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CH629493A5 - Processes for preparing novel prostaglandin derivatives - Google Patents

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CH629493A5
CH629493A5 CH583677A CH583677A CH629493A5 CH 629493 A5 CH629493 A5 CH 629493A5 CH 583677 A CH583677 A CH 583677A CH 583677 A CH583677 A CH 583677A CH 629493 A5 CH629493 A5 CH 629493A5
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CH
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epoxyprostaglandin
deoxy
fia
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CH583677A
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Salvador Moncada
Norman Whittaker
Harry Tacon Openshaw
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Wellcome Found
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Prostaglandinderivate, die als Arzneimittel sowie als Zwischenprodukte in chemischen Prozessen verwendet werden können.
Die neuen Verbindungen können durch die Formel I
s
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F.
/
i _1
OK
worin
R Wasserstoff, Brom oder Jod; und
R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeuten, dargestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II
COOK
OH
OZ
OZ
worin Z1 und Z2 je ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten, einer oxydierenden Behandlung mit einem Halogenierungsmittel unterwirft. Der Angriff erfolgt an der 5,6-Doppelbindung mit gleichzeitiger oder nachfolgender Cyclisierung, welche die 9-Hydroxygrupe einschliesst. Verbindungen der Formel I, in denen R Wasserstoff bedeuten, werden durch nachfolgendes Reduzieren erhalten. Der Reaktionsablauf kann durch das nachfolgende Reaktionsschema dargestellt werden:
COOR
OH
OZ
OZ
629493
v
OZ
oz
In dem obenstehenden Reaktionsschema haben die einzelnen Symbole die folgende Bedeutung:
R1 die oben angegebene Bedeutung;
R Jod oder Brom; und
Z1 und Z2, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, z.B. eine Acylgruppe, Tretra-hydropyran-2-yl-Gruppe, 1-Äthoxyäthylgruppe oder eine Trialkylsilylgruppe, z.B. Trimethylsilyl.
Bedeuten Z1 und/oder Z2 in Formel II Schutzgruppen, so können die resultierenden geschützten Derivate von Verbindungen der Formel I nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch saure oder basische Hydrolyse, in die entsprechenden Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
Der oxydative Angriff erfolgt mit einem Halogenierungsmittel, zweckmässigerweise unter Verwendung eines Halogens oder eines entsprechenden Derivates davon, z.B. Jod, Brom, Kaliumtrijodid oder n-Bromsuccinamid vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natriumbicarbonat. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder bei einer darunter liegenden Temperatur in Gegenwart eines Lösungsmittelsystems für die Base, das Oxydationsmittel und das Prostaglandin durchgeführt werden. Ein besonders nützliches Lösungsmittelsystem ist ein Zweiphasen-System, welches ein organisches Lösungsmittel für das Prostaglandin und das Halogen, z.B. Äther oder Methylenchlorid, und ein weiteres Lösungsmittel für die Base, z.B. Wasser, enthält. Die Halogenverbindungen der Formel I können dann zu Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, unter Verwendung beispielsweise von Tributylzinnhydrid reduziert werden. Sofern nicht ausdrücklich anders vermerkt ist, beziehen sich die Formeln I und die entsprechenden Formeln in der Beschreibung jeweils auf sämtliche Stereoisomere, die durch die entsprechenden zweidimensionalen Formeln dargestellt werden. Insbesondere umfassen diese Formeln sämtliche Diasteroisomere.
Die Verbindungen der Formel I zeigen eine starke aggrega-tionshemmende Wirkung auf Thrombozyten und sind demzufolge besonders nützlich als Antithrombosemittel bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Säugetieren. Sie eignen sich ausserdem dazu, die Magensekretion bei Säugetieren einschliesslich Menschen zu reduzieren und zu steuern und auf diese Weise die Bildung von gastrointestinalen Geschwüren zu verringern oder zu verhindern oder aber die Heilung derartiger Geschwüre und Schäden, die bereits im gastrointestinalen Trakt vorhanden sind, zu beschleunigen.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich ausserdem durch eine vasodilatorische Wirkung auf die Blutgefässe aus, weshalb sie als Antihypertensiva bei der Behandlung von hohem Blutdruck bei Menschen und anderen Säugetieren besonders nützlich sind. Diese Verbindungen beeinflussen
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ausserdem die biochemische Cooperation zwischen den Blutplättchen und dem Gefässendothelium, was zur Wiederherstellung des Gefässendotheliums beiträgt. Dementsprechend erweisen sich die Verbindungen der Formel I auch bei der Förderung der Wundheilung beim Menschen und Säugetieren als nützlich.
Verbindungen der Formel I, worin R Brom oder Jod bedeutet, können ausserdem als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Prostacyclin verwendet werden; vergleiche Johnson et. al. in Prostaglandins, 12/6 (1976) 915-928.
Die Verbindungen der Formel I können, wenn immer dies erwünscht ist, dazu verwendet werden, die Aggregation der Thrombozyten zu verhindern, den adhäsiven Charakter der Thrombozyten zu vermindern und die Bildung von Thromben beim Menschen und anderen Säugetieren zu verhüten oder zu behandeln. Diese Verbindungen können beispielsweise zur Behandlung und Verhütung von Myocard-infarkten, zur Behandlung peripherer Gefässerkrankungen, zur Verhütung postoperativer Thrombosen sowie zur Verbesserung der Durchgängigkeit von Gefässtransplantaten nach chirurgischen Eingriffen verwendet werden. Ausserdem eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung von Arthe-riosklerose und Zuständen wie Atherosklerose, Störungen der Blutgerinnung in Folge von Lipämie, und anderen klinischen Zuständen, bei denen die Krankheitsursache mit einem gestörten Lipidhaushalt oder mit Hyperlipidämie im Zusammenhang steht.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich insbesondere als Zusätze zu Blut, Blutprodukten, Blutersatzstoffen und anderen Flüssigkeiten, welche zur künstlichen Aufrechterhaltung eines Kreislaufes ausserhalb des Körpers oder zur Durchspülung isolierter Körperteile wie Gliedmassen und Organe, welcher entweder noch mit dem ursprünglichen Körper in Verbindung stehen, abgetrennt sind und für eine Transplantation vorbereitet werden oder welche bereits mit einem neuen Körper verbunden sind. Während dieser Durchströmung oder Durchspülung kann es zur Aggregation von Thrombozyten kommen, was zu einer Verstopfung der Blutgefässe und von Teilen der Durchströmungsapparatur führen kann. Diese Blockierung kann durch die Anwesenheit der Verbindungen der Formel I verhindert werden. Zu diesem Zweck wird eine dieser Verbindungen allmählich oder in einer oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spenders, dem durchströmten Körperteil, welcher mit dem Empfänger verbunden oder nicht verbunden ist, oder zwei oder mehreren dieser Kreisläufe in einer konstanten Dosierung von insgesamt 0,001 bis 10 mg je Liter der zirkulierenden Flüssigkeit zugegeben. Es ist besonders nützlich, diese Verbindungen bei Laboratoriumstieren, z.B. Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen und Ratten, für diese Zwecke zu verwenden, um auf diese Weise neue Methoden und Techniken für die Organ- und Gliedmassentransplantation zu entwickeln.
Die für die Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes benötigte Menge einer Verbindung der Formel I, im folgenden als aktive Komponente bezeichnet, richtet sich im allgemeinen nach der im Einzelfall zu verwendenden Verbindung und der Verabreichungsart. Im allgemeinen sind für solche Tiere Dosierungen von 0,01 bis 200 mg/kg Körpergewicht angezeigt.
Obgleich die aktive Komponente als Rohprodukt verabreicht werden kann, ist deren Verabreichung in Form von pharmazeutischen Zubereitungen bevorzugt.
Einzeldosen enthalten im allgemeinen von 0,5 mg bis 1,5 g der aktiven Komponente.
Derartige Zubereitungen sowohl für den Gebrauch in der Human- als auch in der Veterinärmedizin enthalten die aktive Komponente zusammen mit einem oder mehreren
Trägerstoffen und gegebenenfalls anderen therapeutischen Zusatzstoffen. DerTrägerstoffbzw. die Trägerstoffe müssen annehmbar sein, was bedeutet, dass sie sich mit anderen Bestandteilen der Formulierungen vertragen und keine schädigenden Wirkungen auf den Empfänger ausüben.
Geeignete Formulierungen sind beispielsweise solche für die orale, rektale, vaginale oder parenterale Verabreichung, wobei die parenterale Verabreichung die subkutane, intramuskuläre und intravenöse Verabreichung einschliesst. Die im Einzelfall zu wählende Verabreichungsart hängt von der verwendeten aktiven Komponente ab.
Die Zubereitungen werden zweckmässigerweise in Form von Einzeldosen angeboten und können nach in der Pharmazie allgemein üblichen Methoden hergestellt werden. Sämtliche Methoden schliessen eine Stufe ein, in welcher die aktive Komponente mit dem Trägerstoff, der aus einem oder mehreren Bestandteilen zusammengesetzt ist, vermischt wird. Im allgemeinen geht man dabei so vor, dass man die aktive Komponente mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägerstoffen oder beiden zusammen innig und gleichmässig vermischt und, sofern notwendig, das Produkt in gewünschter Weise verformt.
Für die orale Verabreichung geeignete Zubereitungen können in diskreten Einheiten wie Kapseln, Sachets,
Pastillen oder Tabletten, von denen jede eine vorgegebene Menge der aktiven Komponente enthält, angeboten werden. Ausserdem können für die orale Verabreichung vorgesehene Zubereitungen als Pulver oder Granulate vorliegen oder sie können als Lösung oder als Suspension in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium oder als Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion angeboten werden.
Tabletten können durch Pressen oder Ausformen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsstoffen hergestellt werden. Gepresste Tabletten werden durch Pressen der aktiven Komponente in freifliessender Form, z.B. als Pulver oder in Form eines Granulats, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktivem Mittel oder Dispergiermittel unter Verwendung einer geeigneten Maschine verpresst. Geformte Tabletten werden durch Formen einer Mischung des gepulverten aktiven Bestandteils und eines geeigneten Trägers, der mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, unter Verwendung einer geeigneten Maschine ausgeformt.
Für die rektale Verabreichung geeignete Formulierungen können als Suppositorien mit geeigneten Trägerstoffen wie Kakaobutter angeboten werden.
Für die vaginale Anwendung geeignete Zubereitungen können in Form von Pessaren, Cremes, Pasten oder Spray-Zubereitungen, welche ausser der aktiven Komponente noch als geeignet bekannte Träger enthalten, angeboten werden.
Für die parenterale Verabreichung geeignete Zubereitungen enthalten zweckmässigerweise wässrige Zubereitungen der aktiven Komponente und sind vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des Empfängers eingestellt.
Selbstverständlich können die Zubereitungen ausser den im vorhergehenden genannten Bestandteilen noch weitere zusätzliche Bestandteile wie Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenaktive Agentien, Dickungsmittel, Schmierstoffe oder Konservierungsmittel einschliesslich Antioxydantien enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.
Beispiel 1
Eine gut gerührte Lösung von 1,489 g PGF2a-methylester in 30 ml Methylenchlorid wurde mit 3,43 g (10 Moläquivalente) Natriumbicarbonat und 30 ml Wasser behandelt, auf s
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0°C gekühlt und bei dieser Temperatur während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 1,132 g (1,1 Moläquivalente) Jod in 45 ml Methylenchlorid während 4 Stunden gehalten. Nach Rühren über Nacht bei 0°C wurde das Gemisch mit wässrigem Natriumthiosulfat zwecks Entfernung überschüssigen Jods behandelt, mit Methylenchlorid und Wasser verdünnt und die Methylenchloridphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magne629493
siumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Methylenchlorids erhielt man 2,063 g eines hellgelben Harzes, das als 5e-Jod-9-desoxy-6s,9a-epoxyprostaglandin-Fia-methylester identifiziert wurde. Diese Verbindung bestand im wesentlichen aus einem Isomer, das gemäss versuchsweiser Identifizierung der nachstehenden Formel entspricht und das durch Behandlung mit Natriummethoxyd leicht zum Prostacyclin-methylester umgewandelt werden kann.
CH_0 C .5 2
OH
OH
Beispiel 2
Eine gerührte Lösung von 50 mg PGF2a-methylester in 1 ml Äther wurde mit 115 mg (10 Moläquivalenten) Natrium-bicarbonat und 1 ml Wasser behandelt und dann tropfenweise während 2 Stunden 0,261 ml (0,8 Mol) wässirges Kali-umtrijodid zugegeben. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Äther und wässrigem Natriumthiosulfat geschüttelt. Die ätherische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein gelbes Harz von 5e-Jod-9-desoxy-6£,9a-epoxyprostaglandin-Fia-methylester.
Beispiel 3
Eine gerührte Lösung von 50 mg PGF2« in 2 ml Acetonitril wurde bei Zimmertemperatur mit 26,4 mg N-Bromsucci-nimid behandelt. Nach 20 Minuten zeigte die Prüfung der Reaktionslösung mittels Dünnschichtchromatographie, dass die Reaktion beendet war. Das Produkt hatte einen Rf-Wert von 0,17 gegenüber 0,08 für das Nebenprodukt (ca. 5%) auf SiOz in mit H2O gesättigtem Äthylacetat. Nach 1 Vi Stunden wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und eine
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Lösung des Rückstandes in CH2CI2 mit verdünntem wässrigem Na2S203 geschüttelt. Die CH2Cb-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Säuenchromatographie des zurückbleibenden Harzes auf SÌO2 unter Verwendung von mit H2O gesättigtem Äthylacetat als Entwicklungsflüssigkeit ergab 5e-Brom-9-desoxy-6e,9a-epoxyprostaglandin-Fi« als ein Gemisch von zwei Diastereoisomeren, Rf = 0,23 (doppelter Fleck) auf SÌO2 im System AIX (Hamberg und Samuelsson, J. Biol. Chem., 241 (1965), 257). Ihr >H NMR-Spektrum in CDCh unterstützte die Schlussfolgerung, dass diese Verbindungen Isomere sind.
40
Beispiel 4
Durch Behandlung mit Tributylzinnhydrid wurde das Produkt von Beispiel 1 in 9-Desoxy-6e,9a-epoxyprostaglandin-Fia-methylester umgewandelt, der zu der Säure (R1 = H in Formel I) hydrolysiert wurde.
Siehe Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91 (1969), 5675, und Cooper und Yankee, J. Am. Chem. Soc. 96 (1974), 5876.
B

Claims (14)

  1. 629493
  2. 2
    OH
    OH
    herstellt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 Wasserstoff bedeutet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel I
    R
    CCT R
    OH
    OH
    worin
    R Brom oder Jod; und
    R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II
    ■COOK
    OH
    worin Z1 und Z2 je Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeuten, einer oxydierenden Behandlung mit einem Halo-genierungsmittel unterwirft.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R1 Alkyl bedeutet.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylgruppe eine Methylgruppe ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 11- und 15-Hydroxygruppen intermediär schützt.
  6. 6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Jod, n-Bromsuccinamid oder ein Alkalitrijodid verwendet.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalitrijodid Kaliumtrijodid verwendet.
  8. 8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Zweiphasen-Lösungsmittel-system verwendet, welches Wasser und ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel für das Prostaglandin-ausgangsmaterial enthält.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel Methylendichlorid oder Äther verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine der folgenden Verbindungen herstellt:
    5E-Jod-9-desoxy-6e,9a-epoxyprostaglandin-Fia-methyl-ester;
    5e-Brom-9-desoxy-6s,9a-epoxyprostaglandin-Fia.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    0
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA
    H
    C0„R
    OH
    OH
    worin R1 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese rezudiert.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Desoxy-6e,9a-epoxyprostaglandin-Fia-methylester oder 9-Desoxy-6s,9a-epoxyprostaglandin-Fia herstellt.
CH583677A 1976-05-11 1977-05-10 Processes for preparing novel prostaglandin derivatives CH629493A5 (en)

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