CH635569A5

CH635569A5 - Process for preparing novel 1-(2-phenyl-2-hydroxyethylamino)-3-phenoxypropan-2-ols and their acid addition salts

Info

Publication number: CH635569A5
Application number: CH357282A
Authority: CH
Inventors: Ernst-Otto Dr Renth; Anton Dr Mentrup; Kurt Dr Schromm; Herbert Dr Koeppe; Richard Dr Reichl
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1982-06-09
Publication date: 1983-04-15
Also published as: AT355008B; NO770509L; NO143345C; FR2341557B1; ES464837A1; CH634820A5; ES464832A1; ES464836A1; ES464835A1; AU2233477A; BE851503A; FR2341557A1; DE2606140A1; ES455942A1; CH634821A5; IE45186B1; GB1544883A; DK66177A; ES464833A1; ES464834A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-olen der Formel I

CH-CH-NH-CH 0-CH-CH o-0 II ^ I 2

oh r,

OH

R5 «6

(X)

3

635 569

und ihrer Säureadditionssalze, die sich zur Verwendung in Arzneimitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneistoffen eignen. Die Basen der Formel I können dabei als Racemate, als Gemische von Racematen oder in Form einzelner optischer Antipoden vorliegen bzw. in den Salzen enthalten sein.

Die Reste Rj bis R6 in der Formel I haben folgende Bedeutung:

Rj Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino;

R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino-carbonyl;

R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy;

R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl;

R5 und Re Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Amino-carbonyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino;

mit der Massgabe, dass, falls

Rj Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor,

R2 Wasserstoff,

R3 Wasserstoff,

R4 Methyl und

R5 Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet,

R6 nicht für 4-Hydroxy steht.

Soweit in den obigen Definitionen Alkyl- oder Alkoxy-gruppen genannt sind bzw. andere Gruppen, die Alkyl- oder ceo'h-chr4-n-

oder IIb

10

Alkoxygruppen enthalten, sind solche Alkyl- oder Alkoxy-gruppen gemeint, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können. Die Acylreste in den Alkanoylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen leiten sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Nieder-alkansulfonsäuren ab, die Alkylenaminocarbonylgruppen enthalten niedere Alkylengruppen.

Hervorzuheben sind folgende Substituenten-Bedeutun-gen:

Rj Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, Cj-oder C2-Alkyl, vor allem Methyl, Cx- oder C2-Alkoxy, vor allem Methoxy, Acetylamido, Propionylamido oder Methansulfonamido;

15 R2 Wasserstoff, Hydroxygruppe, Methoxy;

R3 Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxygruppe, Methyl oder Methoxy;

R4 Wasserstoff oder Methylgruppe;

R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Methoxy, eine

20 Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Aminocarbonyl- oder Amino-gruppe, eine Carbalkoxy-, Alkylenaminocarbonyl- oder Acylamidogruppe, die jeweils bis zu 3 C-Atome enthalten.

Die durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind Gegenstand der DE-OS 2 502 993.

25

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidinon bzw. Oxazolidin der Formel IIa ch,

i ch-ch2~0

I *

(IIa)

chr,

n-ch2-choh-ch2-o

(IIb) ,

worin R für CO oder CHR' steht und R' C1-C3-Alkyl oder Lösungsmittel, z. B. Methanol, Äthanol, Dioxan, in Gegen-

Aryl darstellt, hydrolysiert. so wart einer Base, vorzugsweise einer Alkalibase.

Die Hydrolyse kann in alkalischem, gegebenenfalls auch Oxazolidinone der Formeln IIa und IIb kann man beisaurem Milieu erfolgen. spielsweise gemäss dem nachstehenden Reaktionsschema er-

Man arbeitet zweckmässig bei erhöhter Temperatur in ei- halten:

nem Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren

1

ckch-ckr4-nk-co-oc2h5

R-

CH,

(V)

-ch-ch2-0

(VI)

635 569

.ch0h-chr4-n-

-ch0

i 2

0=c ch-cko-o-

■o/ 2

(lia)

chr,

(vin) + c2h5o~co-nh-ch2-choh-ch2o

(IX)

^ n-ch2-choh-ch2-q

(IIb)

Für das erfindungsgemässe Verfahren können auch optisch aktive Vorstufen eingesetzt und gegebenenfalls unmittelbar reine optische Isomere erhalten werden. Bei dem Verfahren anfallende Racemate können nach üblichen Methoden in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden.

Die Basen der Formel I werden gegebenenfalls nach üblichen Methoden in Salze übergeführt oder, falls sie als Salze vorliegen, in Salze anderer Säuren oder in freie Basen.

Alle Ausgangsstoffe können nach bekannten Methoden erhalten werden.

Die Verbindungen der Formel I haben cardiovasculäre Wirkungen und sind ausserdem noch gefässerweiternd, antihypertensiv und antiarrhythmisch wirksam. Sie können beispielsweise als Wirkstoffe selektiv wirksamer Herzmittel verwendet werden, da sie eine positive inotrope Wirkung mit nur geringer frequenzsteigernder Wirkung verbinden.

Dies zeigt sich beispielsweise in den Ergebnissen der Prüfung am isolierten Meerschweinchen-Herzvorhof. Die im üblichen Test mit 1 (ig Wirkstoff/ml erhaltenen Werte der Amplitudenänderung (A) und der Frequenzänderung (F) betragen für l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-4-cyano-

phenoxy)-propanol-(2) A: + 37%, F: + 7% und für l-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2 A: +36%, F: —3%.

Für die Anwendung können die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet werden, z.B.

zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösun-40 gen, Suppositorien.

Die Einzeldosis beträgt im allgemeinen zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person.

45 Die Bestandteile können in üblicher Weise zu Tabletten von 600 mg Gewicht verarbeitet werden. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.

50

55

60

65

Suppositorien

Zusammensetzung:

Wirkstoff gemäss derErfmdung 50 Gew.-Teile

Lactose, gepulvert 45 Gew.-Teile

Kakao-Butter 1605 Gew. -T eile Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht verarbeitet.

Kapseln

Zusammensetzung:

l-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2 10 Gew.-Teile Lactose 490 Gew.-Teile

Maisstärke 400 Gew.-Teile

Je 1000 mg der fein pulverisierten Mischung werden in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Das folgende Beispiel soll die Herstellungsverfahren der Wirkstoffe näher erläutern.

635 569

l-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-phenoxypropanol-2-formiat Eine Lösung von 6 g 3-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-hy-droxyäthyl]-5-phenoxymethyloxazolidinon in 50 ml Äthanol, der 10 g Kaliumhydroxid und 20 ml Wasser zugegeben werden, wird 90 Minuten am Rückfluss erhitzt. Nach AbBeispiel kühlung wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Äther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsul-5 fat getrocknet. Nach Abkühlen des Äthers wird der Rückstand in wenig Äthanol gelöst, Ameisensäure und langsam Äther zugegeben. Das Formiat kristallisiert farblos aus.

Entsprechend dem vorstehenden Beispiel werden auch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle Verbindungen der Formel

CH0H-CIIRa-NH-CH2-CH0H-CH2-0

R,

Nr.

Ri r2

R3

r4

R s

R6

Salz*/Fp. [°C]

1

H

CH3(erythro)

2-CN

H

Cl/169 bis 170

2

H

CH3(threo)

" 2-CN

H

FU/177 bis 179

3

4-OH

3-OH

2-CH3

H

4-CH3

H

Cl/244 (Zers.)

4

4-OH

H

3-CN

H

Cl/154 bis 156

5

4-OH

H

2-CH3

H

FU/123 bis 125

6

4-OH

H

2-CN

H

Cl/135 bis 136

7

4-OH

H

4-CN

H

Cl/157 bis 159

8

3-OH

H

2-CH3

H

FU/122

9

3-OH

5-OH

H

4-CN

H

FU/152bis 155

10

4-OH

H

4-OCH3

H

Cl/142 bis 143

11

4-OH

H

3-OCH3

4-OCH3

Cl/177 bis 179

12

3-C1

4-C1

H

FO/189 bis 190

13

4-OH

3-NH2

H

2-CH3

H

Cl/210 (Zers.)

14

4-OH

3-NH-CO-

prr

H

2-CH3

H

Cl/158 bis 159

15

4-OH

CrÌ3

H

4-CH,-CO-H

FU/171 bis 172

nh2

16

4-OH

3-OCH3

H

4-CH3

3-CH3

Cl/148 bis 149

17

4-OH

3-CONH2

H

4-CH3

H

Cl/195 bis 196

18

4-OH

H

CH3(erythro)

4-CN

H

Cl/161 bis 164

19

4-OH

H

CH3(threo)

4-CN

H

Cl/169 bis 171

♦CI: Hydrochlorid FU: Fumarat FO: Formiat s

Claims

635 569

1. Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-olen der Formel I

ch-ch-NH-cho-çh-cho-0

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein erhaltenes Säureadditionssalz in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

2-<rH-

oh

(I),

in der

Rj Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alk- is oxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino;

R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino-carbonyl;

R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy;

R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und

Rs und R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, Aminocar-bonyl, Alkylenaminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino ch0h-chr4-n.

bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls Ri Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, R2 Wasserstoff,

R3 Wasserstoff,

R4 Methyl und

Rs Wasserstoff oder 2-Halogen bedeutet, 20 R6 nicht für 4-Hydroxy steht,

in Form von Racematen, Racematengemischen und einzelnen optischen Antipoden, sowie ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxazolidinon bzw. Oxazolidin der Formel IIa ck,

ch-ch2-o

chr,

n-ch2-ch0h-ch2-0

(IIa)

R,

(IIb)»

worin R für CO oder CHR' steht und R' Ci-Ca-Alkyl oder Aryl darstellt, hydrolysiert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-50 zeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt.