Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindolinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass lsoindolinderivate der Formel
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worin R1 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Alkanoyl- aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R2 und R3 Wasserstoff, Halogen oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, R4 Wasserstoff, ein Halogen atom, eine niedermolekulare Alkyl-, Alkoxy-,
Al= kanoylamino-, Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkoxy- oder Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder eine durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl- oder Alkenyl- reste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxapentylen- (1,5)-rest substituierte Carbamyl- oder Carbamyl- alkoxygruppe, R, Wasserstoff oder eine Alkyl-,
Al- kenyl- oder Cycloalkylgruppe, R, einen gesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasser stoffrest, oder einen Hydroxyalkyl- oder Alkenylrest, welche Reste auch durch Sauerstoff, Schwefel, Alkyl- imino- oder Hydroxyalkyliminogruppen unterbro chen sein können, und X die Iminogruppe oder eine niedermolekulare Hydroxyalkyliminogruppe oder Alkyliminogruppe,
deren Alkylrest mit R, auch di rekt oder über ein Sauerstoffatom verbunden sein kann, bedeuten, wertvolle pharmakologische, z. B. antikonvulsive und narkosepotenzierende Eigen schaften aufweisen.
Zur Herstellung der oben definierten Verbindun gen setzt man ein 1-Oxo-3-aryl-3-hydroxy-isoindolin oder ein entsprechendes 3-Chlor- oder 3-Brom- Derivat der Formel
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worin Y Chlor oder Brom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser abspaltenden oder säurebindenden Mittels mit einer Verbindung der Formel RE X-H III um. Gewünschtenfalls kann man anschliessend oder gegebenenfalls gleichzeitig Verbindungen der Formel I bzw.
1I, worin R, Wasserstoff bedeutet, zur Ein führung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R, beispielsweise mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, Alkenols oder Cycloalkanols in Ge genwart eines säurebindenden Mittels umsetzen.
Verbindungen der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet, lassen sich leicht mit Aminen der Formel III umsetzen, wenn z. B. als Reakionsmedium ein Überschuss an Verbindung der Formel III oder ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y Hydroxy be deutet, können beispielsweise in solche der Formel II, worin Y Chlor oder Brom bedeutet, übergeführt werden, indem man z.
B. die ersteren am bequemsten mit Hilfe des leicht zu entfernenden Thionylchlorids behandelt. Es kommen dabei aber auch andere an organische Säurehalogenide, wie z. B. Phosphorpenta- chlorid oder Phosphortribromid in Frage.
Sowohl diese Umwandlung als auch die erfindungsgemässe Umsetzung mit Verbindungen der Formel III können bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und verlaufen exotherm. Ein überschuss an umzu- setzendem Amin oder eine andere Base, wie Pyridin, Trimethylamin oder Kaliumcarbonat kann ge- wünschtenfalls als säurebindendes Mittel dienen.
Ausgangsstoffe der Formel 1I sind beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
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oder .von entsprechend substituierten 2-Carboxy-benzophenonen, 2-Carbalkoxy-benzophenonen oder 2-Aryl-3-alkoxy-phthahden mit Aminen der Formel R5 NH2 V vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. überschüssigem Amin, erhältlich. Die Verbin dungen der Formel IV können ihrerseits, z.
B. aus gehend von gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiertem Benzol einerseits und gege benenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden oder Phthalsäureesterhalogeniden anderseits erhalten wer den.
Durch Kondensation solcher Reaktionskompo nenten nach Friedel-Crafts erhält man 2-Carboxy- benzophenone öder 2-Carbalkoxy-benzophenone mit entsprechenden Ringsubstituenten. Gewünschtenfalls können solche Verbindungen nun noch in 3'-Stellung nitriert und anschliessend gegebenenfalls reduziert und acyliert werden.
Weitere Variationen in bezug auf die Reste R3 und R4 werden erhalten unter Verwendung von Ausgangsstoffen der Formel II, die man beispiels weise folgendermassen herstellen kann: Man konden siert gegebenenfalls substituierte Benzoesäurehalo- genide mit geeignet substituierten Alkylbenzolen, z.
B. m-Kresol-methyläther oder -äthyläther, m-Chlor- toluol oder p-Xylol nach Friedel-Crafts zu substi tuierten 2-Methyl-benzophenonen und oxydiert hierauf die 2-Alkylgruppe und eine allfällige weitere Alkyl- gruppe zu Carboxylgruppen, z. B. mit Kalium permanganatlösung.
Durch Behandlung mit anorga nischen Säurehalogeniden kann man die erhaltenen substituierten Benzophenon-2-carbonsäuren in Halo- genlactone überführen, welche entweder der Formel IV völlig entsprechen oder aber anstelle von R4 eine Halogencarbonylgruppe enthalten, die bei der an schliessenden Umsetzung mit einem Amin der Formel V in eine der Definition für R4 entsprechende Carbamyl- oder substituierte Carbamylgruppe über geht.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der For- mel II nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiele solcher Aus gangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen genannt:
1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-methyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-propyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-butyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-hexyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-allyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin,
1-Oxo-2-cyclohexyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-fluor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methoxy-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-isopropoxy-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(3',
4'-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-chlor-isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-methoxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-5-brom- 6-methoxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-acetylamino-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-5-äthyl- carbamyl-isoindolin. Als Ausgangsstoffe der Formel<B>111</B> kommen z. B.
primäre und sekundäre Monoamine sowie primär tertiäre und sekundärtertiäre Diamine, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Isobutylamin, Isoamylamin, n-Hexylamin, n-Heptylamin, n-Octylamin, Dodecylamin, Allylamin, Cyclohexylamin, y-Methoxy-propylamin, y-Isopropoxy-propylamin,
Äthanolamin und ss-Hydroxy-propylamin bzw. Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propyl-amin, Di-n-butyl-amin, N-Methyl-n-butylamin, N-Methyl-allylamin, N-Methyl-cyclohexylamin, Pyrrolidin, Piperidin und Morpholin bzw.
N,N-Dimethyl-äthylendiamin, N,N-Diäthyl-äthylendiamin, y-Dimethylamino-propylamin, y-Piperidino-propylamin, y-Morpholino-propylamin, N,N,N'-Trimethyl-äthylendiamin, N,N,N'-Triäthyl-äthylendiamin, y-Dimethylamino-N-methyl-propylamin, ss-Diäthylamino-ss'-methylamino-diäthyläther, N-Methyl-piperazin und N-Hydroxy-äthylpiperazin in Betracht.
In den nachstehenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 26 Teile 4' -Chlor - benzophenon-2-carbonsäure werden mit 35 Volumteilen Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht.
Nach Entfernung des über schüssigen Thionylchlorides im Vakuum wird das so erhaltene 3-(4'-Chlor-phenyl)-3-chlor-phthahd in 50 Teilen Dioxan gelöst und die Lösung in 200 Teile konz. wässrige Ammoniaklösung gegossen. Das 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy - isoindolin kri stallisiert nach kurzer Zeit aus. Smp. 214-216 (aus Dioxan).
26 Teile des so erhaltenen 1-Oxo-3-(4'-chlor- phenyl)-3-hydroxy-isoindolins werden mittels Thionyl- chlorid in die entsprechende 3-Chlor-Verbindung übergeführt. Das amorphe Rohprodukt wird in 100 Volumteilen Chloroform gelöst und unter Eiskühlung allmählich mit 60 Teilen Piperidin versetzt. Hierauf wird das unverbrauchte Piperidin mit Eiswasser aus gewaschen und der Rückstand im Vakuum von Wassser und Chloroform befreit.
Das Rohprodukt kristallisiert beim Rühren mit 50 Teilen Alkohol. Smp. 205-206 (aus Benzol).
Ausgehend vom bekannten 1-Oxo-2-äthyl-3- phenyl-3-hydroxy-isoindolin erhält man nach dem gleichen Verfahren das 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3- piperidino-isoindolin vom Smp. 144-146 (aus Cyclo- hexan), und ebenfalls in analoger Weise unter Ver wendung von Morpholin anstelle von Piperidin das 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-morpholino-isoindolin.
<I>Beispiel 2</I> Eine Lösung von 3-(4'-Chlor-phenyl)-phthahd in 50 Teilen Dioxan wird in 100 Teile 50 % iger wässriger Athylaminlösung gegossen und das Gemisch 1 Stunde bei 40 gerührt. Hierauf wird es im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus. Benzol umkristallisiert.
Man erhält das 1-Oxo-2- äthyl-3-(4'-chlor-phenyl) - 3 - hydroxy-isoindolin vom Smp. 202-2040.
Dieses wird innerhalb 30 Minuten in 50 Volum- teile kaltes Thionylchlorid eingetragen und die so erhaltene Lösung im Vakuum zur Trockne einge dampft. Man erhält das 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor- phenyl)-3-chlor-isoindolin als hellbraune Flüssigkeit. Das Rohprodukt wird in 50 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und in eine Lösung von 50 Teilen n-Propylamin in 200 Volumteilen Äther eingetropft.
Das dabei sich ausscheidende n-Propylammonium- chlorid wird durch Ausschütteln mit Wasser entfernt und die Ätherlösung getrocknet. Nach dem Abdestil- lieren des Äthers und Umkristallisieren des Roh produktes aus Cyclohexan erhält man das 1-Oxo-2- äthyl-3-(4'-chlor- phenyl)-3-n-propylamino-isoindolin vom Smp. 189 .
In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Triäthyl-äthylendiamin oder N-Methyl-piperazin an Stelle von n-Propylamin erhält man das 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-(ss-diäthyl- aminoäthyl-äthylamino)-isoindolin bzw. 1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-(4"-methyl- piperazino)-isoindoEn.