CN104105788B - 流体工艺控制系统及相关方法 - Google Patents

Abstract

一方面，一种用于处理流体的系统，包括一用于存储流体的储液室，以及一个或多个用于从储液室接收流体的生物反应器。提供一个或多个传感器用于感应流体一个或多个参数，并开始相应的控制措施。还提供了调节器，用于调节流体工艺操作的各个参数。还公开了相关系统和方法。

Description

流体工艺控制系统及相关方法

本文以参考方式引入序列号为61/544,416的美国专利申请。

技术领域

本发明涉及流体工艺领域，特别地，涉及一种用于控制生物工艺的控制系统。

背景技术

通常，细胞需要均匀生长培养基，以及最佳水平的氧气、pH值、营养成分(糖、微量元素等)，以及温度。这通常可以在无菌环境下，在一种称为生物反应器的用于培植细胞和培养基的容器内实现。在不同环境下生长多批不同或相同的细胞需要使用独立调节的生物反应器。为了避免这种独立调节方式，可提供一向多个生物反应器供应流体的储液室，同时可单独控制一个或多个参数，并确保各个生物反应器的验证，从高效节能的角度看，这是非常理想的。

发明内容

一种用于处理流体的系统，该系统包括一用于存储流体的储液室，以及一个或多个用于从储液室接收流体的生物反应器。至少有一个第一传感器用于在至少一个生物反应器外感应流体第一参数，并且至少有一个第二传感器感应在生物反应器(一个或多个)内流体的第二参数。

在一实施例中，系统还包括一控制器，可至少部分根据流体第二参数控制流体第一参数。控制器适于控制储液室中流体的第三参数。第一、第二和第三参数中的一个或多个参数为相同参数，或者不同参数。

系统还包括一中间器皿，用于接收从储液室流出的流体，以及输送流体到至少一个生物反应器。该中间器皿适于输送流体到多个或者单个生物反应器。该控制器适于控制位于中间器皿的流体的第三参数。

系统还包括一接收器，用于从至少一个第一传感器和至少一个第二传感器中接收信号。该传感器用于比较进入生物反应器之前的流体参数与至少一个反应器内流体的参数。

该至少一个第一传感器与储液室相连，用于感应储液室内流体的第一参数。储液室还包括一搅拌机，且系统包括一泵。储液室及生物反应器中的至少一个包括软质袋。至少一个生物反应器包括滚瓶。

储液室还包括至少一个通口，用于接收来自至少一个生物反应器出水管线流出的流体。生物反应器(一个或多个)还包括有利于细胞生长的基质。该基质包括有助于细胞生长的材料，其中包括固定式密垫。

与用于存储流体的储液室相连的生物反应器系统至少包括一个从储液室接收流体的生物反应器。第一传感器感应生物反应器外的流体的第一参数，而第二传感器感应生物反应器内流体的第二参数。控制器根据传感器(一个或多个)的输出至少控制流体的第一参数。

系统包括一接收器，用于接收第一传感器和第二传感器的输出，并比较第一参数和第二参数。生物反应器还包括一协助细胞生长的基质，如有利于细胞生长的材料。在一实施例中，基质包括一组织支架。

该至少一个生物反应器包括一进水管线，用于接收储液室流出的流体，以及一出水管线，用于将流体从生物反应器中输送出去。该输出管线可使流体再循环到储液室。

本系统包括多个第一传感器，用于测量生物反应器外流体的多个第一参数，多个第二传感器，用于测量生物反应器内流体的多个第二参数。储液室包括软质袋，并且至少一个生物反应器包括软质袋。系统包括多个生物反应器及多个第二传感器，每一个传感器与多个生物反应器中的至少一个相连。

系统与一生物反应器相连以供使用，该生物反应器包括一用于感应生物反应器内流体参数的传感器，所述系统包括一用于存储流体和输送流体到生物反应器的储液室，以及至少一个调节器，该调节器至少部分根据生物反应器内流体的第二参数控制生物反应器之外的流体的第一参数。

系统包括多个调节器。每个调节器可适于独立控制流体的不同参数。调节器(一个或多个)可适于控制储液室内流体的参数。调节器还适于控制储液室与至少一个生物反应器之间的流体的参数。

还提供了一种在系统中验证流体参数的方法，该系统包括一储液室及至少一个与该储液室流体相通的生物反应器。该方法包括感应储液室和生物反应器的共同参数。该方法还包括比较储液室中感应的第一参数与生物反应器中感应的第二参数。生物反应器和储液室的感应可以同步执行，或顺序执行。

还提供了一种可分别控制至少一个生物反应器中流体参数的方法，该生物反应器可与包括有储液室的系统关联使用。该方法包括调节储液室和生物反应器外流体的参数。该方法进一步包括废弃从生物反应器流出的流体，并提供多个与储液室相连的生物反应器。

一种生物工艺方法，包括提供一储液室，储液室与至少一个生物反应器流体相通，并提供一第一传感器用于感应储液室内流体的第一参数，以及一第二传感器用于感应储液室外的流体的该第一参数。该方法可包括基于第一或第二参数调节流体。方法进一步包括基于第一参数和第二参数调节流体，并提供与生物反应器相连的第二传感器。

一种生物工艺，包括控制储液室内流体的参数；将流体输送到生物反应器；感应生物反应器内参数。该方法可进一步包括，至少部分根据生物反应器内感应的参数，在流体进入生物反应器前调节流体的参数。输送步骤包括输送流体到多个生物反应器，而感应步骤包括感应多个生物反应器内流体的参数。方法包括调节流入第一生物反应器流体的参数，独立于流入第二生物反应器流体的参数。

在所有公开的实施例中，可选择的感应参数包括氧气浓度、pH值、营养水平、温度、CO₂、氨气、细胞生物量，或者上述任意组合。

附图说明

附图构成了说明书的一部分，并对本文所述的多个方面进行描述，与说明书结合，对本发明的思想进行了阐述。其中：

图1是根据包括流体参数验证系统的第一实施例的生物反应器系统示意图；

图2是图1所示系统包括多个生物反应器的示意图；

图3是可独立控制生物反应器的系统的示意图；

图4是图3所示系统包括多个生物反应器的第一实施例示意图；以及

图4a是图3所示系统的第二实施例示意图。

具体实施方式

现参考图1，描述了一个具有流体储液室12的生物工艺系统，该储液室12与一个或多个工艺器皿相连。在一实施例中，工艺器皿包括生物反应器14，用于容纳培养基及培植细胞。然而，还可以应用其他器皿或容器处理流体，可单独使用或与生物反应器14结合使用。

该储液室12包括一次性使用容器，如软质器皿(如袋，可仅部分为硬质)，但也可替换性地包括完全硬质的容器，可一次性使用或重复使用。储液室12进一步包括一个或多个用于容纳引入储液室的材料的通口(未在图中示出)。储液室12还包括一个或多个过滤器，过滤器与至少一个通口相连，以维持储液室内的无菌环境。在一实施例中，储液室12设计为可防止细胞在储液室内生长。为此，可对储液室12杀菌，并接收已杀菌流体。

该一个或多个生物反应器14还可包括一次性使用器皿。如，生物反应器14可以是软质器皿，通常称为“袋”，其可以是完全软质或部分软质(如，有一硬质的底)。然而，该生物反应器还可包括完全硬质的容器，例如滚瓶。

为了对系统10以及，尤其是单独生物反应器14的可能的验证做准备，需要提供传感装置。在一实施例中，传感装置为储液室12提供至少一个第一传感器16，用以感应其中流体的参数，以及一第二传感器22，用以感应与生物反应器14相同或不同的参数，根据要执行的生物工艺的期望方式而定。该参数包括流体属性，如氧气浓度(即溶氧量)、pH值、营养水平、温度、CO₂、氨气、细胞生物量，系统参数，如搅拌机转速、喷射器空气流量，或流体流量，或者其组合。

储液室12包括一个或多个第一传感器，如传感器16、17、18，用于测量参数(一个或多个)，而生物反应器14包括一个或多个第二传感器，如传感器22、23、24，每一个用来测量参数(一个或多个)(例如，该参数可以是对应储液室12内第一传感器16、17、18的每一个测量参数的比较值)。第一和第二传感器可附在储液室12或生物反应器14的壁上，并可在不影响流体无菌环境的情况下，进行感应(如光敏或声敏传感器)。传感器还可为一次性设备，可用后即丢弃，也可以重复使用。

系统10还可选地包括一接收器20，用于接收来自第一传感器16和第二传感器22的信号，对应于储液室12和生物反应器14的测量参数值(再次说明，参数可为相同或不同)。该接收器20可向观测者提供各自的值，供其对比，或者连接一处理器，以比较储液室12参数值与生物反应器14参数值，包括参数相同的情况(如温度)。该比较的目的是验证这些值在储液室和生物反应器中相对应，从而提供一验证测量。测定值是否相等，或者作为替换，验证两值差异是否在可接受范围之内(如储液室12内溶氧量近似于生物反应器14内溶氧量)。

根据一实施例，系统10还包括直接将流体从储液室12输送到生物反应器14的工具，如泵28。该泵28连续性或选择性地将流体从储液室14输送到生物反应器14中。作为替换，系统10可配置为通过其他方式将流体从储液室输送到生物反应器，如重力流。还可以利用合适的阀及管道布置以理想方式控制水流。

接收器20向操作者指示比较结果，或者实行根据参数自动控制的办法(例如，当参数为温度时，可加热或冷却)以实现预设定或期望结果。例如可提供控制器21，控制储液室12内流体中至少一个参数。作为示例，储液室12可包括一曝气装置，如鼓泡器，用以将氧气输送到流体中，并且控制器21可控制提供给鼓泡器的气流。与控制器21连接的其他部件可包括任意数量的用于将添加物输送到储液室中(如营养成分或pH调节剂)的设备，一温度控制设备以及任何其他用于控制期望参数的元件。

储液室12进一步包括一搅拌机25，用于搅拌所含物。该搅拌机25包括一叶轮或任何其他用于搅拌储液室内流体的适用设备。例如，搅拌机25包括一可用的包括一个或多个刀片的磁性叶轮，或者其他类型的可维持无菌环境的搅拌机(如，一含有桨或杆的套管，用于在容纳流体的储液室12分隔间内旋转)。控制器21可根据任何传感器或操作者的输入，实施控制搅拌机25转速，如通过与一对应动力装置(包括一发动机)关联。

生物反应器14还包括一出水管线19。在一实施例中，此出水管线19从系统10中排出流体。在另一实施例中，出水管线19循环流体，从生物反应器14流回到储液室12。

生物反应器14也包括一搅拌机。例如，该搅拌机包括一叶轮或类似物，并考虑到维持无菌环境。生物反应器14同样包括一鼓泡器(同样未示出)。例如，生物反应器14的类型如美国专利7384027中所述，其公开技术在本文以参考方式并入。

在一实施例中，生物反应器14还包括一有助于细胞生长的基质26。该基质26包括任何合适的载体，如矿物载体(如硅酸盐或磷酸钙)、有机化合物，如多孔碳，自然物质，如壳聚糖，有助于细胞生长的聚合物或生物聚合物。基质26可以为规则或不规则结构的珠子形状，或者任何其他有助于细胞生长的材料。基质26还可作为具有细孔或水道的单块部分。在一实施例中，生物反应器14包括一滚瓶。在另一实施例中，生物反应器14如美国专利8137959或美国专利7384027中所述，其公开技术在本文以参考方式并入。

参考图2，在另一实施例中描述了系统30，包括储液室12，用于存储流体，以及多个生物反应器14a……14n，用于从共同储液室12接收流体。本系统30包括上述验证装置，应用于多个生物反应器中，例如四个生物反应器14a、14b、14c、14d，其中每个生物反应器与传感器22a-22d相连，用于感应流体的期望参数。储液室12包括一相应传感器16，用于感应流体相同参数，并且提供一泵28，协助流体输送到生物反应器14a-14d中。从生物反应器流出的流体可废弃或重新流回到储液室12。

转向图3，在另一实施例中，系统40考虑到在流体流出储液室12之后，到达外部器皿如生物反应器14之前，调节流体参数。在一实施例中，通过提供一调节器32，以在从储液室12输送流体到生物反应器14的管线上调节流体参数。调节器32可包括任何可调节流体参数的工具，如氧源、pH源、营养成分源，或者调热器(如加热器或冷却器)用于调节温度。系统40可包括多个调节器32、33、34，用于在流入生物反应器14之前，控制流体的多个参数。从生物反应器14流出的流体可被废弃，但也可以重新循环。

系统40还包括至少一个中间传感器35，用于在流体进入生物反应器14之前，感应流体参数值。传感器35与调节器32相通，用于确定是否需要调节参数，以及/或者需要调节的程度。中间传感器35的使用与上述验证系统10很类似。特别地，储液室12的第一传感器16与中间传感器35可与一处理器相通，用于比较在每个位置的一个或多个参数值。如果数值差异不在预设范围之内，调节器32会在流体进入生物反应室14之前调节其参数值。也可以提供多个中间传感器35、36及37，用于测量由多个第一传感器16、17及18测量，并通过多个调节器32、33及34调节的多个流体参数。

根据一实施例，调节器32与一中间器皿38相连，该中间器皿38可容纳储液室12流出的流体，并将流体输送到生物反应器14中。中间器皿38还可包括一搅拌机，用于在进入生物反应器14之前搅拌流体。中间器皿38包括一完全硬质的容器，一软质袋，或者其他用于在储液室12和生物反应器14中间临时存储流体的容器。

系统40包括至少一个从储液室12输送流体到生物反应器14的工具，如泵28。在一实施例中，另外提供了一输送工具，用于从生物反应器中清除流体。至于中间器皿38，系统包括一第一泵28，用于将流体从储液室12输送到中间器皿38，以及第二泵(未示出)，用于将将流体输送到下游的生物反应器14。

图4a描述了另一实施例，系统50具有图3所描述的调节能力。在系统50中，储液室12向多个生物反应器供应流体，图中显示4个生物反应器14a-14d是为描述目的，可以是任意多个。提供了多个调节器32a、32b、32c、32d，及中间器皿38a、38b、38c及38d，用于在流体流入各自生物反应器14a-14d之前调节流体的参数。每个调节器32a-32d控制流向单个生物反应器14a-14d的流体的参数，可使操作者利用共同的均质流体对多个生物反应器进行操作，并可使每个生物反应器中至少一个特定参数互不相同。这在需要严格控制处理多个参数，以最优化细胞生长环境的研究环境下是尤其重要的。

图4b描述了另一可替代实施例，系统60中多个生物反应器14a…14n中的每一个均接收流体，该流体由一单一调节器控制参数。例如，如图4b所描述，调节器32a控制流体流向生物反应器14a和14c，而调节器32b控制流体流向生物反应器14b和14d。每一个调节器32a和32b分别与对应中间器皿38a和38b相连，器皿可包括搅拌机，以确保流体流向对应生物反应器14a…14n之前为均质流体。

本实施例在该研究领域内与图4a中实施例具有类似的优势，但在商业化生产应用方面还具有一定优势。例如多个产品生长在类似，但不尽相同的细胞生长环境内，可应用共同的储液室12作为流体源，每个调节器32a和32b独立调节在多组不同反应器中生长的细胞的环境。类似地，储液室12内所产生的共同流体可用于培植不同的细胞类型。然后系统60考虑到独立控制培养基，使其在每一组反应器中可最优化特定细胞类型。

上述对多个实施例的说明是为描述和说明目的。所述及的实施例并非穷举，也不能将本发明限制为公开的具体形式。在上文阐述的启示下，可以做出修改或变换。例如，提到了根据感应调节的几个流体参数，应该理解为，该参数调节包括改变系统的物理特征，如搅拌器的移动、气体输送量、或者其他可改变生物工艺操作的系统物理参数。所描述的实施例可最好地描述本发明的思想，其实际应用是使本领域技术人员可在多个实施例中应用本发明，并做出各种修改，以适用于设想的具体应用。在本发明公正、合法、合理的广度基础上，所有这些修改和变换均落在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.一种用于处理来自储液室的流体的系统，包括：

至少一个生物反应器，用于接收来自储液室的流体；

至少一个第一传感器，用于感应位于该至少一个生物反应器外部的流体的第一参数；

至少一个第二传感器，用于感应位于该至少一个生物反应器内的流体的第二参数；以及

一控制器，用于至少部分根据流体的第二参数控制流体的第一参数。

2.根据权利要求1所述的系统，进一步包括第三传感器，用于感应储液室内流体的第三参数，其中该控制器适于控制储液室内流体的第三参数。

3.根据权利要求1或2所述的系统，其中第一和第二参数为相同参数。

4.根据权利要求3所述的系统，其中第一、第二和第三参数为相同参数。

5.根据权利要求1或2所述的系统，其中第一和第二参数为不同参数。

6.根据权利要求1所述的系统，还包括一中间器皿，用于接收从储液室流出的流体，并将流体输送到至少一个生物反应器。

7.根据权利要求1所述的系统，还包括一接收器，用于接收来自至少一个第一传感器和至少一个第二传感器的信号，其中该接收器用于比较至少一个生物反应器中流体的第一参数和第二参数。

8.根据权利要求1所述的系统，其中至少一个第一传感器与储液室相连，用于感应作为外部位置的储液室内流体的第一参数。

9.根据权利要求1或6-8中任一权利要求所述的系统，还包括一搅拌机，用于搅拌储液室内的流体。

10.根据权利要求1或6-8中任一权利要求所述的系统，还包括一泵，用于从储液室输送流体。

11.根据权利要求1或6-8中任一权利要求所述的系统，其中该至少一个生物反应器包括软质袋或滚瓶。

12.根据权利要求1或6-8中任一权利要求所述的系统，还包括一出水管线，用于将流体从该至少一个生物反应器输送到该储液室。

13.根据权利要求1或6-8中任一权利要求所述的系统，其中该至少一个生物反应器还包括用于协助细胞生长的基质。

14.根据权利要求1或6-8中任一权利要求所述的系统，还包括多个用于从储液室接收流体的生物反应器。