CH634820A5

CH634820A5 - Process for the preparation of novel 1-(2-phenyl-2-hydroxyethylamino)-3-phenoxypropan-2-ols and their acid addition salts.

Info

Publication number: CH634820A5
Application number: CH184777A
Authority: CH
Inventors: Ernst-Otto Dr Renth; Anton Dr Mentrup; Kurt Dr Schromm; Herbert Dr Koeppe; Richard Dr Reichl
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1976-02-17
Filing date: 1977-02-15
Publication date: 1983-02-28
Also published as: AU512322B2; FR2341557A1; NO770509L; CH634822A5; IE45186B1; AT355008B; CH634821A5; FR2341557B1; LU76774A1; ATA67677A; AU2233477A; ES455942A1; ES464832A1; ES464837A1; NO143345C; NO143345B; IE45186L; DK66177A; NL7701613A; GB1544883A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-olen der Formel I

- ch - nh - ch0 - ch - ch_ -

R.

(I)

oh und ihrer Säureadditionssalze, die sich zur Verwendung in dabei als Racemate, als Gemische von Racematen oder in Arzneimitteln und als Zwischenprodukte für die Herstellung Form einzelner optischer Antipoden vorliegen bzw. in den von Arzneistoffen eignen. Die Basen der Formel I können Salzen enthalten sein.

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Die Reste Rj bis R6 in der Formel I haben folgende Bedeutung:

Rj Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alkoxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino,

R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino-carbonyl,

R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkyl-aminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino mit der Massgabe, dass, falls

Rj Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, R2 Wasserstoff,

R3 Wasserstoff,

R4 Methyl und

Rs Wasserstoff oder 1-Halogen bedeuten,

R6 nicht für 4-Hydroxy steht.

Die durch den Disclaimer ausgeschlossenen Verbindungen sind Gegenstand der DE-OS 2 502 993.

Soweit in den obigen Definitionen Alkyl- oder Alkoxy-gruppen genannt sind bzw. andere Gruppen, die Alkyl- oder Alkoxygruppen enthalten, sind solche Alkyl- oder Alkoxy-

choh-chr1]-nr7

gruppen gemeint, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen und geradkettig oder verzweigt sein können. Die Acylreste in den Alkanoylamino- oder Alkylsulfonylaminogruppen leiten sich von niederen aliphatischen Carbonsäuren oder Nieder-5 alkansulfonsäuren ab, die Alkylaminocarbonylgruppen enthalten niedere Alkylgruppen.

Hervorzuheben sind folgende Substituenten-Bedeutun-gen:

Rj Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxy, Cj- oder io C2-Alkyl, vor allem Methyl, Q- oder C2-Alkoxy, vor allem Methoxy, Acetylamido, Propionylamido oder Methan-sulfonamido;

R2 Wasserstoff, Hydroxygruppe oder Methoxy;

R3 Wasserstoff, Chlor oder Brom, Hydroxy, Methyl 15 oder Methoxy;

R4 Wasserstoff oder Methyl;

R5 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, Methoxy, eine Hydroxy-, Cyano-, Carboxy-, Carboxamido- oder Amino-gruppe, eine Alkylcarboxamido- oder Acylamidogruppe, die 2o jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

-ch2-choh-ch2-o—

l10

(II),

11

in der

R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R7 für Wasserstoff oder eine hydrogenolytisch abspaltbare Arylmethylgruppe,

R8 für Rj, -OX oder NHX, wobei X eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet,

R9 für R2 oder -OX, wobei X eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet,

R10 und Rjj für R5 bzw. R6 oder unabhängig voneinander für-OX oder NHX, wobei X eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet,

wobei mindestens einer der Reste R7 bis Rj j eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe darstellt bzw. enthält, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen hydrogenolysiert und gewünschtenfalls ein erhaltenes Racemat in die optisch aktiven Antipoden auftrennt und/oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt und gegebenenfalls in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

Als hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen dienen Arylmethyl und für benachbarte OH-Gruppen gegebenenfalls eine Diarylmethylengruppe. Als Beispiele für die verschiedenen hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgrup penarten seien genannt der Benzylrest und substituierte e 35 Benzylreste und der Diphenylmethylenrest.

Die Hydrogenolyse erfolgt in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, z.B. Platin, Palladium, Raney-Nik-kel.

Weist der Ausgangsstoff Substituenten auf, die auch im 4o Endprodukt enthalten sein sollen, die aber unter den Bedingungen der Schutzgruppenabspaltung verändert werden könnten, so ist in der dem Fachmann geläufigen Weise auf die Wahl hinreichend milder Reaktionsbedingungen zu achten.

45 Die Ausgangsstoffe der Formel II können nach üblichen Methoden erhalten werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Amins der Formel III

Rn l10

50

g-ch2-choh-ch2-nhr7

(III)

55

mit einer Verbindung der Formel IVa bzw. IVb rc choh-chrjj-x

(IVa)

bzw,

(IVb)

(X: Halogenatom, z.B. das Chloratom), in bekannter Weise.

634 820 4

Auch durch Reduktion der Carbonylgruppe in einer Verbindung der Formel V rc y-chr4-nr7-ch2-y'-ch2-o

(v),

a)

b)

worin der eine der Reste Y und Y' für die Gruppe -CO-, der andere für -CHOH- steht, können die Ausgangsstoffe der Formel II erhalten werden.

Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt mit komplexen Hydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natrium- oder Kaliumborhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid, oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. Platin, Palladium oder Raney-Nickel.

Geht man von einer Verbindung der Formel V aus, in der Y die Carbonyl- und R4 eine Alkylgruppe ist, so können die Endprodukte sowohl in der threo- als auch in der ery-thro-Form anfallen. Mit den unter a) genannten Reduktionsmitteln erhält man Verbindungen der Formel I in der threo-Form, während die Anwendung der unter b) genannten Mittel zu der erythro-Form führt.

Die Ausgangsstoffe für V kann man nach üblichen Verfahren gewinnen, z.B. indem man eine Verbindung der Formel VI

•y - chr4 - x

(vi),

mit einer Verbindung der Formel VII Rn ir cël-y' -ch^-nhrr,

2 2 7 (VII)

r

11

umsetzt.

Für das erfindungsgemässe Verfahren können auch optisch aktive Vorstufen eingesetzt und gegebenenfalls unmittelbar reine optische Isomeren erhalten werden. Bei dem Verfahren anfallende Racemate können nach üblichen Methoden in die optisch aktiven Verbindungen aufgetrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I haben cardiovasculäre Wirkungen und sind ausserdem noch gefässerweiternd, antihypertensiv und antiarrhythmisch wirksam. Sie können beispielsweise als Wirkstoffe selektiv wirksamer Herzmittel verwendet werden, da sie eine positiv inotrope Wirkung mit nur geringer frequenzsteigernder Wirkung verbinden.

Dies zeigt sich beispielsweise in den Ergebnissen der Prüfung am isolierten Meerschweinchen-Herzvorhof. Die im üblichen Rest mit 1 (ig Wirkstoff/ml erhaltenen Werte der Amplitudenänderung (A) und der Frequenzänderung (F) betragen für l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-cyano-phenoxy)-propanol-2 A: + 37%, F: + 7% und für

1-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-15 tolyloxy)-propanol-2 A:+36%, F: — 3%.

Für die Anwendung werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfsstoffen zu gebräuchlichen Arzneimittelformen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Tinkturen, Injektionslösungen, 20 Suppositorien.

Die Einzeldosis beträgt im allgemeine zwischen etwa 1 und 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg, in Abhängigkeit von Applikationsform, Wirkstoff und Körpergewicht der zu behandelnden Person.

25 Die folgenden Beispiele sollen die Herstellungsverfahren der Wirkstoffe näher erläutern.

Beispiel 1

l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-30 (4-tolyloxy)-propanol-2-hydrochlorid

12 g a-Aminomethyl-4-benzyloxy-benzylalkohol und 9 g

2-(4-Tolyloxymethyl)-oxiran werden in 60 ml Alkohol gelöst und 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt über Nacht abkühlen, saugt ab und trocknet. Die erhaltene Ver-

35 bindung, l-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2, wird in 50 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle, 10%ig, bei Raumtemperatur und Normaldruck katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Ka-40 talysator abgesaugt und das Lösungsmittel am Rotavapor abdestilliert. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt. Das auskristallisierende Hydrochlorid des l-[2-(4-Hydroxy-phenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2 45 wird abgesaugt und getrocknet. Die Substanz schmilzt bei 146 °C.

Beispiel 2

l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-50 (3-tolyloxy)-propanol-2-hydrochlorid a) 15 g 4'-Benzyloxy-2-brom-acetophenon werden in 150 ml Acetonitril gelöst. Unter Rühren werden 13,5 g 1-Benzyl-amino-3-(3-tolyloxy)-propanol-2 (Fp. = 76 bis 77 °C) und 6,9 g wasserfreies Kaliumcarbonat addiert. Man

55 kocht 3 Stunden unter Rückfluss, kühlt und saugt ab. Die organische Phase wird mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt. Man lässt über Nacht das Hydrochlorid des 4'-Benzyloxy-N-benzyl-N-[2-hydroxy-3-(3-tolyloxy)-propyl]-2-amino-acetophenons 60 (Fp. 147 °C) auskristallisieren, saugt ab und trocknet.

b) 21 g des obigen HCl-Salzes werden in Wasser gelöst bis zur schwach alkalischen Reaktion, mit Ammoniak versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Äthers im Vakuum wird der Rückstand in 200 ml Al-

65 kohol gelöst und durch Zugabe von 1,5 g Natriumborhydrid zum l-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-ben-zyl-äthylamino]-3-(3-tolyloxy)-propanol-2 reduziert. Zur Aufarbeitung wird zunächst mit verdünnter Essigsäure

schwach sauer gestellt, der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand im Wasser gelöst und nach Zugabe von Ammoniak mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Acetonitril aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure sauer gestellt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und getrocknet; Fp. 128 °C.

c) Zur Entfernung beider Benzylgruppen löst man das unter b) erhaltene Hydrochlorid in der lOfachen Menge Methanol. Nach Zugabe von Palladium/Kohle wird bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge bei Normalbedingungen hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird heiss in Acetonitril gelöst. Beim Abkühlen erhält man das kristalline l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hy-droxy-äthylamino]-3-(3-tolyloxy)-propanol-2-hydro-chlorid vom Schmelzpunkt 149 bis 150 °C.

Beispiel 3

l-[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2-hydrochlorid 15,4 g 3'-Benzyloxy-a-brommethyl-benzylalkohol werden zusammen mit 13,5 g N-Benzyl-2-hydroxy-3-(4-tolyl-oxy)-propylamin und 6,9 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Acetonitril 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man saugt ab und versetzt bis zur schwach sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure. Das ausgefallene Hydrochlorid wird ohne weitere Reinigung sofort in Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle katalytisch entbenzyliert. Man saugt vom Katalysator ab, engt im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Acetonitril und lässt langsam abkühlen. Am nächsten Tag wird das Hydrochlorid des l-[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2 abgesaugt und getrocknet; Fp. = 138 bis 140 °C.

Beispiel 4

l-[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(2-cyanophenoxy)-propanol-2-fumarat a) 11,3 g 2-(3-Benzyloxyphenyl)-äthylenoxyd (Kp.01 152 bis 155 °C) und 16,8 g l-Benzylamino-3-(2-cyanophen-oxy)-propanol-2 (Fp. 181 bis 182 °C) in 50 ml Alkohol werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und bis zu schwach sauren Reaktion mit ätherischer Salzsäure versetzt. Man lässt über Nacht stehen, saugt ab und trocknet. Das Hydrochlorid des l-[2-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-hydroxy-N-benzyl-äthylamino]-3-(2-cyanophenoxy)-propanol-2 schmilzt bei 151 bis 152°C.

b) Zur Entbenzylierung wird die in a) erhaltene Substanz in Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle bis zur Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschliessend wird vom Katalysator abgesaugt, der Rückstand heiss in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Man lässt langsam abkühlen, saugt ab und trocknet. Das Fumarat des l-[2-(3-Hydroxyphenyl)-2-hy-droxyäthylamino]-3-[2-cyanophenoxy]-propanol-2 schmilzt bei 165 bis 167 °C.

Beispiel 5

l-[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(4-tolyloxy)-propanol-2-hydroxychlorid 5,4 g p-Kresol werden in 50 ml Acetonitril gelöst. Dazu gibt man 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 23,4 g 3,5-Dibenzyloxy-a-N-(3-chlor-2-hydroxy-propyl)-aminomethyl-benzylalkohol-hydrochlorid. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluss, saugt ab und dampft dann zur Trockne ein. Der

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Rückstand wird in Methanol gelöst und bei Normalbedingungen katalytisch entbenzyliert. Man filtriert und destilliert ab, löst den Rückstand heiss in Acetonitril, addiert die berechnete Menge ätherischer Salzsäure und lässt langsam abkühlen. Die angefallenen Kristalle von l-[2-(3,5-[4-tolyloxy]-propanol-2-hydrochlorid werden abgesaugt und getrocknet; Fp. 169 bis 170°C.

Beispiel 6

l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-[2-methoxyphenoxy]-propanol-2-sulfat 19,9 g l-Amino-3-(2-methoxyphenoxy)-propanol-2 werden zusammen mit 28,6 g 4-Benzyloxy-phenylglyoxal-methylhalbacetal (Fp. 77 bis 80 °C) in 500 ml Methanol durch Erwärmen auf 40 °C gelöst. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Am nächsten Tag wird auf —10 °C abgekühlt und 7,4 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Die Temperatur soll hierbei und beim 5stündigen Nachreagieren nicht über 0 °C ansteigen. Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und saugt die ausgefallenen Kristalle von l-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxyäthyl-amino]-3-[2-methoxyphenoxy]-propanol-2 ab. Man löst in der 20fachen Menge Methanol, fügt Palladium/Kohle hinzu und entfernt die Benzyl-Schutzgruppe durch katalytische Hydrierung. Nach dem Absaugen vom Katalysator wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Alkohol warm gelöst und die berechnete Menge konzentrierter Schwefelsäure hinzugefügt. Das Sulfat des l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-[2-methoxy-phenoxy]-propanol-2 kristallisiert langsam aus, wird abgesaugt und dann getrocknet; Fp. 187 bis 188 °C.

Beispiel 7

l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-[4-carboxamido-phenoxy]-propanol-2-hydrochlorid a) 14,9 g l-Benzylamino-3-(4-carboxamidophenoxy)-propanon-2 und 11,3 g 4-(Benzyloxyphenyl)-äthylen-oxyd in 100 ml Alkohol werden 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man lässt über Nacht bei Raumtemperatur nachreagieren und gibt dann 2 g Natriumborhydrid zu. Zunächst rührt man 2 Stunden bei Raumtemperatur und dann 2 Stunden bei 70 °C. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Dann wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Isopropanol in der Siedehitze gelöst und langsam abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle des l-[2-(4-Benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-benzyl-äthylamino]-3-[4-carboxamidophenoxy]-propanol-2 werden nach einiger Zeit abgesaugt und getrocknet; Fp. 111 bis 112 °C.

b) Die unter a) erhaltene Dibenzylverbindung wird in der lOfachen Menge Methanol gelöst und nach Zugabe von Palladium/Kohle katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge ätherischer Salzsäure versetzt. Das Hydrochlorid des l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxy-äthylamino]-3-(4-carbamidophenoxy)-propanol-2 kristallisiert aus. Man saugt ab und trocknet im Umluft-trockenschrank; Fp. 179 bis 180 °C.

Beispiel 8

l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-phenoxypropanol-2-fumarat 10,2 g 4-Benzyloxy-N-[(2-hydroxy-3-phenoxy)-propyl]-N-benzyl-mandelsäureamid werden in 200 ml absolutem

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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Tetrahydrofuran gelöst. Unter Rühren und gleichzeitigem Einleiten von Stickstoff werden 10 g Lithiumaluminiumhydrid zugegeben. Man kocht 5 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab und zersetzt das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch langsame Zugabe von Wasser. Man dekantiert ab und engt zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und nach Zugabe von Palladium/Kohle katalytisch entbenzyliert. Man saugt nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge vom Katalysator ab, engt im Vakuum ein, nimmt in wenig Alkohol auf und fügt eine heis-se alkoholische Lösung mit der berechneten Menge Fumar-5 säure zu. Beim Abkühlen erhält man das Fumarat des l-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-phenoxypropa-nol-2 (Fp. 186 °C).

Entsprechend den vorstehenden Beispielen werden auch die in der Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:

Tabelle Verbindungen der Formel

CH0H-CHR4-NH-CH2-CH0H-CH2-0 -VoK 5 r3 6

Nr.

Ri

R2

R3

r4

r5

r6

Salz*/Fp. [°C]

1

H

CH3(erythro)

2-CN

H

Cl/169-170

2

H

CH3(threo)

2-CN

H

FU/177-179

3

4-OH

3-OH

2-CH3

H

4-CHs

H

Cl/244 (Zers.)

4

4-OH

H

3-CN

H

Cl/154-156

5

4-ON

H

2-CH3

H

FU/123-125

6

4-OH

H

2-CN

H

Cl/135-136

7

4-OH

H

4-CN

H

Cl/157-159

8

3-OH

H

2-CH3

H

FU/122

9

3-OH

5-OH

H

4-CN

H

FU/152-155

10

4-OH

H

4-OCH3

H

Cl/142-143

11

4-OH

H

3-OCH3

4-OCH3

Cl/177-179

12

3-C1

4-C1

H

FO/189-190

13

4-OH

3-NH2

H

2-CH3

H

Cl/210 (Zers.)

14

4-OH

3-NH-COCH3 H

H

2-CH3

H

Cl/158-159

15

4-OH

H

' H

4-CH2-CONH2

H

FU/171-172

16

4-OH

3-OCH3

H

4-CH3

3-CH3

Cl/148-149

17

4-OH

3-CONH2

H

4-CH3

H

Cl/195-196

* Cl: Hydrochlorid

FU: Fumarat

FO: Formiat

s

Claims

634 820 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung neuer l-(2-Phenyl-2-hydroxyäthylamino)-3-phenoxypropan-2-ole der Formel I

ch - ch - nh - ceu - ch - ch„ - 0

R,

oh

(I),

in der

Rj Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Alkyl, Alk-oxy, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino,

R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy oder Amino-carbonyl,

R3 Wasserstoff oder Halogen, Alkyl oder Alkoxy, R4 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und R5 und R6 Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Amino, Cyano, Carboxy, Alminocarbonyl, Alkyl-aminocarbonyl, Alkanoylamino oder Alkylsulfonylamino bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls

Rj Wasserstoff, 4-Hydroxy oder 4-Chlor, i5 R2 Wasserstoff,

R3 Wasserstoff,

R4 Methyl und

R5 Wasserstoff oder

2-Halogen bedeuten,

R6 nicht für 4-Hydroxy steht,

20 in Form von Racematen Racematengemischen und einzelnen optischen Antipoden sowie ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

choh-chr1j-nr7-ch2-choh-ch2

-t§T "

(Ii),

li in der

R8 für Rj, -OX oder NHX, wobei X eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgrappe bedeutet,

R9 für R2 oder-OX, wobei X eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet,

R10 und Rn für R5 bzw. R6 oder unabhängig voneinander für -OX oder NHX, wobei X eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet,

35 wobei mindestens einer der Reste R7 bis Rn eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe darstellt bzw. enthält, die Schutzgruppe bzw. Schutzgruppen hydrogenolysiert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt bzw. aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 40 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in ein anderes Säureadditionssalz überführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat in die optisch ak-45 tiven Antipoden auftrennt.