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CH653336A5 - Kondensierte as-triazin-derivate. - Google Patents

Kondensierte as-triazin-derivate. Download PDF

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Publication number
CH653336A5
CH653336A5 CH4701/81A CH470181A CH653336A5 CH 653336 A5 CH653336 A5 CH 653336A5 CH 4701/81 A CH4701/81 A CH 4701/81A CH 470181 A CH470181 A CH 470181A CH 653336 A5 CH653336 A5 CH 653336A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
alkyl
general formula
compound
anion
Prior art date
Application number
CH4701/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Sandor Batori
Gyoergy Hajos
Andras Messmer
Pal Benko
Laszlo Pallos
Lujza Petoecz
Katalin Grasser
Ibolya Kosoczky
Eva-Ravasz Toncsev
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Publication of CH653336A5 publication Critical patent/CH653336A5/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

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Description

Die Erfindung betrifft kondensierte as-Triazin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
In der Stellung 3 durch eine Phenylgruppe substituierte l(4H)-Oxo-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-Salze wurden in Chem. Lett. (1976) (5) Seiten 413-413 und I. Org. Chem. 42, (3) Seiten 443-448 (1977) beschrieben. In Liebigs Ann. Chem. (1977) 1421-1428 und 1718-1724 wurden im Pyridinring durch vier Methoxycarbonylgruppen substituierte l-Methoxy-3-phenyl--pyrido-[2,l-f]-as-triazinium-bromide offenbart. Von einer eventuellen pharmazeutischen Wirkung dieser Verbindungen wurde in den zitierten Literaturstellen nichts erwähnt.
Gegenstand der Erfindung sind einerseits kondensierte as-Triazin-Derivate der allgemeinen Formel I, worin Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
(a), (b), (c) oder (d) bedeutet;
Ri C1-10 Alkyl, eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, C1-6 Alkyl, Ci-6 Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituierten substituierte C6-10 Arylgruppe oder C6-io-Aryl-(Ci.3 alkyl)-Gruppe ist oder eine Oxogruppe darstellt;
R2 Wasserstoff, Cmo Alkyl oder Amino bedeutet;
R3 für Wasserstoff, Cm0 Alkyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, Ci_6 Alkyl, Ci-6 Alkoxy, hydroxy und/oder Halogensubstituen-ten tragende Cô-io Arylgruppe oder C6-io Aryl-(Ci_3-aIkyl)--Gruppe steht;
X~ein Anion ist und n 0 oder 1 darstellt;
mit der Bedingung, dass falls n für 0 steht, Ri von der Oxy-gruppe verschieden ist und R'i und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden bzw. falls n für 1 steht, Ri eine Oxogruppe bedeutet und die Symbole R'i und R'2 nicht anwesend sind und mit der weiteren Bedingung, dass falls Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe bedeutet und Ri gleichzeitig für eine Oxogruppe steht, R3 von einer unsubstituierten Phenylgruppe verschieden ist.
Unter dem Ausdruck «Alkylgruppe» sind geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert. Butyl usw.). Der Ausdruck «Alkoxygruppe» bezeichnet die obendefinierten Alkylgruppen enthaltenden Alkyläther-Grup-pen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «C6-10 Arylgruppe» steht für Phenyl oder Naphthyl. Der Ausdruck «C6-io-Aryl-(Ci_3-alkyl)-Gruppe» kann z.B. für Benzyl, ß-Phenyl-äthyl, Diphenyl-methyl oder ß,ß-Diphenyl-äthyl stehen. Der Arylring der obigen Aryl-bzw. Aralkylgrup-pen kann gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Substituenten tragen. Aus der Gruppe der Substi-tuenten sollen die Nitro-, Amino-, C1.6 Alkyl, C1.6 Alkoxy- und Hydroxygruppen und die Halogenatome erwähnt werden. Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom-und Jodatome.
X steht vorteilhaft für ein Halogenid (z.B. Chloride, Bro-mid oder Jodid), Perchlorat, p-Toluolsulfonat oder Methansul-fonatanion usw. X kann jedoch irgend pharmazeutisch annehmbares Anion bedeuten.
Eine vorteilhafte Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen Ri Phenyl, Halo-genphenyl oder eine Oxogruppe ist; R2 Wasserstoff oder Cm Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Cm Alkyl bedeutet; Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) oder (c) ist und X- ein Chlorid, Perchlorat, Bromid oder P-Toluolsulfonatanion bedeutet und n 0 oder 1 ist, mit der Bedingung, dass falls n 0 bedeutet, Ri von der Oxogruppe verschieden ist und R'i und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden bzw. falls n für 1 steht, Ri eine Oxogruppe bedeutet und R'i und R'2 nicht anwesend sind.
Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: l-(4-Chlor-phe-nyl)-pyrido [2, l-f]-as-triazinium-Salze, insbesondere das Bromid oder Perchlorat; 1-Phenyl-pyrido [2,l-f]-as-triazinium-Salze, insbesonders das Bromid oder Perchlorat.
Die l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a] isochinolinium-Salze, insbesondere das Bromid, verfügen über besonders günstige pharmazeutische Eigenschaften.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I, können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Ri eine Oxogruppe ist, n = 1 und R2, R3, X- und Z die obige Bedeutung haben,
ai) eine Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert (worin Z und X- die obige Bedeutung haben; R7 Wasserstoff oder Cmo Alkyl ist und R4 eine austretende Gruppe bedeutet); oder a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III (worin R4, Z und X- die obige Bedeutung haben) in Gegenwart eines De-hydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV (worin R5 Wasserstoff oder Cmo Alkyl ist und R3 die obige Bedeutung hat) umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II cyclisiert; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Ri von der Oxogruppe verschieden ist,
n = 0 und R'i und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden und R3, Z, u und X- die obige Bedeutung haben,
bi) eine Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert (worin
Z, Rj, R3 und X- die obige Bedeutung haben); oder b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI (worin Ri, Z und X- die obige Bedeutung haben) in Gegénwart eines De-hydratisierungsmittels mit einem Amid der allgemeinen Formel VII umsetzt (worin R3 die obige Bedeutung hat) und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert; oder b3) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII (worin Ri, R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einem O-substituier-
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ten-Hydroxylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V ohne oder nach Isolierung cyclisiert; oder b<t) ein Imid der allgemeinen Formel IX (worin Ri und Z die obige Bedeutung haben) gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel X (worin R3 die obige Bedeutung hat) oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, das erhaltene Imid der allgemeinen Formel VIII mit einem O-substituierten-Hydroxylamin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V — ohne oder nach Isolierung — cyclisiert;
und erwünschtenfalls in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 für Wasserstoff steht, eine C1-10 Alkylgrup-pe oder eine Aminogruppe einführt und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I das Anion X~ gegen ein anderes Anion X- austauscht.
Nach der Verfahrens variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen Ri eine Oxogruppe bedeutet, n für 1 steht und R2, R3, X~~ und Z die obige Bedeutung haben, durch Ringschluss der Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt. Die Cyclisie-rung kann durch Erwärmen in Gegenwart eines Dehydratisie-rungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 60°C und 120°C. Als Dehydratisierungsmittel können vorzugsweise Phosphorhalogenide (z.B. Phosphor-oxychlorid oder Phosphorpentachlorid), Polyphosphorsäure oder Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt werden. Das Phos-phoroxychlorid hat sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung von N-Amino-a-carbonsäureestern der allgemeinen Formel III einer Verbindung der allgemeinen Formel IV hergestellt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft bei einer Temperatur von 20-60°C in Gegenwart eines Dehydratisie-rungsmittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können die bei dem Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel II aufgezählten Dehydratisierungsmittel eingesetzt werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel vollzogen werden. Als Reaktionsmedium können irgendwelche, unter den angewendeten Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Chlorbenzol usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Xylol, Toluol, Benzol usw.), Dialkylamide (z.B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid usw.), cyclische Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), aliphatische Äther (z.B. Diäthyläther usw.), weitere Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Benzin usw.), Acetonitril oder Gemische der obigen Lösungsmittel dienen.
Die austretende Gruppe (R4) in den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann vorteilhaft eine C1-20 Alkoxygruppe (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Hexyloxy, n-Decyloxy, n-Dodecyloxy usw.), eine gegebenenfalls substituierte Cö-io Aryloxygruppe (z.B. Phenoxy oder Naphthyloxy usw.) oder eine C6-io-Aryl-(Ci-3-alkoxy-Gruppe) z.B. Benziloxy, ß-Phenyläthoxygruppe usw.) sein. Der Arylring der obigen Aryloxy- bzw. Arylalkoxygruppen kann gegebenenfalls einen oder mehrere, identische oder verschiedene Substituenten tragen (wie Nitro-, Amino-, Ci-6 Alkoxy-, Ci-6 Alkyl-, Hydroxy-oder Halogensubstituenten).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können entweder isoliert oder ohne Isolierung im Reaktionsgemisch selbst unmittelbar cyclisiert werden. Falls die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV bei niedriger Temperatur — im allgemeinen bis zu 60°C — durchgeführt wird, können die Verbindungen der allgemeinen Formel II isoliert werden. Verwendet man jedoch bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV eine höhere Temperatur — z.B. etwa 60-120°C — findet der Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel II statt und man erhält unmittelbar die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Bei der Verfahrensvariante a) werden — wie bereits erwähnt — Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen Ri eine Oxogruppe bedeutet und n für 1 steht. Diese Verbindungen sind Pyrido[2,l-f]-as-triazinium-l-on-Derivate, as--Triazino [ 1,6-a]chinolinium-4-on-Derivate, as-Triazino[ 1,6-b]-isochinolinium--on-Derivate, as-Triazino[6, l-a]isochinolinium--1-on-Derivate, as-Triazino[l,6-f]-phenantridinium-l-on-Deri-vate und deren entsprechend substituierte Derivate.
Es wurde festgestellt, dass aus den obigen Verbindungen durch mehrere resonante Grenzstrukturen illustrierbare Zwitterion-Moleküle abgeleitet werden können. Diese Verbindungen entsprechen den allgeneinen Formeln (e), (f) und (g). Die Erfindung umfasst sämtliche Zwitterionstrukturen entsprechende Verbindungen bzw. deren Herstellung.
Nach der Verfahrensvariante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V cyclisiert. Die Umsetzung kann durch Erwärmen einer Verbindung der allgemeinen Formel V in Gegenwart eines Dehydrati-sierungsmittels durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur liegt vorteilhaft zwischen 60°C und 120°C. Als Dehydratisierungsmittel können vorteilhaft die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Mittel — insbesondere Phosphoroxychlorid — eingesetzt werden. Nach dieser Verfahrensvariante werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in welchen Ri von der Oxogruppe verschieden ist, n für 0 steht und R'i und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Umsetzung einer Oxoverbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Amid der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, bei einer Temperatur von etwa 20-60°C durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel bzw. Dehydratisierungsmittel eingesetzt werden. Die so gebildete Verbindung der allgemeinen Formel V kann entweder isoliert oder im Reaktionsgemisch selbst ohne Isolierung dem Ringschluss unterworfen werden. Falls man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII bei niedriger Temperatur — im allgemeinen bei etwa 20-60°C — durchführt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel V isoliert werden. Führt man jedoch die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII bei höherer Temperatur — z.B. bei etwa 60-120°C — durch, findet die Cyclisation der Verbindungen der allgemeinen Formel V sofort statt, und die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I wird unmittelbar erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VIII und O-substituierten Hydroxylaminen hergestellt werden. Als O-substituiertes Hydroxylamin kann vorteilhaft 0-(p-To-luolsulfonyl)-hydroxylamin verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, in in einem inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel dienen. Falls man die obige Umsetzung unter leichtem Erwärmen oder während einer längeren Zeit durchführt, findet der Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel V ohne Isolierung derselben auf spontane Weise statt. Der Ringschluss kann durch Zugabe von Dehydratisierungsmit-teln beschleunigt werden. Zu diesem Zweck eignen sich die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Dehydratisierungsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können so hergestellt werden, dass man ein Imid der allgemeinen For-
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mei IX mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel X oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel X können bevorzugt die entsprechenden Säurehalogenide (z.B. Chloride oder Bromide), Säureanhydride, gemischte Anhydride, Ester oder Imidazolide eingesetzt werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen 0°C und 120°C, vorteilhaft bei etwa Raumtemperatur durchgeführt werden. Als Säurebindemittel können anorganische Basen (z.B. Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallcarbonate oder Alka-limetallbicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Natrium- oder Kaliumbi-carbonat) oder organische Basen (wie Trimethylamin, Triäthyl-amin, Pyridin usw.), verwendet werden. Falls man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt, können die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII isoliert werden.
Die obigen Umsetzungen werden im allgemeinen so durchgeführt, dass man moläquivalente Mengen der Reaktanten — wobei eine der Reaktionskomponenten auch in geringem Über-schuss verwendet werden kann — in einem geeigneten Lösungsmittel auflöst oder suspendiert und die Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels oder Säurebindemittels bei geeigneter Temperatur ablaufen lässt. Nach Beendigung der Umsetzung scheidet das Reaktionsprodukt im allgemeinen aus dem Reaktionsgemisch aus. Die Abtrennung der Reaktionsprodukte erfolgt nach an sich bekannten Methoden (z.B. Filtrieren oder Zentrifugieren). Die erhaltenen Produkte können gegebenenfalls gereinigt werden.
In eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 Wasserstoff ist, kann gegebenenfalls eine Cmo Al-kylgruppe eingeführt werden. Diese Umsetzung kann nach an sich bekannten N-Alkylierungsmethoden durchgeführt werden. Als Alkylierungsmittel können die entsprechenden Alkylhaloge-nide (z.B. Methyljodid, Äthyljodid usw.) oder Dialkylsulfate (z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat usw.) oder irgendwelche geeignete übliche Alkylierungsmittel (z.B. Diazomethan) verwendet werden.
Die Umsetzung kann vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich anorganische Basen (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat usw.) oder organische Basen (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin oder Pyridin usw.). Die Alkylierung kann zwischen etwa 20°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches — vorteilhaft unter Erwärmen — durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können geeignete inerte Lösungsmittel vorteilhaft die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel — verwendet werden.
In eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R2 für Wasserstoff steht, kann auch eine Aminogruppe eingeführt werden. Die Umsetzung kann unter Anwendung eines O-substituierten Hydroxylamins — vorteilhaft mit 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin — durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen. Als Reaktionsmedium können die bei der Verfahrensvariante a) aufgezählten Lösungsmittel dienen.
In einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I kann das X- Anion gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Die Umsetzung kann durch Vermischen der Verbindung der allgemeinen Formel I mit der entsprechenden Säure oder dem entsprechenden Salz durchgeführt werden. Die Perchlorate der allgemeinen Formel I können z.B. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, welche ein anderes Anion enthält (z.B. p-Toluolsulfonat), und Perchlorsäure hergestellt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III können nach der Methode von Y. Tamura und Mitarbeitern [Tetrahedron Letters 40, 4133-35 (1972)]; die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IX gemäss dem in Compt. Rend. 258, (12) 3323 (1964) beschriebenen Verfahren und die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI nach den in Liebigs. Ann. Chem. (1976) 1351-6 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die anderen Ausgangsstoffe sind teilweise bekannte Verbindungen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können so hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV umsetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel V können so hergestellt werden, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Amid der allgemeinen Formel VII in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umsetzt; oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem O-substituierten Hydroxylamin umsetzt; oder c) ein Imid der allgemeinen Formel IX gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel X oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und das erhaltene Imid der allgemeinen Formel VIII mit einem O-substituierten Hydroxylamin umsetzt
(in welchen Formeln Ri, R3, R4, R5, R7, Z und X~ die obige Bedeutung haben).
Die Verbindung der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und können insbesondere aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung in der Therapie Verwendung finden.
Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann mit den folgenden Testversuchen nachgewiesen werden. Es werden die folgenden Testverbindungen verwendet:
Verbindung A = l-Phenyl-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-bromid;
Verbindung B = l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido[2,l-f]-as-triazi-nium-bromid;
Verbindung C = l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]-iso-chinolinium-bromid.
A) Akute Toxizität a) Bei Mäusen
Die Toxixität wird an männlichen und weiblichen weissen Mäusen des CFLP Stammes (Gewicht 18-24 g) bestimmt. Die Testverbindung wird oral in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Die Symptome werden 4 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Die Ergebnisse werden nach der graphischen Methode verwertet und in Tabelle I/a zusammengefasst.
TABELLE I/a
Testverbindung LD50 mg/kg p o.
A 1400
B 900
C 600
Amitryptilin 225
b) Bei Ratten
Die akute Toxizität wird an Ratten des Wistar-Stammes bestimmt. Die Testverbindung wird in Form einer 0,5%igen, mit Carboxymethylcellulose bereiteten Suspension oral verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle I/b zusammengefasst.
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TABELLE I/b
Testverbindung
LD5o mg/kg p.o.
C
über 1000 mg
Amitryptilin
530
B) Tetrabenazin-Antagonismus a) Bei Mäusen
Die einzelnen Gruppen bestehen aus je 10-20 Tieren. Die Mäuse der Kontrollgruppe erhalten oral eine 0,9%ige Natriumchloridlösung in einem Volumen von 20 ml/kg. Danach wird Tetrabenazin intraperitoneal in einer Dosis von 50 mg/kg verabreicht.
30, 60, 90 bzw. 120 Minuten nach der Verabreichung des Tetrabenazins wird die Zahl der Tiere mit geschlossenem Augenlid bestimmt. Die Angaben sämtlicher Messzeitpunkte werden addiert und die auf die Kontrolle bezogene Hemmung wird berechnet. Die Ergebnisse sind Tabelle Il/a zu entnehmen.
TABELLE Il/a
Testverbindung
ED50
Ther. Index
mg/kg p.o.
LD50/ED50
A
30
46,7
B
14,0
64,2
C
3,2
187,5
Amitryptilin
12
18,75
b) Bei Ratten
Die Versuche werden in Analogie zu Test B. a) an Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse werden in Tabelle Il/b zusammengefasst.
TABELLE Il/b
Test
Tetraben-
Ant.
Reserpin-
Narkose verbin azinptosis
Ther. Ind.
-äthanol
Ant. Ther.
dung
ED50 mg/kg
ED50 mg/kg
Ind.
C
5,6
178,6
40,0
25,0
Amitryp
tilin
11,5
46,1
40,0
13,25
C) Potenzierung der Yohimbintoxizität bei Mäusen
Der Testversuch wird nach der Methode von Quinton und Mitarbeitern durchgeführt. Die Test Verbindung wird in einem Volumen von 20 ml/kg eine halbe Stunde vor der Eingabe einer üblichen Yohimbin-Dosis (20 ml/kg i.p.) oral verabreicht. Die Ergebnisse werden in Tabelle III zusammengefasst.
TABELLE III
Test
ED50 mg/kg
Ther. Index verbindung p. 0.
LD50/ED50
A
66,0
21,2
B
50,0
18,0
C
3,5
171,4
Es ist aus den obigen Tabellen ersichtlich, dass die erfindungsgemässen neuen Verbindungen in ihrer Wirkung dem sich im Handeksverkehr befindenden ausgezeichneten antidepressiven Mittel «Amitryptilin» überlegen sind.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I und inerte geeignete feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Diese Präparate können in fester (z.B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien usw.), halbfester (z.B. Salbe) oder flüssiger (z.B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen usw.) Form vorliegen. Die Präparate können in oral oder parenteral verabreichbarer Form fertiggestellt werden.
Als Träger können feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Media oder nicht-toxische organische Lösungsmittel verwendet werden. Die zu oraler Verabreichung geeigneten Tabletten können Süssstoffe oder andere Hilfsstoffe enthalten. Der Wirkstoffgehalt der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate beträgt etwa 0,1-90 Gew.-%. Die Tabletten können weitere Zusätze (z.B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat oder Dicalciumphosphat usw.) und andere Hilfsstoffe (z.B. Stärke, vorteilhaft Kartoffelstärke usw.), und Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine) enthalten. Dem Grundstoff der Tabletten können Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Na-triumlaurylsulfat oder Talk) zugefügt werden. Bei der Herstellung der zu oraler Verabreichung geeigneten wässrigen Suspensionen und/oder Elixiere wird der Wirkstoff der allgemeinen Formel I mit verschiedenen geschmacksverbessernden Mitteln, Farbstoffen, Emulgiermitteln und/oder Verdünnungsmitteln (z.B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin usw.) vermischt.
Zur parenteralen Verabreichung können die mit Sesamöl, Nussöl, wässrigem Propylenglykol, N,N-Dimethylformamid oder anderen Pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln oder — im Falle von in Wasser löslichen Verbindungen — mit Wasser gebildeten sterilen Lösungen der Wirkstoffe verwendet werden. Die wässrigen Lösungen können nötigenfalls auf übliche Weise pufferiert oder die flüssigen Verdünnungsmittel durch Zugabe einer geeigneten Menge von Natriumchlorid oder Glykose auf einem isotonischen Wert eingestellt werden. Die so hersgestellten wässrigen Lösungen können vor allem zur Herstellung von intravenösen, intramuskulären und intraperitonealen Injektionen verwendet werden. Die Herstellung der sterilen wässrigen Lösungen erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegt im allgemeinen zwischen 0,01 und 10 mg. Diese Werte sind jedoch bloss informativen Charakters und die angewendete Dosis kann unter Berücksichtigung der Aktivität des Wirkstoffes, der Art der Verabreichung und des Zustandes des Patienten auch unterhalb oder oberhalb der oben angegebenen Grenzwerte liegen.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung von l-Phenyl-pyrido[2,l-f]-as-triazinium--perchlorat
Einer Lösung von 0,18 g (0,5 Millimole) l-Amino-2-benz-oyl-pyridinium-p-toluolsulfonat und 5 ml Formamid werden unter Rühren 3,35 g (22 Millimole) Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten auf Eis gegossen, mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt und mit Ni-tromethan extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wer5
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den 120 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 80%. F.: 259-260°C.
Analyse:
gerechnet: N% 13,66 Cl% 11,52 gefunden: N% 13,62 Cl% 11,52 Die obige Verbindung wird in Analogie zum zweiten Absatz des Beispieles 5 in das l-Phenyl-pyrido[2,l-f]-as-triazinium--bromid überführt. F.: 271 -212°C.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Lösung von 1 g (5,5 Millimole) 2-Benzoyl-pyridin und 10 ml Dichlormethan wird eine Lösung von 1,04 g (5,5 Millimole) 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin und 20 ml Dichlormethan zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden Äther zugefügt. Es werden 1,5 g (74%) des l-Amino-2--benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonats erhalten. F.: 146-147°C. Analyse:
gerechnet: N% 7,56 S% 8,66 gefunden: N% 7,66 S% 8,73
Beispiel 2
Herstellung von l-Phenyl-3-methyl-pyrido[2,l-f]-as-triazinium--perchlorat
Einer mit Dichlormethan gebildeten Lösung von 0,3 g (1,34 Millimole) Phenyl-2-pyridyl-(N-acetyl)-ketimin werden eine Lösung von 0,25 g (1,34 Millimole) O-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin und 20 ml Dichlormethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und auf übliche Weise aufgearbeitet. Es werden 0,21 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 261-262°C (aus einem Gemisch von Nitromethan und Äthanol).
Analyse:
gerechnet: N% 13,06 Cl% 11,02 gefunden: N% 13,02 Cl% 11,05 Die Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Lösung von 1,5 g (8,25 Millimole) Phenyl-2-pyridyl--ketimin und 7 ml Benzol werden zuerst 0,84 g (8,3 Millimole) Triäthylamin und danach 0,65 g (8,35 Millimole) Acetylchlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen, und danach werden das Triäthylammonium-chlorid und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 1,4 g des Phenyl-2-pyridyl-(N-acetyl)-ketimins erhalten. Ausbeute 75,5%. F.: 85-86°C (aus Äther).
Analyse:
gerechnet: N% 12,49 gefunden: N% 12,50
Beispiel 3
Herstellung von l-Oxo-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-perchlorat
21,2 g (0,0825 Mole) l-(N-Formamidino)-2-carbäthoxy--pyridinium-perchlorat werden in 100 ml Phosphoroxychlorid 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden 16,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82%, F.: 243-244°C (aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol).
Analyse:
gerechnet: N% 16,97 Cl% 14,32 gefunden: N% 16,78 Cl% 14,21 Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden: 30 g (0,198 Mol) Pyridin-2-carbonsäureäthylester werden in Dichlormethan gelöst. Der entstandenen Lösung wird eine Lösung von 37 g (0,189 Mol) 0-(p-ToluolsulfonyI)-hydroxylamin und Dichlormethan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, abgekühlt und eine Stunde lang im Kühlschrank stehengelassen. Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natriumperchlorat gesättigt, mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 42,4 g des l-Amino-2-carbäthoxy-pyridinium-perchlorats erhalten. F.: 121-122°C. Ausbeute 80%.
Analyse:
gerechnet: N% 10,51 gefunden: N% 10,56
0,27 g (1 Millimol) l-Amino-2-carbethoxy-pyridinium-per-chlorat werden in Formamid gelöst. Nach Zugabe von 0,4 ml Phosphoroxychlorid wird das Reaktionsgemisch bei 60°C 30 Minuten lang gerührt, danach in Wasser gelöst, mit Nitromethan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Es werden 0,15 g (52%) des l-(N-Formamidino)-2-carbäthoxy-pyridinium--perchlorats erhalten. F.: 116-117°C (aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).
Analyse:
gerechnet: N% 14,31 Cl% 12,07 gefunden: N% 14,20 Cl% 12,12
Beispiel 4
Herstellung von l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[l,6-b]isochino-linium-perchlorat
100 ml (0,23 Millimole) 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-iso-chinolinium-p-toluolsulfonat werden in 1,5 ml Phosphoroxychlorid suspendiert. Nach Zugabe von 0,5 ml Formamid wird das Reaktionsgemisch bei 80°C 30 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskaltes Wasser gegossen und mit Perchlorsäure behandelt. Es werden 54 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 62%. F.: 203-204°C. Analyse:
gerechnet: N% 10,71 gefunden: N% 10,48
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Mischung von 0,62 g (26 Millimole) Magnesiumspänen und 8 ml wasserfreiem Äther wird eine ätherische Lösung von 5,0 g (26 Millimole) 4-Chlor-brom-benzol tropfenweise zugegeben. Die entstandene Grignardlösung wird mit 3,1g (20 Millimole) 3-Cyano-isochinolin vermischt und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Der Grignardkomplex wird durch Zugabe einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,2 g 3-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolin-imins erhalten. F.: 151-152°C. Ausbeute: 60%.
Analyse:
gerechnet: N% 10,50 gefunden: N% 10,38
Das nach dem vorherigen Absatz hersgestellte Ketimin wird mit 20 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 3,1 g 3-(4-Chlor--benzoyl)-isochinolin erhalten. Ausbeute: 95%. F.: 126-127°C.
Analyse:
gerechnet: N% 5,24 gefunden: N% 5,19
5 g (19 Millimol) 3-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolin werden in 10 ml Dichlormethan gelöst. Der entstandenen Lösung werden 4 g (22 Millimole) 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 6 g (73%) des 2-Amino-3-(4--Chlor-benzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonats erhalten. F.: 201-202°C.
Analyse:
gerechnet: S% 7,05 gefunden: S% 7,15
5
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50
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653 336
Beispiel 5
Herstellung von l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]-isochinolinium-bromid
Man verfährt wie in Beispiel 1 mit dem Unterschied, dass man anstatt l-Amino-2-benzoyl-pyridinium-p-toluolsulfonat eine moläquivalente Menge des 2-Amino-l-(4-chlor-benzoyl)-iso-chinolinium-p-toluolsulfonats verwendet. Das l-(4-Chlor-phe-nyl)-as-triazino[6,l-a]isochinolinium-perchlorat wird mit einer Ausbeute von 70% erhalten. F.: 243-244°C (aus Acetonitril).
6,9 g (17,5 Millimole) der obigen Verbindung werden in Acetonitril gelöst und mit 5,5 g (30 Millimole) Triäthylammoni-umbromid umgesetzt. Es werden 4,1 g der im Titel genannten Verbindungen erhalten. F.: 271-272°C. Ausbeute 62,6%. Analyse:
gerechnet: N% 11,28 Cl% 19,03 gefunden: N% 11,18 Cl% 18,98 Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:
Einer Lösung von 3,1 g (20 Millimole) 1-Cyano-isochinolin in wasserfreiem Äther wird ein aus 5,75 g (30 Millimole) 4-Chlor-brom-benzol und 0,735 g (30 Millimole) Magnesiumspänen hergestelltes Grignardreagens zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen, der Komplex durch Zugabe einer wässrigen Ammoniumchloridlösung zersetzt, mit 20%iger Schwefelsäure angesäuert und 2 Stunden lang stehengelassen. Nach Neutralisierung wird die ätherische Schicht abgetrennt und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 4,1 g
1-(4-Chlor-benzoyl)isochinolin erhalten. Ausbeute 76,7%. F.: 100-101 °C.
Analyse:
gerechnet: N% 6,44 gefunden: N% 6,46
Das so hergestellte l-(4-Chlor-benzoyl)-isochinolin wird in analoger Weise zum zweiten Absatz des Beispieles 1 mit 0-(p-Toluolsulfonyl)-hxdroxylamin umgesetzt. Das 2-Amino-l-(4--Chlor-benzoyl)-isochinolinium-p-toluolsulfonat wird mit einer Ausbeute von 88,5% erhalten. F.: 189-190°C (aus einem Gemisch von Nitromethan und Äther).
Analyse:
gerechnet: N% 6,16 Cl% 7,79 gefunden: N% 6,18 Cl% 7,56
Beispiel 6
Herstellung von l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido[2,l-f]-as-tri-azinium-perchlorat
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff l-Amino-2-(4-Chlor-benzoyl)-pyridi-nium-p-toluolsulfonat verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 79,5% erhalten. F.: 249-250°C.
Analyse:
gerechnet: N% 12,28 Cl% 20,73 gefunden: N% 12,23 Cl% 20,45 Die obige Verbindung wird in Analogie zum zweiten Absatz des Beispieles 5 in das l-(4-Chlor-phenyl)-pyrido[2,l-f|-as-tri-azinium-bromid überführt. F.: 279-280°C.
Der Ausgangsstoff wird in analoger Weise zum Absatz 2 des Beispieles 1 hergestellt mit dem Unterschied, dass man anstatt
2-Benzoyl-pyridin eine moläquivalente Menge des 2-(4-ChIor-benzoyl)-pyridins verwendet. Das l-Amino-2-(4-Chlor-benzoyl)--pyridinium-p-toluolsulfonat wird mit einer Ausbeute von 89% erhalten. F.: 151-152°C.
Beispiel 7
Herstellung von 2-Methyl-l-oxo-pyrido[2,l-f]-as-triazinium--jodid
6,0 g (0,024 Mol) l-Oxo-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-per-
chlorat werden in Acetonitril mit 6 ml Methyljodid in Gegenwart von 3,4 ml Triäthylamin eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Es werden 5,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 80%. F.: 273-274°C (aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser).
Analyse:
gerechnet: N% 14,54 J% 43,90 gefunden: • N% 14,62 J% 44,20
Beispiel 8
Herstellung von 2-Methyl-l-oxo-pyrido[2,l-f]-as-triazinium-
-perchlorat
1,3 g (4,9 Millimole) l-Amino-2-carbäthoxy-pyridinium-per-chlorat werden in 3 ml N-Methyl-formamid gelöst. Der Lösung werden bei 80°C 2 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt, auf Eis gegossen und mit Natriumperchlorat behandelt. Es werden 1,1g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 86,7%. F.: 284-285°C.
Analyse:
gerechnet: N% 16,06 Cl% 13,55 gefunden: N% 15,98 Cl% 13,72
Beispiel 9
Herstellung von 2,3-Dimethyl-l-oxo-pyrido[2,l-f]-as-tri-azinium-bromid
Einer Lösung von 12 g (45 Millimole) l-Amino-2-carb-äthoxy-pyridinium-perchlorat und 25 ml N-Methyl-acetamid werden bei 90°C 20 ml Phosphoroxychlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird nach einer Stunde auf Eis gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Natriumperchlorat gesättigt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Es werden 10,3 g (83%) des 2,3-Dimethyl-l-oxo-pyrido[2, l-f]-as-triazinium-perchlorats erhalten. F.: 270-271°C.
Das so erhaltene Produkt wird in Analogie zum Beispiel 5 in die im Titel genannte Verbindung überführt. Ausbeuter 93%. F.: 256-257°C (aus Äthanol-Wasser).
Analyse:
gerechnet: Br% 31,20 gefunden: Br% 31,31
Beispiel 10
Herstellung von 4-(4-chlor-phenyl)-as-triazino[l,6-a]-chino-linium-perchlorat
0,5 g (1,1 Millimole) l-Amino-2-(4-Chlor-benzoyl)-chino-linium-p-toluolsulfonat werden in 3 ml Formamid mit 2 ml Phosphoroxychlorid bei 90°C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Perchlorsäure behandelt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 0,33 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 77%. F.: 193-194°C.
Analyse:
gerechnet: N% 10,71 gefunden: N% 10,52
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
1,54 g (0,1 Mol) 2-Cyano-chinolin werden in 200 ml wasserfreiem Äther gelöst. Die gebildete Lösung wird in ein aus 25 g (0,13 Mole) 4-Chlor-brom-benzol und 3,16 g (0,13 Mole) Magnesiumspänen hergestelltes Grignard-Reagens gegossen. Das Reaktionsgemisch wird eine Nacht stehengelassen, in ein Gemisch von 15 g Ammoniumbromid und Eis gegossen und mit Schwefelsäure angesäuret. Die organische Phase wird abgetrennt. Nach Abdampfen des Äthers wird der Rückstand (24 g) aus Äthanol umkristallisiert. Das 2-(4-Chlor-benzoyl)-chinolin
5
10
15
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50
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65
9
653 336
wird mit einer Ausbeute von 89% erhalten. F.: 130-131°C.
Analyse:
gerechnet: N% 5,23 gefunden: N% 5,21
1,43 g (0,53 Millimole) 2-(4-Chlor-benzoyl)-chinolin werden mit 1 g (0,53 Millimole) 0-(p-Toluolsulfonyl)-hydroxylamin in
20 ml Dichlormethan bei —20°C umgesetzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 1,4 g des l-Amino-2-(4-chlor-benzoyl)-chinolinium-p-toluolsulfonats erhalten. F.: 219-220°C. Ausbeute 58%.
5 Analyse:
gerechnet: N% 6,16 gefunden: N% 6,08
v
3 Blätter Zeichnungen

Claims (10)

  1. 653 336
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Phenyl, Halogenphenyl oder eine Oxogruppe ist; R2 Wasserstoff oder Cm Alkyl bedeutet; R3 Wasserstoff oder Cm Alkyl bedeutet; Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) oder (c) ist und X- ein Chlorid, Perchlorat, Bromid oder p-Toluolsulfonatanion bedeutet und n 0 oder 1 ist, mit der Bedingung, dass falls n 0 bedeutet, Ri von der Oxogruppe verschieden ist und R'i und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden bzw. falls n für 1 steht, Ri eine Oxogruppe bedeutet und R'i und R'2 nicht anwesend sind.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Kondensierte as-Triazin-Derivate der allgemeinen Formel I
    worin
    Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel (a), (b), (c) oder (d)
    (b),
    (a),
    (d)
    (c)
    bedeutet;
    Ri Ci.io-Alkyl, eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, Cw-Alkyl, Ci-ö-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituierten substituierte Cö-io-Arylgruppe oder C6-io-Aryl-(Ci_3-alkyl)-Grup-pe ist,
    oder eine Oxogruppe darstellt;
    R2 Wasserstoff, Ci-10-Alkyl oder Amino bedeutet;
    R3 für Wasserstoff, Ci_io-Alkyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, Ci-6-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituen-ten tragende Cö-io -Arylgruppe oder C6-io-Aryl-(Ci-3-alkyl)-Gruppe steht;
    X-ein Anion ist und n 0 oder 1 darstellt;
    und, falls n für 0 steht, Ri von der Oxogruppe verschieden ist und R'i und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden bzw.
    falls n für 1 steht, Ri eine Oxogruppe bedeutet und die Symbole R'i und R'2 nicht anwesend sind und mit der weiteren Bedingung, dass falls Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe bedeutet und Ri gleichzeitig für eine Oxogruppe steht, R3 von einer unsubsti-tuierten Phenylgruppe verschieden ist.
  3. 3
    653 336
    R'i und R'2 zusammen eine Valenzbindung bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    c = n -co-r3 (v) r1 x"
    cyclisiert, worin Z, Ri, R3 und X- die obige Bedeutung haben und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I das Anion X— gegen ein anderes Anion X-austauscht.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z für eine Buta-l,3-dienylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) oder (c) steht.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Phenyl oder Chlorphenyl — insbesondere 4-Chlorphenyl — ist.
  5. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    5. l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,l-a]isochinolium-Salze, als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. l-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6, l-4]isochinolinium-bromid, als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten as--Triazin-Derivaten der allgemeinen Formel I,
    worin
    Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
    (a), (b), (c) oder (d) bedeutet;
    Ri eine Oxogruppe darstellt;
    R2 Wasserstoff oder Ci-10-Alkyl bedeutet;
    R3 für Wasserstoff steht;
    X~ein Anion ist und n 1 darstellt,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    +^im=ch-nh-r7
    co-r^ x"
    cyclisiert, worin Z und X- die obige Bedeutung haben, R7 Wasserstoff oder Ci.io-Alkyl ist und R4 eine austretende Gruppe bedeutet und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I das Anion X-gegen ein anderes Anion X~ austauscht.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von neuen kondensierten as--Triazin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin Z eine Buta-l,3-dienyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
    (a), (b), (c), oder (d) bedeutet;
    Ri Ci.io-Alkyl, eine gegebenenfalls durch einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, Ci-6-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituenten substituierte Cö-io-Arylgruppe oder C6.io-Aryl-(Ci.3-alkyl)-Grup-pe ist;
    R3 für Wasserstoff, Ci.io-Alkyl, eine gegebenenfalls einen oder mehrere identische oder verschiedene Nitro-, Amino-, Cw -Alkyl, Ci-6-Alkoxy, Hydroxy und/oder Halogensubstituenten tragende Q-10-Arylgruppe oder C6_ |0-Aryl-(C 1-3-alkyl)--Gruppe steht;
    X-ein Anion ist;
    n =0 und
  9. 9. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet,
    dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Rj, R2, R3, R'i und R'2, n, Z und X- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und geeignete, feste oder flüssige inerte pharmazeutische Träger enthalten.
  10. 10. Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff ein l-(4-Chlor-phenyl)--as-triazino[6,l-a]isochinolinium-Salz, vorzugsweise das Bro-mid, enthalten.
CH4701/81A 1980-07-18 1981-07-17 Kondensierte as-triazin-derivate. CH653336A5 (de)

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