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BR112013033389B1 - Composto derivado de arilalquilaminocarboxamida fluoradas e composição farmacêutica compreendendo o referido composto - Google Patents

Composto derivado de arilalquilaminocarboxamida fluoradas e composição farmacêutica compreendendo o referido composto Download PDF

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BR112013033389B1
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BR
Brazil
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difluoro
butoxyphenyl
acetamide
phenyl
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BR112013033389-8A
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Inventor
Paolo Pevarello
Original Assignee
Newron Pharmaceuticals S.P.A.
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Publication date
Application filed by Newron Pharmaceuticals S.P.A. filed Critical Newron Pharmaceuticals S.P.A.
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Abstract

composto derivado de arilalquilaminocarboxamidas fluoradas, composição farmaceutica compreendendo o referido composto, bem como uso do mesmo. a presente invenção refere-se a derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados da fórmula (i) que são descritos, em que w, j, n, r1 , r2 , r2, r3, r4, r5 e r6 têm os significados conforme definido no relatório e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas contendo os mesmos como ingrediente ativo e o uso dos mesmos como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urológicas e gastrintestinais, em que os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio.
[0002] Os derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados, objeto da invenção, são ativos como moduladores de canal de íon (em particular como canal de sódio e/ou cálcio) e então úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo, mas não limitado a, doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrintestinais em que os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
Antecedentes da Invenção Antecedentes Químicos
[0003] O WO 2007/071311 descreve derivados de 2-feniletilamino substituídos como moduladores de canais de cálcio e/ou sódio fechado por voltagem de fórmula geral I
Figure img0001
em que:
[0004] (a)
[0005] Jé um grupo A-[(CH2)n-O]r- na posição para com relação à cadeia etilamino
[0006] em que:
[0007] n é zero ou e;
[0008] r é 1; e
[0009] A é trifluormetila; ciclopentila; ou fenila opcionalmente substituída com um grupo halo;
[00010] W é (C1-C4)alcóxi;
[00011] R é hidrogênio;
[00012] R0 é hidrogênio; ou (C1-C2)alquila;
[00013] R1 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo hidróxi; ciclopropilmetila, 2-propin-1-ila; benzila opcionalmente substituída com um ou dois grupos (C1-C2)alcóxi no anel benzeno; tiazolila; uma heterociclila saturada de 5-6 membros contendo um átomo de nitrogênio, opcionalmente substituída com um grupo (C1-C2)alquila; ou heterociclilmetila em que o grupo heterociclila é uma heterociclila de 5-6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, opcionalmente substituída com um ou dois grupos selecionados de (C1-C2)alquila, hidroximetila e (C1-C2)alcóxi;
[00014] R2 é hidrogênio; (C1-C4)alquila; ou fenila;
[00015] R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila; e
[00016] R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de amino, (C1-C4)alquilamino, di- (C1-C4)alquilamino, imidazolila e pirrolidinila em que os grupos imidazolila e pirrolidinila são opcionalmente substituídos com um grupo (C1-C2)alquila; ou benzila; ou
[00017] R3 e R4, junto com os átomos de nitrogênio adjacente, formam um anel pirrolidinila, morfolinila ou piperazinila opcionalmente substituído com um grupo (C1-C2)alquila;
[00018] ou
[00019] (b)
[00020] Jé um grupo A-[(CH2)n-O]r- na posição para com relação à cadeia etilamino em que:
[00021] n é 1;
[00022] r é 1; e
[00023] A é fenila; ou fenila substituída com um grupo halo;
[00024] W é hidrogênio;
[00025] R é hidrogênio;
[00026] R0 é (C1-C2)alquila;
[00027] R1 é hidrogênio;
[00028] R2 é (C1-C2)alquila;
[00029] R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila; e
[00030] R4 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila;
[00031] ou
[00032] (c)
[00033] Jé hidrogênio;
[00034] W é um grupo A-[(CH2)n-O]r- em que:
[00035] N é zero, 1 ou 2;
[00036] r é zero ou 1; e
[00037] A é (C1-C4)alquila, trifluormetila; ciclopropila; ciclopentila; fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de halo, metila, metóxi, trifluormetila, acetilamino e dimetilaminometila; tienila opcionalmente substituída com um grupo cloro; furanila; isoxazolila opcionalmente substituída com um ou dois grupos metila; piperidinila; morfolinila; piridinila ou pirimidinila, os anéis piridinila e pirimidinila sendo opcionalmente substituídos com um ou dois grupos metóxi;
[00038] R é hidrogênio; ou flúor;
[00039] R0 é hidrogênio; ou (C1-C2)alquila;
[00040] R1 é isopropila; ciclopropilmetila; furanilmetila; tetrahidrofuranila; ou tetra-hidrofuranilmetila;
[00041] R2 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila;
[00042] R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila; e
[00043] R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de (C1-C2)alcóxi, amino, (C1- C4)alquilamino e di-(C1-C4)alquilamino; ou heterociclila em que a heterociclila é selecionada de isoxazolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila e 1,3,4-tiadiazolila e pode ser opcionalmente substituída com um grupo (C1-C2)alquila; ou
[00044] R3 e R4 junto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um anel pirrolidina;
[00045] contanto que quando A for (C1-C4)alquila, trifluormetila, ciclopropila ou ciclopentila, então r seja 1: e contanto que quando R1 for isopropila, então A seja trifluormetila e n seja 1;
[00046] usado para a fabricação de um medicamento ativo como moduladores de canal de cálcio e/ou sódio contra distúrbios causados por disfunções de canais de cálcio e/ou sódio fechados por voltagem.
[00047] O WO 2008/151702 descreve derivados de 2-[2-(fenil)- etilamino]alcanoamida como moduladores de canais de cálcio e/ou sódio fechados por voltagem de fórmula geral (I)
Figure img0002
em que:
[00048] X é -O-, -S- ou -SO2-;
[00049] Y é hidrogênio, OH ou O(C1-C4)alquila;
[00050] Z é =O ou =S;
[00051] R é (C3-Cio)alquila; □-trifluor(C3-Cio)alquila;
[00052] R1 e R2 são independentemente, hidrogênio, hidróxi, (C1-C8)alcóxi, (C1 C8)alquiltio, halo, trifluormetila ou 2,2,2-trifluoretila; ou um de R1 e R2 está na posição orto para R-X- e, junto com o mesmo
[00053] R-X-, representa um grupo
Figure img0003
em que Ro é (C2-C9)alquila;
[00054] R3 e R3’ são, independentemente, hidrogênio ou (C1-C4)alquila;
[00055] R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, (C1-C4)alquila; ou R4é hidrogênio e R5 é um grupo selecionado de -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C6)alquila, -CH(CH3)-OH,
[00056] -(CH2)2-S-CH3, benzila e 4-hidroxibenzila; ou R4 e R5, junto com o átomo de carbono adjacente, formam um resíduo (C3- C6)cicloalquila;
[00057] R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou (C1-C6)alquila; ou junto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado monocíclico de 5-6 membros, contendo opcionalmente um heteroátomo adicional escolhido dentre -O-, -S- e - NR8-, em que R8 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila;
[00058] contanto que quando X for -S- ou -SO2-, então Y não seja OH ou O(C1-C4)alquila;
[00059] se for o caso, ou como um isômero óptico único na forma isolada ou mistura do mesmo em qualquer proporção e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00060] Os compostos fluorados descritos no presente pedido não são compreendidos nem pelo WO 2007/071311 ou WO 2008/151702.
Antecedentes Biológicos
[00061] Os canais de sódio desempenham um papel importante na rede neuronal através da transmissão de impulso elétrico rapidamente através das células e das redes celulares, desta maneira coordenando processos superiores variando de locomoção à cognição. Esses canais são proteínas de transmembrana grandes, que são capazes de mudar entre estados biofísicos diferentes para permitir permeabilidade seletiva para íons de sódio. Para este processo ocorrer uma ação potencial é necessário para despolarizar a membrana, e então esses canais são ditos fechados por voltagem.
[00062] Canais de sódio fechados por voltagem foram originalmente classificados com base em sua sensibilidade à tetrodotoxina, de nanomolar baixa (sensível à Tetrodotoxina, TTXs) a micromolar alta (resistência à Tetrodotoxina, TTXr). Até agora, 10 subunidades α de canal de sódio diferentes foram identificadas e classificadas com Nav1.1 a Nav1.9.
[00063] Nav1.1 a Nav1.4, Nav1.6 e Nav1.7 são TTXs, enquanto Nav1.5, Nav1.8 e Nav.1.9 são TTXr, com graus diferentes de sensibilidade. Nav1.1 a Nav1.3 e Nav1.6 são principalmente expressas no CNS, enquanto Nav1.4 e Nav1.5 são principalmente expressas em músculo (esqueletal e cardíaco, respectivamente) e Nav1.8 e Nav1.9 são predominantemente expressas em gânglios da raiz dorsal pequenos (DRG) (Dorsal Root Ganglions).
[00064] Nav1.3, um canal de sódio TTX-s normalmente ausente em neurônios adultos, é suprarregulado seguindo lesão do nervo conforme observado nos neurônios sensoriais e neurônios do cordão espinhal de roedores seguindo lesões crônicas do nervo (Waxman S.G., Kocsis J.D., Black J.A.: "Type III sodium channel mRNA is expressed in embryonic but not in adult spinal sensory neurons, and is reexpressed following axotomy". J. Neurophysiol. 72, 466-470 (1994). Hains B.C., Klein J.P., Saab C.Y. e outros: "Upregulation of sodium channel Nav1.3 and functional involvement in neuronal hyperexcitability associated with central neuropathic pain after spinal cord injury". J. Neurosci. 23, 88818892 (2003). Hains B.C., Saab C.Y., Klein J.P. e outros: "Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury". J. Neurosci. 24, 4832-4839 (2004)) e confirmado em nervos humanos lesionados após axotomia periférica (Coward, K., Aitken A., Powell, A. e outros: "Plasticity of TTX-sensitive sodium channels PNI and brain III in injured human nerves". Neuroreport 12, 495-500 (2001)) e em neuromas humanos dolorosos (Black J.A., Nikolajsen L., Kroner K. e outros: "Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas". Ann. Neurol. 64(6), 644-653 (2008)). Canais Nav1.3 exibem várias propriedades que podem contribuir para hiperexcitabilidade neuronal. A recuperação rápida de inativação, e a habilidade em produzir respostas de corrente e declive persistentes a despolarizações pequenas/baixas pode apoiar disparo de alta frequência. Interessantemente, taxas de recuperação altas foram descritas após lesão do nervo que contribuiriam para aumentar a excitabilidade neuronal em condições de dor (Cummins T.R., Waxman S.G.: "Downregulation of Tetrodotoxin resistant sodium currents and upregulation of a rapidly repriming tetrodotoxin-sensitive sodium current in small spinal sensory neurons after nerve injury". J. Neurosci. 17, 3503-3514 (1997). Cummins T.R., Aglieco F., Renganathan M. e outros: "Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons". J. Neurosci. 21, 5952-5961 (2001). Lampert A., Hains B.C., Waxman S.G.:"Upregulation of persistent and ramp sodium current in dorsal horn neurons after spinal cord injury". Exp. Brain Res.174, 660-666 (2006)). No geral, a expressão específica e as propriedades biofísicas de Nav1.3 implicariam este canal na geração das descargas ectópicas sensíveis a TTX associadas com dor crônica.
[00065] O canal Nav1.7 é um canal de TTX-s preferivelmente expresso nos neurônios nociceptores de DRG primários e em neurônios ganglionares simpáticos. Ele mostra cinética de transição baixa para e do estado inativado, o que determina a possibilidade de geração de correntes em resposta a despolarizações sublimiares pequenas e permitir que o canal aja como um canal limiar, desta maneira amplificando potenciais geradores (Catterall W.A., Goldin A.L., Waxman S.G.: "International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and Structure-Function Relationships of Voltage-Gated Sodium Channels". Pharmacol. Rev. 57, 397-409 (2005)). Durante os últimos anos, Nav1.7 ganhou um papel proeminente em pesquisa de dor porque estudos genéticos humanos ligaram mutações por ponto únicas do gene SCN9A codificando Nav1.7 a síndromes de dor específicas. Ganho de mutações de função, que diminuem o limiar para ativação de canal, está associado com uma neuropatia herdada dominante, eritromelalgia herdada (IEM) (Inherited erythromelalgia) cujo sintoma característico é dor ardente severa nos pés e mãos em resposta a aquecimento leve e exercício (Dib-Hajj S.D., Rush A.M., Cummins T.R. e outros: "Gain-of- function mutation in Nav1.7 in familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons". Brain 128(8), 1847-1854 (2005). Dib-Hajj S.D., Rush A.M., Cummins T.R., Waxman S.G.: "Mutations in the sodium channel Nav1.7 underlie inherited erythromelalgia". Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 3(3), 343-350 (2006)).
[00066] Uma das evidências mais fortes que encorajaram muitas companhias a possuir programas de pesquisa com relação a inibidores específicos de Nav1.7 foi a constatação que perda de mutações de função do gene Nav1.7 determina uma insensibilidade congênita à dor (CIP) (Congenital Insensitivity to Pain) (Cox J.J., Reimann F., Nicholas A.K. e outros: "An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain". Nature 444, 894-8 (2006).
[00067] O canal Nav1.8 TTX-r é exclusivamente expresso nos neurônios sensores periféricos. Cinética de inativação lenta, reinício rápido, limiar despolarizado de ativação e inativação o tornam ideal para manutenção do disparo de potencial de ação em fibras despolarizadas (Elliott A.A., Elliott J.R.: "Characterization of TTX-sensitive and TTX- resistant sodium currents in small cells from adult rat dorsal root ganglia". J. Physiol. 463, 39-56 (1993). Akopian A.N., Souslova V., England S. e outros: "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways". Nat. Neurosci. 2, 541-548 (1999). Renganathan M., Cummins T.R., Waxman S.G.: "Contribution of Nav1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons". J. Neurophysiol. 86, 629-640 (2001)).
[00068] No entanto, translocação e redistribuição específicas de proteína Nav1.8 no sítio periférico de lesão observadas em estudos imunoistoquímicos em animais e recentemente em humanos (Novakovic S.D., Tzoumaka E., McGivern J.G. e outros: "Distribution of the tetrodotoxin-resistant sodium channel PN3 in rat sensory neurons in normal and neuropathic conditions". J. Neurosci. 15, 18(6) 2174-2187 (1998). Black J.A., Nikolajsen L., Kroner K. e outros: "Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas". Ann. Neurol. 64(6), 644-653 (2008)), ou a redistribuição e alterações de sua atividade nos neurônios não lesionados restantes (Gold M., Weinreich D., Kim C.S. e outros: "Redistribution of Nav 1.8 in uninjured axons enables neuropathic pain". J. Neurosci. 23, 158-166 (2003)), sugerem um envolvimento dinâmico deste canal na geração e manutenção de impulsos nociceptivos.
[00069] Outro canal TTX-r, Nav1.9, é exclusivamente expresso em neurônios de DGR de diâmetro pequeno. Ele é a inda um dos membros menos compreendidos da família de canais de sódio fechados por voltagem (VGSC) (Voltage Gated Sodium Channels), devido à dificuldade em expressar a forma recombinante em sistemas de expressão heterólogos. Caracterização das propriedades biofísicas deste canal foi feita em neurônios sensoriais de camundongos nulos em Nav 1.8 (Cummins T.R., Dib-Hajj S.D., Black J.A. e outros: "A novel persistent tetrodotoxin-resistant sodium current in SNS-null and wildtype small primary sensory neurons". J. Neurosci. 19 (24):RC43 (1999)). Esses neurônios foram mostrados expressar uma corrente TTX-r persistente (não ativação), com sobreposição substancial entre ativação e inativação de estado uniforme centrada próximo ao potencial de repouso (Roza C., Laird J.M.A., Souslova V. e outros: "The tetrodotoxin- resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice". J. Physiol. 550, 921-926 (2003)). Como resultado dessas propriedades, canais Nav 1.9 se comportam como reguladores fortes de excitabilidade em células em que eles estão presentes, desempenhando um papel-chave no ajuste do potencial de membrana em descanso bem como contribuindo para eletrogênese subliminar em neurônios de DRG pequenos.
[00070] Ficou claro que vários fármacos tendo um mecanismo de ação anteriormente desconhecido geralmente agem através da modulação de condutância de canal de sódio, incluindo anestésicos locais (LA) (Local Anaesthetics), antiarrítmicos classe I e anticonvulsivos. Bloqueadores de canal de sódio neuronais encontraram aplicação com seu uso no tratamento de epilepsia (fenitoína e carbamazepina), distúrbio bipolar (lamotrigina), prevenção de neurodegeneração e na redução de dor neuropática. Vários fármacos antiepilépticos que até mesmo através de outros mecanismos de ação estabilizam a excitabilidade neuronal são aprovados para formas diferentes de dor neuropática (gabapentina, pregabalina e carbamazepina).
[00071] Ainda, um aumento em expressão e/ou atividade de canal de sódio foi também observado em vários modelos de dor inflamatória, sugerindo um papel de canais de sódio em dor inflamatória.
[00072] Canais de sódio são proteínas de multisubunidade, de abrangência de membrana, que permitem entrada controlada de íons de cálcio em células do fluido extracelular. Geralmente, canais de cálcio são dependentes da voltagem e são referidos como canais de cálcio fechados por voltagem (VGCC). VGCCs são encontrados em todo o sistema nervoso de mamífero, em que eles regulam os níveis de íon de cálcio intracelular que são importantes para viabilidade e função celular. Concentrações de íon de cálcio intracelular estão implicadas em vários processos vitais em animais, tais como liberação de neurotransmissor, contração muscular, atividade de marca-passo e secreção de hormônios. Todas as células "excitáveis" em animais, tais como neurônios do sistema nervoso central (CNS) (Central Nervous System), células do nervo periférico e células musculares, incluindo aquelas de músculos esqueletais, músculos cardíacos e músculos lisos venosos e arteriais, têm canais de cálcio dependentes da voltagem.
[00073] Os canais de cálcio são uma família grande com muitos subtipos geneticamente, fisiologicamente e farmacologicamente distintos. Com base nas propriedades biofísicas de correntes de cálcio registradas de neurônios individuais, duas superfamílias foram descritas: canais de cálcio Ativados por Alta Voltagem (HVA) (High Voltage Activated) e Ativados por Baixa Voltagem (LVA) (Low Voltage Activated). Correntes de cálcio referidas como tipo L, tipo P, tipo Q, tipo N, tipo R são HVA e como tipo T são LVA. Em particular, o termo "tipo L" foi originalmente aplicado a canais com uma condutância de canal único grande e tempo de abertura longo, e "tipo T" foi aplicado a canais com uma condutância de canal único minúscula e um tempo de abertura transiente. Exploração adicional de diversidade de canal de cálcio funcional identificou o canal "tipo N" expresso em neurônios e o canal "tipo P", que é o tipo dominante expresso em neurônios Purkinje cerebelares e é farmacologicamente resistente a bloqueadores conhecidos de canais de cálcio tipo L e tipo N. A partir da identidade molecular, dez subtipos de canal de cálcio distintos foram identificados, clonados e expressos e agrupados em três famílias: família Cav1 (Cav1.1, 1.2, 1.3, 1.4) está funcionalmente relacionada à corrente de Ca tipo L; família Cav2 (Cav 2.1, 2.2, 2.3) está funcionalmente relacionada às correntes tipo P/Q, N, R e família Cav3 (Cav 3.1, 3.2, 3.3) está funcionalmente relacionada à corrente tipo T.
[00074] É acreditado que canais de cálcio sejam relevantes em certos estados de doença. Vários compostos úteis no tratamento de várias doenças cardiovasculares em mamíferos, incluindo humanos, são pensados exercer seus efeitos benéficos através da modulação das funções de canais de cálcio dependentes da voltagem presentes em músculo liso cardíaco e/ou vascular. Os compostos com atividade contra canais de cálcio foram também implicados para o tratamento de dor. Em particular, canais de cálcio tipo N (Cav2.2), responsáveis pela regulagem de liberação de neurotransmissor, são pensados desempenhar um papel significante em transmissão nociceptiva, ambos devido à sua distribuição de tecido bem como a partir dos resultados de vários estudos farmacológicos. Canais de cálcio tipo N foram verificados ser suprarregulados em corno dorsal ipsilateral em modelos de dor neuropática de lesão (Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M., Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. 147: 456-463 (2002)). Bloqueadores de canal de cálcio tipo N específicos foram mostrados ser eficazes na redução de respostas de dor em modelos de dor neuropática (Mattews E. A., Dickenson A. H., Pain 92: 235-246 (2001)), na fase II do teste de formalina (Diaz A., Dickenson A. H. Pain 69: 93-100 (1997)) e na hiperalgesia iniciada pela inflamação da junta do joelho ((Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G., Exp. Brain Res. 120: 61-69 (1998)). Camundongos mutantes, sem os canais de cálcio tipo N, foram verificados ter uma resposta menor à dor persistente como visto por uma diminuição em resposta de dor durante fase II do teste de formalina (Kim C., Jun K., Lee T., Kim S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. 18: 235-245 (2001); Hatakeyama S., Wakamori M., Ino M., Miyamoto N., Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S., Neuroreport 12 : 2423-2427 (2001)) bem como à dor neuropática, avaliada por uma diminuição em alodinia mecânica e hiperalgesia térmica no modelo de ligação de nervo espinhal (Yamamoto T., Takahara A.: "Recent updates of N-type calcium channel blockers with therapeutic potential for neuropathic pain and stroke". Curr. Top. Med. Chem. 9, 377-395 (2009)). Interessantemente, os camundongos também mostraram níveis menores de ansiedade quando comparado com o tipo selvagem (Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. 20: 2349-2356 (2001)). O envolvimento de canais de cálcio do tipo N em dor foi validado adicionalmente na clínica por ziconotida, um peptídeo derivado do veneno da cobra marinha, Conus Magnus. (Williams J.A., Day M., Heavner J.E.: "Ziconotide: an update and review". Expert Opin. Pharmacother. 9(9), 1575-1583 (2008)). Uma limitação no uso terapêutico deste peptídeo é que ele tem que ser administrado intratecalmente em humanos (Bowersox S. S. e Luther R. Toxicon, 36: 1651-1658 (1998); Vitale V., Battelli D., Gasperoni E., Monachese N.: "Intrathecal therapy with ziconotide: clinical experience and consideration on its use". Minerva Anestesiol. 74, 727-733 (2008)).
[00075] Uma revisão compreensiva do papel e da utilidade de moduladores de canal de íon em tratamento de dor neuropática foi recentemente publicada (E. Colombo e outros: "Ion channel modulators for the treatment of neuropathic pain". Future Medicinal Chemistry, 2(5): 803-842 (2010)).
[00076] Juntas essas constatações indicam que compostos capazes de bloquear canais de sódio e/ou cálcio têm um potencial terapêutico importante na prevenção, alívio e/ou cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, urogenitais, gastrintestinais e inflamatórias, em que os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
[00077] Há muitos trabalhos e patentes que descrevem moduladores ou antagonistas de canal de sódio e/ou cálcio para o tratamento ou modulação de uma pletora de distúrbios, tal como seu uso como anestésicos locais, antiarrítmicos, antieméticos, antidepressivos antimaníacos, agentes para o tratamento de depressão unipolar, ansiedade, doenças cardiovasculares, incontinência urinária, diarreia, inflamação, epilepsia, condições neurodegenerativas, morte de célula nervosa, dor neuropática, hiperalgesia aguda e inflamação, doença renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorreia, espasmo esofageal, glaucoma, distúrbios do trato urinário, distúrbios de motilidade gastrintestinal, trabalho de parto prematuro, obesidade, distúrbios dos sistemas imune e endócrino, incluindo esclerose múltipla.
[00078] Uma lista não exaustiva de patentes/pedidos de patente descrevendo bloqueadores de canal de sódio e/ou cálcio e usos dos mesmos inclui as referências mostradas abaixo.
[00079] A Patente U.S. 5.051.403 refere-se a um método de redução de dano neuronal associado com uma condição isquêmica, tal como acidente vascular cerebral, através da administração de peptídeo ômega-conotoxina de ligação/inibidor em que o peptídeo é caracterizado por inibição específica de correntes de canal de cálcio fechado por voltagem seletivamente em tecidos neuronais.
[00080] A Patente U.S. 5.587.454 refere-se a composições e métodos de produção de analgesia particularmente no tratamento de dor e dor neuropática.
[00081] A Patente U.S. 5.863.952 refere-se a antagonistas de canal de cálcio para o tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico.
[00082] A Patente U.S. 6.011.035 refere-se a bloqueadores de canal de cálcio úteis no tratamento de condições tais como acidente vascular cerebral e dor.
[00083] A Patente U.S. 6.117.841 refere-se a bloqueadores de canal de cálcio e seu uso no tratamento de acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, trauma craniano ou epilepsia.
[00084] A Patente U.S. 6.362.174 refere-se a bloqueadores de canal de cálcio no tratamento de acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, epilepsia e trauma craniano.
[00085] A Patente U.S. 6.380.198 refere-se ao uso de bloqueador de canal de cálcio flunarizina para o tratamento tópico de glaucoma.
[00086] A Patente U.S. 6.420.338 e a Patente U.S. 6.472.530 referem-se a novos bloqueadores de canal de cálcio úteis para tratamento e prevenção de vários distúrbios tais como hipersensibilidade, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorreia, espasmo esofageal, glaucoma, trabalho de parto prematuro, distúrbios do trato urinário, distúrbios de motilidade gastrintestinal e distúrbios cardiovasculares.
[00087] A Patente U.S. 6.458.781 refere-se a compostos que agem para bloquear canais de cálcio e seu uso para tratar acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, trauma craniano ou epilepsia.
[00088] A Patente U.S. 6.521.647 refere-se ao uso de bloqueadores de canal de cálcio no tratamento de doença renal em animais, especialmente falência renal crônica.
[00089] O WO 97/10210 refere-se a derivados heterocíclicos tricíclicos, e seu uso em terapia, em particular como antagonistas de canal de cálcio, por exemplo, para o tratamento de isquemia, em particular acidente vascular cerebral isquêmico.
[00090] O WO 03/018561 refere-se a compostos quinolina como antagonistas de canal de cálcio tipo N e métodos de uso de tais compostos para o tratamento ou prevenção de dor ou nocicepção.
[00091] O WO 03/057219 refere-se a bloqueadores de canal de sódio úteis como agentes para tratamento ou modulação de um distúrbio do sistema nervoso central, tal como dor neuropática, dor inflamatória, dor relacionada à inflamação ou epilepsia.
[00092] O WO 99/14199 revela 1,2,3,4,5,6-hexa-hidro-2,6-metano-3- benzazocinos-10-óis substituídos como bloqueadores de canal de sódio potentes úteis para o tratamento de várias doenças, tais como acidente vascular cerebral, distúrbios neurodegenerativos, Doença de Alzheimer, Doença de Parkinson e distúrbios cardiovasculares.
[00093] O WO 01/74779 revela novos bloqueadores de canal de sódio aminopiridina e seu uso como anticonvulsivos, anestésicos locais, como antiarrítmicos, para o tratamento ou prevenção de condições neurodegenerativas, tal como esclerose lateral amiotrófica (ALS) (Amyotrophic Lateral Sclerosis), para o tratamento ou prevenção de ambas as dores, aguda e crônica, e para o tratamento ou prevenção de neuropatia diabética.
[00094] O WO 04/087125 revela derivados de aminoácido como inibidores de canais de sódio de mamífero úteis no tratamento de dores crônica e aguda, zumbido, distúrbios intestinais, disfunção da bexiga e doenças desmielinantes.
[00095] O WO 06/028904 refere-se a quinazolinas úteis como moduladores de canais de íon e sua preparação, composições farmacêuticas e uso como inibidores de canais de sódio fechados por voltagem, os quais são úteis em tratamento de várias doenças.
[00096] O WO 06/024160 revela a preparação de derivados de piperazino-1-carboxamida como bloqueadores de canal de cálcio.
[00097] O WO 06/110917 descreve compostos espiro-oxindol e sua preparação, composições farmacêuticas e uso como bloqueadores de canal de sódio.
[00098] O WO 06/027052 descreve o uso de (R)-2- [(halobenziloxi)benzilamino]-propanamidas selecionadas e os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas para a fabricação de medicamentos que são seletivamente ativos como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio e então úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo dor, enxaqueca, doenças periféricas, doenças cardiovasculares, processos inflamatórias que afetam todos os sistemas do corpo, distúrbios afetando pele e tecidos relacionados, distúrbios do sistema respiratório, distúrbios dos sistemas imune e endocrinológico, distúrbios gastrintestinais, urogenitais, metabólicos e de ataque, em que os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
[00099] O WO 07/145922 revela a preparação de aminoácidos benzazepinona como bloqueadores de canal de cálcio.
[000100] O WO 07/021941 refere-se à preparação de N-tiazolil benzenossulfonamidas como inibidores de canais de sódio fechados por voltagem.
[000101] O WO 08/141446 revela derivados de aminoácido como bloqueadores de canal de cálcio.
[000102] O WO 09/005460 descreve a preparação e aplicações de inibidores de canal de cálcio Nav1.7 para tratamento de distúrbios de dor.
[000103] O WO 09/039328 revela piridil-sulfonamidas como moduladores de canais de sódio, sua preparação, composições farmacêuticas e uso em tratamento de várias doenças.
[000104] O WO 09/045381 refere-se a derivados de oxindolina N-substituídos como bloqueadores de canal de cálcio.
[000105] O WO 10/007073 revela a preparação de derivados de piperazina como moduladores de canal de cálcio Cav2.2.
[000106] O WO 10/014257 descreve a preparação de compostos tetra-hidropiridina e di-hidropirrol como bloqueadores de canal de cálcio para tratamento de dor e outros distúrbios.
[000107] A superfamília do citocromo P450 (abreviada como CYP) é um grupo grande e diverso de enzimas e a função da maioria das enzimas CYP é catalisar a oxidação de substâncias orgânicas. Os substratos de enzimas CYP incluem substâncias xenobióticas tais como fármacos e outros agentes químicos tóxicos. CYPs são as principais enzimas envolvidas em metabolismo e bioativação de fármaco, sendo responsáveis por pelo menos 75% do metabolismo total. CYPs humanas são principalmente proteínas associadas à membrana, localizadas ou na membrana interna da mitocôndria ou no retículo endoplásmico de células (Smith G., Stubbins M.J., Xenobiotica 28 (12): 1129-65 (1998)). Muitos fármacos podem aumentar ou diminuir a atividade de várias isozimas CYP ou através da indução da biossíntese de uma isozima (indução de enzima) ou através da inibição direta da atividade da CYP (inibição de enzima). Esta é uma fonte grande de interações de fármaco adversas, uma vez que mudanças em atividade de enzima CYP podem afetar o metabolismo e a liberação de vários fármacos. Por exemplo, se um fármaco inibe o metabolismo mediado por CYP de outro fármaco, o segundo fármaco pode acumular dentro do corpo para níveis tóxicos. Desta maneira, evitar interações de fármaco pode necessitar ajustes de dosagem ou a escolha de fármacos que não interajam com o sistema CYP.
[000108] Citocroma P450 2D6 (CYP2D6), um membro do sistema oxidase de função mista do citocromo P450, é uma das enzimas mais importantes envolvidas no metabolismo de xenobióticos no corpo (Wolf C.R., Smith G. IARC Sci. Publ.; 148: 209-29 (1999)). Embora CYP2D6 esteja envolvida na oxidação de uma ampla faixa de substratos de todas as CYPs, há variabilidade considerável em sua expressão no fígado. O gene está localizado próximo de dois pseudogenes do citocromo P450 no cromossomos 22q13.1. Variantes de transcrito alternativamente unidas codificando isoformas diferentes foram encontradas para este gene.
[000109] CYP2D6 mostra a maior variabilidade fenotípica dentre as CYPs, devido muito ao polimorfismo genético. O genótipo é responsável por funções de CYP2D6 normal, reduzida e não existente em indivíduos.
[000110] A CYP2D6 que funciona em qualquer indivíduo particular pode ser descrita como um dos que seguem:
[000111] metabolizadores pobres - esses indivíduos têm pouca ou nenhuma função de CYP2D6
[000112] metabolizadores intermediários - esses indivíduos metabolizam fármacos em uma taxa em algum ponto entre os metabolizadores pobre e extensivos
[000113] metabolizadores extensivos - os indivíduos têm função de CYP2D6 normal
[000114] metabolizadores ultrarrápidos - esses indivíduos têm cópias múltiplas do gene de CYP2D6 expresso, e então função de CYP2D6 maior do que o normal.
[000115] Desta maneira, pacientes sofrendo qualquer tratamento terapêutico podem ser classificados de acordo com as definições acima.
[000116] Muitos fármacos antipsicóticos usados para tratamento de esquizofrenia são substratos de CYP2D6: exemplos desses fármacos incluem haloperidol, risperidona, perfenazina, tioridazina, aripiprazol e sertindol. Se um fármaco for capaz de inibir potencialmente CYP2D6 o indivíduo tomando o dito fármaco pode se tornar um metabolizador pobre, isto é, pode sofrer um aumento em níveis no plasma de um fármaco metabolizado por CYP2D6 tomado concomitantemente. Quinidina, paroxetina, bupropiona e fluoxetina são inibidores de CYP2D6 poderosos e o uso de inibidores potentes pode transformar um paciente que é um metabolizador extensivo de CYP2D6 em um metabolizador fenotípico pobre (De Leon J., Armstrong S.C., Cozza K.L. Psychosomatics; 47(1): 75-85 (2006)). A CYP2D6 poor metabolizer phenotype may have a major role in personalizing risperidone doses (De Leon J., Susce M.T., Pan R.M., Wedlun P.J., Orrego M.L., Diaz F.J. Pharmacopsychiatry; 40(3), 93-102 (2007)). Como um exemplo adicional, sertindol sofre metabolismo hepático extensivo por CYP2D6 e 3A4 para dois metabolitos principais. Metabolizadores pobres de CYP2D6 podem ter eliminação de sertindol reduzida em 50-67%. A administração concomitante de sertindol e inibidores de CYP2D6 deve ser usada com extremo cuidado (Murdoch D., Keating G.M. CNS Drugs; 20(3): 233-255 (2006)).
[000117] É então altamente desejável, em vista a evitar interações de fármaco-fármaco indevidas, ter compostos que sejam incapazes de inibir as CYPs humanas principais, em particular CYP2D6, por exemplo, em um quadro de psicose e esquizofrenia, mas também em qualquer patologia tratada com um fármaco que é também um substrato de CYP2D6 (Foster A. Mobley E., Wang Z. Pain Practice; 7(4): 352-356 (2007)).
Descrição da Invenção
[000118] O objetivo da presente invenção é uma nova classe de derivados de arilalquilamino carboxamida fluorados que são altamente potentes como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio e então úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo, mas não limitado a, doenças psiquiátricas, neurológicas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais, gastrintestinais em que os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico. Os ditos compostos são também caracterizados pelo fato que eles são substancialmente livres de qualquer efeito inibidor de CYP2D6 ou exibem um efeito inibidor de CYP2D6 significantemente reduzido.
[000119] No presente relatório e reinvindicações, a expressão "modulador(es) de canal de sódio e/ou cálcio" significa compostos capazes de bloquear correntes de sódio e/ou cálcio de uma maneira dependente da voltagem e/ou do uso.
[000120] No relatório e nas reivindicações, a expressão "substancialmente livre de qualquer efeito inibidor de CYP2D6" significa que o composto exibe um valor de IC5o[μM] no teste de inibição do citocroma in vitro de acordo com o Exemplo 10 que é maior do que 40 enquanto a expressão "efeito inibidor de CYP2D6 reduzido" significa que os compostos exibem um valor IC5o[μM] que é maior do que 20.
[000121] Em particular, o objetivo da presente invenção é um composto de fórmula geral I
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em que:
[000122] W é um grupo A-[(CH2)m-O]- em que: m é zero, 1, 2 ou 3; A é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um a três átomos de flúor; (C3-C6)cicloalquila; fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de halo, metila, metóxi, trifluormetila, acetilamino e dimetilaminometila; tienila opcionalmente substituída com um grupo cloro; furanila; isoxazolila, tiazolila; piperidinila; morfolina; piridinila ou pirimidinila, os anéis piridinila e pirimidinila sendo opcionalmente substituídos com um ou dois grupos metóxi;
[000123] J é independentemente hidrogênio, (C1-C4)alquila; (C1- C4)alcóxi; ou um grupo halo;
[000124] n é 1 ou 2;
[000125] R1 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C4)alcóxi; ou (C3- C8)cicloalquila;
[000126] R2 e R2’ são independentemente hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alcóxi; fenila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1- C4)alcóxi ou um grupo halo; benzila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alquila, um grupo (C1-C4)alcóxi ou um grupo halo no anel benzeno; ou R2 e R2’ junto com o átomo de carbono adjacente formam um grupo (C3-C6)cicloalquilideno.
[000127] R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila;
[000128] R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila; fenila; ciclo-hexila; ou benzila; ou
[000129] R3 e R4, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, o anel piperidinila sendo opcionalmente substituído com um ou dois grupos (C1-C2)alquila, e o anel piperazinila sendo opcionalmente substituído no outro átomo de N com um grupos (C1-C4)alquila, benzila ou fenilsulfonila; ou um anel pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila fundido com um anel benzeno;
[000130] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[000131] R6 é flúor;
[000132] se o caso, ou como isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000133] O termo "(C1-C4)alquila" ou a porção "(C1-C4)alquila" nos outros substituintes (por exemplo, no termo alcóxi) conforme usado no presente relatório e reivindicações, quando de nenhum outro modo especificado, identifica um radical ou porção alquila reto ou ramificado; exemplos dos ditos radicais ou porções incluem, respectivamente: metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila ou metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi e terc-butóxi.
[000134] O termo "(C1-C4)alquila" quando substituído com "um a três átomos de flúor" identifica um radical alquila reto ou ramificado de 1 a 4 átomos de carbono em que um a três átomos de hidrogênio ligados aos mesmos átomos de carbono ou átomos diferentes são independentemente substituídos por flúor. Exemplos representativos preferidos deste termo são trifluormetila, 2,2,2-trifluoretila, 3,3,3- trifluorpropila e 4,4,4-trifluorbutila.
[000135] Os termos "(C3-C6)cicloalquila" e "(C3-C6)cicloalquilideno" conforme usado no presente relatório e reivindicações, quando não de outro modo especificado, identificam um radical ou porção alquila ou alquilideno de formação de ciclo; exemplos dos ditos radicais ou porções incluem, respectivamente, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila ou ciclopropilideno, ciclobutilideno, ciclopentilideno ou ciclo-hexilideno.
[000136] O termo "halo", quando não de outro modo aqui especificado, significa um radical átomo de halogênio tal como cloro, bromo e iodo.
[000137] Onde os compostos da presente invenção contiverem pelo menos um átomo de carbono assimétrico, eles podem existir como enantiômeros ou diastereômeros únicos ou uma mistura dos mesmos, a invenção inclui em seu escopo todos os isômeros ópticos únicos possíveis na forma isolada dos ditos compostos e as misturas dos mesmos em qualquer proporção, por exemplo, as misturas racêmicas.
[000138] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I são sais com ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácidos clorídrico, bromídrico, iodrídico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiônico, tartárico, fumárico, cítrico, benzoico, succínico, cinâmico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, málico, maleico, malônico, fumárico, tartárico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico, glutárico e similar.
[000139] Os compostos de fórmula I são ativos como moduladores de canal de cálcio e/ou sódio e então úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo, mas não limitado a, doenças psiquiátricas, neurológicas, cardiovasculares, inflamatórias, oftálmicas, urogenitais e gastrintestinais em que os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico, os ditos compostos sendo caracterizados pelo fato que eles são substancialmente livres de qualquer efeito inibidor de CYP2D6 ou exibem um efeito inibidor de CYP2D6 significantemente reduzido.
[000140] Um grupo preferido de compostos de fórmula I da presente invenção compreende um composto em que:
[000141] W é um grupo A-[(CH2)m-O]- em que: m é zero, 1, 2 ou 3; A é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um a três átomos de flúor; (C3-C6)cicloalquila; fenila opcionalmente substituída com um grupo halo; ou tiazolila
[000142] J é independentemente hidrogênio; C1-C4 alquila; cloro; ou flúor;
[000143] n é 1 ou 2;
[000144] R1 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C4)alcóxi; ou (C3- C6)cicloalquila;
[000145] R2 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila;
[000146] R2’ é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alcóxi; ou um grupo fenila, o grupo fenila sendo opcionalmente substituído com um grupo (C1-C4)alcóxi;
[000147] R3’ é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila;
[000148] R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila; fenila; ou ciclo-hexila; ou
[000149] R3 e R4, junto com o átomo de carbono adjacente, formam um grupo azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, o anel piperidinila sendo opcionalmente substituído com um ou dois grupos (C1-C2)alquila e o anel piperazinila sendo opcionalmente substituído no outro átomo de N com um grupo (C1-C4)alquila, benzila ou fenilsulfonila; ou um anel pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila fundido com um anel benzeno;
[000150] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[000151] R6 é flúor;
[000152] se o caso, ou como isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000153] Um grupo mais preferido de compostos de fórmula I compreende um composto em que:
[000154] W é um grupo A-[(CH2)m-O]- em que: m é 1 ou 2;A é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um a três átomos de flúor; fenila opcionalmente substituída com um grupo de cloro ou flúor; ou tiazolila;
[000155] J é independentemente hidrogênio; metila; ou flúor;
[000156] n é 1 ou 2
[000157] R1 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C4)alcóxi;
[000158] R2 é hidrogênio; ou metila;
[000159] R2’ é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo metóxi; ou um grupo fenila, o grupo fenila sendo opcionalmente substituído com um grupo metóxi;
[000160] R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila;
[000161] R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila; fenila; ou ciclo-hexila; ou
[000162] R3 e R4, junto com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um grupo azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, o anel piperidinila sendo opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila e o anel piperazinila sendo opcionalmente substituído no outro átomo N com um grupo metila, benzila ou fenilsulfonila; um anel pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila fundido com um anel benzeno;
[000163] R5 é hidrogênio ou flúor; e
[000164] R6 é flúor;
[000165] se o caso, ou com isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000166] Sobretudo preferivelmente, um composto de fórmula I de acordo com a presente invenção é selecionado do grupo consistindo em:
[000167] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; (Exemplo 1-1)
[000168] 2-[2,2-Difluor-2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-2)
[000169] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dipropil- acetamida; (Exemplo 1-3)
[000170] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxi-4-metilfenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; (Exemplo 1-4)
[000171] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dibutil- acetamida; (Exemplo 1-5)
[000172] 2-[2,2-Difluor-2-(3-hexiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; (Exemplo 1-6)
[000173] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-N,N- dimetil-acetamida; (Exemplo 1-7)
[000174] 2-[2,2-Difluor-2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dipropil- acetamida; (Exemplo 1-8)
[000175] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-(3-fluorfenil)-propoxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-9)
[000176] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-(3-clorofenil)-propoxi)-fenil]-etilamino}- N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-10)
[000177] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxi-2-fluorfenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-11)
[000178] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-12)
[000179] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-tiazol-2-il-propoxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-13)
[000180] 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-14)
[000181] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-15)
[000182] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N-metil-N-fenil-acetamida; (Exemplo 1-16)
[000183] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1-(pirrolidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-17)
[000184] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1-(pirrolidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-18)
[000185] 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-1-(morfolin-4-il)-etanona; (Exemplo 1-19)
[000186] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1-(morfolin-4-il)-etanona; (Exemplo 1-20)
[000187] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1-(morfolin-4-il)-etanona; (Exemplo 1-21)
[000188] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)-etanona; (Exemplo 1-22)
[000189] 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-1-(pirrolidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-23)
[000190] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-N-metil-N-fenil-acetamida; (Exemplo 1-24)
[000191] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-N- metil-N-fenil-acetamida; (Exemplo 1-25)
[000192] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(4-metilpiperazin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-26)
[000193] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1-(4-metilpiperazin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-27)
[000194] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1-(4-metilpiperazin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-28)
[000195] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(piperidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-29)
[000196] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1-(piperidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-30)
[000197] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1-(piperidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-31)
[000198] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dietil-acetamida; (Exemplo 1-32);
[000199] 2-{2,2-Difluor-2-[3-(2-fluorbenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 1-33)
[000200] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-34)
[000201] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)-etanona; (Exemplo 1-35)
[000202] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-di-isopropil-acetamida; (Exemplo 1-36)
[000203] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N-ciclo-hexil-N-metil-acetamida; (Exemplo 1-37)
[000204] 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-1-(piperidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-38)
[000205] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-[4-(fenilsulfonil)-piperazin-1-il]-etanona; (Exemplo 1-39)
[000206] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(indolin-1-il)- etanona; (Exemplo 1-40)
[000207] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(4-benzilpiperazin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-41)
[000208] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(azetidin-1-il)-etanona; (Exemplo 1-42)
[000209] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-propanamida; (Exemplo 2-1)
[000210] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-metoxi-N,N-dimetil-propanamida; (Exemplo. 2-2)
[000211] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-propanamida; (Exemplo 2-3)
[000212] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-2-N,N-trimetil-propanamida; (Exemplo 2-4)
[000213] 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-4-N,N-trimetil-pentanamida; (Exemplo 2-5)
[000214] 2-{[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etil]-metilamino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo. 3-1)
[000215] 2-{[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etil]-(3-metoxipropil)-amino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 3-2)
[000216] 2-{[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etil]-(2-metoxietil)-amino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 3-3)
[000217] 2-[2-Fluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 4-1)
[000218] 2-{2-Fluor-2-[3-(3-clorobenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 4-2)
[000219] 2-{2-Fluor-2-[3-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida; (Exemplo 4-3)
[000220] se o caso, ou um isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000221] Os compostos de fórmula I, objeto da presente invenção, são preparados de acordo com um processo sintético que compreende:
[000222] a reação de um composto de fórmula II
Figure img0005
em que
[000223] J, W e n têm os mesmos significados definidos na fórmula I acima, com um agente de fluoração adequado, tal como N- fluorbenzenossulfonimida, para dar um composto de fórmula III
Figure img0006
em que
[000224] J, W, n, R5 e R6 têm os mesmos significados que aqueles definidos na fórmula I acima
[000225] b) reação de um composto de fórmula III com um agente de redução adequado, tal como hidreto de lítio alumínio, para fornecer um composto de fórmula IV
Figure img0007
em que
[000226] W, J, n, R5 e R6 têm os mesmos significados que os definidos na fórmula I acima;
[000227] c) proteção do grupo amino de um composto de formula IV com um agente de proteção adequado, tal como di-terc-butox- dicarbonato, para fornecer um composto de fórmula V
Figure img0008
em que
[000228] W, J, n, R5 e R6 têm os mesmos significados que aqueles definidos na fórmula I acima e PROT é um grupo de proteção de N adequado, por exemplo, um grupo terc-butoxicarbonila.
[000229] d) reação de um composto de fórmula V com uma haloalquilamida adequada de fórmula VI
Figure img0009
[000230] em que X é um átomo de halogênio e R2, R2’, R3 e R4 têm o mesmo significado que aquele definido na fórmula I acima, de maneira que um composto de fórmula I é obtido em que R1 é hidrogênio.
[000231] O composto de fórmula I em que J, W, n, R2, R2’, R3, R4, R5 e R6 têm os mesmos significados que acima e R1 tem os mesmos significados que acima, além de hidrogênio, pode ser preparado através da reação de um composto de fórmula VII
Figure img0010
em que
[000232] J, W, n, R2, R2’, R3, R4, R5 e R6 têm os mesmos significados que na fórmula I acima, com um composto R1-Z, em que R1 tem os significados relatados acima além de hidrogênio e Z é um átomo de halogênio ou um grupo de saída bom, por exemplo, metanossulfonilóxi, p-toluenossulfonilóxi ou trifluormetanossulfonilóxi na presença de uma base ou com um composto carbonila da fórmula R7R8CO na presença de um agente de redução, em que R7 e R8 ambos representam hidrogênio ou; junto com o grupo carbonila adjacente, representam um aldeído (C2-C4)alifático ou uma cetona (C3-C4) alifática, opcionalmente substituída com um grupo hidroxila ou um grupo (C1-C4)alcóxi ou R7 e R8 juntos com o grupo carbonila adjacente representam uma cetona (C3C8) alicíclica.
[000233] Um composto da invenção pode ser convertido em outro composto da invenção. Por exemplo, um composto de fórmula I em que W representa um radical benzilóxi pode ser transformado no derivado hidróxi correspondente através de hidrogenação catalítica e então reagido com um reagente apropriado para substituir a porção benzila original com um grupo diferente, por exemplo, uma trifluormetilbenzila, feniletila, trifluormetila, ciclopentila e ciclopropila. Se desejado, um composto da invenção pode ser convertido em um sal farmaceuticamente aceitável e/ou se, desejado, um sal pode ser convertido em um composto livre e/ou; se desejado, uma mistura de enantiômeros ou diastereoisômeros de composto da invenção pode ser separada nos isômeros ópticos únicos correspondentes.
[000234] Os compostos de fórmulas II e VI estão comercialmente disponíveis ou são preparados a partir de compostos comercialmente disponíveis de acordo com métodos bem conhecidos.
[000235] Quando um composto de fórmula I é obtido em que R1 é hidrogênio (isto é, um composto de fórmula VII) a introdução de um radical R1 que é outro que não hidrogênio definido acima é realizada de acordo com métodos convencionais para a preparação de aminas secundárias ou terciárias tais como técnicas de alquilação ou aminação redutiva conforme acima descrito.
[000236] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, a dita reação de alquilação é realizada na presença de uma base e, mais preferivelmente, a dita base é selecionada de K2CO3, trietilamina e di- isopropiletilamina.
[000237] De acordo com outra modalidade preferida da invenção, a dita aminação redutiva com um composto R7R8CO, em que R7 e R8 têm os mesmos significados que acima definido, é realizada na presença de um agente de redução selecionado de NaBH4, NaBH3CN e cianoboroidreto de (poliestirilmetil)-trimetilamônio.
[000238] Na preparação dos compostos de fórmula I e dos materiais de partida e/ou intermediários descritos aqui pode ser útil proteger certos grupos que são sensíveis a condições de reação.
[000239] A avaliação da utilidade da proteção opcional, bem como a seleção do agente de proteção adequado, de acordo com a reação realizada na preparação dos compostos da invenção e do grupo funcional a ser protegido, estão dentro do conhecimento comum do versado na técnica.
[000240] A remoção dos grupos de proteção opcionais é realizada de acordo com técnicas convencionais.
[000241] Para uma referência geral ao uso de grupos de proteção em química orgânica vide Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
[000242] A preparação dos sais dos compostos de fórmula I é realizada de acordo com métodos conhecidos.
[000243] Para a preparação de enantiômeros ou diastereoisômeros únicos, se o caso, de um composto de fórmula I, o dito composto pode ser obtido através de uma síntese estericamente controlada ou usando reagentes tendo a quiralidade apropriada ou separando o isômero desejado da mistura enantiomérica ou diastereomérica dos mesmos de acordo com procedimentos convencionais. Por exemplo, enantiômeros opticamente ativos únicos podem ser obtidos de seus racematos através de cromatografia quiral ou convertendo-os em uma mistura de derivados diastereoisoméricos, separando os derivados diastereoisoméricos e restaurando os respectivos enantiômeros.
[000244] Diastereoisômeros podem ser separados de suas misturas por meio de técnicas convencionais com base em suas propriedades físico-químicas diferentes, tais como cromatografia, destilação ou cristalização fracional.
Farmacologia
[000245] Os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento ativo como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio contra distúrbios causados por disfunções de canais de cálcio e/ou sódio fechados por voltagem sendo caracterizado pelo fato que eles são substancialmente livres de qualquer efeito inibidor de CYP2D6 ou exibem um efeito inibidor de CYP2D6 significantemente reduzido.
[000246] A atividade de modulação de canal de sódio dos derivados de fenilalquilamino fluorados foi medida através de um ensaio de influxo de sódio baseado em fluorescência (Tabela 1), através de técnicas de patch clamp em linhagens de célula constitutivas e/ou transfectadas com Nav1.3 (Tabela ) e em neurônios corticais.
[000247] A inibição de CYP2D6 foi avaliada através da realização de estudos de inibição in vitro usando Supersomes, cromossomos derivados de células de inseto infectadas com baculovírus; os baculovírus foram engenheirados para expressar um ou mais CDNas de enzima de metabolização de fármaco (Tabela 3).
[000248] A atividade analgésica in vivo dos compostos acima foi avaliada no "modelo de adjuvante de Freund completo de rato" e no "modelo Bennett de dor neuropática em ratos".
[000249] O bloqueio de canal de sódio in vivo e a atividade anticonvulsiva foram medidos usando o "Teste de eletrochoque máximo" em camundongos (Tabela 4).
[000250] A atividade antimania foi medida usando o modelo de "hiperlocomoção induzida por anfetamina e clordiazepóxido em camundongos".
[000251] As atividades antiesquizofrenia e antivício foram avaliadas usando o "Teste de prejuízo cognitivo em esquizofrenia" e o "teste de sensibilização comportamental induzido por cocaína" em ratos.
[000252] Testes de "Irritação da bexiga aguda por ácido acético em ratos" e "Irritação da bexiga intermediária por ciclofosfamida em ratos" foram usados como modelos para doenças urológicas.
[000253] A atividade antienxaqueca foi medida usando o "teste de enxaqueca" em ratos.
[000254] Tais substâncias exibem também "dependência de uso e frequência", isto é, um aumento do bloqueio durante uma estimulação de alta frequência em que há um acúmulo grande de canais no estado inativado, tal como em condições patológicas neuronais. Funcionalmente, o bloqueio dependente do uso resulta em depressão de atividade neuronal em disparo de alta frequência e com capacidade de bloqueio menor em taxa de disparo normal sugerindo que os compostos da presente invenção podem seletivamente deprimir atividade normal dos canais de cálcio e/ou sódio, ficando sem afetar a atividade fisiológica, desta maneira diminuindo os efeitos depressores do CNS (Catterall, W.A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)).
[000255] Os compostos da invenção são ativos in vivo quando oralmente ou intraperitonealmente administrados na faixa de 0,1 a 100 mg/kg em modelos de animal diferentes descritos daqui em diante.
[000256] Em vista dos mecanismos de ação descritos acima, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção ou tratamento de dor neuropática. Síndromes da dor neuropática incluem e não estão limitadas a: neuropatia diabética; dor na parte inferior das costas não específica; ciática; dor de esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada com HIV; neuralgia, tal como neuralgia pós-herpética e neuralgia trigeminal, neuralgia de Morton, causalgia; e dor resultante de trauma físico, amputação, membro fantasma, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas; dor central tal como aquela observada em síndromas talâmicas, formas central e periférica mistas de dor tais como síndromes de dor regional complexas (CRPS) (Complex Regional Pain Syndromes) também chamadas distrofias simpático reflexas.
[000257] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de dor crônica. Dor crônica inclui, e não está limitada a, dor crônica causada por inflamação ou uma condição inflamatório- relacionada, osteoartrite, artrite reumatoide, lesão aguda ou trauma, dor na parte superior das costas ou dor na parte inferior das costas (resultante de doença espinhal sistemática, regional ou primária tal como radiculopatia), dor óssea (devido à osteoartrite, osteoporose, metástase óssea ou razões desconhecidas), dor pélvica, dor associada à lesão ao cordão espinhal, dor no peito cardíaca, dor no peito não cardíaca, dor pós-acidente vascular cerebral central, dor miofascial, dor de célula falciforme, dor de câncer, doença de Fabry, dor de AIDS, dor geriátrica ou dor causada por cefaleia, síndrome da junta temporomandibular, gota, fibrose ou síndromes do desfiladeiro toráxico, em particular artrite reumatoide e osteoartrite.
[000258] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de dor aguda causada por lesão aguda, doença, lesões de esporte- medicamento, síndrome do túnel carpal, queimaduras, entorces e distensões músculo-esqueletais, distensão músculo-tendinosa, síndromes de dor cervicobraquial, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorreia, endometriose ou cirurgia (tal como cirurgia de coração aberto ou by-pass), dor pós-operatória, dor de pedra no rim, dor da vesícula biliar, dor de cálculo biliar, dor obstetrícia ou dor de dente.
[000259] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de cefaleias tal como enxaqueca, cefaleia tipo tensão, enxaqueca transformada ou enxaqueca evolutiva, cefaleia em cacho, bem como distúrbios de cefaleia secundária, tais como aqueles derivados de infecções, distúrbios metabólicos ou outras doenças sistêmicas e outras cefaleias agudas, hemicrania paroxismal e similar, resultante de uma piora das cefaleias primária e secundária mencionadas acima.
[000260] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de condições neurológicas tal como epilepsia incluindo ataque parcial simples, ataque parcial complexo, ataque generalizado secundária, incluindo ainda ataque de ausência, ataque mioclônico, ataque clônico, ataque tônico, ataque tônico clônico e ataque atônico. Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos de várias origens tal como doença de Alzheimer e outras condições de demência tal como corpo de Lewys, demência frontotemporal e taupatias; esclerose lateral amiotrófica, Doença de Parkinson e outras síndromes parkinsonianas; tremores essenciais; outra degeneração espinocerebelar e neuropatia de Charcot-Marie-Toot.
[000261] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de distúrbios cognitivos e de distúrbios psiquiátricos. Distúrbios psiquiátricos incluem, e não estão limitados a, depressão maior, distimia, mania, distúrbio bipolar (tal como distúrbio bipolar tipo I, distúrbio bipolar tipo II), distúrbio ciclotímico, ciclagem rápida, ciclagem ultradiana, mania, hipomania, esquizofrenia, distúrbiosesquizofreniformes, distúrbios esquizoafetivos, distúrbios de personalidade, distúrbios de atenção com ou sem comportamento hiperativo, distúrbios desilusionais, distúrbios psicóticos breves, distúrbios psicóticos compartilhados, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbios psicóticos induzidos por substância ou um distúrbio psicótico não especificado de outra forma, distúrbios de ansiedade tal como distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbios de pânico, distúrbio do estresse pós-traumático, distúrbios de controle de impulso, distúrbios fóbicos, estados dissociativos e, além disso, em fumo, vício de droga e alcoolismo. Em particular distúrbios bipolares, psicose, ansiedade e vício.
[000262] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de doenças tais como vertigem, zumbido, espasmo muscular e outros distúrbios incluindo e não limitado a doenças cardiovasculares (tal como arritmia cardíaca, infarto cardíaco ou angina peitoral, hipertensão, isquemia cardíaca, isquemia cerebral), distúrbios endócrinos (tal como acromegalia ou diabetes insipidus), doenças em que a patofisiologia do distúrbio envolve secreção celular excessiva ou hipersecretora ou de outra maneira inapropriada de uma substância endógena (tal como catecolamina, um hormônio ou um fator de crescimento).
[000263] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento seletivo de doença hepática, tais como doenças inflamatórias do fígado, por exemplo, hepatite B viral crônica, hepatite C viral crônica, lesão do fígado alcoólica, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, esteatoepatite não alcoólica e rejeição de transplante de fígado.
[000264] Os compostos da invenção inibem processos inflamatórios que afetam todos os sistemas do corpo. Desta maneira são úteis no tratamento de processos inflamatórias do sistema músculo-esqueletal dos quais o que segue é uma lista de exemplos, mas não é compreensiva de todos os distúrbios alvo: condições artríticas tais como espondilite anquilosante, artrite cervical, fibromialgia, gota, artrite reumatoide juvenil, artrite lombossacral, osteoartrite, osteoporose, artrite psoriática, doença reumática; distúrbios afetando pele e tecidos relacionados; eczema, psoríase, dermatite e condições inflamatórias tal como queimadura solar, distúrbios do sistema respiratório; asma, rinite alérgica e síndrome do desconforto respiratório, distúrbios pulmonares em que inflamação está envolvida tal como asma e bronquite; doença pulmonar obstrutiva crônica; distúrbios dos sistemas imune e endocrinológico; periartrite nodosa, tireoidite, anemia aplástica, escleroderma, miastenia grave, esclerose múltipla e outros distúrbios desmielinantes, encefalomielite, sarcoidose, síndrome nefrítica; síndrome de Bechet, polimiosite, gengivite.
[000265] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios do trato gastrintestinal (GI) tais como distúrbios inflamatórios do intestino incluindo, mas não limitado a, colite ulcerativa, doença de Crohn, ileíte, proctite, doença celíaca, enteropatias, colite microscópica ou colagenosa, gastroenterite eosinofílica ou pouchite resultante após proctocolectomia e pós-anastomose ileonatal, e síndrome do intestino irritável incluindo quaisquer distúrbios associados com dor abdominal e/ou desconforto abdominal tais como piloroplasma, indigestão nervosa, colo espástico, colite espástica, intestino espástico, neurose intestinal, colite funcional, colite mucosa, colite laxativa e dispepsia funcional; mas também para tratamento de gastrite atrófica, gastrite varialforme, colite ulcerativa, ulceração péptica, pirose e outros danos ao trato GI, por exemplo, por Helicobacter pylori, doença do refluxo gastroesofageal, gastroparese, tal como gastroparese diabética; e outros distúrbios funcionais do intestino, tal como dispepsia não ulcerativa (NUD) (Non-Ulcerative Dyspepsia); emese, diarreia e inflamação visceral.
[000266] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios do trato genitourinário tais como bexiga hiperativa, prostatite (prostatite bacteriana crônica e não bacteriana crônica), prostadinia, cistite intersticial, incontinência urinária e hiperplasia prostática benigna, anexites, inflamação pélvica, bartolinites e vaginite. Em particular bexiga hiperativa e incontinência urinária.
[000267] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de doenças oftálmicas tais como retinite, retinopatias, uveíte e lesão aguda ao tecido do olho, degeneração macular ou glaucoma, conjuntivite.
[000268] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios alimentares tal como anorexia nervosa incluindo os subtipos tipo restritiva e tipo compulsão alimentar/purgativa; bulimia nervosa incluindo os subtipos tipo purgativa e tipo não purgativa; obesidade; distúrbios alimentares compulsivos; distúrbio alimentar compulsivo; e distúrbio alimentar de outro modo não especificado.
[000269] Considerando o fato que os compostos da presente invenção são substancialmente livres de qualquer efeito inibidor de CYP2D6 ou exibem um efeito inibidor de CYP2D6 significantemente reduzido, os compostos da presente invenção são particularmente úteis para tratamento dos distúrbios descritos acima causados por disfunções de canal de sódio e/ou cálcio fechados por voltagem em pacientes que são definidos como metabolizadores pobres ou estão usando fármacos que são inibidores de CYP2D6.
[000270] Será compreendido que os compostos da invenção podem ser vantajosamente usados em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos. Exemplos de genes adequados para terapia adjunta incluem modulador de receptor de serotonina incluindo um agonista de 5HT1B1D, tal como um triptano (por exemplo, sumatriptano ou naratriptano); um agonista A1 de adenosina; um antagonista A2 de adenosina; um antagonista P2X purinérgico, um ligante EP; um modulador de NMDA, tal como um antagonista de glicina; um modulador de AMPA, um antagonista de substância P (por exemplo, um antagonista NK1); um canabinoide; um agonista de receptor nicotínico; um agonista adrenérgico alfa 1 ou 2; acetaminofeno ou fenacetina; um inibidor de 5-lipoxigenase; um antagonista de receptor de leucotrieno; um DMARD (por exemplo, metotrexato); gabapentina, pregabalina e compostos relacionados; L-dopa e/ou agonistas de dopamina; inibidor de catecol-O-metiltransferase; um antidepressivo tricíclico (por exemplo, amitriptilina); um fármaco antiepiléptico de estabilização de neurônio; um inibidor de absorção monoaminérgico (por exemplo, venlafaxina); um inibidor de metaloproteinase de matriz; um inibidor de óxido nítrico sintase (NOS), tal como um iNOS ou um inibidor de nNOS; um sequestrante de radical livre; um inibidor de agregação de alfa- sinucleína; um inibidor de colinesterase, um agente de diminuição de colesterol; um modulador de alfa-secretase; um modulador de beta- secretase; um inibidor de agregação de beta-amiloide; um inibidor da liberação, ou ação, de fator alfa de necrose de tumor; uma terapia de anticorpo, tal como terapia de anticorpo monoclonal; um agente antiviral, tal como um inibidor de nucleosídeo (por exemplo, lamivudina) ou um modulador do sistema imune (por exemplo, interferon); um analgésico opioide, tal como morfina; um antagonista de receptor vaniloide; um analgésico, tal como um inibidor de ciclo-oxigenase-1 e/ou ciclo-oxigenase-2; um anestésico local tal como lidocaína e derivados; um estimulante, incluindo cafeína; um antagonista de H2 (por exemplo, ranitidina); um inibidor da bomba de próton (por exemplo, omeprazol); um antiácido (por exemplo, hidróxido de alumínio ou magnésio; um antigases (por exemplo, simeticona); um descongestionante, por exemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina,oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilexedrina ou levo-desoxiefedrina, nafazolina, xilometazolina, propilexedrina ou levo- desoxiefedrina); antitussígeno (por exemplo, codeína, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano ou dextrametorfano); um diurético; ou uma anti-histamina de sedação ou não sedação; um agente antipsicótico, incluindo antipsicóticos típicos e atípicos (por exemplo, haloperidol, risperidona, clozapina); um antidepressivo, tal como inibidores de reabsorção de serotonina seletivos, inibidores de reabsorção de serotonina ou noradrenalina, inibidores de MAO e fármacos antidepressivos tricíclicos; um estabilizador de humor (por exemplo, lítio, lamotrigina, valproato); um agente ansiolítico (por exemplo, benzodiazepina, buspirona), antagonistas de receptor beta- adrenérgico, morfina ou derivados de morfina, outro bloqueador de canal de cálcio ou sódio. Deve ser compreendido que a presente invenção compreende também o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos. Para o dito uso, os compostos de fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrados ou juntos ou sequencialmente.
[000271] Os compostos da presente invenção são úteis em medicamentos humanos e veterinários. Deve ser compreendido que conforme aqui usado os termos "tratamento" e "tratando", sempre que não especificamente definido de outra maneira, incluem prevenção, alívio e cura de afecção patológica, em particular, eles incluem ambos o tratamento de sintomas estabelecidos e o tratamento profilático. Os compostos da presente invenção para seu uso terapêutico ou preventivo nas patologias mencionadas acima serão preferivelmente usados como ingredientes ativos em uma composição farmacêutica.
[000272] Desta maneira, um objetivo adicional da presente invenção são composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal do mesmo em mistura com um transportador farmaceuticamente aceitável.
[000273] Desta maneira, a expressão "terapeuticamente eficaz" quando referido a uma "quantidade", uma "dose" ou "dosagem" dos compostos da presente invenção quer dizer uma "quantidade", uma "dose" ou "dosagem" de qualquer um dos ditos compostos suficiente para uso em ambos o tratamento dos sintomas estabelecidos e o tratamento profilático das ditas afecções patológicas.
[000274] As composições farmacêuticas objeto da presente invenção podem ser administradas em uma variedade de formas de dosagem de liberações imediata e modificada, por exemplo, oralmente, na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou película, soluções líquidas, emulsões ou suspensões; retalmente, na forma de supositórios; parenteralmente, por exemplo, através de formulações intramuscular e/ou depósito; injeção ou infusão intravenosa; localmente e transdermalmente na forma de emplastro e gel e creme.
[000275] Materiais transportadores orgânicos e/ou inorgânicos terapeuticamente inertes, farmaceuticamente aceitáveis adequados úteis na preparação de tal composições incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, ciclodextrinas, polialquilenoglicóis e similar.
[000276] A composição compreendendo os derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados de fórmula I conforme acima definido pode ser esterilizada e pode conter ainda componentes bem conhecidos, tais como, por exemplo, preservativos, estabilizadores, agentes umectantes ou emulsificantes, por exemplo, óleo de parafina, mono-oleato de manita, sais para ajuste da pressão osmótica, tampões e similar. Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, junto com o ingrediente ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, por exemplo, amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinila pirrolidona; agentes de desintegração, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou amigo glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. As ditas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio de mistura, granulação, formação de comprimento, revestimento com açúcar ou processos de revestimento com película.
[000277] A preparação das composições farmacêuticas objeto da invenção pode ser realizada de acordo com técnicas comuns.
[000278] As formulações orais compreendem formulações de liberação sustentada que podem ser preparadas de maneira convencional, por exemplo, através da aplicação de um revestimento entérico a comprimidos e grânulos. A dispersão líquida para administração oral pode ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões.
[000279] Os xaropes podem conter como transportador, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
[000280] Suspensões e emulsões podem conter como um transportador, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool de polivinila. As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, junto com o composto ativo, um transportador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para injeções ou infusão intravenosa podem conter como transportador, por exemplo, água estéril ou preferivelmente elas podem estar na forma de soluções salinas estéreis, aquosas, isotônicas.
[000281] Os supositórios podem conter, junto com o ingrediente ativo, um transportador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, manteiga de cacau, polietileno glicol, um tensoativo de éster de ácido graxo polioxietileno sorbitano ou lecitina.
[000282] As composições farmacêuticas compreendendo os derivados de arilalquilaminocarboxamida fluorados de fórmula I conforme acima definido vão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, cápsula, comprimido, injeção de pó, colher de sopa, supositório e similar de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de um ou mais ingredientes ativos, sobretudo preferivelmente de a partir de 1 a 10 mg.
[000283] Doses terapeuticamente eficazes ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica e variarão, basicamente, com a resistência da preparação, com o modo de administração e com o avanço da condição ou distúrbio tratado. Ainda, fatores associados com o indivíduo particular sendo tratado, incluindo idade, peso, dieta e tempo de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajustar a dose para um nível terapeuticamente eficaz apropriado.
PARTE EXPERIMENTAL
[000284] Os espectros de 1H-RMN são armazenados em solução de CDCl3 ou DMSO-d6 com um espectrômetro Variant Gemini 200 MHz. As mudanças químicas são definidas como d com CDCl3 ou DMSO-d6 e D2O como padrões internos.
[000285] As análises de HPLC/MS são realizadas com um instrumento Gilson através da utilização de uma coluna X-Terra RP18 (5 μm, 4,6x50 mm) acoplada a um detector de UV (220 nm) e um espectrômetro de massa Finnigan Aqa (pulverizador eletrônico, modo de ionização positiva). Condições gerais utilizadas para as análises: fluxo: 1,2 ml/min; temperatura da coluna: 50°C; gradiente de Eluição A/B (eluente A: ácido fórmico 0,1% em água; eluente B: ácido fórmico 0,1% em acetonitrila): 5-95% de B de 0 a 8,0 minutos, 95% de B de 8,0 a 9,5 minutos.
[000286] Abreviações que são usadas na descrição dos Esquemas e nos Exemplos que seguem são: DCM: diclorometano EtAc: acetato de etila THF: tetra-hidrofurano PE: éter de petróleo DMF: dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido DIPEA: di-isopropiletilamina NaH: hidreto de sódio LiAlH4: hidreto de alumínio lítio LC/MS: Cromatografia Líquida/Espectrometria de Massa TLC: Cromatografia de Camada Fina RT: Temperatura Ambiente Boc2O: O-di-terc-butil-dicarbonato
EXEMPLOS
[000287] Para melhor ilustração da invenção os exemplos que seguem são dados. Exemplo 1-1: Cloridrato de 2-[2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]- N,N-dimetil-acetamida;
Figure img0011
[000288] Fórmula: C16H24F2N2O2
[000289] PM: 314,36
[000290] Razão de massa/carga: 315,36 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C)
[000291] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,58 (s amplo, 2H), 7,47 (t, 1H), 6,98-7,29 (m, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,04 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,62-1,82 (m, 2H), 1,34-1,54 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
[000292] O composto acima é sintetizado de acordo com o Esquema 1. Esquema 1
Figure img0012
Etapa A
[000293] A uma solução de 2-(3-metoxifenil)acetonitrila (2 g; 13,59 mmol) em 13 mL de DCM seco) esfriado a 0o C sob atmosfera de nitrogênio, uma solução 1M de BBr3 em DCM (28,54 mmol; 28,54 mL) é lentamente adicionada em gotas. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação é então despejada em gelo, água é adicionada e a fase orgânica é extraída três vezes com DCM, lavada com salmoura e seca em Na2SO4 anidro. Após evaporação, a mistura bruta é cromatografada em sílica gel usando PE/EtAc (80/20) como um eluente, rendendo 1,28 g (71%) de 2-(3- hidroxifenil)acetonitrila.
Etapa B
[000294] A uma solução de 2-(3-hidroxifenil)acetonitrila (2,29 g, 17,11 mmol) em DMF seco (25 mL), K2CO3 (7,08 g; 51,33 mmol), KI (0,61 g; 3,70 mmol) e 1-bromobutano (4,69 g; 3,69 mL; 34,22 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 60°C por 5 horas e então em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação é extraída com EtAc (150 mL) e lavada com salmoura (150 mL); a fase aquosa é acidificada com HCl 0,1N e extraída novamente com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. A mistura bruta é purificada através de cromatografia rápida (eluente:PE/EtAc 99/1) rendendo, após evaporação, 3,07 g (95%) de 2-(3-butoxifenil)acetonitrila.
Etapa C
[000295] Uma solução de 2-(3-butoxifenil)acetonitrila (903 mg; 4,80 mmol) em THF seco (75 mL) é esfriada a -78°C e terc-butillítio (1,6M em pentano; 6,6 mL; 10,56 mmol) é adicionado em gotas enquanto mantendo a temperatura interna entre -75°C e -78°C. A solução é agitada por 10 minutos a -78°C, então uma solução de N- fluorbenzenossulfonimida (N-FSI: 3,78 g; 12,00 mmol) em THF seco (12 mL) é adicionada dentro de 15 minutos. A mistura de reação é agitada a -78°C por 2 horas, então extinta com HCl 0,01N a -78°C e trazida para a temperatura ambiente. Acetato de etila (50 mL) é então adicionado e a mistura evaporada. 1,79 g de precipitado de coproduto de benzenossulfonimida (sólido branco) é filtrado. A solução é lavada com salmoura e seca em Na2SO4 anidro. Após evaporação, o resíduo bruto sofre cromatografia rápida (eluente; petróleo/acetato de etila, 99,5/0,5, então petróleo PE/EtAc, 99/1) para fornecer 559 mg (52%) de 2,2- difluor-[2-(3-metoxifenil)acetonitrila pura e mais 355 mg do mesmo produto a ser purificado mais.
Etapa D
[000296] Uma solução de AlCl3 (400 mg; 3,00 mmol) em éter de etila seco (6 mL) é agitada a 0o C por 30 minutos. Uma suspensão pré- esfriada (0o C) de LiAlH4 (1M em THF; 3,00 mL; 3,0 mmol) é adicionada a esta mistura. Depois de 5 minutos, uma solução pré-esfriada (0o C) de 2,2-Difluor-[2-(3-metoxifenil)]acetonitrila em THF seco (9 mL) é adicionada. Depois de 2 horas a 0o C a reação é terminada. A solução é extinta com algumas gotas de NaHCO3 saturado, extraída três vezes com EtAc, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada. 2,2-Difluor-2- (3-butoxifenil)etilamina (587 mg) é obtida e usada como um resíduo bruto na Etapa E abaixo.
Etapa E
[000297] 509 mg (2,22 mmol) de 2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)etilamina em 41 mL de THF seco são agitados em temperatura ambiente enquanto di-terc-butildicarbonato (Boc2O) e Et3N são adicionados. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 24 horas. O solvente é evaporado e o resíduo bruto é purificado através de cromatografia rápida usando PE/EtAc, 97/3 como um eluente. N-(terc-butoxicarbonil)- 2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)etilamina foi obtida como um sólido esbranquiçado (481 mg, 66%).
Etapa F
[000298] 150 mg (0,46 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)-2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)etilamina são dissolvidos em DMF seco (2,5 mL) e a solução foi esfriada para 0o C. NaH (60% em óleo mineral; 22 mg; 0,55 mmol) é adicionado e a mistura de reação agitada por 10 minutos a 0o C por mais 10 minutos em temperatura ambiente. A mistura de reação é esfriada novamente para 0o C, então N,N-dimetilcloroacetamida (73 mg; 0,60 mmol) é adicionada e a agitação continuada por 24 horas em temperatura ambiente. A reação é extinta com água, extraída três vezes com EtAc, lavada com salmoura. As fases orgânicas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. O resíduo sofre cromatografia rápida em sílica gel (eluente: DCM/EtAc, de 98/2 a 95/5). 2-[N-(terc- butoxicarbonil)-2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida (165 mg; 87%) é obtida como um sólido branco.
Etapa G
[000299] 2-[N’-(terc-Butoxicarbonil)-2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida (160 mg; 0,39 mmol) é dissolvida em DCM (5 mL), então 0,6 mL (2,4 mmol) de HCl 4M em dioxana é adicionado e a mistura de reação deixada descansar de um dia para o outro. Mais 2 equivalentes (0,2 mL) de HCl 4M em dioxana (total 0,8 mL) são adicionados e a mistura é agitada de um dia para o outro. O solvente é evaporado, éter de dietila é adicionado e então evaporado para fornecer 139 mg (100%) de cloridrato de 2-[2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)- etilamino]-N,N-dimetil-acetamida (Exemplo 1-1). Exemplos 1-2 a 1-42. Esses compostos são preparados de acordo com o mesmo procedimento descrito no Esquema 1 usando os reagentes adequados. Exemplo 1-2: 2-[2,2-Difluor-2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida, cloridrato de;
Figure img0013
Fórmula: C17H26F2N2O2
[000300] MW: 328,41
[000301] Razão de massa/carga: 329,25 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C)
[000302] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,37 (s amplo, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,02-7,24 (m, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,74 (q, 2H), 1,28-1,50 (m, 2H), 0,91 (t, 3H). Exemplo 1-3: 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dipropil- acetamida, cloridrato de;
Figure img0014
Fórmula: C20H32F2N2O2
[000303] MW: 370,49
[000304] Razão de massa/carga: 371,10 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V,350°C)
[000305] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (s amplo, 2H), 7,48 (t, 1H), 7,02-7,26 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,21-3,29 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H), 1,64-1,79 (m, 2H), 1,37-1,61 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 0,86 (t, 3H), 0,64 (t, 3H). Exemplo 1-4: 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxi-4-metilfenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0015
Fórmula: C17H26F2N2O2
[000306] MW: 328,41
[000307] Razão de massa/carga: 329,08 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C)
[000308] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,44 (s amplo, 2H), 7,15-7,17 (tdd, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,03 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,77 (tt, 2H), 1,40 (tq, 2H), 0,88 (t, 3H).Exemplo 1-5: 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dibutil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0016
Fórmula: C22H36F2N2O2
[000309] MW: 398,54
[000310] Razão de massa/carga: 399,33 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C) Exemplo 1-6: 2-[2,2-Difluor-2-(3-hexiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida, cloridrato de;
Figure img0017
Fórmula: C18H28F2N2O2
[000311] MW: 342,43
[000312] Razão de massa/carga: 343,31 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C)
[000313] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,47 (s amplo, 2H),7,47 (t, 1H), 7,03-7,24 (m, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,36-1,54 (m, 2H), 1,221,37 (m, 4H); 0,89 (t, 3H).Exemplo 1-7: 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}- N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0018
Fórmula: C16H21F5N2O2
[000314] MW: 368,35
[000315] Razão de massa/carga: 369,20 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C)
[000316] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,41 (s amplo, 2H), 7,43-7,58 (m, 1H), 6,99-7,29 (m, 3H), 4,11 (t, 2H), 4,06 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,31-2,48 (m, 2H), 1,86-2,09 (m, 2H), 1,22-1,37 (m, 4H); 0,89 (t, 3H). Exemplo 1-8: 2-[2,2-Difluor-2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dipropil- acetamida, cloridrato de;
Figure img0019
Fórmula: C21H34F2N2O2
[000317] MW: 384,51
[000318] Razão de massa/carga: 385,22 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C)
[000319] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,82 (s amplo, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,03-7,29 (m, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,21-3,28 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H), 1,64-1,79 (m, 2H), 1,37-1,61 (m, 4H), 0,92 (t, 3H), 0,87 (t, 3H), 0,63 (t, 3H).Exemplo 1-9; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-(3-fluorfenil)-propoxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0020
Fórmula: C21H25F3N2O2
[000320] MW: 394,44
[000321] Razão de massa/carga: 395,19 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C). Exemplo 1-10; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-(3-clorofenil)-propoxi)-fenil]- etilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0021
Fórmula: C21H25ClF2N2O2
[000322] MW: 410,90
[000323] Razão de massa/carga: 411,75 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).Exemplo 1-11; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxi-2-fluorfenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0022
Fórmula: C16H23F3N2O2
[000324] MW: 332,37
[000325] Razão de massa/carga: 33,15 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C).Exemplo 1-12; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-N,N- dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0023
Fórmula: C21H26F2N2O2
[000326] MW: 376,45
[000327] Razão de massa/carga: 377,28 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C). Exemplo 1-13; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-tiazol-2-il-propoxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0024
Fórmula: C18H23F2N3O2S
[000328] MW: 383,46
[000329] Razão de massa/carga: 384,22 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C).Exemplo 1-14; 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida, cloridrato de;
Figure img0025
Fórmula: C19H22F2N2O2
[000330] MW: 348,40
[000331] Razão de massa/carga: 349,22 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V,400°C),
[000332] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,40 (s amplo, 1H), 7,29-7,60 (m, 6H), 7,09-7,29 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).Exemplo 1-15; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(pirrolidin-1- il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0026
Fórmula: C18H26F2N2O2
[000333] MW: 340,42
[000334] Razão de massa/carga: 341,02 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C),
[000335] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,34 (s amplo, 1H),7,47 (t, 1H), 7,07-7,21 (m, 3H), 4,03 (t, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,36 (t, 4H), 1,85-2,01 (m, 2H), 1,76-1,85 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).Exemplo 1-16; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N-metil-N-fenil- acetamida, cloridrato de;
Figure img0027
Fórmula: C21H26F2N2O2
[000336] MW: 376,45
[000337] Razão de massa/carga: 347,23 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C). Exemplo 1-17; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1-(pirrolidin-1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0028
Fórmula: C23H28F2N2O2
[000338] MW: 402,49
[000339] Razão de massa/carga: 403,26 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 400°C). Exemplo 1-18; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}- 1-(pirrolidin-1-il)-etanona;
Figure img0029
Fórmula: C18H23F5N2O2
[000340] MW: 394,39
[000341] Razão de massa/carga: 395,23 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C),
[000342] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s amplo, 2H), 7,35-7,61 (m, 1H), 7,01-7,26 (m, 3H), 4,11 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,28-3,40 (m, 4H), 2,33-2,48 (m, 2H), 1,68-2,04 (m, 6H). Exemplo 1-19; 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxi-fenil)-etilamino]-1-(morfolin- 4-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0030
Fórmula: C21H24F5N2O3
[000343] MW: 390,43
[000344] Razão de massa/carga: 391,22 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).Exemplo 1-20; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1- (morfolin-4-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0031
Fórmula: C23H28F2N2O3
[000345] MW: 418,49
[000346] Razão de massa/carga: 419,18 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C). Exemplo 1-21; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}- 1-(morfolin-4-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0032
Fórmula: C18H23F5N2O3
[000347] MW: 410,39
[000348] Razão de massa/carga: 411,22 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 400°C),
[000349] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,70 (s amplo, 2H), 7,50 (t, 1H), 6,88-7,37 (m, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,87 (t, 2H), 3,54-3,67 (m, 4H), 3,44-3,54 (m, 2H), 3,32-3,44 (m, 2H), 2,32-2,47 (m, 2H), 1,86-2,06 (m, 2H).Exemplo 1-22; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino)1-(2H-benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0033
Fórmula: C22H26F2N2O3
[000350] MW: 404,46
[000351] Razão de massa/carga: 405,29 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).Exemplo 1-23; 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxifenil)-etilamino]-1-(pirrolidin- 1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0034
Fórmula: C21H24F2N2O2
[000352] MW: 374,43
[000353] Razão de massa/carga: 375,27 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C). Exemplo 1-24; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-N-metil-N-fenil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0035
Fórmula: C26H28F2N2O2
[000354] MW: 438,52
[000355] Razão de massa/carga: 439,38 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C). Exemplo 1-25; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}- N-metil-N-fenil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0036
Fórmula: C21H23F5N2O2
[000356] MW: 430,42
[000357] Razão de massa/carga: 431, 29 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C), Exemplo 1-26; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(4-metilpiperazin-1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0037
Fórmula: C19H29F2N3O2
[000358] MW: 369,46
[000359] Razão de massa/carga: 370,07 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 400°C),
[000360] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,28-7,49 (m, 1H),6,92-7,18 (m, 3H), 4,04 (t, 2H), 3,62-3,85 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,32 (t, 2H), 2,87-3,19 (m, 8H), 2,69 (s, 3H), 1,61-1,84 (m, 2H), 1,48 (dq, 2H), 0,96 (t, 3H).Exemplo 1-27; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil)-etilamino}-1-(4- metilpiperazin-1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0038
Fórmula: C24H31F2N3O2
[000361] MW: 431,53
[000362] Razão de massa/carga: 431,37 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 400°C).Exemplo 1-28; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil)-etilamino}- 1-(4-metilpiperazin-1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0039
Fórmula: C19H26F5N3O2
[000363] MW: 423,43
[000364] Razão de massa/carga: 424,28 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C),
[000365] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,56 (s amplo, 1H),9,57 (s amplo, 1H), 7,37-7,60 (m, 1H), 6,99-7,28 (m, 3H), 4,29-4,59 (m, 1H), 4,16-4,30 (m, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 2,87-3,94 (m, 8H), 2,77 (s, 3H), 2,33-2,47 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 2H).Exemplo 1-29; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(piperidin-1- il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0040
Fórmula: C19H28F2N2O2
[000366] MW: 354,44
[000367] Razão de massa/carga: 355,03 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 400°C),
[000368] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,37 (s amplo, 2H),7,47 (t, 1H), 7,04-7,21 (m, 3H), 4,07 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,45-3,54 (m, 2H), 3,21-3,32 (m, 2H), 1,66-1,81 (m, 2H), 1,33-1,66 (m, 8H), 0,95 (t, 3H). Exemplo 1-30; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1-(piperidin-1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0041
Fórmula: C24H30F2N2O2
[000369] MW: 416,52
[000370] Razão de massa/carga: 417,34 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 350°C). Exemplo 1-31; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]- etilamino}- 1-(piperidin-1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0042
Fórmula: C19H25F5N2O2
[000371] MW: 408,41
[000372] Razão de massa/carga: 408,07 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 350°C). Exemplo 1-32; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dietil- acetamida, cloridrato de;
Figure img0043
Fórmula: C18H28F2N2O2
[000373] MW: 342,43
[000374] Razão de massa/carga: 343,05 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 350°C)
[000375] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,47 (t, 1H), 7,07-7,20 (m, 3H), 4,03 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,34 (q, 2H), 3,24 (q, 2H), 1,64-1,82 (m, 2H), 1,36-1,55 (m, 2H), 1,12 (t, 3H), 1,07 (t, 3H), 0,95 (t, 3H).Exemplo 1-33; 2-{2,2-Difluor-2-[3-(2-fluorbenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0044
Fórmula: C19H21F3N2O2
[000376] MW: 366,39
[000377] Razão de massa/carga: 367,18 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 400°C). Exemplo 1-34; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0045
Fórmula: C21H32F2N2O2
[000378] MW: 382,50
[000379] Razão de massa/carga: 383,34 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 350°C). Exemplo 1-35; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0046
[000380] MW: 402,49
[000381] Razão de massa/carga: 403,22 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C). Exemplo 1-36; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-di-isopropil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0047
Fórmula: C20H32F2N2O2
[000382] MW: 370,49
[000383] Razão de massa/carga: 371,19 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C).Exemplo 1-37; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N-ciclo-hexil- N-metil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0048
Fórmula: C21H32F2N2O2
[000384] MW: 382,50
[000385] Razão de massa/carga: 383,31 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).Exemplo 1-38; 2-[2,2-Difluor-2-(3-benziloxifenil)-etilamino]-1-(piperidin- 1-il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0049
Fórmula: C21H32F2N2O2
[000386] MW: 388,46
[000387] Razão de massa/carga: 389,21 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C). Exemplo 1-39; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-[4-(fenilsulfonil)-piperazin-1-il]-etanona, cloridrato de;
Figure img0050
Fórmula: C24H31F2N3O4S
[000388] MW: 495,59
[000389] Razão de massa/carga: 496,24 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).Exemplo 1-40; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(indolin-1-il)- etanona, cloridrato de;
Figure img0051
Fórmula: C22H26F2N2O2
[000390] MW: 388,46
[000391] Razão de massa/carga: 389,25 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C). Exemplo 1-41; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(4-benzilpiperazin-1-il)-etanona, dicloridrato de;
Figure img0052
Fórmula: C25H33F2N3O2
[000392] MW: 445,56
[000393] Razão de massa/carga: 446,34 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).Exemplo 1-42; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino)-1-(azetidin-1- il)-etanona, cloridrato de;
Figure img0053
Fórmula: C17H24F2N2O2
[000394] MW: 326,39
[000395] Razão de massa/carga: 327,13 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C),
[000396] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,31-7,46 (m, 1H),6,95-7,13 (m, 3H), 4,01 (t, 4H), 3,84 (t, 2H), 3,14-3,24 (m, 2H), 3,104 (dq, 2H), 2,18 (dt, 2H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,45 (dq, 2H), 0,94 (t, 3H). Exemplo 2-1: 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-propanamida, cloridrato de;
Figure img0054
Fórmula: C17H26F2N2O2
[000397] MW: 328,41
[000398] Razão de massa/carga: 329,02 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C).
[000399] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,48 (s amplo, 1H),7,47 (t, 1H), 7,04-7,24 (m, 3H), 4,24-4,51 (m, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,71-3,95 (m, 1H), 3,51-3,71 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 1,62-1,82 (m, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,34-1,54 (m, 2H), 0,95 (t, 3H).
[000400] O composto acima foi sintetizado de acordo com o Esquema 2 Esquema 2
Figure img0055
Etapa A
[000401] 75 mg (0,23 mmol) de N-terc-butoxicarbonil-2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamina são dissolvidos em DMF seco (5 mL). A solução é esfriada para 0o C e NaH (6,7 mg; 1,2 equivalente) é adicionado. A solução é agitada em RT por 10 minutos, então esfriada novamente para 0°C e 2-cloro-N,N-dimetilpropanamida (31 mg; 0,23 mmol) é adicionada. Depois de 4 horas mais 1,2 equivalente de NaH (6,7 mg) é adicionado. A mistura de reação é agitada de um dia para o outro em RT, então extinta com água, evaporada e o resíduo absorvido com água e EtAc. A camada orgânica é separada e a camada aquosa extraída três vezes com EtAc. As fases orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. O resíduo bruto resultante sofre cromatografia rápida (eluente: éter de petróleo/EtAc, 9/1 a 8/2). 2-[N- terc-butoxicarbonil-2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N- dimetilpropanamida (84 mg; 81%) é obtida como um óleo amarelo pálido.
Etapa B
[000402] 84 mg (0,196 mmol) de 2-[N-terc-butoxicarbonil-2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida são dissolvidos em 3 mL de DCM e 0,49 mL (1,96 mmol; 10 equivalentes) de uma solução de HCl 4M em dioxana é adicionado. Depois de 8 horas, mais 10 equivalentes (0,49 mL) de HCl 4M em dioxana são adicionados e a mistura é agitada de um dia para o outro. Mais 5 equivalentes (0,245 mL) de HCl 4M em dioxana são então adicionados e a mistura agitada por mais 24 horas. A solução é evaporada, o resíduo branco suspenso em éter de dietila e então evaporado duas vezes. O resíduo sofre cromatografia rápida em sílica gel (DCM/MeOH 1/1 como um eluente seguido por MeOH/NH3 concentrado 95/5) e a base livre 2-[2,2-difluor- 2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida é isolada como um fluido amarelo pálido. O composto é dissolvido em DCM (3 mL) e HCl 4M em dioxana é adicionado para trazer a solução para pH 2. A mistura é agitada por 10 minutos e então evaporada. O resíduo branco é absorvido com éter e evaporado duas vezes. 45 mg (49%) de 2-[2,2- difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida, cloridrato (Exemplo 2-1) são obtidos. Exemplos 2-2 a 2-5: Esses compostos são preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 2. Exemplo 2-2; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-metoxi-N,N- dimetil-propanamida;
Figure img0056
Fórmula: C18H28F2N2O3
[000403] MW: 358,43
[000404] Razão de massa/carga: 359,40 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 15V, 400°C).
[000405] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,39-7,59 (m, 1H),7,06-7,21 (m, 3H), 4,64 (t, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,58-3,87 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,59-1,81 (m, 2H), 1,36-1,57 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).Exemplo 2-3; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-(4-metoxifenil)-N,N-dimetil-propanamida, cloridrato de;
Figure img0057
Fórmula: C24H32F2N2O3
[000406] MW: 434,53
[000407] Razão de massa/carga: 435,36 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C). Exemplo 2-4; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-2-N,N-trimetil- propanamida, cloridrato de;
Figure img0058
Fórmula: C18H28F2N2O2
[000408] MW: 342,43
[000409] Razão de massa/carga: 342,31 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C).Exemplo 2-5; 2-[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-4-N,N-trimetil- pentanamida, cloridrato de;
Figure img0059
Fórmula: C20H32F2N2O2
[000410] MW: 370,49
[000411] Razão de massa/carga: 371,33 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C). Exemplo 3-1; 2-{[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etil]-metilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0060
Fórmula: C17H26F2N2O2
[000412] MW: 328,41
[000413] Razão de massa/carga: 329,17 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).
[000414] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,45 (t, 1H), 7,04-7,18 (m, 3H), 4,03 (t, 2H), 3,73-3,91 (m, 2H), 3,70-4,13 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,62-1,82 (m, 2H), 1,37-1,57 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
[000415] O composto acima é sintetizado de acordo com o Esquema 3.Esquema 3
Figure img0061
Exemplos 3-2 a 3-3. Esses compostos são preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 3.
Etapa A
[000416] 107,5 g (0,34 mmol) da base livre de 2-[2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida (vide Exemplo 1-1) são dissolvidos em THF seco (10 mL). A esta solução, formaldeído (36,5% de solução aquosa, 52,1 μL; 0,69 mmol), ácido acético (2,5 mL) e MP- CNBH3 (2,3 mmol/g; 325 mg; 0,75 mmol) são adicionados sequencialmente. Depois de agitar 1 hora a reação é terminada. Depois de mais agitação por 1,5 hora, a mistura de reação é evaporada. O resíduo bruto sofre cromatografia rápida em sílica gel usando DCM/MeOH (99,5/0,5) como um eluente. 73,1 mg (65%) de fluido amarelo pálido 2-{[2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)-etil]-metilamino}-N,N- dimetil-acetamida são obtidos.
Etapa B
[000417] Uma solução de 73,1 mg de 2-{[2,2-difluor-2-(3-butoxifenil)- etil]-metilamino}-N,N-dimetil-acetamida em DCM (3 mL) é agitada e algumas gotas de HCl 4M em dioxana são adicionadas até atingir um pH de 2. A mistura de reação é agitada por 5 minutos e então evaporada. O resíduo sólido branco é suspenso em Et2O e evaporado duas vezes para fornecer 77,4 mg (96%) de sólido branco 2-{[2,2-difluor- 2-(3-butoxifenil)-etil]-metilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de (Exemplo 3-1).Exemplo 3-2: 2-{[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etil]-(3-metoxipropil)- amino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0062
Fórmula: C20H32F2N2O3
[000418] MW: 386,49
[000419] Razão de massa/carga: 387,28 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).
[000420] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 7,38-7,50 (m,1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 3,98-4,11 (m, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,12-3,20 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,78-1,91 (m, 2H), 1,65-1,78 (m, 2H), 1,36-1,54 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).Exemplo 3-3; 2-{[2,2-Difluor-2-(3-butoxifenil)-etil]-(2-metoxietil)-amino}- N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0063
Fórmula: C19H30F2N2O3
[000421] MW: 372,46
[000422] Razão de massa/carga: 373,30 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 400°C).
[000423] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δδ ppm 7,38 (t, 1H),6,95-7,11 (m, 3H), 4,01 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,35-1,52 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).Exemplo 4-1: 2-[2-Fluor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de;
Figure img0064
Fórmula: C16H25FN2O2
[000424] MW: 296,39
[000425] Razão de massa/carga: 297,04 (MH+, ESI pos, 3,2KV, 25V, 350°C)
[000426] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,35 (s amplo, 2H),7,22-7,487 (m, 1H), 6,83-7,07 (m, 3H), 5,97 (ddd, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,004 (t, 2H), 3,55 (td, 1H), 3,33-3,47 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 1,56-1,78 (m, 2H), 1,29-1,54 (m, 2H), 0,94 (t, 3H).
[000427] O composto acima é sintetizado de acordo com o Esquema 4. Esquema 4
Figure img0065
Etapa A
[000428] A uma solução de 2-(3-metoxifenil)acetonitrila (2 g; 13,59 mmol) em 13 mL de diclorometano seco (DCM) esfriada a 0°C sob uma atmosfera inerte, uma solução 1M de BBr3 em DCM (28,54 mmol; 28,54 mL) é lentamente adicionada em gotas. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação é então despejada em gelo, água é adicionada e a fase orgânica é extraída três vezes com diclorometano, lavada com salmoura e seca em Na2SO4 anidro. Depois da evaporação, a mistura bruta é purificada através de cromatografia rápida em sílica gel usando éter de petróleo/EtAc (80/20) como um eluente, fornecendo 1,28 g (71%) de 2-(3- hidroxifenil)acetonitrila.
Etapa B
[000429] A uma solução de 2-(3-hidroxifenil)acetonitrila (2,29 g; 17,11 mmol) em DMF seco (25 mL), K2CO3 (7,08 g; 51,33 mmol), KI (0,61 g; 3,70 mmol) e 1-bromobutano (4,69 g; 3,69 mL; 34,22 mmol) são adicionados e a mistura é agitada a 60°C por 5 horas e então em temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma TLC (DCM/EtAc 95/5) não mostra nenhuma presença de material de partida. Depois da evaporação, a mistura de reação é extraída com acetato de etila (150 mL) e lavada com salmoura (150 mL duas vezes); a fase aquosa é acidificada com HCl 0,1N e extraída novamente com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 anidro, filtradas e evaporadas. A mistura bruta é purificada através de cromatografia rápida (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 99/1) fornecendo, após evaporação, 3,07 g (95%) de 2-(3-butoxifenil)acetonitrila como um óleo amarelo pálido.
Etapa C
[000430] terc-Butillítio (1268 uL; 2,16 mmol) é adicionado em gotas a uma solução de 2-(3-butoxifenil)acetonitrila (371 mg; 1,96 mmol) em THF (16 mL) a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. A solução amarelo claro passou para laranja e agitação é continuada por 1 hora. Uma solução de N-fluorbenzenossulfonimida (618 mg; 1,96 mmol) em THF (2 mL) é adicionada em gotas e a reação é agitada a -78°C por 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtAc 9:1) não revela a presença de material de partida e mais dois pontos apolares. A reação é então extinta através da adição de HCl 0,01N, então mais água é adicionada e extraída com DCM (três vezes). As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia rápida (éter de petróleo/EtAc, 99/1) fornecendo 217 mg (53%) de 2-(3-butoxifenil)-2-fluoracetonitrila como um óleo incolor.
Etapa D
[000431] A uma solução de 2-(3-butoxifenil)-2-fluoracetonitrila (109 mg; 0,53 mmol) em THF seco (5 mL), complexo de borano tetra- hidrofurano (2,10 mL; 2,10 mmol) é adicionado e a reação é agitada a 0o C por 2 horas e então em RT por 6 horas. Uma LC/MS mostra conversão quase completa. A reação é extinta adicionando lentamente algumas gotas de EtOH e algumas gotas de HCl concentrado/EtOH (1:5) e agitação é continuada por 5 minutos. DCM foi então adicionado, seguido por NaHCO3 aquoso 5%. As duas fases são separadas e a fase aquosa é extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas. O resíduo bruto é purificado usando um cartucho de SCX (eluente: DCM/MeOH 1/1 em MeOH/NH3 aquoso concentrado 95/5) fornecendo 2-(3- butoxifenil)-2-fluoretanamina (92 mg; 0,43 mmol; 83%) como um óleo amarelo pálido.
Etapa E
[000432] DIPEA (0,106 mL; 0,61 mol) é adicionada a uma solução de 2-(3-butoxifenil)-2-fluoretanoamina (92 mg; 0,43 mmol) e Boc2O (0,121 mL; 0,52 mmol) em THF seco (6 mL) e a reação é agitada em RT por 2 horas. Uma LC/MS mostra conversão completa. DCM é adicionada e a solução é lavada com NaHCO3 aquoso 50% e HCl 1N, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada para fornecer 2-(3-butoxifenil)-2- fluoretilcarbamato de terc-butila (136 mg; 0,437 mmol; 100%) como um óleo amarelo pálido.
Etapa F
[000433] Uma solução de 2-(3-butoxifenil)-2-fluoretilcarbamato de terc-butila (136 mg; 0,44 mmol) em DMF seco (4 mL) sob atmosfera de nitrogênio é esfriada para 0o C e hidreto de sódio (22,7 mg; 0,57 mmol) é adicionado. A mistura é agitada em RT por 10 minutos, então é esfriada novamente para 0o C e 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida (0,054 mL; 0,524 mmol) é adicionada. A mistura de reação é agitada em RT por 4 horas. Uma LC/MS mostra conversão muito baixa. Hidreto de sódio adicional (38 mg; 0,96 mmol) é adicionado após 10 minutos através de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida (0,09 mL; 0,87 mmol). Agitação é continuada por 12 horas. Uma LC/MS mostra conversão quase completa. O solvente é evaporado. EtAc é adicionada e a solução é lavada com salmoura, então seca em Na2SO4 anidro, filtrada e evaporada. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia rápida (DCM/EtAc de 96/4 a 95/5) fornecendo N- [2-(3-butoxifenil)-2-fluoretil]- N- [(2-dimetilamino)-2-oxoetil)]-carbamato de terc-butila (100 mg; 0,25 mmol; 58%) como um óleo incolor.
Etapa G
[000434] Uma mistura de N-[2-(3-butoxifenil)-2-fluoretil]-N- [(2- dimetilamino)-2-oxoetil)]-carbamato de terc-butila (96 mg; 0,24 mmol) e HCl 4M em dioxana (363 uL; 1,45 mmol) em DCM seca (6 mL) é agitada em RT por 4 horas. Uma LC/MS mostra conversão completa. O solvente é evaporado fornecendo 2-[2-(3-butoxifenil)-2-fluoretilamino)]-N,N- dimetil-acetamida (50 mg; 0,17 mmol; 70%) como um sólido amorfo amarelo pálido que é triturado com EtAc, filtrado e seco para fornecer 22,2 mg (0,067 mmol; 44%) de 2-[2-(3-butoxifenil)-2-fluoretilamino]-N,N- dimetil-acetamida, cloridrato de. (Exemplo 4-1).
(Exemplo 4-1) Exemplos 4-2 a 4-3. Esses compostos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Esquema 4. Exemplo 4-2; 2-{2-Fluor-2-[3-(3-clorobenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de; Exemplo 4-3; 2-{2-Fluor-2-[3-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N-dimetil-acetamida, cloridrato de; Exemplo 5: Ensaio de influxo de canal de cálcio tipo-N
[000435] Células de neuroblastoma humanas IMR32 expressam constitutivamente ambos os canais tipo L e N. Sob condições de diferenciação, células IMR32 expressam preferivelmente na superfície da membrana canais de cálcio tipo N. Os canais de cálcio tipo L restantes são bloqueados usando o bloqueador tipo L seletivo nifedipina. Nessas condições experimentais, apenas canais tipo N podem ser detectados.
[000436] Células IMR32 são diferenciadas usando dibutiril 1mM- cAMP e bromodesoxiuridina 2,5 μM por 8 dias (4 vezes) em frasco de 225 cm2, então separadas, semeadas a 200.000 células/cavidade em placas revestidas com poli-L-lisina 96 e incubadas adicionalmente por 18-24 horas na presença de tampão de diferenciação antes do uso.
[000437] O Ca2+ Kit Assay (Molecular Devices, CA - USA), com base em um indicador de cálcio fluorescente e capaz de detectar o influxo de cálcio determinado através de condições de despolarização, é usado para o ensaio.
[000438] Células diferenciadas são incubadas com carga de corante por 30 minutos a 37°C, então nifedipina sozinha (1 μM) ou na presença de w-conotoxina (como padrão de referência) ou compostos de teste são adicionados por mais 15 minutos.
[000439] A fluorescência (excitação: 485 nm, emissão: comprimento de onda 535 nm) é medida antes e após (30-40 s) a injeção automática de solução de despolarização de KCl 100 mM usando uma leitora de placa Victor (Perkin Elmer, MA - USA).
[000440] As curvas de inibição são calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicata, e a IC50 determinada usando uma análise de regressão linear.
[000441] Os compostos da presente invenção inibem canais de cálcio tipo N com valores de IC50 farmacologicamente significantes.
Exemplo 6: Ensaio de influxo de canal de sódio TTXs
[000442] Linhagem de célula derivada de gânglio da raiz dorsal de rato ND7/23 expressa endogenamente uma população mista de canais de sódio TTXs (tais como Nav1.3, Nav1.2, Nav1.1, Nav1.6). Essas células não têm canais de sódio TTXr conforme mostrado pela ausência de seus respectivos transcritos. Células ND7/23 são cultivadas em Meio da Eagle Modificado com da Dulbecco (DMEM, Invitrogen, CA-USA) suplementado com Soro Bovino Fetal 10% (FBS, Invitrogen, CA - USA) e piruvato de sódio 1 mM. As células são semeadas a 50.000 células/cavidade em placas revestidas com poli-L-lisina 96 e incubadas adicionalmente por 18-24 horas antes do uso.
[000443] O Membrane Potential Kit Assay (Molecular Devices, CA - USA), com base em um corante fluorescente negativamente carregado capaz de monitorar mudanças em potencial de membrana causadas pelo influxo de sódio devido à abertura do canal, é usado para o ensaio.
[000444] As células são incubadas com a carga de corante por 30 minutos a 25°C. Então, 100 nM da toxina Anemonia sulcata (usada como aumentador da resposta de abridor de canal de sódio) sozinha ou na presença de TTX (como padrão de referência) ou o composto de teste são adicionados por mais 15 minutos.
[000445] A fluorescência (excitação: 530 nm, emissão: comprimento de onda 565 nm) é medida antes e após (40-45 s) a injeção automática do abridor de canal de sódio veratridina (100 μM) usando uma leitora de placa Victor (Perkin Elmer, MA - USA).
[000446] As curvas de inibição são calculadas a partir de 5 concentrações, cada uma em triplicata, e a IC50 determinada usando uma análise de regressão linear.
[000447] Os compostos da presente invenção inibem canais de sódio TTXs com valores de IC50 farmacologicamente significantes.
[000448] Os resultados, obtidos com alguns compostos que são representativos da classe toda de compostos da invenção, são relatados na Tabela 1.Tabela 1
Figure img0066
Figure img0067
Exemplo 7: Estudos de patch clamp de inibição de correntes de calico Células e métodos:
[000449] A inibição funcional das correntes de Ca tipo N é estudada usando métodos de patch clamp de célula inteira (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. Pflugers Arch. 391: 85-100 (1981)) em células HEK293 expressando canais tipo N humanos recombinantes, obtidas após transfecção transiente de subunidades h α1B (hCav2.2) + β1b + α2δ-1.
[000450] As correntes de membrana são registradas e filtradas a 5 kHz com um amplificador Axon Axopatch 200B e digitalizadas com um Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, USA). Grampeamento de voltagem de potenciais de membrana e aquisição de dados são controlados online com software Azon pClamp8. Eletrodos de medição e referência são eletrodos AbCl-Ag. As células têm resistência à vedação inicial >1 GQ e resistências de acesso de 4,2 ± 0,2 MQ. As células são continuamente superfundidas com soluções extracelulares usando um Biologic RSC-200 (Biologic SAS, França).
[000451] Para registro de correntes de cálcio a solução de banho controle continha (mM): cloreto de colina (70), MgCl2 (1), BaCl2 (20), TEA.Cl (50), Hepes (10), glicose (10). A solução de pipeta interna consistia em (mM): CsCl (140), EGTA (10), MgCl2 (2), Hepes (10), MgATP (1), GTP Tris (0,3).
[000452] Os compostos são dissolvidos como soluções de estoque 20 mM em DMSO e então diluídos para a concentração final nas soluções externas.Protocolos de voltagem e análise de dados:
[000453] Um protocolo de duas etapas é usado para determinar a dependência de voltagem do bloqueio:
[000454] Corrente tipo N é ativada por um pulso de etapa de 600 ms para +10 mV (pulso de teste) de um potencial de pré-condicionamento de -110 mV (condição de repouso) ou -50/-55 mV (condição inativada de estado uniforme metade máximo), respectivamente.
[000455] A amplitude de picos de corrente de cálcio evocados pelos respectivos pulsos de teste em uma frequência de 0,06 Hz é medida antes e após exposição à substância de teste. Bloqueio tônico de correntes é calculado como a diferença entre a corrente de cálcio de pico medida no final de um período de estabilização na solução de banho externa de controle e correntes de pico medidas no final de período de perfusão de substância de teste (quando estado uniforme é atingido) dividida pelos picos controle. Curvas de inibição de concentração de fármaco são obtidas através de desenho em gráfico de bloqueios tônicos versus concentrações de fármaco. Curvas de dose- resposta são ajustadas aos dados de bloqueio tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+ (A1-A2)/[1+ (x/IC50)p]. A1 e A2 são valores fixos de 0 e 1 correspondendo à inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco resultando em inibição de corrente de 50% e p é o fator de declínio correspondente.
[000456] Os compostos da presente invenção inibem canais de cálcio tipo N com valores IC50 farmacologicamente significantes.
Exemplo 8: Estudos de patch clamp de inibição de correntes de sódio
[000457] Células e métodos: Inibição funcional das correntes de sódio é estudada usando métodos de patch clamp de célula inteira (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J., Pflugers Arch. 391 (2): 85-100 (1981)) na linhagem de célula híbrida ND7/23 (Wood, J.N., Bevan, S.J., Coote, P.R., Dunn, P.M., Harmar, A., Hogan, P., Latchman, D.S., Morrison, C., Rougon, G., Theveniau, M.: "Novel cell lines display properties of nociceptive sensory neurons". Proc. Biol. Sci. Sep 22;241(1302):187-94 (1990)), que expressam uma população mista de canais de sódio fechados por voltagem.
[000458] Correntes de membrana são registradas conforme descrito no exemplo acima.
[000459] Para registro de corrente de sódio a solução de banho controle continha (mM): NaCl (80), cloreto de colina (38), CaCl2 (1,3), MgCl2 (2), KCl (2), CdCh (0,4), NiCh (0,3), TEA^Cl (20), Hepes (10), glicose (10). A solução de pipeta interna consiste em (mM): CsF (65), CsCl (65), NaCl (10), CaCl2 (1,3), MgCl2 (2), Hepes (10), EGTA (10), MgATP (1).
[000460] Os compostos são dissolvidos como soluções de estoque 20 mM em DMSO e então diluídas para a concentração final nas soluções externas.
[000461] Protocolos de voltagem e análises de dados: um protocolo de duas etapas é usado para determinar a dependência de voltagem do bloqueio:
[000462] corrente de sódio é ativada por um pulso de etapa de 30 ms para 0 mV (pulso de teste) de um potencial de pré-condicionamento de 2000 ms de -100 mV (condição de repouso) ou -70 mV (condição inativada de estado uniforme metade-máximo), respectivamente.
[000463] Curvas de concentração-inibição de fármaco são obtidas através de gráfico de bloqueios tônicos na condição de repouso e despolarizada, versus concentrações de fármaco. Curvas de dose resposta são ajustadas aos dados de bloqueio tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 e A2 são valores fixados de 0 e 1 correspondendo à inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco resultando em 50% de inibição de corrente e p é o fator de declínio correspondente.
[000464] Além do bloqueio dependente da voltagem calculado como IC50s a partir do repouso e do potencial de membrana despolarizada, respectivamente, uma melhor avaliação da afinidade aparente do fármaco para o estado inativado é feita calculando o Ki de acordo com a equação 1/Kdep=h/Kr + (1-h)/Ki em que Kr é a afinidade de fármaco para o estado em repouso/fechado; Kdep é a IC50 na condição despolarizada, h e (l-h) são as frações de canais presentes no repouso e potenciais dep, respectivamente (De Luca e outros "Optimal requirements for high affinity and use-dependent block of skeletal muscle sodium channel by N-benzyl analogs of tocainidelike compounds". Mol. Pharmacol. 64:932-945,(2003)). Na realidade, embora o valor IC50 em repouso (condição de corrente de disponibilidade máxima = Imax) possa ser considerado a constante de afinidade para canais fechados/repouso (Kr), a IC50 de potencial despolarizado (o Vmetade específico foi usado como potencial despolarizado de pré-condicionamento) é influenciada pela proporção relativa de canais em repouso em equilíbrio com os inativados e pela habilidade do fármaco em influenciar tal equilíbrio com base em sua afinidade com estado inativado.
[000465] Ki representa uma melhor estimativa do bloqueio de estado inativado, sem o bloqueio de estado fechado/repouso.
[000466] Os resultados, obtidos com compostos que são representativos da classe toda de compostos da invenção, são relatados na Tabela 2.Tabela 2
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[000467] Os dados expressos como valores Ki em concentração μM demonstram que os compostos da invenção são potentes como inibidores de canais de sódio.
Exemplo 9: Inibição de correntes de sódio em neurônios corticais
[000468] Preparação e cultura celular: neurônios corticais são preparados a partir de ratos Wistar embriônicos (E17-E19). Cérebros de ratos E17/E19 são removidos e postos em solução de Hank gelada (solução de Hank (Invitrogen, CA - USA) + glicose 30% + Pen-Strep 100x (Invitrogen, CA - USA) 100U-100 μg e Hepes-NaOH 5 mM).
[000469] Os córtex são isolados, cortados em partes pequenas e lavados duas vezes com solução de Hank. A solução é removida exceto 1-2 ml e o tecido é mecanicamente dissociado. Após a dissociação mecânica, 5 ml de DMEM completo (meio da Eagle Modificado com da Dulbecco) (Invitrogen, CA - USA) + FBS (Invitrogen, CA - USA) 10% + Glutamina (Invitrogen, CA - USA) 2 mM + Pen-Strep 100U-100 μg/ml são adicionados e a suspensão celular é centrifugada por 5 minutos a 1000 rpm. Sobrenadante é removido e 5 ml de meio Neurobasal completo (Invitrogen, CA - USA) são adicionados + suplemento B27 (código 17504044, Invitrogen, CA - USA) 2% + Glutamina 2 mM + Pen- Strep 100U-100μg/ml).
[000470] As células são contadas e diluídas em meio Neurobasal para uma concentração de 400000 células por placa Petri tratada com 5 μg/ml de poli-D-lisina.
[000471] Neurônios corticais são usados do 6° dia até o 11° dia após plaqueamento, e uma vez por semana meio neurobasal é mudado.
[000472] Registros de Patch Clamp de Célula Integral: Experimentos em neurônios corticais são realizados usando métodos de patch clamp de célula integral padrão (Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J., Pflugers Arch. 391 (2): 85-100 (1981)). Correntes de membrana são registradas e filtradas a 5 KHz com um amplificador Axon Axopatch 200B e dados digitalizados com um Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, USA). Desempenho de protocolo e aquisição de dados são controlados online com software Axon pClamp8. Eletrodos de medição e referência são eletrodos AgCl-Ag. Um Sutter Instrument (Sutter Instrument, CA, USA) P-87 Puller é usado para puxar pipetas de patch clamp com uma resistência de 2-3 MQ de tubos de vidro de borossilicato Harward. As células são continuamente superfundidas com soluções extracelulares, usando um modificador de solução Biologic RSC-200 (Bio-Logic Sas, França).
[000473] Soluções: Solução de banho controle de registro de corrente de sódio contém (mM): NaCl (60), colina Cl (60), CaCl2 (1,3), MgCl2 (2), KCl (2), CdCl2 (0,4), NiCl2 (0,3), TEACl (20), Hepes (10), glicose (10). A solução de pipeta interna consiste em (mM): CsF (65), CsCl (65), NaCl (10), CaCl2 (1,3), MgCl2 (2), Hepes (10), EGTA (10), MgATP (1).
[000474] Protocolos de voltagem e análises de dados: as células são grampeadas a -90 mV, então um protocolo de duas etapas é usado para determinar a dependência de voltagem do bloqueio. As correntes de sódio são ativadas por um pulso de etapa 30 ms para -10 mV (pulso de teste) de um potencial de pré-condicionamento de 2000ms de -110mV (condição de repouso) e um potencial de ~ -50mV (condição de estado uniforme metade máxima).
[000475] Curvas de inibição de concentração de fármaco são obtidas através de gráfico de bloqueios tônicos nas condições de repouso e despolarizada versus concentrações de fármaco. Curvas de dose- resposta são ajustadas aos dados de bloqueio tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 e A2 são valores fixados de 0 e 1 correspondendo à inibição de corrente de 0 e 100%, x é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco resultando em 50% de inibição de corrente e p é o fator de declínio correspondente.
[000476] Os compostos da presente invenção inibem correntes de sódio de neurônios corticais com valores IC50 farmacologicamente significantes.
Exemplo 10: Inibição de Citocroma P4502D6 (CYP2D6)
[000477] A inibição de Citocroma P4502D6 (CYP2D6) é avaliada através da realização de estudos de inibição in vitro usando Supersomes, microssomos derivados de células de inseto infectadas com baculovírus; os baculovírus são engenheirados para expressar um ou mais cDNAs de enzima de metabolização de fármaco. Supersomes catalisam as mesmas reações enzimáticas que as enzimas de microssomo de fígado humano, mas elas contêm atividade de enzima muito maior do que as outras fontes de microssomo (Crespi, C.L. e Penman B.W., Advances Pharmacology, 43, 171-188 (1997); Crespi, C.L. e Miller V.P., Analytical Biochemistry, 248, 188-190 (1997)).
[000478] Estojos com Supersomes são fornecidos pela GENTEST (MA, USA).
Diluição serial de compostos de teste e controle positivo em uma placa de 96 cavidades
[000479] O composto de teste é dissolvido em DMSO 500 X a concentração final mais alta desejada no ensaio IC50. 30 ml de água deionizada são preaquecidos para 37°C e todos os componentes do estojo são postos em gelo. Para cada cavidade da coluna 1, 149,4 μL de NADPH-Cofactor Mix, (187,5 μl de Cofactors, 100 μl de Proteína Controle e 14,56 ml de água 37°C) são adicionados.
[000480] Em cada cavidade das Colunas 2 a 12, 100 μl de mistura de Co-fator/DMSO (40 μL de DMSO em 9,96 ml de mistura de NADPH-Co- factor) são adicionados. A cada cavidade da coluna 1, 0,6 μl de composto de teste ou controle positivo é adicionado. 50 μl de cada cavidade da coluna 1 são serialmente diluídos para a coluna 8. Os 50 μl extras da coluna 8 são descarregados. A placa é coberta e pré-incubada a 37°C por 10 minutos.
[000481] Preparação de mistura de enzima/substrato: 7,92 ml de água deionizada preaquecida, 75 μl de enzima, 3 μl de AMMC 10 mM e 2 ml de tampão preaquecido são misturados.
Início e Término de Reação
[000482] Depois de um tempo de pré-incubação (10’), 100 μl de mistura de enzima/substrato para cada cavidade das colunas 1 a 10 são adicionados. A placa é incubada a 37°C por 30 minutos. Depois deste tempo, 75 μl de Reagente de Parada para cada cavidade são adicionados. Para controles sem atividade, 100 μl de mistura de enzima/substrato são adicionados às colunas 11 e 12.
Leitura dos resultados
[000483] As placas são lidas na leitora de placa Victor (Perkin Elmer, MA - USA) em excitação a 390 nm e comprimentos de onda de emissão de 460 nm.
[000484] Os resultados, obtidos com alguns compostos que são representativos da classe total de compostos da invenção, são relatados na Tabela 3, comparado com os padrões de referência desfluorados correspondentes da técnica anterior mais próxima Tabela 3
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[000485] A partir dos dados apresentados na Tabela 3, é aparente que os derivados difluor-substituídos sempre exibem atividade inibidora sobre CYP2D6 com valores IC50 acima de 20 μm e, na maioria dos casos, próximo ou acima de 40 μM, enquanto os análogos não substituídos correspondentes da técnica anterior são dotados com atividades inibidoras, com mais frequência na faixa micromolar de dígito único.
Exemplo 11: Modelo de adjuvante de Freund completo de dor inflamatória crônica
[000486] Monoartrite é induzida em ratos (peso de 200 g) através de uma injeção intraplantar na pata traseira esquerda de 100 μl de adjuvante de Freund completo (CFA) (Complete Freund’s Adjuvante) contendo Mycobacterium tuberculosis morta com calor e seca em uma mistura de óleo de parafina e um agente emulsificante, mono-oleato de manita. A injeção de CFA produz uma área de edema e inflamação localizados iniciando algumas horas após injeção, com uma redução progressiva no limiar de retirada mecânico.
[000487] Cada animal é deixado desenvolver a artrite durante um período de 8-9 dias antes do teste.
Alodinia Mecânica
[000488] Limiares de alodinia mecânica são determinados de acordo com o método de Chaplan e outros (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L. J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994)). Os ratos são postos em caixas plásticas individuais de 24 x 10 x 15 cm em um piso de malha metálica e deixados aclimatar por cerca de 30 minutos antes do teste. Uma série de filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL, USA) com rigidez logaritmicamente incremental variando de Log10 expresso 2,83 a 5,88 de [10 x força em (mg)] é aplicada à pata com um método de cima para baixo modificado (Dixon W. J., Am. Stat. Assoc. 60: 967-978 (1965)). Na ausência de uma resposta de retirada de pata ao filamento inicialmente selecionado, um filamento mais espesso correspondendo a um estímulo mais forte é apresentado até que uma retirada brusca seja registrada. O procedimento é repetido duas vezes. Cada filamento é apresentado perpendicularmente contra a pata, com força suficiente para causar leve dobra, e mantido 2-3 s. A estimulação da mesma intensidade é aplicada cinco/seis vezes à pata traseira em intervalos de alguns segundos. O limiar mecânico é expresso como Log10 de [10 x força em (mg)] indicando a força de filamento de von Frey à qual o animal reage (retirada, lambida ou agitação da pata).
[000489] Os limiares de alodinia mecânica são medidos antes (pré- fármaco) e em 30, 60, 90, 120, 240 e 360 minutos após o tratamento. Um limiar de 24 h é também medido.
[000490] Os compostos da invenção são administrados em uma faixa de doses de 01-100 mg/kg.
Exemplo 12: Modelo Bennett de dor neuropática em ratos
[000491] Efeitos de dor neuropática são testados no modelo de lesão de constrição crônica no rato (Bennett, G.J. e Xie, Y.K., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man". Pain, 33, 87-107 (1988)). Sob anesthesia pentobarbital (Nembutal, 50 mg/kg, i.p.), ligações múltiplas unilaterais são realizadas em ratos Sprague-Dawley masculinos (140-160 g) no nervo ciático comum direito. O nervo ciático é exposto através de dissecação cega no nível do meio da coxa e quatro ligaduras frouxas (chromic catgut 5-0) são postas ao redor do nervo tomando cuidado para não interromper a circulação epineural. Depois da operação, os animais são deixados em recuperação por uma semana. Os animais desenvolveram uma alodinia fria que é estável por pelo menos cinco semanas. Alodinia fria é testada em uma placa de metal esfriada por um banho de água em uma temperatura constante de 4°C. Os animais, aleatoriamente designados a grupos de 10 para cada dose e veículo de teste, são observados por períodos de 2 minutos antes e após aplicação do composto de teste e o número de reação de retirada ativa é contado. Vários pontos de tempo após a aplicação são testados. O efeito possível máximo percentual (%MPE) (Maximal Possible Effect) e o erro padrão da média (SEM) (Standard Error of the Mean) de cada ponto de tempo são determinados com o valor de pré-teste usado como MPE 100%. A área sob os dados (AUD) (Area Under the Data) é calculada para o período de observação e expressa como inibição percentual de controle veículo. Significância é calculada através do teste t emparelhado sobre os valores AUC percentuais.
Exemplo 13: Teste de eletrochoque máximo (MES) (Maximal Electroshock Test) em camundongos
[000492] O teste de eletrochoque máximo (MES) é usado geralmente na avaliação de fármacos antiepilépticos em modelos de roedor.
[000493] Animais e Aparelho: Camundongos CD1 machos pesando 25 g são usados. O procedimento descrito por White e outros (White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A. e Wolf H. H. Antiepileptic Drugs, 4a ed: 99-110 (1995), Raven Press, Ltd., New York) é seguido. Um gerador eletroconvulsivo Ugo Basile Modelo ECT UNIT 7801 (Ugo Basile, Itália) é usado para aplicar um estímulo elétrico suficiente para produzir uma resposta extensora tônica do membro posterior em pelo menos 97% de animais controle. O estímulo é aplicado intra-auramente através de eletrodos de grampo em camundongos (0,7 s de um choque de 40 mA, com um trem de pulsos de 80 Hz tendo uma duração de pulso de 0,4 ms). O efeito agudo de compostos administrados intraperitonealmente ou oralmente 15-60 minutos antes da indução de MES é examinado e comparado com um grupo controle de veículo. Dez camundongos são estudados por grupo. Supressão completa do componente extensor tônico do membro posterior de ataques é tomada como evidência de atividade anticonvulsiva.
[000494] Os compostos da invenção são administrados intravenosamente (i.v.), oralmente (o.s.) ou intraperitonealmente (i.p.) nas doses de 0,1 - 100 mg/kg.
[000495] Os resultados, obtidos com um composto representativo de toda a classe química da invenção, administrados i.v. e/ou p.o., 15 minutos antes do teste, e relatados na Tabela 4, demonstram que esses compostos são ativos como fármacos anticonvulsivos. Tabela 4
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Exemplo 14: Hiperlocomoção induzida por anfetamina e clordiazepóxido em camundongos
[000496] Neste modelo, os camundongos são tratados com uma mistura de d-anfetamina mais uma dose ansiolítica da benzodiazepina, clordiazepóxido (Rushton R., Steinberg H. "Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment". Nature 211:1312-3 (1966); Arban, R., Maraia, G.,Brackenborough, K., Winyard, L., Wilson, A., Gerrard, P., Large, C. "Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania". Behavioural Brain Research, 158: 123-132 (2005)). O modelo foi reivindicado imitar alguns aspectos de mania em distúrbio bipolar. Importante, a hiperatividade induzida pela mistura de d-anfetamina e clordiazepóxido poderia ser prevenida através de administração prévia do estabilizador de humor estabelecido, lítio, bem como outros fármacos estabilizadores de humor (por exemplo, valproato de magnésio e carbamazepina). Desta maneira, este modelo tem validade de face e previsiva como um modelo de distúrbio bipolar e representa uma ferramenta valiosa para determinar se um composto de teste poderia ser um candidato a fármaco estabilizador de humor potencial.
[000497] Anfetamina (AMP) (2,5 mg/kg) mais cloridrato de clordiazepóxido (CDZ) (3 mg/kg/ip) são administrados a camundongos Swiss Albinos machos (25-32 g) em um volume de 10 mg/kg. A atividade locomotora é registrada usando Opto-M3 System (Columbus Instruments, OH - USA) que é monitor de atividade multicanal. O sistema Opto-M3 tem 10 emissores de infravermelho e respectiva quantidade de receptores (espaçamento do feixe (0,5")) ligados ao computador PC e calculando ambas as atividade ambulatorial e contagens totais. Desta maneira, o sistema diferencia locomoção para a frente (ambulação) de movimento tipo estereotipado (contagens totais). Os camundongos são pré-tratados com o composto de teste (5 mg/kg) e 10 minutos depois com AMP (2,5 mg/kg) ou AMP junto com CDZ (3 mg/kg). Depois de 30 minutos sucessivos, os camundongos são tratados novamente com a mesma dose do composto de teste e são postos individualmente nas gaiolas de atividade motora. A atividade locomotora (ambulação e contagem de atividade total) é avaliada por 30 minutos. Cada grupo consiste em 8-10 camundongos).
[000498] Análise estatística: os dados são avaliados através de uma análise de variância (ANOVA), seguido, quando apropriado, por comparação individual com o controle usando o teste de Dunnett. Administração de anfetamina-clordiazepóxido induz um aumento significante em atividade locomotora.
Exemplo 15: Modelo de Prejuízo cognitivo em esquizofrenia
[000499] Prejuízo cognitivo é frequentemente associado com esquizofrenia e se tornou conhecido como um elemento central do distúrbio, trazendo a recuperação do paciente e reintegração à sociedade.
[000500] Interesse particular recentemente atraiu um modelo farmacológico de disfunções cognitivas em esquizofrenia, que é baseado nos efeitos de antagonistas de receptor de NMDA glutamato tais como fenciclidina (PCP) e cetamina (Javitt, D.C., Zukin, S.R., Am. J. Psychiatry. 148:1301-1308, (1991)) que prejudicam a atenção e aumentam a "impulsividade" e perserveração "compulsiva" em camundongos realizando uma tarefa complexa (Greco B., Invernizzi, R.W., Carli, M., Psychopharmacology (Berl) 179(1):68-76 (2005)).
[000501] Materiais e Métodos
[000502] Animais: Camundongos DBA/2N machos (Charles River, Itália) são usados. Os camundongos pesam 25-30 g no início dos experimentos e são alojados sob condições de temperatura controlada (21°C) com um ciclo de 12 horas de luz 12 horas de escuro (luz acesas das 7:00 - 19:00). Alimento (Rieper, Itália) está disponível ad libitum. Os animais têm duas horas de acesso à água no final de cada teste diário.
[000503] aparelho de tarefa de tempo de reação serial de cinco escolhas. O aparelho de teste consiste em quatro câmaras de 21,6 x 17,8 x 12,7 cm (Med Associates Inc. GA - USA), conforme anteriormente descrito (Greco, B., Invernizzi, R.W., Carli, M. Psychopharmacology (Berl) 179(1):68-76 (2005)). Estímulos e registro de respostas são administrados por um SmartCtrl® Package 8 In/16 Out (Med Associates Inc. GA - USA) com interface adicional por MED-PC para Windows (Med Associates Inc. GA - USA). O programa executável para a tarefa do 5-Choice Serial Reaction (5-CSRT) é personalizado.
[000504] Procedimentos comportamentais: habituação a reforçador líquido e empurrão do focinho nos orifícios.
[000505] Os camundongos são manuseados por uma semana e seu peso corporal registrado. Eles são então privados de água ao permitir a eles acesso de 2 horas à água no início da noite até que o peso do seu corpo tenha estabilizado (8 dias). Então, durante os próximos dois dias os camundongos são habituados em suas gaiolas de moradia ao reforçador (solução de sacarose 10%) usado em seguida nos procedimentos operantes. Nos dois dias seguintes os camundongos são habituados às caixas operantes. Durante este estágio, solução de sacarose 10% está disponível em uma pequena bacia posta debaixo do orifício receptáculo da caixa. Primeiro, os camundongos têm que aprender que a cada 5 segundos a recompensa de líquido está disponível em um pequeno copo no orifício receptáculo. Durante este período entradas da cabeça são registradas. Durante o período seguinte, os camundongos são treinados para empurrar seus focinhos nos orifícios iluminados. Imediatamente após empurra no receptáculo de água um LED na parte de trás de um dos orifícios é ligado. Inserir o focinho no orifício iluminado extingue o estímulo de luz e o mergulhão líquido provê uma recompensa de líquido de 0,01 mL no orifício do receptáculo. Nenhuma resposta em um dos outros quatro orifícios não tem nenhuma consequência e não é registrada. O estímulo de luz é apresentado em todos os cinco orifícios em ordem aleatória. Um camundongo é mudado para a tarefa 5-CSRT após ele ter completado pelo menos 50 testes de empurrar o focinho recompensados em uma sessão de 30 minutos.
[000506] A tarefa de tempo de reação serial de cinco escolhas. O início das sessões é assinalado por iluminação da luz da casa e a aplicação de uma recompensa de 0,01 mL de líquido. Empurrar o focinho no orifício receptáculo começa no primeiro teste. Após um retardo fixo (o intervalo interteste, ITI), o LED na parte de trás de um dos orifícios acende por um período curto. O estímulo do LED é apresentado no mesmo número de vezes em cada orifício durante uma sessão completa, com a ordem de apresentação aleatorizada pelo computador. Enquanto a luz está acesa, e por um período curto em seguida (a manutenção limitada), respostas no orifício que está iluminado (resposta correta) resultam na recompensa do líquido. Respostas nos orifícios que não foram iluminados (resposta incorreta) ou falha em responder dentro da manutenção limitada (omissões) fazem com que as luzes das casas sejam desligadas por um período curto (tempo limite). Respostas nos orifícios enquanto a luz da casa está desligada reinicia o tempo limite. Após a entrega da recompensa de líquido, ou no final do tempo limite, o camundongo começa o próximo teste empurrando seu focinho no orifício receptáculo. Respostas feitas nos orifícios após uma resposta correta (respostas perseverativas), ou após o final do tempo antes de empurrar o focinho no orifício receptáculo, resultam em um período de tempo limite. Respostas nos orifícios durante o ITI (respostas antecipatórias) também resultam em um período de tempo limite. Após respostas antecipatórias um empurrão no orifício receptáculo reinicia o teste atual. Cada sessão diária consiste em 100 testes ou 30 minutos de teste, qualquer que seja completado primeiro, após o que todas as luzes são desligadas e respostas adicionais não têm nenhum efeito. Na primeira sessão do programa de teste, o estímulo e manutenção limitados duram cada um 1 minuto e, dependendo do desempenho individual, eles reduziram progressivamente para 1 segundo. A duração do estímulo é reduzida na sequência que segue: 60, 30, 10, 5, 2,5, 2, 1,5 e 1 segundo (linha de base). O ITI e o tempo limite duram 2 segundos durante a primeira sessão e o ITI é aumentado para 5 segundos em sessões subsequentes; tempo limite não é mudado. Durante todo o período de treinamento e experimentos cada camundongo tem uma sessão por dia em uma tarefa CSRT.
[000507] Fármacos e programas de tratamento. O composto de teste é dissolvido em água e é administrado intraperitonealmente (IP) na dose de 10 mg/kg. Cinco minutos após o tratamento os camundongos são injetados com veículo (solução salina) ou PCP (1,5 mg/kg) e 10 minutos depois eles começam a sessão de teste. Em cada experimento as várias combinações do composto de teste com veículo ou PCP são administradas de acordo com um delineamento em quadrado Latino. Pelo menos 48 horas são deixadas entre os dias de teste de fármaco. Durante esses dias intermediários os camundongos são testados nas tarefas 5-CSRT para restabelecer desempenho de linha de base e checar quaisquer efeitos residuais de fármacos.
[000508] Análise estatística. As principais variáveis dependentes selecionadas para análise são: (a) a porcentagem de respostas corretas (respostas corretas totais/respostas corretas totais + incorretas totais x 100); (b) porcentagem de omissões (omissões totais/respostas corretas totais + respostas incorretas totais + omissões totais x 100); (c) o número de respostas antecipatórias nos orifícios durante o ITI; (d) o número de respostas perseverativas nos orifícios após uma resposta correta. Respostas corretas e omissões, como porcentagens, são transformadas de acordo com a fórmula 2 aresina (SQRT (%X/100)), para normalizar as distribuições de acordo com o modelo ANOVA.
[000509] Os efeitos do composto de teste (n=12) sobre déficits induzidos por PCP na tarefa 5-CSRT são analisados independentemente em indivíduos 2 x 2 ANOVA com fatores Fármaco (composto de teste) e PCP. Subsequentemente as médias do grupo de tratamento são comparadas usando um teste Tukey-Kramer post-hoc. Software estatístico (SAS Institute Inc., NC - USA) é rodado em computador Micro VAX 3500 (Digital, MA - USA).
Exemplo 16: Teste de sensibilização comportamental induzida por cocaína
[000510] O vício de droga é um comportamento patológico caracterizado por procura e ingestão de droga compulsivas. Um modelo animal dessas mudanças comportamentais é o aumento de longa duração em atividade locomotora induzido por administração repetida de drogas psicoestimulantes em roedores (Robinson T. E. e Berridge K.C., Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-91 (1993)) conhecido como sensibilização comportamental induzida por droga. Os efeitos de compostos de teste são avaliados em um modelo de sensibilização comportamental induzida por cocaína em rato.
[000511] Aparelho de atividade locomotora: Ratos Wistar machos pesando 200-250 g quando da chegada são usados. A atividade locomotora é medida em dezesseis gaiolas de metal de pendurar idênticas cada uma medindo 36 cm (L) x 25 cm (W) x 20 cm (H). Cada gaiola contém dois conjuntos de fotocélulas emissoras-detectoras de infravermelho posicionadas ao longo do eixo 1 cm acima do piso de rede e 8 cm da parte frontal e da parte traseira da gaiola. O ruído traseiro é provido por um gerador de ruído branco. Movimento dentro das gaiolas produz interrupções de fotocélula, que são automaticamente registradas por um computador compatível com IBM.
[000512] Procedimento de sensibilização e tratamento: Os animais são habituados às câmaras de atividade locomotora por 2-3 dias consecutivos antes do experimento. Os ratos recebem 5 injeções i.p. diariamente de cocaína (15 mg/kg) ou solução salina e ou composto de teste (0,1-100 mg/kg) ou seu veículo e a atividade locomotora é registrada por 3 horas. Então dez dias após a última injeção de cocaína ou solução salina (dia 15), os animais são provocados com 15 mg/kg de cocaína na ausência do composto de teste e a atividade locomotora é novamente monitorada por 3 horas.
[000513] Por volta do quinto dia de tratamento com cocaína, os animais pré-tratados i.p. com veículo mostram um aumento de resposta locomotora (20% maior do que o primeiro dia, p<0,05). Dez dias após a última injeção de cocaína ou solução salina, os animais são provocados com 15 mg/kg de cocaína na ausência do composto de teste e atividade locomotora é novamente monitorada por 3 horas. Os ratos previamente tratados com cocaína e aqueles que não receberam o composto de teste são esperados mostrar uma resposta de atividade locomotora alta à cocaína (30% maior do que o primeiro dia, p<0,05). Se os ratos que foram pré-tratados com o composto de teste durante o tratamento com cocaína de 5 dias não mostram um aumento em atividade locomotora o composto de teste é considerado ter um efeito na prevenção de vício de drogas psicoestimulantes (Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron 21: 467-476 (1998); Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res. Brain Res. Rev. 18: 247-291 (1993)).
[000514] Análise estatística: Os dados (número total de interrupções de feixe em 3 horas) são analisados usando um ANOVA de duas vias com medições repetidas em um fator incluindo os quatro grupos experimentais (isto é, solução salina/veículo, solução salina/composto de teste, cocaína/veículo e cocaína/composto de teste) e dois pontos de tempo (dia 1 e dia 5) seguido por uma análise de efeito simples. Um segundo ANOVA de duas vias com medições repetições em um fator é usado para comparar dia 1 e dia de provocação seguido por um teste Newman-Keuls post-hoc.
Exemplo 17: Irritação da bexiga aguda por ácido acético em ratos
[000515] Os experimentos são realizados usando ratos Sprague Dawley fêmeas adultos anestesiados (170-200 g). Um cateter (PE-50) é inserido através de uma incisão abdominal na linha média na bexiga através da cúpula da bexiga, e então pressão intravescical é medida para monitorar a atividade da bexiga durante infusão contínua de 0,15% de ácido acético. Infusão intravesical contínua de ácido acético irrita a bexiga e reduz os intervalos de intercontração (ICI) (Intercontraction Intervals) em ratos anestesiados. ICIs, pressão de contração máxima e limiares de pressão induzindo contração da bexiga de reflexo são medidos antes e após infusão intravesical de ácido acético em ratos tratados com compostos da invenção.
Exemplo 18: Irritação da bexiga intermediária por ciclofosfamida (CYP) em ratos
[000516] Os experimentos são realizados usando ambos os ratos Sprague Dawley fêmea acordados e anestesiados adultos (170-200 g). Cistite química é induzida por CYP, que é metabolizada para acroleína, um irritante eliminado na urina. CYP (150 mg/kg/i.p.) é administrado um dia antes do experimento. Pré-tratamento com CYP causa irritação da bexiga e micções muito frequentes com um ICI de cerca de 150-200 segundos entre as micções.
[000517] Os compostos ativos aumentam o ICI em ambos os ratos acordados e anestesiados usados neste modelo experimental.
Exemplo 19: Teste de enxaqueca em ratos
[000518] Animais e cirurgia: Ratos Wistar macho (250-350 g) são anestesiados com pentobarbital de sódio (50 mg/kg i.p.) dissolvido em solução salina.
[000519] A traqueia e a artéria femoral esquerda são canuladas para ventilação artificial (55 sopros/minutos) e para medição de pressão sanguínea média (MBP) (Mean Blood Pressure), respectivamente.
[000520] A temperatura corporal é mantida a 37-38°C através de controle automático de uma almofada de aquecimento. Os animais são postos em uma estrutura estereotáxica e uma incisão longitudinal é feita no escalpo. Um orifício de trepanação é perfurado no crânio e um eletrodo bipolar de aço inoxidável Plastics One MS 306 (Plastics One Inc. VA - USA) é abaixado na ramificação oftálmica esquerda do gânglio trigeminal (3,8 mm dorsal para bregma, 2,5 mm lateral da linha média e 9,5 mm abaixo da superfície dural) e preso com cimento dentário. Colocação correta do eletrodo é confirmada por uma breve estimulação elétrica, que causa movimento da mandíbula devido à ativação da fibra trigeminal. Seguindo remoção do cérebro, a posição correta do eletrodo na fibra é visualmente checada no final de cada experimento.
[000521] Um segundo orifício é perfurado ipsilateral no eletrodo (1,5 mm rostral para o bregma e 1,5 mm lateral da sutura sagital) e uma sonda de agulha (diâmetro da ponta 0,8 mm) de um medidor de fluxo de laser doppler é fixada apontando com sua ponta em direção a uma ramificação da artéria médio cerebral (MCA) (Middle Cerebral Artery) e mudança de Fluxo Sanguíneo Cerebral (CBF) (Cerebral Blood Flow) registrado on line pelo sistema PeriFlux 4001 Laser Doppler (Perimed, Itália).
[000522] Artefatos da leitura de laser Doppler durante estimulação elétrica do gânglio trigeminal devido a movimentos musculares são prevenidos por um bolo de injeção i.v. do bloqueador neuromuscular brometo de pancurônio (0,6 mg/kg i.v.).
[000523] Anestesia e bloqueio neuromuscular são mantidas durante todo o experimento com uma infusão de pentobarbital de sódio e pancurônio (12,5 mg/kg/h + 2,4 mg/kg/h, respectivamente).
[000524] Protocolo experimental: No final da cirurgia, uma pausa de trinta minutos é feita a fim de estabilizar os parâmetros medidos.
[000525] CBF de repouso é aumentado por estimulação elétrica com pulso retangular de comprimento de 0,5 ms, 1-10 Hz, 0,5-1 mA por período de 30 s. Depois de duas estimulações por fármaco médias, veículos ou fármacos são administrados.
[000526] Os compostos ativos reduzem o aumento em fluxo sanguíneo induzido por estimulação trigeminal.

Claims (22)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I
Figure img0073
em que: W é um grupo A-[(CH2)m-O] - em que: m é zero, 1,2 ou 3; A é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um a três átomos de flúor; (C3-C6)cicloalquila; fenila opcionalmente substituída com um grupo selecionado de halo, metila, metóxi, trifluormetila, acetilamino e dimetilaminometila; tienila opcionalmente substituída com um grupo cloro; furanila; isoxazolila, tiazolila; piperidinila; morfolinila; piridinila ou pirimidinila, o anel piridinila e o pirimidinila sendo opcionalmente substituídos com um ou dois grupos metóxi; J é independentemente hidrogênio, (C1-C4)alquila; (C1- C4)alcóxi; ou um grupo halo; n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C4)alcóxi; ou (C3-C8)cicloalquila; R2 e R2’ são independentemente hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alcóxi; fenila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alquila, um (C1- C4)alcóxi ou um halo; benzila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alquila, um (C1-C4)alcóxi ou um halo no anel benzeno; ou R2 e R2’ juntos com o átomo de carbono adjacente formam um grupo (C3- C6)cicloalquilideno, R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila; R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila; fenila; cicloexila; ou benzila; ou R3e R4, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, o anel piperidinila sendo opcionalmente substituído com um ou dois grupos (C1-C2)alquila, e o anel piperazinila sendo opcionalmente substituído no outro átomo de N com um grupo (C1-C4)alquila, benzila ou fenilsulfonila; ou um anel pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila fundido com um anel benzeno; R5 é hidrogênio ou flúor; e R6 é flúor; se o caso, ou como isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: W é um grupo A-[(CH2)m-O]- em que: m é zero, 1, 2 ou 3; A é (C1-C4)alquila opcionalmente substituída por um a três átomos de flúor; (C3-C6)cicloalquila; fenila opcionalmente substituída com um grupo halo; ou tiazolila J é independentemente hidrogênio; C1-C4 alquila; cloro; ou flúor; n é 1 ou 2; R1 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C4)alcóxi; ou (C3-C6)cicloalquila; R2 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila; R2’ é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo (C1-C4)alcóxi; ou um grupo fenila, o grupo fenila sendo opcionalmente substituído com um grupo (C1-C4)alcóxi; R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila; R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila; fenila; ou cicloexila; ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um anel azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, o anel piperidinila sendo opcionalmente substituído com um ou dois grupos (C1-C2)alquila e o anel piperazinila sendo opcionalmente substituído no outro átomo de N com um grupo (C1-C4)alquila, benzila ou fenilsulfonila; ou um anel pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila fundido com um anel benzeno; R5 é hidrogênio ou flúor; e R6 é flúor; se o caso, ou como isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: W é um grupo A-[(CH2)m-O]- em que: m é 1 ou 2; A é (Ci- C4)alquila opcionalmente substituída por um a três átomos de flúor; fenila opcionalmente substituída com um grupo cloro ou flúor; ou tiazolila; J é independentemente hidrogênio; metila; ou flúor; n é 1-2; R1 é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo hidróxi ou um grupo (C1-C4)alcóxi; R2 é hidrogênio; ou metila; R2’ é hidrogênio; (C1-C4)alquila opcionalmente substituída com um grupo metóxi ou fenila, o grupo fenila sendo opcionalmente substituído com um grupo metóxi; R3 é hidrogênio; ou (C1-C4)alquila; R4 é hidrogênio; (C1-C4)alquila; fenila; ou cicloexila; ou R3 e R4, juntos com o átomo de nitrogênio adjacente, formam um grupo azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila ou piperazinila, o anel piperidinila sendo opcionalmente substituído com um ou dois grupos metila e o anel piperazinila sendo opcionalmente substituído no outro átomo de N com um grupo metila, benzila ou fenilsulfonila; ou um anel pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou piperazinila fundido com um anel benzeno; R5 é hidrogênio ou flúor; e R6 é flúor; se o caso, ou como isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dipropil- acetamida 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxi-4-metilfenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dibutil- acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-hexiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-N,N- dimetil-acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dipropil- acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-(3-fluorfenil)-propoxi)-fenil]-etilamino}- N,N-dimetil-acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-(3-clorofenil)-propoxi)-fenil]-etilamino}- N,N-dimetil-acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxi-2-fluorfenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-N,N- dimetil-acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-tiazol-2-il-propoxi)-fenil]-etilamino}- N,N-dimetil-acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(pirrolidin-1-il)- etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N-metil-N-fenil- acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1- (pirrolidin-1-il)-etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1- (pirrolidin-1-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-1-(morfolin-4-il)- etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1- (morfolin-4-il)-etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1- (morfolin-4-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(2H- benzo[b][1,4]oxazin-4(3H)-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-1-(pirrolidin-1-il)- etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-N-metil- N-fenil-acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-N- metil-N-fenil-acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(4-metilpiperazin- 1-il)-etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1-(4- metilpiperazin-1-il)-etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1-(4- metilpiperazin-1-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(piperidin-1-il)- etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(3-fenilpropoxi)-fenil]-etilamino}-1- (piperidin-1-il)-etanona; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(4,4,4-trifluorbutoxi)-fenil]-etilamino}-1- (piperidin-1-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dietil- acetamida; 2-{2,2-Diflúor-2-[3-(2-fluorbenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N- dimetil-acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(cis-3,5- dimetilpiperidin-1-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(3,4- diidroisoquinolin-2(1H)-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-di-isopropil- acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N-cicloexil-N-metil- acetamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-benziloxifenil-etilamino]-1-(piperidin-1-il)- etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-[4-(fenilsulfonil)- piperazin-1-il]-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(indolin-1-il)- etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(4- benzilpiperazin-1-il)-etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1-(azetidin-1-il)- etanona; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- propanamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-metoxi-N,N- dimetil-propanamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-(4-metoxifenil)- N,N-dimetil-propanamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-2-N,N-trimetil- propanamida; 2-[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-4-N,N-trimetil- pentanamida; 2-{[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etil]-metilamino}-N,N-dimetil- acetamida; 2-{[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etil]-(3-metoxipropil)-amino}- N,N-dimetil-acetamida; 2-{[2,2-Diflúor-2-(3-butoxifenil)-etil]-(2-metoxietil)-amino}- N,N-dimetil-acetamida; 2-[2-Flúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil- acetamida; 2-{2-Flúor-2-[3-(3-clorobenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N- dimetil-acetamida; 2-{2-Flúor-2-[3-(3-fluorbenziloxi)-fenil]-etilamino}-N,N- dimetil-acetamida; se o caso, ou como isômero óptico único na forma isolada ou como uma mistura do mesmo em qualquer proporção e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é selecionado de 2-[2,2-diflúor-2-(3- butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida, 2-[2-flúor-2-(3- butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida, seu isômero óptico único na forma isolada ou uma mistura do mesmo em qualquer proporção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é 2-[2,2-diflúor-2-(3-butoxifenil)- etilamino]-N,N-dimetil-acetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o cloridrato.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento ativo como modulador de canal de sódio e/ou cálcio contra distúrbios causados por disfunções de canais de sódio e/ou cálcio fechados por voltagem.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o distúrbio causado por disfunções de canais de sódio e/ou cálcio fechados por voltagem é selecionado de dor neuropática, dor crônica, dor aguda, cefaleias, condições neurológicas, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos, distúrbios psiquiátricos, vertigem, zumbido, espasmo muscular, doenças cardiovasculares, distúrbios endócrinos envolvendo secreção excessiva ou hipersecretora ou secreção celular de outra maneira inapropriada de uma substância endógena, doenças hepáticas, processos inflamatórios que afetam todos os sistemas corporais, distúrbios do trato gastrointestinal (GI), distúrbios do trato genitourinário, doenças oftálmicas e distúrbios alimentares.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de dor neuropática, dor crônica e/ou dor aguda.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de cefaleias.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de condições neurológicas.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a condição neurológica é epilepsia.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de distúrbios cognitivos e/ou psiquiátricos.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de processos inflamatórios que afetam todos os sistemas do corpo, os distúrbios de trato gastrointestinal, os distúrbios de trato genitourinário, as doenças oftálmicas, as doenças hepáticas, os distúrbios cardiovasculares e/ou neurodegenerativos causados por disfunções de canais de sódio e/ou cálcio fechados por voltagem.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento para o tratamento de um distúrbio causado por disfunção de canais de sódio e/ou cálcio fechados por voltagem como definido em qualquer uma das reivindicações 9 a 16, em pacientes que são metabolizadores pobres, isto é, têm pouca ou nenhuma função de CYP2D6 ou estão tomando fármacos que são inibidores de CYP2D6.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento em conjunto com um ou mais outros agentes terapêuticos.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como ingrediente ativo junto com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que contém um agente terapêutico adicional.
21. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é o sal de cloridrato de 2-[2,2-diflúor-2- (3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que o composto é o sal de cloridrato de 2-[2,2-diflúor-2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-acetamida.
BR112013033389-8A 2011-06-27 2012-05-29 Composto derivado de arilalquilaminocarboxamida fluoradas e composição farmacêutica compreendendo o referido composto BR112013033389B1 (pt)

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