DE2320378A1 - Basische ester und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents
Basische ester und verfahren zur herstellung derselbenInfo
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Description
6CC0 h-r/.^.t cr.i Mdn ~^3£U S f
Anncsirci)3 19-Teiefcn 555061
Frankfurt (Main), d. 18.April 1975
Ohinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara ET.,
Budapest IY, To utca 1-5, Ungarn
Die vorliegende Erfindung betrifft basische Ester und ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen neuen basischen Estern und ihren therapeutisch anwendbaren Salzen.
Aus dem Kreise von Verbindungen^ welche der Verbindungsgruppe der allgemeinen Formel
Ac-0-(dH2)n-NH-CH
A 557-77/202 /Fne".
309845/1U7
nahe stehen( sind in dem USA Patent Nr. 2 372 116 "beschriebene
p-Alkoxy-benzoesäure-aminoätnanol-Ester, welche eine
lokalanästhesierende Wirkung besitzen bekannt. In diesen
. Verbindungen ist der Substituent am Stickstoffatom eine primäre Alkylgruppe mit einer Kohlenstoffkette C2""0?' Aus
dem Kreise der ρ-Butoxy-berizoesäure-esterji wurden weitere
Verbindungen beschrieben (J.A.G.S. 64, 'B61, 1962: Bota-n.
Gaz. 102, 476 /1946/). Zahlreiche Publikationen befassen
sich mit den p-Amino-benzoesäure-estern^welche mit Aminoalkoholen
gebildet werden, von welchen die mit den von uns verwendeten Aminoalkoholen gebildete p-Aminobenzoate in den
folgenden Publikationen figurieren; JJL.C.S. _£°/, 2251, 2280
(1937)} 66, 1738, 174-7, 1753 (1944); 6£, 933 (1945);
U.S.P. 2 363 018, 2 363 083, 2 339 914; Arzneimittel-Forschung 1£, 1491 (1967).
U.S.P. 2 363 018, 2 363 083, 2 339 914; Arzneimittel-Forschung 1£, 1491 (1967).
In der letzten Zeit wurden die im DOS 1 802 656 beschriebenen Substanzen bekannt, von welchen das 3-(3,3-
-Diphenyl-propylamino )-propyl-3,4,5-trimethoxy-benzoat-
-hydrochlorid als koronardilatierendes Mittel pharmakologisch ausführlicher beschrieben wurde (Arzneimittel-Foröchung
21, 1628 /1971/).
Diese Verbindung ist zum Teil in ihrer Wirkung von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verschieden,
teilweise war sie nach unseren Versuchen an Ratten und
Hunden "bedeutend toxischer.
Hunden "bedeutend toxischer.
In koronardilatierenden Dosen Hunden verabreicht, verursachte die Verbindung of E.K.G.-Störungen und konnte
aus isoliertemFroschnerv nicht ausgewaschen werden.
Die erfindungsgemäße Verbindungen entsprechen der
allgemeinen Formel
Ac-O-COH2)n-NH-CH
B
(in welcher Formel die Bedeutung von Ac eine mit mindestens
(in welcher Formel die Bedeutung von Ac eine mit mindestens
309845/1147
2 Halogehtaomen, mit einer niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-,
Hydroxyl-, Nitro- und/oder Sulphamoylgrupper- substituierte
Benzoylgruppe; oder eine gegebenenfalls mit einen oder mehreren Halogenatomen, mit einer niedrigen Alkyl-,
niedrigen Alkoxy-, Hydroxyl-, Nit ro-und/o der Sulfamoylgruppe
substituierte Phenylacetyl- oder /0 -Phenyl-propionyl-,
oder T-Phenyl-butyrylgruppe; oder das Säureradikal einer mindestens ein Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder
Schwefel-Heteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyklischen Karbonsäure ist;
η bedeutet eine ganze Zahl von 2-4;
A bedeutet ein Wassers-toffatoin. oder eine niedrige Alkylgruppe
j
B bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzyl gruppe, wobei in den zwei letzten
Gruppen der Phenylring gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkoxy- und/oder Hydroxylgruppen substituiert
sein kann,
oder können A und B zusammen mit dem Kohlenstoffatom den
sie sich anschließen ,ein Cykloalkylring von 3-7 Kohlenstoffatom bilden, mit der Bedingung, daß wenn A eine Methylgruppe
bedeutet, so kann B keine Phenylgruppe darstellen.
Vorliegende Erfindung umfaßt auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) welche zur therapeutischen Anwendung egeeignet
sind.
Unter dem in der Beschreibung benützten Ausdruck "Niedrige Alkylgruppe" sind gerade oder verzweigte Ketten
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Gruppen^mit 1-4
Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isobutylgruppe, usw.). Der Ausdruck "Niedrige
Alkoxygruppe" bezieht sich auf Alkoxygruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise auf Gruppen mit einer geraden
oder verzweigten Kohlenstoffkette 1; welche 1-4 Kohlenstoffatome
enthält (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy-
309845/1U7
gruppe, usw.). Der Ausdruck Halogenatom umfaßt alle vier Halogenatome, das heißt die Chlor-, Brom-, Jod- und Fluoratome,
ausgenommen wenn etwas anderes ausdrücklich mitgeteilt wird.
Die Bedeutung von Ac kann gegebenenfalls das Säureradikal einer substituierten, mindestens ein Stickstoff-,
Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heteroatom enthaltender, heterocyklischen
Karbonsäure sein. Der heterozyklische;*' Ring
kann mono- oder bizyklisch sein. Vorteilhaft sind Säureradikale der monozyklischen, heterozyklischen Karbonsäuren mit
5 oder 6 Gliedern. Das Säureradikal Ac kann aus folgenden
heterozyklischen Karbonsäuren vorteilhaft gebildet werden: Furan-2-karbonsäure, Pyrrol-karbonsäure, Thiophen-karbonsäuren,
Pyperidin-karbonsluren, Chinolin-karbonskuren, Indolkarbonsäuren,
Isochinolin-karbonsäuren, usw. Der heterozyklische/ Ring kann gewünschtenfalls auch einen oder
mehrere Substituenten tragen. Die Substituenten können gegebenenfalls die folgenden sein: Halogenatom, Amino-,
Nitro-, Alkoxy-, Alkyl-, Cyan- und Sulfamoylgruppen. Bedeutet
Ac das Säureradikal irgendeiner heterozyklischen Karbonsäure, so repräsentiert es vorzugsweise ein 2-Furoylradikal^
oder eine Nikotinoylgrufjpe.
Die basichen Ester, welche mit dem Verfahren der Vorliegenden Erfindung herstellbar sind,bilden mit Säuren
Additionssalze. Zur Salzbildung können anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure)
oder Karbonsäuren (z. B. Essigsäure,^Milchsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure oder Athylendisulfon—
säure) verwendet werden.
Besonders vorteilhafte Repräsentanten der nach vorliegender
Erfindung herstellbarer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind folgende dDerivate:
N-2-Hydroxyäthyl-1-phenyl-äthylamino-3,4-, 5-trimethoxy-
-benzoat;
.N^-Hydroxyäthyl^-propylamino^ ,4, 5-trimethoxy-benzoat *
.N^-Hydroxyäthyl^-propylamino^ ,4, 5-trimethoxy-benzoat *
3098-45/1147
N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-5,^, 5-trimethoxy-benzoat j
N-2-Hydroxyäthyl-5 ,^-dimethoxyphenyl-äthylamino-J ,4,5-tri-
methoxy-benzoat;
N-2-Hydroxyäthyl-i-phenyl-äthylamino-nikotinat}
8-2-Hydroxyäthyl-cykl ohexylamino-nikot inat;
ff^-Hydroxyäthyl^-propylamino-nikotinat;
lf-2-Hydroxyäthyl-2-propylamino-3,4~dimethoxy-benzoat;
N-3-Hydroxypropyl-2-.propylamino.-3,4-dimethoxy-benzoat;
K_3_Hydroxypropyl-cyklohexylamino-3,4-dimetlioxy-benzoati "
N-3-Hydroxypropyl-cyklohexylamino-3,4, 5-trimethoxy-benzoat j
H-2-Hydroxyäthyl-3,4-dimet hoxyphenyl-äthylamino-3,4-di-
methoxy—benzoat;
N—2-Hydroxyäthyl-cykloheptylamino-3,4 r 4-trimethoxy-benzoat;
N-2-Hydroxyäthyl-1~cyklohexylamino-3,4-dimethoxyphenyl-
-acetat;
N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-2~furoat;
N-2-Cyklopentylamino-äthyl-3,4-, 5-trimethoxy-benzoat}
N-2-Cyklohexylamino-äthyl-2-chlor-5-sulf amoyl —benzoat;
If_2-0yklohexylamino-äthyl-3-sulfamoyl-4-chlor-benzoat}
N-2-0yklohexylamino-äthyl-3-nitro-4-chlor-5·rSulfamoyl-
-benzoat;
N_2-0yklohexylamino-äthyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-benzoat;
N-2-Oyklohexylamino-äthyl-3-methyl-5-phenyl-isoxazol-4-
-karboxylat;
N-2-Cyklohexylamino-äthyl-2,4-dichlor-benzoat
und die Additionssalze obiger Verbindungen, besonders die
Hydrochloride, bzw. Dihydrochloride.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können die
Verbindungen der allgemeinen Formel (i) und ihre Additionssalze dadurch hergestellt werden, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ac-X ■
(in welcher Formel Ac die oben angegebene Bedeutung hat, X eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet), mit
309845/1U7
einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
A ■ :;
(in welcher Formel A, B und η die oben angegebene Bedeutung haben) oder mit dessen Salz reagieren läßt; oder
b) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin η 2 oder 3 bedeutet, ein Säureamid
der allgemeinen Formel
Ac-N- (CH2)n - CH (IV)
CH
(in welcher Formel η 2 oder 3 bedeutet und Ac, A und B die
oben angegebene Bedeutung haben) in saurem -^edium umlagert;
oder
e) ein cu-Halogen- oder Sulfonyl-oxy-ester der all
gemeinen Formel
Ac-O- CH2)n - Y (V)
(in welcher Formel Ac und η die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyl-oxy-gruppe
bedeutet) mit einem Amin der allgemeinen Formel
(VI) B
umsetzt (in welcher Formel A uiid B die oben angegebene
Bedeutung haben) ; oder
d) im Falle von Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) (in welcher Formel Ac, A, B und η
die oben angegebene Bedeutung haben)eine Verbindung der allgemeinen Formel
Ac -
309845/.1
mit dem Salz des Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) reagieren läßt; oder
e) aus einem tertiären Aminoalkohol-ester der allgemeinen
Formel
A Ac-O- (CH2)n - N - CH<^ (VIII)
(in welcher Formel Ac, n, A und B die Bedeutung haben wie
oben angegeben und Q eine durch Hydrogenolyse eliminierbare Gruppe bedeutet) oder aus dessen Salz die Gruppe Q durch
Hydrogenolyse entfernt; oder
f) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ac-O - (CH2)n -N = C -^ (IX)
^- B
(in welcher Formel Ac, n, A und B die oben angegebene Bedeutung haben) die Azomethynbindung sättigt; oder
g) einen Aminoalkoholester der allgemeinen Formel
Ac-O- (CH2)n - NH2 (X)
(in welcher Formel Ac und η die oben angegebene Bedeutung haben) oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen
*ormel
(XI) .
alkyliert (in welcher Formel A und B die oben angegebene
Bedeutung haben und X ein Halogenatom oder" eine SuIfonyl-
-oxy-gruppe bedeutet); oder
h) ein Salz der allgemeinen Formel
Ac-O- Me (XU)
309845/1 147
(in welcher Formel Ac die oben angegebene Bedeutung hat
und Me ein Metallatom bedeutet) mit einem Amin der allgemeinen Formel
.. A
X - (0Vn " NH - CH"-^^ (mi)
reagieren läßt (in welcher Formel A, B und X die oben angegebene
Bedeutung haben) und gewiinsentenfalls einen auf
dieser Weise erhaltenen basischen Ester der allgemeinen Formel (I) in ein Salz verwandelt oder aus einem Salz freisetzt.
Nach der Variante a) läßt man irgendeine Karbonsäure
oder Säurehaiogenid der allgemeinen Formel (II) mit einem
Aminoalkohol der allgemeinen Formel (III) oder dessen Salz reagieren. Wenn X ein Halogenatom repräsentiert, so bedeutet
dies vorzugsweise ein Chloratom.
Der Aminoalkohol der allgemeinen Formel (III) kann "selber oder in Form seines Additionssalzes verwendet werden.
Diese Salze können im voraus hergestellt oder im Eeaktionsgemisch in situ gebildet werden. Nach einer vorteilhaften
Variante des Verfahrens läßt man mit dem Salz des Aminoalkohole - vorzugsweise mit dem Wasserstoffhalogenid
- besonders mit dem Kydrochlorid in einer Schmelze, ohne
Lösungsmittel reagieren.
Die Eeaktion kann bei höherer Temperatur, vorzugsweise bei 5O-I3O 0C1 besonders bei 7O-IOO 0C durchgeführt
werden. Die Isolierung des Säurechlorids ist in einigen Fällen unnötig.und das Salz des Aminoalkohols kann unmittelbar
dem zur Herstellung des Säurechlorids benützten Reaktionsgemisch zugefügt werden. Man kann auch so verfahren, daß
man das Salz des Aminoalkohols der allgemeinen Formel (III)
mit einer Säure der allgemeinen Formel"" (II) .(welche an
Stelle X eine Hydroxygruppe enthält) verestert. In diesem
Fall wird die Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines sauren
309845/1 U7
Katalysators ausgefülirt. Als Katalysator können vorteilhafterweise
organische Sulfonsäuren (ζ. B. p-Toluolsulfons&ure)
verwendet werden.
Die Veresterung kann vorzugsweise in Gegenwart von einem inerten organischen Lösungsmittel (z. B. Acetonitril,
halogenierte Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol ) bei höherer Temperatur ausgeführt
werden. Vorzugsweise kann man beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches arbeiten.
Nach einer weiteren Vorteilhaften Variante des Verfahrens
a) wird das Salz des.Aminoalkohole der allgemeinen ■Formel (III) in situ gebildet. Zu diesem Zweck verfährt
man in der Weise, daß man in der mit einem inerten oreani-
ir α
sehen Lösungsmittel (z. B. Athylacetat) gebildeten Lösung
des Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) Salzsäuregas einleitet. Das S&urehalogenid der allgemeinen Formel (II)
kann vor oder nach der Salzbildung dem Gemisch zugefügt werden.
Nach der Variante b) unseres Verfahrens wird ein Säureamid der allgemeinen !Formel (IV) durch Acylwanderung
umgelagert· Die Umlagerung wird in saurem Medium durchgeführt; zu diesem Zweck können vorzugsweise Mineral säur ao,
besonders Salzsäure verwendet werden. Die Säureamide der allgemeinen Formel (IO sind mit den Esterbasen der allgemeinen
Formel (I) isomer. Die Isomerisierung der Säureamide der allgemeinen Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Säureamide aus dem Reaktionsgemisch durchgeführt werden.
Vorteilhaft verfährt man so, daß man in das !Reaktionsgemische
welches sich bei der Reaktion eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) und eines Säurehalogenids der
allgemeinen Formel (II) in Gegenwart eines Säurebindemittels (z, B. Triäthylamin) in einem inerten organischen Lösungsmittel
gebildet hat,- und das entsprechende Säureamid der allgemeinen Formel (IV) enthält, Salzsäure einleitet.
309845/1147
In einem Athylacetat-^edium scheidet sich das Salz der entsprechenden
Esterbase der allgemeinen Formel (I) meistens kristallförmig aus.
Nach Variante c) der vorliegenden Erfindung läßt man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einem
1min der allgemeinen Formel (VI) reagieren. In der allgemeinen Formel (V) bedeutet Y eine austretende Gruppe, vorzugsweise
in Halogenatom (z. B. Chlor- oder Bromatom) oder eine Sulfonyloxygruppe (z. B. Methansulfonyloxy-, Benzolsulf
onyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe). Die Reaktion
wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels ausgeführt. Als Säurebindemittel werden vorteilhaft erweise
tertiäre Amine (z. B. Pyridin oder Triethylamin) oder der Überschuß des Amins der allgemeinen Formel (VI) verwendet.
Die Reaktion kann vorzugsweise in einem dipolaren aprotischen organischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxyd) ausgeführt werden.
Die Variante d) des vorliegenden Verfahrens ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I)(in welcher Formel Ac, A1 B und η die oben angegebene
Bedeutung haben) bei welchen aus der Säure (X=OH) der allgemeinen Formel (ti) und aus N",irf-Karbonyldiimidazol
eine Verbindung der allgemeinen Formel Φ"ΙΙ) hergestellt
wird, welche man mit dem Aminoalkohol der allgemeinen Formel
(III) reagieren läßt.
Nach Variante e) der vorliegenden Erfindung wird die Gruppe Q aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
durch Hydrogenolyse eliminiert. Q bedeutet eine durch Hydrogenolyse eliminierbare Gruppe, vorzugsweise eine
oc-Aryl-alkylgruppe (z. B. Benzylgruppe), Benzylhydryl-,
oder Tritylgruppe. Vorteilhaft können an Stelle von Q eine
Benzylgruppe enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) verwendet werden. Die Hydrogenolyse kann
vorteilhafterweise in saurem Medium (besonders in Eisessig) ausgeführt werden, aber gegebenenfalls kann man in einem.
309845/1147
Medium eines niedrigen Alkohols, besonders in Äthanol arbeiten.
Die Hydrogenolyse wird auf katalytischem Wege in Gegenwart eines vorzugsweise Edelmetallkatalysators, besonders
in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt.
Nach Variante f) der vorliegenden Erfindung sättigt
man die Azomethinbindung des Esters der allgemeinen Formel (IX). Die Reduktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien
sauren ^edium durchgeführt. Die Reduktion wird durch katalytischer Hydrierung (z. B. in Gegenwart von Palladiumkatalysator)
oder mit chemischen Reduktionsmitteln vollzogen (z. B. mit komplexen Metallhydriden).
Nach Variante g) der vorliegenden Erfindung läßt man ein Salz des primären Aminoalkoholesters der allgemeinen
Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI) reagieren. In der Verbindung der allgemeinen Formel
(Xl) bedeutet X eine austretende Gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom (z. B. Chlor- oder Bromatom), eine SuIfonyloxygrupp'e
(z. B. Methansulf onyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulf onyloxygruppe) . Die Alkylierung kann vorzugsweise
in einem dipolax'en, aprotischen ^edium (z. B. Dimethylformamid, oder Dimethyl sulfonyl) ausgeführt werden.
Nach Variante h) der vorliegenden Erfindung läßt man ein Metallsalz der allgemeinen Formel (XII) mit einem
Amin der allgemeinen Formel (XIII) oder mit dessen Salz reagieren. Me bedeutet vorzugsweise ein Alkalimet all atom
(ζ. B. Natrium- oder Kaliumatom). Me kann auch ein mehrwertiges
Metall bedeuten (mit η Valenzen), in welchem Fall dem Metallatom η Säurereste angeschlossen sind. Y bedeutet
ein Halogenatom oder eine SuIfonyloxygruppe.
Die auf diese* Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünsentenfalls in ihre*
therapeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen umgewandelt werden. Die Salzbildung kann in einer an sich bekannten
Weise ausgeführt werden, z. B. so, daß man die Verbindung
30984 5/1U7
der allgemeinen Formel (I) in einem inerten organischen Lösungsmittel
mit der entsprechenden Säure reagieren läßt.
Ferner kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) aus ihren Salzen mit Alkalien in Freiheit setzen.
Die therapeutisch nicht verwendbaren Salze kann man auf bekannte??
Weise in therapeutisch verwendbaren Salze umwandeln.
^Ie bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
verwendbarenAusgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen
oder sie sind auf analoge/ Weise herstellbar, wie die bekannten Verbindungen. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen
Formeln (II) und (III) sind bekannte Verbindungen.
Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formel (IV) sind herstellbar.indem man irgendein Säurehaiοgenid der
allgemeinen Formel (II) in Gegenwart· eines Säurebindemittels mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (III)
reagieren läßt. Die Ausgangsmaterialien der allgemeinen Formeln (V) und (VI) sind gleichfalls bekannt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) werden aus Säuren der allgemeinen Formel (II) (X = OH) und aus
Η,Κ'-Karbonyl-diimidazol hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind herstellbar^indem man ein Säurehalogenid der allgemeinen
Formel .(II) und ein Aminoalkohol der allgemeinen Formel
(XIV)'reagieren läßt. Die Schiff-Basen der allgemeinen
Formel (IX) kann man durch Reagierenlassen der entsprechenden Säurehalogenide der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen
der allgemeinen Formel
A HO - (CH0) - N *■ C ^j (M)
i B
reagieren läßt. Die Schiff-Basen der allgemeinen Formel
(IX) kann man durch Reagierenlassen der entsprechenden Säurehalogenide der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen
der allgemeinen Formel
309846/1147
HO - (CH2)n ^
(XV)
herstellen. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln
(X)-(XIII) sind mit an sich bekannten Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen unter anderem eine lokalanästesierende, antifibril-Ie
und antiarrhythmische Wirkung. Folgende Teste beweisen die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen:
1) Aufhebung der Strophantin-arrhythmie bei Hunden:
Bei Hunden welche mit Nembutal (25 mg/kg i.v.) narkotisiert
wurden, wurde von der Empfindlichkeit der Tiere abhängend durch eine langsame intravenöse Infusion von
40-80 mg/kg StrophantHin eine Herzrhythmujßstörung verursacht.
Nach dem Erscheinen von gehäuften Ventricularextrasystolen werden die untersuchten Verbindungen in ansteigenden
Dosen intravenös injiziert und ihre arrhythmieaufhebende Wirkung kann dann für positiv betrachtet werden,
wenn nach dem Aufhören der Wirkung der Verbindungen die Herzrhythmußstörung wiederkehrt. (Tabelle I enthält die
erzielten Resultate)
| Dosis mg/kg Uv. |
Tabelle I | Zeitdauer der Aufhebung der Strophanthinarrhythmie (Sekunden) |
|
| Name der Verbindung |
2 4 |
U η |
213 260 |
| 1 | 0,5 1 2 |
5 4 |
145 228 287 |
| OJIl | 4 4 6 |
||
309845/1147
2) Vorhof und Kammer antifibrille Wirkung bei Katzen:
Bei Katzen welche mit einer Mischung von Chloralose-Urethan
(6O/3OO mg/kg i.p.) narkotisiert wurden, wurde
der rechte Vorhof und die rechte Kammer durch eine bipolare Silberelektrode 1 msec lang mit einer Frequenz von 20 Hz
durch rechtwinkeligen .Stromschlägen gereizt. Dann wurde der Schwellenwert der Stromstärke (die sogenannte ^ibrillationsschwelle)
bestimmt, welche nötig ist um die Fibrillation des Vorhofes und der Kammer auszulösen. Beim Testen
der Verbindungen wurde untersucht in welchem Maße diese
intravenös injiziert die Fibrillationsschwelle zu erhöhen fähig sind. (British J. Pharmacol. 1£, 167 /1961/).
(Tabelle II enthält die erzielten Resultata)
309845/1 1 47
TAB!
ETT .Li.
Name der
Verbindung
Verbindung
Dosis
mg/kg
i.v.
Fibrillationsschwelle des Vornofes Fibrillationsschwelle
der Kammer
Basis- Yeränder- Abweichung wert ter Wert vom (mA) (mA) Basiswert
Basis- Veränder- Abweichung Wert ter Wert vom
Basiswert
0,88
1,02
+ 16 0,88
0,97
+ 10
| 2 | 2 | 10 | 0,55 | 0,66 | + | 20 | 0,69 | 0,82 | + 19 | |
| = | 4 | 15 | 0,64 | 0,90 | + | 41 | 0,75 | 0,99 | + 32 | |
| 6 | 10 | 0,57 | 0,89 | + | 56 | 0,98 | 1,46 | + 49 | ||
| ca | ||||||||||
|
O
CO |
3 ' | 2 | 15 | 0,67 | 0,95 | + | 42 | 0,76 | 1,02 | + 34 |
|
(X)
JJ- |
4 | 16 | 0,66 | 1,02 | + | 55 | 0,67 | ' 1,19 | + 75 | |
| σι __* |
6 | 11 | 0,66 | 1,18 | + | 79 | 0,76 | 1,68 | +121 |
3) Einfluß ausgeübt auf den elektrophysiologischen Charakteristiken
des rechten bzw. linken, aus den Hasen isolierten Vorhofes:
Am isolierten und in einer 32 O gradigen Locke-Lösung
überlebenden rechten Vorhof der Hasen welche durch Nackenschlag abgeschaltet wurden, wurde die spontane
Frequenz, am linken Vorhof dagegen die elektrische Schwelle, die Geschwindigkeit der Reizleitung und die maximale Treibfrequenz
bestimmt. (Weitere Detail^: Szekeres, L„, Papp,
J. Gy. : Experimental cardiac arrhythmias and antiarrhythmic
drugs. Publishing House of the Hungarian Academy of Sciences, Budapest /Ϊ9717)·
Die durch Einwirkung wachsender Konzentration der verschiedenen Verbindungen auftretende Schwellenerhöhung
zeigt die Verminderung der myocardinalen Reizbarkeit» die Verminderung der maximalen Treibfrequenz dagegen zeigt die
Verlängerung der Refrakterperiode. Die erzielten Resultate sind in den Tabellen III/A und 1II/B zusammengestellt.
309845/1 147
| Name der | Konzentra- | η | Dpontane Frequenz/Min. | Veränder ter Wert |
■ Abweichung vom Basiswert |
Elektrische Reizschwelle | Veränder ter Wert |
Abweichung vom Basiswert |
|
| dung | (mg/l) | 4 4 |
Basis wert |
121 115 . |
- 9 -19 |
Basis wert |
0,32 0,21 |
+ 18 + 5 |
|
| 1 ZS |
5 10 |
4 4 |
133 142 |
134- 120 |
·- 9 -20 |
0,27 0,20 |
0,39 0,62 |
+ 30 + 68 |
|
| 2 | 5 10 |
4 4 4· |
137 150 |
116 136 120 |
- 4 -12 -15 |
0,30 0,37 |
0,26 0,31 1,71 |
+ 4- + 29 +217 |
|
| co O CD |
I | 1 5 10 |
121 154 141 |
0,25 0,24- 0,54 |
|||||
| 845/11 | |||||||||
ΦΑ-RTRTfT.-R HI/B
Name der Yerbindung
Konzentration mg/3. """
Geschwindigkeit der Reizleitung
Maximale Treibitequenz/Hin«
Basis- Veränder- Abweichung wert ter Wert vom
Basiswert
Basis— "Ver&nder- Abweichung wert ter Wert VOm
Basiswert
| - 1 | 5 | 4 | 0,40 | 0,34 | - 15 | 319 | 267 | - 16 | OO | |
| 10 | 4 ' | 0,52" | 0,43 | - 17 | 360 | 280 | - 22 | I | ||
| to * | 2 | 5 | 4 | 0,39 | 0,32 | - 18 | 422 | 334 | - 21 ■ | |
| CD m |
• 10 | 4 | O144 | Q,32 | - 27 | 308 | 251 | - 18 | ||
| cn | 2 | 1 | 4 | 0,52 | 0,49 | — 6 | ■ 379 | 352 | - 7 | |
| 5 | 4 | 0,57 | 0,34 | - 40 | 402 | 264 | - 34 | |||
| 10 | 4 | 0,44 | 0,20 | - 54 | 392 | 226 | -.42 | |||
4) Lokalanästhesierende Wirkung:
Die auf der Mehrheit· der antiarrhythmischen Mitteln
charakteristische lokalanästhesierende Wirkung wurde am isolierten
Ischiasnerv der Frösche untersucht. Als Maß der lokalanästhesierenden Aktivität diente die Bestimmung der
Dosf4 welche die Amplitude des beim Heizen des Serves ableitbaren Aktionspotentials m^t-5P$-verringeir (ED^0). Die Resultate
sind j.n der Tahelie'· JV: enthalten»
5) Toxizität: -^v"
Die acute Toxizitätuntersuchungen wurden an Ratten
von 150-200 g Gew. ausgeführt.. Die Injizierung der Dose geschieht in die Schwanzvene, während maximal 5 Sekunden,
in einem Volumen von 0,2 ml/100 g. Die Auswertung des LD1-Q Wertes und die der Grenzen der Verläßlichkeit geschah
durch Bestimmung der Zahl der in 24 Stunden verendeten Tie-(J.
Pharmacol, exp. Ther. ^6, 99 /1949/).
9845/1147
| Name der Verbin dung |
Konzen tration mg/1 |
ή | Verringerung des Aktionspotential- Amplitudos des Ischiasnerves (%) |
^5O (mg/ml) |
| 1 | 0,1 0,5 5 |
2 4· 4 |
57 48 83 |
0,71 |
| 2 CO #-» |
0,5 . 1 2,5 |
6 4 5 |
47 58 79 |
0,57 |
| CD 3 CD ^ cn |
0,1 0,5 1 |
2 6 6 |
26 55 70 |
0,45 |
N) O CO
(In den Tabellen würden folgende Test-Verbindungen verwendet:
1 = N-a-
-benzoat-hydrocblorid,
2 = ff^-
zoat-hydrochirid,
3 = N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3i!4^5-tΓim9thoxy-.
3 = N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3i!4^5-tΓim9thoxy-.
-benzoat-hydrochlorid, · .
4- = N-2-Hydroxyäthyl-3t4-diΠlethoxypQenyl-βthylamino-3,4,5-
4- = N-2-Hydroxyäthyl-3t4-diΠlethoxypQenyl-βthylamino-3,4,5-
-trimethoxy-benzoat-hydroclilorid,
5 a N-2-Hydroxyäth.yl-1-pb.enyl-äthylamino-nikotinat-dihydro-
chlorid,
6 = ir-a-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-nikotinat-dihydro-
chlorid,
.7. = ^-2-Hydroxyätllyl-2-propylamino-nikotinat-hydrochlorid,
8 = N-2-Hydroxyäthyl-2-propylamino-3i4~dimethoxybenzoat-
-hydrochlorid,
9 = N-3-Hydroxypropyl-2-pΓopylamino-3^^^*-äimethoxybenzoat-
-hydrochlorid,
10 = F-3-Hydroxypropyl-cyklob,exylamino-3r^"~<iiiaetn<:):x:y'~^)enzoa^""
-hydrochlorid,
11 = N-3-Hydroxypropyl-cyklohexylaniino-3»^5-trimetlioxy~
benzoat—hydrochiorid
12 = N-2-Hydroxyätliyl-3,/«-(liiQethoxyph.Tnyl-ätliylämino-3,4-
-dimet hoxyb enzrtet -hydro Chlorid,
13 m N-2-Hydroxyäthyl-cykloheptylamino-3,^,5-trimethoxy-
benzoat-hydrochlorid,
14- s N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3,^-öLimethoxyphenyl-
14- s N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3,^-öLimethoxyphenyl-
acetat-hydrochlorid,
15 = N^-Hydroxyathyl-cyklohexylamino^-furoat-hydrocnlorid,
16 = N~2-Cyklopentylamino-äthyl-3,4,5-fcrimethoxybenzoat-
-hydrochlorid,
17 « N-2-0yklohexylamino-äthyl-2-chlor-5-sulf amoyl-benzoat-
-hydrochlorid,
18 = N-2-Cyklohexylamirio-äthyl-3-sulramuyl-4-chlor-benzo,at-
309845/1 U7
-hydrochlorid,
19 "= ^-2-Cyklohexylamino-äthyl-3-nitro-4-chlor-5-sulfamoyl-
benzoat-hydrochlorid,
20 = N-2-0yklohexylamino-äthyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxy-
benzoat-hydrochlorid,
21 « N-2-Cyklohexylamino-äthyl-3-methyl-5-phenyl--isoxazol-
-4-karboxylat-hydrochlorid,
22 = ^2-Cyklohexylamino-äthyl-2,4-dichlorbenzoat-hydro-
chlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und - ' ihre therapeutisch geeigneten Salze können in der Therapie
in Form von den Wirkstoff und inerte, nicht-toxische, organische und anorganische Verdünnungsmittel und Träger enthaltenden,
zur enteralen und parenteralen Dosierung geeigneten
therapeutischen Präparaten verwendet werden. Als Träger
können z. B. Talk, Magnesiumstearat, Kalziumkarbonat, Stärke,
Wasser, Polyalkylenglykole, usw. verwendet werden. Die Präparate können, in fester (z. B. Tabletten, Kapseln,
Dragoes), halbfester (z. B. Salbe) oder flüssiger (z. B.
Lösung, Suspension, Emulsion) Form formuliert werden. Die Präparate können gegebenenfalls sterilisiert werden
und/oder Hilfsmaterialien (z. B. Dispergierungsmittel·,
Emulgier- und Netzmittel) ferner andere therapeutisch wirksame Verbindungen enthalten.
Weitere Details des vorliegenden Verfahrens werden
in den Beispielen bekanntgegeben, ohne die Erfindung auf
die Beispiele zu begrenzen.
6,92 g 3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid und 5,A- g
Cyklohex^lamino-äthaiiol-hydrophlprid werden trocken vermischt,
dann am Wasserbad eine Stunde lang erwärmt. Es entwickelt sich Salzsäure. Nach Abkühlen wird mit 25 ml
abs. Äthanol verrieben und abgesaugt. Es werden 9,9 6 N-2-
-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino^?, 4, 5rt r imethoxy-benzoat -hydrochlorid
erhalten, Schmp.: 203-208 0C. Aus abs. Atha-
309845/1 H7
nol umkristallisiert ist der Schmp. 207-209 0C.
Analyse:
gerechneter %: C 58,15 H 7,56 N 3,75 Cl 9,5
gefundener '%: C 57,56 H 7,63 N 4,34 019,65
2»° S 3»4,^Trimethoxy-benzoesäure, 1,8 g Cyklohexylamino-äthanol-hydrochlorid
und 4,0 g p-Toluolsulfonsäure
werden in 40 ml Benzol unter Rückfluß 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit einer
15%-igen Natriumkarbonat-Lösung, dann mit einer 10%-igen
Salzsäure ausgeschüttelt. Aus der Salzsäure-Lösung scheiden weiße Kristalle aus. Es wird das N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3,4-,
5-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid erhalten.
Schmp.: 207-208 0C.
2,86 g Cyklohexylamino-äthanol werden in 50 ml abs. Athylacetat gelöst, dann wird Salzsäure-Gas bis pH 1 eingeleitet.
Es werden 4,61 g 3»*S5-Trimethoxy-benzoylchlorid
hinzufiltriert und während ständigem Rühren wird 8 Stunden
lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden
die ausgeschiedenen Kristalle abgesaugt. Es werden 6,9 g N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3jz*-,5-trimethoxy-
-benzoat-hydrochlorid erhalten. Schmp.: 206-208 0C.
Beispiel 4
In 50 ml abs. Pyridin werden 4,3 g Cyklohexylaminoäthanol und 3,04 g Triäthylamin aufgelöst· Unter Rühren,
bei 25-30 0C wird eine Lösung von 6,92 g 3,^5-Trimethoxybenzoylchlorid
in 20 ml abs. Pyridin tropfenweise jihinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang bei 59 0C
gemischt, dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in.' Chloroform aufgenommen· Die Chloroform-Lösung wird mit
Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nachher eingeengt. Der Rückstand wird nach Entfärben mit aktiver
Kohle aus Isopropyläther umkristallisiert. Das erhaltene
N-2-Hydroxyäthyl-N-cyklohexyl-3,^,5-trimethoxy-
309845/1 U 7
-benzoesäureamid schmilzt bei 125-128 0C.
Analyse:
gerechneter %: C 64,07 H 8,067 ß 4,15
gefundener %: C 64,95 H 8,04 N 4,25
b) 1 g N-2-Hydroxyäthy3.-3,4>5-trimethoxy-benzoesäureamid
wird in :'O ml abs. Athylacetat gelöst,'dann wird
mit Salzsäure-Gas gesättigt und eine Stunde lang am Wasserbad unter Eückfluß zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen
weißen Kristalle werden abgesaugt. Es werden 0,75 g li-2-Hydroxyätli7/l-cyklohexylamino-3,4,5-trimethoxy-benzoat-
-hydrochlorid erhalten.
5,95 g Cyklohexylamin werden, in 10 ml Dimethylsulf-/oxyd
gelöst, dann fügt man eine Lösung von 555 S 3,4,5-
-Trimethoxy-bensoecäure-f!)-chloräthylester in 20 ml Dimethylsulfoxyd
hinzu. Das Reaktionsgemisch wird am Wasserbad 8 Stunden lang ervärmt und nachher eingeengt. Der
Rückstand xvird in oiiloroform gelöst, mit Wasser gewaschen
und die Ohlproform-Phase mit Salzsäure-G-as gesättigt. Die
mit Äther gefällten Kristalle werden abfiltriert und aus
tt
Äthanol umkristallisiert. Es wird das N-2-Hydroxyäthyl-
-cyklohexylamino-7 5 '-1, 5-trime1;hoxy-benzoat-hydrochlorid erhalten.
Gclimp.: ^08-210 0C.
2,86 g Cyklohexylamino-äthanol und 2,02 g Triäthylamin
werden in 30 ml abs. Athylacetat gelöst. Unter Rühren
und Sieden werden 4,6 c 3,4,5-Trimethoxy-benzoylChlorid
Il
in 20 ml abs. Athylacetat gelöst tropfenweise hinzugefugt.
Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, nach Abkühlen wird der Niederschlag
filtriert und mit Athylacetat gewaschen. Die Athylacetat-Lösung wird mit Salzsäure-Gas gesättigt.
Dann wird eine Stunde lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich weiße Kristalle
aus. Es wird das U-2-Hydroxy-äthyl-cyklohexyleioino-3,i»-i5-
309845/1 U7
— ι y —
-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid erhalten'. Schmp.: 208-210
0C.
19,8 g 3,5-Mmethoxy-4-hydroxy-faenzoesäure werden
mit 80 ml Benzol überschichtet, dann werden 12,0 g Thionylchlorid
und 5 Tropfen Pyridin hinzugefügt. Das Gemisch wird am Wasserbad bei 80 0G bis zum Aufhören der Gasentwicklung
gewärmt, &ach abkühlen werden 17,7 g Gvklohexylaminoäthanol-hydrochlorid
zugefügt und am Wasserbad bis zum Aufhören der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt. Nach
Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt und aus abs. Äthanol - nach Entfärben mit aktiver Kohle - umkristallisiert.
Es wird das N-2-Gykluhexylami-io-äthyl-5,5-dimethoxy-4-~
-hydroxy-benzoat-hydrochlorid erhalten. Schmp.: 211 °ö. 20
2,12 g 3}4,5-Trimethox;7-benzoesäure werden mit ^
10 ml Toluol überschichtet, dann werden 1,19 g Thionylchlorid hinzugefügt. Es wird unter Rückfluß bis zum Aufhören
der Gasentwicklung erhitzt. Die erhaltene Lösung wird einer Suspension von 1,8 g Gyklohexylsmiiioäthanol-·
-hydrochlorid in 3 ml Toluol hinzugefügt und es wird unter Rückfluß bis zum Aufhören der Gasentwicklung eiiiit at * Hach
Abkühlen werden die Kristalle abfilti'iert. mit abs«·. Äthanol
gewaschen und aus 96%-igeai Äthanol - nach Entfärben mit
aktiver Kohle - umkristallisiert. Es wird das N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino~3,4,
^trimethoxy-benzoat-hydrochlorid
erhalten. Schmp.: 210 0C. J
6,3 g 2-Chlor-S-sulfamoyl-benzoylchlorid und 4,4 g
Cyklohexylaminoäthanol-hydrochlorid werden in 50 ml abs.
Ithylacetat unter Rüfekfiuß erhitzt« Bann wird eingeent
und der Rückstand aus Methanol - nach Entfärben mit aktiver Kohle - umkristallisiert. Es wird das N-2-Cyk-lohexylaEiino-
-äthyl-2-chlor-5-sulfriniO.yl-benzoat-hydrochlorid erhalten.
Schmp.: 216 0C 12
3098 4 5/114?
Ί,7 g 3,4,5~Trimethoxy-benzoeüäure-natriumsalz,
1,4-5 g N-2-Chlor-H-!^-i-c-j-cioiiexylamin-hydrochlorid und einige
Kristalle Natriumiodid werden mit 30 ml Dimethylformamid
versetzt. Dann wird 24 Stunden lang am Wasserbad erhitzt.
Nach Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt, und das •Hltrat wird eingeengt. Der Rückstand wird aus 96%-igem
Äthanol - nach Entfärben mit aktiver Kohle - umkristallisiert.
Es wird das N-2-Hydroxyäthyl~cyklohexylamino-3,4,5-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid
erhalten. Schmp.·; 208-210 0C.
Unter Kühlen wird eine Lösung von 1,05 g 3»4-»5-Trimethoxy-benz^oesäure
in 10 ml abs. Tetrahydrofuran einer Lösung von 0,8 g N,N'-Karbonyldiimidazol in 20 ml abs»
Tetrahydrofuran tropfenweise hinzugefügt. Dann wird 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur und 45 Minuten lang bei 50 C
gerührt und schließlich eingedampft. 2um öligen Rückstand werden 0,8 g CyKlohexylaminoathaiiol-hydrochlorid und
20 ml abs. Toluol ^hiiizugefügt/ und dann wird unter Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlen scheiden sich. Kristalle aus. Diese werden aus Äthanol - nach Entfärben mit aktiver Kohle umkristallisiert.
Es wird das N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3,4,
5-trimethoxy-ber.soat-hydrochlorid erhalten. Schasp. :
208-210 0C. I . ' .
Auf-analoger Weise werden nach dem oben angegebenen
Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt.
3098A5/ 1 147
Ver- Her-
bin- Ao η A B st el- Schmp.
dung lungs-
methode C (Beispiel)
3 5,4,5-ririmet]ioxy-benzuyi "2 Methyl Phenyl . 6 183-186
2 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl 2 Methyl Methyl 6 169-74
3 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl 2 A+3 Cyklo- 1 209-211
2I- 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl 2 Hydro- 3®5?Di- ö .149-151
Sen met !"1OXybenzyl
5 Nikotinoyl 2 Methyl Phenyl $ 215
6 Hikotinoyl 2 A+B Cyklo- 6 150
hl
7 Nikotinoyl 2 Methyl Methyl 6 152-158
8 3,4-Dimethoxy-benzoyl 2 Methyl Methyl 6 188-190
9 '3,4-Dimethoxy-benzoyl 3 Methyl Methyl ? 168-172
10 3,4-Dimethoxy-benzcyl 3 A+B Cyklo- 6 176-178
hexyl
11 3,4,5-Trimethoxy-beuzoyl 3 A+B Cyklo- 6 173-174
hexyl
12 3,4-Dimethoxy-benzoyl 2 Hydro- 3,4-M- 6 138-140
gen nijVaoxyben.zyl
« 34 5-Triiii^tho:-:7-benz-oyl Z A+B Oykio- 6 176-180
* heptyl
14 3,4-Dimethoxy-phenyl- 2 A+B Cyklo- J 138-140
-icetyl hexal
15 2-Furoyl 2 A+B Cyklo- 3 205-2O7
16 3,4,5-Trimethoxy-benaoy.L 2 A+B ^^J~ 6 166
17 2-0hlor-5-sulfamoyl- 2 A+B Cyklo- 8 216
18 J-Sulfamoyl^-chlor- 2 A+B Cykio- 7 259
-benzoyl hexyi
19 ^Nitro^-chlor^-sulfa- 2 A+B Cyklo- 7 250
moyl-benzoyl neJ<--
20 3,5-Dimethoxy-^-hydroxy- 2 A+B C^- V 211
benzoyl
21 3-Methyl-5-phenyl-isoxa- 2 A+B Cyklo- 8 140
sol-karbonyl 3 0 98 4 B/o1,U7 ^
22 2,4-Dichlorbunzoyl ^A+?
Ver- Analysen (%)
IuS °· H- H ' ■-' 01~
Nr. Ber. Gef. Ber. Gef«—Ber-^—-(Jef-,--- J3er.- . Gef.
1 60,67 60,53 6,62 6,T 3,54 3,54 8,96 9,2
2 53,97 54,10 7,25 7,11 4,2 4,33 10,62 10,89
3 58,15 57,56 7,56 7,65 3,75 4,34 9,5 9,65
4 57,95 57,5 6,63 6,5 3,7 2,98 7,77 7,87
5 56,0 ■ 56,1 5,85 6,6 8,27 7,3 20,6 .19,83
6 52,5 51,4 6,65 6,8 8,8 8,59 22,2 21,07
7 54,0 53,9 7,15 7,9 11,45 11,31 14,5 15,41
8 55,35 55,60 7,3 7,28 4,61 4,38 11,66 11,45
9 56,68 57,26 7,61 7,15 4,4 4,66 11,15 11,04
10 60,4 60,9 7,98 8,01 3,92 4,04 9,91 9,88
11 58,03 59,5 7,79 " 7,79 3,61 3,64 9,14 8,91
12 59,1 57,9 -S6? 7,19 3,29 ■ 3,04 8,3 7,75
13 58,79 58,26 7,79 7,9 3,61 3,31 9,14 8,9
14 60,6 58,11 7,88 7,69 3,91 5,16 9,91 9,87
15 57,03 57,86 7,35 7,40 5,12 5,10 12,95 12,69
16 56,85 55,'96 7,29 7,27 3,9 4,07 9,87 9,62
17 45,33 45,2 5,58 5,5 7,05 7,09 17,85 17788 £01
18 45,34 45,91 5,58 5,64 7,05 7,22 8,92 8,36
19 " xx 9,50 9,56 16,03 16,47
20 56,84 57,05 7,29 7,15 3,9 4,26 9,87 9,79
21 62,54 65,3 6,91 6,93 7,68 7,65 9,71 9,67
22 51,08 51,91 5,71 5,80 3,97 3,95 30,16 30,55 *C1
Verbindung -^c j?cx. VTCJ- *
Nr.
S , 7,25 7,38
28 (22-34)X 1
57 (47-69)X - 2
57 (47-69)X - 2
29 (23-36)x 3
x= mit einer Verläßlichkeitsgrenze von 95%. -
3098A5/1U7
Claims (34)
- und von ihren therapeutisch geeigneten Additionssalzen (in welcher Formel die Bedeutung von ■Ac eine ε it minder Leas 2 ----.^-,»gonafcoiaon» Mit einer niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydro^l-, Nitro- und/öder Sulfamoylgruppe^, substituierte Benzoylgruppe % oder eine gegebenenfalls mit einem oder- mehreren Halogenatomen*, -n £gtj?agfeaerfceee&, mit einex' niedrigen Alkyl-, niedrigen Alkoxy-, Hydroxyl-,, iiitro- und/oaer' Suifamoylgruppe substituierte Phenyl&cetyl-> oder β -Phenyl-propionyl- oder ^ -Phenyl-butyrylgruppe | oder das Säureradikal eiv-ep mijii--w^er:0 ein Stickstof f-5 Sauerstoff- und/oder Schwefel-Heter-oatoni ent halt enden, gsgebenenfalls substituierten heterocykiisehen Eiarbonsaure ist ιη bedeutet eine ganze SahI von 2-4|L bedeutet ein Wasserstoffatom oder eiüe niedrige kltjlgruppe;B bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoff atomen«·, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, wobei "bei den zwei let st en Gruppen der Phenylring gegebenenfalls mit einer odermehreren Alkoxy- und/oder Hydroxylgruppen substituiertsein kann; ■ 'oder können A und B zusammen mit dem Koliienstoffatoia, das. sie e4«feAnschließen ein Cykloaj k..lring von 5-7 Kohlenstoffatomen bilden, mit der Bedingung, daß wenn A eine iViethylgruppe bedeutet, so kann B keine Phenylgruppe darstellen*, dadurch gekennzeichne t, daß maua) eine "Verbindung drv allgemeinen Formel309845/IU?Ac-X . - (H)( in" welcher Formel Ac die oben angegebene Bedeutung bat, X eine Hydroxylgruppe oder e.4n Halogenatom bedeutet) mit einem Aminoalkohol der allgemeinen formelHO - (CH2) -NE-CH (.III)(in welcher Formel A, B and η die oben angegebene Bedeutung haben) oder mit dessen SaIs reagieren läßt; oderb) im lalle Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin η 2 oder 3 bedeutet, ein Saureamid der allgemeinen FormelAc-N- (CH0) - CH (BOCH
A' B(in welcher Formel η 2 oder 3 "bedeutet und Ac5 A und B die oben angegebene Bedeutung ^aben) in saurem Medium umlagert § oderc) ein cO-Haiogen- oder Sulfonyl-oxy-ester derail gerne inen FormelAc-O- (üiL,)n.-Y (V) ·(in welcher Formel Ac und η die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom oder eine Sulfonyl-oxy-gi-uppe bedeutet) mit einem Amin der allgemeinen Formelumsetzt (in welcher Formal A und B die oben angegebene-Be deutung haben)\ oder309 8 4 5/1147d) im Falle "von Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) (in welcher Formel Ac, A, B und η die oben angegebene Bedeutung haben), eine Verbindung der allgemeinen FormelAc-H (VII)aait dem Salz des Aminoalkohols der allgemeinen Formel (III) reagieren laßt; odere) aus einem tertiären Aminoalkohol-ester der allgemeinen FormelAc-O- (CH9) - N - CH (VIII)f "^B(in welcher Formel Ac, η, A und B die Bedeutung haben wie oben angegeben und Q eine durch Hydrogenolyse eliminierba— re Gruppe bedeutet) oder aus dessen Salz die Gruppe Q durch Hydrogenolyse entfernt; oderf) in einer Verbindung der allgemeinen FormelAc-O- (OH2Jn -N = O^ (IX) ·^^ B(in welcher Formel Ac, n, A und B die oben angegebene Bedeutung haben) die Azomethynbindung sättigt; oderg) einen primären Aminoalkohol-ester der allgemei nen FormelAc-O- (CH0) - NHp (X)(in welcher Formel Ac und n die oben angegebene Bedeutung haben) oder dessen Salz mit einer Verbindung der allgemeinen formel . .T - OH ^ (XL)3098 AB/1 14 7alkyliert (in welcher Formel A und B die oben angegebene Bedeutung haben und Ύ ein Halogenated oder eine Sulfonyl- -oxy-gruppe bedeutet); oderh) ein Salz der allgemeinen FormelAc-O-Me ■ (XII)(in welcher Formel Ac die oben angegebene Bedeutung hat und Me ein Metallatom bedeutet) mit einem Amin der allgemeinen Formel2n >^. (XIII)reagieren läßt (in welcher Formel A, B und ΐ die oben angegebene Bedeutung haben) und gewiinsentenfalls einen auf dieser Weise erhaltenen basischen'Ester der allgemeinen Formel (I) in ein Salz verwandelt oder aus einem Salz freisetzt· - 2. Verfahren nach Variante a) des Anspruchs 1, dadurch gekennz eichnet , daß. man ein Säurechlorid der allgemeinen. Formel (II) mit einem Salz eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) reagieren läßt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion bei einer Temperatur von 50-130 0C, vorteilhafterweise 7O-IOO 0C durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Variante a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Säure- : Chlorid der allgemeinen Formel (II) und das Salz eines Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) durch Sieden in einem organischen Lösungsmittel reagieren läßt.
- 5. Verfahren nach Variante a) des Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Säurechlorid der allgemeinen Formel (II) - ohne Isolierung aus dem Reakt ions gemisch - mit dnn Salz des Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel309845/ 1 147reagieren laßt.
- 6. Verfahren nach Variante a) des Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz des Aminoalkohole der allgemeinen Formel (III) im Reaktionsgemisch in situ gebildet wird.
- 7. Verfahren nach Variante a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein an Stelle X ein Ohloratom enthaltendes Säurechlorid der allgemeinen Formel (II) mit einem Aminoalkohol der allgemeinen Formel (III) in "einen organischen Lösungsmittel durch Zugabe von Säure, vorzugsweise durch Einleiten von Salzsäure-Gas rea-. gieren laßt.
- 8. Verfahren nach Variante ä) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß man eine an Stelle X eine Hydroxylgruppe enthaltende Saure der allgemeinen Formel (II) mit einem Amirioalkohol-Salz der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart einer starken Säure verestert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch g e k e η η zeichnet, daß als starke Säure eine Sulfonsäure angewendet wird.
- 10. Verfahren nach Ansprüchen 8 oder 9, dadurch gekennze ichnet , daß die Reaktion in einem .organischen Lösungsmittel bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt wird.
- 11. Verfahren nach Variante b) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Umlagerung durch Einführung von mindestens einer Proton-Aquivalente hergerufen wird.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion durch Einleiten von Salzsäure-Gas ausgeführt wird.
- 13. Verfahren nach Ansprüchen 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, vorteilhafterweise in Athylacetat ausgeführt wird.309845/1U7
- 14. Verfahren nach Variante c) des Anspruchs 1, dadurch gekennze ichnet , daß die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorteilhafterweise in Gegenwart von tertiären Aminen, besonders Pyridin und Triäthylamin ausgeführt wird.
- 15· Verfahren nach Variante c) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in einem dipolaren, aprotischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
- 16. Verfahren nach Variante d) des Anspruchs 1, dadurch geke. n.nzeic h n'e t. , daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt wird.
- 17. Verfahren nach Variante e) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet·, daß als Ausgangsmaterial Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) verwendet werden, welche an Stelle von Q eine <^-Aryl-alkylgruppe, vorzugsweise eine Benzylgruppe; Benzhydryl-gruppe oder eine Trityl-gruppe enthalten.
- 18. Verfahren nach -"-nspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrogenolyse in saurem Medium, vorzugsweise in Eisessig/ausgeführt wird.
- 19. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch ge-, kennzeichnet , daß die Hydrogenolyse in einem niedrigen Alkohol als Medium, vorzugsweise in Äthanol t durchgeführt wird.
- 20. Verfahren nach Variante e) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrogenolyse auf katalytischem Wege, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Edelmetalls, besonders in Gegenwart von Palladiumkatalysator, ausgeführt wird»
- 21. Verfahren nach Variante f) des Anspruchs 1, dadurch 'gekennzeichnet, daß die Reduktion auf katalytischem Wege, vorteilhafterweise in- Gegenwart eines Edelmetalls, besonders in Gegenwart von Palladiumkatalysator ausgeführt wird.3 0 98 45/1 14 7
- 22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion in wasserfreiem sauren Medium ausgeführt wird.
- 23. Verfahren nach Variante f) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Reaktion mit chemischen Reduktionsmitteln ausgeführt wird.
- 24-, Verfahren nach Variante g) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Alkylierung in dipolaren, aprotischen Lösungsmitteln ausgeführt wird,-
- 25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure, vorzugsweise mit Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsteinsäure oder Athandisulfonsäure in das entsprechende Salz umgewandelt, oder aus einem solchen Salz in !Freiheit gesetzt wird.
- 26. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen verwendet werden;in welchen Ac eine Trialkoxy-benzoyl-, Dialkoxy-benzoyl, Dialkoxy- -phenyl-acetyl-grurpe, oder das Säureradikal einer monocyklischen 5 oder 6 gliedrigen, ein Stickstoff- oder Sauerstoff-Heteroatom enthaltender heterocyclischen Karbonsäure
- 27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen verwendet werden, in welchen Ac eine 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-, 3,4-Dimethoxy-benzoyl-, 2-Furoyl- oder Mikotinoyl-gruppe bedeutet.
- 28. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 27, dadurch ge kennzeichnet, daß alB Ausgangsmaterialien solche Verbindungen verwendet werden, in denen A ein Wasserst off atom oder eine Methylgruppe bedeutet.309845/1 U7
- 29) Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis28, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen verwendet werden in denen B eine Methyl-, Phenyl-, Benzyl-, 3,4-Dimethoxy-phenyl oder eine 3,4-Dimethoxy-benzyl-gruppe bedeutet.
- 30. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis29, dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmaterialien solche Verbindungen verwendet werden, in denen A und B mit den benachbarten Kohlenstoffatom, des sie e- anschließen eine Cyklopentyl-, Cyclohexyl- oder Cykloheptylgruppe bilden.
- 31» Weiterentwicklung des Verfahrens nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 30, zur Herstellung therapeutischer Präparate, dadurch gekenn ze ichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen formel (I) (in welcher Formel die Bedeutung von Ac, A, B und η dieselbe ist als Anspruch 1) oder ihr Salz mit therapeutisch verwendbaren inerten, nichttoxischen, festen oder flüssigen, Verdünnungsmitteln oder Trägern vermischt.
- 32. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (in welchen Verbindungen Ac, A, B und η dieselbe Bedeutung haben, wie in Anspruch 1 angegeben). .
- 33e N-2-Hydroxyäthyl-cyklohexylamino-3»z»-,5-trimethoxy-benzoat-hydrochlorid.
- 34. Verbindungen welche in den Beispielen angeführt3098Λ5/ 1 1 4 7
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