Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es wurden bereits Sulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel R-SO2-NH-CO-NH-Ri, worin R einen gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl-oder Alkoxyreste, deren Alkylgruppe vor- zugsweise bis zu sechs Kohlenstoffatome aufweist, bzw. durch Halogenatome substituierten Phonylrest oder einen aHphatischen bzw. cycloaliphatischen Kohle. nwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Naphthali, n-2-, 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphthalin-2oder einen Biphenyl-oder 4-Phenoxyphenylrest und Ri einen aliphatischen bzw.
cycloaliphatischen, gege- benenfalls durch Sauerstoff oder Schwefel unterbro- chenen Rest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen Aralkylrest, dessen Alkylengruppe 2-4 Kohlensitoffatome enthält,bedeuten, als wertvolle Arzneimittel mit blutzuckersenkender Wirksamkeitvorgeschlagen.
Es wurde nun gefunden,dass auch Verbindungen der allgemeinen Formel
C6H5-(CH2)n-SO2-NH-CO-NH-R1, worin n die Zahlen 2-4 und Ri einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gesättigten oder ungesättig- ten Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. einen gesättigten oder ungesättigten, offenketti- gen oder ringförmigen, durchSauerstoffunterbroche- nen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoff- atomen oder den Rest -(CH2)n-C6H5 (n = 2-4) bedeu, ten, sowie deren Salze, wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerwertes auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von Sulfonylharnstoffen der vorstehend angegebenen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, dal3 man Thioharnstoffe der Formel
C6H5- (CH2) n-SO,-NH-CS-NH-Ri mit den Schwefel eliminierenden Mitteln behandelt.
Zur Entschwefelung entsprechender Aralkylsulfonylthioharnstoffe kann man Schwermetalloxyde in Gegenwart von Lösungsmitteln verwenden ; dabei kann es von Vorteil sein, anstelle der Schwermetalloxyde entsprechende Metallsalze, beispielsweiseBlei-, Kupfer-oder Silbersalze, einzusetzen. Als weitere übliche Methode zur Entschwefelung kann man auch die Oxydation der Sulfonylthibharnstoffemitbei spi & lsweise Natriumperoxyd oder salpetriger Sciure durchführen.
Das angegebene Verfahren kann in. seinen Reak tionsbedingungen variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. So kann die Umsetzung unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur, mässig erhöhter Temperatur oder beispielsweise bei der VerwendungvonsalpetrigerSäure auch unter schwacher Kühlung durchgefühirt werden.
Als Ausgangsstoffe kommen nach dem Verfahren gemäss der Erfindung beispielsweise an dem der Sulfonylgruppe abgewandten Stickstoffatom durch Rl substitu, ierte
2-Phenyl-äthan-(l)-sulfonyl'-,
3-Phenyl-propan-(1)-sulfonyl-, 4-Phenyl-bu. tan-(l)-sulfony. l-thio-har, nstoffe in Betracht.
Fiir Rt seien beispielsweisediefolgenden Reste genannt :
Athyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl- (l), Butyl- (2),
2-Methylpropyl-(1), 2-Methylpropyl-(2), Pentyl- (l), Pentyl- (2), Pentyl- (3),
3-Methylbutyl-(1), Hexyl-(1), 2-Methylpentyl-(1),
Heptyl- (l), Hepty !- (4), Octyl- (l), AUyl, Croty !,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclohexylmethyl, CyclohexylÏthyl, 2-Methoxy-äthyl, 2-Athoxy-äthyI, 2-Propoxy-äthyl, 3-Methoxy-propyl,
3-¯thoxy-propyl, 4-Methoxy-butyl, Tetrahydro-a-furfuryl, 2-Phenyl-äthyl, 3-Phenyl-propyl und 4-Phenyl-butyl.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch grosse Stabilität aus. Ge. genüber cien in der Chemotherapie zur Bedeutung gelangten Aminobenzolsulfonamiden ist insbesondere ihre Beständigkeit gegenüber oxydie- renden Einflüssen bemerkenswert.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen sind wertvolle Arzneimittel und zeichnen sich insheson, dere durch eine beachtlicheblutzuckersenkendcWirkungaus. Sie unterscheiden sich von den bekannten Aminobenzol- sulfonamiden vor allem auch dadurch, dass sie infolge des Fehlenseinerp-ständigenAminogruppekeine den Sulfanilylamiden vergleichbare bakteriostatische Wirkung besitzen. So wird beispielsweise die Darm flora nicht bee. influsst und weiterhin ist eine bei dem Dauergebrauch zu befürchtende Gewöhnung patho gener Keime nicht beobachtet worden.
Die Wirksam keit. der Verfahrenserzeugnisse ist auch insofern überraschend, als N-Benzylsulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe beispielsweiseN-Benzyl-suIfonyl-N'-butyl-harnstoff keine blutzuckersenkende Wirkung aufweist.
Die blutzuckersenkendeWirkungamKaninchen einigerdernach dem Verfahren gemäss der Erfindung herstellbaren Sulfonylharnstoffe und bei einer Dosierung von 400 mg/kg per os ist aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich :
Tabelle
Senkung in Ó Nr.
Präparat bezogen auf den Normalblut- zuckerwert
1 N- [3-Phenyl-propan (l)-sulfonyl]-
N'-isobutyl-harnstoff 30'D/o
2 N-[3-Phenyl-propan(1)-sulfonyl] N'-cyclohexyl-harnstoff 35 /o
3 N-[2-Phenyl-äthan (l)-sulfonyl]-
N'-isobutyl-harnstoff 30%
Die Verfahrensprodukte sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreiohbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behan, dlung des Diabetes mellitus dienen.
Die genannten Verfahrensprodukte können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, Verwendung finden. Zur Salzbildung können beispiels- weise herangezogen werden : Ammoniak, alkalische Mittel wie Alkali-o. der Erdalkalihydroxyde, Alkali, carbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Beispiel
N-[2-PhenylÏthan-1-sulfonyl]-N'-cyclohexyl methyl-harnstoff a) N-[2-Phenyläthan-l-sulfonyl]-N'-cyclohexyl- methyl-thioharnstoff
24 g 2-Phenyläthan-l-sulfonamid, 36 g fein gemahlenes Kaliumcarbonat, 20, 1 g Cyclohexylmethyl- senföl und 250 ml Aceton werden vermischt und 18 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das bei der Reaktion gebildete Kaliumsalz de, s Sulfonylthioharnstoffs wird abgesaugt, in Wasser unter Er- wärman gelöst, die LösungmitKohlegeklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Der dabei in an nähernd quantitativer Ausbeute erhältliche
N-[2-Phenyläthan-1-sulfonyl]-N'-cyclohexyl- methyl-thio-harnstoff ist schon rein und zeigt nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmelzpunkt 126-128 C. b) 29 g N-[2-PhenylÏthan-1-sulfonyl]-N'-cyclo hexylmethyl-thioharnstoff werden in 600 ml Aceton gelöst und unter Rühren und Eiskühlung mit einer Lösung von 6, 1 g Natriumnitrit in etwa 40 ml Wasser versetzt.
Zu der Lösung tropft man bei einer Temperatur von etwa + 5 C innerhalbeiner Stunde 48 ml 5n-Essigsäure und r @r anschliessend noch vier Stunden bei Zimmertemperatur. DieMischung wird darauf mit etwa 2 Liter Wasse, verdünnt, der sich abscheidende Niederschlag abgetrennt und in verdünntem Ammoniak (1 : 25) wieder aufgenom- men ; der bei der Reaktion entstandene elementare Schwefel bleibt dabei in ungelöster Form zurück.
Die Lösung wird filtriert, mit Kohle und Filterpapier geklärt und mit verdünnterSalzsäureangesäuert.Der ausgefallene Niederschlag Ibesteht aus N-[2-Phenyl- äthan-lsulfonyI]-N'-cyclohexyImethyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 154 bis 156 C, schmilzt. Die Ausbeute beträgt etwa 80 ouzo der Theorie.