Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

CN100586951C - 作为甘氨酸转运体l(GlyT-1)抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的二环和三环取代的苯甲酮化合物 - Google Patents

作为甘氨酸转运体l(GlyT-1)抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的二环和三环取代的苯甲酮化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100586951C
CN100586951C CN200580042730A CN200580042730A CN100586951C CN 100586951 C CN100586951 C CN 100586951C CN 200580042730 A CN200580042730 A CN 200580042730A CN 200580042730 A CN200580042730 A CN 200580042730A CN 100586951 C CN100586951 C CN 100586951C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
alkyl
halogen
formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200580042730A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101076532A (zh
Inventor
S·乔里顿
R·纳尔基齐昂
R·D·诺可罗斯
E·皮纳德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN101076532A publication Critical patent/CN101076532A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100586951C publication Critical patent/CN100586951C/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明涉及用于治疗治疗神经学和神经精神病学障碍的通式I化合物及其药用活性酸加成盐，其中式(II)是A或B或C或D或E或F，R1是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；R”是低级烷基；R2是NO2、CN或SO2R”；R3是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；R4是氢、低级烷基、被卤素或CF3取代的苯基，或者是5或6元的芳香族杂环；R5/R6是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；R7是氢或低级烷基；n是0、1或2。

Description

作为甘氨酸转运体I(GlyT-1)抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的二环和三环取代的苯甲酮化合物
本发明涉及通式I化合物及其药用活性酸加成盐
其中
Figure C20058004273000122
是
Figure C20058004273000123
R1    是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’   是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；
R”   是低级烷基；
R2    是NO2、CN或SO2R”；
R3    是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
R4     是氢、低级烷基、被卤素或CF3取代的苯基，或者是5或6元的芳香族杂环；
R5/R6  是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R7     是氢或低级烷基；
n      是0、1或2。
本发明涉及通式I化合物、制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。
已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。
下面的式IA、IB、IC、ID、IE和IF的化合物都包括在本发明内：
式IA化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C20058004273000131
其中
R1    是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’   是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；
R”   是低级烷基；
R2    是NO2、CN或SO2R”；
R3    是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷基；
n     是0、1或2。
式IB化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C20058004273000132
其中
R1    是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’   是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；
R”   是低级烷基；
R2    是NO2、CN或SO2R”；
R4    是氢、低级烷基、被卤素或CF3取代的苯基，或者是5或6元的芳香族杂环；
n     是0、1或2。
式IC化合物及其药用活性酸加成盐
其中
R1     是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’    是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；
R”    是低级烷基；
R2     是NO2、CN或SO2R”；
R5/R6  是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R7     是氢或低级烷基；
n      是0、1或2。
式ID化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C20058004273000142
其中
R1     是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’    是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；
R”    是低级烷基；
R2     是NO2、CN或SO2R”；
R5/R6  是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
n      是0、1或2。
式IE化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C20058004273000151
其中
R1    是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’   是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；
R”   是低级烷基；
R2    是NO2、CN或SO2R”；
R6    是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
n     是0、1或2。
式IF化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C20058004273000152
其中
R1     是非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’    是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或者是-(CH2)n-环烷基；
R”    是低级烷基；
R2     是NO2、CN或SO2R”；
R5/R6  是氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基，或者是被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
n      是0、1或2。
已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。
精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阴性症状(如flattened affect、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。数十年的研究聚焦于“多巴胺能活动过度”假说，它产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S等人，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这种药理学途径并没有很好地解决阴性和认知症状，而它们是功能性结果的最佳预测者(SharmaT.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)：44-51)。
在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679及其中的参考文献)。此外，表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，例如，NMDA受体似乎作为门控突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，1999，Natur，401-63-69)。
因此，如果谷氨酸缺乏参与了精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为一种抑制性氨基酸与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的重要的共激动剂来影响兴奋活性。谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，而甘氨酸则似乎以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸的应答。
控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373)。
甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自可变剪接和可变启动子应用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2还存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出了两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2对CNS有特异性。GlyT-1主要分布在神经胶质，并且发现它不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被推测参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；Chen L.等人，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学障碍。所涉及疾病状态中的大多数是精神病，精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)，精神病性心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁或与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)，孤独症(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.，105：525-535)，认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆，包括人在内的哺乳动物的记忆障碍，注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，经GlyT-1抑制作用增加NMDA受体的激活可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-1抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能异常、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。
采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。
如本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。
如本文所用的术语“环烷基”是指含有3至7个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环戊基或环己基。
如本文所用的术语“非芳香族杂环”是指含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元的杂环。优选的环是1-吡咯烷、1-哌啶、1-哌嗪或1-吗啉。
术语“5或6元的芳香族杂环”是指含有1、2或3个杂原子的芳环，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基等。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
如本文所用的术语“被卤素取代的低级烷基”是指以上所定义的烷基，其中至少一个氢原子被卤素取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CH(CH3)CF3、CH2CF3等。
术语“可药用的酸加成盐”囊括与无机酸和有机酸形成的盐，例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选的式IA化合物是下列化合物：
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮、
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮、
3-(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羰基)-4-异丙氧基-苄腈、(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮或
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
优选的式IB化合物是
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮、
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮或
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮。
优选的式IC化合物是
(7-氯-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮或
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
优选的式ID化合物是
外消旋-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
优选的式IE化合物是
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮。
式IF化合物也是优选的。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：
a)将式II化合物
该式II化合物选自下列化合物：
Figure C20058004273000202
Figure C20058004273000211
与式III化合物
Figure C20058004273000212
在活化剂诸如TBTU的存在下反应，
以得到式I化合物
Figure C20058004273000213
其中根据的不同，式I包括以下结构式
Figure C20058004273000215
其中的取代基如以上所定义，或者
b)将式IV化合物
Figure C20058004273000221
与式V化合物在碱诸如三乙基胺或催化剂如Cu(I)Br的存在下反应
R1H    V
以得到式I化合物
其中取代基R1、R2和
Figure C20058004273000223
如以上所定义，并且X是卤素，或者
c)将式VI化合物
Figure C20058004273000224
与式VII化合物反应
R’X    VII
以得到式I1化合物
Figure C20058004273000225
其中取代基R2、R’和
Figure C20058004273000226
如以上所定义，并且X是卤素，
或者
d)将式VI化合物
Figure C20058004273000231
与式VIII化合物在Mitsunobu条件下反应
R’OH    VIII
以得到式I1化合物
Figure C20058004273000232
其中取代基R2、R’和
Figure C20058004273000233
如以上所定义，
并且
如果需要的话，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物可按照方法a)、b)、c)或d)、按照以下方案1、2、3和4来制备。所有原料或者是可购买的，记载于文献中的，或者是可通过本领域已知的方法制得的。
使用以下缩写词：
TBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)
方案1
式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物的制备
Figure C20058004273000241
其中R1-R7如上所述。
将式II(IIA、IIB、IIC、IID、IIE或IIF)化合物用式III化合物在TBTU和碱诸如N-乙基二异丙基胺的存在下处理以得到式I(IA、IB、IC、ID、IE或IF)化合物。
方案2
式III化合物的制备：
Figure C20058004273000251
其中R1和R2如上所述并且X是卤素。
式III化合物可按照常规方法制得。如果H-R1是非芳香族杂环、例如吗啉，则反应在室温下进行约2小时。
如果R1是OR’，R’是低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)n-环烷基，则反应用相应的式V的醇通过与式IX化合物和Cu(I)Br的混合物在三乙基胺中反应来进行。
式IX化合物可按照常规方法制得，例如按照以下方法制得：向相应的苯甲酸的甲醇溶液中在0℃下加入
Figure C20058004273000252
(过氧一硫酸钾2KHSO5·KHSO4·K2SO4)并将该混合物在室温下搅拌过夜。
方案3
式I化合物的制备：
Figure C20058004273000253
其中R1、R2和
Figure C20058004273000254
如上所述，并且X是卤素。
X可以被R1按照常规方式置换，例如利用碱诸如三乙基胺或Cu(I)Br。
方案4
式I1化合物的制备：
Figure C20058004273000261
其中R’和R2和
Figure C20058004273000262
如上所述，并且X是卤素。
碱性式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算量的适宜碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠和氨等处理而转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文的测试研究该化合物。
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen，目录号R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制分析(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有各浓度潜在抑制剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50％作用的浓度(例如IC50，竞争剂抑制甘氨酸摄取50％的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16 Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，吸取混合物中止反应，用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。
优选的化合物对GlyT-1表现出的IC50(μM)＜0.5。
  实施例序号   IC<sub>50</sub>(μM)   实施例序号   IC<sub>50</sub>(μM)
  1式IA   0.019   14式ID   0.154
  2式IA   0.187   15式IE   0.367
  5式IB   0.098   19式IA   0.339
  6式IB   0.407   20式A   0.026
  9式IC   0.134   22实施例A   0.023
  11式IC   0.088   23实施例B   0.341
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的障碍的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然应当根据每个具体病例中的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当指明时也可超出该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
项目    成分                   mg/片
                    5mg    25mg    100mg    500mg
1.式IA或IB化合物    5      25      100      500
2.无水乳糖DTG       125    105     30       150
3.Sta-Rx1500        6      6       6        30
4.微晶纤维素        30     30      30       150
5.硬脂酸镁          1      1       1        1
总计                167    167     167      831
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒过适宜的研磨装置。
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜压片机压制。
胶囊制剂
项目    成分                  mg/胶囊
                    5mg    25mg    100mg    500mg
1.式IA或IB化合物    5      25      100      500
2.含水乳糖          159    123     148      ---
3.玉米淀粉          25     35      40       70
4.滑石粉            10     15      10       25
5.硬脂酸镁          1      2       2        5
总计                200    200     300      600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜胶囊壳中。
下述实施例非限制性地解释了本发明。所有温度以摄氏度给出。
所有原料或者是可购买的，记载于文献中的，或者是可通过本领域已知的方法制得的。
实施例A
2-吗啉-4-基-5-硝基-苯甲酸的制备
向2-氟-5-硝基苯甲酸(4.86g，26.2mmol)的二噁烷(50ml)溶液中加入吗啉(11.5mL)。将该混合物在室温下搅拌2小时。真空除去溶剂。将残余物溶于水并将该混合物用HCl 2N酸化。将固体过滤，用水洗涤并干燥得到黄色固体状标题化合物(6.2g，93％)，MS(m/e)：251.2(MH-，100％)。
实施例B
2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
向99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸的400ml甲醇溶液中于0℃下加入296mmol
Figure C20058004273000301
并将该混合物在室温下搅拌3.5小时。滤出沉淀物并将滤液减压浓缩。将残余物用400ml乙酸乙酯萃取3次，将合并的有机相用300mL 1N HCl和300mL盐水洗涤2次，最后用MgSO4干燥。减压蒸发得到标题化合物。
(b)2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
将2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br的5mLNEt3溶液和25mL异丙醇的混合物在密封试管中在120℃下加热16小时。真空除去挥发物并向残余物中加入70mL 1N HCl。用乙酸乙酯萃取，将合并的有机级分干燥并蒸发得到残余物，将该残余物通过反相制备型HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱。将产物级分蒸发得到标题化合物1.2。MS(m/e)：257.0(MH-，100％)。
实施例C
2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
该化合物按照与实施例B相类似的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和异丁醇制得。MS(m/e)：271.1(MH-，100％)。
实施例D
5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
该化合物按照与实施例B相类似的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和吗啉制得。MS(m/e)：284.1(MH-，100％)。
实施例E
2-噻吩-2-基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶
(a)1-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-乙酮
将2.8mmol噻吩-2-硫代甲酰胺溶于10ml乙腈。加入5.6mmol N-乙基-二异丙基胺，然后加入3.4mmol 1-乙酰基-3-溴-哌啶-4-酮氢溴酸盐(按照专利US 4122083制得)。将反应混合物在50℃下加热4小时，冷却并浓缩。将残余物进行色谱分离(SiO2；乙酸乙酯)得到黄色树胶状标题化合物。MS(m/e)：265.0(M+H+)。
(b)2-噻吩-2-基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶
将1mmol 1-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-乙酮在15ml 2M盐酸水溶液中回流30分钟。将反应混合物冷却，并通过加入碳酸钠碱化。用乙酸乙酯萃取得到棕色固体状标题化合物。MS(m/e)：223.3(M+H+)。
实施例F
2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶
(a)1-[2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4]吡啶-5-基]-乙酮
该化合物按照与实施例E(a)相类似的方法从4-氟-1-苯硫代甲酰胺和1-乙酰基-3-溴-哌啶-4-酮氢溴酸盐制得，为无色固体。MS(m/e)：277.1(M+H+)。
(b)2-(4-氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶
该化合物按照与实施例E(b)相类似的方法从1-[2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4]吡啶-5-基]-乙酮和盐酸制得。进行色谱分离(SiO2；二氯甲烷/甲醇95∶5)得到黄色固体状标题化合物。MS(m/e)：235.1(M+H+)。
实施例G
2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸的制备
该化合物按照与实施例B相类似的方法从2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸和环戊醇制得，MS(m/e)：283.1(MH-，100％)。
实施例H
8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚
a)1-氰基甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向氢化钠溶液(0.58g的DMF(12mL)溶液)中在0℃下缓慢加入5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.64g)的DMF(12mL)溶液，并将温度保持在7.5℃以下。气体的放出停止后，加入氯乙腈并将反应混合物在75℃下搅拌2小时。冷却后，加入水并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过柱色谱纯化得到标题化合物(2.3g，76％)。MS(EI)：312.1(M+)。
b)8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚
向氢化铝锂(0.68g)的二乙醚(70mL)悬浮液中分批加入1-氰基甲基-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.28g)。然后将反应混合物在回流下搅拌16小时。然后将溶液缓慢倒入饱和酒石酸钠-钾溶液中。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。然后将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过柱色谱纯化得到所需的化合物(0.83g，45％)。MS(EI)：274.0(M+)。
实施例I
外消旋-8-三氟甲氧基-1，2，3，4，10，10a-六氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚
向8-三氟甲氧基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚(0.41g)的THF(2.2mL)和TFA(4.4mL)溶液中在0℃下分批加入硼氢化钠(0.124g)。将反应混合物升温至室温并搅拌35分钟。经过该时间后，将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于二氯甲烷并倒在水上。加入氢氧化钠溶液(10M)至pH达到13.5。15分钟后，将各相分离。将水相用二氯甲烷萃取2次。然后将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩，通过柱色谱纯化得到标题化合物(0.31g，76％)。MS(EI)：258.1(M+)。
实施例1
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000331
将2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B，30mg)和6-氯-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶([29078-50-0]，35mg)、N-二异丙基乙基胺(0.12m)和TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐，55mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩并通过柱色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc 0-100％)得到白色固体状标题化合物(30mg)。MS(m/e)：464.1(M+H+)。
实施例2
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000332
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例D和6-氯-1，2，3，4-四氢-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]制得。MS(m/e)：491.1(M+H+)。
实施例3
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮
Figure C20058004273000341
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]三唑并[5，4-c]吡啶[733757-96-5]制得。MS(m/e)：525.2(M+H+)。
实施例4
(2-吗啉-4-基-5-硝基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮
Figure C20058004273000342
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例A和实施例E制得。MS(m/e)：457.3(M+H+)。
实施例5
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例C和实施例E制得。MS(m/e)：477.0(M+H+)。
实施例6
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮
Figure C20058004273000352
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和实施例E制得。MS(m/e)：463.3(M+H+)。
实施例7
(2-乙基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000353
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和2-乙基-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶[153341-59-4]制得。MS(m/e)：409.4(M+H+)。
实施例8
[2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000361
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例C和实施例F制得。MS(m/e)：489.0(M+H+)。
实施例9
(7-氯-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000362
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和7-氯-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚[287384-61-6]制得。MS(m/e)：447.0(M+H+)。
实施例10
(9-氟-10-甲氧基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000371
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和9-氟-1，2，3，4-四氢-10-甲氧基-吡嗪并[1，2-a]吲哚[153500-96-0]制得。MS(m/e)：478.1(M+NH4 +)。
实施例11
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和实施例H制得。MS(m/e)：497.1(M+H+)。
实施例12
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-((R)-4-甲基-7-三氟甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮
Figure C20058004273000373
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和(R)-4-甲基-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚[396074-54-7]制得。MS(m/e)：495.3(M+H+)。
实施例13
((R)-7，9-二氯-4-甲基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000381
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和(4R)-7，9-二氯-1，2，3，4-四氢-4-甲基-吡嗪并[1，2-a]吲哚[763077-49-2]制得。MS(m/e)：495.4(M+H+)。
实施例14
外消旋-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮
Figure C20058004273000382
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和实施例I制得。MS(m/e)：499.1(M+H+)。
实施例15
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮
Figure C20058004273000391
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例G和1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑[4744-53-0]制得。MS(m/e)：440.4(M+H+)。
实施例16
(3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000392
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例C和1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑[4744-53-0]制得。MS(m/e)：428.5(M+H+)。
实施例17
(6-氟-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000393
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用实施例B和6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-吡啶并{4，3-b}吲哚[177858-77-4]制得。MS(m/e)：431.1(M+H+)。
实施例18
(6-氟-5-甲磺酰基-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000401
将200mg(6-氟-1，3，4，5-四氢-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮(实施例17)的5m1二氯甲烷悬浮液用106mg甲磺酰氯处理，然后用118mg三乙基胺处理。将反应混合物搅拌过夜。浓缩并进行色谱分离(硅胶；乙酸乙酯)得到浅黄色固体状标题化合物(17mg；7％)。MS(m/e)：509.0(M+CH3COO)。
实施例19
3-(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羰基)-4-异丙氧基-苄腈
Figure C20058004273000402
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和5-氰基-2-(1-甲基乙氧基)-苯甲酸[845616-14-0]制得。MS(m/e)：411.0(M+H+)。
实施例20
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000411
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和2-环丙基甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸[845616-03-7]制得。MS(m/e)：476.0(M+H+)。
实施例21
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶2-基)-(2-二乙基氨基-5-硝基-苯基)-甲酮
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和2-(二乙基氨基)-5-硝基-苯甲酸[727718-14-1]制得。MS(m/e)：444.1(M+H+)。
实施例22
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用6-氯-1，2，3，4-四氢-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶[29078-50-0]和5-甲基磺酰基-2-[((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氧基]苯甲酸[845616-82-2]制得。MS(m/e)：518.1(M+H+)。
实施例23
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮
Figure C20058004273000421
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用2-[4-(三氟甲基)苯基]-4，5，6，7-四氢[1，3]三唑并[5，4-c]吡啶[733757-96-5]和实施例C制得。MS(m/e)：539.3(M+H+)。
实施例24
(3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure C20058004273000422
该标题化合物按照与实施例1相类似的方法利用1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]苯并咪唑[4744-53-0]和实施例B制得。MS(m/e)：414.3(M+H+)。

Claims (17)

1、通式I化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C2005800427300002C1
其中
Figure C2005800427300002C2
是
Figure C2005800427300002C3
R1是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元非芳香族杂环，或者是OR’或N(R”)2；
R’是C1-C7烷基、被卤素取代的C1-C7烷基或者是-(CH2)n-C3-C7环烷基；
R”是C1-C7烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R3是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或被卤素取代的C1-C7烷基；
R4是氢、C1-C7烷基、被卤素或CF3取代的苯基，或者是含有1、2或3个杂原子的5或6元的芳香族杂环；
R5/R6是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基，或者是被卤素取代的C1-C7烷基或C1-C7烷氧基；
R7是氢或C1-C7烷基；
n是0、1或2。
2、按照权利要求1所述的式IA化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C2005800427300003C1
其中
R1是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’是C1-C7烷基、被卤素取代的C1-C7烷基或者是-(CH2)n-C3-C7环烷基；
R”是C1-C7烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R3是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或被卤素取代的C1-C7烷基；
n是0、1或2。
3、权利要求1所述的式IB化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C2005800427300003C2
其中
R1是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’是C1-C7烷基、被卤素取代的C1-C7烷基或者是-(CH2)n-C3-C7环烷基；
R”是C1-C7烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R4是氢、C1-C7烷基、被卤素或CF3取代的苯基，或者是含有1、2或3个杂原子的5或6元的芳香族杂环；
n是0、1或2。
4、权利要求1所述的式IC化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C2005800427300004C1
其中
R1是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’是C1-C7烷基、被卤素取代的C1-C7烷基或者是-(CH2)n-C3-C7环烷基；
R”是C1-C7烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R5/R6是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基，或者是被卤素取代的C1-C7烷基或C1-C7烷氧基；
R7是氢或C1-C7烷基；
n是0、1或2。
5、权利要求1所述的式ID化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C2005800427300005C1
其中
R1是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’是C1-C7烷基、被卤素取代的C1-C7烷基或者是-(CH2)n-C3-C7环烷基；
R”是C1-C7烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R5/R6是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基，或者是被卤素取代的C1-C7烷基或C1-C7烷氧基；
n是0、1或2。
6、权利要求1所述的式IE化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C2005800427300005C2
其中
R1是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’是C1-C7烷基、被卤素取代的C1-C7烷基或者是-(CH2)n-C3-C7环烷基；
R”是C1-C7烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R6是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基，或者是被卤素取代的C1-C7烷基或C1-C7烷氧基；
n是0、1或2。
7、权利要求1所述的式IF化合物及其药用活性酸加成盐
Figure C2005800427300006C1
其中
R1是含有1或2个选自O、N或S的杂原子的5或6元非芳香族杂环或者是OR’或N(R”)2；
R’是C1-C7烷基、被卤素取代的C1-C7烷基或者是-(CH2)n-C3-C7环烷基；
R”是C1-C7烷基；
R2是NO2、CN或SO2R”；
R5/R6是氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基，或者是被卤素取代的C1-C7烷基或C1-C7烷氧基；
n是0、1或2。
8、权利要求2所述的式IA化合物，所述的化合物是
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮、
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯基)-甲酮、
3-(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-羰基)-4-异丙氧基-苄腈、
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮或
(6-氯-3，4-二氢-1H-苯并[4，5]噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
9、权利要求3所述的式IB化合物，所述的化合物是
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮、
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-噻吩-2-基-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基)-甲酮或
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[2-(4-三氟甲基-苯基)-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-甲酮。
10、权利要求4所述的式IC化合物，所述的化合物是
(7-氯-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮或
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4-二氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
11、权利要求5所述的式ID化合物，该化合物是
外消旋-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(8-三氟甲氧基-3，4，10，10a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]吲哚-2-基)-甲酮。
12、权利要求6所述的式IE化合物，该化合物是
(2-环戊氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3，4-二氢-1H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲酮。
13、制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物
Figure C2005800427300008C1
该式II化合物选自下列化合物：
Figure C2005800427300008C2
与式III化合物
Figure C2005800427300008C3
在活化剂诸如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐的存在下反应，
以得到式I化合物
Figure C2005800427300008C4
其中根据的不同，式I包括以下结构式
Figure C2005800427300009C1
其中的取代基如权利要求1所定义，或者
b)将式IV化合物
Figure C2005800427300009C2
与式V化合物在碱诸如三乙基胺或催化剂如CuBr的存在下反应
R1H        V
以得到式I化合物
Figure C2005800427300009C3
其中取代基R1、R2和
Figure C2005800427300009C4
如权利要求1所定义，并且X是卤素，或者
c)将式VI化合物
与式VII化合物反应
R’X        VII
以得到式I1化合物
Figure C2005800427300010C2
其中取代基R2、R’和
Figure C2005800427300010C3
如权利要求1所定义，并且X是卤素，或者
d)将式VI化合物
Figure C2005800427300010C4
与式VIII化合物在Mitsunobu条件下反应
R’OH        VIII
以得到式I1化合物
Figure C2005800427300010C5
其中取代基R2、R’和
Figure C2005800427300010C6
如以上所定义，
并且
如果需要的话，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
14、通过权利要求13所述的方法或等同方法制备的权利要求1-12中的任何一项所述的化合物。
15、含有一种或多种如权利要求1-12中的任何一项所述的化合物以及可药用赋形剂的药物。
16、用于治疗阿耳茨海默氏病的权利要求15所述的药物。
17、权利要求1-12中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗阿耳茨海默氏病的药物中的用途。
CN200580042730A 2004-12-15 2005-12-05 作为甘氨酸转运体l(GlyT-1)抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的二环和三环取代的苯甲酮化合物 Expired - Fee Related CN100586951C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106597.0 2004-12-15
EP04106597 2004-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101076532A CN101076532A (zh) 2007-11-21
CN100586951C true CN100586951C (zh) 2010-02-03

Family

ID=35841863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580042730A Expired - Fee Related CN100586951C (zh) 2004-12-15 2005-12-05 作为甘氨酸转运体l(GlyT-1)抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的二环和三环取代的苯甲酮化合物

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7375226B2 (zh)
EP (1) EP1828200B1 (zh)
JP (1) JP4709849B2 (zh)
KR (1) KR100883003B1 (zh)
CN (1) CN100586951C (zh)
AR (1) AR052156A1 (zh)
AT (1) ATE457989T1 (zh)
AU (1) AU2005315914B2 (zh)
BR (1) BRPI0519054A2 (zh)
CA (1) CA2590316A1 (zh)
DE (1) DE602005019465D1 (zh)
ES (1) ES2338139T3 (zh)
IL (1) IL183592A0 (zh)
MX (1) MX2007006896A (zh)
NO (1) NO20072833L (zh)
NZ (1) NZ555476A (zh)
RU (1) RU2007121768A (zh)
TW (1) TWI299041B (zh)
WO (1) WO2006063709A1 (zh)
ZA (1) ZA200705044B (zh)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
RU2338537C2 (ru) * 2006-01-25 2008-11-20 Сергей Олегович Бачурин СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ШИЗОФРЕНИИ НА ОСНОВЕ ГИДРИРОВАННЫХ ПИРИДО(4,3-b)ИНДОЛОВ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ
DK2134710T3 (da) 2007-03-12 2020-05-18 Intra Cellular Therapies Inc Syntese af gamma-carboliner, der er kondenseret med substitueret heterocyklus
US8653100B2 (en) 2008-04-01 2014-02-18 Abbvie Inc. Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR101812934B1 (ko) 2009-02-06 2018-01-30 스티롤루션 유럽 게엠베하 개선된 내후성을 갖는 스티렌 공중합체 및 폴리아미드 기재 열가소성 성형 조성물
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2806103A1 (en) * 2010-08-31 2012-03-08 Vanderbilt University Bicyclic oxazole and thiazole compounds and their use as allosteric modulators of mglur5 receptors
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
MX2014001457A (es) 2011-08-05 2014-08-21 Abbvie Deutschland Derivados de aminocromano, de aminotiocromano y de amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolina composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia.
US8846741B2 (en) 2011-11-18 2014-09-30 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104039789B (zh) * 2011-12-22 2016-09-07 默克专利股份有限公司 四氮杂-环戊二烯并[a]茚基及其作为正向变构调节剂的用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR102069913B1 (ko) * 2012-03-16 2020-01-23 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 간 x 수용체 조절제
MX354818B (es) 2012-03-16 2018-03-21 Vitae Pharmaceuticals Inc Moduladores del receptor x del higado.
MX2014012374A (es) 2012-04-14 2015-04-17 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
EP2968320B1 (en) 2013-03-15 2020-11-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
KR20230058736A (ko) 2013-12-03 2023-05-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 신규한 방법
PL3125893T3 (pl) 2014-04-04 2024-02-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Deuterowane gamma-karboliny w fuzji z heterocyklami jako antagoniści receptorów 5-HT2A
US9745300B2 (en) 2014-04-04 2017-08-29 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
PL3407888T3 (pl) 2016-01-26 2021-08-30 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki pirydopirolochinoksaliny, ich kompozycje i zastosowania
KR102483124B1 (ko) 2016-03-25 2022-12-29 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
WO2017172784A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel salts and crystals
WO2017172811A1 (en) 2016-03-28 2017-10-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel co-crystals
CN110072518B (zh) 2016-10-12 2021-10-26 细胞内治疗公司 无定形固体分散体
EP3562484B1 (en) 2016-12-29 2021-08-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline derivatives useful in the treatment of cns disorders
WO2018126140A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10716786B2 (en) 2017-03-24 2020-07-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Transmucosal and subcutaneous compositions
MX2020000967A (es) 2017-07-26 2020-09-28 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
KR20200033307A (ko) 2017-07-26 2020-03-27 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
MX2020013335A (es) 2018-06-08 2021-05-27 Intra Cellular Therapies Inc Metodos novedosos.
CN110831941A (zh) 2018-06-11 2020-02-21 细胞内治疗公司 取代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物合成
CN112584838A (zh) 2018-08-31 2021-03-30 细胞内治疗公司 新方法
JP7546546B2 (ja) 2018-08-31 2024-09-06 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規方法
AU2020311894A1 (en) 2019-07-07 2022-01-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
EP4072554A4 (en) 2019-12-11 2023-12-20 Intra-Cellular Therapies, Inc. ORGANIC COMPOUND

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2423847A1 (de) 1973-05-28 1975-01-02 Ciba Geigy Ag Neue sulfamoylbenzoesaeureamide
DE2611705A1 (de) 1976-03-18 1977-09-22 Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel
IT1176613B (it) 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
JPH08325234A (ja) * 1995-05-30 1996-12-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 安息香酸誘導体又はその塩
US6001854A (en) * 1996-05-31 1999-12-14 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
WO1999045011A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
PL343435A1 (en) * 1998-03-06 2001-08-13 Janssen Pharmaceutica Nv Glycine transport inhibitors
AU2001254546A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines
GB0021419D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
JP2005502623A (ja) 2001-07-02 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
WO2003035602A1 (fr) 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
US20060052597A1 (en) 2002-10-22 2006-03-09 Best Desmond J Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
ATE382611T1 (de) 2003-08-11 2008-01-15 Hoffmann La Roche Piperazin mit or-substituierter phenylgruppe und deren verwendung als glyt1-inhibitoren
WO2005023261A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
JP4563386B2 (ja) * 2003-09-09 2010-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070086196A (ko) 2007-08-27
US20060128713A1 (en) 2006-06-15
JP2008523126A (ja) 2008-07-03
AR052156A1 (es) 2007-03-07
JP4709849B2 (ja) 2011-06-29
CN101076532A (zh) 2007-11-21
EP1828200A1 (en) 2007-09-05
US7375226B2 (en) 2008-05-20
BRPI0519054A2 (pt) 2008-12-23
EP1828200B1 (en) 2010-02-17
ATE457989T1 (de) 2010-03-15
NO20072833L (no) 2007-07-17
IL183592A0 (en) 2007-09-20
ES2338139T3 (es) 2010-05-04
RU2007121768A (ru) 2009-01-27
MX2007006896A (es) 2007-06-26
AU2005315914A1 (en) 2006-06-22
WO2006063709A1 (en) 2006-06-22
KR100883003B1 (ko) 2009-02-12
CA2590316A1 (en) 2006-06-22
DE602005019465D1 (de) 2010-04-01
TWI299041B (en) 2008-07-21
AU2005315914B2 (en) 2011-03-03
TW200634017A (en) 2006-10-01
NZ555476A (en) 2009-09-25
ZA200705044B (en) 2008-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100586951C (zh) 作为甘氨酸转运体l(GlyT-1)抑制剂用于治疗阿尔茨海默氏病的二环和三环取代的苯甲酮化合物
JP5680082B2 (ja) β−アミロイド産生低減のための化合物
CN101119968B (zh) 作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物
EP3038466B1 (en) 2,2-difluorodioxolo a2a receptor antagonists
CA2868026C (en) Compounds for treating spinal muscular atrophy
MX2014007877A (es) Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal.
KR102171706B1 (ko) 포스포디에스테라아제 10 효소의 억제제
CN101072762B (zh) 苯基-哌嗪甲酮衍生物
US20240199643A1 (en) Substituted benzoxazole and benzofuran compounds as pde7 inhibitors
Li et al. Metabotropic glutamate receptor 5-negative allosteric modulators for the treatment of psychiatric and neurological disorders (2009–July 2013)
CN100413865C (zh) 二氮杂-螺哌啶衍生物
CN101472886B (zh) 取代的苯基甲酮衍生物
RU2369600C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, АКТИВНЫЙ КОМПОНЕНТ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
CN101146808B (zh) 苯甲酮衍生物及其作为甘氨酸转运体1抑制剂的应用
JP2016525542A (ja) ５−ｈｔ６拮抗薬としてのピロロキノリン誘導体、それらの製造方法および使用
CN101084225A (zh) 具有改良的抗精神病和抗焦虑活性的异唑啉－吲哚衍生物
CN101111477B (zh) 作为glyt-1抑制剂的苯甲酰基-四氢吡啶
CN101356163A (zh) 作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的硫烷基取代的苯甲酮化合物
Amjad et al. 2, 2-difluorodioxolo A 2A receptor antagonists
RU2376291C1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ 3,5-ДИАМИНО-4-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛЫ И 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛ-ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT6 РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
WO2013127817A1 (en) Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1114842

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20100203

Termination date: 20121205

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1114842

Country of ref document: HK