链可以渗透到MIL-100的孔中，并且取代封装的AZT-TP分子，一旦在PBS中就促进它们的释放。
实施例10：未改性和用βCDP改性的MIL-100纳米题粒的细胞毒性
将小鼠巨噬细胞系，J774(ECACC号91051511)培养在RPMI 1640GlutaMAX TM中，加入灭活的胎牛血清(10％(v/v))、青霉素(100IU/mL)和链霉素(100μg/mL)。在用不同浓度的纳米颗粒的溶液温育48h之后，在96孔板(104细胞/孔)中，通过MTT测定法测定MIL-100相对于该系的细胞毒性。结果表明，在高浓度(100mM)下，MIL-100不具有任何显著的细胞毒性效应，并且在用βCDP改性之后，观察到了相同的结果。
J774细胞系中MIL-100的渗入
对于该分析，用荧光团：腺苷5′-三磷酸BODIPY-FL(ATP-BODIPY，腺苷5′-三磷酸，BODIPYFL，Invitrogen)标记MIL-100。在室温下，在黑暗中搅拌下，用500μl的10nmol/ml的ATP-BODIPY的水溶液温育1.25mg的MIL-100持续1h。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，并且通过荧光分光光度法分析上清液以确定吸附的荧光团的水平。然后，在黑暗中，在室温搅拌下，将纳米颗粒温育在500μl的水(未改性的样品)或1.25mg/ml的βCDP的水溶液中。在温育结束时，通过在5600xg下离心10min回收纳米颗粒，并且再悬浮在RMPI 10％SFV中至50μg/ml的最终浓度。J774系的细胞已经预先在无菌玻璃盖玻片上的24孔板(5x104个细胞/孔)中培养。在37℃下，在加湿温育箱中温育24h之后，将培养基用1ml的负载有ATP-BODIPY(未改性的或表面改性的)或用没含ATP-BODIPY的纳米颗粒的溶液代替。在不同的温育时间(15min、1h、4h、24h)之后，将培养基吸出并且将细胞固定。在仅温育15分钟之后，使用CLSM，在细胞中可以观察到MIL-100被非常快速地内陷，很可能是通过吞噬作用。在用βCDP表面改性的纳米颗粒的情况下观察到了相同的性能。相反，由于其亲水特性，使得不含ATP-BODIPY不能够通过细胞膜，并且在细胞中没有观察到荧光，这表明了MIL-100在荧光团的内陷中的积极作用(图13)。
实施例11：用未用根据本发明的络合基团官能化的PEG表面改性MOF的比较例：孔 隙率和活性成分的释放
用在本领域[2]中用于官能化MOF材料的表面的PEG链容易渗透到材料的孔中，从而导致了可获得的孔隙率的非常显著的损失，并且因此显著损失封装活性分子的能力。此外，已经证明，PEG链脱落封装的活性分子，因而其不受控制地释放。
实施例12：用未用根据本发明的络合基团官能化的葡聚糖-生物素表面改性MOF的 比较例
近来，已经证明的是，基于疏水相互作用的覆盖(葡聚糖-生物素)[2]在磷酸盐缓冲溶液中是不稳定的。通过用葡聚糖-生物素(Sigma Aldrich)的溶液温育MIL 100纳米颗粒1小时，随后通过在9500g下离心纳米颗粒回收并且再悬浮在水或PBS中，产生这些覆盖。事实上，在半小时之后，30％的覆盖已经消失。在1小时之后，多于40％的葡聚糖已经脱离，并且在24小时之后，是70％。覆盖的这种不稳定性不适合体内生物医学应用。
实施例13：用聚-βCDP表面改性MIL-10纳米颗粒：
在室温搅拌下，通过用500μl的2mg/ml的聚-βCDP-若丹明(1∶10，磷酸盐/10环糊精)的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育24h，改性2mg的MIL-100。在温育之后，我们通过离心(9500g，10min)回收改性的纳米颗粒，并且将上清液通过荧光分光光度法分析，以确定与纳米颗粒相关联的聚-βCDP-若丹明的量。获得的结果表明，与MIL-100相关的βCDP-若丹明的量表现为34(±0.5)％w/w。用1ml的水洗涤改性的纳米颗粒，以除去过量的聚-βCDP-若丹明，并且最后，在37℃搅拌下，温育在1ml的2mg/ml的浓度下的PBS(磷酸盐缓冲液，Lonza)中。在不同的温育时间(0.3-6-24h)之后，在9500g下将悬浮液离心10min，然后，取出500μL的上清液并且用相同量的新鲜介质代替。通过荧光分光光度法分析上清液，以量化介质中释放的聚-βCDP-若丹明。结果表明，在PBS中温育4h之后，释放了小于20％的结合至纳米颗粒的βCDP-若丹明(图17)。可以得出的结论是，聚-βCDP-若丹明的外冕在生理条件下是稳定的，很可能是由于用纳米MOF配位的几个磷酸根基团的协同效应。
实施例14：后合成用壳聚糖表面改性的MIL-10纳米颗粒
概念：
用壳聚糖改性基于苯均三酸铁的有机-无机杂化纳米颗粒(纳米MOF)(MIL-100)。
壳聚糖是通过壳多糖的脱乙酰作用获得的天然来源的多糖，以下给出了其式(DDA是壳聚糖的脱乙酰作用的程度。(DDA：脱乙酰作用的程度))。
包括由β(1-4)键连接在一起的葡糖胺单元的这种聚合物提供的优点是，其是可生物降解的并且是生物相容的。此外，其具有生物粘附特性。在水中是不溶性的壳聚糖可以溶解在酸性介质如乙酸的1％的溶液(AAl％)中；然后，沿聚合物链分布的胺基被质子化，并且聚合物是带正电荷的。
MIL-100纳米颗粒包括Fe3+阳离子以及获得自用于它们的合成的苯均三酸的COOH基团(pKa 3.4)。
通过壳聚糖的表面改性基于AAl％介质中的聚合物和MIL-100纳米颗粒之间的大量的静电相互作用(图18)。
通过加入盐如Na2SO4，可以增强壳聚糖和纳米颗粒之间的相互作用，这导致损失壳聚糖的溶解度，并且使得可以增加附接至纳米颗粒的表面的聚合物的量。
方法：
合成苯均三酸铁MIL-100的纳米颗粒：
描述在实施例2的段a中。
在微波辐射法(Mars 5，CEM)下，在搅拌下，通过将包含20mL的去离子水、8.97mmol的FeCl3(FeCl3·6H2O，98％Alfa Aesar)和4.02mmol的1，3，5-苯三羧酸(BTC，SigmaAldrich)的水悬浮液在130℃下加热6min的水热合成，获得MIL-100纳米颗粒。
在反应结束时，通过在5600xg下离心15min回收纳米颗粒。通过用30mL无水乙醇的6次连续洗涤，进行颗粒的活化(即，从孔萃取BTC)。一旦活化，尺寸＜300nm并且单层分散(PDI＜0.2)的纳米颗粒再分散在乙醇中。
用壳聚糖表面改性MIL-100：
通过用500μL的1％的乙酸中的2.5mg/mL下的壳聚糖的水溶液(纳米颗粒/壳聚糖重量比＝4/1)温育，改性5mg的MIL-100。在均化(涡旋和超声)之后，旋转搅拌样品，搅拌24h。然后，离心纳米颗粒：16870xg/20min/25℃。获得均匀颗粒。将其再悬浮在200μL的AA1％中，并且然后，再次离心样品以除去过量的壳聚糖。最后，将MIL-100/壳聚糖纳米颗粒的颗粒溶解(taken up)在1mL的超纯水中。
在某些情况下，测试其他纳米颗粒/壳聚糖重量比和其他温育时间。
MIL-100/壳聚糖纳米颗粒的物化特性：
平均直径和胶体稳定性：
通过光的准弹性散射法(Nanosizer，Malvem，France)测定纳米颗粒的尺寸。表3示出了在形成MIL-100/壳聚糖纳米颗粒(d0)的那天和在室温下(20℃)储存30天之后的结果。分析表明了在用壳聚糖覆盖之后，纳米颗粒的平均直径的微小增加(213±3nm对178±3nm)。此外，多分散性指数从MIL-100的0.05的变化至MIL-100/壳聚糖的0.26。
在储存30天之后，在未改性的样品中观察到了颗粒的积聚。然而，用壳聚糖覆盖的MIL-100纳米颗粒保留了它们的平均直径。
表3：存在或不存在壳聚糖覆盖的MIL-100纳米颗粒的平均直径
还通过以100的因子将悬浮液稀释在超纯水中并且通过监测稀释样品中平均直径的演变，评价纳米颗粒的胶体稳定性(图19)。
观察到在水中稀释2小时之后，在不存在覆盖的情况下，MIL-100形成积聚。在水中，在2h之后，平均直径从160nm变化至360nm，并且在4h之后达到1100nm。然而，在MIL-100/壳聚糖的情况下，随着时间的推移纳米颗粒维持了接近170nm的恒定直径。
覆盖稳定性：
使用用若丹明异硫氰酸盐标记的壳聚糖(壳聚糖-RITC)与MIL-100/壳聚糖以4/1的重量比制备MIL-100/壳聚糖纳米颗粒。在将MIL-100与壳聚糖溶液接触1h、2h和24h之后，如以上描述的，将样品离心、纯化并且再悬浮在超纯水中(参见方法)。通过荧光分光光度法分析从样品的离心和纯化获得的上清液。其表明壳聚糖与接近2％w/w的水平下的MIL-100相关。
将用若丹明-ITC标记的纳米颗粒再悬浮在pH为7.4的1mL的磷酸盐缓冲液中。在RT下在该介质中温育24h之后，离心样品，并且通过荧光分光光度法分析上清液。在上清液中，没有检测到壳聚糖-RITC，表明MIL-100/壳聚糖关联在测试的实验条件下是稳定的。
XRD
将未改性和壳聚糖改性的MIL-100纳米颗粒在100℃下干燥18h，并且然后，通过X-射线衍射分析它们的结构。X-射线衍射分析表明用壳聚糖改性MIL-100纳米颗粒的表面的方法不改变材料的晶体结构(图20)。
在用壳聚糖改性之后的MIL-100的氮吸附孔隙率测定法
用3mL的2.5mg/mL下的壳聚糖的水溶液(纳米颗粒/壳聚糖重量比＝4/1)温育30mg的纳米颗粒。在接触24h之后，通过在16870xg/20min/25℃下离心除去过量的壳聚糖。如以上描述的，纯化纳米颗粒，并且然后将它们在100℃下干燥18h。以与MIL-100/壳聚糖样品同样的方法，制备MIL-100的对照样品(不存在壳聚糖)。在77K下，通过氮吸附分析材料MIL-100和MIL-100/壳聚糖的孔隙率。
结果表明，通过壳聚糖覆盖，没有改变MIL-100纳米颗粒的比表面积。因此，MIL-100示出了2100m2/g的朗格缪尔(Langmuir)表面积，而MIL-100/壳聚糖具有等于2030m2/g的朗格缪尔表面积。这也表明，壳聚糖不会阻碍接近孔，并且因此，这与仅在颗粒表面上存在壳聚糖一致。
AZT-TP的封装和释放
用AZT-TP的溶液温育壳聚糖改性的纳米颗粒。在接触24h之后，离心样品，并且测定封装的AZT-TP。其表明，即使在改性之后，MIL-100纳米颗粒也保留了它们封装AZT-TP的能力。封装产率是99％，相应于与纳米颗粒7.8％(w/w)的关联水平。这些结果类似于MIL-100在不存在任何覆盖的情况下获得的那些。
此外，用壳聚糖改性封装AZT-TP的MIL-100纳米颗粒(后封装改性)。其表明，由于覆盖方法，使得通过稀释作用，改性方法仅脱除4％的封装的PA。
在37℃下，在pH为7.4的PBS介质中，研究AZT-TP从后封装改性的MIL-100的释放，并且与从以与MIL-100/壳聚糖相同的条件处理的MIL-100释放的相比。获得的结果显示在图21中。它们表明，通过壳聚糖覆盖，没有改变活性成分的释放。
增加壳聚糖MIL-100纳米颗粒的表面上的壳聚糖的量：
通过用500μL的1％的乙酸中的2.5mg/mL下的壳聚糖的水溶液(纳米颗粒/壳聚糖重量比＝4/1)温育，改性5mg的MIL-100。在均化样品(涡旋和超声)之后，允许壳聚糖/MIL-100相互作用，在室温下将Na2SO4溶液逐滴加入超声浴中的样品中。以这种方式，获得了纳米颗粒(图22)。通过温和离心(1380xg/1min/25℃)收集它们。获得了均匀颗粒。然后，通过用去离子水洗涤纯化微粒并且离心(1380xg/1min/25℃)。重复操作3次。
在某些情况下，测试其他纳米颗粒/壳聚糖重量比。
微粒的理化特性
粒径和形态：
通过激光粒度测定仪(Mastersizer 2000，Malvem，France)，在液体介质中测定微粒的尺寸。它们具有6.4μm的平均直径，具有由等于1.5的跨度指数表明的窄分布(图23，表4)。10％的颗粒具有小于3.3μm的直径，并且90％的颗粒具有小于12.6μm的直径。
表4：MIL-100/壳聚糖微粒的悬浮液的粒度参数。MIL/壳聚糖重量比：20/1。
D(0.1)μm D(0.5)μm D(0.9)μm 跨度
3.3 6.4 12.6 1.5
微量元素分析：
从5mg的MIL-100和0.25mg的壳聚糖制备微粒。在纯化之后，将微粒的颗粒在100℃下干燥18h，并且然后，通过微量元素分析进行分析(表5)。由于在壳聚糖中具体地发现了氮原子，使得可以量化其在微粒中的存在。分析表明，所有壳聚糖均与MIL 100关联。
表5：通过微量元素分析测定的C、H和N在MIL-100、壳聚糖和MIL-100/壳聚糖微粒中的百分数。
MIL-100/壳聚糖关联的稳定性：
使用用若丹明异硫氰酸盐标记的壳聚糖(壳聚糖-RITC)与MIL-100/壳聚糖以4/1、8/1和20/1的重量比制备微粒。在形成微粒之后，如以上描述的，将样品离心并且用去离子水洗涤。通过荧光分光光度法分析来自样品的离心和各种洗涤的上清液。其表明，它们不包含壳聚糖，后者与MIL-100完全关联以形成微粒。该结果证实了来自微量元素分析的结果。
将用若丹明-ITC标记的微粒再悬浮在pH为7.4的1mL的磷酸盐缓冲液中。在RT下在该介质中温育24h之后，离心样品，并且通过荧光分光光度法分析上清液。在上清液中没有检测到壳聚糖-RITC，表明MIL/壳聚糖关联在磷酸盐缓冲液中是稳定的。
红外光谱法：
将微粒在100℃下干燥18h，并且然后通过FT-IR分析。获得的光谱清楚地表明，在样品的微粒中，在约1030cm-1处存在壳聚糖的吸收带(醚键C-O-C的延伸带)特征。(图24)
XRD
将材料MIL-100和MIL-100/壳聚糖在100℃下干燥18h。通过X-射线衍射(西门子D5000X′Pert MDP高分辨率衍射仪(θ-2θ)(λCu，Kα1，Kα2)分析它们的结构。结果表明用壳聚糖改性MIL-100的表面的方法不改变MIL-100的晶体结构(图25)。
AZT-TP的封装和释放
利用AZT-TP的溶液温育用壳聚糖改性的微粒。在接触24h之后，离心样品，并且测定封装的AZT-TP。其表明，即使在改性之后，MIL-100的颗粒保留了它们封装AZT-TP的能力。封装产率是99％，相应于7.8％(w/w)的关联水平。这些结果类似于MIL-100在不存在任何覆盖的情况下获得的那些。
也由封装AZT-TP的纳米颗粒，制备负载有AZT-TP的MIL-100/壳聚糖微粒(后封装改性)。其表明，由于覆盖方法，使得通过稀释作用，改性方法(AZT-TP的后封装)仅脱除0.8％的封装的PA。
在37℃下，在pH为7.4的PBS介质中，研究AZT-TP从MIL-100/壳聚糖微粒(后封装改性)的释放。获得的结果显示在图26中。它们表明，由于壳聚糖的存在，使得减慢了活性成分的释放。
实施例15：后合成用PEG-阿屈膦酸盐-葡聚糖生物基轭表面改性的MIL-100纳米题 粒
概念：
用表面改性的MOF，合成PEG-阿屈膦酸盐-葡聚糖生物共轭(图27)。该实施例涉及基于苯均三酸铁的那些(MIL-100)。
葡聚糖是包括由α-(1，6)键连接在一起的葡萄糖单元的线性亲水性多糖。该聚合物提供的优点是，其是中性、水溶性、生物相容和可生物降解的。此外，其可以用于生物医学应用，并且提供了接枝用于靶向的感兴趣的各种配体的可能性。
聚乙二醇(PEG)链和阿屈膦酸盐分子在葡聚糖骨架上的偶联基于“点击”反应。实际上，我们使用叠氮化物和炔的Huisgen 1，3-偶极环加成的由铜(I)催化的种类，用于形成1，2，3-三唑。为了能够使用该“点击”反应，首先，我们合成叠氮基-PEG、叠氮基-阿屈膦酸盐和炔-葡聚糖衍生物。
阿屈膦酸盐是用于治疗骨质疏松症的分子。通过与铁配位，阿屈膦酸盐的作用将确保在纳米MOF的表面上覆盖的葡聚糖-PEG的连接和稳定性。
方法：
缩写
乙酸乙酯(EtOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)-N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、聚乙二醇(PEG)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、四氢呋喃(THF)、1，1-羰二咪唑(DCI)、分子量(MW)、尺寸排阻色谱法(SEC)。
材料
从括弧中给出的商业来源获得所有试剂和溶剂，并且在没有进行任何其他规定的额外的纯化的情况下使用。将6-溴己酸(97％，Aldrich)、NaN3(99％，Acros Organics)、阿屈膦酸钠(Molekula)、NHS(purum，Fluka)、EDC(Sigma-Aldrich)、MePEG(Sigma-Aldrich)、THF(Merck)、葡聚糖T40(平均分子量MW 40000道尔顿，Pharmacosmos，SEC MW(g/mol)45360±8.0％)、LiCl(99％，Acros)、DCI(Aldrich)、炔丙胺(98％，Aldrich)、2-丙醇(VWR)、CuSO4(5H2O)(Prolabo)、L-抗坏血酸钠(≥98％，Sigma-Aldrich)、Et2O(Carlo Erba))、EtOAc(Acros Organics)、乙腈(Carlo Erba)、DCM(Carlo Erba)、EtOH(Carlo Erba)、无水DMF直接蒸馏，从具有0.22μm的过滤器的微孔仪器获得Milli-Q去离子水，将所有溶剂氘化(Euriso-Top)。
合成叠氮基-阿屈膦酸盐部分
使用6-溴己酸作为起始产物，通过三步合成步骤合成叠氮基-阿屈膦酸盐。
1.合成6-叠氮基己酸
根据已经公开的方法，优化描述的操作1，2，合成6-叠氮基己酸。具体地，将6-溴己酸(MW 195.05g/mol，1.5g，7.7mmol，1eq)溶解在DMF酸酐(10mL)中。接下来，加入NaN3(MW65.01，1g，15.4mmol，2eq)。在搅拌下并且在N2下，将该混合物在85℃下加热24h。在反应结束时，在真空下蒸发DMF。将所得的固体溶解在水(20mL)中并且用EtOAc(30mL x 3)萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以产生淡黄色的油形式的6-叠氮基乙酸(0.872g，5.5mmol，产率70％)。ESI-MS/MS(m/z)156(M-H)-；1H NMR(400MHz，3JHH(Hz)，CDCl3)δ：11.04(s，1H，COOH)，3.24(t，3JHH 6.9，2H，CH2N3)，2.32(t，3JHH 7.3，2H，CH2COOH)，1.70-1.50(m，2H each，CH2CH2COOH，CH2CH2N3)，1.40(m，2H，CH2CH2CH2N3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ：179.1(COOH)，51.2(CH2N3)，34.0(CH2COOH)，28.6(CH2CH2N3)，26.2(CH2CH2CH2N3)，24.3(CH2CH2COOH)。
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2.合成2，5-二氧代吡咯烷-1-基-6-叠氮基己酸盐
根据已经公开的方法，优化操作3，4，合成2，5-二氧代吡咯烷-1-基-6-叠氮基己酸盐3，4。具体地，将6-叠氮基己酸(MW 157g/mol，0.6g，3.82mmol，1eq)溶解在DMF酸酐(15mL)中。接下来，在氮气气氛下加入NHS(MW 115.05，0.48g，4.2mmol，1.1eq)，并且通过搅拌5分钟混合。然后，加入EDC(MW 191.7，0.8g，4.2mmol，1.1eq)。将该混合物放置在氮气气氛下，并且在室温下搅拌24h。在反应结束时，用1N HCl的水溶液(20mL，x2)和饱和NaHCO3溶液(20mL，x2)清洗粗反应产物。然后，用DCM清洗获得的水相(20mL，x2)。然后，混合有机相，并且用MgSO4干燥所得的有机相，并且在真空下浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(纯DCM作为流动相)纯化产物。以澄清的液体的形式获得产物(0.59g，2.32mmol，产率60％)。1H NMR(300MHz，3JHH(Hz)，CDCl3)δ：3.23(t，3JHH 6.74，2H，CH2N3)，2.75(s，4H，COCH2CH2CO)，2.56(t，3JHH 7.34，2H，CH2COON)，1.90-1.30(m，6H，CH2CH2CH2CH2N3)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：169.1(NCOCH2)，168.4(CH2COON)，51.1(CH2N3)，30.8(CH2COON)，28.4(CH2)，25.9(CH2)，25.6(2COCH2CH2CO)，24.1(CH2)。
[3]Liu XM，Lee HT，Reinhardt RA，Marky LE，Wang D.，Journal of ControlledRelease，2007，122，54-62
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3.合成4-（6-叠氮基己酰氨基）-1-羟基-1-膦酰基丁基）膦酸氢钠（叠氮基-阿屈膦 酸盐化合物）
根据已经公开的方法，优化操作5，6，合成叠氮基-阿屈膦酸盐化合物。具体地，将阿屈膦酸钠(MW 271.08，0.445g，1.64mmol，1eq)溶解在去离子水(10mL)中。然后，逐滴加入NaOH的水溶液(0.1M，～20mL)以获得～8.5的pH。在那一刻，将2，5-二氧代吡咯烷-1-基-6-叠氮基己酸盐(0.514g，2mmol，1.2eq)溶解在乙腈(10mL)中，并且以4份每隔15分钟加入至水溶液。在室温下搅拌该混合物。在混合每一份之前，将pH重新调整至8和8.5之间，获得约60mL的最终体积。在加入最后一份之后，将反应混合物在室温下搅拌24h。在反应结束时，在真空下将溶液浓缩至干燥。接下来，将产物溶解在水(3mL)中并且用EtOH(30mL)沉淀。回收固体产物并且干燥，最终以白色固体的形式获得适当的产物(0.47g，1.15mmol，产率70％)。1H NMR(400MHz，3JHH(Hz)，D2O)δ：3.32(t，3JHH 6.8，2H，CH2N3)，3.19(t，3JHH 7.0，2H，CONHCH2)2.25(t，3JHH 7.4，2H，CH2CONH)，2.00-1.72(m，4H，CH2CH2C(PO3H2)2(OH))，1.67-1.54(m，2H each，CH2CH2CONH，CH2CH2N3)，1.38(m，2H，CH2CH2CH2N3)；13C NMR(100MHz，1JCP，3JCP(Hz)，D2O)δ：177.4(CONH)，74.5(t，1JCP 129.0，C(PO3H2)2(OH)，51.6(CH2N3)，40.8(CONHCH2)，36.3(CH2CONH)32.1(CH2C(PO3H2)2(OH))，)，28.3(CH2CH2N3)，26.1(CH2CH2CH2N3)，25.5(CH2CH2CONH)，24.2(t，3JCP 6.5，CH2CH2C(PO3H2)2(OH))；31P(162MHz，D2O)δ：19.25(2P)。
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合成叠氮基-PEG化合物
1.合成甲氧基-聚(乙二醇)甲磺酸盐(MePEG43Ms)
将MeOPEG43OH(35g，17.5mmol)、DMAP(427mg，3.5mmol)和蒸馏的Et3N(4.05g，40mmol)在DCM(40mL)中的溶液冷却至0℃。然后，在15min的间隔内，用注射器逐滴加入MsCl(4.01g，35mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，并且然后在室温下过夜。在反应结束时，用HCl的水溶液(0.5M)清洗混合物三次，并且用盐水清洗一次。接下来，在MgSO4上干燥有机相，过滤并且在真空下浓缩，获得白色粉末形式的MePEG43OMs(28.36g，产率81％)。IR(纯，cm-1)v＝2890，1467，1340，1279，1240，1175，1147，1105，1059，1017，960；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.19(m，2H，CH2SO3CH3)，3.70-3.21(m，224H，OCH2CH2O)，3.19(s，3H，CH3O-PEG)，2.91(s，3H，CH2SO3CH3)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：71.3(CH2，CH3OCH2)，69.9(CH2，OCH2CH2O)，68.8(CH2，CH2CH2OSO2CH3)，68.4(CH2，CH2CH2SO3CH3)，58.4(CH3，CH3OCH2)，37.1(CH3，CH2OSO2CH3).
2.合成叠氮基甲氧基聚(乙二醇)(MePEG43N3)
将NaN3(1.755g，27mmol)混合在MePEG43Ms(28g，14mmol)在DMF(40mL)的溶液中。在搅拌下，将混合物在60℃下加热24h。在反应结束时，在真空下蒸发DMF，并且加入极少量的THF。过滤所得的固体，并且在真空下除去THF。将获得的固体溶解在极少量的DCM中，并且通过逐滴加入大量冷的Et2O沉淀。然后，通过过滤回收产物。最后，将固体溶解在水中并且用DCM萃取(5x25mL)。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，浓缩并且在真空下干燥，最后获得淡黄色粉末(24.3g，产率87％)。1H NMR(400MHz，D2O)δ：3.80-3.56(m，OCH2CH2O)，3.51(m，CH2N3)，3.38(s，CH3O)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：71.7(CH3OCH2)，70.3(OCH2CH2O)，70.2(CH3OCH2CH2O)，70.0(OCH2CH2N3)，58.8(OCH3)，50.9(CH2N3)。
合成炔-葡聚糖化合物
根据已经公开的方法，优化操作7，8，合成葡聚糖炔丙基氨基甲酸盐。实际上，遵循的方案是：
干燥试剂：将葡聚糖T40(GPC MW(g/mol)45360±8.0％，0.5g，0.0110mmol，1eq)和LiCl(MW 42.38，0.125g，2.95mmol，268eq)各自在80℃下于真空中干燥过夜。然后，将两种起始产物混合，并且用无水甲苯干燥两次并且用无水DMF干燥一次。
溶解葡聚糖：将包含干燥的葡聚糖T40和LiCl的混合物在DMF(10mL)中的溶液在80℃下于氮气气氛中并且在搅拌下加热，直至葡聚糖T40完全溶解。
合成葡聚糖炔丙基氨基甲酸盐：在溶解葡聚糖T40之后，将混合物冷却至室温。然后，加入DCI(MW 162，0.099g，0.613mmol，49eq)，并且将溶液在室温下搅拌2h。然后，加入炔丙胺(MW 55.3，d 0.86，0.4mL，6.125mmol，490eq)，并且将溶液在室温下搅拌24h。在反应结束时，对于通过逐滴加入大量的2-丙醇沉淀，回收产物。过滤固体产物并且溶解在milliQ去离子水(～5mL)中。然后，将水溶液透析48h。具有12000-14000g/mol的切断的膜用于透析。然后，回收透析的产物并且冻干，最终获得白色粉末(SEC MW(g/mol)：45450(±2.1％)，0.40g，0.0088mmol，产率80％)。EA(％)C 40.7，H 6.39，N 0.79.1H NMR(400MHz，3JHaxHax and3JHaxHeq(Hz)，D2O)δ：4.98(d，3JHaxHeq 3.3，CH(H1))，4.1-3.8(m，CH2(H6)，CH(H5))，3.8-3.65(m，CH2(H6)，CH(H3))，3.57(dd，3JHaxHax 9.6，3JHaxHeq 3.3，CH(H2))，3.52(t，3JHaxHax 9.6，CH(H4))；13C NMR(100MHz，D2O)δ：98.4(CH(C1))，74.0(CH(C3))，72.1(CH(C2))，70.9(CH(C5))，70.2(CH(C4))，66.2(CH2(C6))。
根据HSQC光谱分配以下信号：1H NMR(400MHz，3JHaxHax and3JHaxHeq(Hz)，D2O)δ：3.9(CH2NHCOO)；13C NMR(100MHz，D2O)δ：30.9(CH2NHCOO)。
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根据“点击”反应合成PEG-阿屈膦酸盐-葡聚糖生物共轭体
“点击”反应用作合成方法。具体地，采用由铜(I)催化的叠氮化合物和炔的环加成反应5，9，10。
1.合成PEG-葡聚糖生物共轭体
将葡聚糖炔丙基氨基甲酸盐(SEC MW(g/mol)：45450(±2.1％)，0.3g，0.0068mmol，1eq)和甲氧基-聚(乙二醇)叠氮化物(MeOPEG43N3，理论单一同位素质量2054.2m/z，0.14g，0.068mmol，10eq)在氮气气氛下混合。然后，加入预先用氮气吹扫的包含CuSO4(5H2O)(MW 249.69，0.017g，0.067mmol，10eq)的水溶液(5mL)。将所得的溶液在室温搅拌和N2下保持5min。然后，加入抗坏血酸钠(MW 198.1，0.016g，0.08mmol，12eq)的水溶液(5mL)。然后，将混合物在室温下在氮气中搅拌24h。在反应结束时，将溶液透析48h(具有12000-14000g/mol的切断的膜)。然后，回收透析的产物并且冻干，最终获得稍微呈绿色的白色粉末(SEC MW(g/mol)：62120(±2.3％)，0.33g，0.0053mmol，产率78％)。1H NMR(400MHz，T 320K(47℃)，3JHaxHax and3JHaxHeq(Hz)，D2O)δ：7.98(s，CH-三唑)，4.98(d，3JHaxHeq3.1，CH(H1))，4.08-3.84(m，CH2(H6)，CH(H5))，3.8-3.42(m)，3.38(s，OCH3)；13C NMR(100MHz，T 320K(47℃)，D2O)δ：98.5(CH(C1))，74.2(CH(C3))，72.2(CH(C2))，71.0(CH(C5))，70.4(CH(C4))，70.3(OCH2CH2O)，66.5(CH2(C6))，50.8(CH2N-三唑)。
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2.PEG-阿屈膦酸盐-葡聚糖生物共轭体的合成
MePEG-壳聚糖生物共轭体单元MePEG-壳聚糖阿屈膦酸盐生物共轭体单元
将PEG-葡聚糖生物共轭体(SEC MW(g/mol)：62120(±2.3％))和叠氮基-阿屈膦酸盐在氮气气氛下混合。然后，加入预先用氮气吹扫的包含CuSO4(5H2O)(MW 249.69，0.017g，0.067mmol，10eq)的水溶液(5mL)。将所得的溶液在室温搅拌和N2下保持5min。然后，加入抗坏血酸钠(MW 198.1，0.016g，0.08mmol，12eq)的水溶液(5mL)。然后，将混合物在室温下于氮气中搅拌24h。在反应结束时，将溶液透析48h(具有12000-14000g/mol的切断的膜)。然后，回收透析的产物并且冻干。
实施例16：用聚-βCDP表面改性MIL-100纳米颗粒：
在室温搅拌下，通过用500μl的2mg/ml的聚-βCDP-若丹明(1∶10，1个磷酸盐/10个环糊精)的水溶液(重量比，纳米颗粒∶βCDP＝1∶0.5)温育24h，改性2mg的MIL-100纳米颗粒。在温育之后，通过在9500g下离心10min回收改性的纳米颗粒，并且将上清液通过荧光分光光度法分析，以确定结合至纳米颗粒的聚-βCDP-若丹明的量。获得的结果表明，与MIL-100关联的βCDP-若丹明的量表现为34(±0.5)％w/w。用1ml的水洗涤改性的纳米颗粒，以除去过量的聚-βCDP-若丹明，并且最后，在37℃搅拌下，温育在1ml的2mg/ml的浓度下的PBS(磷酸盐缓冲液，Lonza)中。在不同的温育时间(0.3-6-24h)之后，在9500g下将悬浮液离心10min，取出500μL的上清液并且用相同量的新鲜介质代替。通过荧光分光光度法分析上清液，以量化介质中释放的聚-βCDP-若丹明。结果表明，在PBS中温育6h之后，仅释放了27.24％的结合至纳米颗粒的βCDP-若丹明(图28)。可以得出的结论是，聚-βCDP-若丹明的外冕(outer corona)在生理条件下是稳定的，很可能是由于聚CD中的几个磷酸根基团的协同效应。
实施例17：基于βCDP表面改性MIL-100(Al)的纳米颗粒
在室温搅拌下，用500μl的βCDP-若丹明的水溶液温育2mg的MIL-100(Al)的纳米MOF持续24h。在温育结束时，通过在9491xg下离心10min回收纳米颗粒，并且通过荧光分光光度法分析上清液以确定结合至纳米颗粒的βCDP-若丹明的量。获得的结果表明，与MIL-100(Al)相关联的βCDP-若丹明的量表现为29.6(±0.6)％w/w。用1ml的水洗涤改性的纳米颗粒，以除去过量的聚-βCDP-若丹明，并且最后，在37℃搅拌下，温育在1ml的PBS(磷酸盐缓冲液，Lonza)中。在不同的温育时间(0.3，6.24h)之后，在9491xg下将悬浮液离心10min，然后，取出500μL的上清液并且用相同量的新鲜介质代替。通过荧光分光光度法分析上清液，以量化介质中释放的βCDP-若丹明。结果表明，在温育6h之后，仅释放了26.5(±4)％的结合至纳米颗粒的βCDP-若丹明，并且在24h之后，该百分数不超过37.1(3.5)％(图29)。可以得出的结论是，βCDP的外冕在生理条件下是稳定的，并且该表面改性方法也适用于基于除了铁之外的金属的纳米MOF，如MIL-100(Al)。
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Claims (19)

1.一种多孔结晶MOF固体，包含具有下式(I)的三维连续单元：
MmOkXlLp
式(I)
其中：
每次出现的M独立地代表选自包括Fe2+、Fe3+以及Al3+的组中的金属离子；
-m和p独立地是1、2或3以及k和l独立地是0或1，以遵循所述单元的电荷中和；
-X是选自包括OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO4 2-、NO3 -、ClO4 -、R1-(COO)n -、R1-(SO3)n -、R1-(PO3)n -的组中的配体，其中，R1是氢原子、直链或支链C1至C8烷基，n＝1至6；以及
-L是选自包括以下的组的多官能化的间隔配体：
其中：
X1代表O或S，
s代表从1至4的整数，
每次出现的t独立地代表从1至4的整数，
u代表从1至7的整数，
RL1和RL2独立地代表H、卤素原子或C1至C6烷基，以及
每次出现的RL3独立地代表H、卤素原子、OH、NH2、NO2或C1至C6烷基；
其中，所述MOF的外表面被改性在于，所述外表面包括用金属中心M或用位于所述结晶MOF固体的外表面上的配体L络合的至少一种有机表面剂，所述有机表面剂选自：
-α-、β-或γ-环糊精；
-α-、β-或γ-环糊精的低聚物，包括2至9个相同或不同环糊精单元；
-聚α-、聚β-或聚γ-环糊精，包括至少10个相同或不同环糊精单元；
-α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物，包括至少10个相同或不同环糊精单元；
-PEG树枝状聚合物；
-带有多个PEG侧链的壳聚糖，
包括一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、氮杂环基、酰胺基或氨基基团、或这些基团的组合；
-或用PEG链和阿屈膦酸盐双膦酸盐基团接枝的葡聚糖；
通过一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、氮杂环基、酰胺基、氨基基团、或这些基团的组合，所述有机表面剂与金属中心M或与位于所述结晶MOF固体的表面上的配体L相互作用。
2.根据权利要求1所述的固体，其中，所述配体L是选自包括以下的组中的二-、三-、或四羧酸根配体：C2H2(CO2 -)2、C2H4(CO2 -)2、C3H6(CO2 -)2、C4H4(CO2 -)2、C4H8(CO2 -)2、C7H14(CO2 -)2、C5H3S(CO2 -)2、C6H4(CO2 -)2、C6H2N2(CO2 -)2、C10H6(CO2 -)2、C12H8(CO2 -)2、C12H8N2(CO2 -)2、C6H3(CO2 -)3、C6H3(CO2 -)3、C24H15(CO2 -)3、C6H2(CO2 -)4、C10H4(CO2 -)4、C10H4(CO2 -)4、C12H6(CO2 -)4，以及选自包括以下的组中的改性配体：2-氨基对苯二甲酸根、2-硝基对苯二甲酸根、2-甲基对苯二甲酸根、2-氯对苯二甲酸根、2-溴对苯二甲酸根、2,5-二羟基对苯二甲酸根、四氟对苯二甲酸根、四甲基对苯二甲酸根、二甲基-4,4′-联苯二羧酸根、四甲基-4,4′-联苯二羧酸根、二羧基-4,4′-联苯二羧酸根、2,5-吡嗪二羧酸根、2,5-二全氟对苯二甲酸根、偶氮苯-4,4′-二羧酸根、3,3′-二氯偶氮苯-4,4′-二羧酸根、3,3′-二羟基偶氮苯-4,4′-二羧酸根、3,3′-二全氟偶氮苯-4,4′-二羧酸根、3,5,3′,5′-偶氮苯四羧酸根、2,5-二甲基对苯二甲酸根、全氟琥珀酸根、全氟粘康酸根、全氟戊二酸根、3,5,3′,5′全氟-4,4′-偶氮苯二羧酸根、3,3′-二全氟-偶氮苯-4,4′-二羧酸根。
3.根据权利要求1所述的固体，其中，所述配体L是选自包括以下的组中的氟化的配体：四氟对苯二甲酸根、全氟琥珀酸根、全氟粘康酸根、全氟戊二酸根、2,5-二全氟对苯二甲酸根、3,6-全氟-1,2,4,5-苯四羧酸根、3,5,3′,5′-全氟-4,4′-偶氮苯二羧酸根、3,3′-二全氟-偶氮苯-4,4′-二羧酸根。
4.根据权利要求1所述的固体，其中，所述配体L是选自包括以下的组中的生物活性配体：C7H14(CO2 -)2；包括羧酸根基团的卟啉；包括羧酸根基团的偶氮苯；二苯并呋喃-4,6-二羧酸根、二吡啶甲酸根、谷氨酸根、延胡索酸根、琥珀酸根、辛二酸根、己二酸根。
5.根据权利要求1所述的固体，其中，所述聚α-、聚β-、或聚γ-环糊精或α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物的环糊精单元通过式-O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O-的烃链连接在一起，其中，n是1至50之间的整数，并且，在每个单元(CH2-CHOR1-CH2)中，R1表示氢原子或结合至聚合物或共聚物的环糊精单元的-CH2-CHOH-CH2-O-链。
6.根据权利要求1所述的固体，其中，所述有机表面剂是具有以下结构的支链聚乙二醇：
7.根据权利要求1所述的固体，其中，所述有机表面剂进一步用荧光分子官能化。
8.根据权利要求7所述的固体，其中，所述荧光分子是若丹明、荧光素、萤光素酶、芘或其衍生物、氨基吡咯烷并-7-硝基苯并呋喃、或量子点。
9.根据权利要求1所述的固体，所述固体在其孔中或在其表面上包括至少一种药物活性成分和/或包括在化妆品制备品的配方和/或标记物中的活性物质。
10.根据权利要求9所述的固体，其中，所述药物活性成分是抗癌剂、抗病毒剂、抗生素、抗炎剂或止痛剂。
11.根据权利要求10所述的固体，其中，所述抗癌剂选自包括以下的组中：白消安、叠氮胸腺嘧啶AZT、叠氮胸腺嘧啶磷酸酯AZTP、西多福韦、吉西他滨、扎昔他宾ddC、去羟肌苷ddI、布洛芬。
12.一种用于制备权利要求1至11中任一项限定的固体的方法，包括：
a)在极性溶剂中混合以下各项的至少一个反应步骤(i)：
-包含至少一种无机金属前体的至少一种溶液，所述前体是金属M的形式、金属M的盐的形式或含有金属离子M的配位络合物的形式，其中，M如在权利要求1中定义的；
下式的至少一种配体L′：
其中：
R3选自包括以下的组：基团-OH、基团-OY，其中，Y代表碱金属阳离子，卤素原子，或基团-OR4、-O-C(＝O)R4或-NR4R4′，其中，R4和R4′是C1-12烷基基团；
X1代表O或S，
s代表从1至4的整数，
每次出现的t独立地代表从1至4的整数，
u代表从1至7的整数，
RL1和RL2独立地代表H、卤素原子、或C1至C6烷基，以及
每次出现的RL3独立地代表H、卤素原子、OH、NH2、NO2、或C1至C6烷基；
b)在所述固体的外表面上固定选自以下的至少一种有机表面剂的步骤(ii)：
-α-、β-或γ-环糊精；
-α-、β-或γ-环糊精的低聚物，包括2至9个相同或不同环糊精单元；
-聚α-、聚β-或聚γ-环糊精，包括至少10个相同或不同环糊精单元；
-α-、β-和/或γ-环糊精的共聚物，包括至少10个相同或不同环糊精单元；
-PEG树枝状聚合物；
-带有多个PEG侧链的壳聚糖，
包括一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、氮杂环基、酰胺基或氨基基团、或这些基团的组合；
-用PEG链和阿屈膦酸盐双膦酸盐基团接枝的葡聚糖；
以获得所述固体，其中，通过一种或多种磷酸根、膦酸根、双膦酸根、硫酸根、羧酸根、羟基、儿茶酚根、硫醇基、氮杂环基、酰胺基、氨基基团、或这些基团的组合，所述有机表面剂与金属中心M或与所述结晶MOF固体表面上的配体L相互作用。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，在至少一种以下反应条件下进行反应步骤(i)：
(i)从0℃至220℃的反应温度；
(ii)从0至1000rpm的搅拌速度；
(iii)从1分钟至96小时的反应时间；
(iv)从0至7的pH；
(v)将至少一种共溶剂加入至所述溶剂、所述前体、所述配体、或它们的混合物，所述共溶剂选自包括乙酸、甲酸、苯甲酸的组中；
(vi)所述溶剂选自包括以下的组中：水、其中RS是直链或支链C1至C6烷基基团的醇RS-OH、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、四氢呋喃、二乙基甲酰胺、氯仿、环己烷、丙酮、苯甲腈、二氯甲烷、硝基苯、乙二醇、二甲基乙酰胺或可互溶或不可互溶的这些溶剂的混合物；
(vii)在超临界介质中；
(viii)在微波下和/或在超声下；
(ix)在电化学电解条件下；
(x)在使用辊式破碎机的条件下；
(xi)在气流中。
14.根据权利要求12所述的方法，进一步包括将至少一种药物活性成分引入至所述固体的步骤(iii)。
15.根据权利要求12所述的方法，其中，所述有机表面剂如在权利要求6至8中任一项中定义的。
16.一种通过权利要求12至15中任一项所述的方法可获得的固体。
17.根据权利要求1至11和16中任一项所述的固体用于制备药物的用途。
18.根据权利要求1至11和16中任一项所述的固体用于制备治疗癌症或感染的药物的用途。
19.根据权利要求1至11和16中任一项所述的固体用于制造可用在医疗成像中的标记物的用途。
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