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WO2009128521A1 - システインプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

システインプロテアーゼ阻害剤 Download PDF

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WO2009128521A1
WO2009128521A1 PCT/JP2009/057710 JP2009057710W WO2009128521A1 WO 2009128521 A1 WO2009128521 A1 WO 2009128521A1 JP 2009057710 W JP2009057710 W JP 2009057710W WO 2009128521 A1 WO2009128521 A1 WO 2009128521A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
formula
substituted
optionally substituted
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/057710
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English (en)
French (fr)
Inventor
鵜木元
速水隆志
江口広志
室賀由美子
金子俊幸
Original Assignee
帝人ファーマ株式会社
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Filing date
Publication date
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having a cysteine protease inhibitory activity (particularly cathebsin K inhibitory activity), a method for producing the same, and a cysteine protease inhibitor (particularly a cathebsin ⁇ inhibitor) containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention relates to compounds useful for the treatment or prevention of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, Paget's disease of bone, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, or bone pain.
  • the pathology of osteoporosis is characterized by a decrease in bone strength and an increased risk of fractures due to a decrease in bone mass and changes in the fine structure of bone tissue.
  • bone tissue is constantly remodeled by the interaction between bone formation by mesenchymal osteoblasts and bone resorption by hematopoietic osteoclasts, and this balance maintains bone mass. Has been. However, this balance is broken for some reason, and osteoporosis is thought to be caused by the long-lasting state in which bone resorption exceeds bone formation. Since increased bone resorption is closely related to the onset and progression of pathological conditions, it is common to use bone resorption inhibitors in drug therapy for osteoporosis.
  • Osteoclasts which are multinucleated giant cells derived from hematopoietic stem cells, play a role in bone resorption. Osteoclasts differentiate from monocyte / macrophage lineage cells into osteoclast progenitors by the action of various cytokines. The progenitor cells then become mononuclear pre-osteoclasts that are attracted to the bone surface and become colonized, multinucleated and become osteoclasts. When activated, osteoclasts surround the bone surface with a wavy rim composed of complex cytoplasmic processes, dissolve hydroxyapatite by releasing acid, and secrete various proteases to form type I collagen. Decompose the protein matrix such as.
  • proteases involved in its degradation are considered essential components of bone turnover and the development and progression of osteoporosis.
  • the major protease involved in osteoclast matrix degradation is the cysteine protease, and among them, the involvement of the cathepsin family belonging to the Papain 1 family is widely known.
  • cathebucin K is attracting attention because it has been reported to be associated with various pathological conditions.
  • Cathebsin K is one of the enzymes of the cystine cathebsin family that is part of the papain par family of systemin proteases.
  • the members of the cathebsin family that are classified as cysteine proteases include: cathebsin B, cathebsin (:, cathebsin F, cathebsin H, cathebsin L, cathebsin 0, cathebsin S, cathebsin V (also called L 2) ), Cathebsin W and cathepsin Z (also called cathepsin X) are known elsewhere, and cathebsin K has a high level of expression in normal osteoclasts and is the main cysteine protease in these cells.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 Cathebsin K is also involved in the function of osteoclasts due to mutations in the cathepsin K gene in dwarfism patients who are thought to be caused by abnormal bone resorption.
  • Non-patent Document 4 Therefore, by selectively inhibiting cathebsin K, osteoporosis, etc. It is expected to be effective treatment for diseases caused by excessive bone resorption In fact, some clinical trials have been conducted on drugs that selectively inhibit cathebucin K, and therapeutic effects can be obtained. (Non-Patent Documents 5 and 6).
  • cathebsin K may be useful in treating other diseases.
  • diseases include autoimmune diseases (eg, rheumatoid arthritis), osteoarthritis, Paget's disease of bone, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, or bone pain.
  • cathebsin K is expressed in the synovial membrane and synovial bone destruction sites of patients with rheumatoid arthritis (Non-Patent Documents 7 to 9) and is blocked in disease model animals. Hazardous substances show medicinal properties (Non-patent Documents 10 and 11).
  • the expression level of cathebsin K is elevated in the synovium and cartilage surface layer of osteoarthritis (Non-patent Documents 12 to 14).
  • Cathebsin K expression has been observed in various cancer cells (Non-patent Documents 15 to 19), and its relationship with bone metastasis has been shown (Non-patent Documents 20 and 21).
  • Selective inhibition of cathebsin K may also be useful in treating diseases that develop due to increased osteoclastic bone resorption activity, such as Paget's disease of bone, hypercalcemia, or bone pain.
  • Cathebsin K has attracted attention as a target molecule for the treatment and prevention of diseases, and research and development of cathebsin K inhibitors has been actively conducted.
  • catebucin K inhibitors for example, chain ketone type inhibitors (Non-patent document 22), cyclic ketone type inhibitors (Non-patent documents 23 to 26), aldehyde-type inhibitors (Non-patent document 27) ), ⁇ -ketoamide type inhibitors (Non-patent document 28), ⁇ -arylethylenediamine type inhibitors (Patent documents 1 to 3, Non-patent documents 29, 30, and 34), cyanomethylene type inhibitors ( Patent Literature 4, Non-Patent Literature 3 1 to 33) have been reported.
  • Patent Document 1 describes a compound represented by the following general formula ( ⁇ ) as a low molecular weight compound that inhibits cathebsin ⁇ .
  • Patent Document 1 describes only a compound represented by the following formula (B) as a specific compound.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. WO02 / 070517
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2004-256525
  • Patent Document 3 International Publication No. WO00 / 048993
  • Pamphlet Patent Document 4 International Publication No. WO03 / 075836
  • Patent Document 5 International Publication No. WO04 112709 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. Biol. Chem., 269, 1106 (1994)
  • Non-patent document 2 Biochem. Biophys. Res. Co. un., 206, p. 89 (1995)
  • Non-patent document 3 FEBS Lett., P. 357, p. 129 U995)
  • Non-Patent Document 4 Science, 273 (1997), p. 1236
  • Non-Patent Document 5 28 th ASBMR, Abstl085
  • Non-Patent Document 6 29 tb ASBMR, Abstll28
  • Non-Patent Document 7 J. Rheumatol., 25, 1887 (1998)
  • Non-Patent Document 8 Am J Pathol., 159, 2167 (2001)
  • Non-Patent Document 9 Arthritis Res Ther., 7, R65-70 (2005)-Non-Patent Document 10: J. Bone Miner. Res., 12, 1396 (1997)
  • Non-Patent Document 11 Science., 319, 624 (2008)
  • Non-Patent Document 12 Arthritis Rheum., 42, 1588 (1999)
  • Non-Patent Document 13 Arthritis Rheum., 46, 663 pages
  • Non-Patent Document 14 Arthritis Rheum., 46, 953 (2002)
  • Non-Patent Document 15 Cancer Res., 57, 5386 (1997)
  • Non-Patent Document 16 Maix Biol., 19, 717 (2001)
  • Non-Patent Document 17 Pancreas., 25, 317 (2002)
  • Non-Patent Document 18 I Bone Miner Res., 18, 222 (2003)
  • Non-Patent Document 19 Am J Clin Pathol., 125, p. 847 (2006)
  • Non-Patent Document 20 Clin Cancer Res., 9, 295 (2003)
  • Non-Patent Document 21 Mol Carcinog., 47, 66 (2008)
  • Non-Patent Document 22 J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 9114-9115
  • Non-Patent Document 23 J. Med. Chem., 1998, 41, 3563-3567
  • Non-Patent Document 24 J. Med. Chem., 2001, 44, 1380-1395
  • Non-Patent Document 25 Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 5689-5710
  • Non-Patent Document 26 J. Med. Chem., 2006, 49, 1597-1612.
  • Non-Patent Document 27 Bioorg. Med. Chem. Let ters., 2004, 14, 275-278
  • Non-Patent Document 2 8 Bioorg. Med. Chem. Letters., 2005, 15, 3540-3546
  • Non-Patent Document 29 J. Med. Chem., 2002, 45, 2352-2354
  • Non-Patent Document 30 Bioorg. Med. -6806
  • Non-patent document 31 J. Med. Chem., 2003, 46, 3709-3727
  • Non-Patent Document 3 2 Bioorg. Med. Chem. Let t., 2004, 14, 4291-4295
  • Non Patent Literature 3 3 J. Med. Chem., 2006, 49, 1066-1079
  • Non-Patent Document 3 4 Bioorg. Med. Chem. Let t., 2004, 14, 87-90 Disclosure of Invention
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a compound having an excellent cysteine protease inhibitory action.
  • Another object of the present invention is to treat or prevent a disease selected from the group consisting of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, bone paedet disease, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, and bone pain.
  • a disease selected from the group consisting of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, bone paedet disease, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, and bone pain.
  • the compound having a structure in which a methylene group substituted with a trifluoromethyl group is introduced as a chemical structural feature and a salt thereof have a particularly excellent cysteine protease inhibitory action. Based on these findings, the present invention was completed.
  • the present invention relates to the following.
  • Ar 1 represents 0 6 to ⁇ 0 aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a group selected from Substituent Group 1;
  • m represents an integer of 0 to 3; the scale 3 and! ⁇ 4 are the same or different and are substituted with 1 to 6 identical or different groups selected from a hydrogen atom or substituent group 3; ⁇ Ct Ce alkyl group, 3 to 7 cycloalkyl group, C 4 to C 9 (cycloalkyl) alkyl group, phenyl group, aromatic heterocyclic group, C 7 to C 9 phenyl alkyl group, aromatic heterocyclic ring represents Ci ⁇ C 3 alkyl group) that is substituted with a group;
  • R 3 and R 4 are C! Ce alkyl groups optionally substituted with 1 to 6 identical or different groups selected from Substituent Group 3, a single bond, -0-, -NR 9 -,-S (O) q -can be bonded to each other to form a ring structure with 3 to 7 members including the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded;
  • R 3 and R 4 are not bonded to each other to form a ring structure, one of R 3 and R 4 represents a group that is not a hydrogen atom;
  • L represents a single bond or-(CR'QR 1 1 ) s- ;
  • s represents an integer from 1 to 4.
  • Ar 2 represents a Ce d 0 aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • r represents 0 or 1
  • Ar 3 represents a C 6 -C 1 () aryl group, or an aromatic heterocyclic group; n represents 0 or 1
  • R 5 represents a group selected from Substituent Group 1;
  • p is an integer of 0 to 5; the substituent group 1, a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, - R 6 a, - OR 6a, - O (CO) R ", - COOR 6a, -CON (R 6a ) (R 6b ),-N (R 6a ) (R 6 ,-NR 6a (CO) R 6 b ,-NR 6a (CO) N (R 6b ) (R 6 ,-S (O ) 2 N (R 6a ) (R 6b ), -NR 6a S (O) 2 R 6b , -S (0) q R 6a , and -S i (R 8 ) 3 ; Represents a group consisting of: C, C 6 (alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfinyl group, and alkylsulfonyl group) optionally substituted with a halogen atom,
  • R 6a, R 6b and R 6c are the same or different, a hydrogen atom, optionally substituted with R 7 C! Cs alkyl group, optionally substituted with R 7 C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, optionally substituted with R 7 C 2 ⁇ C 6 alkynyl group may ⁇ 3 be substituted by R 7 ⁇ (: 7 cycloalkyl, heterocyclyl groups may be substituted with R 7, R A phenyl group that may be substituted with 7 , an aromatic heterocyclic group that may be substituted with R 7 , a Cy C, a 3 aralkyl group that may be substituted with R 7 , or a substituent that is substituted with R 7 alkyl group Ci ⁇ C 3 substituted by heterocyclyl groups may, or substituted in an aromatic heterocyclic group optionally substituted by R 7 C, represents -C 3 alkyl group;
  • R ea and R 6b , R 6 a and R 6c , or R 6b and R 6c, which are present in one group, may be substituted with R 7 ,
  • R 7 To a C 6 alkyl group, a single bond, —0—, —NR 9 —, or S ( ⁇ ). Can be bonded to each other via-to form a ring structure having 3 to 7 members; q represents an integer of 0 to 2;
  • R 7 is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C, -C 4 alkyl group, a di-,-di-alkoxy group, a C, -C 4 alkoxycarbonyl group, a C, -C 4 alkylsulfonyl group, C, -C 4 Alkyl sulf An ynyl group or a cyano group,
  • R 8 represents a Ci Ce alkyl group that may be substituted with R 7 ;
  • R 9 R 10.
  • R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C, -C 6 alkyl group optionally substituted by R 7 . ]
  • A represents a C 6 C 10 aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • R 1 represents a group selected from Substituent Group 1;
  • R 3 and R 4 are both case 1 six identical or different optionally Ci Ce alkyl group optionally substituted by a group selected from Substituent Group 3 is a single bond, - 0 - - NR 9 - - Bonded to each other via S (0) q -and can form a ring structure of 3 7 including the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded;
  • R 3 and R 4 are not bonded to each other to form a ring structure, one of R 3 and R 4 represents a group that is not a hydrogen atom;
  • Ar 2 represents a C 6 C 10 aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • Ar 3 represents a Ce d 0 aryl group or an aromatic heterocyclic group
  • n represents 0 or 1
  • R 5 represents a group selected from Substituent Group 1;
  • p is an integer of 0 to 5; the substituent group 1, a halogen atom, Shiano group, a nitro group, - R 6a, - OR 6a , - O (CO) R 6 a, - COOR 6a, - CON ( R 6a ) (R 6b ),-N (R 6a ) (R 6 ,-NR 6a (CO) R 6b ,-N
  • R 6 a (CO) N (R 6b ) (R 6c ),-S (O) 2 N (R 6 a ) (R 6b ),-NR 6a S (O) 2 R 6b ,-S (O) q
  • the substituent group 3 may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, and a halogen atom (an alkoxy group, an alkylthio group, An alkylsulfinyl group, and an alkylsulfonyl group);
  • R 6 a, R 6b and R 6 c are the same or different, a hydrogen atom, optionally substituted with R 7 C, -C 6 alkyl group, optionally substituted with R 7 C 2 -C 6 alkenyl group, optionally substituted with R 7 C 2 -C 6 alkynyl group, may also be 3 to be substituted with R 7 (: 7 cycloalkyl group, the optionally substituted with R 7 heterocyclyl group, a phenyl group which may be substituted with R 7, optionally substituted aromatic optionally heterocyclic group R 7, optionally substituted with R 7 ( ⁇ ⁇ (:, 3 Ararukiru group, R 7 represents in the optionally substituted substituted by heterocyclyl group the Ci ⁇ Cs alkyl group, or C substituted with also an aromatic heterocyclic group optionally substituted by R 7, a -C 3 alkyl group ;
  • R 6a and R 6b , R 6a and R 6c , or R 6b and R 6C present in one group may be substituted with R 7 Ci Ce If an alkyl group, a single bond, - ⁇ -, - NR 9 -, or S (O) q - ring structure membered 3-7 linked to one another via can be formed; q is 0 Represents an integer of 2;
  • R 7 represents a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, C, -C 4 alkyl group, C, -C 4 alkoxy, C, ⁇ C 4 alkoxycarbonyl group, C, -C 4 alkylsulfonyl group, or a C, ⁇ C 4 alkyls Represents the Rufiel group,
  • R 8 and R 9 are the same or different and represent a Ci Ce alkyl group which may be substituted with R 7 . ]
  • R 3 may be substituted with 1 to 6 fluorine atoms (C, C 6 alkyl group, C 3 C 7 cycloalkyl group, C 4 C 9 (cycloalkyl) alkyl group ⁇ Represents;
  • R 3 represents an isobutyl group optionally substituted by 1 to 6 fluorine atoms
  • R la represents - ⁇ R 6a , or -N (R 6a ) (R 6b );
  • R lb represents a halogen atom, -R 6a , -OR 6a , or -N (R 6a ) (R 6b ), or a compound or a medically acceptable salt thereof according to (1) to (3).
  • R 1 Represents- N (R 6a ) (R 6b ),
  • R ld represents a group selected from Substituent Group 1.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (14), or a medically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a cathebsin K inhibitor comprising the compound according to any one of (1) to (14) or a medically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a novel compound having an excellent cysteine protease inhibitory action (particularly cathebsin K inhibitory action).
  • the present invention provides a treatment or prevention for a disease selected from the group consisting of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, Paget's disease of bone, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, and bone pain.
  • a disease selected from the group consisting of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, Paget's disease of bone, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, and bone pain.
  • a disease selected from the group consisting of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, Paget's disease of bone, hypercalcemia, bone metastasis of cancer, and bone pain.
  • each substituent is common to each site.
  • any variable eg R 6a , R 6b , R 6c , R 7 , R 8, etc.
  • the definition is defined in each component being independent.
  • combinations of substituents and variables are only allowed if such a combination results in a chemically stable compound. If the substituent itself is substituted with more than one group, these multiple groups can be on the same or different carbons as long as a stable structure results.
  • Ce C, 0 aryl group means a group formed by leaving one hydrogen atom bonded to a ring of an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include phenyl group, naphthyl group, indenyl group, tetrahydronaphthyl group, indanyl group, and azulenyl group.
  • the “C 7 -C, 3 aralkyl group” means a group formed by substituting an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms with one of the above-mentioned 0 6 to 0 aryl groups at an arbitrary position.
  • Non-limiting examples include benzyl group, phenethyl group, naphthylmethyl group, and naphthylethyl group.
  • the “aromatic heterocyclic group” is a 3 to 10-membered monocyclic or bicyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a compound having a certain aromaticity Means a ring system.
  • “3- to 10-membered monocyclic or bicyclic aromatic ring system” has 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • a bicyclic aromatic heterocyclic group if one ring is an aromatic ring or an aromatic heterocyclic ring, the other ring may be a non-aromatic ring structure.
  • the number of heteroatoms in the aromatic heterocyclic group and the combination thereof are not particularly limited as long as they can constitute a predetermined number of rings and can exist chemically and stably.
  • aromatic heterocyclic groups include, but are not limited to, pyridyl group, virazyl group, pyrimidyl group, pyridazinyl group, furyl group, chenyl group, pyrazolyl group, 1,3-dioxanthdanyl.
  • heterocyclyl group means 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom as a heteroatom, and is saturated even if partially unsaturated. Or a monovalent group obtained by removing a hydrogen atom from a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic aliphatic heterocyclic ring.
  • the number of heteroatoms in the heterocyclyl group and the combination thereof are not particularly limited as long as they can form a predetermined number of rings and can exist chemically stably.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, for example, piperidyl groups, piperidino groups, pyrrolidinyl groups, pyrrolinyl groups, tetrahydrofuryl groups, dihydrovinylyl groups, hexahydroazepinyl groups, piperazinyl groups, quinuclidinyl groups.
  • the “octalogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • ⁇ ⁇ alkyl group means a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, s-butyl group, t-butyl group Group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 2,3-di
  • C 3 -C 7 cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include cyclic alkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cycloheptyl group.
  • c 4 to c 9 (cycloalkyl) alkyl group means that the “c, to c 3 alkyl group” is substituted with one “c 3 to c 7 cycloalkyl group” at any position. Means a group.
  • Non-limiting examples include, for example, cyclopropylmethyl group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclohexylmethyl group, cycloheptylmethyl group, cyclopropylethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentyl group An ethyl group, a cyclohexylethyl group, a cycloheptylethyl group, and the like.
  • the “c 7 to c 9 phenylalkyl group” means a group in which the “.! ⁇ Ji; ⁇ alkyl group” is substituted with one phenyl group at any position, and is not limited thereto. Examples thereof include benzyl group, phenethyl group, and phenylpropyl group.
  • c, ⁇ c 6 alkoxy group means a group consisting of the above “c, ⁇ c 6 alkyl group” and an oxy group.
  • Non-limiting examples include, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an S-butoxy group, a 2-methylpropoxy group, an n-pentyloxy group, an iso Pentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1-ethylpropoxy group, 2,2-dimethylpropoxy group, n-hexyloxy group, 4-methylpentoxy group, 3 -Methylpentoxy group, 2-methylpentoxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, t-butoxy group and the like.
  • FCi Ce alkylthio group means a group consisting of the aforementioned rCi Cfi alkyl group ”and a thio group.
  • Non-limiting examples include methylthio group, ethylthio group, and isopropylthio group.
  • a ". ( ⁇ - (alkylsulfinyl group” means the “C, -C 6 alkyl group” and consists of a scan Rufieru group group as but are not limited to, for example, Mechirusuru Finiru Group, ethylsulfinyl group, isopropylsulfinyl group, etc.
  • “rCt Ce alkylsulfonyl group” means a group consisting of the above-mentioned rC! Ce alkyl group ”and a sulfonyl group. Examples that are not included include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.
  • C, ⁇ (: 6 alkoxycarbonyl group means a group consisting of the above “(:!- ⁇ Ce alkoxy group” and a carbonyl group.
  • methoxycarbonyl is not limited thereto.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” means a straight or branched chain having 2 to 6 carbon atoms having a double bond.
  • Means an aliphatic hydrocarbon group including, but not limited to, vinyl, aryl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-prop Nyl group, 2-methyl-2-propenyl group, 4-pentenyl group, 5-hexenyl group, 4-methyl-3-pentenyl group and the like.
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” means a straight chain or branched aliphatic hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having a double bond, and is not limited thereto. Examples include ethynyl group, propargyl group, 3-methylpropargyl group, petitil group, 2-butyne-1-yl group, pentyl group, and hexynyl group.
  • the alkyl group of C, C 6 which may be substituted with 1 to 6 identical or different groups selected from substituent group 3 means that the rCt Ce alkyl group is any In the position, it may be substituted with “1 to 6 identical or different groups selected from substituent group 3”, and 2 to 6 groups selected from substituent group 3 When replaced, the same, ⁇ . ; Alkyl groups may be substituted with the same group or may be substituted with different groups.
  • R 7 such as “Ci to C 6 alkyl group optionally substituted with R 7 ” and “C 3 to C 7 cycloalkyl group optionally substituted with R 7 ” in the present invention.
  • the upper limit of the number of substitution of R 7 to be substituted is 10 when R 7 is a halogen atom, 5 when R 7 is a substituent other than a halogen atom, and 0 to 3 R 7 Is preferably substituted with.
  • “C” such as “C,” represents a carbon atom, and the number after that represents the number of carbon atoms.
  • “ji-ji” represents a range of 1 to 6 carbon atoms.
  • rCi C alkyl group means that the alkyl group defined by “(:, to (: 6 alkyl group”) has 1 to 4 carbon atoms.
  • the present invention relates to a compound represented by the above formula (1) or a medically acceptable salt thereof, in particular, a compound represented by the above formula (1A), or a medically acceptable salt thereof.
  • constants common to the compound represented by the formula (1) and the compound represented by the formula (1A) will be described together:
  • Ar ' represents a C 6 -C 10 Ariru group, or an aromatic heterocyclic group.
  • the “substituent group 1” is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a nitro group, -R 6a , -OR 6a , -O (CO) R 6a ,-COOR 6 a ,-CON (R 6a ) (R 6b ),-N (R 6a ) (R 6b ),-NR 6a (CO) R 6b ,-NR 6a (CO) N (R 6b ) ( 6 R,-S (O) 2 N (R 6a ) (R 6 ,-NR 6a S (O) 2 R 6b ,-S (O) q R 6a , and-S i ( R 8 ) represents a group consisting of 3.
  • q represents an integer of 0-2.
  • R 6a, R 6b and R 6c are the same or different, a hydrogen atom, optionally substituted with R 7 C i Ce alkyl group, optionally substituted with R 7 C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, optionally substituted with R 7 C 2 ⁇ C 6 alkynyl group, Ji may be substituted with R 7 3 ⁇ .
  • R 7 is a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C, to C 4 alkyl group, a C! C alkoxy group,, to. It represents an alkoxycarbonyl group, a CLCA alkylsulfonyl group, ( ⁇ -alkyl sulfinyl group, or cyan group).
  • each substituent in Substituent Group 1 is substituted with R 6 a and R 6b , R 6 a and R 6 c , or R 6 b and R 6 c force R 7 present in one group.
  • R 6 a and R 6b , R 6 a and R 6 c , or R 6 b and R 6 c force R 7 present in one group.
  • R 6 a and R 6b , R 6 a and R 6 c , or R 6 b and R 6 c force R 7 present in one group.
  • the “ring structure having 3 to 7 members” as R 1 may contain 2 or less heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as atoms forming such a ring structure. Good.
  • R 1 that forms such a “ring structure having 3 to 7 members” include, but are not limited to, for example, 1-piperidyl group, 1-pyrrolidinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1, 1-dioxochi morpholine-4-yl group, 1-piperazinyl group, and the like.
  • R 1 represents a group selected from the substituent group 1.
  • substituted group 1 is halo gen atom, Shiano group, a nitro group, - R 6a, - OR 6a , - O (CO) R 6 a, - CO_ ⁇ _R 6a, - C ON (R 6a ) (R 6b ),-N (R 6a ) (R 6b ),-NR 6a (CO) R 6b ,-NR 6a (CO) N (R 6b ) (R 6c ),-S (O) 2 N (R 6a ) (R 6b ), -NR 6a S (O) 2 R 6b , -S (O) q R 6a , and -S i (R 8 ) 3 .
  • R 6 a, R 6b and R 6c are the same or different, a hydrogen atom, optionally substituted with R 7 C, ⁇ C 6 alkyl group, optionally substituted with R 7 C 2 ⁇ C 6 alkenyl group, optionally substituted C 2 even though -C 6 alkynyl group in R 7, optionally substituted ⁇ 3-7 cycloalkyl group R 7, the optionally substituted with R 7 heterocyclyl group, a phenyl group which may be substituted with R 7, an aromatic substituted with R 7 heterocyclic group, an optionally substituted C 7 to d 3 Ararukiru group R 7, with R 7 Represents a C t to C 3 alkyl group substituted with an optionally substituted heterocyclyl group, or a C, to C 3 alkyl group substituted with an aromatic heterocyclic group optionally substituted with R 7 .
  • R 8 represents a C 1, to C 6 alkyl group which may be substituted with R 7
  • R 7 represents a halogen atom, a hydroxyl group, a carboxyl group, a Ci C alkyl group, a dialkoxy group, a Ci C alkoxycarbonyl group, a ⁇ CA alkylsulfonyl group, or a Ci C alkylsulfinyl group.
  • R 6 a and R 6 present in the one group, R 6 a and 1 6 (; substituted or scale 615 and at 1 month 13 ⁇ 4 7?? tea even Yoi (: 1 ⁇ (: 6 Arukiru Aru case in groups, a single bond, - 0 -, - NR 9 -, or - S (O) q - Number 3 attached to one another via It can form a ring structure of 7.
  • q represents an integer of 0 to 2
  • R 9 represents a Ct Ce alkyl group which may be substituted with R 7 .
  • the “ring structure having 3 to 7 members” as R 1 may contain 2 or less heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as atoms forming such a ring structure. Good.
  • R 1 that forms such a “ring structure having 3 to 7 members” include, but are not limited to, for example, 1-piperidyl group, 1-pyrrolidinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1, 1-dioxochi morpholine-4-yl group, 1-piperazinyl group, and the like.
  • R 1 includes a halogen atom, —R 6 a , —OR 6 a , and —N (R 6 a ) (R 6b ).
  • m represents the integer of 0-3, Preferably the integer of 1-3 is represented.
  • a preferable example of a combination of “Eight!” 1 , “R ′”, and “m” (one A r 1 — (R 1 ) m ) can be represented by the following structural formula. -61-
  • R la represents —OR 6a , or —N (R 6a ) (R 6b );
  • R lb represents a halogen atom, -R 6a , -OR 6a , or -N (R 6a ) (R 6b ).
  • R 6 a and R 6b in R la and R ′ b are the same as the definitions of R 6a and R 6b in the R 1 group.
  • Particularly preferred R la in the formula (2) includes -N (R 6a ) (R 6b ).
  • R ld represents a group selected from the substituent group 1.
  • R 6 a and R 6b in R lc are the same as those defined R 6a and R 6b of R 1 groups of the formula (1A).
  • the definition of the group selected from Substituent Group 1 in R ld is the same as the definition of the group selected from Substituent Group 1 in Formula (1A).
  • R 6a and R 6b are each represented by R 7
  • R 6a and R 6b may represent the above-mentioned “ring structure of 3 to 7 members” when the alkyl group of C! Ce optionally substituted with is represented.
  • R 3 and R 4 may be the same or different and may be substituted with 1 to 6 identical or different groups selected from a hydrogen atom or substituent group 3.
  • Substituent group 3 represents a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, and d to C 6 (alkoxy group, alkylthio group, alkylsulfinyl group, and alkylsulfonyl group) which may be substituted with a halogen atom.
  • R 3 and R 4 are C, C 6 alkyl groups optionally substituted with 1 to 6 identical or different groups selected from Substituent Group 3, a single bond,-0 -,-NR 9
  • a ring structure having 3 to 7 members including the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded can be formed.
  • q represents an integer of 0-2.
  • R 9 represents a case, hydrogen or R 7 in the optionally substituted Ci Cg alkyl group of the formula (1), the case of formula (1A), optionally substituted with R 7 C i to C 6 represents an alkyl group.
  • the “ring structure having 3 to 7 members” formed by R 3 and R 4 is a hetero atom of 2 or less selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as the atoms forming such a ring structure. May be included.
  • Examples of such a “ring structure having 3 to 7 members” include, but are not limited to, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidine, pipette, and the like.
  • Examples include ring structures such as lysine, thiolane, and thiane.
  • R 3 and R 4 When R 3 and R 4 are not bonded to each other to form a ring structure, one of R 3 and R 4 represents a group that is not a hydrogen atom. Preferred examples of the combination of R 3 and R 4 include groups represented by the following chemical formulas.
  • R 3 may be substituted with 1 to 6 fluorine atoms (C, C 6 alkyl group, C 3 C 7 cyclo An alkyl group, a C 4 to C 9 (cyclic alkyl) alkyl group ⁇ , and a combination in which R 4 represents a hydrogen atom.
  • R 3 represents is 1-6 substituents which may be an isobutyl group by a fluorine atom
  • combination R 4 represents a hydrogen atom.
  • L represents a single bond or-(CR'OR 1 1 ) s- . Where s! Represents any integer of ⁇ 4.
  • R 1 D and R 11 are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1, to C 6 alkyl group which may be substituted with R 7 .
  • L is preferably a single bond.
  • Ar 2 represents a C 6 -C 1 () aryl group or an aromatic heterocyclic group. Specific examples of the “aryl group” and the “aromatic heterocyclic group” are as defined above.
  • the preferred “aryl group” or “aromatic heterocyclic group” of Ar 2 includes a phenyl group, A naphthyl group, a enyl group, a pyrazolyl group, a benzofuryl group, a benzocheryl group, an indolyl group, a benzothiazolyl group, a benzoimidazolyl group, a benzoxazolyl group, an imidazolyl group, and a thiazolyl group.
  • a C 6 to C 1 D aryl group (particularly a phenyl group) or a pyridyl group is preferable.
  • Ar 2 is
  • the aromatic heterocyclic ring is particularly excellent when it represents a pyridine ring substituted with a hydroxyl group, that is, a pyridone ring.
  • r represents 0 or 1, preferably 1.
  • n described later represents 0.
  • Ar 3 represents a C 6 to C 1 Q aryl group or an aromatic heterocyclic group.
  • aryl group and the “aromatic heterocyclic group” are as defined above, but the preferred “aryl group” or “aromatic heterocyclic group” of Ar 3 includes a phenyl group, Examples include pyridyl group, birazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group, furyl group, chenyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, isothiazolyl group, imidazolyl group, and thiazolyl group.
  • n represents 0 or 1.
  • R 5 represents a group selected from the substituent group 1.
  • the definitions of “substituent group 1”, “R 6a ”, “R 6b ”, “R 6c ”, “R 7 ”, and “qj” in “R 5 ” in the formula (1) and the formula (1A) are as follows: respectively the formulas (1) and (1A) of the "scale 1", “substituent group 1" in the "R 6 a,” “R 6b”, “R 6c”, “R 7", and “q”
  • specific examples of preferred R 5 include a halogen atom, a cyano group, -R 6a , -OR 6a , -COOR 6a , and -N (R 6a ) (R 6b ).
  • the “ring structure having 3 to 7 members” as R 5 may contain 2 or less heteroatoms selected from the group consisting of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as atoms forming such a ring structure. Good.
  • R 5 forming such a “ring structure having 3 to 7 members” include, but are not limited to, for example, 1 -piperidyl group, 1 -pyrrolidinyl group, morpholino group, thiomorpholino group, 1, 1- Examples include dioxochiomorpholin-4-yl group and 1-piperazinyl group.
  • p represents an integer of 0 to 5, preferably an integer of 0 to 3.
  • At least one of the groups substituting R 1 and R 1 , R 5 and R 5 represents -COOH, a compound or Its medically acceptable salt is Excellent stability and preferable.
  • a compound in which at least one of the group substituting RR 1 , R 5 , and R 5 represents a cyano group or a medically acceptable salt thereof is also excellent in metabolic stability. Is preferable.
  • preferred combinations of “L”, “Ar 2 ”, “Ar 3 ”, “R 5 ”, “r”, “n”, “p” ((R 5 ) p- (Ar 3 ) n ⁇ (Ar 2 ) As an example of r -L-), it can be represented by the following structural formula.
  • the compounds represented by the formula (1 A) are preferable.
  • a r A r 2 , A r 3 , RR 3 , R 4, R 5, R 6 a , R 6b, R 6c, R 7, R 8, n, m, and as a combination of p was preferably a combination of preferred groups together as described above for each, and particularly preferably A combination of groups is more preferred.
  • Table 1 lists preferred compounds and their medically acceptable salts (hereinafter referred to as “preferred compounds”) among the compounds represented by the formula (1).
  • HATU O-(7-azabenzo-azol-1 -yl)-N, N, N ', N' -tetramethyl uronium hexafluorophosphate
  • PyBOP Benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate
  • X-Phos 2-(Di-tert-Ptylphosphino)-2 ', 4', 6,-Triisopropyl
  • the compound of the formula (7) can be synthesized using, for example, the method described in US Patent No. US 2006030731.
  • an imine intermediate of the formula (6) is synthesized by reacting the amino derivative of the formula (4) with the ketone derivative of the formula (5).
  • the compound of formula (7) can be synthesized by reacting this imine intermediate of formula (6) with an appropriate reducing agent.
  • ketone derivatives of formula (5) for example, Te tr ah edr on, 2006, 62, 5092-5098. and Angew. Ch em. Int. Ed., 1998, 37, 6, 820-821. It can be synthesized with reference to.
  • the compound of the formula (7) is disclosed in WO 2003075836 pamphlet, J. Org. Ch em., 2006, 71, 4320-4323., Bioor g. Med. Ch em. t., 2008, 18, 923-928. etc. That is, first, the amine derivative of the formula (8) in which the hydroxyl group is protected with an appropriate protecting group is converted to trifluoro. React with acetaldehyde to synthesize imine intermediate of formula (9). On the other hand, according to a general method, an organolithium reagent of formula (10) or an organometallic reagent such as a Grignard reagent is prepared.
  • the intermediate of formula (11) can be synthesized.
  • the compound of formula (7) can be synthesized by removing the hydroxyl-protecting group P and oxidizing it.
  • a compound of formula (7) can be prepared in the presence of a suitable activator of a carboxyl group (eg HATU, PyBOP), in the presence of a suitable base (eg triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine).
  • a suitable activator of a carboxyl group eg HATU, PyBOP
  • a suitable base eg triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine.
  • the compound of formula (1) can be reacted with an amine derivative of formula (12) in a suitable organic solvent (eg DMF, THF) at a temperature range from 0 to the temperature at which the solvent is heated to reflux.
  • a suitable organic solvent eg DMF, THF
  • a compound of formula (7) can be prepared in the presence of a suitable activator of a carboxyl group (eg HATU, PyBOP), in the presence of a suitable base (eg triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine) or In the absence, in an appropriate organic solvent (for example, DMF, THF), the reaction is performed with an appropriately protected amine derivative represented by formula (13) at a temperature range from 0 to the temperature at which the solvent is heated to reflux.
  • a suitable activator of a carboxyl group eg HATU, PyBOP
  • a suitable base eg triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine
  • an appropriate organic solvent for example, DMF, THF
  • the compound of formula (14) can be synthesized by deprotection under suitable deprotection conditions.
  • the compound of formula (14) can be used in the presence or absence of a suitable additive (eg, myristic acid) in the presence or absence of a suitable Cu reagent (eg, copper (II) acetate).
  • a suitable additive eg, myristic acid
  • a suitable Cu reagent eg, copper (II) acetate
  • a base eg 2,6-lutidine, triethylamine, N-ethyl-N, N-diisopropylamine
  • a suitable organic solvent eg toluene, acetonitrile, DMF, 2-propanol
  • the compound represented by the formula (1) can be synthesized by reacting with a reagent having a leaving group represented by the formula (15) in a solvent within a temperature range from 0 to the temperature at which the solvent is heated to reflux. it can.
  • a compound of formula (1) or a compound of formula (11) is converted into an appropriate Pd catalyst (eg, Pd 2 (dba) 3) and an appropriate ligand (eg, X-Phos;), or
  • a suitable Pd catalyst and ligand complex eg PdC 1 2 (dppf) ⁇ CH 2 C 1 2
  • a suitable base eg cesium carbonate, tert-butoxypotassium
  • WB (OR) 2 W is an aryl group or aromatic heterocyclic group
  • a solvent for example, DMF, 2-propanol, water
  • R 5 is a bromine atom or an iodine atom
  • the formula obtained by converting the structure of R 5 to Shiano group (I d) and formula (lid ) can be synthesized.
  • R 5 When n or r is 1, the structure of R 5 can be converted to a cyan group by performing a Negishi cross-coupling reaction. That is, a compound of the formula (1) or a compound of the formula (1 1) is converted into an appropriate Pd catalyst (for example, Pd 2 (dba) 3 ) and an appropriate ligand (for example, X-Phos;), or an appropriate Pd catalyst and ligand complex (eg P d C 1 2 (dp pf) ⁇ CH 2 C 1 2 ) in the presence of a suitable solvent (eg DMF, THF)
  • a compound of formula (1d) or formula (lid) can be synthesized by reacting with an appropriate metal cyanide reagent (for example, Zn (CN) 2 ) at the refluxing temperature.
  • an appropriate metal cyanide reagent for example, Zn (CN) 2
  • the compound of formula (1) or the compound of formula (1 1) is heated in a suitable solvent (eg DMF, THF) from room temperature.
  • a suitable solvent eg DMF, THF
  • a compound of formula (Id) or (lid) can be synthesized by reacting with an appropriate metal cyanide reagent (eg, KCN) at the refluxing temperature.
  • R 5 When n or r is 1, the structure of R 5 can be converted to -N (R 6a ) (R 6b ) by performing a Buchwald-Hartwig cross-coupling reaction. That is, a compound of formula (1) or a compound of formula (11) is converted into an appropriate Pd catalyst (eg, Pd 2 (dba) 3 ) and an appropriate ligand (eg, X-Phos), or Pd catalyst and ligand complex (eg PdC l 2 (dppf) ⁇ CH 2 C 1 2 ) in the presence of a suitable base (eg cesium carbonate, tert-butoxypotassium) in a suitable solvent (For example, toluene, DMF) or in a mixed solvent thereof at room temperature to the temperature at which the solvent is heated to reflux, by reacting with the amine represented by (R 6a ) (R 6b ) NH, the formula (le) Alternatively, a compound of formula (1 le) can be synthesized.
  • the compound of formula (1) or the compound of formula (1 1) is replaced with a suitable base (eg N-ethyl-N, N diisopropylamine).
  • a suitable base eg N-ethyl-N, N diisopropylamine.
  • a suitable solvent eg DMF, THF
  • the compound of formula (1) or the compound of formula (1 1) is converted into an appropriate Pd catalyst (eg, Pd 2 (dba) 3) and an appropriate ligand (eg, X-Phos), or In the presence of P (eg, P d C 1 2 (dppf) ⁇ CH 2 C 1 2 ) and in the presence of a suitable Cu catalyst (eg, copper iodide (I), copper bromide (I))
  • a base eg, triethylamine, jetylamine, piperidine
  • a suitable solvent eg, DMF, THF, triethylamine
  • the compound of the formula (1) or the compound of the formula (1 1) when R 5 is a bromine atom or an iodine atom, the compound of the formula (lg) and the formula (1 lg) is obtained by performing hydrogen reduction.
  • a suitable solvent for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran
  • a suitable Pd catalyst for example, Pd / C
  • the compound of formula (lg) or the compound of formula (1 lg) can be synthesized by reacting with an appropriate hydrogen source (for example, hydrogen gas, ammonium formate, cyclohexene).
  • a conversion reaction known to those skilled in the art can be performed on the compound of the formula (1) of the present invention.
  • the compound of the formula (1) of the present invention has an easily convertible substituent such as - ⁇ (CO) R 6a , -COOR 6a , a nitro group, etc.
  • Each can be converted by performing a known reaction. That is, for example, - the 0 (CO) R 6a represents a hydroxyl group, - COOR 6a is carboxyl group, or a hydroxymethyl group, a nitro group to amino group can be converted, respectively.
  • the compound of the formula (1) of the present invention has a hydroxy group
  • the compound of the present invention having a substituent such as -OR 6a and -O (CO) R 6a is obtained by a reaction well known to those skilled in the art. It can be converted to the compound of formula (1).
  • the present invention also relates to a medically acceptable salt of the compound represented by the formula (1).
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and carbonic acid; maleic acid, fumaric acid, citrate, malic acid, tartaric acid, lactic acid, succinic acid, Benzoic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, salts with organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid; glycine, lysine, arginine, histidine, ornithine, glutamic acid, asparagine Salts with amino acids such as acids; Salts with alkali metals such as sodium, potassium and lithium; Salts with alkaline earth metals such as Lucium and Magnesium; Salts with metals such as aluminum
  • the compounds of the present invention also include stereoisomers, racemates, and all possible optically active compounds of the compound represented by formula (1).
  • the compounds of the invention may give rise to tautomers depending on the combination of each substituent, and such tautomers are also included in the compounds of the present invention. Examples of combinations of substituents that give rise to such tautomers include, but are not limited to, the following structures.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention and a medically acceptable salt thereof are excellent cysteine prosthesis. It has a thease inhibitory effect and a particularly superior cathebsin K inhibitory effect. Due to its excellent cysteine protease inhibitory action, the compound represented by the formula (1) of the present invention and a medically acceptable salt thereof are useful as cysteine protease inhibitors (especially cathebsin K inhibitors). .
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention and a medically acceptable salt thereof are osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, bone paget, which can be applied clinically as a cathebsin K inhibitor. It can be used as a medicament for the treatment or prevention of diseases selected from the group consisting of diseases, hypertensive rumumemia, bone metastasis of cancer, and bone pain.
  • the compound represented by the formula (1) and a medically acceptable salt thereof can be made into a pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
  • This pharmaceutical composition can be formed into various dosage forms and administered orally or parenterally.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, transdermal, or rectal administration.
  • the preparation containing one or more of the compounds represented by the formula (1) of the present invention or a medically acceptable salt thereof as an active ingredient is a carrier or excipient usually used for formulation, It is prepared using the additive.
  • the carrier for the preparation may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, Examples include ethylene glycol and other commonly used ones.
  • Administration may be in any form of oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, parenteral administration such as transdermal. Good.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention and a medically acceptable salt thereof are used as pharmaceuticals in terms of safety, stability, efficacy, sustained action, physical properties, pharmacokinetics, preservability, manufacturability, etc. It has good properties.
  • the compound represented by the formula (1) of the present invention or a medically acceptable salt thereof varies depending on the type of disease, administration route, patient symptom, age, sex, body weight, etc.
  • the dose can be administered in the range of 0.1 to 100 mg, preferably in the range of 1 to 10 O mg, in one or several divided doses. However, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or a dose exceeding the above range may be required.
  • symptom can be divided into 0.1 to 10 O mg, preferably 0.1 to 1 O mg once or several times per day for adults. It is desirable to administer accordingly.
  • Example The present invention will be described below based on specific examples. However, the present invention is not limited to these examples.
  • the compound numbers given to the respective compounds in the following examples correspond to the compound numbers given to the compounds listed as preferred specific examples in Table 1 above.
  • the structure of the isolated new compound can be analyzed by mass spectrometry using a single quadrupole instrument equipped with 1 H NMR and Z or an electron spray source, and other suitable analyzes. Confirmed by law.
  • reaction solution was diluted with ethyl oxalate and washed with a mixed solution of saturated saline and saturated aqueous sodium bicarbonate (9: 1).
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (50: 1 lm g, free form).
  • the reaction solution was allowed to return to room temperature, filtered through Celite, and the celite was washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was diluted with water, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layers were combined, dried over sodium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by high performance liquid chromatography.
  • the obtained title compound (27, trifluoroacetate) was diluted with ethyl acetate and washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (27: 7 mg, free form).
  • reaction solution was returned to room temperature, filtered through celite, and ethyl acetate.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by high performance liquid chromatography to give the title compound (33: 1 Omg, trifluoroacetate).
  • Acetic acid (0.2 mL) was added to a DMF solution (2 mL) of tert-butyl N- (2-oxoethyl) strong rubamate (90 mg) and 2-aminopyridine (56 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Sodium borohydride (94 mg) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour.
  • Ethyl acetate and water were added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • TOF-MS time-of-flight mass spectrometer
  • Table 4 below shows the retention time (unit: minute) of the compound in the HPLC analysis under the following analysis conditions as the HPLC retention time.
  • Solvent B 10% ⁇ 70% Solvent A: 90% ⁇ 30% 1 3 to 14 minutes, Solvent B: 70% —100% Solvent A: 30% ⁇ 0%
  • Cathebsin K inhibitory activity was measured for compounds synthesized according to the methods of the above Examples or in the same manner.
  • the compound numbers shown in Table 3 below correspond to the compound numbers given to the compounds listed as preferred specific examples in Tables 1A to 1M above.
  • Cathebsin K used for the evaluation of inhibitory activity was expressed transiently in animal cells HEK293 T cells (manufactured by Gennhunter), and the cell fraction was collected with a surfactant to obtain an active enzyme.
  • Enzyme solution A was prepared at 2.1 times the final concentration with Atsey buffer (5 OmM sodium acetate, 50 mM sodium chloride, 2 mM DTT, ⁇ 2.5. ⁇ ).
  • Test compound solution ⁇ was prepared with dimethyl sulfoxide (DMSO) to a final concentration of 50 times.
  • Substrate solution C is a fluorescent buffer benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-arginyl-4-methyl-coumaryl-7-amide (Z-Leu-Arg-MCA (Peptide Institute)) Prepared to 10 with liquid.
  • Test compound solution B (1.6 L) was added to enzyme solution A (38.4 L), mixed, and incubated for 15 minutes at room temperature.
  • Substrate solution C (40 L) was added to this incubation solution and reacted at room temperature for 30 minutes.
  • This enzyme reaction solution was measured at an excitation wavelength of 355 nm and a measurement wavelength of 460 nm, and the enzyme activity was calculated from the fluorescence intensity of the released 7-amino-4-methylcoumarin.
  • the inhibition rate of the test compound was calculated based on the enzyme activity when DMSO was added instead of the test compound solution B as 100%, and the 50% inhibitory concentration against cathepsin K was calculated by fitting the dose response curve.
  • Example 40 A metabolic stability test using human liver microsomes was performed on the compounds synthesized according to the methods of the above Examples and the compound of the formula (B) (compound disclosed in International Publication No. WO 0 2 Z0705 17 pamphlet) The residual rate of each compound was calculated.
  • test compound solution (10 /, I O O M acetonitrile solution) was added to human liver microsome solution (950 / xL) on an ice bath, and this solution was divided into two equal parts. One was solution A and the other was solution B.
  • the composition of the human liver microsome solution is as follows.
  • Purified water Acetonitrile (50 0 j L) was added to 5 30 L solution A (4 80 ML) on an ice bath, followed by 25 mM N ADPH solution (20 / zL). After stirring with vortex, the mixture was centrifuged at 4 for 10 minutes (3 000 rpm), and the supernatant was used as a sample with a reaction time of 0 minutes.
  • the compound represented by the above formula (1) of the present invention and a medically acceptable salt thereof have a cysteine protease inhibitory action (particularly cathebsin ⁇ inhibitory action) and can be applied clinically as a cysteine protease inhibitor. It is used as a medicine for treating or preventing a disease selected from the group consisting of osteoporosis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, Paget's disease of bone, hypercalcemia, cancer bone metastasis, and bone pain. be able to.

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Abstract

　優れたシステインプロテアーゼ阻害作用を有する化合物を提供すること、及び骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジェット病、高カルシウム血症、癌の骨転移、及び骨痛からなる群から選ばれる疾患治療又は予防のための医薬を提供する。式（１）で表される化合物、もしくはその医学上許容される塩、又はそれらを有効成分として含有する医薬もしくは医薬組成物。

Description

明 細 書 発明の名称
システィンプロテアーゼ阻害剤 技術分野
本発明は、 システィンプロテアーゼ阻害活性 （特にカテブシン K阻害活性） を有する新規化合 物、 及びその製造方法、 ならびに該化合物を有効成分として含有するシスティンプロテア一ゼ阻 害剤 （特にカテブシン κ阻害剤） に関する。 特に、 本発明は、 骨粗鬆症、 変形性骨関節症、 慢性 関節リウマチ、 骨パジェット病、 高カルシウム血症、 癌の骨転移、 もしくは骨痛の治療又は予防 に有益な化合物に関する。 背景技術
近年、 高齢化社会への急速な進行に伴い、 寝たきり老人の数は増加の一途をたどっており、 社 会的及び経済的に大きな問題となっている。寝たきりとなる主要な原因としては、脳卒中、老衰、 及び骨粗鬆症に起因する骨折が挙げられる。 特に高齢期における骨折は治癒に長い期間を要する ことが多いため、療養中に体力が著しく低下して寝たきりになる可能性が高いと指摘されている。 よって、 これを予防、 及び Z又は治療することは、 高齢者の Q O L (生活の質） を維持しその向 上を図る上でも重要な課題である。
骨粗鬆症の病態は、 骨量が減少して骨組織の微細な構造が変化することで、 骨強度の減少と骨 折リスクが増加することが特徴である。 生体内で骨組織は、 間葉系の骨芽細胞による骨形成と、 造血系の破骨細胞による骨吸収とが相互に働くことで常にリモデリングを繰り返しており、 この バランスによって骨量は維持されている。 しかし何らかの要因によりこの均衡が破綻し、 骨吸収 が骨形成を上回つた状態が長期間継続することにより、 骨粗鬆症を引き起こしていると考えられ ている。 骨吸収の亢進は、 病態の発症、 進展と密接に関連していることから、 骨粗鬆症に対する 薬物療法に際しては骨吸収阻害剤を用いるのが一般的である。 しかしながら、 現在用いられてい るカルシ卜ニン製剤、 エストロゲン製剤、 ビタミン K製剤、 ビスホスホネート製剤等の骨吸収阻 害作用を有する薬剤には、 その治療効果、 即効性、 副作用、 服用コンプライアンス等の問題があ り、 より有効性の高い骨粗鬆症治療薬あるいは予防薬となり得る骨吸収阻害剤の開発が望まれて いる。
骨吸収は、 主に造血幹細胞由来の多核巨細胞である破骨細胞がその役割を担っている。 破骨細 胞は、各種サイトカインなどの作用により単球 ·マクロファージ系列の細胞から破骨前駆細胞へと 分化する。 前駆細胞は続いて単核の前破骨細胞となり骨表面に引き寄せられて定着 ·多核化し破 骨細胞となる。 分化した破骨細胞は活性化すると骨表面を複雑な細胞質突起からなる波状縁で取 り囲み、 酸を放出することでハイドロキシアパタイトを溶解すると共に、 各種プロテア一ゼを分 泌して I型コラーゲンなどの夕ンパク質マトリックスを分解する。 骨の有機マトリックスの約 9 5 %がコラーゲンであることから、 これの分解に関与するプロテアーゼは、 骨代謝回転ならびに 骨粗鬆症の発生及び進行の必須成分と考えられる。 破骨細胞のマ卜リックス分解に関わる主要な プロテア一ゼとしては、 システィンプロテア一ゼが挙げられ、 その中でもパパインス一パーファ ミリーに属するカテブシンファミリ一の関与が広く知られている。 特にカテブシン Kについては 各種病態との関連が多く報告されており注目を集めている。
カテブシン Kは、 カテブシン 0、 カテブシン O 2及びカテブシン Xとも呼ばれており、 システ インプロテア一ゼのパパインス一パーファミリーの一部であるシスティンカテブシンファミリ一 の酵素の 1つである。 カテブシンファミリ一のうちシスティンプロテア一ゼに分類されるものと しては、 カテブシン B、 カテブシン (：、 カテブシン F、 カテブシン H、 カテブシン L、 カテブシ ン 0、 カテブシン S、 カテブシン V ( L 2とも呼ばれる）、 カテブシン W及びカテブシン Z (カテ プシン Xとも呼ばれる） が他に知られている。 カテブシン Kは、 正常な破骨細胞で高レベルな発 現を示しており、 これら細胞の主要なシスティンプロテアーゼであると報告されている （非特許 文献 1〜3 )。骨吸収異常が原因と考えられる小人症患者においてカテブシン K遺伝子が変異して いることなどからも、 カテブシン Kが破骨細胞の機能において不可欠であることが示唆されてい る （非特許文献 4 )。 従って、 カテブシン Kを選択的に阻害することで、 骨粗鬆症などの、 過度な 骨吸収を原因とする疾患に対して効果的な治療を期待できる。 実際、 いくつかのカテブシン Kを 選択的に阻害する薬剤について臨床試験が行われており、 治療効果が得られると報告されている (非特許文献 5及び 6 )。
カテブシン Kの選択的阻害は、 他の疾患を治療する際にも有用と考えられる。 そのような疾患 には、 自己免疫疾患 （例えば、 慢性関節リウマチなど）、 変形性関節症、 骨パジェット病、 高カル シゥム血症、 癌の骨転移、 もしくは骨痛が含まれる。 例えば、 カテブシン Kは慢性関節リウマチ 患者の滑膜及び滑膜骨破壊部位で発現しており （非特許文献 7〜9 )、 病態モデル動物において阻 害物質が薬効を示している （非特許文献 10及び 1 1)。 カテブシン Kの発現レベルは変形性関節 症の滑膜及び軟骨表層で上昇している （非特許文献 12〜14)。 カテブシン Kの発現が各種癌細 胞で認められ （非特許文献 1 5〜19)、 骨転移との関連性が示されている （非特許文献 20及び 2 1)。 またカテブシン Kの選択的阻害は、 破骨細胞の骨吸収活性の亢進が原因で発症する疾患、 例えば骨パジェット病、 高カルシウム血症、 もしくは骨痛を治療する際にも有用と考えられる。 以上のことから、カテブシン Kは、疾病治療や予防の標的分子として注目を集めるようになり、 カテブシン K阻害剤の研究開発も精力的に行われている。 これまでに、 カテブシン K阻害剤とし て、 例えば、 鎖状ケトン型阻害剤 （非特許文献 22)、 環状ケトン型阻害剤 （非特許文献 23〜2 6)、 アルデヒド型阻害剤 （非特許文献 27)、 α -ケトアミド型阻害剤 （非特許文献 28)、 Ν - ァリールエチレンジァミン型阻害剤 （特許文献 1〜3、 非特許文献 29、 30、 及び 34)、 シァ ノメチレン型阻害剤 （特許文献 4、 非特許文献 3 1〜33) などが報告されている。
上記の如く、 カテブシン Κを阻害する化合物は骨吸収阻害剤として注目され、 多くの誘導体が 報告されているが、 未だに代謝性骨疾患の治療薬としては実用化には至っていない。 また、 これ らの化合物は、 本発明の化合物とは構造が異なる。 なお、 Ν -ァリールエチレンジァミン型化合 物は、 カテブシン S阻害剤としても報告されている （特許文献 5)。
特に特許文献 1には、 カテブシン Κを阻害する低分子化合物として、 下記一般式 （Α) で表さ れる化合物が記載されている。
Figure imgf000004_0001
式 （A) しかし、 特許文献 1には、 具体的な化合物として記載されているのは、 下記式 （B) で表され る化合物のみである。
Figure imgf000004_0002
式 （B) 特許文献 1 ：国際公開第 WO02/070517号パンフレット 特許文献 2 ：特開 2004 - 256525号公報 特許文献 3 ：国際公開第 WO00/048993号パンフレツト 特許文献 4 ：国際公開第 WO03/075836号パンフレツト 特許文献 5 ：国際公開第 WO04 112709号パンフレツト 非特許文献 1 ： J. Biol. Chem. , 269， 1106頁（1994)
非特許文献 2 ： Biochem. Biophys. Res. Co議 un. , 206, 89頁（1995) 非特許文献 3 ： FEBS Lett.， 357, 129頁 U995)
非特許文献 4： Science, 273 (1997), 1236頁
非特許文献 5： 28th ASBMR, Abstl085
非特許文献 6 ： 29tb ASBMR, Abstll28
非特許文献 7 : J. Rheumatol. , 25， 1887頁（1998)
非特許文献 8 ： Am J Pathol. , 159、 2167頁（2001)
非特許文献 9 ： Arthritis Res Ther. , 7, R65-70頁（2005) - 非特許文献 10 : J. Bone Miner. Res.， 12， 1396頁（1997)
非特許文献 11 ： Science. , 319, 624頁（2008)
非特許文献 12 ： Arthritis Rheum. , 42, 1588頁（1999)
非特許文献 13 ： Arthritis Rheum. , 46, 663頁画)
非特許文献 14： Arthritis Rheum.， 46， 953頁（2002)
非特許文献 15： Cancer Res. , 57, 5386頁（1997)
非特許文献 16 ： Ma ix Biol.， 19、 717頁（2001)
非特許文献 17 ： Pancreas.， 25, 317頁（2002)
非特許文献 18： I Bone Miner Res. , 18, 222頁（2003)
非特許文献 19 ： Am J Clin Pathol. , 125, 847頁（2006)
非特許文献 20 ： Clin Cancer Res. , 9， 295頁（2003)
非特許文献 21 ： Mol Carcinog. , 47, 66頁（2008)
非特許文献 22 : J. Am. Chem. Soc. , 1998, 120, 9114-9115 非特許文献 23 : J. Med. Chem. , 1998, 41, 3563-3567
非特許文献 24 : J. Med. Chem. , 2001, 44, 1380-1395
非特許文献 25 : Bioorg. Med. Chem. , 2004, 12, 5689-5710 非特許文献 2 6 ： J. Med. Chem.， 2006, 49, 1597-1612.
非特許文献 2 7 ： Bioorg. Med. Chem. Let ters. , 2004, 14, 275-278
非特許文献 2 8 ： Bioorg. Med. Chem. Letters. , 2005, 15, 3540-3546
非特許文献 2 9 ： J. Med. Chem. , 2002, 45， 2352-2354
非特許文献 3 0 ： Bioorg. Med. -6806
非特許文献 3 1 ： J. Med. Chem. ， 2003, 46, 3709-3727
非特許文献 3 2 ： Bioorg. Med. Chem. Let t. , 2004, 14, 4291-4295
非特許文献 3 3 ： J. Med. Chem. , 2006, 49， 1066-1079
非特許文献 3 4 ： Bioorg. Med. Chem. Let t. , 2004, 14, 87-90 発明の開示
発明が解決しょうとする課題 o o
本発明が解決しょうとする課題は、 優れたシスティンプロテアーゼ阻害作用を有する化合物を 提供することである。
本発明のもう 1つの課題は、骨粗鬆症、変形性骨関節症、慢性関節リウマチ、骨パジエツト病、 高カルシウム血症、 癌の骨転移、 及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防に有益な 化合物を提供することである。 課題を解決するための手段
発明者らはシスティンプロテアーゼ阻害作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、 下記式 （1 )
Figure imgf000006_0001
式 ( 1 )
で表される化合物のように、 トリフルォロメチル基で置換されたメチレン基が導入された構造を、 化学構造上の特徴として有する化合物及びその塩が、 特に優れたシスティンプロテアーゼ阻害作 用を有するものであることを見出し、 これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 以下のものに関する。 式 （1) で表される化合物、 又はその医学上許容される塩。
Figure imgf000007_0001
式 （1)
[式 （1) において、
Ar 1は、 06〜^ 0ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し；
R 1は、 置換基群 1から選ばれる基を表し；
mは 0〜3の整数を表し； 尺3及び!^4は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は置換基群 3から選ばれる 1〜 6個の同一もし くは異なる基で置換されていてもよい {Ct Ceアルキル基、 3〜じ7シクロアルキル基、 C4 〜C9 (シクロアルキル） アルキル基、 フエニル基、 芳香族複素環基、 C7〜C9フエニルアルキ ル基、 芳香族複素環基で置換された Ci〜C3アルキル基） を表し；
R 3と R4がともに、 置換基群 3から選ばれる 1〜6個の同一もしくは異なる基で置換されていて もよい C! Ceアルキル基である場合は、 単結合、 - 0-、 - NR9 -、 - S (O) q -を介して 互いに結合し、 R 3と R 4が結合している炭素原子を含めて員数 3〜 7の環構造を形成することが でき；
R 3と R 4が互いに結合して環構造を形成しない場合、 R 3及び R 4のいずれか一方は水素原子では ない基を表し；
Lは、 単結合、 又は- (CR'QR1 1) s -を表し；
sは、 1〜4のいずれかの整数を表し；
Ar2は、 Ce d 0ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し；
rは、 0又は 1を表し；
Ar3は、 C6〜C1 ()ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し； nは、 0又は 1を表し
R5は、 置換基群 1から選ばれる基を表し；
pは、 0〜5の整数を表し； 置換基群 1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - R6 a、 - OR6a、 - O (CO) R"、 - COOR6a、 - CON (R6a) (R6b), - N (R6a) (R6 、 - NR6a (CO) R6 b、 - NR6a (CO) N (R6b) (R6 、 - S (O) 2N (R6a) (R6b), - NR6aS (O) 2 R6b、 - S (0) qR6a、 及び- S i (R8) 3からなる群； 置換基群 3は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ならびにハロゲン原子で置換されていてもよい C,〜C6 の （アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 及びアルキルスルホニル基） か らなる群を表し；
R6a、 R6b及び R6cは、 同一又は異なって、 水素原子、 R7で置換されていてもよい C! Cs アルキル基、 R7で置換されていてもよい C2〜C6アルケニル基、 R7で置換されていてもよい C 2〜C6アルキニル基、 R7で置換されていてもよい〇3~(：7シクロアルキル基、 R7で置換され ていてもよいへテロシクリル基、 R7で置換されていてもよいフエニル基、 R7で置換されていて もよい芳香族複素環基、 R7で置換されていてもよい Cy C, 3ァラルキル基、 R7で置換されて いてもよいへテロシクリル基で置換された Ci〜C3のアルキル基、 又は R 7で置換されていても よい芳香族複素環基で置換された C,〜C3アルキル基を表し；
置換基群 1における各置換基において、 1つの基の中に存在する、 Reaと R6b、 R6 aと R6c、 又は R6bと R6cが、 R7で置換されていてもよい C,〜C6アルキル基である場合、 単結合、 - 0 -、 - NR9 -、 又は S (〇） 。 -を介して互いに結合して員数 3〜7の環構造を形成することが でき； qは 0〜2の整数を表し；
R7は、 ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシル基、 C,〜C4アルキル基、 じ，〜じ アルコキシ基、 C,〜C4アルコキシカルボニル基、 C,〜C4アルキルスルホニル基、 C,〜C4アルキルスルフ ィニル基、 又はシァノ基を表し、
R8は、 R7で置換されていてもよい Ci Ceアルキル基を表し；
R9 R10. 及び R1 1は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は R7で置換されていてもよい C,~ C6アルキル基を表す。]
(2) 式 （1A) で表される化合物、 又はその医学上許容される塩。
Figure imgf000009_0001
[式 （1) において、
A は、 C6 C10ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し；
R 1は、 置換基群 1から選ばれる基を表し；
mは 0 3の整数を表し； 尺3及び!¾4は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は置換基群 3から選ばれる 1 6個の同一もし くは異なる基で置換されていてもよい { , ί^アルキル基、 C3 C7シクロアルキル基、 C4 C9 (シクロアルキル） アルキル基、 フエニル基、 芳香族複素環基、 C7 C9フエニルアルキ ル基、 芳香族複素環基で置換された C! Cgアルキル基 } を表し；
R 3と R 4がともに、 置換基群 3から選ばれる 1 6個の同一もしくは異なる基で置換されていて もよい Ci Ceアルキル基である場合は、 単結合、 - 0 - - NR9 - - S (0) q -を介して 互いに結合し、 R 3と R4が結合している炭素原子を含めて員数 3 7の環構造を形成することが でき；
R 3と R4が互いに結合して環構造を形成しない場合、 R3及び R4のいずれか一方は水素原子では ない基を表し；
Ar2は、 C6 C10ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し； Ar 3は、 Ce d 0ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し； nは、 0又は 1を表し
R 5は、 置換基群 1から選ばれる基を表し；
pは、 0〜5の整数を表し； 置換基群 1は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - R6a、 - OR6a、 - O (CO) R6 a、 - COOR6a、 - CON (R6a) (R6b)、 - N (R6a) (R6 、 - NR6a (CO) R6b、 - N
R6 a (CO) N (R6b) (R6c)、 - S (O) 2N (R6 a) (R6b)、 - NR6aS (O) 2R6b、 - S (O) qR6a、 及び- S i (R8) 3からなる群； 置換基群 3は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ならびにハロゲン原子で置換されていてもよい (^〜(^ の （アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 及びアルキルスルホニル基） か らなる群を表し；
R6 a、 R6b及び R6 cは、 同一又は異なって、 水素原子、 R7で置換されていてもよい C,〜C6 アルキル基、 R7で置換されていてもよい C2〜C6アルケニル基、 R7で置換されていてもよい C 2〜C6アルキニル基、 R7で置換されていてもよい 3〜（：7シクロアルキル基、 R7で置換され ていてもよいへテロシクリル基、 R7で置換されていてもよいフエニル基、 R7で置換されていて もよい芳香族複素環基、 R7で置換されていてもよい（^〜(：, 3ァラルキル基、 R7で置換されて いてもよいへテロシクリル基で置換された Ci^^Csのアルキル基、 又は R 7で置換されていても よい芳香族複素環基で置換された C,〜C3アルキル基を表し；
置換基群 1における各置換基において、 1つの基の中に存在する、 R6aと R6b、 R6aと R6c、 又は R6bと R6Cが、 R7で置換されていてもよい Ci Ceアルキル基である場合、 単結合、 -〇 -、 - NR9 - , 又は S (O) q -を介して互いに結合して員数 3〜7の環構造を形成することが でき； qは 0〜2の整数を表し；
R7は、 ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシル基、 C,〜C4アルキル基、 C,〜C4アルコキシ基、 C,~C4アルコキシカルボニル基、 C,〜C4アルキルスルホニル基、 又は C,〜C4アルキルス ルフィエル基を表し、
R8、 及び R9は、 同一又は異なって、 R7で置換されていてもよい Ci Ceアルキル基を表す。]
(3) R3が、 1〜6個のフッ素原子で置換されていてもよい {C,〜C6アルキル基、 C3〜C 7シクロアルキル基、 C4〜C9 (シクロアルキル） アルキル基 } を表し；
R4が、 水素原子を表す、 （1) 又は （2) 記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。
(4) R3が、 1〜6個のフッ素原子で置換されていてもよいイソブチル基を表し；
R4が、 水素原子を表す、 （1) 又は （2) 記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。
(5) Ar Lが、 ^〜 0ァリ一ル基を表す、 （1) 〜 （4) のいずれかに記載の化合物、 又 はその医学上許容される塩。
(6) mが 1〜3の整数を表す、 （1) 〜 （5) のいずれかに記載の化合物， 又はその医学上許 容される塩。
(7) 少なくとも 1つの R1が、 - OR6a、 又は- N (R6a) (R6b) を表す、 （6) 記載の化 合物、 又はその医学上許容される塩。
(8) -Ar 1 - (R1) m力 式 （2) で表される基であり、
Figure imgf000011_0001
式 （2)
式 （2) において、
Rl aは、 -〇R6a、 又は- N (R6a) (R6b) を表し；
Rl bは、 ハロゲン原子、 - R6a、 - OR6a、 又は- N (R6a) (R6b) を表す、 （1) 〜 （3) 記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。
(9) -Ar 1 - (R1) m力 式 （3) で表される基であり、
Figure imgf000012_0001
1 式 (3)
式 （3) において、
R1。が、 - N (R6a) (R6b) を表し、
Rl dは、 置換基群 1から選ばれる基を表す、 （1) 〜 （4) のいずれかに記載の化合物、 又はそ の医学上許容される塩。
(10) R R1を置換している基、 R5、及び R5を置換している基のうち少なくとも 1つが、 - COOHを表す、 （1) 〜 （9) のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。
(1 1) R R1を置換している基、 R 5、及び R 5を置換している基のうち少なくとも 1つが、 シァノ基を表す、 （1)、 又は （3) 〜 （9) のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容さ れる塩。
(12) Ar 1が、 芳香族複素環基を表す、 （1) 〜 （4) のいずれかに記載の化合物、 又はそ の医学上許容される塩。
(13) Ar2が、 C6〜C10ァリール基を表す、 （ 1) 〜 （12) のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。
(14) Ar2が、 芳香族複素環基を表す、 （1) 〜 （12) のいずれかに記載の化合物、 又は その医学上許容される塩。
(1 5) (1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩と、 製薬 学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(16) (1) ~ (14) のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩を有効成 分として含有する、 カテブシン K阻害剤。 (1 7) (1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩を有効成 分として含有する、 骨粗鬆症、 変形性骨関節症， 慢性関節リウマチ、 骨パジェット病、 高カルシ ゥム血症、 癌の骨転移、 及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬。 本発明は、 優れたシスティンプロテアーゼ阻害作用 （特にカテブシン K阻害作用） を有する新 規な化合物を提供する。
さらに本発明は、 骨粗鬆症、 変形性骨関節症、 慢性関節リウマチ、 骨パジェット病、 高カルシ ゥム血症、 癌の骨転移、 及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬を提 供する。 発明を実施するための形態
本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を以下に説明する。 特段の記載がない限り、 各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、 いずれかの変数（例えば、 R6a、 R6b、 R6c、 R7、 R8等） が、 任意の構成要素 （R R5等） においてそれぞれ存在するとき、 その定義はそれぞれの構成要素において独立している。 また、 置換基及び変数の組み合わせは、 そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。 置換基自身が 2 つ以上の基で置換される場合、 これらの多数の基は、 安定な構造が生じる限り、 同じ炭素又は異 なる炭素に存在し得る。
本発明において Ce C, 0ァリール基」 とは、 炭素数 6〜10の芳香族炭化水素の環に結合 する水素原子が 1個離脱して生じる基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 インデニル基、 テトラヒドロナフチル基、 インダニル基、 及びァズレ ニル基等が挙げられる。
本発明において 「C7〜C, 3ァラルキル基」 とは、 炭素数 1〜3のアルキル基が、 任意の位置 で 1つの前記〇6〜〇】 0のァリール基に置換されて生じる基を意味する。 これらに制限されない ものとして、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 ナフチルメチル基、 及びナフチルェチル基等 が挙げられる。
本発明において 「芳香族複素環基」 とは、 酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原子からなる群より 選ばれる 1〜 5個のへテロ原子を含有する、 3〜10員の単環又は二環性の芳香族性を有する複 素環系を意味する。「 3〜 1 0員の単環又は二環性の芳香属性を有する複素環系」とは、酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素原子からなる群より選ばれる 1〜 5個のへテロ原子を有する、 3〜1 0員の 単環又は二環性の芳香族複素環から水素原子を除いて得られる 1価の基をいう。 また、 二環性の 芳香族複素環基の場合、 一方の環が芳香環又は芳香族複素環であれば、 他方の環は芳香族でない 環構造であってもよい。かかる芳香族複素環基における各へテロ原子の個数やそれらの組合せは、 所定の員数の環を構成しうるものであり、 力つ化学的に安定に存在しうるものであれば特に制限 されない。 かかる芳香族複素環基としては、 これらに制限されないものとして、 例えば、 ピリジ ル基、 ビラジル基、 ピリミジル基、 ピリダジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 1， 3 -ジォキサインダニル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 イソ ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 クロマニル基、 ベンゾ チアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ピラニル基、 イミダゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 トリアジニル基、 トリァゾリル基、 フラザニル基、 チアジアゾ リル基、 ジヒドロべンゾフリル基、 ジヒドロイソべンゾフリル基、 ジヒドロキノリル基、 ジヒド 口イソキノリル基、 ジヒドロべンゾォキサゾリル基、 ジヒドロプテリジニル基、 ベンゾォキサゾ リル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾジォキサゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 プテリジニル基、 プリニル基、 キノキサリニル基、 キナゾリニル基、 シ ンノリニル基、 又はテトラゾリル基等が挙げられる。
本発明において 「ヘテロシクリル基」 とは、 ヘテロ原子として酸素原子、 硫黄原子、 及び窒素 原子からなる群より選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含有する、 部分的に不飽和であっても飽和 していてもよい、 3〜1 0員の単環又は二環性の脂肪族の複素環から、 水素原子を除いて得られ る 1価の基を意味する。 ヘテロシクリル基は 1個又は 2個の - C ( = 0) -又は- C (= S ) - を環内に含有することができる。 ヘテロシクリル基における各へテロ原子の個数やそれらの組合 せは、 所定の員数の環を構成しうるものであり、 かつ化学的に安定に存在しうるものであれば特 に制限されない。かかるヘテロシクリル基としては、 これらに制限されないものとして、例えば、 ピペリジル基、 ピペリジノ基、 ピロリジニル基、 ピロリニル基、 テトラヒドロフリル基、 ジヒド ロビラ二ル基、 へキサヒドロアゼピニル基、 ピペラジニル基、 キヌクリジニル基、 モルホリニル 基、 モルホリノ基、 チオモルホリニル基、 チオモルホリノ基、 ォキサゾリニル基、 1 , 4 -ジォ キサニル基、 ピラニル基、 2 -ピロリドニル基、 2 -ピペリドニル基、 2 -イミダゾリジノニル 基、 又はテトラヒドロ - 3 H -ピラゾール- 3 -ォニル基等が挙げられる。 本発明において 「八ロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味 する。
本発明において 「。,〜〇øアルキル基」 とは、 炭素数が 1〜6個の飽和の直鎖又は分岐状脂肪 族炭化水素基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n -プロピル基、 n -ブチル基、 n -ペンチル基、 n -へキシル基、 イソプロピル基、 イソブチル 基、 s -ブチル基、 t -ブチル基、 イソペンチル基、 2 -メチルブチル基、 ネオペンチル基、 1 -ェチルプロピル基、 4 -メチルペンチル基、 3 -メチルペンチル基、 2 -メチルペンチル基、 1 -メチルペンチル基、 3, 3 -ジメチルブチル基、 2， 2 -ジメチルブチル基、 1, 1 -ジメ チルブチル基、 1, 2 -ジメチルブチル基、 1, 3 -ジメチルブチル基、 2， 3 -ジメチルブチ ル基、 1 -ェチルブチル基、 2 -ェチルブチル基、 t -ペンチル基、 及びイソへキシル基等が挙 げられる。
本発明において 「C3〜C7シクロアルキル基」 とは、 炭素原子 3〜7個を有するシクロアルキ ル基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 及びシクロへプチル基などの環状のアルキル基が挙 げられる。
本発明において 「c4〜c9 (シクロアルキル） アルキル基」 とは、 前記「c,〜c3アルキル基」 が任意の位置で 1つの前記 「c3〜c7シクロアルキル基」 により置換された基を意味する。 これ らに制限されないものとして、 例えば、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シク 口ペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロプロピルェチ ル基、 シクロブチルェチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルェチル基、 及びシクロ ヘプチルェチル基などが挙げられる。
本発明において 「c7〜c9フエニルアルキル基」 とは、 前記 「。！〜じ；^アルキル基」 が任意の 位置で 1つのフエニル基により置換された基を意味し、 これらに制限されないものとして、 例え ば、 ベンジル基、 フエネチル基、 及びフエニルプロピル基などが挙げられる。
本発明において 「c,〜c6アルコキシ基」 とは、 前記 「c,〜c6アルキル基」 とォキシ基とか らなる基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 メ卜キシ基、 ェ卜キシ基、 n -プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n -ブトキシ基、 S -ブトキシ基、 2 -メチルプロポキシ 基、 n -ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 2 -メチルブトキシ基、 1 -ェチルプロボ キシ基、 2, 2 -ジメチルプロポキシ基、 n -へキシルォキシ基、 4 -メチルペントキシ基、 3 -メチルペントキシ基、 2 -メチルペントキシ基、 3, 3 -ジメチルブトキシ基、 2, 2 -ジメ チルブトキシ基、 1, 1 -ジメチルブトキシ基、 及び t -ブトキシ基等が挙げられる。
本発明において FCi Ceアルキルチオ基」 とは、 前記 rCi Cfiアルキル基」 とチォ基とか らなる基を意味する。 これらに制限されないものとして、例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 及びィソプロピルチオ基などが挙げられる。
本発明において 「(^〜。(；アルキルスルフィニル基」 とは、 前記 「C,〜C6アルキル基」 とス ルフィエル基とからなる基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 メチルスル フィニル基、 ェチルスルフィニル基、 及びイソプロピルスルフィニル基などが挙げられる。 本発明において rCt Ceアルキルスルホニル基」 とは、 前記 rC! Ceアルキル基」 とスル ホニル基とからなる基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 メチルスルホニ ル基、 ェチルスルホニル基、 及びイソプロピルスルホニル基などが挙げられる。
本発明において 「C,〜(： 6アルコキシカルボニル基」 とは、 前記 「(：！-^Ceアルコキシ基」 と カルボニル基とからなる基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 メトキシカ ルポニル基、 エトキシカルボニル基、 及びイソプロポキシカルポニル基などが挙げられる。 本発明において 「C2〜C6アルケニル基」 とは、 二重結合をもつ炭素数が 2〜 6個の直鎖又は 分枝状脂肪族炭化水素基を意味する。 これらに制限されないものとして、 例えば、 ビニル基、 ァ リル基、 1 -プロぺニル基、 2 -ブテニル基、 3 -ブテニル基、 2 -メチル - 1 -プロぺニル基、 2 -メチル - 2 -プロぺニル基、 4 -ペンテニル基、 5 -へキセニル基、 及び 4 -メチル - 3 - ペンテニル基等が挙げられる。
本発明において 「C2〜C6アルキニル基」 とは、 Ξ重結合をもつ炭素数が 2〜6個の直鎖又は 分枝状脂肪族炭化水素基を意味する、 これらに制限されないものとして、 例えば、 ェチニル基、 プロパルギル基、 3 -メチルプロパルギル基、 プチ二ル基、 2 -ブチン - 1 -ィル基、 ペンチ二 ル基、 及びへキシニル基等が挙げられる。
本発明において 「置換基群 3から選ばれる 1〜 6個の同一又は異なる基で置換されていてもよ い C,〜C6のアルキル基」 とは、 該 rCt Ceアルキル基」 が、 任意の位置で、 「置換基群 3か ら選ばれる 1〜6個の同一又は異なる基」 で置換されていてもよいことを意味し、 また、 置換基 群 3から選ばれる 2 ~ 6個の基で置換される場合、 該じ,〜。；^アルキル基は、 同一の基で置換さ れていてもよいし、 異なる基で置換されていてもよいことを意味する。 また、 そのほか 「置換基 群 3から選ばれる 1〜 6個の同一又は異なる基で置換されていてもよい C3〜C 7シクロアルキ ル基」 等も同様に意味する。
本発明における 「R7で置換されていてもよい Ci〜C6アルキル基」、 「R7で置換されていても よい C3〜C7シクロアルキル基」等の R7で置換される基において、 置換する R7の置換数の上限 は、 R7がハロゲン原子の場合は 10個、 R7がハロゲン原子以外の置換基である場合は 5個であ り、 中でも 0〜3個の R7で置換されることが好ましい。 なお、 上記定義のうち、 例えば 「C,」 などの 「C」 は炭素原子を表し、 その後に付く数字は炭 素数を表す。 例えば、 「じ 〜じ^ は炭素数 1から炭素数 6までの範囲を表す。 もちろんである が、 本発明において、 炭素数が異なれば、 その炭素数を有するその基を意味することとなる。 例 えば、 rCi C アルキル基」 は、 「（：,〜(： 6アルキル基」 で定義するアルキル基の炭素数が 1か ら 4であるものを意味する。 他の基における炭素数の极いも同様である。 本発明は、 前記式 （1) で表される化合物、 又はその医学上許容される塩に関する。 中でも、 前記式 （1A) で表される化合物、 又はその医学上許容される塩が好ましい。 以下、 式 （1) で 示される化合物と式（ 1 A)で表される化合物とで共通する定数については、合わせて説明する。 前記式 （1) 及び （1 A) 中、 Ar 'は、 C6〜C10ァリール基、 又は芳香族複素環基を表す。 「ァリール基」 及び「芳香族複素環基」 の具体例は、 前述の定義の通りであるが、 A r 1の好まし い 「ァリール基」 又は 「芳香族複素環基」 としては、 フエニル基、 ピラゾリル基、 ベンゾフラ二 ル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 ベンゾ ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ジヒドロべンゾフラニル基、 ジヒドロイソべンゾフラニル基、 ジヒドロキノリル基、 ジヒドロイソキノリル基、 ジヒドロべンゾォキサゾリル基、 ジヒドロプテ リジニル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾイソォキサゾリル基、 ベンゾジォキサゾリル基、 キ ノリル基、 イソキノリル基、 ベンゾトリアゾリル基、 キノキサリニル基、 及びキナゾリニル基が 挙げられ、 特にフエニル基が好ましい。 前記式 （1) 中、 R'は、 置換基群 1から選ばれる基を表す。 ここで 「置換基群 1」 は、 水素原 子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - R6a、 - OR6a、 - O (CO) R6a、 - COOR6 a、 - CON (R6a) (R6b)、 - N (R6a) (R6b)、 - NR6a (CO) R6b、 - NR6a (CO) N (R6b) (R6つ、 - S (O) 2N (R6a) (R6 、 - NR6aS (O) 2R6b、 - S (O) qR 6a、 及び- S i (R8) 3からなる群を表す。 ここで、 qは 0〜2の整数を表す。
また、 R6a、 R6b及び R6cは、 同一又は異なって、 水素原子、 R7で置換されていてもよい C i Ceアルキル基、 R7で置換されていてもよい C2〜C6アルケニル基、 R7で置換されていて もよい C2〜C6アルキニル基、 R7で置換されていてもよいじ3〜。7シクロアルキル基、 R7で 置換されていてもよいへテロシクリル基、 R7で置換されていてもよいフエニル基、 R7で置換さ れていてもよい芳香族複素環基、 R7で置換されていてもよい C7〜d 3ァラルキル基、 R7で置 換されていてもよいへテロシクリル基で置換された〇,〜(：3アルキル基、 又は R 7で置換されて いてもよい芳香族複素環基で置換された Ci Csアルキル基を表す。 R8は、 R7で置換されてい てもよい Ci Ceアルキル基を表す。
さらに R7は、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 C,〜C4アルキル基、 C! C アル コキシ基、 ,〜。 アルコキシカルボニル基、 C L CAアルキルスルホニル基、 （^〜じ アル キルスルフィニル基、 又はシァノ基を表す。
また、 置換基群 1における各置換基において、 1つの基の中に存在する R6 aと R6b、 R6 aと R 6 c、又は R 6 bと R 6 c力 R 7で置換されていてもよい C！〜 C 6アルキル基である場合、単結合、 - 0 -、 - NR9 -、 又は S (O) q -を介して互いに結合して員数 3〜 7の環構造を形成するこ とができる。 ここで、 Qは 0〜2の整数を表し、 R9は、 水素原子、 又は R7で置換されていても よい C！〜 C 6アルキル基を表す。
R1としての 「員数 3〜 7の環構造」 は、 かかる環構造を形成する原子として酸素原子、 窒素原 子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 2個以下のへテロ原子を含んでいてもよい。 このような 「員数 3〜 7の環構造」 を形成する R1としては、 これらに制限されないものとして、 例えば、 1 -ピペリジル基、 1 -ピロりジニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1, 1 -ジォキソチ オモルホリン - 4 -ィル基、 及び 1 -ピペラジニル基等が挙げられる。 前記式 （1A) 中、 R1は、 置換基群 1から選ばれる基を表す。 ここで 「置換基群 1」 は、 ハロ ゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - R6a、 - OR6a、 - O (CO) R6 a、 - CO〇R6a、 - C ON (R6a) (R6b)、 - N (R6a) (R6b)、 - NR6a (CO) R6b、 - NR6a (CO) N (R 6b) (R6c)、 - S (O) 2N (R6a) (R6b)、 - NR6aS (O) 2R6b、 - S (O) qR6a、 及 び- S i (R8) 3からなる群を表す。 ここで、 Qは 0〜2の整数を表す。 また、 R6 a、 R6b及び R6cは、 同一又は異なって、 水素原子、 R 7で置換されていてもよい C ,~C6アルキル基、 R7で置換されていてもよい C2〜C6アルケニル基、 R7で置換されていて もよい C2〜C6アルキニル基、 R7で置換されていてもよい〇3〜 7シクロアルキル基、 R7で 置換されていてもよいへテロシクリル基、 R7で置換されていてもよいフエニル基、 R7で置換さ れていてもよい芳香族複素環基、 R7で置換されていてもよい C7〜d 3ァラルキル基、 R7で置 換されていてもよいへテロシクリル基で置換された C t〜C 3アルキル基、 又は R 7で置換されて いてもよい芳香族複素環基で置換された C,〜C3アルキル基を表す。 R8は、 R 7で置換されてい てもよい C ,〜C6アルキル基を表す。
さらに R7は、 ハロゲン原子、 水酸基、 カルボキシル基、 Ci C アルキル基、 〜じ アル コキシ基、 Ci C アルコキシカルボニル基、 ^ CAアルキルスルホニル基、 又は Ci C アルキルスルフィニル基を表す。
また、 置換基群 1における各置換基において、 1つの基の中に存在する R6 aと R6 b、 R6 aと 1?6(；、又は尺615と1? カ 1¾7で置換されてぃてもょぃ(：1〜(：6ァルキル基でぁる場合、単結合、 - 0 -、 - NR9 -、 又は- S (O) q -を介して互いに結合して員数 3〜7の環構造を形成する ことができる。 ここで、 qは 0〜2の整数を表し、 R9は、 R7で置換されていてもよい Ct Ce アルキル基を表す。
R1としての 「員数 3〜 7の環構造」 は、 かかる環構造を形成する原子として酸素原子、 窒素原 子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 2個以下のへテロ原子を含んでいてもよい。 このような 「員数 3~7の環構造」 を形成する R1としては、 これらに制限されないものとして、 例えば、 1 -ピペリジル基、 1 -ピロりジニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1， 1 -ジォキソチ オモルホリン - 4 -ィル基、 及び 1 -ピペラジニル基等が挙げられる。 前記式 （1) 及び （1 A) において、 中でも好ましい R1としては、 ハロゲン原子、 - R6 a、 - OR6 a、 及び- N (R6 a) (R6b) を挙げられる。 前記式 （1) 中、 mは 0〜3の整数を表し、 好ましくは 1〜3の整数を表す。 また、 好ましい 「八！" 1」 と 「R'」 と 「m」 との組み合わせの例 （一 A r 1— (R1) m) とし ては、 以下の構造式で表すことができる。 -61 -
Figure imgf000020_0001
Ol/,.SO/600Zdf/X3d
Figure imgf000021_0001
Ol..SO/600Zdf/X3d TZS8Zl/600Z OAV
Figure imgf000022_0001
より特に好ましい 「八！" 1」、 「R]J 及び 「m」 の組み合わせ （一 Ar 1 (R1) m) の 1つの 例としては、 以下の式 （2) で表される基が挙げられる。
Figure imgf000022_0002
式 （2)
[式 （2) において、 Rl aは、 - OR6a、 又は- N (R6a) (R6b) を表し；
Rl bは、 ハロゲン原子、 - R6a、 - OR6a、 又は- N (R6a) (R6b) を表す。]
なお、 Rl a及び R'bにおける R6 a及び R6bの定義は、 前記 R1基における R6a及び R6bの定 義と同義である。
式 （2) において特に好ましい Rl aとしては、 - N (R6a) (R6b) が挙げられる。
より特に好ましい 「A r '」、 「R'」 及び 「m」 の組み合わせ （一 Ar 1— (R1) m) のもう 1 つの例としては、 以下の式 （3) で表される基が挙げられる。
Figure imgf000022_0003
1 式 （3) [式 （3) において、 R1。が、 - N (R6a) (R6b) を表し、
Rl dは、 置換基群 1から選ばれる基を表す。]
なお、 Rl cにおける R6 a及び R6bの定義は、 前記式 （1A) の R1基における R6a及び R6b の定義と同義である。 Rldにおける置換基群 1から選ばれる基の定義は、 前記式 （1A) におけ る置換基群 1から選ばれる基の定義と同義である。
また式 （2) 及び （3) において、 Rl a、 Rlb、 Rl c及び Rl dが、 - N (R6a) (R6b) を 表す場合、 かかる R6a及び R6bが、 それぞれ、 R7で置換されていてもよい C! Ceのアルキル 基を表すときはかかる R6aと R6bは、 前記 「員数 3〜 7の環構造」 を形成してもよい。 前記式 （1) 及び式 （1A) 中、 R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は置換基群 3から選ばれる 1〜 6個の同一もしくは異なる基で置換されていてもよい { C i〜C 6アルキル基、 c3〜c7シクロアルキル基、 c4〜c9 (シクロアルキル） アルキル基、 フエニル基、 芳香族複素 環基、 C 7〜 C 9フェニルアルキル基、芳香族複素環基で置換された C ,〜 C 3アルキル基 }を表す。
「置換基群 3」 は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ならびにハロゲン原子で置換されていてもよい d 〜C6の（アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、及びアルキルスルホニル基） からなる群を表す。 また、 R3と R4がともに、 置換基群 3から選ばれる 1〜6個の同一もしくは 異なる基で置換されていてもよい C,〜C6アルキル基である場合は、 単結合、 - 0 -、 - NR9
-、 - S (O) q -を介して互いに結合して、 R3と R4が結合している炭素原子を含めて員数 3 〜 7の環構造を形成することができる。 ここで、 qは 0〜2の整数を表す。 R9は、 式 （1) の場 合、 水素又は R7で置換されていてもよい Ci Cgアルキル基を表し、 式 （1A) の場合、 R7で 置換されていてもよい C i〜 C 6アルキル基を表す。
R 3と R4とで形成する 「員数 3〜 7の環構造」 は、 かかる環構造を形成する原子として酸素原 子、 窒素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 2個以下のへテロ原子を含んでいてもよい。 このような 「員数 3〜7の環構造」 としては、 これらに制限されないものとして、 例えば、 シク 口プロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 テトラヒドロ フラン、 テトラヒドロピラン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 チオラン、 チアン等の環構造が挙げら れる。
また R 3と R4が互いに結合して環構造を形成しない場合、 R 3及び R4のいずれか一方は水素原 子ではない基を表す。 ましい R 3と R4との組み合わせの例としては、 以下の化学式で表される基が挙げられる。
Figure imgf000024_0001
より好ましい R3と R 4との組み合わせの 1つの具体例としては、 R 3が 1〜 6個のフッ素原子 で置換されていてもよい {C,〜C6アルキル基、 C3〜C7シクロアルキル基、 C4〜C9 (シク 口アルキル） アルキル基 } を表し、 R4が水素原子を表す組み合わせが挙げられる。 特に、 R3が 1〜 6個のフッ素原子で置換されていてもよいイソブチル基を表し、 R 4が水素原子を表す組み合 わせが好ましい。 前記式 （1) 中、 Lは、 単結合、 又は- (CR'OR1 1) s -を表す。 ここで、 sは、 ：！〜 4の いずれかの整数を表す。 R1 D、 及び R 1 1は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は R 7で置換され ていてもよい C ,〜C 6アルキル基を表す。
中でも Lは、 単結合が好ましい。 前記式（1)及び式（1 A) 中、 Ar 2は、 C6〜C1 ()ァリール基、 又は芳香族複素環基を表す。 「ァリール基」 及び「芳香族複素環基」 の具体例は、 前述の定義の通りであるが、 Ar2の好まし い 「ァリール基」 又は 「芳香族複素環基」 としては、 フエニル基、 ナフチル基、 チェニル基、 ピ ラゾリル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 インドリル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾ イミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 イミダゾリル基、 及びチアゾリル基が挙げられる。 中 でも、 C6〜C1 Dァリール基 （特にフエニル基）、 又はピリジル基が好ましい。 また、 Ar2が、
「芳香族複素環基」 を表す場合、 代謝安定性に優れる。 中でもその芳香族複素環がヒドロキシル 基で置換されたピリジン環、 すなわちピリドン環を表す場合、 特に優れる。 前記式 （1) 中、 rは、 0又は 1を表し、 1を表すことが好ましい。 rが 0を表す場合、 後述 する nは 0を表す。 前記式（1)及び式（1 A) 中、 Ar 3は、 C6〜C1 Qァリール基、 又は芳香族複素環基を表す。 「ァリール基」 及び「芳香族複素環基」 の具体例は、 前述の定義の通りであるが、 Ar 3の好まし い 「ァリール基」 又は 「芳香族複素環基」 としては、 フエニル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 フリル基、 チェニル基、 ピラゾリル基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 イミダゾリル基、 及びチアゾリル基が挙げられる。 前記式 （1) 及び式 ( 1 A) 中、 nは、 0又は 1を表す。
nが 1を表す場合、 A r 2及び A r 3は、 それぞれ、 単環性の 「ァリール基」 及び 「芳香族複素 環基」 が好ましい。 前記式 （1) 及び式 (1 A) 中、 R5は、 置換基群 1から選ばれる基を表す。 前記式 （1) 及び 式 （1A) の 「R5」 における 「置換基群 1」、 「R6a」、 「R6b」、 「R6c」、 「R7」、 及び 「qj の 定義は、 それぞれ、 前記式 （1) 及び式 （1A) の 「尺1」 における 「置換基群 1」、 「R6 a」、 「R 6b」、 「R6c」、 「R7」、 及び 「q」 の定義と同義である。 中でも好ましい R5の具体例としては、 ハロゲン原子、 シァノ基、 - R6a、 - OR6a、 - COOR6a、 及び- N (R6a) (R6b) が挙げ られる。
R5としての 「員数 3〜 7の環構造」 は、 かかる環構造を形成する原子として酸素原子、 窒素原 子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 2個以下のへテロ原子を含んでいてもよい。 このような 「員数 3〜 7の環構造」 を形成する R5としては、 これらに制限されないものとして、 例えば、 1 -ピペリジル基、 1 -ピロリジニル基、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1, 1 -ジォキソチ オモルホリン- 4 -ィル基、 及び 1 -ピペラジニル基等が挙げられる。 前記式 （1) 及び式 （1A) 中、 pは、 0〜 5の整数を表し、 好ましくは 0~ 3の整数を表す。 前記式 （1) 及び式 (1 A) において、 R1, R1を置換している基、 R 5、 及び R 5を置換して いる基のうち少なくとも 1つが、 - COOHを表す、 化合物又はその医学上許容される塩は、 代 謝安定性に優れ、 好ましい。 同様に、 R R1を置換している基、 R5、 及び R5を置換している 基のうち少なくとも 1つが、 シァノ基を表す化合物又はその医学上許容される塩も、 代謝安定性 に優れ、 好ましい。 また、 好ましい 「L」、 「Ar2」、 「Ar3」、 「R5」、 「r」、 「n」、 「p」 の組み合わせ （（R5) p 一 (Ar 3) n- (Ar 2) r-L-) の例としては、 以下の構造式で表すことができる。
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
前記式 （1) で表される化合物の中でも、 前記式 （1 A) で表される化合物が好ましいが、 前 記式 （1A) 中、 A r A r 2、 A r 3、 R R3、 R4、 R5、 R6 a、 R6b、 R6c、 R7、 R8、 n、 m、 及び pの組み合わせとしては、 それぞれについて上記した好ましい基同士を組み合わせ たものが好ましく、 特に好ましいとした基を組み合わせたものがより好ましい。
以下、 前記式 （1) で表される化合物のうち、 好ましい化合物及びそのその医学上許容される 塩 （以下、 「好適化合物」 という。） を、 表 1に列挙する。
表 1
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
R4 R3
vAr1- (R1)m
化合物番号 (R5)p- (Ar3)n- (Α Γ-ίΤ¾
36
0、CH3
Figure imgf000035_0001
37 Τ B
Figure imgf000035_0002
H3C P
38
B
H3C P
40
41
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
<一般的合成法 >
本発明の化合物及び中間体は、 例えば、 以下に記載されるような合成法のいずれかに従って合 成することができる。 なお、 各式中、 Ar A r K Ar3、 L、 R R3、 R4、 R5、 m、 n、 p、 及び rは、 式 （1) の定義のとおりである。 また、 化学式中に記載の、 条件としての試薬又 は溶媒などは、 本文にも記載のとおり例示にすぎない。 各置換基は、 必要に応じて、 適切な保護 基で保護されていてもよく、 適切な段階において脱保護を行って良い。 本文中又は表における置 換基、 試薬、 及び溶媒の略号を用いている場合は、 それぞれ以下のことを表す。
HATU： O - (7 -ァザべンゾ卜リアゾ一ル - 1 -ィル） - N, N, N'， N' -テトラメチル ゥロニゥム へキサフルォロホスフェート
PyBOP：ベンゾトリァゾ一ル- 1 -ィルォキシトリス （ピロリジノ） ホスホニゥムへキサフ ルォロホスフェート X - P h o s ： 2 - (ジ - t e r t -プチルホスフイノ） - 2', 4'， 6， - トリイソプロピル
- 1, 1 ' -ビフエニル
DMF ： N, N -ジメチルホルムアミド
THF ：テトラヒドロフラン
P h ： フエニル
TFA： トリフルォロ酢酸
1) 式 （7) の化合物の合成
式 （7) の化合物は、 例えば、 米国特許 US 200603073 1号公報等に記載の方法を用 いて合成することができる。
すなわち、 まず、 式 （4) のァミノ酢酸エステル誘導体と、 式 （5) のケトン誘導体を反応さ せて、 式 （6) のィミン中間体を合成する。 この式 （6) のィミン中間体を、 適当な還元剤と反 応させることで、 式 （7) の化合物を合成することができる。 式 （5) のケトン誘導体について は、 例えば、 Te t r ah e d r on, 2006, 62， 5092 - 5098. や、 An gew. Ch em. I n t. Ed., 1998, 37， 6, 820 - 821. などを参考にして合成するこ とができる。
式 (6)
式 (7)
Figure imgf000051_0001
また、 式 （7) の化合物は、 国際公開第 WO 2003075836号パンフレツト、 J . O r g. Ch em. , 2006, 7 1， 4320 - 4323.、 B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t., 2008, 18, 923 - 928.等に記載の方法に従って合成することも可能である。 すなわち、 まず、 適当な保護基で水酸基が保護された式 （8) のァミン誘導体をトリフルォロ ァセトアルデヒドと反応させて、 式 （9) のィミン中間体を合成する。 一方で、 一般的な方法に 従って、 式 （10) の有機リチウム試薬、 又は Gr i gn a r d試薬等の有機金属試薬を調製す る。 この式 （10) の有機金属試薬を式 （9) のィミン中間体と反応させることで、 式 （1 1) の中間体を合成することができる。 引き続いて、 水酸基の保護基 Pを除去し、 酸化することによ つて、 式 （7) の化合物を合成することができる。
R4 R3 , 0
OProt R4 R3
(Prot = Protective group) .OProt
isT ゝ
式 (8) 式 (9)
Figure imgf000052_0001
1 ) Deprotection
2) Oxidation
式 (7)
Figure imgf000052_0002
2) 式 （7) の化合物から式 （1) の化合物の合成
(Rou t e A)
式 （7) の化合物を、 カルボキシル基の適当な活性化剤 （例えば、 HATU、 PyBOP) の 存在下、 適当な塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 N -ェチル - N, N -ジイソプロピルァミン） の存在下もしくは非存在下、 適当な有機溶媒 （例えば、 DMF、 THF) 中， 0 から溶媒が加 熱還流する温度範囲で、 式 （12) のァミン誘導体と反応させることで、 式 （1) の化合物を合 成することができる。 細
Figure imgf000053_0001
H2N^^Ar R1)m 式 (12)
(Route A)
式 (1 )
Figure imgf000053_0002
(Rou t e B)
式 （7) の化合物を、 カルボキシル基の適当な活性化剤 （例えば、 HATU、 PyBOP) の 存在下、 適当な塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 N -ェチル - N, N -ジイソプロピルアミン） の存在下もしくは非存在下、 適当な有機溶媒 （例えば、 DMF、 THF) 中、 0でから溶媒が加 熱還流する温度範囲で、 式 （13) で表される適当に保護されたァミン誘導体と反応させ、 更に 適当な脱保護条件下で脱保護することで、 式 （14) の化合物を合成することができる。 この式 (14) の化合物を、 適当な Cu試薬 （例えば、 酢酸銅 （ I I)) 存在下又は非存在下、 適当な添 加剤 （例えば、 ミリスチン酸） の存在下又は非存在下、 適当な塩基（例えば、 2, 6 -ルチジン、 トリェチルァミン、 N -ェチル - N， N -ジイソプロピルアミン） の存在下、適当な有機溶媒 （例 えば、 トルエン、 ァセトニトリル、 DMF、 2 -プロパノール） 中、 もしくはその混合溶媒中、 0でから溶媒が加熱還流する温度範囲で、 式 （15) で表される脱離基を有する試薬と反応させ ることで、 式 （1) で表される化合物を合成することができる。
NHProt
(R5)p— (Ar¾— (Ar2) - ,
式 (7)
Figure imgf000054_0001
L-Ar1-(R)m (Route B) (し =し esving group) 式（15)
Figure imgf000054_0002
式（1)
3) 式 （ 1 ) の化合物、 及び式 （1 1) の化合物の変換
(Rou t e C)
式 （1) の化合物もしくは式 （1 1) の化合物において、 n又は rが 1であり、 且つ R5が臭素 原子やヨウ素原子である場合には、鈴木-宮浦クロスカップリング反応を行えば、 R5の構造を W (ァリール基又は芳香族複素環基） に変換した式 （l c) 及び式 （1 1 c) の化合物を合成する ことができる。 すなわち、 式 （1) の化合物又は式 （1 1) の化合物を、 適当な Pd触媒 （例え ば、 Pd2 (d b a) 3) と適当な配位子 （例えば、 X - Pho s；)、 又は適当な Pd触媒と配位 子の錯体 （例えば、 PdC 12 (d p p f ) · CH2C 12) の存在下、 適当な塩基 （例えば、 炭酸 セシウム、 t e r t -ブトキシカリウム） の存在下、 適当な溶媒 （例えば、 DMF、 2 -プロパ ノール、 水） 中、 もしくはその混合溶媒中で、 室温から溶媒が加熱還流する温度で、 WB (OR) 2 (Wはァリール基、又は芳香族複素環基)で表されるホウ酸試薬と反応させることで、 式（1 c) 又は式 （1 1 c) の化合物を合成することができる。
Figure imgf000055_0001
(Rou t e D)
式 （1) の化合物もしくは式 （1 1) の化合物において、 R 5が臭素原子やヨウ素原子である場 合には、 R 5の構造をシァノ基に変換した式 （I d) 及び式 （l i d) の化合物を合成することが できる。
n又は rが 1である場合は、根岸クロスカップリング反応を行えば、 R5の構造をシァノ基に変 換することができる。 すなわち、 式 （1) の化合物又は式 （1 1) の化合物を、 適当な Pd触媒 (例えば、 Pd2 (d b a) 3) と適当な配位子 （例えば、 X - Pho s；)、 又は適当な Pd触媒 と配位子の錯体（例えば、 P d C 12 (dp p f ) · CH2C 12) の存在下、 適当な溶媒（例えば、 DMF、 THF) 中で、 室温から溶媒が加熱還流する温度で、適当な金属シアニド試薬（例えば、 Z n (CN) 2) と反応させることで、 式 （ 1 d) 又は式 （l i d) の化合物を合成することがで きる。
n=r = 0で、 且つ Lが単結合でない場合は、 式 （1) の化合物又は式 （1 1) の化合物を、 適当な溶媒 （例えば、 DMF、 THF) 中で、 室温から溶媒が加熱還流する温度で、 適当な金属 シアニド試薬 （例えば、 KCN) と反応させることで、 式 （I d) 又は式 （l i d) の化合物を 合成することができる。 (R^p-iA^Jn-iAr2)-
Figure imgf000056_0001
(Prat = Protective group) r1— (R1)m 式
Y
式（11d)
Figure imgf000056_0002
(Rou t e E)
式 （1) の化合物もしくは式 （1 1) の化合物において、 R 5が臭素原子やヨウ素原子である場 合には、 R 5の構造を - N (R6a) (R6b) に変換した式 （1 e) 及び式 (l i e) の化合物を合 成することができる。
n又は rが 1である場合は、 Bu c hwa l d - Ha r tw i gクロスカツプリング反応を行 えば、 R 5の構造を - N (R6a) (R6b) に変換することができる。 すなわち、 式 （1) の化合物 又は式 （1 1) の化合物を、 適当な Pd触媒 （例えば、 Pd2 (dba) 3) と適当な配位子 （例 えば、 X - Pho s)、 又は適当な Pd触媒と配位子の錯体 （例えば、 PdC l 2 (d p p f ) · C H2C 12) の存在下、 適当な塩基 （例えば、 炭酸セシウム、 t e r t -ブトキシカリウム） の存 在下、 適当な溶媒 （例えば、 トルエン、 DMF) 中、 もしくはその混合溶媒中で、 室温から溶媒 が加熱還流する温度で、 （R6a) (R6b) NHで表されるァミンと反応させることで， 式 （l e) 又は式 （1 l e) の化合物を合成することができる。
n=r = 0で、 且つ Lが単結合でない場合は、 式 （1) の化合物又は式 （1 1) の化合物を、 適当な塩基 （例えば、 N -ェチル - N， N ジィソプロピルァミン） の存在下又は非存在下、 適 当な溶媒 （例えば、 DMF、 THF) 中で、 室温から溶媒が加熱還流する温度で、 （R6a) (R6b) NHで表されるァミンと反応させることで、 式 （1 e) 又は式 （l i e) の化合物を合成するこ とができる。 To
N H
Figure imgf000057_0001
N'Ar1— (Rl)m 式 (1) .Ar1-(R1)m 式（1e)
Y
Figure imgf000057_0002
式（11) 式（11e)
(Rou t e F)
式 （1) の化合物もしくは式 （1 1) の化合物において、 n又は rが 1であり、 且つ R5が臭素 原子やヨウ素原子である場合には、蘭頭クロスカップリング反応を行えば、 R5の構造を 1 -アル キニル基に変換した式 （I f ) 及び式 （1 1 f) の化合物を合成することができる。 すなわち、 式 （1) の化合物又は式 （1 1) の化合物を、 適当な Pd触 （例えば、 Pd2 (dba) 3) と 適当な配位子 （例えば、 X - P h o s )、 又は適当な P （例えば、 P d C 1 2 (d p p f ) · CH2C 12) の存在下、 適当な Cu触媒 （例えば、 ヨウ化銅 （ I )、 臭化銅 （ I )) の存在下、 適当な塩基 （例えば、 トリェチルァミン、 ジェチルァミン、 ピぺリジン） の存在下、 適当な溶媒 （例えば、 DMF、 THF、 トリェチルァミン） 中で、 室温から溶媒が加熱還流する 温度で、 1 -アルキンと反応させることで、 式 （1 f) 又は式 （1 1 f) の化合物
とができる。
Figure imgf000057_0003
R5 = Br, I (Prot = Protective group)
N'Ar (Rl)m 式（")
Figure imgf000057_0004
式（11f)
(Rou t e G)
式 （1) の化合物もしくは式 （1 1) の化合物において、 R 5が臭素原子やヨウ素原子である場 合には、 水素還元をおこなうことで、 式 （l g) 及び式 （1 l g) の化合物を合成することがで きる。 すなわち、 式 （1) の化合物又は式 （11) の化合物を、 適当な Pd触媒 （例えば、 Pd /C) の存在下、 適当な溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン） 中で、 室温から溶媒 適当な水素源 （例えば、 水素ガス、 ギ酸アンモニゥム、 シ クロへキセン） と反応させることで、 式 （l g) の化合物又は式 （1 l g) の化合物を合成する ことができる。
H2-source
"Pd"
(Route G)
t = Protective grou 1 )
式（1g)
Y Y 1) 式（11g)
Figure imgf000058_0001
また、 上記の Rou t e A〜Gの変換のほかに、 本発明の式 （1) の化合物に対して、 当業 者に周知の変換反応を行う事が可能である。 例えば、 本発明の式 （1) の化合物が、 -◦ (CO) R6a、 - COOR6a、 ニトロ基などのような容易に変換可能な置換基を有している場合は、 当業 者に周知の反応を施すことによって、 それぞれ変換可能である。 すなわち、 例えば、 - 0 (CO) R6aは水酸基に、 - COOR6aはカルボキシル基、 又はヒドロキシメチル基に、 ニトロ基はアミ ノ基に、 それぞれ変換することができる。
本発明の式 （1) の化合物が、 カルボキシル基を有している場合は、 当業者に周知の反応によ り、 - COOR6a、 及び- CON (R6a) (R6b) などの置換基を持つ本発明の式 （1) の化合 物に変換することができる。
本発明の式（1)の化合物が、 ヒドロキシ基を有している場合は、 当業者に周知の反応により、 - OR6a、 及び- O (CO) R6aなどの置換基を持つ本発明の式 （1) の化合物に変換すること ができる。
本発明の式 （1) の化合物が、 アミノ基を有している場合は， 当業者に周知の反応により、 - N (R6a) (R6b)、 - NR6a (CO) R6b、 - NR6a (CO) N (R6b) (R6c)、 及び- NR 6aS (O) 2R6bなどの置換基を持つ式 （1) の化合物に変換することができる。 本発明の式 （1 ) の化合物が、 シァノ基を有している場合は、 当業者に周知の反応により、 ト リアゾリル基、 テトラゾリル基などの置換基を持つ本発明の式 （1 ) の化合物に変換することが できる。 本発明は、 式 （1 ) で表される化合物の医学上許容される塩にも関する。 かかる塩としては、 例えば、 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 炭酸などの無機酸との塩；マレイン酸、 フ マル酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 乳酸、 コハク酸、 安息香酸、 シユウ酸、 メタンスルホン 酸、 ベンゼンスルホン酸、 P - トルエンスルホン酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ギ酸などの有機 酸との塩；グリシン、 リジン、 アルギニン、 ヒスチジン、 オル二チン、 グルタミン酸、 ァスパラ ギン酸などのアミノ酸との塩；ナトリウム、 カリウム、 リチウムなどのアルカリ金属との塩；力 ルシゥム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、 亜鉛、 鉄などの金属と の塩；テトラメチルアンモニゥム、 コリンなどのような有機ォニゥムとの塩；アンモニア、 プロ パンジァミン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピリジン、 エタノールァミン、 N, N -ジメチルェ夕 ノールァミン、 4 -ヒドロキシピペリジン、 t -ォクチルァミン、 ジベンジルァミン、 モルホリ ン、 ダルコサミン、 フエニルダリシルアルキルエステル、 エチレンジァミン、 N -メチルダルカ ミン、 グァニジン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N ' - ジベンジルエチレンジァミン、 クロ口プロ力イン、 プロ力イン、 ジエタノールァミン、 N -ベン ジルフエニルァミン、 ピぺラジン、 トリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンなどの有機塩基と の塩が挙げられる。
式 （1 ) で表される化合物の医学上許容される前記各種の塩は、 当技術分野の通常の知識に基 づいて適宜製造することができる。
本発明の化合物には、 式 （1 ) で表される化合物の立体異性体、 ラセミ体、 及び可能なすべて の光学活性体も含まれる。 また、 発明の化合物は、 各置換基の組み合わせによって互変異性体を 生じる場合があり、 このような互変異性体も本発明の化合物に含まれる。 このような互変異性体 を生じる置換基の組み合わせとしては、 この構造に制限されないものとして、 例えば、 以下のよ うな構造が挙げられる。
Figure imgf000059_0001
本発明の式 （1 ) で表される化合物、 及びその医学上許容される塩は、 優れたシスティンプロ テアーゼ阻害作用、 より特に優れたカテブシン K阻害作用を有する。 その優れたシスティンプロ テア一ゼ阻害作用から、 本発明の式 （1 ) で表される化合物、 及びその医学上許容される塩は、 システィンプロテアーゼ阻害剤 （特にカテブシン K阻害剤） として有用である。
本発明の式 （1 ) で表される化合物、 及びその医学上許容される塩は、 カテブシン K阻害剤と して臨床で応用可能な、 骨粗鬆症、 変形性骨関節症、 慢性関節リウマチ、 骨パジェット病、 高力 ルシゥム血症、 癌の骨転移、 及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬 として使用することができる。
前記式 （1 ) で表される化合物、 その医学上許容される塩は、 製薬学的に許容される担体及び 又は希釈剤とともに、 医薬組成物とすることができる。 この医薬組成物は種々の剤形に成形し て、 経口的又は非経口的に投与することができる。 非経口投与としては、 例えば、 静脈、 皮下、 筋肉、 経皮、 又は直腸内への投与が挙げられる。
本発明の式 （1 ) で表される化合物又はその医学上許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成 分として含有する製剤は、 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製 される。 製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体いずれでも良く、 例えば乳糖、 ステアリ ン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 オリ一ブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。 投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 あるいは静注、 筋注等の注射剤、 坐 剤、 経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明の式（1 ) で表される化合物、 及びその医学上許容される塩は、 医薬品として、 安全性、 安定性、 薬効、 作用持続性、 物性、 体内動態、 保存性、 製造性などにおいて良好な性質を有する。 本発明の式（1 ) で表される化合物、 又はその医学上許容される塩は、 疾患の種類、 投与経路、 患者の症状、 年齢、 性別、 体重等により異なるが、 通常成人 1日あたり、 0 . l〜 1 0 0 0 m g の範囲で、好ましくは 1〜 1 0 O m gの範囲で、 1回又は数回に分けて、投与することができる。 しかし、 投与量は種々の条件により変動するため、 上記投与量よりも少ない量で十分な場合もあ り、 また上記の範囲を超える投与量が必要な場合もある。 静脈内投与の場合には、 成人に対して 1日当たり、 0 . 0 1〜 1 0 O m gの範囲で、 好ましくは 0 . 1〜 1 O m gを 1回又は数回に分 けて、 症状に応じて投与することが望ましい。 実施例 本発明を以下、 具体的な実施例に基づいて説明する。 しかしながら、 本発明はこれらの実施例 に限定されるものではない。 以下の実施例において各化合物に付された化合物番号は、 上記表 1 において好適な具体例として挙げた化合物に付された化合物番号と対応している。
単離された新規化合物の構造は、 1 H NMR及び Z又は電子スプレイ源を備えた単一四重極装 置 (s i ng l e quad rupo l e i n s t rumen t a t i on) を用いる質量分 析、 その他適切な分析法により確認した。
1 H NMRスペクトル （40 OMH z、 DM S O - d 6又は C D C 13) を測定したものにつ いては、 その化学シフト （δ ： ppm) 及び力プリング定数 （J ： Hz) を示す。 質量分析の結 果については、 M++H、 すなわち化合物分子質量 （M) にプロトン （H + ) が付加した値として 観測された測定値を示す。 なお、 以下の略号はそれぞれ次のものを表す。 s = s i ng 1 e t、 d = doub 1 e t, t = t r i p 1 e t , q = qua r t e t, b r s=b r oad s i n g 1 e t、 m=mu 1 t i p 1 e t。
[参考例 1 ]
(2 S) - 2 - [(( I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチルペンタン酸 （参考例化合物 1) の合成
Figure imgf000061_0001
(参考例化合物丄)
文献 （W02003075836、 J. Or g. Chem. , 2006， 71, 4320 - 43 23.) 記載の方法に従い、 ベンジル N - (t e r t -ブトキシカルポニル） - L -ァスパルテ ートを出発物質として用いて合成した。
1 H-NMR (400MHz , CDC 13) δ (p pm)： 8. 02 (d, J =8. 0Hz, 2H), 7. 76 (d, J = 8. 0Hz, 2H), 7. 63 (d， J = 8. 0Hz, 2H)， 7. 51 (d， J = 8. 0Hz, 2H), 4. 30 (q, J = 7. 0Hz, 1 H), 3. 68 (dd， J = 8. 0, 4. lHz， 1H)， 3. 10 (s， 3H)， 2. 26 - 2. 10 (m, 1 H). 2. 07 - 1. 9 0 (m, 1H), 1. 50 (d, J = 8. 0Hz, 3H), 1. 44 (d, J =8. 0Hz , 3H). E S I /MS m/e : 46 2. 0 (M+ + H, C 2 ! H 23 F 4 N O 4 S ).
[参考例 2 ]
(2 S) - 2 - [{( I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - (4 -ブロモフエニル） ェチル } ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチルペンタン酸 （参考例化合物 ） の合成
Figure imgf000062_0001
B i o o r g. Me d. Ch em. L e t t., 2 II008， 1 8， 923 - 928. に記載の方 法に従い、 ベンジル N - ( t e r t -ブトキシカルボ oニル） - L -ァスパルテートを出発物質 として用いて合成した。
-NMR (400MHz, CDC 1 3 ) δ ( p p m) ： 7. 52 (2H, d t ， J = 8. 9,
2. 1Hz), 7. 26 (2H, t , J : =4. 3Hz), 4 . 18 ( 1 H, q , J =7. 0Hz),
3. 6 5 ( 1H, d d， J = 7. 8, 4 . 4Hz), 2. 1 6 ( 1H, d d d ， J =23 . 3, 1 ο . 0， 4. 4H z), 1. 96 ( 1 H,
Figure imgf000062_0002
7, 6. 1 H z ) ， 1 . 46 (6H, d d， J = 2 1. 7， 9. 5 Hz).
E S I /MS m/e : 3 8 7. 2 (M+ + H, C , 4H, 6B r F4N02). [参考例 3]
(2 -アミノエチル） （4 -メ卜キシフエニル） ァミン （参考例化合物 の合成
Figure imgf000062_0003
(参考例化合物
文献 （J. O r g. Ch em., 1 992, 57， 62 57— 626 5.) 記載の方法に従い、 4ーメ卜キシァ二リン塩酸塩を出発物質として用いて合成し、 塩酸塩として得た。
E S I /MS m/e : 1 6 7. 1 (M+ + H, C9H, 4N20). [(2 -アミノエチル） ァミノ] フエノキシ } アセテート （参考例
。火。
Η (参考例化合物
文献 （B i oo r g. Me d. Ch em. , 2006, 14， 6789 - 6806.) 記載の方 法を参考にし、 t e r t -ブチル 2 - (4 -アミノフエノキシ） アセテートとベンジル N - (2 -ヒドロキシェチル） 力ルバメートを出発物質として用いて合成し、 フリー体として得た。 E S I /MS m/e ： 22 5. 1 (M+ + H, C1 2H2。N2Q2).
[参考例 5 ]
-アミノエチル- (4 -モルホリン- 4 -ィルフエニル） ァミン （参考例化合物 の合成
Figure imgf000063_0001
(参考例化合物
文献 （B i oo r g. Me d. Chem. Le t t. 2006, 16, 1502- 1505.) 記載の方法を従い、 4 -モルホリノア二リンを出発物質として用いて合成し、塩酸塩として得た。
E S I /MS m/e： 222. 2 (M+ + H, C1 2H1 9N30)
[参考例 6 ]
(2 S) - 2 - [ ((1 S) - 2, 2， 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル]フエ二ル} ェチル） ァミノ〗 - N - (2 -アミノエチル） - 4 -フルォ口 - 4 -メチル ペン夕ナミド （参考例化合物 の合成 （Rou t e B)
Figure imgf000063_0002
(参考例化合物 (2 S) - 2 - [(( I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニ ル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチルペンタン酸 （参考例化 合物丄： 2 3 lmg) を N， N -ジメチルホルムアミド （5. OmL) に溶解させた。 この溶液 に、 HATU ( 1 9 Omg) とトリエチルァミン （7 O L) を氷冷下で加えて撹拌した。 この 溶液を、 N - (2 -アミノエチル） （ t e r t -ブトキシ） カルボキサミド （88mg) に氷冷下 で添加して、 氷冷下で 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加することで反応を停 止させ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥させ、 濾過した。 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すること により、 （2 S) - 2 - [ (( 1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスル ホニル） フエニル]フエ二ル} ェチル） ァミノ] - N - {2 - [( t e r t -ブトキシ） カルボニル ァミノ] ェチル } - 4 -フルォロ - 4 -メチルペン夕ナミド （302mg) を得た。
この （2 S) - 2 - [ (( 1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホ ニル） フエニル]フエ二ル} ェチル） ァミノ] - N - {2 - [( t e r t -ブトキシ） カルボニルァ ミノ] ェチル } - 4 -フルォロ - 4 -メチルペン夕ナミドをジクロロメタン （2. 5mL) に溶 解させ、 塩化水素 （625 し、 4mo 1 ジォキサン溶液） を添加し、 室温で 30分撹拌し た。 反応溶液を減圧下で濃縮することにより、 表題化合物 （参考例化合物 ： 288mg, 塩酸 塩） を得た。
また、 得られた表題化合物 （参考例化合物 、 塩酸塩） を酢酸ェチルに懸濁させ、 炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後， 濾過して、 濾液を減圧 下で濃縮することによって表題化合物 （参考例化合物 、 フリー体） を得た。
Ή-NMR (40 OMHz, DMSO - d6) δ ( p p m) ： 8. 04 - 7. 88 (m, 5H), 7. 76 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 54 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 4. 3 5 (m, 1 H), 3. 42 - 3. 35 (m, 1 H), 3. 25 (s , 3H), 2. 92 - 2. 83 (m, 2H), 2. 45 ( t, J = 6. 3Hz, 2H), 1. 93 - 1. 78 (m, 2 H) 1. 4 1 (d, J = 1 1. 8Hz, 3H), 1. 3 5 (d, J = 1 1. 8H z , 3H).
E S I /MS m/ : 504. 1 (M+ + H, C 23 H 29 F 4 N 3 O 3 S ) .
2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル) フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォロ - N - { 2 - [(4 -メトキシフエ二ル) ァミノ] ェチル } - 4 -メチルペン夕ナミド （4) の合成 （Ro u t e A)
Figure imgf000065_0001
(2 S) - 2 - [(( I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニ ル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチルペンタン酸 （参考例化 合物丄： 23mg) を N, N -ジメチルホルムアミド （500 L) に溶解させた。 この溶液に、 HATU ( 1 9mg) とトリエチルァミン （7 L) を氷冷下で加えて撹拌した。 この溶液を、 (2 -アミノエチル） （4 -メトキシフエ二ル） ァミン （参考例化合物 18mg、 塩酸塩） に 氷冷下で添加し、 さらにトリェチルァミン （14 L) を添加して、 氷冷下で 1時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加することで反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過した。 濾液を減圧下で濃縮し、 残 渣を高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 （4 ： 2 7mg、 トリフル ォロ酢酸塩） を得た。
また、 得られた表題化合物 （ 、 トリフルォロ酢酸塩） の一部を酢酸ェチルに溶解させ、 炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過して、 濾液 を減圧下で濃縮することによって表題化合物 （4、 フリー体） を得た。
1 H-NMR (400MHz, DMSO - d6) δ (p pm) ： 8. 0 1 ( t , J =4. 9Hz, 1 H), 7. 93 (d， J = 8. 3Hz， 2H), 7. 83 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 7. 6 5 (d， J = 8. 3Hz, 2H)， 7. 49 (d, J = 8. 0Hz, 2 H), 6. 69 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 6. 6 1 (b r s， 1 H)， 4. 34 (q, J = 7. 6H z, 1 H), 3. 5 9 (s , 3H)， 3. 3 5 ( t , J = 6. 2Hz, 1 H), 3. 2 1 (s, 3H)， 3. 00 (q, J = 6. 3Hz， 2H), 2. 89 - 2. 80 (m, 2 H), 1. 90 - 1. 7 5 (m， 2 H) 1. 4 1 (d, J = 1 3. 5Hz, 3H), 1. 35 (d， J = 1 3. 5Hz, 3H).
E S I /MS m/e : 6 1 0. 2 (M+ + H, C3。H35F4N304 S). [実施例 2 ]
t e r t -ブチル 2 - {4 - [(2 - {(2 S) - 2 - [((I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォ 口 - 4 -メチルペンタノィルァミノ } ェチル） ァミノ] フエノキシ } アセテート （8) の合成 （R o u t e A)
Figure imgf000066_0001
実施例 1と同様にして、 （2 S) - 2 - [((1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチルぺ ンタン酸 （参考例化合物丄： 43mg) を t e r t -ブチル 2 - {4 - [(2 -アミノエチル） ァミノ] フエノキシ } アセテート （参考例化合物 A： 37mg) と反応させることで、 表題化合 物 （8 ： 62mg、 トリフルォロ酢酸塩） を得た。
また、 得られた表題化合物 （8、 トリフルォロ酢酸塩） の一部を齚酸ェチルに溶解させ、 炭酸 水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過して、 濾液 を減圧下で濃縮することによって表題化合物 （_§_、 フリー体） を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC 13) <5 (p pm) : 8. 02 (d, J =8. 6Hz, 2H), 7. 69 (d， J = 8. 5Hz, 2H)， 7. 5 1 (d， J = 8. 3H z , 2H)， 7. 41 (d， J = 8. 3Hz, 2H), 7. 20 ( t， J = 6. 1Hz, 1 H), 6. 73 (d, 10. 0Hz, 2H), 6. 46 (d, 9. 9Hz, 2 H), 4. 41 (s， 2H), 4. 18 (d， J = 6. 3H z， 1 H), 3. 72 - 3. 66 (m, 1 H), 3. 57 - 3. 49 (m, 1 H), 3. 3 1 - 3. 23 (m, 1H), 3. 12 (s, 3H), 3. 10 - 3. 06 (m, 2H)， 2. 98 (s， 1 H), 2. 1 7 - 1. 89 (m， 2H) 1. 52 - 1. 42 (m, 15 H).
E S I /MS m/e : 7 1 0. 2 (M+ + H, C 35 H " F 4 N 3 O 6 S ) .
[実施例 3 ]
2 - {4 - [(2 - {(2 S) - 2 - [(( 1 S) - 2, 2， 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - (メチルスルホニル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチルペン 夕ノィルアミノ} ェチル） ァミノ] フエノキシ } 酢酸 (9) の合成 （Rou t e A)
Figure imgf000067_0001
t e r t -ブチル 2 - {4 - [(2 - {(2 S) - 2 - [((I S) - 2, 2, 2 - トリフルォ 口 - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フル ォロ - 4 -メチルペンタノィルァミノ } ェチル） ァミノ] フエノキシ } アセテート （ ： 42m g) をジクロロメタン （1. OmL) に溶解させた。 この溶液にトリフルォロ酢酸 （500 ^L) を添加し、 室温で 3時間撹拌した。 この反応溶液を減圧下で濃縮することで、 表題化合物 （9 ： 29mg、 トリフルォロ酢酸塩） を得た。
E S I /MS m/e : 654. 1 (M+ + H, C 3丄 H 35 F 4 N 3 O 6 S ) . [実施例 4]
(2 S) - 2 - { [ ( 1 S) - 1 - (4 -ブロモフエニル） - 2， 2, 2 - トリフルォロェチル] アミノ} - 4 -フルォロ - 4 -メチル - N - { 2 - [ (4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） アミ ノ]ェチル } ペン夕ナミド （20) の合成 （Ro u t e A)
Figure imgf000067_0002
実施例 1と同様にして、 （2 S) - 2 - {[( 1 S) - 1 - (4 -ブロモフエニル） - 2, 2, 2, - トリフルォロェチル] アミノ} - 4 -フルォロ - 4 -メチルペンタン酸 （参考例化合物 : 9 O Omg) を、 2 -アミノエチル- (4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） ァミン （参考例化合 物 : 9 19mg、 塩酸塩） と反応させることで、 表題化合物 （20 : 1. 18 g、 フリー体） を得た。
Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) <5 (p pm) ： 7. 45 - 7. 37 (2H, m), 7. 1 7 (2H, t, J = 9. 9Hz), 7. 08 ( 1 H, t, J = 6. 0Hz), 6. 86 (2H, s), 6. 52 (2H, s), 4. 04 ( 1 H, s)， 3. 86 (4H, t， J = 4. 6Hz)， 3. 66 ( 1 H, dd, J = 9. 5, 2. 2Hz), 3. 51 -3. 45 ( 1 H, m)， 3. 28— 3. 2 1 ( 1 H, m), 3. 17-2. 86 (7H, m), 2. 12— 1. 86 (2H, m), 1. 52 — 1. 37 (6H， m).
E S I /MS m/e : 590. 2 (M+ + H, C 26 H 33 B r F 4 N 4 O 2 )
[実施例 5]
(2 S) - 2 - [((I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル]フエ二ル} ェチル） ァミノ] - N - {2 - [ (5 -クロ口 （8 -ピラゾ口 [1， 5 - aj ピリミジン- 7 -ィル）） ァミノ]ェチル } - 4 -フルォロ - 4 -メチルペン夕ナミド （50) の 合成 （Rou t e B)
Figure imgf000068_0001
(2 S) - 2 - [ (( 1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル]フエ二ル} ェチル） ァミノ] - N - {2 - [( t e r t -ブトキシ） カルボニルァミノ] ェチル } - 4 -フルォロ - 4 -メチルペン夕ナミド （参考例化合物 ： 29mg、 塩酸塩） と 5, 7 -ジクロロビラゾロ [1, 5 - a] ピリミジン （9mg) を 2 -プロパノール （0. 25mL) に溶解させた。 この溶液に卜リエチルァミン （28;LtL) を添加し、 室温で 2時間撹拌した。 反 応溶液を醉酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液 （9 : 1) で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過して、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 表題化合物 （50 : 1 lm g、 フリー体） を得た。
'H-NMR (400 MHz, CDC 13) δ (p pm) ： 8. 05 - 7. 9 5 (m, 3H), 7. 72 - 7. 62 (m， 2 H), 7. 53 - 7. 45 (m， 2H), 7. 39 (d, J =8. 3Hz, 2H), 7. 32 ( t, J = 6. 1 Hz, 1 H), 6. 96 ( t , J = 5. 1Hz, 1 H), 6. 4 0 (d, J = 2. 2Hz, 1H), 5. 84 (s, 1H), 4. 19 (q, J = 7. 1 Hz, 1H), 3. 69 (dd， J = 9. 8Hz， J = 3. 4Hz, 1 H), 3. 59 - 3. 30 (m, 4H)， 3. 13 (s, 1 H), 2. 16 - 1. 88 (m, 2 H), 1. 49 (d, J = 19. 5Hz, 3 H), 1. 43 (d, J = 19. 5Hz, 3H).
E S I /MS m/e : 655. 1 (M + + H, C29H3 , C 1 F4N603 S).
[実施例 6 ]
(2 S) - 2 - [((I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル] フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォ口 - 4 -メチル - N - {2 - [(4 -メチル フエニル） ァミノ] ェチル } ペン夕ナミド （54) の合成 （Rou t e B)
Figure imgf000069_0001
4 -メチルフエニルホウ酸 （5mg)、 酢酸銅 （I I) ( lmg)、 及びミリスチン酸 （3mg) をトルエン （60 iiL) に懸濁させ、 2, 6 -ルチジン （4AI L) を添加した。 この懸濁液に、 (2 S) - 2 - [ (( 1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - {4 - [4 - (メチルスルホニル） フエニル]フエ二ル} ェチル） ァミノ] - N - {2 - [( t e r t -ブトキシ） カルボニルァミノ] ェチル } - 4 -フルォロ - 4 -メチルペン夕ナミド （参考例化合物立、 フリー体： 15mg) の ァセトニトリル溶液 (6 0 L) を添加し、 室温で 5日間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希 釈し、 飽和食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液 （9 : 1) で洗浄した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過して、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣を高速液体クロマ トグラフィ一で精製することにより、 表題化合物（54： 8mg、 トリフルォロ酢酸塩） を得た。 E S I /MS m/e ： 594. 2 (M+ + H, C 3。 H 35 F 4 N 303 S ) ·
[実施例 7 ]
(2 S) - 2 - {[( 1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - (4— (3 -チェニル） フエニル） ェチル] アミノ} - 4 -フルォ口 - 4 -メチル - N - {2 - [(4 -モルホリン- 4 -ィルフエ二 ル） ァミノ] ェチル } ペン夕ナミド （43) の合成 （Rou t e
Figure imgf000070_0001
(2 S) - 2 - [ {(I S) - 1 - (4 -ブロモフエニル） - 2， 2, 2, - トリフルォロェチ ル} ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチル- N - [2 - {(4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） ァ ミノ } ェチル]ペン夕ナミド （20 ： 25mg)、 [1, 1' -ビス （ジフエニルホスフイノ） -フ エロセン] ジクロロパラジウム （I 1)， ジクロロメ夕ン錯体 （1 ： 1) (7mg)、 及び 3 -チェ 二ルポロン酸 （1 lmg) を、 N， N -ジメチルホルムアミド （2. OmL) と 2mo 1ZL炭 酸ナトリウム水溶液 （0. 4mL) の混合溶媒に懸濁させた。 この懸濁液を封管中、 窒素雰囲気 下 100 tで 1. 5時間攪拌した。 反応溶液を室温に戻し、 セライ卜で濾過し、 セライ卜を酢酸 ェチルで洗浄した。 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製した。 得 られた分画を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後濾過し、 濾液を減圧下で濃縮して表題化合物 （43 ： 1 Omg, フリー体） を 得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC 13) <3 (p pm)： 7. 52 (2H, d, J = 8. 3Hz), 7. 44- 7. 43 ( 1 H, m), 7. 41-7. 39 ( 1 H, m), 7. 36— 7. 33 (2H, m), 7. 23 - 7. 20 ( 1 H, m), 6. 77 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 6. 47 (2H, d， J = 8. 8Hz)， 4. 15-4. 10 ( 1 H, m), 3. 85 (4H, t， J = 4. 6Hz)， 3. 70 ( 1 H, d， J = 9. 8Hz), 3. 54— 3. 46 ( 1 H, m), 3. 27-3. 20 ( 1 H, m), 3. 11-2. 98 (6H, m), 2. 14- 1. 89 (2H, m), 1. 55- 1. 38 (6H, m).
ES I/MS m/e : 593. 3 (M+ + H, C 3。 H 36 F 4 N 4 O 2 S )
[実施例 8 ]
(2 S) - 2 - { [ (I S) - 1 - (4 -シァノフエニル） - 2, 2, 2 - トリフルォロェチル] アミノ} - 4 -フルォロ - 4 -メチル - N - {2 - [(4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） アミ ノ] ェチル } ペン夕ナミド （27) の合 （Rou t e D)
Figure imgf000071_0001
(2 S) - 2 - [ {(I S) - 1 - (4 -ブロモフエニル） - 2, 2, 2, - トリフルォロェチ ル} ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチル- N - [2 - {(4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） ァ ミノ } ェチル]ペン夕ナミド （20 ： 10 Omg). トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジ ゥム （0) (78mg)、 X - Pho s (144mg)、 及びシアン化亜鉛 （8 Omg) を、 N, N -ジメチルホルムアミド （3. OmL) に懸濁させた。 この懸濁液を封管中、 窒素雰囲気下 13 0 でで攪拌した。 反応溶液を室温に戻した後、 セライ卜で濾過し、 セライトを酢酸ェチルで洗浄 した。 濾液を水で希釈し、 有機層を分け、 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を合わせ、 硫酸 ナトリウムで乾燥した後濾過し、 濾液を減圧下で濃縮した。 残渣を高速液体クロマトグラフィー で精製した。 得られた表題化合物 （27、 トリフルォロ酢酸塩） を酢酸ェチルで希釈し、 炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過し、 濾液を減圧下 で濃縮して表題化合物 （27 ： 7mg、 フリー体） を得た。
1 H-NMR (400MHz , CDC 13) <5 (p pm)： 7. 50 (2H, d, J = 8. 3Hz), 7. 37 (2H, d， J = 8. 0Hz), 6. 97 ( 1 H, q, J = 5. 9Hz), 6. 87 (2 H, d, J = 8. 5Hz), 6. 5 1 (2H, d， J = 7. 8H z), 4. 1 5— 4. 09 (1H, m), 3. 86 (4H, t， J = 4. 6Hz), 3. 70 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz)， 3. 57 -3. 49 ( 1 H, m), 3. 28— 3. 2 1 ( 1 H， m)， 3. 13-2. 96 (6H, m), 2. 12- 1. 88 (2H， m), 1. 54— 1. 38 (6H, m).
E S I /MS m/e : 536. 2 (M+ + H, C 27 H 33 F 4 N 5 O 2 )
[実施例 9 ]
(2 S) - 2 - [ ((I S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - { 4 - [ (2 -ヒドロキシェチル） ァミノ]フエ二ル} ェチル） ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチル - N - {2 - [ (4 -モルホリン - 4 - ルフエニル） ァミノ]ェチル } ペン夕ナミド （33) の合成 （Rou t e
Figure imgf000072_0001
.(2 S) - 2 - [ {(I S) - 1 - (4 -ブロモフエニル） - 2, 2, 2, - トリフルォロェチ ル} ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチル- N - [2 - {(4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） ァ ミノ } ェチル]ペン夕ナミド （20 ： 60mg)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジゥ ム （0) (19mg)、 X - Pho s (17mg)、 及び炭酸セシウム （132mg) を、 トルエン (3. OmL) に懸濁させた。 この懸濁液にエタノールァミン （3 1「L) を加え、 封管中で窒素 雰囲気下、 100 tで 1. 5時間攪拌した。 反応溶液を室温に戻し、 セライトで濾過し、 酢酸ェ チルでセライトを洗浄した。 濾液を減庄下で濃縮し、 残渣を高速液体クロマトグラフィーで精製 することにより、 表題化合物 （33 ： 1 Omg, トリフルォロ酢酸塩） を得た。
また、 表題化合物 （33、 トリフルォロ酢酸塩） の一部をジメチルスルホキシドに溶解させ、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥 した後、 濾過し、 濾液を減圧下で濃縮することで、 表題化合物 （33、 フリー体） を得た。
1 H-NMR (400MHz , CDC 13) <5 (p pm)： 7. 28 (1H, t， J = 5. 7Hz), 7. 02 (2H, t， J = 7. 2Hz), 6. 77 (2H, d， J = 8. 8Hz), 6. 45 (2 H, d, J =8. 8Hz), 6. 40 (2 H, d, J = 8. 5Hz), 4. 16—4. 1 1 ( 1 H, m)， 3. 98-3. 9 1 ( 1 H, m), 3. 79 (4H， t , J = 4. 8Hz), 3. 70 (2H, t , J = 5. 4Hz), 3. 51 ( 1H, d， J = 8. 5Hz)， 3. 48— 3. 41 ( 1 H， m), 3. 19-3. 00 (6H， m)， 2. 95 (4H, t， J =4. 6Hz), 2. 75 ( 1 H, b r s)， 2. 10 - 1. 79 (2H， m), 1. 40 (3H， d， J = 19. 0Hz), 1. 34 (3 H, d, J = 19. 3Hz).
E S I /MS m/e : 570. 3 (M+ + H, C 28 H 39 F 4 N 5 O 3) ,
[実施例 10 ]
(2 S) - 2 - ({(I S) - 1 - [4 - (3， 3 -ジメチル - 3 -シラブト - 1 -ィニル） フエ ニル] - 2, 2, 2 - トリフルォロェチル } ァミノ） - 4 -フルォ口 - 4 -メチル - N - {2 - [(4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） ァミノ] ェチル } ペン夕ナミド （47) の合成 （Ro u t e F)
Figure imgf000073_0001
(2 S) - 2 - [ {(I S) - 1 - (4 -ブロモフエニル） - 2， 2, 2, - トリフルォロェチル } ァミノ] - 4 -フルォロ - 4 -メチル- N - [2 - {(4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル）アミノ} ェチル]ペン夕ナミド （20 ： 70mg)、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0)
(60mg)、 X - Pho s (56mg)、 及びヨウ化銅（I) (2mg) をトリエチルァミン（3. OmL) に懸濁させた。 この懸濁液を、 封管中で窒素雰囲気下、 100 tで 1時間攪拌した。 反 応溶液を室温に戻し、 セライトで濾過し、 酢酸ェチルでセライトを洗浄した。 濾液を減圧下で濃 縮した後、 残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーで粗精製（へキサン Z酢酸ェチル = 1Z3) した。 さらに、 得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィーで精製することにより、 表題化 合物 （47 ： 1 lmg. トリフルォロ酢酸塩） を得た。
また、 表題化合物 （47、 トリフルォロ酢酸塩） の一部を酢酸ェチルに溶解させ、 炭酸水素ナ トリウム水溶液にて洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、 濾過し、 濾液を減圧下で 濃縮することで、 表題化合物 （47、 フリー体） を得た。
1 H-NMR (400 MHz, CDC 13) δ (p pm)： 7. 42 (1H, d， J = 8. 3Hz)， 7. 35 ( 1H, d, J = 8. 3Hz), 7. 26 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz), 7. 1 7 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz), 7. 08 ( 1 H, b r s), 6. 97 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z ) , 6. 80 (1H, d， J = 9. 0Hz), 6. 56 ( 1 H， b r s), 4. 13— 3. 97 (3H, m), 3. 79 (2H, t， J =4. 9Hz), 3. 60— 3. 52 (2H, m), 3. 40-2. 9 1 (7H， m), 2. 00 - 1. 82 (2H, m), 1. 42 - 1. 32 (6H， m)， 0. 18 (9H, s).
E S I /MS m/e : 60 7. 3 (M十 + H, C31H42F4N502S i ) [実施例 11]
(2 S) - 2 - [ (( 1 S) - 2, 2, 2, - トリフルォロ - 1 -フエニルェチル） ァミノ] - 4 - フルォロ - 4 -メチル - N - { 2 - [ (4 -モルホリン - 4 -ィルフエニル） ァミノ]ェチル } ぺ ン夕ナミド （ 19) の合成 （R o u t e G)
Figure imgf000074_0001
(2 S) - 2 - {[ (I S) - 1 - (4 -ブロモフエニル） - 2, 2， 2 - トリフルォロェチル] アミノ} - 4 -フルォロ - 4 -メチル - N - {2 - [ (4 -モルホリン- 4 -ィルフエニル） アミ ノ]ェチル } ペン夕ナミド （20： 4 Omg) をメタノール （2. OmL) に溶解させた。 この溶 液にパラジウム -活性炭素 （10%Pd) (4mg) を加え、 水素雰囲気下室温にて 2時間攪拌し た。 反応溶液をセライトで濾過し、 酢酸ェチルでセライトを洗浄した。 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を硫酸ナトリウムで 乾燥した後濾過し、 濾液を減圧下で濃縮することで表題化合物 （19 ： 3 lmg、 フリー体） を 得た。
1 H-NMR (400MHz, CDC 13) δ (p pm)： 7. 38— 7. 30 (4H, m), 7. 13 (1H， t , J = 5. 5Hz), 6. 87— 6. 79 (2H, m)， 6. 50 (2H, d， J =9. 1 Hz), 4. 15-4. 04 ( 1 H, m), 3. 85 (4H, t, J =4. 6Hz), 3. 69 (1H, d, J = 10. OHz), 3. 49— 3. 41 ( 1 H, m), 3. 27-3. 19 ( 1 H, m), 3. 09 -3. 00 (6 H， m)， 2. 11— 1. 87 (2H, m), 1. 51— 1. 3 8 (6H, m).
E S I /MS m/e : 51 1. 2 (M+ + H, C 2 e H 34 F 4 N 4 O 2 ) 以下、 実施例 12から実施例 16に記載の化合物は、 実施例 1に記載の方法に従い、 対応する出 発原料および試薬を用いて合成した。その構造及び LCZMSで観測された M+ + H、すなわち化 合物分子質量（M)にプロトン（H + )が付加した値として観測された測定値を下表 2にまとめる。 表 2
Figure imgf000075_0002
[実施例 1 7 ]
(2 S) - N - [2 - (ピリジン- 2—ィルァミノ） ェチル] - 4 -メチル - 2 - {[( 1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - (6 -メトキシピリジン- 3 -ィル） ェチル] アミノ} ペン夕 ナミド （94) の合成
Figure imgf000075_0001
t e r t -ブチル N - (2-ォキソェチル） 力ルバメート （90mg) と 2 -アミノピリジン (56mg) の DMF溶液 （2mL) に、 酢酸 （0. 2mL) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応溶液にシアン化水素化ホウ素ナトリウム （94mg) を添加し、 さらに室温で 1時間撹 拌した。 反応溶液に酢酸ェチル、 水を加えて反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過した。 ろ液を減圧下で濃縮し、 残渣 にメタノール （lmL)、 塩化水素 （4mo l /L、 1, 4—ジォキサン溶液、 lmL) を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 反応溶液を減圧下で濃縮することによって N - (2 -アミノエチル） -ピリジン - 2 -ァミンの塩酸塩の粗体を得た。 得られた粗体に、 （2 S) - 4 -メチル - 2 - { [ ( 1 S) - 2, 2, 2 - トリフルォロ - 1 - (6 -メトキシピリジン- 3 -ィル） ェチル]ァ ミノ } ペンタン酸 （32mg) を加え、 N， N -ジメチルホルムアミド （ lmL) に溶解させた。 この溶液に、 HATU (5 7mg) とトリエヂルァミン （70 L) を加えて 0 tで 1時間撹拌 した。 反応溶液に水を添加することで反応を停止させ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 濾過した。 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣を HP LCで精製することによって表題化合物 （94 : 19mg、 トリフルォロ酢酸塩） を得た。
Ή-NMR (400MHz, CDC13) δ： 8.07 (1Η, d， J = 2.4 Hz) , 7.85-7.63 (3H, m) , 7.49 (1H, brs), 6.84-6.67 (3.3H, m), 3.94 (1H, d, J = 4.6 Hz) , 3.85 (3H, s), 3.48—3.44 (2H, m), 3.31—3.26 (3H, m), 1.80-1.78 (1H, m) , 1.48-1.47 (2H, m) , 0.96—0.90 (6H, m).
ESI/MS m/e:440.15 (M++H, C21H29F3N502) 以下、 実施例 18から実施例 37に記載の化合物は、 実施例 17に記載の方法に従い、 対応す る出発原料および試薬を用いて合成した。その構造及び LCZMSで観測された M++H、すなわ ち化合物分子質量（M) にプロトン （H + ) が付加した値として観測された測定値を下表 3にまと める。
表 3
Figure imgf000076_0001
実施例番号 化合物番号 M+ + H
34 111 483.15
35 112 483.15
36 113 497.2
37 114 439.15
[実施例 38 ]
以上の実施例の方法に従って、 または同様にして合成された化合物について、 さらに高速液体 クロマトグラフィー （HPLC) 分析、 及び電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析 計 （TOF - MS : T i me O f F l i g h t - Ma s s S p e c t r o s c o p y) を 用いる質量分析法によつても分析を行つた。
下記分析条件での HPLC分析における化合物の保持時間 （単位：分） を、 HPLC保持時間 として下の表 4に示す。
なお、 以下の表 4に示される化合物番号は、 上記表 1において好適な具体例として挙げた化合 物に付された化合物番号と対応している。
HPLC測定条件
測定装置： Hew l e t t - P a c k a r d 1 100 HPLC
カラム： I m t a k t C a d e n z a CD - C 1 8 1 0 OmmX 4. 6 mm 3 m UV： PDA検出 （254 nm)
カラム温度： 40度
グラジェント条件：
溶媒： A： H20ノアセトニトリル =9 5/5
0. 05%TFA (トリフルォロ酢酸）
B ： H2OZァセ卜二トリル =5Z9 5
0. 0 5%TFA (トリフルォロ酢酸）
流速： 1. OmLZ分
勾配： 0 ~ 1分、 溶媒 B ： 10 % 溶媒 A : 90%
1〜 1 3分、 溶媒 B： 1 0 %→70 % 溶媒 A : 90%→30% 1 3~ 1 4分、 溶媒 B ： 70%— 1 00 % 溶媒 A : 30 %→0 %
14〜 1 6分、 溶媒 B ： 1 00 % 溶媒 A： 0 %
1 6〜 1 9分、 溶媒 B ： 1 00 %→ 10 % 溶媒八： 0 %→90 % また、質量分析の結果については、以下に示す装置および分析条件により観測された「M+ + H」 の値 （o b s . Ma s s :すなわち化合物の分子質量 （M) にプロトン （H + ) が付加した実測 値）、 「M+ + H」 の計算値 （p r e d. Ma s s) と共に、 実測された 「M+ + H」 の値から算 出された組成式 （F o rmu 1 a) を、 下の表 2A〜2 Eに示す。
TOF - MS測定条件
質量分析装置：島津製作所 LCMS - I T - TOF
L C ： P r om i n e n c e
カラム： P h e n ome n e x S yn e r g i Hy d r o - RP 1 00 A 4. 0 mmX 20 mm 2 p,m
UV： PDA検出 （2 54 nm)
流量： 0. 6mLノ分
カラム温度： 40度
検出電圧： 1. 60 k V
グラジェント条件：
溶媒： A： H20/ァセトニトリル =9 5/5
0. 0 5 %TFA
B ： H2OZァセトニトリル =5/9 5
0. 05 %TFA
流速： 0. 5mLZ分
勾配： 0〜0. 2分、 溶媒 B : 2 % 溶媒 A : 98%
0. 2〜2. 5分、 溶媒 B ： 2 %→100 % 溶媒 A : 98%→0 %
2. 5〜3. 8分、 溶媒 B : 1 00 % 溶媒 A : 0 %
3. 8〜4. 0分、 溶媒 B ： 1 00 %→2 % 溶媒八： 0 %→98%
4. 0〜5. 0分、 溶媒 B : 0 % 溶媒 A : 1 00 % 寸
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
合成法 HPLC保持時間 obs Mass Pred Mass Formula 化合物番号
(Route) (分） (M+ + H) (M+ + H) (M)
113 A 8.96 497.2375 497.2370 C24H31F3N404
114 A 10.48 439.2325 439.2315 C22H29F3N402
[実施例 39]
以上の実施例の方法に従って、 または同様にして合成された化合物について、 カテブシン K阻 害活性を測定した。 なお、 以下の表 3に示される化合物番号は、 上記表 1 A〜 1 Mにおいて好適 な具体例として挙げた化合物に付された化合物番号と対応している。
阻害活性評価に用いるカテブシン Kは、 動物細胞 HEK293 T細胞 （Ge nHun t e r社 製） に一過性発現させ、 界面活性剤により細胞画分を回収して活性酵素を得た。
酵素溶液 Aは、 アツセィ緩衝液 （5 OmM酢酸ナトリウム、 50mM塩化ナトリウム、 2 mM DTT、 ρΗ5. δ) で終濃度の 2. 1倍に調製した。 試験化合物溶液 Βは、 ジメチルスルホキ シド （DMSO) で終濃度の 50倍に調製した。 基質溶液 Cは、 蛍光基質べンジルォキシカルボ ニル- L -ロイシル- L -アルギニル- 4 -メチル-クマリル- 7 -アミド （Z - Le u - Ar g - MCA (ペプチド研究所)） をアツセィ緩衝液で 10 に調製した。
酵素溶液 A (38. 4 L) に、 試験化合物溶液 B (1. 6 L) を添加、 混合し、 1 5分間 室温でインキュベートした。 このインキュベート溶液に基質溶液 C (40 L) を添加し、 3 0 分間室温で反応させた。この酵素反応溶液を励起波長 355 nm、測定波長 460 nmで測定し、 遊離した 7 -ァミノ - 4 -メチルクマリンの蛍光強度から酵素活性を算出した。 試験化合物溶液 Bの代わりに DMSOを添加したときの酵素活性を 100 %として試験化合物の阻害率を計算し、 容量応答曲線にフィッ卜させてカテブシン Kに対する 50 %阻害濃度を計算した。
この結果を表 5に示す。 但し、 表中の記号 （十、 +十、 + + + ) は以下の通りの阻害活性値を 表しているものとする。 ここで、 p I C5。とは、 50 %阻害濃度である I C50値の負の対数 （一 l og,。 （I C50)) を表した値である。
5. 0≤p I C50<7. 5 ： +
7. 5≤p I C50<8. 5 ： + +
8. 5≤p I C50 ： + + + 表 δ
Figure imgf000083_0003
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
[実施例 40 ] 以上の実施例の方法に従って合成された化合物、 及び式 （B) の化合物 （国際公開第 WO 0 2 Z0705 17号パンフレットに開示される化合物） について、 ヒト肝ミクロソームによる代謝 安定性試験を実施し、 各化合物の残存率を算出した。
氷浴上でヒト肝ミクロソ一ム溶液（950 /xL) に被験化合物溶液（10 / し、 I O O M ァ セ卜ニトリル溶液） を添加し、 この溶液を 2等分した。 一方を溶液 A、 他方を溶液 Bとした。 な お、 ヒト肝ミクロソーム溶液の組成は以下の通りである。
20 mg/mL r o t e i n ヒ卜肝ミクロソ一ム (Xe n o t e c h LLC L e n e x a、 US) ： 10 L
50 OmM リン酸カリゥム緩衝液 （pH7. 4) : 200 L
1 OmM EDTA溶液： I O O L
6 OmM Mg C 12溶液 : 50 L
10 OmM グルコース一 6—リン酸溶液： 50
100 1. U. /mL グルコース— 6—リン酸デヒドロゲナ一ゼ溶液： 10 L
精製水： 5 3 0 L 溶液 A (4 8 0 M L) に氷浴上でァセトニトリル（50 0 j L) を添加し、 続いて 25mM N ADPH溶液 （20 /zL) を添加した。 ボルテックスを用いて撹拌後、 4でで 10分間遠心 （3 000 r pm) し、 その上清を反応時間 0分サンプルとした。
溶液 B (480 L) に 25mM N AD P H溶液 （ 20 L ) を添加した後、 37でで 25 分間インキュベーションした。 ァセトニトリル （500 /xL) を添加して反応を停止させた後、 ボルテックスを用いて撹拌した。 4tで 10分間遠心 （3000 r pm) し、 その上清を反応時 間 25分サンプルとした。
反応時間 0分サンプル、 及び反応時間 25分サンプルの LCZMS測定を実施した。 この MS 測定における目的分子量のピーク面積をもとに、 反応時間 0分サンプルに対する、 反応時間 25 分サンプルの残存率を 100分率で算出した。 その結果を表 6に示す。 表 6
Figure imgf000085_0001
産業上の利用可能性
本発明の前記式 （1 ) で表される化合物、 及びその医学上許容される塩は、 システィンプロテ ァーゼ阻害作用 （特にカテブシン Κ阻害作用） を有し、 システィンプロテアーゼ阻害剤として臨 床で応用可能な、 骨粗鬆症、 変形性骨関節症、 慢性関節リウマチ、 骨パジェット病、 高カルシゥ ム血症、 癌の骨転移、 及び骨痛からなる群から選ばれる疾患治療又は予防のための医薬として使 用することができる。

Claims

請 求 の 範 囲 式 （1) で表される化合物、 又はその医学上許容される塩。 式 (1) [式 （1) において、 Ar 1は、 （^〜 0ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し； R1は、 置換基群 1から選ばれる基を表し； mは 0〜3の整数を表し； R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は置換基群 3から選ばれる 1〜6個の同一もし くは異なる基で置換されていてもよい {C,〜C6アルキル基、 03〜(：7シクロアルキル基、 C4 〜C9 (シクロアルキル） アルキル基、 フエニル基、 芳香族複素環基、 C7〜C9フエニルアルキ ル基、 芳香族複素環基で置換された Ct ^アルキル基 } を表し； R 3と R4がともに、 置換基群 3から選ばれる 1 ~ 6個の同一もしくは異なる基で置換されていて もよい 〜 アルキル基である場合は、 単結合、 - 0 -、 - NR9 -、 - S (0) q -を介して 互いに結合し、 R 3と R 4が結合している炭素原子を含めて員数 3〜 7の環構造を形成することが でき； R3と R4が互いに結合して環構造を形成しない場合、 R 3及び R 4のいずれか一方は水素原子では ない基を表し； Lは、 単結合、 又は- (CR R1 1) s -を表し； sは、 1〜4のいずれかの整数を表し； Ar2は、 。(；〜^ 0ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し rは、 0又は 1を表し； Ar3は、 Cs C, oァリール基、 又は芳香族複素環基を表し； nは、 0又は 1を表し； R5は、 置換基群 1から選ばれる基を表し； pは、 0〜 5の整数を表し； 置換基群 1は， 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - R6a、 - OR6a、 - O (CO) R6a、 - COOR6a、 - CON (R6a) (R6b), - N (R6a) (R6b)、 - NR6a (CO) R6 b、 - NR6a (CO) N (R6b) (R6c)、 - S (O) 2N (R6 a) (R6b)、 - NR6aS (O) 2 R6b、 - S (O) qR6a、 及び- S i (R8) 3からなる群； 置換基群 3は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ならびにハロゲン原子で置換されていてもよいじ,〜。^； の （アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 及びアルキルスルホニル基） か らなる群を表し； R6a、 R6b及び R6Cは、 同一又は異なって、 水素原子、 R7で置換されていてもよい。，〜。(； アルキル基、 R7で置換されていてもよい C2〜C6アルケニル基、 R7で置換されていてもよい C 2〜C6アルキニル基、 R7で置換されていてもよい C3〜C7シクロアルキル基、 R7で置換され ていてもよいへテロシクリル基、 R7で置換されていてもよいフエニル基、 R7で置換されていて もよい芳香族複素環基、 R7で置換されていてもよい C7〜d 3ァラルキル基、 R7で置換されて いてもよいへテロシクリル基で置換された C,〜C3のアルキル基、 又は R7で置換されていても よい芳香族複素環基で置換された C！〜C 3アルキル基を表し； 置換基群 1における各置換基において、 1つの基の中に存在する、 R6aと R6b、 R6 aと Rfic、 又は R6bと R6cが、 R7で置換されていてもよいじ,〜。^アルキル基である場合、 単結合、 - 0 -、 - NR9 -、 又は S (0) q -を介して互いに結合して員数 3〜7の環構造を形成することが でき； qは 0〜2の整数を表し R7は、 ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシル基、 C ! CAアルキル基、 C ! CAアルコキシ基、 C 1〜C4アルコキシカルボニル基、 C , Αアルキルスルホニル基、 C ,〜C4アルキルスルフ ィニル基、 又はシァノ基を表し、 R8は、 R7で置換されていてもよい C,〜C6アルキル基を表し； R9、 R1 Q、 及び R 1 1は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は R 7で置換されていてもよい C,〜 C6アルキル基を表す。] 請求項 2. 式 （1A) で表される、 請求項 1に記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。 式 （1A)
[式 （ 1) において、
Ar1は、 。(；〜^ 0ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し；
R1は、 置換基群 1から選ばれる基を表し；
mは 0〜3の整数を表し；
R3及び R4は、 同一又は異なって、 水素原子、 又は置換基群 3から選ばれる 1〜6個の同一もし くは異なる基で置換されていてもよい {C,〜(： 6アルキル基、 〇3〜 7シクロアルキル基、 C4 〜C9 (シクロアルキル） アルキル基、 フエニル基、 芳香族複素環基、 C7〜C9フエニルアルキ ル基、 芳香族複素環基で置換された Ci〜C3アルキル基 } を表し；
R3と R4がともに、 置換基群 3から選ばれる 1〜6個の同一もしくは異なる基で置換されていて もよい〇，〜(：6アルキル基である場合は、 単結合、 - 0 -、 -NR9 -、 - S (0) q -を介して 互いに結合し、 R 3と R4が結合している炭素原子を含めて員数 3〜 7の環構造を形成することが でき；
R 3と R 4が互いに結合して環構造を形成しない場合、 R 3及び R 4のいずれか一方は水素原子では ない基を表し；
Ar2は、 C6〜C1 ()ァリール基、 又は芳香族複素環基を表し； Ar3は、 Cs d oァリール基、 又は芳香族複素環基を表し；
nは、 0又は 1を表し；
R5は、 置換基群 1から選ばれる基を表し：
pは、 0~5の整数を表し； 置換基群 1は、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - R6a、 - OR6 a、 - O (CO) R6 a、 - COOR6a、 - CON (R6a) (R6b)、 - N (R6a) (R6 、 - NR6a (CO) R6b、 - N R6 a (CO) N (R6b) (R6つ、 - S (O) 2N (R6 a) (R6b)、 - NR6aS (O) 2R6b、 - S (O) qR6a、 及び- S i (R8) 3からなる群； 置換基群 3は、 ハロゲン原子、 水酸基、 ならびにハロゲン原子で置換されていてもよい ^〜(^ の （アルコキシ基、 アルキルチオ基、 アルキルスルフィニル基、 及びアルキルスルホニル基） か らなる群を表し；
R6 a、 R6b及び R6 cは、 同一又は異なって、 水素原子、 R7で置換されていてもよい Ci Ce アルキル基、 R7で置換されていてもよい C2〜C6アルケニル基、 R7で置換されていてもよい C 2〜C6アルキニル基、 R7で置換されていてもよい 3〜 7シクロアルキル基、 R7で置換され ていてもよいへテロシクリル基、 R7で置換されていてもよいフエニル基、 R7で置換されていて もよい芳香族複素環基、 R7で置換されていてもよい (：？〜。, 3ァラルキル基、 R7で置換されて いてもよいへテロシクリル基で置換された C,〜C3のアルキル基、 又は R7で置換されていても よい芳香族複素環基で置換された C,〜C3アルキル基を表し； '
置換基群 1における各置換基において、 1つの基の中に存在する、 R6aと R6b、 R6 aと R6c、 又は R6bと R6cが、 R7で置換されていてもよい C,~C6アルキル基である場合、 単結合、 -0 -、 - NR9 -、 又は S (O) q -を介して互いに結合して員数 3〜 7の環構造を形成することが でき；
Qは 0〜2の整数を表し R7は、 ハロゲン原子、水酸基、 カルボキシル基、 アルキル基、 ；〜じ アルコキシ基、 C,〜C4アルコキシカルボニル基、 C,〜C4アルキルスルホニル基、 又は Ci〜C4アルキルス ルフィ二ル基を表し、
R8、 及び R9は、 同一又は異なって、 R7で置換されていてもよい (^〜（：6アルキル基を表す。] 請求項 3. R3が、 1〜6個のフッ素原子で置換されていてもよい {C! Ceアルキル基、 C3
〜C7シクロアルキル基、 C4〜C9 (シクロアルキル） アルキル基 } を表し；
R4が、 水素原子を表す、 請求項 1又は 2記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。 請求項 4. R3が、 1〜6個のフッ素原子で置換されていてもよいイソブチル基を表し； R4が、 水素原子を表す、 請求項 1又は 2記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。 請求項 5. Ar 1が、 C6〜C1 Qァリール基を表す、 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。 請求項 6. mが 1〜3の整数を表す、 請求項 1〜5のいずれかに記載の化合物、 又はその医学 上許容される塩。 請求項 7. 少なくとも 1つの R1が、 - OR6 a、 又は- N (R6a) (R6b) を表す、 請求項 6 記載の化合物、 又はその医学上許容される塩。 請求項 8. -Ar 1 - (R1) m力 式 （2) で表される基であり、
Figure imgf000090_0001
式 （2)
式 （2) において、
Rl aは、 - OR6a、 又は- N (R6a) (R6b) を表し；
Rl bは、 ハロゲン原子、 - R6a、 - OR6a、 又は- N (R6a) (R6b) を表す、 請求項 1〜 4記 載の化合物、 又はその医学上許容される塩。 請求項 9. -Ar 1 - (R1) mが、 式 （3) で表される基であり、
Figure imgf000091_0001
式 （3)
式 （3) において、
Rl cが、 - N (R6 a) (R6b) を表し、
Rl dは、 置換基群 1から選ばれる基を表す、 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、 又はその 医学上許容される塩。 請求項 10. R1, R1を置換している基、 R5、 及び R5を置換している基のうち少なくとも 1 つが、 - COOHを表す、 請求項 1〜9のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される
請求項 1 1. R1. R1を置換している基、 R5、 及び R5を置換している基のうち少なくとも 1 つが、 シァノ基を表す、 請求項 1又は 3〜9のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容さ れる塩。 請求項 12. A r 1が、 芳香族複素環基を表す、 請求項 1〜4のいずれかに記載の化合物、 又は その医学上許容される塩。 請求項 1 3. Ar 2が、 〇6〜〇1 ()ァリ一ル基を表す、 請求項1〜 1 2のぃずれかに記載の化合 物、 又はその医学上許容される塩。 請求項 14. A r 2力 芳香族複素環基を表す、 請求項 1〜 12のいずれかに記載の化合物、 又 はその医学上許容される塩。 請求項 1 5. 請求項 1〜 14のいずれかに記載の化合物， 又はその医学上許容される塩と、 製 薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。 請求項 1 6 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩を有効 成分として含有する、 カテブシン K阻害剤。 請求項 1 7 . 請求項 1〜 1 4のいずれかに記載の化合物、 又はその医学上許容される塩を有効 成分として含有する、 骨粗鬆症、 変形性骨関節症、 慢性関節リウマチ、 骨パジェット病、 高カル シゥム血症、 癌の骨転移、 及び骨痛からなる群から選ばれる疾患の治療又は予防のための医薬。
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