Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass lsoindolinderivate der Formel
EMI0001.0004
worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyl- aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Halogen oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, R4 Wasserstoff, ein Halogen atom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-,
Al= kanoylamino-, Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkoxy- oder Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder eine durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl- oder Alkenyl- reste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxapentylen- (1,5)-rest substituierte Carbamyl- oder Carbamyl- alkoxygruppe, R, Wasserstoff oder eine Alkyl-,
Al- kenyl- oder Cycloalkylgruppe, R, einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasser stoffrest, oder einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest, welche Reste auch durch Sauerstoff, Schwefel, Alkyl- imino- oder Hydroxyalkyliminogruppen unterbro chen sein können, und X die Iminogruppe oder eine niedermolekulare Hydroxyalkyliminogruppe oder Alkyliminogruppe,
deren Alkylrest mit R, auch di rekt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein kann, bedeuten, wertvolle pharmakologische, z. B. antikonvulsive und narkosepotenzierende Eigen schaften aufweisen.
Zur Herstellung der oben definierten Verbindun gen setzt man ein 1-Oxo-3-aryl-3-hydroxy-isoindolin oder ein entsprechendes 3-Chlor- oder 3-Brom- Derivat der Formel
EMI0001.0052
worin Y Chlor oder Brom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser abspaltenden oder säurebindenden Mittels mit einer Verbindung der Formel RE X-H III um. Gewünschtenfalls kann man anschliessend oder gegebenenfalls gleichzeitig Verbindungen der Formel I bzw.
1I, worin R, Wasserstoff bedeutet, zur Ein führung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R, beispielsweise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, Alkenols oder Cycloalkanols in Ge genwart eines säurebindenden Mittels umsetzen.
Verbindungen der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet, lassen sich leicht mit Aminen der Formel III umsetzen, wenn z. B. als Reakionsmedium ein Überschuss an Verbindung der Formel III oder ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y Hydroxy be deutet, können beispielsweise in solche der Formel II, worin Y Chlor oder Brom bedeutet, übergeführt werden, indem man z.
B. die ersteren am bequemsten mit Hilfe des leicht zu entfernenden Thionylchlorids behandelt. Es kommen dabei aber auch andere an organische Säurehalogenide, wie z. B. Phosphorpenta- chlorid oder Phosphortribromid in Frage.
Sowohl diese Umwandlung als auch die erfindungsgemässe Umsetzung mit Verbindungen der Formel III können bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und verlaufen exotherm. Ein überschuss an umzu- setzendem Amin oder eine andere Base, wie Pyridin, Trimethylamin oder Kaliumcarbonat kann ge- wünschtenfalls als säurebindendes Mittel dienen.
Ausgangsstoffe der Formel 1I sind beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
EMI0002.0013
oder .von entsprechend substituierten 2-Carboxy-benzophenonen, 2-Carbalkoxy-benzophenonen oder 2-Aryl-3-alkoxy-phthahden mit Aminen der Formel R5 NH2 V vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. überschüssigem Amin, erhältlich. Die Verbin dungen der Formel IV können ihrerseits, z.
B. aus gehend von gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiertem Benzol einerseits und gege benenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden oder Phthalsäureesterhalogeniden anderseits erhalten wer den.
Durch Kondensation solcher Reaktionskompo nenten nach Friedel-Crafts erhält man 2-Carboxy- benzophenone öder 2-Carbalkoxy-benzophenone mit entsprechenden Ringsubstituenten. Gewünschtenfalls können solche Verbindungen nun noch in 3'-Stellung nitriert und anschliessend gegebenenfalls reduziert und acyliert werden.
Weitere Variationen in bezug auf die Reste R3 und R4 werden erhalten unter Verwendung von Ausgangsstoffen der Formel II, die man beispiels weise folgendermassen herstellen kann: Man konden siert gegebenenfalls substituierte Benzoesäurehalo- genide mit geeignet substituierten Alkylbenzolen, z.
B. m-Kresol-methyläther oder -äthyläther, m-Chlor- toluol oder p-Xylol nach Friedel-Crafts zu substi tuierten 2-Methyl-benzophenonen und oxydiert hierauf die 2-Alkylgruppe und eine allfällige weitere Alkyl- gruppe zu Carboxylgruppen, z. B. mit Kalium permanganatlösung.
Durch Behandlung mit anorga nischen Säurehalogeniden kann man die erhaltenen substituierten Benzophenon-2-carbonsäuren in Halo- genlactone überführen, welche entweder der Formel IV völlig entsprechen oder aber anstelle von R4 eine Halogencarbonylgruppe enthalten, die bei der an schliessenden Umsetzung mit einem Amin der Formel V in eine der Definition für R4 entsprechende Carbamyl- oder substituierte Carbamylgruppe über geht.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der For- mel II nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiele solcher Aus gangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen genannt:
1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-methyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-propyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-butyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-hexyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-allyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin,
1-Oxo-2-cyclohexyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-fluor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methoxy-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-isopropoxy-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(3',
4'-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-chlor-isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-methoxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-5-brom- 6-methoxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-acetylamino-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-5-äthyl- carbamyl-isoindolin. Als Ausgangsstoffe der Formel<B>111</B> kommen z. B.
primäre und sekundäre Monoamine sowie primär tertiäre und sekundärtertiäre Diamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, n-Heptylamin, n-Octylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclohexylamin, y-Methoxy-propylamin, y-Isopropoxy-propylamin,
Äthanolamin und ss-Hydroxy-propylamin bzw. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propyl-amin, Di-n-butyl-amin, N-Methyl-n-butylamin, N-Methyl-allylamin, N-Methyl-cyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin bzw.
N,N-Dimethyl-äthylendiamin, N,N-Diäthyl-äthylendiamin, y-Dimethylamino-propylamin, y-Piperidino-propylamin, y-Morpholino-propylamin, N,N,N'-Trimethyl-äthylendiamin, N,N,N'-Triäthyl-äthylendiamin, y-Dimethylamino-N-methyl-propylamin, ss-Diäthylamino-ss'-methylamino-diäthyläther, N-Methyl-piperazin und N-Hydroxy-äthylpiperazin in Betracht.
In den nachstehenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 26 Teile 4' -Chlor - benzophenon-2-carbonsäure werden mit 35 Volumteilen Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht.
Nach Entfernung des über schüssigen Thionylchlorides im Vakuum wird das so erhaltene 3-(4'-Chlor-phenyl)-3-chlor-phthahd in 50 Teilen Dioxan gelöst und die Lösung in 200 Teile konz. wässrige Ammoniaklösung gegossen. Das 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy - isoindolin kri stallisiert nach kurzer Zeit aus. Smp. 214-216 (aus Dioxan).
26 Teile des so erhaltenen 1-Oxo-3-(4'-chlor- phenyl)-3-hydroxy-isoindolins werden mittels Thionyl- chlorid in die entsprechende 3-Chlor-Verbindung übergeführt. Das amorphe Rohprodukt wird in 100 Volumteilen Chloroform gelöst und unter Eiskühlung allmählich mit 60 Teilen Piperidin versetzt. Hierauf wird das unverbrauchte Piperidin mit Eiswasser aus gewaschen und der Rückstand im Vakuum von Wassser und Chloroform befreit.
Das Rohprodukt kristallisiert beim Rühren mit 50 Teilen Alkohol. Smp. 205-206 (aus Benzol).
Ausgehend vom bekannten 1-Oxo-2-äthyl-3- phenyl-3-hydroxy-isoindolin erhält man nach dem gleichen Verfahren das 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3- piperidino-isoindolin vom Smp. 144-146 (aus Cyclo- hexan), und ebenfalls in analoger Weise unter Ver wendung von Morpholin anstelle von Piperidin das 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-morpholino-isoindolin.
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 3-(4'-Chlor-phenyl)-phthahd in 50 Teilen Dioxan wird in 100 Teile 50 % iger wässriger Athylaminlösung gegossen und das Gemisch 1 Stunde bei 40 gerührt. Hierauf wird es im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus. Benzol umkristallisiert.
Man erhält das 1-Oxo-2- äthyl-3-(4'-chlor-phenyl) - 3 - hydroxy-isoindolin vom Smp. 202-2040.
Dieses wird innerhalb 30 Minuten in 50 Volum- teile kaltes Thionylchlorid eingetragen und die so erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne einge dampft. Man erhält das 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor- phenyl)-3-chlor-isoindolin als hellbraune Flüssigkeit. Das Rohprodukt wird in 50 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und in eine Lösung von 50 Teilen n-Propylamin in 200 Volumteilen Äther eingetropft.
Das dabei sich ausscheidende n-Propylammonium- chlorid wird durch Ausschütteln mit Wasser entfernt und die Ätherlösung getrocknet. Nach dem Abdestil- lieren des Äthers und Umkristallisieren des Roh produktes aus Cyclohexan erhält man das 1-Oxo-2- äthyl-3-(4'-chlor- phenyl)-3-n-propylamino-isoindolin vom Smp. 189 .
In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Triäthyl-äthylendiamin oder N-Methyl-piperazin an Stelle von n-Propylamin erhält man das 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-(ss-diäthyl- aminoäthyl-äthylamino)-isoindolin bzw. 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-(4"-methyl- piperazino)-isoindoEn.
Process for the preparation of new isoindoline derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new isoindoline derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that isoindoline derivatives of the formula
EMI0001.0004
where R1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a low molecular weight alkyl, alkoxy or alkanoyl amino group or a nitro group, R2 and R3 are hydrogen, halogen or low molecular weight alkyl or alkoxy groups, R4 is hydrogen, a halogen atom, a low molecular weight alkyl, alkoxy group ,
Al = kanoylamino, carbalkoxy, carbalkoxyalkoxy or nitro group, an unsubstituted or a carbamyl or carbamyl group substituted by one or two low molecular weight alkyl or alkenyl radicals or a polymethylene or 3-oxapentylene (1,5) radical alkoxy group, R, hydrogen or an alkyl,
Al- kenyl or cycloalkyl group, R, a saturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, or a hydroxyalkyl or alkenyl radical, which radicals can also be interrupted by oxygen, sulfur, alkylimino or hydroxyalkylimino groups, and X the imino group or a low molecular weight Hydroxyalkylimino group or alkylimino group,
whose alkyl radical with R, also di rectly or can be connected via an oxygen atom, mean valuable pharmacological, z. B. have anticonvulsive and narcosis-potentiating properties.
To prepare the compounds defined above, use a 1-oxo-3-aryl-3-hydroxy-isoindoline or a corresponding 3-chloro or 3-bromo derivative of the formula
EMI0001.0052
in which Y is chlorine or bromine or a hydroxyl group, optionally in the presence of a dehydrating or acid-binding agent with a compound of the formula RE X-H III. If desired, you can then or optionally simultaneously compounds of the formula I or
1I, wherein R, is hydrogen, to introduce a radical R other than hydrogen, for example with a reactive ester of an alkanol, alkenol or cycloalkanol in the presence of an acid-binding agent.
Compounds of formula II in which Y is hydroxy can easily be reacted with amines of formula III if, for. B. an excess of the compound of formula III or an inert organic solvent can be used as the reaction medium. Starting materials of the formula II, in which Y is hydroxy, can be converted, for example, into those of the formula II in which Y is chlorine or bromine, by z.
B. the former most conveniently treated with the help of the easily removable thionyl chloride. But there are also other organic acid halides, such as. B. phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide in question.
Both this conversion and the reaction according to the invention with compounds of the formula III can already be carried out at room temperature and are exothermic. An excess of amine to be reacted or another base such as pyridine, trimethylamine or potassium carbonate can, if desired, serve as an acid-binding agent.
Starting materials of the formula 1I are, for example, by reacting compounds of the formula
EMI0002.0013
Or. of appropriately substituted 2-carboxy-benzophenones, 2-carbalkoxy-benzophenones or 2-aryl-3-alkoxy-phthalates with amines of the formula R5 NH2 V, preferably in the presence of acid-binding agents, e.g. B. excess amine available. The connec tions of formula IV can in turn, for.
B. starting from optionally mono- or disubstituted benzene by halogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups on the one hand and optionally substituted phthalic anhydrides or phthalic acid ester halides on the other hand who receive the.
Condensation of such reaction components according to Friedel-Crafts gives 2-carboxybenzophenones or 2-carbalkoxy-benzophenones with corresponding ring substituents. If desired, such compounds can now also be nitrated in the 3 'position and then optionally reduced and acylated.
Further variations with respect to the radicals R3 and R4 are obtained using starting materials of the formula II, which can be prepared, for example, as follows: Optionally substituted benzoic acid halides are condensed with appropriately substituted alkylbenzenes, eg.
B. m-cresol methyl ether or ethyl ether, m-chloro toluene or p-xylene according to Friedel-Crafts to substituted 2-methyl-benzophenones and then oxidizes the 2-alkyl group and any other alkyl group to carboxyl groups, eg . B. with potassium permanganate solution.
By treatment with inorganic acid halides, the substituted benzophenone-2-carboxylic acids obtained can be converted into halolactones which either fully correspond to formula IV or instead of R4 contain a halocarbonyl group which, in the subsequent reaction with an amine of formula V passes into a carbamyl or substituted carbamyl group corresponding to the definition for R4.
With this list, the possibilities for the production of suitable starting materials of the formula II by methods known per se are by no means exhausted. The following compounds are examples of such starting materials:
1-oxo-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-methyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-n-propyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-n-butyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-n-hexyl- 3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-ethyl-3- (4'-chlorophenyl) - 3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-allyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline,
1-oxo-2-cyclohexyl-3- (4'-chloro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3'-nitro-4'-chloro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline , 1-oxo-3- (4'-methyl-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3'-nitro-4'-methyl-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1- Oxo-3- (4'-fluoro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3'-nitro-4'-methoxyphenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3 - (4'-isopropoxyphenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3 ',
4'-dimethyl-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-chloro-isoindoline, 1-oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-methoxy-isoindoline, 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-5-bromo-6-methoxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3'-acetylaminophenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-hydroxy-5-ethyl-carbamyl-isoindoline. As starting materials of the formula <B> 111 </B> come e.g. B.
primary and secondary monoamines and primary tertiary and secondary tertiary diamines, such as methylamine, ethylamine, n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, isoamylamine, n-hexylamine, n-heptylamine, n-octylamine, dodecylamine, allylamine, cyclohexylamine, y Methoxy-propylamine, y-isopropoxy-propylamine,
Ethanolamine and ß-hydroxypropylamine or dimethylamine, diethylamine, di-n-propylamine, di-n-butylamine, N-methyl-n-butylamine, N-methyl-allylamine, N-methyl-cyclohexylamine, pyrrolidine , Piperidine and morpholine or
N, N-dimethyl-ethylenediamine, N, N-diethyl-ethylenediamine, y-dimethylamino-propylamine, y-piperidino-propylamine, y-morpholino-propylamine, N, N, N'-trimethyl-ethylenediamine, N, N, N '-Triäthyl-ethylenediamine, γ-dimethylamino-N-methyl-propylamine, ß-diethylamino-ß'-methylamino-diethyl ether, N-methyl-piperazine and N-hydroxy-ethylpiperazine into consideration.
In the examples below, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius. <I> Example 1 </I> 26 parts of 4′-chlorobenzophenone-2-carboxylic acid are refluxed with 35 parts by volume of thionyl chloride for 1 hour.
After removing the excess thionyl chloride in vacuo, the 3- (4'-chloro-phenyl) -3-chloro-phthalene thus obtained is dissolved in 50 parts of dioxane and the solution is concentrated in 200 parts. Poured aqueous ammonia solution. The 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy - isoindoline crystallizes out after a short time. M.p. 214-216 (from dioxane).
26 parts of the 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline obtained in this way are converted into the corresponding 3-chloro compound using thionyl chloride. The amorphous crude product is dissolved in 100 parts by volume of chloroform, and 60 parts of piperidine are gradually added while cooling with ice. The unused piperidine is then washed out with ice water and the residue is freed from water and chloroform in vacuo.
The crude product crystallizes on stirring with 50 parts of alcohol. M.p. 205-206 (from benzene).
Starting from the known 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-piperidino-isoindoline with a melting point of 144-146 is obtained by the same process (from cyclohexane), and also in an analogous manner using morpholine instead of piperidine, the 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-morpholino-isoindoline.
<I> Example 2 </I> A solution of 3- (4'-chloro-phenyl) -phthahd in 50 parts of dioxane is poured into 100 parts of 50% strength aqueous ethylamine solution and the mixture is stirred at 40 for 1 hour. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is removed. Benzene recrystallized.
1-Oxo-2-ethyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline with a melting point of 202-2040 is obtained.
This is introduced into 50 parts by volume of cold thionyl chloride within 30 minutes and the resulting solution is evaporated to dryness in a vacuum. 1-Oxo-2-ethyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-chloro-isoindoline is obtained as a light brown liquid. The crude product is dissolved in 50 parts of anhydrous ether and added dropwise to a solution of 50 parts of n-propylamine in 200 parts by volume of ether.
The n-propylammonium chloride which precipitates out is removed by shaking it out with water and the ethereal solution is dried. After distilling off the ether and recrystallizing the crude product from cyclohexane, 1-oxo-2-ethyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-n-propylamino-isoindoline with a melting point of 189 is obtained.
In the same way, but using triethyl-ethylenediamine or N-methyl-piperazine instead of n-propylamine, 1-oxo-2-ethyl-3- (4'-chlorophenyl) -3- (ss- diethylaminoethylethylamino) isoindoline or 1-oxo-2-ethyl-3- (4'-chlorophenyl) -3- (4 "-methyl-piperazino) -isoindoline.