CH637403A5 - Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17-alpha-pregnanderivaten. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7e-(Alkoxycarbonyl)-6e-alkyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lactonen, sowie auch Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 21-Carbon-säuren, sowie der Salze und der Ester dieser Carbonsäuren.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactone, Carbonsäuren, Salze und Ester besitzen eine biologische Wirksamkeit und sind insbesondere als harntreibende Mittel geeignet.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Lactonen der Formel I
— 0
COOR
in welcher
R einen Alkylrest mit 1 -7 Kohlenstoffatomen darstellt, R' eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R"' eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgrundgerüstes sich entweder in der a-Kon-figuration oder der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der Formel II
(I)
COOR
in welcher
R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, 65 R' eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgrundgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder der ß-Konfiguration befinden kann.
637403
4
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Lactone der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man
(a) eine 3-Hydroxy-Verbindung der Formel XVI
(XVI)
in welcher P, R' und die Wellenlinie weiter oben definiert sind, zu einer 3-Keto-Verbindung der Formel XVII
in welcher P, R' und die Wellenlinie weiter oben definiert sind und R" ein Alkalimetall oder Vi Mol eines Erdalkalimetallatomes darstellt.
Dieses Verfahren zur Herstellung der Salze der Formel II s ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem oben erwähnten zweistufigen Verfahren ein Lacton der Formel I herstellt und dann in einer dritten Verfahrensstufe das Lacton der Formel I mit einer gutsprechenden Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt und so das Salz der Formel io II herstellt.
Bevorzugte, nach diesem Verfahren hergestellte Salze der Formel II sind diejenigen, in welchen R" ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium ist. Ein bevorzugtes Natriumsalz ist dabei das Natriumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxylcar-is bonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure, welches der Formel II entspricht, wobei sowohl der Rest R als auch der Rest R' die Bedeutung einer Methylgruppe aufweist. Dieses Natriumsalz kann hergestellt werden, indem man zunächst nach dem weiter oben beschriebenen zweistu-20 figen Verfahren das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methy 1-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses dann mit Natriumhydroxid in Methanol zu dem erwähnten Natriumsalz verseift.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist 25 ein Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel IIa
(XVII)
0 II
COOR
oxydiert und anschliessend (b) die so erhaltene 3-Keto-Verbindung einer Wasserabspaltung unter Bildung des Produktes der Formel I unterwirft.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungs-gemässen Verfahrens wird das 17-Hydroxy-7a-(methoxycar-bonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton hergestellt, welches der Formel I entspricht, wobei in dieser Formel sowohl R als auch R' eine Methylgruppe ist. Die Herstellung dieses Lactones wird durchgeführt, indem man
1. eine entsprechende Hydroxy-Verbindung der Formel XVI, in welcher sowohl der Rest R als auch der Rest R' die Bedeutung einer Methylgruppe aufweist zu der entsprechenden 3-Keto-Verbindung der Formel XVII oxydiert und dann
2. diese durch Wasserabspaltung in das der Formel I entsprechende 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton überführt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel II
CHgCIIgCOOR"
CH2CH2COOH
(IIa)
45
50
60
(XI)
65
COOR
R«
in welcher P, P' und die Wellenlinie weiter oben definiert sind.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem weiter oben beschriebenen dreistufigen Verfahren zunächst das Salz der Formel II herstellt und dieses dann mit einem Protonen liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die freie Säure der Formel IIa isoliert.
Eine bevorzugte, nach diesem Verfahren hergestellte Carbonsäure ist die 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure, welche der Formel IIa entspricht, wobei sowohl der Rest R als auch der Rest R' die Bedeutung einer Methylgruppe aufweist. Diese Carbonsäure kann hergestellt werden, indem man nach dem oben beschriebenen zweistufigen Verfahren zunächst das 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses dann in einer dritten Verfahrensstufe zu dem Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17cc-pregn-4-en-21 -carbonsäure verseift und das Kaliumsalz mit Chlorwasserstoffsäure, unter Verwendung von Wasser als Lösungsmittel zusammenbringt, wobei sich die entsprechende freie Säure bildet.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel IIb,
5
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CH2Ciï2C00R,,#
(IIb)
bedeutet, nur ein halbes Mol an Erdalkalimetall vorliegen wird, also ein Äquivalent an Erdalkalimetallionen, weil ja die Erdalkalimetallionen zweiwertig sind, was im Gegensatz zu den anderen angeführten Substituenten R" steht, die jeweils einwertig sind. Wenn beispielsweise R" xh Mol oder ein Äquivalent an Calcium darstellt, dann können die Verbindungen der Formel II für den Fall, dass sie Calciumsalze darstellen, noch besser durch die folgende Folge III
10
worin R, R' und die Wellenlinie weiter oben definiert sind und R"' eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt.
Dieses Verfahren zur Herstellung der Ester ist dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem weiter oben beschriebenen Verfahren zunächst die Verbindung der Formel II herstellt und dann ein Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel II verestert, indem man es mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in Anwesenheit eines Puffers in einem Lösungsmittel umsetzt.
Ein bevorzugt hergestellter Ester der Formel IIb ist derjenige, in welchem sowohl der Rest R als auch der Rest R', als auch der Rest R"' die Bedeutung einer Methylgruppe besitzen. Dieser bevorzugte Ester kann dadurch hergestellt werden, indem man nach dem weiter oben beschriebenen zweistufigen Verfahren zunächst das 17-Hydroxy-7a-(metho-xycarbony l)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton herstellt und dieses dann in einer dritten Verfahrensstufe zu dem Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(metho-xycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17cc-pregn-4-en-32-carbon-säure verseift und das Kaliumsalz anschliessend in einer vierten Verfahrensstufe mit Methyljodid in Anwesenheit eines Kaliumbicarbonatpuffers und von N,N-Dimethylform-amid verestert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Salze der Formel II, die entsprechenden freien Säuren der Formel IIa und die entsprechenden Ester der Formel IIb können durch die folgende Formel III
H3C I 4
xC*-CH2CH2C00R
(m)
'COOR
wiedergegeben werden, wobei R, R', sowie die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I und R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall, ein halbes Mol eines Erdalkalimetalles oder einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt.
In den Formeln I und III zeigt also die Wellenlinie an dass der Substituent in der 7-Stellung des Steroidkernes entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration vorliegen kann. Für den Fachmann ist es klar, dass dann, wenn in den Verbindungen der Formel II R" ein Erdalkalimetall
20
25
OH
- CH2CH2C00-
(III)
Ca ++
veranschaulicht werden, in welcher R, R' und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung wie sie für die vorhin angeführte Formel II angegeben wurden, besitzen.
Typische Beispiele für Alkylreste R und R' sind der Me-30 thylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Butylrest, der Pen-tylrest, der Hexylrest und der Heptylrest, wobei darunter sowohl die entsprechenden geradkettigen Reste, als auch die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren zu verstehen sind.
In den Verbindungen der Formel I und II muss der Rest R' 35 vorzugsweise einen geradkettigen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellen. Typische Beispiele für diese Alkylreste sind der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Butylrest, der Pentylrest, der Hexylrest und der Heptylrest. Von diesen Alkylresten sind der Methylrest und der Äthylrest 40 speziell vorteilhaft.
Wenn in den Verbindungen der Formel II R" ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall darstellt, dann haben diese vorzugsweise Atomzahlen von mehr als 4 und weniger als 37, d.h. es sind bevorzugt die Alkalimetalle Natrium und Kalium 45 und die Erdalkalimetalle Magnesium und Calcium.
Als Äquivalent mit den Verbindungen, die in den vorliegenden Unterlagen beschrieben sind, sind vorzugsweise Sol-vate dieser Verbindungen zu betrachten, die bezüglich ihrer Wirkungsweise unbedeutende Mengen an Lösungsmitteln 50 enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und II sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften gut einsetzbar. Beispielsweise können sie als harntreibende Mittel, also als Diuretika eingesetzt werden. Sie kehren die Wirkungsweise des 55 Desoxycorticosteron-acetates, das mit DCA abgekürzt wird, auf die Ausscheidung von Natrium und Kalium mit dem Harn um.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen, die Wirkungsweise von DCA auf die Elektrolytab-60 Scheidung der Nieren umzukehren, bzw. diesem DCA-Effekt entgegenzuwirken, kann durch die folgenden Standardtests veranschaulicht werden, die im wesentlichen so durchgeführt werden, wie dies von C.M. Kagawa im Kapitel Nr. 34 des zweiten Bandes des Buches «Evaluation of Drug Activities: 65 Pharmacometrics», welches von D.R. Laurence und A.L. Bacharach herausgegeben wurde, beschrieben ist. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Eine Gruppe I von 8 männlichen Ratten der Rasse Charles
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6
River, von denen jede zwischen 150 und 200 g wog, wurde einer operativen Entfernung der Nebennieren, also einer Adrenalektomie, unterworfen, und dann beliess man diese Tiere über Nacht in einem Käfig, in welchem sie so viel Zuk-kerwürfel und Leitungswasser zu sich nehmen konnten wie sie wollten. Jedes Tier wurde dann anschliessend den in der Folge beschriebenen Behandlungen unterworfen:
a) 0,012 mg an DCA wurden in einem Milliliter Maisöl aufgelöst und subkutan injiziert,
b) 2,4 mg der zu testenden Verbindung wurden aufgelöst und in 0,5 ml Maisöl oder in einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einer wässrigen 0,9%-igen Natriumchloridlösung, suspendiert und entweder subkutan oder über den Magen-Darm-Trakt verabreicht.
c) 2,5 ml einer 0,9%-igen wässrigen Natriumchloridlösung wurden subkutan injiziert.
Die Ausscheidung von Natrium und Kalium über den Harn wurde nach üblichen Techniken getestet, indem man Harnproben während derjenigen 4 Stunden sammelte, die unmittelbar nach der Behandlung folgten. Vergleichsversuche wurden anhand der zweiten und dritten Gruppe durchgeführt, die jeweils 16 bzw. 8 Ratten eines Gewichtes von 150 bis 200 g umfasste. In diesen Gruppen wurden die Ratten gleichzeitig und identisch behandelt wie in Gruppe I, mit Ausnahme dessen, dass in der Gruppe II 0,33 mg an Spironolacton anstelle der erfindungsgemässen Testverbindung verwendet wurden, und dass die Lösung dieser Verbindung subkutan injiziert wurde. In der Gruppe III wurde weder die erfindungsgemässe zu testende Verbindung noch das Spironolacton verabreicht.
Das DCA führt dazu, dass Natrium, also Na+ Ionen zurückgehalten werden, und dass der Organismus einen Verlust an Kaliumionen, also K+, aufweist. Die entsprechende Verminderung wird als log Na x 10/K. ausgedrückt. Das Spironolacton dient als Index für die Gültigkeit des Testes, wobei festgestellt worden war, dass eine Dosierung von 0,33 mg zu einer etwa 50%-igen Umkehrung der Wirkung des DCA führt (es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Hofmann et al., Arch. intern, pharmacody-namie, 165,476 (1967) hingewiesen). In der Veröffentlichung von Kagawa in Endocrinology, 74,724 (1964) wird berichtet, dass ein Standardfehler von ± 0,84 pro 4 Ratten bezüglich des Ansprechens auftritt, wobei diese Standardfehler aus einer grossen Anzahl von Tests und basierend auf 60 Freiheitsgraden für einen Mittelwert der Bestimmung des log Na x 10/K bestimmt wurde. Aus diesen Ergebnissen kann man berechnen, dass der geringste signifikante Unterschied (P<0.05) im Mittelwert des log N x 10/K zwischen zwei Gruppen von 8 Ratten jeweils ±0,168 ist. Daraus folgt, dass wenn der mittlere log Na x 10/K für die Gruppe I gleich oder grösser ist als für die Gruppe II und dieser Wert wiederum mindestens 0,168 log-Einheiten grösser ist als der Wert der Gruppe III, die Entgegen Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Elektrolytabscheidung der Nieren, die durch DCA hervorgerufen ist, deutlich feststellbar ist. Eine Verbindung, die bei einer Dosierungsmenge von 2,4 mg aktiv ist, wird bei einer tiefer liegenden Dosierung nochmals getestet, bis die mittlere wirksame Dosis, die als mittlere effektive Dosis bezeichnet werden kann, und mit MED abgekürzt wird, berechnet werden kann. Unter der mittleren wirksamen Dosis, also der MED versteht man eine Dosierung in Milligramm, die ausreichend ist, um eine 50%-ige Hemmung des Einflusses auf die Elektrolytausscheidung durch die Nieren, der durch die Verabreichung von DCA hervorgerufen wird, zu erreichen.
Für den Fachmann ist es klar, dass Beobachtungen bezüglich der Aktivität bei diesen standardisierten Verfahren sehr spezielle biologische Wirksamkeiten von fundamentaler Bedeutung bei der Entwicklung von wertvollen neuen Mitteln sind, und zwar sowohl solchen, die für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin eingesetzt werden sollen.
Anhand der folgenden Beispiele werden erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen zur näheren Erläuterung der Verfahren im einzelnen beschrieben. Für den Fachmann ist es klar, das Modifikationen, und zwar sowohl bezüglich der eingesetzten Materialien, als auch der Methoden durchgeführt v/erden können, die ebenfalls alle unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. In den gesamten Beispielen sind alle Temperaturangaben in °C angeführt und alle relativen Mengen an Materialen und Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden, beispielsweise gesagt wird, dass es sich um Volumenteile handelt. Der Zusammenhang zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist der gleiche, wie derjenige der zwischen Gramm und Millilitern besteht.
Spezifische Drehungen werden für Lösungen in Chloroform bei Zimmertemperatur angegeben, und sie beziehen sich auf die D-Linie des Natriums.
Beispiel 1
A) Bei diesem Arbeitsverfahren wurden 9 Teile 17-Hydroxy-7ß-[(l-methyIäthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton, das in der USA-Patent-schrift Nr. 3,787,396 beschrieben ist, anstelle des 7-Epimeren dieser Verbindung, die in Beispiel 2 A) eingesetzt wurde, verwendet. Ansonsten wurde das in Beispiel 2 A) beschriebene Verfahren genau eingehalten, und man erhielt dabei das 3-(Acetyloxy)-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-17a-pregna-3,5-dien-21 -carbonsäure-y-lacton.
B) Bei diesem Arbeitsschritt wurden 10 Teile 3-(Acetyl-oxy)-17-hydroxy-7ß-[( I -methyläthoxy)carbonyl]-l 7a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton statt des in Beispiel 2 B) eingesetzten entsprechenden 7a-Epimeren verwendet, und ansonsten das in Beispiel 2 B) beschriebene Arbeitsverfahren wiederholt. Bei dieser Arbeitsweise erhielt man das 3ß, 17-Dihydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)carbonyl]-17a-pregn-5-en-21 -carbonsäure-y-lacton.
C) Eine Mischung aus 10 Teilen des 3ß,17-Dihydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)carbonyl]-l 7a-pregn-5-en-21 -carbonsäure-y-lactons, 20 Teilen Essigsäureanhydrid und 100 Teilen Pyridin Hess man bei Zimmertemperatur über Nacht stehen und goss dann in 300 Teile Eiswasser ein. Die erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlor-methanextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und man dampfte das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Als Rückstand erhielt man ein weisses gummiartiges Material, welches das 3-(Acetyloxy)-17-hydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)carbonyl]-17a-pregn-5-en-21-carbonsäure-y-lacton war. Dieses Produkt kann weiter gereinigt werden, indem man eine Chromatographie auf Silicagel durchführt, wobei Benzol und Mischungen aus Benzol mit ansteigenden Mengen an Essigsäureäthylester als Lösungsmittel zur Entwicklung verwendet wurden.
D) Zu einer Lösung von 9 Teilen 3ß-(Acetyloxy)-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)carbonylj-17a-pregn-5-en-21 -carbonsäure-y-lacton in 335 Teilen Dichlormethan wurde unter Rühren bei 0°C eine Lösung von 4 Teilen einer 85% 3-Chlorbenzolperoxicarbonsäure(3-Chlorbenzolcarbopero-xisäure) in 65 Teilen an Dichlormethan zugegeben. Das Rühren bei der Temperatur von 0°C wurde, nachdem das gesamte Material zugegeben worden war, noch 1 Stunde lang fortgesetzt, und dann rührt man weitere 23 Stunden lang bei s
io
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
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Zimmertemperatur. Die so erhaltene Mischung wurde mit 2 Volumina an Dichlormethan verdünnt. Die dabei entstehende Mischung wurde dann anschliessend mit einer 10%-igen wässrigen Natriumsulfitlösung, dann mit einer 5%-igen wässrigen Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, und zwar so lange bis sich kein Kohlendioxyd mehr entwickelte, und schliesslich mit Wasser gewaschen. Dann trocknete man die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dann dampfte man das Lösungsmittel mit Hilfe einer Vakuumdestillation ab. Man erhielt dabei als Rückstand das 3ß-(Acetyloxy)-5,6a-epoxy-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)carbonyl]-5a, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton, welches durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt werden kann.
E) Zu einer Suspension von 39 Teilen an Kupfer-(I)-Jodid in 1800 Teilen an wasserfreiem Tetrahydrofuran, die bei einer Temperatur von 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wurde, gab man unter Rühren eine Lösung von 15 Teilen Aethyllithium in 225 Teilen l,l'-Oxybisäthanzu. Das Rühren bei 0°C unter der Stickstoffatmosphäre wurde während 30 Minuten fortgesetzt, und dann gab man eine Lösung von 100 Teilen an 3ß-(Acetyloxy)-5,6a-epoxy-17-hydroxy-7ß[( 1 -methyläthoxy)carbonyl]-5a, 17a-pregnan-21 -carbon-säure-y-lacton in 450 Teilen an wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Anschliessend wurde noch während weiterer 8 Stunden unter Aufrechterhaltung der Stickstoffatmosphäre bei 0°C gerührt, und dann goss man die Reaktionsmischung in 2000 Teile einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid ein. Die gebildete organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die so erhaltenen organischen Phasen wurden miteinander vereinigt. Diese so gewonnene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch eine Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt dabei als Rückstand das 3ß-(Acetyloxy)-6ß-äthyl-5,17-dihydroxy-7ß-[(l-methyl-äthyl)carbonyl]-5a, 17ct-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton. Dieses Produkt wurde dann weiter gereinigt, indem man es auf Silicagel chromatographierte, wobei Hexan und Mischungen aus Hexan mit ansteigenden Mengen an Essigsäureäthylester zur Entwicklung herangezogen wurden.
F) Eine Lösung aus einem Teil des 3ß-(Acetyloxy)-6ß-äthyI-5,17-dihydroxy-7ß[( 1 -methyläthyl)carbonyl]5a, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lactones in 50 Teilen Methanol wurde mit 10 Teilen einer 5%-igen wässrigen kaliumbicarbonatlösung vermischt, und die Mischung unter Rückfluss während 3 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt. Anschliessend entfernte man das organische Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation, und machte den wässrigen Rückstand unter Verwendung von Eisessig sauer. Die erhaltene Mischung wurde 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Dichlormethan extrahiert. Der so gewonnene Dichlormethanextrakt wurde anschliessend mit einer 5%-igen wässrigen Kaliumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Man trocknete die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte dann das Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation ab. Dabei erhielt man als Rückstand das 6ß-Äthyl-3ß,5,17-trihydroxy-7ß-[( l-methyläthoxy)-carbonyl]-5a, 17a-pregnan-21 -carbon-säure-y-lacton, welches durch Chromatographie auf Silicagel weiter gereinigt werden kann, indem man Hexan und Mischungen aus Hexan mit ansteigenden Mengen an Essigsäureäthylester als Entwicklungsmittel verwendet.
G) Zu einer Lösung von 45 Teilen 6ß-Äthyl-3ß,5,17-trihy-droxy-7ß-[( 1 -methy läthoxy)carbonyl]-5a, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton in 475 Teilen an 2-Propanon gab man unter Rühren bei 0°C 47 Teile einer Mischung die hergestellt wurde, indem man 100 Teile Chromoxyd in 200 Teilen
Wasser auflöste, und anschliessend zu dieser Lösung 150 Teile Schwefelsäure und 200 Teile Wasser zugab. Die erhaltene Mischung wurde mit einem Volumenteil an Wasser verdünnt. Diese nach der Verdünnung erhaltene Mischung wurde von dem anwesenden 2-Propanon, also dem Aceton, durch Vakuumdestillation entfernt. Dabei fiel ein weisser Feststoff in dem Destillationsrückstand aus, der dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Das so isolierte Produkt ist das 6ß-Äthyl-5,17-dihy-droxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo-5a, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton, welches durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt werden kann.
H) Zu einer Lösung aus 2 Teilen 6ß-Äthyl-5,17-dihydroxy-7ß-[( 1 -methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo-5a, 17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton in 350 Teilen Benzol gab man 20 Teile aktiviertes Magnesiumsilikat zu. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt, und dann filtrierte man ab. Das Filtrat wurde vom Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation entfernt,
wobei das 6ß-Äthyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)car-bonyl]-3-oxo-l 7a-pregn-en-4-carbonsäure-y-lacton als Rückstand zurückblieb. Das so erhaltene Produkt kann durch eine Umkristallisierung aus Methanol weiter gereinigt werden.
Beispiel 2
A) Zu einer Lösung aus 8 Teilen Äthylmagnesiumbromid in 16 Teilen l,l'-Oxybis[2-methoxyäthan]gab man langsam unter Rühren eine Lösung aus 10 Teilen 5a,6a-Epoxy-3ß-
17ß-dihydroxyandrostan-17-propanol-a,3-diacetat in 60 Teilen Tetrahydrofuran zu. Das 5a,6a-Epoxy-3ß,17ß-dihy-droxyandrostan-17-propanol-a,3-diacetat ist in der Veröffentlichung in J. Org. Chem., 26,3077 ( 1961 ) beschrieben. Die so erhaltene Mischung wurde gerührt und destilliert bis die Temperatur der austretenden Dämpfe 59°C erreicht hatte. Anschliessend wurde der Destillationsrückstand am Siedepunkt unter Rückfluss 18 Stunden lang gerührt. Dann kühlte man ab und vermischte das Material mit 500 Teilen Eis. Die dabei erhaltene Mischung wurde mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die so erhaltenen Dichlormethanextrakte wurden anschliessend mit 5%-iger Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Von der getrockneten organischen Phase wurde dann das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgedampft. Man erhielt dabei als Rückstand das 6ß-Äthyl-3ß,5a,17ß-trihydroxyandrostan-17-propanol, welches weiter gereinigt werden kann, indem man es aus wässrigem Methanol umkristallisiert.
B) Zu einer Lösung aus einem Teil 6ß-Äthyl-3ß,5a,17ß-tri-hydroxyandrostan-17-propanol in 40 Teilen Aceton gab man bei 0°C langsam und unter Rühren 4 Teile einer Mischung zu, welche hergestellt worden war, indem man 100 Teile Chromoxyd in 200 Teilen Wasser löste und anschliessend zu dieser Lösung 150 Teile Schwefelsäure und 200 Teile Wasser zusetzte. Die nach der Zugabe der Oxydationslösung erhaltene Mischung wurde dann mit 1 Volumen Wasser verdünnt. Die so erhaltene Mischung wurde von den Lösungsmitteln durch Vakuumdestillation befreit. In dem dabei erhaltenen Destillationsrückstand fiel ein farbloser Feststoff als Niederschlag aus und dieser wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das so isolierte Produkt ist das 6ß-Äthyl-5,17-dihydroxy-3-oxo-17a-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton, welches durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt werden kann.
C) Zu einer Lösung von 2 Teilen 6ß-Äthyl-5,17-dihy-droxy-3-oxo-17a-pregnan-21-carbonsäure-y-lacton in 350 Teilen Benzol, gab man 20 Teile aktiviertes Magnesiumsilikat zu. Die erhaltene Mischung wurde am Siedepunkt während 4
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Stunden unter Rückfluss gekocht und dann filtriert. Man dampfte aus dem Filtrat das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Der so erhaltene Rückstand ist das 6ß-Äthyl-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton, welches durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton weiter gereinigt werden kann.
Beispiel 3
Zu einem Brei aus 2 Teilen 17-Hydroxy-7a-(methoxycar-bonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton in 40 Teilen Methanol gab man 5 Teile einer 4%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung zu, und anschliessend wurde die erhaltene Mischung kurz auf 40°C erwärmt, um zu erreichen, dass die Materialien in Lösung gehen. Dann Hess man die Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht unter Stickstoff stehen und dampfte die grösste Menge der anwesenden Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Eine ausreichende Menge an Äthanol wurde zugegeben und auch wieder abdestilliert, um aus dem Destillationsrückstand das zurückgebliebene Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Der verbleibende feste Rückstand wurde gewaschen, indem man ihn mit Essigsäureäthylester zu einem Brei aufschlämmte und dann trocknete man ihn an der Luft. Das so isolierte Produkt war das Natriumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -car-bonsäure.
Beispiel 4
Zu einem Brei aus 3 Teilen 17-Hydroxy-7a-(methoxycar-bonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton in 60 Teilen Methanol gab man 10 Teile einer 4%-igen wässrigen Lösung von Kaliumhydroxyd. Die erhaltene Mischung wurde kurz erhitzt, wobei man beachtete, dass die Temperatur nicht über 40°C anstieg, bis eine Lösung aller Materialien erreicht war. Die so erhaltene Lösung Hess man dann bei Zimmertemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht stehen und dampfte dann die Hauptmenge der Lösungsmittel, die anwesend waren, durch eine Wasserdampfdestillation ab. Dann wurde eine ausreichende Menge an Äthanol zugegeben und wieder abdestilliert, um das im Destillationsrückstand zurückgebliebene Wasser zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand wurde dann mit Essigsäureäthylester zu einem Brei aufgeschlämmt und an der Luft getrocknet. Das dabei gewonnene Produkt war das Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17ct-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
Beispiel 5
Zu einer Lösung aus 1 Teil des Kaliumsalzes der
17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure in 70 Teilen Wasser gab man 20 Teile 5%iger Chlorwasserstoffsäure. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das dabei isolierte Produkt ist die 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo- 17a-pregn-4-en-carbonsäure.
Beispiel 6
Es wurden 6 Teile 6ß-Ethyl-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-ethoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton in Form eines Breies zusammen mit Methanol eingesetzt.
Zu diesem Brei gab man eine 4%-ige wässrige Natriumhydroxydlösung und erwärmte die erhaltene Mischung kurz, um eine Auflösung sämtlicher Materialien zu erreichen. Man Hess diese Lösung bei Zimmertemperatur über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre stehen und dampfte dann die grösste Menge der Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation ab. Eine ausreichende Menge an Ethanol wurde zugegeben und anschliessend wieder abdestilliert, um aus dem Destillationsrückstand zurückgebliebenes Wasser durch azeotrope Destillation zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand ist das Natriumsalz der 6ß-Ethyl-17-hydroxy-7a[(l-methylethoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure, welches weiter gereinigt werden kann, indem man es unter Verwendung von Essigsäureethylester zu einem Brei anschlämmt und dann an der Luft trocknet.
Beispiel 7
Zu einem Brei aus 49 Teilen des Kaliumsalzes der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure und 63 Teilen Kaliumbicarbonat in 950 Teilen N,N-Dimethylformamid gab man 228 Teile an Methyljodid zu. Die dabei erhaltene Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre gerührt und dann goss man sie in etwa 12 000 Teile Eiswasser ein. Dabei bildete sich ein gummiartiger weisser Niederschlag, der abgetrennt wurde, indem man die darüberstehenden Materialien abdekantierte. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und abdekantiert und dann in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die erhaltene Lösung des Produktes im Essigsäureäthylester wurde mit Wasser gewaschen und dann wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschliessend dampfte man das Lösungsmittel durch eine Vakuumdestillation ab. Man erhielt als Rückstand den Methylester der 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure.
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Claims (9)
- 6374032PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Lactonen der Formel I— 0(I)10 0'- CH2CH2C00RH(II)COORCOORin welcherR einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R' eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgrundgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine 3-Hydroxy-Ver-bindung der Formel XVIin welcher15 R einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, R' eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt,R" ein Alkalimetall oder Vi Mol eines Erdalkalimetallatomes darstellt und die Wellenlinie anzeigt, dass sich der Substi-20 tuent in Stellung 7 des Steroidgrundgerüstes entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man nach den Verfahrensschritten (a) und (b) gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I-1*°255äX(XVI)(I)COORC00Rin welcherR, R' und die Wellenlinie die gleichen Bedeutungen aufweisen wie in Formel I, zu einer 3-Keto-Verbindung der Formel XVII(XVII)herstellt und diese anschliessend mit einer entsprechenden 40 Base in einem Lösungsmittelmedium behandelt.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Salz der Formel II herstellt, in welchem R" ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, ist.
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 2 oder 3, dadurch45 gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxylcarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21-carbonsäure herstellt, indem man eine entsprechende Hydroxy-Verbindung der Formel XVI, in welcher sowohl der Rest R als auch der Rest R' die Bedeutung einer Methyl-50 gruppe aufweist zu der entsprechenden 3-Keto-Verbindung oxydiert und diese durch Wasserabspaltung in das der Formel XVII entsprechende 17-Hydroxy-7a-(methoxycar-bonyl)-6ß-methyl-3 -oxo-17cc-pregn-4-en-21 -carbonsäure-y-lacton überführt und dieses mit Natriumhydroxid in Meth-55 anol zu dem Natriumsalz der Carbonsäure verseift.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel IIa
- 0H. .60COORoxydiert und anschliessend (b) die so erhaltene 3-Keto-Ver-bindung einer Wasserabspaltung unter Bildung des Endproduktes der Formel I unterwirft.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Salzen der Formel II- - CH2CH2C00U(Ha)R1C00R3637403in welcherR einen Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R' eine geradkettige Alkylkette mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeutet, und die Wellenlinie anzeigt, dass der Substituent in der Stellung 7 des Steroidgrundgerüstes sich entweder in der a-Konfiguration oder der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 eine Verbindung der Formel IICHgCHgCOOR""3° Jv- . - CH2CH2C00R"(II)(II)COOR2530worin R, R' und die Wellenlinie weiter oben beschrieben sind und R" ein Alkalimetall oder Vi Mol eines Erdalkalimetalls bedeutet herstellt, sie mit einem Protonen liefernden Material in einem flüssigen Medium zusammenbringt und die freie Säure der Formel IIa isoliert.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,dass man die 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbonsäure herstellt, indem man eine entsprechende 3-Hydroxy-Verbindung der Formel XVI, in welcher sowohl R als auch R' die Bedeutung einer Methylgruppe aufweist, zunächst zu der 3-Keto-Verbindung der Formel XVII oxydiert, diese dann durch Wasserabspaltung in das der Formel I entsprechende 17-Hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en -21 -carbonsäure-y-lacton dem Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxycar-bonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en -21-carbonsäure verseift und das Kaliumsalz mit Chlorwasserstoffsäure, unter 40 Verwendung von Wasser als Lösungsmittel zusammenbringt, wobei sich die entsprechende freie Säure bildet.
- 7. Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel IIb,COORworin R" ein Alkalimetall bedeutet, herstellt und dieses Alkalimetallsalz verestert, indem man es mit einem entsprechenden Alkylhalogenid in Abwesenheit eines Puffers in einem Lösungsmittel umsetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den Methylester der 17-Hydroxy-7a-(methoxycar-bonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21-carbonsäure herstellt, indem man eine entsprechende 3-Hydroxy-Verbin-dung der Formel XVI, in welcher sowohl R als auch R' die Bedeutung eines Methylrestes aufweisen, zu den entsprechenden 3-Keto-Verbindung der Formel XVII oxydiert, diese durch Wasserabspaltung in das der Formel I entsprechende 17-Hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17a-pregn-4-en -21-carbonsäure-y-lacton überführt, dieses zu dem Kaliumsalz der 17-Hydroxy-7a-(methoxylcarbonyl)-6ß-methyl-3-oxo-17cc-pregn-4-ene-21-carbonsäure verseift und das Kaliumsalz mit Methyljodid in Anwesenheit eines Kali-umbicarbonatpuffers und von N,N-Dimethylformamid verestert.3545- CI-^CHgCOOR"*(IIb)
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