Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindofinderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Isoindelinderivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Isoindolinderivate der Formel
EMI0001.0006
worin R, Wasserstoff, ein Halogenatom, eine nieder molekulare Alkyl-, Alkoxygruppe oder Alkanoyl- aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R, und R3 Wasserstoff, Halogen oder niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen, R4 Wasserstoff, ein Halogen atom, eine niedermolekulare Alkyl-,
Alkoxy-, Alka- noylamino-, Carbalkoxy-, Carbalkoxyalkoxy- oder Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder eine durch ein oder zwei niedermolekulare Alkyl- oder Alkenyl- reste oder einen Polymethylen- oder 3-Oxa-pentylen- (1,5)-rest substituierte Carbamyl- oder Carbamyl- alkoxygruppe,
R5 Wasserstoff oder eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe, R6 einen gesättig ten aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlen wasserstoffrest, oder einen Hydroxyalkyl- oder Al-. kenylrest, welche Reste auch durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sein können, und X Sauer stoff oder Schwefel bedeuten, wertvolle pharmakolo-, gische, z. B. antikonvulsive und narkosepotenzierende Eigenschaften aufweisen.
Insbesondere Verbindun gen, worin X durch Sauerstoff verkörpert ist, ver halten sich überdies antagonistisch gegenüber ge wissen Wirkungen einiger zentraldämpfender Sub stanzen, z. B. Rauwolfia-Alkaloide.
Zur erfindungsgemässen Herstellung der oben. definierten Verbindungen setzt man ein 1-Oxo-3- aryl-3-hydroxy-isoindolin oder ein entsprechendes 3-Chlor- oder 3-Brom-Derivat der Formel
EMI0001.0055
worin Y Chlor oder Brom oder eine Hydroxygruppe bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines wasser abspaltenden oder säurebindenden Mittels, mit einer Verbindung der Formel Re X-H III um.
Gewünschtenfalls kann man anschliessend oder gegebenenfalls gleichzeitig Verbindungen der Formel I bzw. II, worin R5 Wasserstoff bedeutet, zur Ein führung eines von Wasserstoff verschiedenen Restes R5 beispielsweise mit einem reaktionsfähigen Ester, eines Alkanols, Alkenols oder Cycloalkanols in Ge genwart eines säurebindenden Mittels umsetzen.
Verbindungen der allgemeinen Formel 1I, worin Y Hydroxy bedeutet, lassen sich leicht mit Alkoho len oder Mercaptanen der Formel III umsetzen, wenn man als Reaktionsmedium einen überschuss an Verbindung der Formel III oder ein inertes orga nisches Lösungsmittel verwendet.
Als wasserabspal tendes Mittel hat sich bei Umsetzungen mit Alkoho len Chlorwasserstoff bewährt, sein Zusatz ist beson ders bei Einhaltung von Reaktionstemperaturen oberhalb etwa 80 empfohlen.
Ausgangsstoffe der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet, können in solche der Formel II, worin Y Chlor oder Brom bedeutet, übergeführt werden, wo bei man erstere z. B. am bequemsten mit Hilfe des leicht zu entfernenden Thionylchlorids behandelt. Es kommen dabei aber auch andere anorganische Säure halogenide, wie z. B. Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, in Frage.
Sowohl diese Umwand lung als auch die erfindungsgemässe Umsetzung mit Verbindungen der Formel III können bereits bei Zimmertemperatur durchgeführt werden und ver laufen exotherm. Eine im überschuss zugesetzte Base, wie Pyridin, Trimethylamin oder Kaliumcarbonat, kann gewünschtenfalls als säurebindendes Mittel dienen.
Bei Reaktionen mit Alkoholen der Formel <B>111</B> ist die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels sehr erwünscht, gegebenenfalls kann man weniger reaktionsfähige Alkohole sowie Mercaptane vor Hauptreaktion mit geeigneten säurebindenden Mit teln zu Metallverbindungen umsetzen.
Ausgangsstoffe der Formel II sind beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
EMI0002.0017
oder von entsprechend substituierten 2-Carboxy-benzophenonen, 2-Carbalkoxy-benzophenonen oder 2-Aryl-3-alkoxy-phthaliden mit Aminen der Formel R5-NHZ V vorzugsweise in Anwesenheit säurebindender Mittel, z. B. überschüssigem Amin, erhältlich. Die Verbin dungen der Formel IV können ihrerseits z.
B. aus gehend von gegebenenfalls durch Halogenatome, niedermolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppen mono- oder disubstituiertem Benzol einerseits und gegebe nenfalls substituierten Phthalsäureanhydriden oder Phthalsäureesterhalogeniden anderseits erhalten wer den.
Durch Kondensation solcher Reaktionskompo nenten nach Friedel-Crafts erhält man 2-Carboxy- benzophenone oder 2-Carbalkoxy-benzophenone mit entsprechenden Ringsubstituenten. Gewünschtenfalls können solche Verbindungen nun noch in 3'-Stellung nitriert und anschliessend gegebenenfalls reduziert und acyliert werden.
Weitere Variationen in bezug auf die Reste R3 und R4 werden erhalten unter Verwendung von Aus gangsstoffen der Formel 1I, die man beispielsweise folgendermassen herstellen kann: Man kondensiert gegebenenfalls substituierte Benzoesäurehalogenide mit geeignet substituierten Alkylbenzolen, z. B.
m-Kresol-methyläther oder -äthyläther, m-Chlor- toluol oder p-Xylol nach Friedel-Crafts zu substi tuierten 2 - Methyl - benzophenonen und oxydiert hierauf die 2 Alkylgruppe und eine allfällige weitere Alkylgruppe zu Carboxylgruppen, z. B. mit Kalium permanganatlösung.
Durch Behandlung mit anorga nischen Säurehalogeniden kann man die erhaltenen substituierten Benzophenon-2-carbonsäuren in Halo- genlactone überführen, welche entweder der Formel IV völlig entsprechen oder aber anstelle von R4 eine Halogencarbonylgruppe enthalten, die bei der an schliessenden Umsetzung mit einem Amin der Formel V in eine der Definition für R4 entsprechende Carbamyl- oder substituierte Carbamylgruppe über geht.
Mit dieser Aufzählung sind die Möglichkeiten zur Herstellung geeigneter Ausgangsstoffe der For mel 1I nach an sich bekannten Methoden noch keineswegs erschöpft. Als Beispiele solcher Aus gangsstoffe seien die nachstehenden Verbindungen genannt: 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-methyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-propyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-butyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-2-n-hexyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin,
1-Oxo-2-äthyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-allyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-2-cyclohexyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-fluor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin,
1-Oxo-3-(3'-nitro-4'-methoxy-phenyl)-3- hydroxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-isopropoxy-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-(3',4'-dimethyl-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-chlor-isoindolin, 1-Oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-methaxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-5-brom- 6-methoxy-isoindolin, 1-Oxo-3-(3'-acetylamino-phenyl)-3-hydroxy- isoindolin,
1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-5-äthyl- carbamyl-isoindolin. Als Ausgangsstoffe der Formel III kommen bei spielsweise Alkohole, wie z. B.
Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek. Butanol, n-Amyl-alkohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol, n-Heptanol, n-Octanol, n-Decanol und n-Dodecanol, Äthylalkohol und Methallylalkohol, Cyclopentanol, Cyclohexanol, 4-Methyl-cyclohexanol, Cycloheptanol,
Cyclooctanol, Cyclopropyl-methyl-carbinol, ,B-Methoxy-äthanol, f-Äthoxy-äthanol und Tetrahydrofurfurylalkohol oder Mercaptane, wie Methyhnercaptan, Athylmercaptan, Isopropylmercaptan, Allylmercaptan, Cyclohexylmercaptan, Methoxyäthylmercaptan in Betracht.
In den nachstehenden Beispielen bedeuten Teile Gewichtsteile; diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cms. Die Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 26 Teile 4'-Chlor-benzophenon - 2 - carbonsäure werden mit 35 Volumteilen Thionylchlorid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach Entfernung des über schüssigen Thionylchlorides im Vakuum wird das so erhaltene 3-(4'-Chlor-phenyl)-3-chlor-phthalid in 50 Teilen Dioxan gelöst und die Lösung in 200 Teile konz. wässrige Ammoniaklösung gegossen.
Das 1-Oxo-3-(4'-chlor - phenyl)-3-hydroxy-isoindolin kri stallisiert nach kurzer Zeit aus. Smp. 214-216 (aus Dioxan).
26 Teile des so erhaltenen 1-Oxo-3-(4'-chlor- phenyl)-3-hydroxy-isoindolin werden in 50 Volum- teilen Thionylchlorid in der Kälte gelöst und der überschuss sofort im Vakuum wieder abgedampft. Das zurückbleibende rohe 1-Oxo-3-(4'-chlor-phenyl)- 3-chlor-isoindolin wird mit 50 Volumteilen Methanol übergossen, wobei Erwärmung eintritt.
Beim Erkal ten kristallisiert das 1- Oxo - 3 - (4'-chlor-phenyl)-3- methoxy-isoindolin aus. Smp. 157-161 (aus Benzol).
In entsprechender Weise erhält man das 1-Oxo- 2 - methyl - 3 - (4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolin (Smp. 199-200 ) durch Umsetzung von 3-(4'-Chlor- phenyl)-3-chlor-phthalid und mit Methylamin statt Ammoniak, und daraus durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Thionylchlorid und Methanol das 1-Oxo - 2 - methyl-3-(4'-chlor-phenyl)-3-methoxy-iso- indolin vom Smp. 83-85 (aus Methanol);
ferner das 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-methoxy - isoindolin (Smp. 67-69 ) aus dem bekannten 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl- 3-hydroxy-isoindolin durch Behandlung mit Thionyl- chlorid und nachfolgender Umsetzung mit Methanol. <I>Beispiel 2</I> 26 Teile des nach Beispiel 1 erhaltenen 1-Oxo- 3-(4'-chlor-phenyl)-3-hydroxy-isoindolins werden in 300 Teilen mit Chlorwasserstoff gesättigtem Metha nol 1 Stunde am Rückfluss gekocht.
Beim Einengen im Vakuum kristallisiert das 1-Oxo-3-(4'-chlor- phenyl)-3-methoxy-isoindolin aus. Smp. 158-16l (aus Benzol).
<I>Beispiel 3</I> 25 Teile 1-Oxo-2-äthyl-3-phenyl-3-hydroxy-iso- indolin werden in 40 Volumteilen kaltem Thionyl- chlorid gelöst und der überschuss des letzteren im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende, amorphe 1-Oxo-2-äthyl-3 phenyl-3-chlor-isoindolin wird in 100 Teilen wasserfreiem Äther gelöst und innerhalb 20 Minuten bei 10-15 in eine Lösung von 15 Vo- lumteilen Athylmercaptan,
15 Volumteilen wasser freiem Äther und 10 Volumteilen Pyridin eintropfen gelassen. Das auskristallisierte Pyridin-hydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne ver dampft. Das zurückbleibende Öl wird in 100 Teilen Cyclohexan gelöst und filtriert. Beim Einengen kri stallisiert das 1- Oxo - 2 - äthyl - 3 - phenyl-3-äthyl- mercapto-isoindolin vom Smp. 91-92 .
Process for the preparation of new isoindofine derivatives The present invention relates to a process for the preparation of new isoindofine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that isoindoline derivatives of the formula
EMI0001.0006
where R, hydrogen, a halogen atom, a low molecular weight alkyl, alkoxy group or alkanoyl amino group or a nitro group, R, and R3 hydrogen, halogen or low molecular weight alkyl or alkoxy groups, R4 hydrogen, a halogen atom, a low molecular weight alkyl,
Alkoxy, alkanoylamino, carbalkoxy, carbalkoxyalkoxy or nitro group, an unsubstituted or substituted one by one or two low molecular weight alkyl or alkenyl radicals or a polymethylene or 3-oxapentylene (1,5) radical Carbamyl or carbamyl alkoxy group,
R5 is hydrogen or an alkyl, alkenyl or cycloalkyl group, R6 is a saturated aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical, or a hydroxyalkyl or Al-. kenyl radical, which radicals can also be interrupted by oxygen or sulfur, and X mean oxygen or sulfur, valuable pharmacological, gical, z. B. have anticonvulsant and anesthetic properties.
In particular, connections in which X is embodied by oxygen, behave moreover antagonistic to ge know effects of some central damping substances such. B. Rauwolfia alkaloids.
For the inventive production of the above. A 1-oxo-3-aryl-3-hydroxy-isoindoline or a corresponding 3-chloro or 3-bromo derivative of the formula is used
EMI0001.0055
in which Y is chlorine or bromine or a hydroxyl group, optionally in the presence of a dehydrating or acid-binding agent, with a compound of the formula Re X-H III.
If desired, compounds of the formula I or II, in which R5 is hydrogen, can then or optionally simultaneously implement a radical R5 other than hydrogen, for example with a reactive ester, an alkanol, alkenol or cycloalkanol in the presence of an acid-binding agent.
Compounds of the general formula II in which Y is hydroxy can easily be reacted with alcohols or mercaptans of the formula III if an excess of compound of the formula III or an inert organic solvent is used as the reaction medium.
Hydrogen chloride has proven itself as a dehydrating agent in reactions with alcohols; its addition is particularly recommended when reaction temperatures above about 80 are maintained.
Starting materials of the formula II, in which Y is hydroxy, can be converted into those of the formula II in which Y is chlorine or bromine, where the former z. B. most conveniently treated with the help of the easily removed thionyl chloride. But there are also other inorganic acid halides, such as. B. phosphorus pentachloride or phosphorus tribromide in question.
Both this conversion and the inventive reaction with compounds of the formula III can be carried out at room temperature and run exothermically. A base, such as pyridine, trimethylamine or potassium carbonate, added in excess can, if desired, serve as an acid-binding agent.
In the case of reactions with alcohols of the formula <B> 111 </B>, the presence of an acid-binding agent is very desirable; if necessary, less reactive alcohols and mercaptans can be converted into metal compounds with suitable acid-binding agents before the main reaction.
Starting materials of the formula II are, for example, by reacting compounds of the formula
EMI0002.0017
or of appropriately substituted 2-carboxy-benzophenones, 2-carbalkoxy-benzophenones or 2-aryl-3-alkoxy-phthalides with amines of the formula R5-NHZ V, preferably in the presence of acid-binding agents, e.g. B. excess amine available. The connec tions of formula IV can in turn, for.
B. starting from optionally mono- or disubstituted benzene by halogen atoms, low molecular weight alkyl or alkoxy groups on the one hand and optionally substituted phthalic anhydrides or phthalic acid ester halides on the other hand who receive the.
Condensation of such reaction components according to Friedel-Crafts gives 2-carboxybenzophenones or 2-carbalkoxy-benzophenones with corresponding ring substituents. If desired, such compounds can now also be nitrated in the 3'-position and then optionally reduced and acylated.
Further variations with respect to the radicals R3 and R4 are obtained using starting materials of the formula 1I, which can be prepared, for example, as follows: Optionally substituted benzoic acid halides are condensed with appropriately substituted alkylbenzenes, eg. B.
m-cresol methyl ether or ethyl ether, m-chloro toluene or p-xylene according to Friedel-Crafts to substituted 2 - methyl - benzophenones and then oxidizes the 2 alkyl group and any other alkyl group to carboxyl groups, e.g. B. with potassium permanganate solution.
By treatment with inorganic acid halides, the substituted benzophenone-2-carboxylic acids obtained can be converted into halolactones which either fully correspond to formula IV or instead of R4 contain a halocarbonyl group which, in the subsequent reaction with an amine of formula V passes into a carbamyl or substituted carbamyl group corresponding to the definition for R4.
With this list, the possibilities for the production of suitable starting materials of the formula 1I by methods known per se are by no means exhausted. The following compounds may be mentioned as examples of such starting materials: 1-oxo-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-methyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-ethyl -3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-n-propyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-n-butyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline , 1-oxo-2-n-hexyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline,
1-oxo-2-ethyl-3- (4'-chloro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-allyl-3- (4'-chloro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-2-cyclohexyl-3- (4'-chloro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3'-nitro-4'-chloro-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline , 1-oxo-3- (4'-methyl-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3'-nitro-4'-methyl-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1- Oxo-3- (4'-fluorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline,
1-oxo-3- (3'-nitro-4'-methoxyphenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3- (4'-isopropoxyphenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo -3- (3 ', 4'-dimethyl-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline, 1-oxo-3-phenyl-3-hydroxy-6-chloro-isoindoline, 1-oxo-3-phenyl-3-hydroxy -6-methaxy-isoindoline, 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-5-bromo-6-methoxy-isoindoline, 1-oxo-3- (3'-acetylamino-phenyl) -3-hydroxy-isoindoline,
1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-hydroxy-5-ethyl-carbamyl-isoindoline. As starting materials of the formula III come for example alcohols, such as. B.
Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec. Butanol, n-amyl alcohol, isoamyl alcohol, n-hexanol, n-heptanol, n-octanol, n-decanol and n-dodecanol, ethyl alcohol and methallyl alcohol, cyclopentanol, cyclohexanol, 4-methyl-cyclohexanol, cycloheptanol,
Cyclooctanol, cyclopropyl-methyl-carbinol,, B-methoxy-ethanol, f-ethoxy-ethanol and tetrahydrofurfuryl alcohol or mercaptans, such as methyl mercaptan, ethyl mercaptan, isopropyl mercaptan, allyl mercaptan, cyclohexyl mercaptan, methoxyethyl mercaptan.
In the examples below, parts mean parts by weight; these are related to parts of volume as g to cms. The temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 26 parts of 4'-chloro-benzophenone-2-carboxylic acid are refluxed with 35 parts by volume of thionyl chloride for 1 hour. After removing the excess thionyl chloride in vacuo, the 3- (4'-chloro-phenyl) -3-chlorophthalide thus obtained is dissolved in 50 parts of dioxane and the solution is concentrated in 200 parts. Poured aqueous ammonia solution.
The 1-oxo-3- (4'-chloro - phenyl) -3-hydroxy-isoindoline crystallizes out after a short time. M.p. 214-216 (from dioxane).
26 parts of the 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline obtained in this way are dissolved in 50 parts by volume of thionyl chloride in the cold and the excess is immediately evaporated off again in vacuo. The remaining crude 1-oxo-3- (4'-chloro-phenyl) -3-chloro-isoindoline is poured over 50 parts by volume of methanol, with heating occurring.
On cooling th, the 1- oxo-3 - (4'-chlorophenyl) -3-methoxy-isoindoline crystallizes out. 157-161 (from benzene).
The 1-oxo-2-methyl-3 - (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline (melting point 199-200) is obtained in a similar manner by reacting 3- (4'-chlorophenyl) -3-chlorophthalide and with methylamine instead of ammonia, and from it by successive treatment with thionyl chloride and methanol the 1-oxo-2-methyl-3- (4'-chlorophenyl) -3-methoxy-isoindoline of mp 83-85 (from methanol);
also 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-methoxy-isoindoline (melting point 67-69) from the known 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline by treatment with thionyl - chloride and subsequent reaction with methanol. <I> Example 2 </I> 26 parts of the 1-oxo- 3- (4'-chlorophenyl) -3-hydroxy-isoindoline obtained according to Example 1 are refluxed for 1 hour in 300 parts of methanol saturated with hydrogen chloride .
On concentration in vacuo, the 1-oxo-3- (4'-chlorophenyl) -3-methoxy-isoindoline crystallizes out. M.p. 158-16L (from benzene).
<I> Example 3 </I> 25 parts of 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-hydroxy-isoindoline are dissolved in 40 parts by volume of cold thionyl chloride and the excess of the latter is distilled off in vacuo. The remaining, amorphous 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-chloro-isoindoline is dissolved in 100 parts of anhydrous ether and converted into a solution of 15 parts by volume of ethyl mercaptan within 20 minutes at 10-15
15 parts by volume of anhydrous ether and 10 parts by volume of pyridine were added dropwise. The crystallized pyridine hydrochloride is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The oil that remains is dissolved in 100 parts of cyclohexane and filtered. On concentration, the 1-oxo-2-ethyl-3-phenyl-3-ethyl-mercapto-isoindoline of melting point 91-92 crystallizes.