DE2830478C2 - Prostaglandin-Analoge - Google Patents

Description

_M κ _|'\^Aw-COOR' (X)

worin R³ für eine Arylsulfonylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, die Gruppe OR¹ durch ein Halogenatom nach an sich bekannten Methoden ersetzt.

6. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VII, worin Z für ein Fluoratom steht sow,'? die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppe OR⁴ in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

' x w—cooR¹ (xxxm)

worin R⁴ für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkyigruppe substituierte 2-Tetrahydropyranyl- bzw. 2-Tetrahydrofuranylgruppe oder für eine 1-Äthoxyäthylgruppe steht und die übrigen Symbole die in

Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein

Prostaglandin-analog nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein Cyclodextrin-clathrat davon bzw., falls R¹ in der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VII für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind Prostaglandin-analoge, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure folgender Formel:

Es sind verschiedene Prostaglandinarten bekannt, die sich u. a. in der Konstitution und in den Substituenten des Acyclischen Ringes unterscheiden. Beispielsweise haben die alicyclischen Ringe der Prostaglandine F (PGF), E (PGE) bzw. A (PGA) die Konstitutionen:

OH

bzw.

OH (Π)

OH (ffl)

Die gestrichelten Linien in den vorstehenden Formeln und in weiteren Formeln in dieser Patentschrift bedeuten, gemäß den allgemeingültigen Nomenklaturregeln, daß die betreffende Gruppierung hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d. h. die Gruppierung hat die α-Konfiguration, die verdickten Linien^* bedeuten, daß die Gruppierung vor der Hauptebene des Systems liegt, d. h. die Gruppierung hat diejS-Konfiguration, und die Wellenlinien zeigt an, daß die Gruppierung entweder die a- oder die ^-Konfiguration hat.

Solche Verbindungen werden je nach der Stellung der Doppelbindung(en) in der oder den Seiteakette(n), die in 8- und 12-Stellung des alicyclischen Ringes gebunden sind, weiter unterteilt So haben PG_rVerbindungen eine trans-Doppelbindung zwischen C^ und C« (trans-^i¹³), und PGrVerbindungen haben eine cis-Doppelbindung zwischen Q und Q und eine trans-Doppelbindung zwischen Cy und C^ (cis-^1⁵, trans-.d¹³). Prostaglandin Fi„ (PGF,_a) bzw. Prostaglandin Ei (PGE₁) sind beispielsweise durch ώε folgenden Konstitutionen V bzw. Vl gekennzeichnet.

OH

bzw.

OH

OH

OH

15 20

30 35 40

Die Konstitutionen von PGF_2a bzw. PGE₂, als Mitglieder der PG₂-Gruppe, entsprechen denen der Formeln (V) bzw. (VI) mit einer cis-Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 5- und 6-Stellung. Verbindungen, in denen bei Mitgliedern der PG,-Gruppe die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 13- und 14-Steilung durch Äthylen ersetzt ist, sind als Dihydroprostaglandine, z. B. Dihydro-prostaglandin F_!e (Dihydro-PGF,,,) und Dihydro-prostaglandin-E, (Dihydro-PGE[), bekannt.

Werden weiterhin eine oder mehrere Methylengruppen in die in 12-Stellung des alicyclischen Ringes der Prostaglandine gebundene aliphatische Gruppe eingeschaltet bzw. daraus ausgelassen, dann werden die Verbindungen in Übereinstimmung mit den üblichen organischen Nomenklaturregeln als o-Homo-prostaglandine (Methylengruppe eingeschaltet) bzw. «a-Nor-prostaglandine (Methylengruppe ausgelassen) bezeichnet, und bei Einschaltung bzw. Auslassung von mehr als einer Methylengruppe wird die Anzahl durch Di-, Tri- usw. vor der Vorsilbe »homo« bzw. »nor« angezeigt.

Es ist allgemein bekannt, daß Prostaglandine pharmakologische Eigenschaften aufweisen; beispielsweise stimulieren sie die glatte Muskulatur und besitzen blutdrucksenkende, diuretische, bronchialerweiternde und antilipolytische Wirkungen, und weiterhin hemmen sie die Blutplättchenaggregation und die Magensäureabsonderung; dementsprechend eignen sie sich zur Behandlung von hohem Blutdruck, Thrombose, Asthma und Magen- und Darmgeschwüren, zur Einleitung von Wehen und Aborten bei trächtigen weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen, zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und als Diuretika. Es sind fettlösliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus verschiedenen tierischen Geweben, die Prostaglandine im lebenden Oreanismus absondern, erhältlich sind.

Beispielsweise besiizen PGE- und PGA-Verbindungen eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und können dementsprechend zur Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden. Außerdem hemmen sie die durch Epinephrin hervorgerufene Abgabe von freier Fettsäure, senken daher den freien Fettsäurespiegel im Blut und sind deshalb zur Vorbeugung gegen Arteriosklerose und Hyperlipämie wertvoll. PGE, hemmt die Blutplättchenaggregation und entfernt ebenfalls Blutgerinnsel und verhindert Thrombose. PGE- und PGF-Verbindungen besitzen eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur und erhöhen die Darmperistaltik; eine therapeutische Verwendung bei post-operativem Ileus und als Abführmittel ist durch diese Wirkungen angezeigt. Weiterhin können PGE- und PGF-Verbindungen als wehenanregende Mittel, als Schwangerschaftsunterbrc-chungsmittel im ersten und zweiten Trimester, bei der Nachwehenausstoßung der Plazenta und, da sie

den Geschlechtszyklus weiblicher Säugetiere bzw. Frauen steuern, als orale konzeptionsverhütende Mittel verwendet ώϊ . den. PGE- und PGA-Verbindungen besitzen gefaßerweiternde und diuretische Wirkungen. Da sie die Gehirndurchblutung erhöhen, sind PGE-Verbindungen als Mittel zur Besserung von Patienten, die an Gehirngefaßerkrankungen leiden, und aufgrund ihrer bronchialerweiternden Wirkung auch bei der Behandlung an asthmatischen Zuständen leidender Patienten wertvoll.

In den letzten zehn Jahren wurden weitläufige Untersuchungen ausgeführt, um u. a. neue Produkte aufzufinden, die die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine oder eine oder mehrere dieser Eigenschaften in verstärktem Ausmaß oder bisher unbekannte phannakologische Eigenschaften anweisen.
Nach Forschung und Versuchsarbeit wurde nun gefunden, daß man durch Ersatz der an das Kohlenstoffatom in 15-Stellung der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine gebundenen n-Pentylgruppr durch eine Gruppe dar Forms!:

Β—Ζ

[worin B für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Tetramethylengruppe, und Z für ein Hsdogenatom (z. B. ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom) steht] neue Prostaglandin-analoge erhält, welche die pharmakologischen Eigenschaften der »natürlich vorkommenden« Prostaglandine besitzen und im Hinblick auf einige ihrer Wirkungen eine Verbesserung darstellen; beispielsweise besitzen sie eine erhöhte Wirkungsstärke und/oder eine verlängerte Wirkungsdauer.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:

(VH)

worin B eine geradkettige oder verzeigte Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und X für Äthylen oder cis-Vinylen, Y für Äthylsn oder trans-Vinylen, Wfür Äthylen oder trans-Vinylen, Z für ein Halogenatom und R für ein Wasserstoffafom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.

Vorzugsweise bebtet die an das C-15-Kohlenstoffatom in Formel VII gebundene Hydroxylgruppe die a-Konfiguration; solche Verbindungen werden besonders bevorzugt, in welchen die in der a- oderjS-Konfiguration abgebildete Hydroxylgruppe in α-Konfiguration an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung gebunden ist.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindung, der allgemeinen Formel (VII) in der »natürlich vorkommenden« Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemi-

sehen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommeucbn und der dazu enantiomeren Form besteht.

Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel (VII) dargestellten Verbindungen mindestens drei Chiralitätszentren. welche sich an den als 8 und 12 bezeichneten acyclischen Ringkohlenstoff atomen und an dem eine Hydroxylgruppe tragenden C-15-Kohlenstofratom befinden. Noch weitere Chiralitäts-

Zentren treten auf, wenn der acyclische Ring am Kohlenstoffatom in 11-Stellung eine Hydroxylgruppe trägt, und zusätzliche Chiralitätszentren treten gegebenenfalls auf, wenn B eine verzweigte Alkylgruppe ist. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Seitenketten sich in trans-Stellung zueinander befinden

Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel (VII) und derfcn Geinische, in denen jene Seitenketten in trans-Konflguration an die RingkohlensU/flatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die wie abgebildet in den 1}. · und 15-Stellungen eine Hydroxylgruppe tragen, als unter den Rahmen der Formel (VII) fallend zu betrachten.

Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung stellt man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel (VII), worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben durch Halogenierung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

'X W-COOR¹ (X)

(worin R³ für eine Arylsulfonylgmppe, vorzugsweise eine p-Toluolsulfonyl- oder Benzolsulfonylgruppe, steht und die übrigen Symbole die oben cngegebene Bedeutung haben) nach fur die Umwandlung der Gruppe OR³ in ein Halogenatom an sich bekannten Methoden her. Zweckmäßig erfolgt die Halogenierung beispielsweise mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Kaliumfluorid, Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid) bei Raumtemperatur in Ν,Ν-Dimethy !formamid. Unter dem Begriff »an sich bekannte Methoden«, wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (X) lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel:

X W —COOR¹ (XI)

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch Sulfonylierung mit einem Arylsulfonylchlorid, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei einer Temperatur im Bereich von O⁰C bis Raumtemperatur herstellen.

Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Gruppen OR⁴ in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

50 55

worin R⁴ für eine gegebenenfalls durch mindestens eine Alkylgruppe substituierte 2-Tetrahydropyranyl- bzw. 2-Tetrahydrofuranylgruppe oder für eine 1-Äthoxyäthylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert

Die Gruppen OR⁴ in Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΠ) lassen sich durch milde Hydrolyse mit der wäßrigen Lösung einer organischen Säure, z. B. Essigsäure oder Oxalsäure, in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Tetrahydrofuran oder eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ζ. B. Methanol, in Hydroxylgruppen überführen. Die Hydrolyse kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 70⁰C (vorzugsweise bei einer Temperatur unterhalb 45°C) mit einem Säuregemisch, z. B. einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran erfolgen.

Um zu zeigen, daß die beschriebene Hydrolyse der Gruppen OR⁴ selektiv verläuft und dabei die Estergruppe COOR¹ weitgehend intakt bleibt, wird folgender Versuch durchgeführt

CH₃

COO-J-CH₁ CH₃

OTHP

THP = Tetrahydropyranyl

64 mg (0,1 mMol) der Verbindung (1) werden in einem Gemisch aus 2 ml 65%iger (v/v) wäßriger Essigsäure und 0,2 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf die Lösung 1 h lang bei 40⁰C gerührt wird. Nach dem Eingießen des Reaktionsgemischs in 60 ml Eiswasser wird das Ganze mit Ethylacetat extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird Γΰίί rr ASScT Und emei gesättigten tträufigcn rvätiiüfnCiiiöfiuiüSüug gcWäSCiicri, üucf mägncäiüfüSiiiiiugetrocknet

und unter vermindertem Druck eingeengt.

Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat als Eluiermittel gereinigt, wobei in 51%iger Ausbeute 24 mg (0,051 mMol) Verbindung (2) mit folgenden physikalischen Eigenschaften erhalten werden:

Dünnschichtchromatogramm (Entwickler: Ethylacetat/n-Hexan =1:1):

Kernresonanzspektrum (CDClj-Lösung):

IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm): Massenspektrum:

R_r = 0,22

δ = 5,80-5,50 (2H, m), 4,50 (2H, dt), 4,20-3,90 (2H, m), 1,45 (9H, s)

ν = 3400,1740, 1725, ¹

M⁺ = 450, 432

Verbindungen der allgemeinen Formel (XII), worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

OR

^y' X W—COOR¹

B-OR⁴

(xm)

OR⁴

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach zur Umwandlung einer Hydroxylgruppe in 9-Stellung einer Prostaglandinverbindung in eine Oxogruppe an sich bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise mittels einer Chromsäurelösung (aus Chromtrioxyd, Mangansulfat und Schwefelsäure in Wasser erhalten), Jones-Reagenz oder einem Dimethylsulfid-N-Clorsuccinimidkomplex.

Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΠΙ), worin die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich durch die unten in Tafel A schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge herstellen:

Tafel A

OH

OR⁴

B-OR⁴

OR⁴

(XIV)

OH

(CsH₃VP=CH(CHj)₃COONa (XV)

COOH

(XVI)

worin Q für die Gruppe -SeQH₅ oder -SR⁵, wobei R⁵ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgnippe darstellt, steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Umsetzung zwischen den Bicyclooctanverbindungen der aligemeinen Formel (XIV) und (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran der Formel (XV) [durch Umsetzung von Natrium-methylsulfinylmethylid mit (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniunibromid erhalten, vgl. E. J. Corey u. a., J. Amer. Chem. Soc, 91,5675 (1969)] erfolgt unter den zur Erzielung der Wittig-Reaktion normalerweise angewandten Bedingungen, z. B. in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Bevorzugt wird die Umsetzung in Dimcthylsulfoxyd ausgeführt, weil die Phosphoranverbindung in anderen Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, praktisch unlöslich ist und weil in der Wittig-Reaktion eine cis-Doppelbindung stereospezifisch gebildet werdet.

ίο muß. Für einen besseren Erfolg der Wittig-Reaktion sind zwei bis vier Moläquivaiente der Phosphoranverbindung pro Mol des Bicyclooctanreaktionspartners erforderlich. Die Umsetzung findet im allgemeinen bei Raumtemperatur (z. B. etwa 25°C) statt und ist gewöhnlich nach etwa 1,5 bis vier Stunden beendet. Das saure Produkt der Formel (XIII A) kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen aus dem Reaktionsgemisch extrahiert werden. Gflwünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII A) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII D) reduzieren. Zweckmäßig kann die Reduktion durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators sowie in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Niederalkanols, z. B. Methanol cder Äthanol, bei Laboratoriumstemperatur und bei normalem oder erhöhtem Druck, z. B. bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 1472 kPa erfolgen. Sollen Verbin-

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uuiigcu iici aiigGiiiGiuGU r*uiiiici 1./Y1U U), wuiiii ι IUi umia-ν myicu aicui, ciiiajLcu wciucn, au Kanu uci uyuiicrungskatalysator beispielsweise Palladiumkohle, Palladiummohr oder ein Nickelkatalysator sein, wobei man die Hydrierung verfolgt, um eine allfällige Reduktion der trans-Vinylengruppe Y im Ausgansmaterial der allgemeinen Formel (XIII A) zu vermeiden. Sollen Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII D), worin Y für Äthylen steht, durch Reduktion sowohl der C₅-C₆-cis-Vinylengruppe als auch einer trans-Vinylengruppe Y in Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII A) erhalten werden, so sind Katalysatoren höherer Aktivität wie Platinmohr erforderlich, und die Hydrierung wird bis zum Verbrauch der doppelt-molaren Menge Wasserstoff fortgesetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII B), worin R² für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, stellt man aus den entsprechenden Säuren der allgemeinen Formel (XIII A) oder (XIII D) du *ch Veresterung mit (i) Diazoalkanverbindungen, z. B. Diazomethan, (ii) Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) Alkoholen nach Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch Zugabe eines tertiären Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patentschriften Nr. 13 62 956 und 13 64125 der Anmelderin) her.

Der Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΠΙ B) können nach folgender Arbeitsweise über Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII C) in Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) umgewandelt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOR¹ (·_οζν COOLi, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht) (XVIl)

Li

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΙΠ B) durch Umsetzung mit einem Lithiumsalz eines sekundären Amins (z. B. Lithiumdiiso-

propylamid), (1) falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Hexamethylphos-

photriamid bei 0⁰C bzw. (2), falls R¹ für eine Alkylgruppe steht, in Tetrahydrofuran bei tiefer Temperatur, z. B.

bei -78°C herstellbar.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) stellt man aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) dadurch her, daß man mit Benzolselenenylbromid (d. h. C₆H₅SeBr) oder Diphenyldiselenid (d. h. QH₅Se-SeC₆H₅) bzw. einem Dialkyldisulfid oder Diphenyldisulfid der Formel R⁵-SS-R⁵ (worin R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Hexamethylphosphotriamid, Diäthyläther, η-Hexan oder n-Pentan oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren davon, bei tiefer Temperatur, beispielsweise wenn R¹ für eine Alkylgruppe steht, bei -78°C oder, wenn R¹ für ein Wasserstoffatom steht, bei 0⁰C umsetzt und anschließend die so erhaltene Organolithiumverbindung, beispielsweise durch Behandlung mit einer wäßrigen Ammoniumchloridlösung, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) hydrolysiert.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XVT), worin Q für die Gruppe -SeQH₅ steht, lassen sich durch Umsetzung (1) mit Wasserstoffperoxyd in einem Gemisch aus Essigester und Tetrahydrofuran oder Methanol, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C oder (2) mit Natriumperjodat in einem Gemisch aus Wasser und einem Niederalkanol, z. E. Methanol oder Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumbicarbonat bei einer Temperatur unterhalb 30⁰C in Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΙΠ C) umwandeln.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI), worin Q für die Gruppe -SR⁵ (wobei R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) steht, sind auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI), worin Q für die Gruppe -SeC₆H₅ steht, in solche der allgemeinen Formel (ΧΓΠ C) genannte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel:

R^s

10

(xvm)

15

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) überführbar.

Um Verbindungen der allgemeinen Formel (XVETI) in Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΓΠ C) umzu- 20

wssdsis, ist eine weiters Behandlung erforderlich. Die Umwandlung kann durch Behandlung (1), wenn R für K

eine Alkylgruppe steht, in Toluol, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge Calciumcarbonat, bei einer g

Temperatur von 100° bis 120°C oder (2), wenn R^s füroine Phenylgruppe steht, in Tetrachlorkohlenstoff, Vorzugs- ||

weise in Gegenwart einer kleinen Menge Calciumcarbonat, bei einer Temperatur von etwa 50°C erfolgen. ;~λ

Die Bicyclooctanderivate der allgemeinen Formel (XTV) stellen neue Verbindungen dar und können durch die 25 fij

unten in Tafel B schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge hergestellt werden: t|

30 fcj

35 ii

40

50

60

65

Tafel B O

CHO

OR«

CH₃O O

P Π B-OR⁴

• r»

CH₃O

(XX)

B-OR⁴

OR¹

(XXD

B-OR⁴

OR«

(ΧΧΠ)

B-OR⁴

OR

(XXV)

(ΧΧΠ) (XXV)

B-OR"

OH

OH

(ΧΧΙΠ)

B-OR⁴

OH

OH

(XXVD

B-OR⁴

OR⁴

OR⁴

(XXIV)

B-OR⁴

OR

(XXVH)

OH

OR⁴

B—0R⁴

OR⁴

11

worin R⁶ für eine Acetylgruppe oder eine p-Pbenylbenzoylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Phosphonate der allgemeinen Formel (XX) werden zunächst durch Umsetzung mit Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyäthan, in die entsprechenden Ylide umgewandelt Man gibt die alicyclischen Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel (XIX) zum Ylid und läßt die einsetzende Wittig-Reaktion ablaufen, um die Enonverbindungen der allgemeinen Formel (XXI) zu erhalten. Diese Verbindungen werden mit Zinkborhydrid oder Natriumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. 1,2-Dimethoxyäthan, Methanol oder Tetrahydrofuran, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (XXB) reduziert. Die durch die Reduktion erhaltenen a- undjS-Hydroxyisomeren

ίο lassen sich auf dieser Stufe durch Säulenchromatographie trennen, oder die Trennung der a- undjg-Hydroxy isomeren kann zurückgestellt und mit dem Gemisch der sntsprecbenden Isomeren der allgemeinen Formel VH durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann man die Bicyclooctanverbindungen der allgemeinen Formel (XXII) auf die zuvor für die Hydrierung von Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΠΙ A) zu solchen der allgemeinen Formel (XIII D) erwähnte Weise katalytisch zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) hydrieren. Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel (ΧΧΠ) bzw. (XXV) mit beispielsweise der äquimolaren Menge wasserfreiem Kaliumcarbonat in Methanol bei Raumtemperatur liefert die Diole der allgemeinen Formel (XXÜI) bsw. (XXVI), welche man dann zur Einführung von Gruppen R⁴ (wobei R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat) beispielsweise durch Umsetzung mit einem 2,3-Dihydropyran, einem 2,3-Dihydrofuran oder Vinyläthyläther in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, bei Raumtem-

peratur unter Verwendung von p-Toluolsulfocsäure als Katalysator veräthert, was Äther der allgemeinen Formel (XXTV) bzw. (XXVTf) liefert. Gegebenenfalls kann man die Bicyclooctanverbindungen der,-Mgemeinen Formel (XXTV) auf die zuvor für die Hydrierung von verbindungen der allgemeinen Formel (XIII Aj zv solchen der allgemeinen Formel (ΧΠΙ D) erwähnte ^üse katalytisch zu entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (XXVII) hydrieren. Die Reduktion der Äther der allgemeinen Formel (XXTV) bzw. (XXVII) zu den Bicyclooctanderivaten der allgemeinen Formel (XTV) erfolgt dann mit Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol bei tiefer Temperatur, z. B. -60⁰C.

Die Aldehydverbindungen der allgemeinen Formel (XTX) sind bekannt. Für den Fall, daß R⁶ für die Acetylgruppe steht, ist die racemische Form in J. Amer. Chem. Soc.,91,5675 (1969) sowie die natürlich vorkommende Form in J. Amer. Chem. Soc, 92,397 (1970) beschrieben. Für den Fall, daß R⁶ für die p-Phenylbenzoylgruppe steht, ist die natürlich vorkommende Form in J. Amer. Chem. Soc, 93, 1491 (1971) beschrieben.

Die Phosphonate der allgemeinen Formel (XX) sind durch die unten in Tafel C schematisch abgebildete Reaktionsfolge herstellbar:

Tafel C

Ü-

COOH

2) Cl—B-OR⁴ HOOC B-OR⁴

(xxvm)

CHjO O
C

/\ ^CH3°

CH₃OOC B-OR⁴ _{(χχχπ) X}

(XXXD > P Π B-OR⁴

/O

CH₃O

(XX)
12

worin iPr für die Isopropylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Die bei diesen Umsetzungen als Ausgangsmaterial verwendete Cyclobutancarbonsäure der Formel (XXVIII) ist eine bekannte Verbindung und in Org. Syn., Coll. Vol. III, 213 beschrieben.

Behandlung der Cyclobutancarbonsäure mit mehr als zwei Moläquivalenten Lithiumdiisopropylamid in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, und nachfolgende Behandlung des Produkts mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XXIX) (worin R⁴ die oben angegebene Bedeutung hat) liefert die 1-substituierten Cyclobutancarbonsäuren der allgemeinen Formel (XXX), die nach an sich bekannten Methoden in die Methylester der allgemeinen Formel (XXXl) überfuhrt werden. Die Ester der allgemeinen Formel (XXXI) behandelt man mit mehr als zwei Moläquivalenten des Lithioderivats der Formel (XXXII) in einem aprotischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0⁰C oder darunter, was die gewünschten Phosphonate der allgemeinen Formel (XX) liefert.

Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel VII, worin Z fur ein Fluoratom steht sowie die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch herstellen, daß man die Gruppe OR⁴ in einer Verbindung der allgemeinen Formel:

(ΧΧΧΠΙ) ^2C

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) durch milde Hydrolyse, wie oben für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XII in Verbindungen der allgemeinen Formel jo XI beschrieben, zu Hydroxylgruppen hydrolysiert. Vorzugsweise stellt R⁴ in der allgemeinen Formel (XXXIII) eine 2-Teirahydropyrany!gruppe dar.

Verbindungen der allgerr.sinen Formel (XXXIII), worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind durch die oben in Tafel A wiedergegebene Reaktionsfolge hersteilbar, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials der allgemeinen Formel (XTV) durch eine Verbindung der allgemeinen Formel:

OH

(XXXIV)

\Y

OR⁴

I °—¹
OR⁴

(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben).

Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXTV) sind durch die oben in Tafel B wiedergegebene Reaktionsfolge herstellbar, jedoch unter Ersatz der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX) durch Verbindungen der allgemeinen Formel:

CH₃O O CH₂

P C B-F (XXXV)

/ Il

CH₃O O

worin B die oben angegebene Bedeutung hat.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXV) lassen sich durch die unten in Tafel D schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge herstellen:

CH₃OOC B-OH CH₃OOC B-OR³ CH₃OOC B-Br

(XXXVI) (xxxvn) (xxxvm)

yv CII₃O O CIi₂ O

> P C B-F

CH₃OOC B

²⁵

(XXXIX) (XXXV)

worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.

Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVI) stellt man durch Hydrolyse nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXI) her. Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVII) können aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVI) durch Arylsulfonylierung mit einem Arylsulfonylchlorid, z. B. p-Toluolsulfonylchlorid oder Benzolsulfonylchlorid, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder eines tertiären Amins, bei Raumtemperatür hergestellt werden. Die Bromide der allgemeinen Formel (XXXVIII) werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXVII) mit Lithiumbromid in Ν,Ν-Dimethylformamid bei Raumtemperatur hergestellt. Die Fluoride der allgemeinen Formel (XXXIX) werden durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Funnel (XXXVIII) mit 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacycloociadecan und Kaiiumftuorid in Acetonitril hergestellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXIX) sind ferner durch Umsetzung der Alkohole derallgemeinen Formel (XXXVI) mit Schwefeltetrafluorid herstellbar.

Es ist wohlbekannt, daß Alkylchloride, Alkylbromide oder Alkyljodide unter basischen Bedingungen instabil sind, daß jedoch Alkylfluoride unter diesen Bedingungen stabil sind. Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXV) lassen sich auf die zuvor für die Überführung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXI) in solche der allgemeinen Formel (XX) erwähnte Weise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXXIX) herstellen.

Die nach den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel (VII), worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, können nach an sich bekannten Methoden in Salze bzw. Alkylester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest umgewandelt werden.

Die Salze lassen sich aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen von Säuren der allgemeinen Formel (VII) mit der entsprechenden Base, z. B. Alkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak oder einem Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Einengen der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden. Vorzugsweise sind dies nichttoxische Salze, d. h. Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Prostaglandine der allgemeinen Formel (VlI) nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete Salze sind unter anderem Alkali-, z. B.

Natrium- und Kalium-, sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine.

Alkylester der Prostaglandine der allgemeinen Formel (ΥΠ) sind durch Umsetzung der Säuren mit (i) Diazoalkanverbindungen, z. B. Diazomethan, (ii) Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel oder (iii) Alkoholen nach Bildung eines gemischten Anhydrids durch Zugabe eines tertiären

Amins und danach eines Pivaloylhalogenids oder eines Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenids (vgl. britische Patente Nr. 13 62 956 und 13 64 125 der Anmelderin) erhältlich.

Gewünschtenfalls kann man die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel (VII) nach an sich bekannten Methoden in Cyclodextrin-clathrate umwandeln. Zur Herstellung der Clathrate kann man das Cyclodextrin in Wasser und/oder in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflösen und die Lösung mit der Prostaglandin-verbindung in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzen. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Js nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70⁰C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man a-,ß- oder y-Cyclodextrine oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in ihre Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-verbindungen zu erhöhen.

Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Forme! (VII) sowie deren Cyclodextrin-clathrate und, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typisehen, wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation, eine Hemmwirkung auf die Magensäureabsonderung und Magengeschwürbildung, eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion sowie eine abtreibende und luteolytische Wirkung sowie eine Anti-implantationswirkung, und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck und Störungen des peripheren Kreislaufs, zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose und Myokardinfarkt, zur Behandlung der Magengeschwürbildung sowie ganz besonders zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung in schwangeren Frauen bzw. trächtigen weiblichen Säugetieren, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Kontrolle des Brunststadiums, der Schwangerschaftsverhütung und zur Regulierung des Geschlechtszyklus in Frauen bzw. weiblichen Säugetieren wertvoll. Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit Allobarbital betäubten Hund mit 9-Oxo-I lff,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-chlorprost-trans-13-ensäuremethylesterineinerDosisvon2bzw.4 ug/kg Körpergewicht des Tieres einen 10 bzw. 14 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26 bzw. 46 Torr; (ii) bei streß-induzierter Geschwürbildung in der Ratte [nach der Methode von Takagi und Okabe - Jap. J. Pharmac. 18, 9-18 (1968) - durch 6stündige Durchnässung der Ratte bei 19°C im Wasserbad hervorgerufen] mit 9-Oxo-1 la,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-bromprost-trans-13-ensäuremethylester bei peroraler Verabreichung in einer Dosis von 200 bzw. 500 μg/kg Körpergewicht des Tieres eine Hemmung der streß-induzierten Geschwürbildung um 36,2% bzw. 79,1%; sowie (iii) mit 9-Oxo-l le.lSR-dihydroxy-loJo-propano^O-chlorprost-trans-nensäuremethylester, 9-Oxo-llur,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-bromprost-trans-13-ensäuremethylester bzw. 9-Oxo-l lff,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-fluorprost-trans-13-ensäuremethylester bei intravenöser Verabreichung in einer Dosis von 0,2,0,2 bzw. 0,1-0,2 μg/kg Körpergewicht des Tieres am 20. Tag der Trächtigkeit eine Stimulierung der Uteruskontraktion an der trächtigen weiblichen Ratte. Die erfindungsgemäßen Prostaglandin-verbindungen sowie deren Cyclodextrin-clathrate und nicht-toxischen Salze weisen relativ niedrige mrjf liSäfilivcit uci ucf ιιβΓνΌιιüiüng VGH L*riirCiiiaii gGgCniiuGr iiiFCn wirivSälliivCliCn iiinSiCuiiiCii uCF ZuVGr beschriebenen wertvollen Eigenschaften auf. Beispielsweise beträgt die zur Hervorrufung von Durchfall in 50% so behandelter Mäuse erforderliche Dosis von

9-Oxo-l ld.lSR-dihydroxy-lo.lö-propano^O-chlorprost-trans-U-ensäuremethylester,

9-Oxo-l lff,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-bromprost-trans-13-ensäuremethylester bzw.

9-Oxo-l lff,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-fluorprost-trans-13-ensäuremethylester,

bei peroraler Verabreichung 0,74, 1,8 bzw. 1-2 mg/kg Körpergewicht des Tieres.

Bevorzugt steht in den Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyigruppe, W für Äthylen, X für Äthylen, Y für trans-Vinylen, B für die Tetramethylengruppe und Z für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und besitzt die an das Kohlenstoffatom in 11-Stellung gebundene Hydroxylgruppe die «-Konfiguration.

Methy!-9-oxo-llff,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-jodprost-trans-13-enoat,

Meihyl^c.lla.lSR-trihydroxy-loJo-propano^O-fluorprosta-cis-S.trans-lS-dienoat, Methyl^ff.ll^lSR-trihydroxy-lojlo-propano^O-chlorprosta-cis-S^rans-D-dienoat,

Methyi^a.ll^lSR-trihydroxy-lo.lo-propano^O-bromprosta-cis-Sjtrans-lS-dienoat,

Methyl^ff.llffJSR-trihydroxy-lo.lo-propano^O-jodprosta-cis-S.trans-D-dienoat,

Methyl^-oxo-n^lSR-dihydroxy^o.lo-propanc^O-fluorprosta-cis-S.trans-D-dienoat,

Methyl^-oxo-llffJSR-dihydroxy-loJo-propano^O-cMorprosta-cis-Sjtrans-lS-dienoat, Methyl^-oxo-llaJSR-dihydroxy-loJo-propano-^O-bromprosta-cis-S.trans-O-dienoat,

Methyl^-oxo-llffJSR-dihydroxy-lo.lo-propano^O-jodprosta-cis-S.trans-lS-dienoat,

Methyl^-oxo-ll^lSR-dihydroxy-lojlo-propano-lO-fluorprosta-trans^.trans-D-dienoat,

Methyl^-oxo-ll^lSR-dihydroxy-lo.lo-propano-lO-chloiTJrosta-traiis^trans-lS-dienoat,

Methyl-9-oxo-llff,15R-dihydroxy-16,16-propan(v20-bromprosta-teans-2,trans-13-dienoat und Meihyl-9-öxo-llö,15R-diuydroxy-16,16-propano-20-jodprosta-ίraIls-2,tΓans-13-dieRoat

werden als erfindungsgemäße Verbindungen bevorzugt.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind

Methyl^-oxo-llff.lSR-dihydroxy-lo^o-propano^O-fluorprost-trans-D-enoat,
Methy 1-9-oxo-11 α, 15R-dihydroxy-16,lo-propano^O-chlorprost-trans- 13-enoat und
Methyl-P-oxo-lla.lSR-dihydroxy-lo^lo-propano^O-bromprost-trans-lS-enoat.

Die Verbindungen der allgemeinen Foimeln (X), (XI), (XII) und (XXXIII) sind neu und stellen r's solche, wie auch die oben beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung, Gegenstände der vorliegenden Erfindung dar.

Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und dessen Pi οίο dukte. Dabei stehen »IR«, »NMR«, »Masse«, »Kp.« bzw. »DSC« fiir »Infrarotabsorptionsspektrum«, »kernmagnetisches Resonanzspektrum«, »Massenspektrum«, »Siedepunkt« bzw. »Dünnschichtchromatographie«·. Lösungsmittelverhältnisse, z. B. in chromatographischen Trennungen, sind Volumenverhältnisse.

is Beispiel 1.1

4-Chlor-l-tetrahydropyran-2'-yloxybutan

Man rührt die Lösung von 64 g 4-Chlorbutan-l-ol (0,59 Mol), eine katalytische Menge Chlorwasserstoff und 59,5 g 2,3-Dihydropyran in 180 ml Methylenchlorid 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wird dann durch Zugabe von Pyridin unterbrochen. Man engt das Reaktionsgeniisch zu einem äugen Rückstand ein, verdünnt diesen mit Chloroform, wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt ein und destiil.irt bei vermindertem Druck, wobei man 110 g der Titelverbindung (Kp. 67-68°C/l Torr) mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film): ν = 1080 und 1030 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 4,56 (IH, m) und 4,00-3,30 (6H, m).

Beispiel 1.2

6-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2,2-propanoht5xansäure

Man tropft bei -30⁰C 224 ml l,6m-n-Butyllithiumlösung (0,381 Mol) in η-Hexan und danach bei derselben Temperatur 17,3 g Cyclobutancarbonsäure (0,173 Mol) zu einer Lösung von 38,5 g Diisopropylamin (0,381 Mol) in 184 ml Tetrahydrofuran und rührt 40 Minuten bei -1O⁰C. Das so erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man mit 40,0 g 4-Chlor-l-tetrahydropyran-2'-yloxybutan (0,208 Mol; gemäß Beispiel 1.1 hergestellt) und rührt 24 Stunden. Dann gießt man in Eiswasser, scheidet die organische Schicht ab und säuert die wäßrige Schicht mit 2n-Salzsäure auf pH 2 an und extrahiert mit Diäthyläther, Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 42 g der Titelverbindung als Öl mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film): ν = 3600-2300, 1710, 1080 und 1030 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 9,80 (IH, s breit), 4,60 (IH, m) und 4,00-3,25 (4H, m).

Beispiel U
Methyl-6-hydroxy-2,2-propanohexanoat

Man versetzt 37 g 6-Tetrahydropyran-2'-yloxy-2,2-propanohexansäure (gemäß Beispiel 1.2 hergestellt) bei Raumtemperatur mit 250 ml 6m-Chlorwasserstofflösung in Methanol, rührt 1 Stunde bei 40° bis 50⁰C und engt bei vermindertem Druck ein, was 32 g ölige Substanz liefert. Diese wird bei vermindertem Druck destilliert, wobei man 22,3 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
55

Kp.: 92-96°C/l Torr;

IR (flüssiger Film): ν = 3450 und 1720 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 3,68 (3H, s) und 3,61 (2H, t J = 6,5Kz);
Masse: m/e = 186 (M⁺), 168 und 114.

Beispiel 1.4

Methyl-6-tetrahydropyran-2'-yloxy-2,2-propanohexanoat
65

Man versetzt die Lösung von 10 g Methyl-6-hydroxy-2,2-propanohexanoat (gemäß Beispiel 13 hergestellt) in 120 uil Methylenchlorid mit einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure und 5,2 g 2,3-Dihydronyran und rührt30 Minuten bei Raumtemperatur. Danach gibt man einige Tropfen Pyridin zum Reaktionsgemisch, wäscht

mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 15,0 g der Titelverbindung als Öl mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (flüssiger Film): ν = 1730,1080 und 1030 cm"¹;

NMR (CDCl_rLösung): δ = 4,55 (IH, m), 3,67 (3H, s) und 4,00-3,20 (4H, m);

Masse: m/e = 270 (M⁺), 252,238 und 169.

Beispiel 1.5

Dimethyl^-oxoO^-propano^-tetrahydropyrai^'-yloxyheptylphosphonat

In einer Stickstoffatmosphäre tropft man bei -70⁰C 84 ml l,6m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan zu einer Lösung von 16,6 g Dimethyl-methylphosphonat in 100 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei derselben Temperatur gerührt und bei -70⁰C mit der Lösung von 15,0 g Methyl-6-tetrahydropyran-2'-yloxy-2,2-propanohexanoat (gemäß Beispiel 1.4 hergestellt) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt Nach 50 Minuten Rühren bei -70⁰C und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur neutralisiert man mit 8,1 g Essigsäure und engt dann bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 20,5 g der Titelverbindung als Öl mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (tlüssiger RIm): ν = 1710, 1240 und 1040 cm"¹; |

NMR (CDa₃-LoSiUIg): 0 = 4,35(lH,m),3,86(3H,s),3,75ßH,s),3,90-3,20(4H,m)und3,05(2H,d, I

J = 2UHz); I

Masse: m/e = 362 (M⁺), 333,307 und 206. 25 |

Beispiel 1.6 |;₍

lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxy-oct-trans-l-enyl)- 30 |j

7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bi-cycloP β ,0]octan p|

In einer Argonatmosphäre gibt man bei - J 0⁰C eine Lösung von 0,826 g Thioanisol in 10 ml Methylenchlorid ')

zu einer Lösung von 0,473 g Chlor in 8,5 ml Tetrachlorkohlenstoff. Sofort nach der Zugabe des Thioanisols tritt ]

ein weißer Niederschlag auf. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf-25°C und tropft die Lösung von 1^3 glS-2- 35 yj

Oxa-3-oxo-6R-hydroxymethyl-7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bicycloP,3,0]octan [nach E. J. Corey u. a., J. Amer. 2!

Chem. Soc.,93,1491 (1971) hergestellt] in 22 ml Methylenchlorid dazu. Man rührt 90 Minuten bei -25°C weiter und versetzt dann tropfenweise mit einer Lösung von 1,32 g Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid. Die Kühlung wird abgestellt und nach 5 Minuten eiskalte l%ige (Gew./Vol.) wäßrige Salzsäure dazugegeben. Man trocknet die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei <to man den rohen Aldehyd lS-2-Oxa-3-oxo-6R-formyl-7R-p-phenyIbenzoyloxy-cis-bicyclo[3_r3,0]octan als weißen FeststoiTerhält, welchen man zweimal mit kaltem n-Pentan wäscht und dann sofort für die nächste Stufe verwendet.

In einer Argonatmosphäre gibt man die Lösung von 1,4 g Dimethyl-2-oxo-3,3-propano-7-tetrahydropyran-2'-yloxyheptylphosphonat (gemäß Beispiel 1.5 hergestellt) in 18 ml 1,2-Dimethoxyäthan zu einer Suspension von 0,0936 g Natriumhydrid in 38 ml 1,2-Dimethoxyäthan. Man rührt bei Raumtemperatur, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelt. Das Reaktionsgemisch wird auf 3° bis 5°C abgekühlt, mit der Lösung des wie oben beschrieben erhaltenen rohen Aldehyds in 20 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt und 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 234 mg Essigsäure entfernt man das Lösungsmittel bei vermindertem Druck und einer Temperatur <30°C. Man löst den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Essigester, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, was einen öligen Rückstand liefert, welchen man mit Diisopropyläther behandelt, wobei man 1,61 g amorphe Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (KBr-Preßling): ν = 1765, 1710, 1690 und 1615 cm"¹;

NMR (CDCIj-Lösung): ö = 8,1 -7,4 (9H, m), 6,80 (IH, q, J = 15,5 und 7Hz), 6,38 (1H, d, J = 15,5Hz),

5,34 (IH, m), 5,12 (IH, m) und 4,50 (IH, m);
Masse: m/e = 586 (M⁺), 502, 484 und 430.

Beispiel 1.7

lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxy-oct-trans-l-enyl>
7R-p-phenyIbenzoyloxy-cis-bicycloP,3,0]octan

Man versetzt die Lösung von 11,3 g lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxy-octtrans-l-enyl)-7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bicycloß,3,0]octan (gemäß Beispiel 1.6 hergestellt) in einem Gemisch aus 140 ml absolutem Methanol und 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -30⁰C allmählich mit 2,9 g

Natriumborhydrid. Nach 15 Minuten Rühren wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 5,1 ml Essigsäure abgeschreckt und eingeengt Man löst den Rückstand in Wasser, extrahiert mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, was 12,5 g öliges Produkt liefert, welches man durch Säulen-Chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Methyläthylketon (85 :15) als Eluiermittel reinigt Die !folgenden Fraktionen werden aufgefangen:

(a) 4,7 g des erwünschten 3R-Alkohols;
(b) 2,3 g eines Gemisches aus 3R- und 3 S-Alkohol; sowie
(c) 4,1 g 3 S-Alkohol

1) Der 3R-Alkohol besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400,1770,1720,1610,1280,1120,1080,1030,920,910 und

860 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 8,13 -7,34 (9H, m), 5,90-5,54 (2H, m), 5,42-4,95 (2H, m),

:o 4,54 (IH, m) und 4,12-3,96 (IH, m);

Masse: m/e = 504 (M⁺-S4), 486, 461,377 und 376;

Optische Drehung: [a]£ = -69,4° (c = 2,32, CHClj-Lösung).

2) Der 3S-Alkohol besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400,1770,1710, 1610, 1280, 1120,1080, 1030, 970, 900

und 860 cm"¹;
NMR (CDClj-Lösung): δ = 8,18-7,24 (9H, m), 5,80-5,32 (2H, m), 5,43 -4,94 (2H, m),

4,54 (IH, m) und 4,10-3,95 (IH, m);

Masse: m/e = 486 (M⁺ -102), 468, 461, 377 und 376;

Optische Drehung: [ar]^ = -86,5° (c = 1^5, CHClj-Lösung).

Beispiel 1.8

lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxy-oct-trans-l-enyl>
7R-hydroxy-cis-bicycloP,3,0]octan

Man gibt 1,1 g feingepulvertes wasserfreies Kaliumcarbonat zur Lösung von 4,6 g lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxy-oct-trans-l-enyl)-7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bicyclo-[3,3,OJoctan (gemäß Beispiel 1.7 hergestellt) in 40 ml absolutem Methanol, rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und kühlt dann im Eisbad. Nach Zugabe von 15,8 ml ln-Salzsäure extrahiert man dreimal mit Chloroform. Der Extrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck zu einem öligen Produkt eingeengt. Dieses reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20:1) als Elutermittei, wobei man 3,2 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400, 1770, 1170,1080,1030 und 980 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,82-5,32 (2H, m), 4,88 (IH, m) und 4,54 (IH, m);
Masse: m/e = 324 (M⁺-84), 306, 295 und 288.

Beispiel 1.9

lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R,8-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,4-propanooct-trans-l-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan

Man versetzt die Lösung von 3,2 g lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxyoct-trans-l-enyl)-?R-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (gemäß Beispiel 1.8 hergestellt) in 30 ml Methylenchiorld mit 1,4 g 2,3-Dihydropyran und einer katalytischer! Menge p-Toluolsulfonsäure und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Umsetzung wird durch Zugabe einiger Tropfen Pyridin abgebrochen und das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,5 g der Titelverbindung erhält. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung in Bezugsbejspiel 10 unter verwendet und besitzt folgenden physikalischen Kennwert:

Masse: m/e372 (M⁺-204), 306 und 288.

Beispiel 1.10

lS-2-Oxa-3fhydroxy-6R-(3R,8-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,4-propanooct-trans-l-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan

Unter Rühren versetzt man die kalte Lösung (-70⁰C) von 4,5 g rohem lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R,8-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,4-propanooct-trans-l-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicycloPß,0]octan (gemäß Beispiel 13 hergestellt) in 60 ml wasserfreiem Toluol in einer Argonatmosphäre tropfenweise mit 16,1 ml 25%iger (Gew./VoL) biisobutylaluminiumhydridlösung in η-Hexan. Man rührt 20 Minuten bei -70⁰C und schreckt dann durch Zugabe von 22 ml Methanol ab, läßt das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 15 Minuten und verdünnt mit Diäthyläther. Die organische Schicht wird mit gesättigter wäßriger Natriumbitartratlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 4,5 g der Titelverbindung als Öl erhält. Die Verbindung wird ohne Reinigung sofort im unten beschriebenen Beispiel 1 verwendet.

Beispiel 1.11

^-Hydroxy-ila.lSR^O-tri-tetrahyaropyran^'-yloxy-lojlo-propanoprosta-

cis-5,traris-13-diensäure

Man stellt Natrium-methylsulfinylmethylid wie folgt her: man rührt ein Gemisch aus 4485 mg Natriumhydrid (65,1 %ig) und 60 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd bei 6O⁰C bis zum Aufhören der Gasentwicklung (etwa 2 Stunden). Nach Abkühlung auf Raumtemperatur ist die Lösung gebrauchsfertig.

Man gibt 43,6 ml der wie oben beschrieben hergestellten Dimethylsulfoxydlösung von Natrium-methylsulfinylmethylid unter Rühren zu einer Lösung von 16,8 g getrocknetem (4-CarboxybutyO-triphenyl-phospbaniumbromid in 30 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd, was eine Ylidlösung ergibt, welch^man nach 5 Minuten Weiterrühren mit der Lösung von 4,5 g lS-2-Oxa-3f hydroxy-6R-(3R,8-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,4-propanooct-trans-l-enyl>7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (gemäß Beispiel 1.10 hergestellt) in 15 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd versetzt. Man rührt 2 Stunden bei 25°C und weitere 30 Minuten bei 50⁰C und schreckt dann rat Eiswasser ab. Das Reaktionsgemisch verdünnt man mit Essigester/Diäthyiäther (1 :1), trennt die wäßrige Schicht ab und extrahiert die organische Schicht mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung. Man vereinigt die beiden so erhaltenen wäßrigen Schichten, säuert mit ln-Salzsäure auf pH 2-3 an, extrahiert mit n-Pentan/Diäthyläther (1:1), trocknet die sauren Extrakte über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei verm indertem Druck ein, was 4,0 g öliges Aodukt liefert. Dieses wird durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20 :1) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 3,1 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHCLj-Lösung): ν = 3600-2300, 1715, 1140, 1120, 1080, 1030, 980, 910 und 87ß cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,65-5,15 (6H, m), 4,80-4,52 (3H, m) und 4,20-3,30 (HH, m);

Masse: m/e = 476 (M⁺-186), 458, 410, 392, 374 und 356.

Beispiel 1.12

Methyl^ar-hydroxy-lla.lSR^O-tri-tetrahydropyran^'-yloxy-lo.lo-propanoprosta-

cis-5,trans-13-dienoat

Man gibt Diazomethanlösung in Diäthyläther zur Lösung von 2,65 g 9a-Hydroxy-l lff,15R^0-tri-ietrahydropyran^'-yloxy-lo.lo-propanoprosta-cis-S.trans-B-diensäure (gemäß Beispiel 1.11 hergestellt) in 30 ml Methanol, bis die gelbe Färbung nicht mehr verschwindet. Nach einigen Minuten Rühren bei Raumtemperatur engt man bei vermindertem Druck zu einem öligen Produkt ein, welches durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Benzol/Essigester (8:1) als Eluiermittel gereinigt wird, wobei man 2,24 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400, 1730, 1440, 1360, 1140, 1120, 1080, 1030, 980, 910 und

870 cm"¹;
NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,63-5,26 (4H, m), 4,78-4,50 (3H, m), 3,65 (3H, s) und 4,30-3,30

(HH, m);
Masse: m/e = 490 (M⁺-186), 472, 406 und 388.

Beispiel 1.13
Methyl^ff-hydroxy-llar.lSR^O-tri-tetrahydropyran^'-yloxy-loJo-propanoprost-trans-lS-enoat

Man unterwirft die Lösung von 385 mg MethyWur-hydroxy-llff.lSR^O-tri-tetrahydropyran^'-yloxy-loJöpropanoprosta-cis-5,trans-13-dienoat (gemäß Beispiel 1.12 hergestellt) in 10 ml Methanol einer katalytischen

Hydrierung in Gegenwart von 5gew.-%iger Palladiumkohle als Katalysator. Die Hydrierung erfolgt bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis das Ausgangsmaterial durch Dünnschichtchromatographie auf einer mit Silbernitrat vorbehandelten Silikagelplatte nicht mehr nachweisbar ist [als Laufmittel verwendet man Chloroform/Methanol (10 :1)]. Nach der Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das so erhaltene Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 389 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400, 1730, 1440, 1360, 1140, 1120, 1080, 1030, 980, 910

und 870 cm"¹;
ίο NMR (CDCb-Lösung): 6 = 5,63-5,30 (2H, m), 4,78-4,50 (3H, m), 4,30-3,30 (HH, m) und

3,65 (3H, m);
Masse: m/e = 492 (M⁺-186), 474, 408 und 390.

Beispiel 1.14

Methyl-9-oxo-1 ] a, 15 R^O-tri-tetrahy dropyran-2 '-y loxy-16,16-propanoprost-trans-13 -enoat

Man versetz* eine Lösung von 5,7 g Mangansulfat in 28 ml Wasser mit 136 ml konzentrierter Schwefelsäure und danach bei 0⁰C mit 1,3 g Chromtrioxyd, wobei man eine gebrauchsfertige Oxydationsmittellösung erhält. Man gibt das zuvor bereitete Oxydationsmittel bei 0⁰C zur Lösung von 380 mg Methyi-9a-hydroxy-1 lffjlSR^O-tri-tetrahydropyran^'-yloTy-lö.lo-propanoprost-trans-lS-enoat (gemäß Beispiel 1.13 hergestellt) in 5 ml Diäthyläther. Nach 2,5 Stunden Rühren bei 0⁰C verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther, wäscht die organische Schicht mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck zu einem öligen Produkt ein, welches durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Diäthyläther als Eluie; jnittel gereinigt wird, wobei man 361 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHClj-Lösung): ν = 1740, 1440, 1360, 1130, 1080, 1030, 970, 900 und 860 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,75-5,45 (2H, m), 4,80-4,50 (3H, m), 3,65 (3H, s) und

4,05-3,25 (HH, m);
Masse: m/e = 490 (M⁺-186), 472, 406 und 388.

Beispiel 1.15

Methyl^-oxo-lla.lSR^O-trihydroxy-lo^lo-propanoprost-trans-D-enoat

Man ersetzt die Lösung von 350 mg Methyl^-oxo-lla.lSR^O-tri-tetrahydropyran^'-yloxy-lo.lo-propanoprost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 1.14 hergestellt) in 1 ml Tetrahydrofuran mit 3 ml 65vol.-%iger wäßriger Essigsäurelösung. Man rührt 2,5 Stunden bei 37°C und engt bei vermindertem Druck zu einem öligen Produkt ein, welches Essigsäure enthält, die bei vermindertem Druck mit Toluol azeotropisch entfernt wird. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20:1) als Eluiermittel, wobei man 166 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHC1₃-Lösung): ν = 3600-3400 und 1740 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,90-5,45 (2H, m), 4,15-3,95 (2H, m), 3,66 (3H, s) und

3,75-3,65 (2H, m);
Masse: m/e = 394 (M⁺-18) und 376.

Beispiel 1.16
55

Methyl-9-oxo-llff,15R-dihydroxy-16,15-propano-20-(p-toluolsulionyloxy>prost-trans-13-enoat

Man versetzt die Lösung von 150 mg Methyl^-oxo-llur.lSR^O-trihydroxy-lojlo-propanoprost-trans-D-enoat (gemäß Beispiel 1.15 hergestellt) in 8 ml Methylenchlorid bei 0⁰C mit 33,5 mg Pyridin und 81 mg p-Toluolsulfonylchlorid. Man rührt 4 Stunden bei 0⁰C und danach 24 Stunden bei Raumtemperatur und reinigt das Reaktionsgemisch durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20 :1) als Eluiermittel, wobei man 166 mg der öligen Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHCIrLösung): ν = 3600-3400, 1740, 1600,1360,1180,1100,970 und 930 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 7,78 (2H, d, J = 8Hz), 7,34 (2H, d, J = 8Hz), 5,85-5,46 (2H, m),

4,15-3,90 (4H, m), 3,65 (3H, s) und 2,45 (3H, s);
Masse: m/e = 560 (M⁺-18), 398 und 380.

Beispiel 1.17 Methy 1-9-oxo-l 1 a, 15R-dihydroxy-16,l6 propano-20-chlorprost-trans-13-enoat

Man gibt 24,4 mg Lithiumchlorid zur Lösung von 166 mg Methy!-9-oxo-l lar.lSR-dihydroxy-lo.lo-propano-20-(p-toluolsulfonyloxy)-prost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 1.16 hergestellt) in 5 ml N.N-Dimethylformamid. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit Essigester, wäscht mit wäßriger Kochsalzlösung, trocJ;net über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck zu einem öligen Produkt ein. Dieses wird durch Säiilenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (20 :1) als Eluiermittel gereinigt, wobei man 92 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400 und Π40 cm'¹; NMR (CDCIj-Lösung): δ = 5,94-5,50 (2H, πι), 4,15-3,90 (2H, m), 3,66 (3H, s) und

3,56 (2H, t, J = 7,0Hj:);

Masse: m/e = 424 (M⁺-18), 406 und 374. Methy 1-9-oxo-11 α, 15 R-dihydroxy-16,16- propano-20-bromprost-trans- 13-enoat

Verfährt man wie in Beispiel 1.17beschrieben,jedoch unter Verwendung von 140 mg Methy 1-9-oxo-11 α, 15 R-dihydroxy-16,16-propano-20-(p-toluolsulfonyloxy)-prost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 1.16 hergestellt) und 48 mg Lithiumbromid, so erhält man 103 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400 und 1740 cm"¹; NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,88-5,45 (2H, m), 4,21-3,85 £H, m), 3,66 (3H, s) und

3,45 (2H, t, J - 6JSUz); Masse: m/e = 468 (M⁺-18), 450 und 418.

Beispiel 3.1 Methyl-6-(p-toluolsulfonyloxy)-2,2-propanohexanoat

Man versetzt die Lösung von 40 g Methyl-6-hydroxy-2.2-propanohexanoat (gemäß Beispiel U hergestellt) in 240 ml Pyridin bei -5°C mit 45,2 g p-ToIuolsulfonylchlorid und rührt 5 Stunden bei -5°C. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Eiswassergegossen, dreimal mit 250 ml Diäthyläther extrahiert und die organische Schicht mit Wasser, 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 62 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält·

NMR (CDClj-Lösung): δ = 7,78 (2H, d, J = 8,5Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,5Hz), 4,01

(2H, t, J = 6,5Hz), 3,66 (3H, s) und 2,45 (3H, s).

Beispiel 3.2 MethyI-6-brom-2,2-propanohexanoat

Man gibt 47 g Lithiumbromid bei -5⁰C zur Lösung von 62 g Methyl-6-(p-toluolsulfonyloxy)-2,2-propanohexanoat (gemäß Beispiel 3.1 hergestellt) in300 ml Aceton. Man rührt30 Minuten bei -5°C und danach 24 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei vermindertem Druck ein, verdünnt den Rückstand mit 250 ml Wasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt ein und destilliert bei vermindertem Druck, wobei man 40 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

Kp.: 82-85°C/0,7 Torr;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 3,68 (3H, s) und 3,39 (2H, t, J = 6,5Hz).

Beispiel 33 Methyl-6-fluor-2,2-propanohexanoat

i) Man läßt ein Gemisch aus 5,0 g MethyI-6-brom-2,2-propanohexanoat (gemäß Beispiel 32 hergestellt), 10,0 ml Schwefeltetrafluorid, 5 g Natriumfluorid und 20 ml Chloroform im Bombenrohr 17 Stunden bei

25°C und danach 1,5 Stunden bei 80⁰C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser, ä

trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt ein und destilliert bei vermindertem Druck, was ein öliges M

Produkt liefert. Dieses wird unter Verwendung einer Drehbandkolonne bei vermindertem Druck vorsichtig ||

weiterdestilliert, wobei man 1,0 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

Kp.; 60-63°C/2 Torr;

IR (flüssiger Film): ν = 1730 und 1340 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 4,39 (2H, d, t, J_H-_F = 47Hz, J_H-_H = 6Hz) und 3,66 (3H, s).

ti) Man gibt 18,7 g Kaliumfluorirt zu einer Lösung von 5,8 g 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecan in 80 ml Acetonitril und rührt 40 Minuten bei Raumtemperatur. Das so erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man mit 40 g Methyl-6-brom-2,2-propanohexanoat (gemäß Beispiel 3.2 hergestellt), erhitzt 18 Tage unter Rücktluß, engt dann bei vermindertem Druck ein, gibt Wasser zum Rückstand, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, was 30 g öliges Produkt liefert. Dieses wird unter Verwendung einer Drehbandkolonne bei vermindertem Druck vorsichtig destilliert, wobei man 16,3 g der Titelverbindung mit den oben erwähnten physikalischen Kennwerten erhält.

Beispiel 3.4
Dimethyl-2-oxo-3_r3-propano-7-fluorheptylphosphonat

Verfahrt man wie in Beispiel 1.5 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-6-tetrahydropyran-2'-yloxy-2,2-propanohexanoats durch 8,0 g in 45 ml Tetrahydrofuran gelöstes Methyl-6-fluor-2,2-propanohexanoat (gemäß Beispiel 3 J hergestellt) sowie unter Verwendung von 12,7 g Dimethyl-methylphosphonat und 65,3 ml 1,6m-n-Butyllithiumlösung in η-Hexan, so erhält man 14,7 g öliges Produkt, welches unter vermindertem Druck destilliert wird, wobei man 9,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:

Kp.: 139-149°C/1 Torr;

IR (flüssiger Film): ν = 1710, 1250 und 1030 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 4,42 (2H, d, t, J_H__F = 47Hz, J_H-_H = 6Hz), 3,80 (6H, d, J = 11,5Hz)

und 3,06 (2H, d, J = 21,5Hz);
Masse: m/e = 280 (M⁺), 262,252,219 und 206.

Beispiel 3.5

1 S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-4,4-propano-8-fluoroct-trans-l-enyl>7R-p-phenylbenzoyloxy-

cis-bicyclo[3,3,0]octan

Verfahrt man wie in Beispiel 1.6 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Dimethyl-2-oxo-3 ß-propano-7-tetrahydropyran-2'-yloxyheptylphosphonats durch 5,852 g in 90 ml 1,2-Dimethoxyäthan gelöstes Dimethyl-2-oxo-3,3-propano-7-fluorheptylphosphonat (gemäß Beispiel 3.4 hergestellt), so erhält man 8,0 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

Fp.: 138-140⁰C (aus Diisopropyläther umkristallisiert);

IR (KBr-Preßling): ν = 1765,1710,1680, 1620, 1270,1050, 890 und 850 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 8,20-7,20 (9H, m), 6,80 (IH, q, J = 15,5,7Hz), 6,38 (IH, d, J = 15,5Hz),

5,45-5,20 (IH, m), 5,20-4,95 (IH, m) und 4,30 (2H, d, t, J_H._F = 47Hz),
J„_h = 6Hz);

Masse: m/e = 504 (M⁺), 430, 352, 306 und 198.

Beispiel 3.6

lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-fluoroct-trans-l-enyl)-7R-p-phenylbenzoyloxycis-bicyck> P,3,0]octan

Verfahrt man wie in Beispiel 1.7 beschrieben, jedoch unter Ersatz des lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxyoct-trans-l-enyl)-7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bicyclor3^,0]octans durch 10,3 g in einem Gemisch aus 180 ml absolutem Methanol und 90 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöstes 1 S-2-Oxa-3-oxo-6R-(3-oxo-4,4-propano-8-fluoroct-trans-l-enyl)-7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bicycIoP β ,0]octan (gemäß Beispiel 35 hergestellt) sowie unter Verwendung von 3,1 g Natriumborhydrid, so erhält man 5,44 g der Titeiverbindung, 1,42 g eines Gemisches des 3R- und 3S-Alkohols sowie 3,00 g 3S-Alkohol. Die Titelverbindung bzw. der 3S-Alkohol besitzen folgende physikalische Kennwerte:

3R-Alkohol

Fp.: 123-124°C (aus Diisopropyläther umkristallisiert);

IR (KBr-Preßling): ν = 3600-3400, 1770, 1690, 1610 und 1290 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 8,15-7,30 (9H, m), 5,74-5,57 (2H, m), 5,38-4,93 (2H, m),

4,37 (2H, d, t, J_h-f = 47Hz, J„._H = 6Hz) und 4,12-3,96 (IH, m); Masse: m/e = 506 (M⁺), 488 (M⁺-18), 378, 308 und 290.

3S-Alkohol

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400, 1770, 1715, 1610 und 1280 cm"¹;

NMR (CDCl„Lösung): δ = 8,12-7,30 (9H, m), 5,74-5,57 (2H, m), 5,38-5,14 (IH, m),

5,14-4,95 (IH, m), 4,38 (2H, d, t, J_H-_F = 47Hz, J_H._H = 6Hz) und

4,06-3,95 (IH, m);
Masse: m/e = 506 (M⁺), 488 (M⁺-18), 378, 308 und 290.

Beispiel 3.7

lS^-Oxa-S-oxo-oR-OR-hydroxy^^-propano-e-fluoroct-trans-l-enylK'R-hydroxy-

cis-bicyclo[3,3,0]octan

Verfährt man wie in Beispiel 1.8 beschrieben, jedoch unter Ersatz des lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxy-oct-trans-l-enyl)-7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octans durch 2,53 g in 45 ml absolutem Methanol gelöstes lSW-Oxa-S-oxo^R-ßR-hydroxy^/l-propano-S-fluoroct-trans-lenyl)-7R-p-phenylbenzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan (gemäß Beispiel 3.6 hergestellt) sowie unter Verwendung von 0,69 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, so erhält man 1,65 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

IR (CHC1₃-Lösung): ν = 3600-3400, 1770, 1170 und 980 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,80-5,33 (2H, m), 5,00-4,76 (IH, m), 4,76-4,57 (IH, m),

4,30-4,10 (IH, m) und 4,06-3,80 (2H, m); Masse: m/e = 326 (M⁺), 308 (M⁺-18), 209 und 198.

Beispiel 3.8

lS-2-Oxa-3-oxT'6R-(3R-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,4-propano-8-fluoroct-trans-l-enyl> 7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan

Verfahrt man wie in Beispiel 1.9 beschrieben, jedoch unter Ersatz des lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-tetrahydropyran-2'-yloxyoct-trans-l-enyl)-7R-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octans durch 1,598 g in 20 ml Methylenehlorid gelöstes lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-hydroxy-4,4-propano-8-fluoroct-trans-l-enyl)-7R-hydroxy-cis-bicyclo{3,3,0]octan (gemäß Beispiel 3.7 hergestellt) sowie unter Verwendung von 1,0 g 2,3-Dihydropyran, so erhält man 2,548 g der Titelverbindung. Das Rohprodukt wird ohne Reinigung im unten beschriebenen Beispiel 3.9 verwendet und besitzt folgenden physikalischen Kennwert:

Masse: m/e = 326 (M⁺-268), 308 (M⁺~296) und 281 (M⁺-311).

Beispiel 3.9

1 S-2-Oxa-3 £-hydroxy-6R-(3 R-tetrahydropyran^'-yloxy^^propano-S-fluoroct-trans-l-enyl)-

7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicycloP,3,0]ocfcin

Verfährt man wie in Beispiel 1.10 beschrieben, jedoch unter Ersatz des lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R,8-bis-tetrahydropyran^'-yloxy^^propanooct-trans-l-enylHR-tetrahydropyran^'-yloxy-cis-bicyclop ,3 ,OJoctans durch 2,548 g in 40 ml wasserfreiem Toluol gelöstes lS-2-Oxa-3-oxo-6R-(3R-tetrahydropyran-2'-yloxy-4,4-propano-8-fluoroct-trans-l-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclc.r3^,0]octan (gemäß Beispiel 3.8 hergestellt) sowie unter Verwendung von 10,4 ml 25%iger (Gew./Vol.) Diisobutylaluminiumhydridlösung in η-Hexan, so erhält man 2,60 g der Titelverbindung als Öl. Die Verbindung wird ohne Reinigung sofort im unten beschriebenen Beispiel 3.10 verwendet.

Beispiel 3.10

Par-Hydroxy-llar.lSR-bis-tetrahydropyran^'-yloxy-lo.lö-propan^O-fluorprosta-

cis-5,trans-13-diensäure

Verfährt man wie in Beispiel 1.11 beschrieben, jedoch unter Ersatz des lS-2-Oxa-3£-hydroxy 6R-(3R,8-bis-

tetrahydropyran-2'-yloxy-4,4-propanooct-trans-l-enyl)-7R-tetrahydrüpyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3ß,0]octans durch 2,60 g in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd gelöstes lS-2-Oxa-3fhydroxy-6R-(3R-tetr8hydroJiyran-2'-yloxy-4,4-propano-8-fluoroct-trans-l-enyl)-7R-tetrahydropyran-2'-yloxy-cis-bicyclo[3ß,0]octan (gemäß Beispiel 3.9) hergestellt), so erhält man 2,672 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten·.

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400, 1715, 1125,1080,1030,980,910 und 870 cm"¹;

NMR (CDCb-Lösung): δ = 5,70-5,25 (6H, rn), 4,80-4,55 (3H, m), 4,25-3,65 (6H, m) und

3,65-3,30 (2H, m);

Masse: m/e = 394 (M⁺-186) und 376 (M⁺-204).

Beispiel 3.Π

Methyl^a-hydroxy-lla.lSR-bis-tetrahydropyran^'-yioxy-lo.lo-propano^O-fluorprosta-

cis-5,trans-13-dienoat

Verfährt man wie in Beispiel 1.12 beschrieben, jedoch unter Ersatz der9o-Hydroxy-llar,15R^0-tri-telrahydropyran^'-yloxy-lo.lo-propanoprosta-cis-S.trans-lS-diensäuie durch 2,6 g in 30 ml Methanol gelöste 9<x-Hydroxy-lla,15R-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-16,16-propano-20-fluorprosta-cis-5₎trans-13-diensäute (gemäß Beispiel 3.10 hergestellt), so erhält man 2ß g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert:

Masse: m/e = 492 (M⁺-102), 418,390 und 336.

Beispiel 3.12

Methyl-9fl^hydroxy-lla,15R-bis-tetrahydropyran-2'-y)oxy-16,16-propano-20-fluorprost-trans-13-enoat

Verfahrt man wie in Beispie! 1.13 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyl-9ar-hydroxy-llar,15R^0-tritetrahydropyran^'-yloxy-lo.lo-propanoprosta-cis-S.trans-lS-dienoats durch 407 mg in 10 ml Methanol gelöstes Methyl-9a-hydroxy-lla,15R-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-16,16-propano-20-fluorprosta-cis-5,trans-13-dienoat (gemäß Beispiel 3.11 hergestellt) sowie unter Verwendung von 100 mg 5gew.-%iger Palladiumkohle, so erhält man 423 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400,1730,1440,1140,1120,1080,1030,980,910 und 870 cm"¹;

NMR (CDC1₃-Lösung): δ = 5,73-5,20 (2H, m), 4,75-4,57 (3H, m), 4,30-3,73 (6H, m), 3,65 (3H, s)

und 3,57-3,32 (2H, m);
Masse: m/e = 410 (M⁺-186), 392 (M⁺-204), 338 und 299.

Beispiel 3.13

Methyl-9-oxo-l larjlSR-bis-tetrahydropyran^'-yloxy-lojlo-propano-

20-fluorprost-trans-13-enoat

Verfährt man wie in Beispiel 1.14 beschrieben, jedoch unter Ersatz des
tetrahydropyran-2 -yloxy-lo.lö-propanoprost-trans-lS-enoats durch 390 mg in 5 ml Diäthyläther gelöstes Methyl-9uf-hydroxy-lla,15R-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-16,16-propano-20-fluorprost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 3.12 hergestellt) sowie unter Verwendung von 10 ml gemäß Beispiel 1.14 bereitetem Oxydationsmittel, so erhält man 378 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

IR (CHClj-Lösung): ν = 1740, 1440, 1130, 1080, 1040, 1030, 980, 905 und 875 cm"¹;

NMR (CDClj-Lösung): δ = 5,72-5,30 (2H, m), 4,80-4,55 QH, rn), 4,26-3,70 (6H, m), 3,64 OH, s)

und 3.60-3,35 (2H, m);
Masse: m/e = 408 (M⁺-186), 390 (M⁺-204), 337 und 297.

Beispiel 3.14
Methyl-9-oxo-l lff,15R-dihydroxy-16,16-propano-20-fluorprost-trans-13-enoat

Verfahrt man wie in Beispiel 1.15 beschrieben, jedoch unter Ersatz des Methyt-9-oxo-l le,15R,20-tri-tetrahydropyran-Z'-yloxy-io.lo-propanoprost-trans-lS-enoats durch 363 mg Methyl-fJ-oxo-llffJSR-bis-tetrahydropyran-2'-yloxy-16,16-propano-20-fluorprost-trans-13-enoat (gemäß Beispiel 3.13 hergestellt), so erhält man 255 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten:

IR (CHClj-Lösung): ν = 3600-3400,1730,1430,1230,1070 und 970 cm"¹;

NMR (CDQrLösung): δ = 5,75-5,57 (2H, m), 4,44 (2H, d, t, J_K-_F = 47Hz, J_H-_H = 6Hz),

4,13-3,94 (2H, m) und 3,65 (3H, s); Masse: m/e = 408 (M⁴), 390 (M⁺-18), 297, 280 und 279.

In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die min- 15 ψ

destens ein Prostaglandin-analog der allgemeinen Formel VH, oder ein Cyclodextrin-clathrat oder, falls R¹ für -Γ

ein Wassei stoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder

Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die Verbindungen der allgemeinen Formel VH und deren Fi

Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze üblicherweise V_:\

peroral, rektal, vaginal oder parenteral verabreicht 20 §j

Rsie Ziisammenseirdügen iür die peroralc Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergier- ψ,

bare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe ~J

mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Mannit oder ?-;

Milchzucker vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer !

den inerten Sireckmitteln enthalten, beispielsweise Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammenset- 25 -' zungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, .;

Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdün- ί

nungsmittel wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können

solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacks- Js

stoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die pero- 30 | rale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder meh- '|

rere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten. £

Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte ;,·

Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten. ■ r

Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe enthalten.

Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Die Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler, fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.

Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.

Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg bei peroraler, intravaginaler, intrauteriner, intravenöser, intramuskulärer oder extraovulärer Verabreichung zur Schwangerschaftsunterbrechung und Weheneinleitung, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit, zur Konzeptionsverhütung und menstrualen Steuerung. Bei weiblichen Haustieren wie Kühen, Stuten, Säuen, Mutterschafen und Hündinnen liegt die Dosis im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 mg/Tier bei intramuskulärer, subkutaner, intrauteriner, intravaginaler oder intravenöser Verabreichung zur Steuerung und zeitlichen Abstimmung des Brunststadiums, zur Behandlung verminderter Fruchtbarkeit und zur Abort- und Weheneinleitung.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.

Beispiel 4

Methyl^-oxo-lla.lSR-dihydroxy-lo.lo-propano^O-bromprost.-trans-D-enoat (2 mg) wird in Äthanol (10 ml) gelöst, mit Mannit (18,5 g) vermischt, durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) gesiebt, 90 Minuten bei 30⁰C getrocknet und erneut durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,58 mm (30-mesh) getrieben. Man gibt Aerosil (mikrofeines Siliciumdioxyd, 200 mg) dazu und füllt das erhaltene Pulver maschinell in hundert Hartgelatinekapseln Nr. 2 ein, wobei man Kapseln mit einem Inhalt von je 20 μg Methyl-

9-oxo-l la,15R-dOiydroxy-16,16-propano-20-bromprost-trans-13-enoat erhält, welches nach dem Schlucken der Kapsel im Magen freigesetzt wird.

Beispiel 5

Methyl-9K>xo41ail5R-d^ydroxy46,16-propano-2ü^fluorprost-trans-13-enoat (5 mg) wird in Äthanol (25 ml) gelöst Danach sterilisiert man die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen läßt, und full 10,1 -ml- Portionen in 1-ml-Ampullen, was 2(^ MethyW-oxo-n^lSRnimyfooxy-lo.lo-propano^O-fluoiprost-trans-lS-enoat pro Ampulle ergibt Die Ampullen werden zugeschmolzen. In einem geeigneten Volumen, z. B. 1 ml, ίο physiologischer Kochsalzlösung verdünnt gibt der Inhalt einer Ampulle eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.

Claims (5)

Patentansprüche:

1. Prostaglandin-analoge der allgemeinen Formel:
O

X W—COOR¹ (VII)

worin B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt und X für Äthylen oder cis-Vinylen, Y für Äthylen oder trans-Vinylen, W für Äthylen oder trans-Vinylen, Z für ein Halogenatom und R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester sowie, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, deren nicht-toxische Salze.

2. Methyl-9-oxo-l iffjlSR-dihydroxy-lojlo-propano-lO-chlorprost-trans-D-enoat

3. Mcihy^-cxo-llir.lSR-dihydroxy-lo.lo-propan^O-broaiprost-trans-n-eiioai.

4. Methyl-9-oxo-l 1 ajlSR-dihydroxy-lö.lo-propano-IO-fluorprost-trans-D-enoat.

5. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen der in Anspruch 1 abgebildeten allgemeinen Formel VH, worin die verschiedenen Symbole die in Anspruch 1, angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel: