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BR112012001466A2 - forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem - Google Patents

forma de dosagem resistente à falsificação para opioides sensíveis à oxidação, seu processo de fabricação, e embalagem Download PDF

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BR112012001466A2
BR112012001466A2 BR112012001466-8A BR112012001466A BR112012001466A2 BR 112012001466 A2 BR112012001466 A2 BR 112012001466A2 BR 112012001466 A BR112012001466 A BR 112012001466A BR 112012001466 A2 BR112012001466 A2 BR 112012001466A2
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BR
Brazil
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dosage form
pharmaceutical dosage
weight
acid
opioid
Prior art date
Application number
BR112012001466-8A
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Anja Geissler
Ulrike Bertram
Kornelia Grießmann
Johannes Bartholomäus
Original Assignee
Grünenthal GmbH
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Publication date
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Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
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Abstract

FORMA DE DOSAGEM RESISTENTE À FALSIFICAÇÃO PARA OPIOIDES SENSÍVEIS À OXIDAÇÃO, SEU PROCESSO DE FABRICAÇÃO, E EMBALAGEM. A presente invenção se refere a uma forma de dosagem farmacêutica termoformada tendo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N, referida Forma de dosagem compreendendo: - um opioide (A), - um ácido fisiologicamente aceitável livre (B) em uma quantidade de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica, e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular de peso médio Mw de pelo menos 200,000 g/mol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE
DOSAGEM RESISTENTE À FALSIFICAÇÃO PARA OPIOIDES SENSÍVEIS À OXIDAÇÃO, SEU PROCESSO DE FABRICAÇÃO, E EMBALAGEM". A presente invenção se refere a uma forma de dosagem farma- 5 cêutica que contém um opioide com estabilidade de dosagem melhorada. Muitos compostos farmaceuticamente ativos têm um potencial de serem violados e, desse modo, são vantajosamente fornecidos em forma de formas de dosagem farmacêuticas resistentes à falsificação. Os exem- plos proeminentes de tais compostos farmaceuticamente ativos são opioi- des. Sabe-se que violadores esmagam comprimidos convencionais, que contêm opioides, para destruir a "microencapsulção" com liberação com o tempo e em seguida ingerir o pó resultante oralmente, intranasalmente, retalmente, ou por injeção. Vários conceitos para a evitação de violação de fármaco foram desenvolvidos. Um conceito baseia-se nas propriedades mecânicas das formas de dosagem farmacêuticas, particularmente uma resistência à ruptu- ra aumentada (resistência a esmagamento). A vantagem principal de tais formas de dosagem farmacêuticas é que a fragmentação, particularmente pulverização, por meios convencionais, tal como moagem em um almofariz ou fraturamento por meio de um martelo, é impossível ou pelo menos subs- tancialmente impedida. Tais formas de dosagem farmacêuticas são úteis para evitar a violação de fármaco do composto farmacologicamente ativo contido aqui, como elas não podem ser pulverizadas por meios convencionais e, desse modo, não podem ser administradas em forma pulverizada, por exemplo, nasalmente. As propriedades mecânicas, particularmente, a alta resistência à ruptura destas formas de dosagem farmacêuticas tornam-nas resistentes à falsificação. Em relação às tais formas de dosagem farmacêuticas resisten- tes à falsificação pode ser referido, por exemplo, WO 2005/016313, WO 2005/016314, wo 2005/ 063214, wo 2005/102286, wo 2006/002883, wo 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, e WO
2008/107149. Um problema na fabricação de formas de dosagem farmacêuti- . cas que contêm opioides, tais como oximorfona, hidromorfona, e oxicodona,
. é sua sensibilidade em relação à degradação e decomposição oxidativas.
A 5 " oxidação pode ser causada por oxigênio molecular ou por radicais ou peró- xidos gerados por compostos que vem em proximidade Íntima com estes opioides sensíveis à oxidação.
Os excipientes farmacêuticos tais como, por exemplo, polietileno glicois, podem causar ou catalisar degradação oxidativa, por exemplo, no decorrer do processo para fabricar as formas de dosagem 10 farmacêuticas.
Além disso, o oxigênio molecular pode gerar os ditos radicais ou peróxidos. . Tipicamente, a decomposição é monitorada em testes de estabi- lidade em armazenamento padrões, por exemplo, sob condições de arma- zenamento aceleradas, tal como 40°C/75% de umidade relativa.
Sob estas 15 condições, a degradação e decomposição procedem mais rápidas do que sob condições ambientes.
As autoridades que aprovam fármaco, tais como CHMP e FDA, e sindicatos de harmonização internacionais, tal como ICH, estabeleceram limiares de estabilidade em armazenamento padrões que devem ser alcançados para obter uma forma de dosagem farmacêutica a- 20 provada.
Os problemas particulares surgem quando o opioide sensível à oxidação precisa ser exposto a temperaturas elevadas no decorrer do pro- cesso de fabricação, tais como extrusão por fusão quente, revestimento de película e similares.
Sob estas condições os opioides são ainda mais sensí- 25 veis em relação à oxidação.
Por exemplo, vários processos conhecidos para a fabricação de formas de dosagem farmacêuticas tendo uma resistência à ruptura aumentada exigem que uma composição farmacêutica contendo o ingrediente ativo seja submetida a uma quantidade específica de pressão em uma temperatura elevada específica durante um período específico de 30 tempo.
Dependendo dos constituintes da composição farmacêutica e de su- as quantidades, temperatura, pressão e tempo podem ser variados dentro de certos limites.
Entretanto, se os requerimentos mínimos não forem satis-
feitos, a resistência à ruptura da forma de dosagem farmacêutica resultante será muito baixa.
W Em consequência, alguns processos convencionais para a fabri- . cação de formas de dosagem farmacêuticas, particularmente para as formas 5 " de dosagem farmacêuticas tendo uma resistência à ruptura aumentada, exi- gem condições de processo comparativamente severas e, desse modo, até aqui não são aplicáveis para opioides sensíveis à oxidação. Em particular, a ruptura de cadeia de excipientes farmacêuticos tal como óxido de polietileno durante a extrusão por fusão quente arrisca a formação de radicais livres, 10 assim, também aumentando o estresse oxidativo. As dosagens menores de opioides sensíveis à oxidação frequen- " temente mostram uma porcentagem maior de degradação e decomposição oxidativas do que dosagens maiores. Desse modo, no que diz respeito à es- tabilidade em armazenagem, as formas de dosagem farmacêuticas contendo 15 dosagens menores de opioides sensíveis à oxidação precisam de atenção particular. O efeito de mecanismos de oxidação e interações químicas so- bre a estabilidade de sistemas poIiméricos para A9-tetra-hidrocanabino| a- morfo (um não opioide) produzido por um método de fusão quente é descrito 20 no M. Munjal e outro, J. Pharm. Sciences, 95(11), 2006, 2473-85. O estudo demonstrou para este fármaco altamente instável uma natureza de comple- xo de interações incluindo compatibilidade de fármaco excipiente, o uso de antioxidantes, ligação cruzada em matrizes poliméricas, pH de microambien- te, e efeito de umidade. 25 K.C. Waterman e outro, Pharm. Develop. Tech. 7(1), 2002, 1-32 revisam a estabilização de produtos farmacêuticos até a degradação oxidati- va. Vários métodos para reduzir a oxidação são recomendados. Os autores concluem que, no final, cada fármaco apresenta uma única situação. WO 2008/107149 descreve formas de dosagem oral tendo uma 30 resistência à ruptura aumentada que pode conter estabilizadores de redox tais como agentes de complexação, por exemplo, EDTA. WO 2008/086804 refere-se a composições de liberação contro-
lada contendo uma composição de matriz compreendendo a) polímero ou uma mistura de polímeros, b) uma substância de fármaco ativa e opcional- mente C) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sem
. Iiberação repentina de dose ("dose dumping') induzida por álcool e têm ex- 5 " celentes propriedades em relação à evitação de violação de fármaco.
Prefe- rivelmente, a composição é resistente a isolar e/ou dissolver a substância de fármaco ativa da composição por esmagamento, fusão e/ou extração de e- tanol, pelo qual a composição é resistente à violação de fármaco.
Ácido cítri- co pode estar presente como agente aromatizante.
O exemplo 2 refere-se a 10 uma composição contendo 7 °/) em peso de ácido cÍtrico.
WO 2008/148798 descreve uma composição de liberação pro- . longada em camadas para efeito prolongado e um modo de assegurar o e- feito prolongado, por exemplo, a administração uma vez ao dia é para asse- gurar a absorção ideal da substância ativa através do trato gastrointestinal, 15 isto é, do estômago para o reto.
Não existe nenhum conceito geral para suprimir de forma bem sucedida à degradação oxidativa de fármacos sensíveis à oxidação nas for- mas de dosagem farmacêuticas.
Os mecanismos de oxidação individuais de complexo que são relevantes para um fármaco particular bem como a plura- 20 lidade de possÍveis fatores que têm uma influência sobre os processos de oxidação requerem investigações extensivas em cada caso particular levan- do em conta as circunstâncias particulares.
Sabe-se também que os outros ingredientes das formas de do- sagem farmacêuticas podem mostrar problemas de estabilidade quando são 25 expostos a condições de processo severas.
Por exemplo, o óxido de poIieti- leno de alto peso molecular tende a se degradar na extrusão por fusão quen- te.
A degradação de polímero, entretanto, pode resultar em um perfil de Iibe- ração descontrolada, particularmente quando o ingrediente ativo é embebido em uma matriz do óxido de polietileno, e poderia ser outra causa para de- 30 gradação oxidativa do ingrediente ativo por radicais.
Ao adicionar os excipi- entes adequados para estabilizar o óxido de polietileno de alto peso molecu- lar, tal como a-tocoferol, deve ser levado em consideração que os referidos excipientes sucessivamente podem ter um efeito prejudicial sobre a estabili- dade de outros ingredientes da dosagem farmacêutica, por exemplo, do $ composto farmacologicamente ativo.
É um objetivo da presente invenção fornecer formas de dosa- . 5 " gem farmacêuticas resistentes à falsificação contendo opioides, particular- mente opioides sensíveis à oxidação, que têm vantagens sobre as formas de dosagem farmacêuticas da técnica anterior.
As formas de dosagem farma- cêuticas devem ter estabilidade de dosagem melhorada, de modo que elas possam conter opioides sensíveis à oxidação mesmo em doses comparati- lO vamente baixas.
Além disso, deve ser possÍvel preparar as formas de dosa- gem farmacêuticas por processos convencionais sob condições convencio- " nais tais como temperatura e pressão elevadas (por exemplo, no decorrer da termoformação por extrusão por fusão quente). Este objetivo foi resolvido pelo assunto das reivindicações de pa- 15 tente.
A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica termoformada tendo a resistência à ruptura de pelo menos 300 N e compre- endendo - um opioide (A), 20 - um ácido fisiologicamente aceitável livre (B) em uma quantida- de de 0,001 a 5,0 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica, e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular de pe- so médio Mw de pelo menos 200,000 g/mol. 25 Foi surpreendentemente descoberto que certos derivados de morphinan talis como oximorfona são oxidativamente degradados para N- óxidos (por exemplo, oximorfona-N-óxido, N-óxidos em geral são frequente- mente ditos serem tóxicos e possivelmente cancerígenos) na fabricação e armazenagem das formas de dosagem correspondentes e que a formação 30 de referidos N-óxidos e outros produtos de decomposição pode ser suprimi- da pela presença de quantidades adequadas de ácido (B) nas formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção.
Ao mesmo tempo em que não se destina a estar vinculado a qualquer teoria, o efeito estabilizador de ácido (B) pode se correlacionar com 4 o valor pKa dos opioides sensíveis à oxidação.
O valor de pKA de oximorfo-
. na é 8,3. As formulações convencionais de oximorfona, que são resistentes 5 " à falsificação devido à sua resistência à ruptura aumentada, porém que não mostram vida de prateleira desejada, fornecem um valor de pH de cerca de 7,5 quando sendo dispersas em água.
Sob estas condições, uma quantidade considerável da oximorfona está presente como uma base livre (isto é, não é protonada), que podem se mais sensíveis com respeito à oxidação do que a 10 forma de sal (protonada). Este conceito é também sustentado pelo fato de que na ausência de ácido (B), as formas de dosagem tendem a ter uma cor bege amarelada, ao mesmo tempo em que a presença de ácido (B) leva a mais branca, por exemplo, comprimidos incolores, a presença de ácido (B) pode diminuir o valor de pH dentro da forma de dosagem, desse modo, me- 15 lhorando a resistência com respeito à degradação oxidativa.
Foi surpreendentemente descoberto que excipientes farmacêuti- cos que são convencionalmente usados para melhorar a resistência com respeito à degradação oxidativa, particularmente certos antioxidantes, por exemplo, a-tocoferol, podem ser contraprodutivos e de preferência se deteri- 20 orar em vez de melhorar a resistência do fármaco com respeito à degrada- ção oxidativa.
Além disso, há evidência experimental de que surpreendentemn- te, ácido (B) é também capaz de estabilizar óxidos de polialquileno de alto peso molecular contra degradação, tal como óxidos de polialquileno (C) ten- 25 do um peso molecular de peso médio Mw de pelo menos 200,000 g/mol.
A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é termoformada, preferivelmente por extrusão, embora também outros méto- dos de termoformação possam ser usados para fabricar uma forma de do- sagem farmacêutica de acordo com a invenção tal como moldagem por 30 prensa em temperatura elevada ou aquecimento de comprimidos que foram fabricados por compressão convencional em uma primeira etapa e em se- guida aquecidos acima da temperatura de amolecimento do polímero no comprimido em uma segunda etapa para formar comprimidos duros.
A este respeito, a termoformação significa formação, ou moldagem de uma massa 0 após a aplicação de calor.
Em uma modalidade preferida, a forma de dosa-
. gem farmacêutica é termoformada por extrusão por fusão quente. 5" Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica é uma mas- sa monolítica.
A forma de dosagem farmacêutica é preferivelmente prepara- da por extrusão por fusão quente.
Os filamentos extrusados por derretimento são preferivelmente cortados em monólitos, que são em seguida preferivel- mente formados em comprimidos.
A este respeito, o termo "comprimidos" 10 preferivelmente não deve ser entendido como formas de dosagem sendo feitas por compressão de pó ou grânulos (compressi), mas, de preferência, - como extrusados moldados.
A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém, como componente (A), um opioide (A), preferivelmente um opioide 15 sensível à oxidação (A), mais preferivelmente oximorfona ou oxicodona.
Pa- ra o objetivo da especificação, o termo opioide (A) também inclui a base livre e o sal fisiologicamente aceitável da mesma.
De acordo com o Índice de ATC, os opioides são divididos em alcaloides de ópio naturais, derivados de fenilpiperidina, derivados de dife- 20 nilpropilamina, derivados de benzomorfano, derivados de oripavina, deriva- dos de morphinan e outros.
Os exemplos de alcaloides de ópio naturais são morfina, ópio, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, di-hidrocodeína, dia- morfina, papaveretum, e codeína.
Outros opioides (A) são, por exemplo, e- tilmorfina, hidrocodona, oximorfona, e os derivados ou compostos fisiologi- 25 camente aceitáveis dos mesmos, preferivelmente os sais e solvatos dos mesmos, preferivelmente os cloridratos dos mesmos, enantiômeros fisiologi- camente aceitáveis, estereoisômeros, diastereômeros e racematos e os de- rivados fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, preferivelmente ésteres, éteres ou amidas. 30 Outros opioides preferidos (A) incluem N-(1-metil-2-piperidi- noetiI)-N-(2-piridil)propionamida, (1 R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-pro- pil)fenol, (1 R,2R,4S)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenzilóxi)-1-(m-metoxi-
fenil)cicloexanol, (1 R,2R)-3-(2-dimeti|aminometi|-cic|o-hexi|)feno|, (1S,2S)-3- (3-dimetilamino-1-eti|-2-meti|-propi|)feno|, (2R,3R)-1-dimetilamino-3(3-meto- . xifenil)-2-metil-pentan-3-oi, (1 RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3-metoxi-
. fenil)-ciclo-hexano-1,3-diol, preferivelmente como racemato, 2-(4-isobutil-fe- 5 - nil)propionato de 3-(2-dimetilaminometiF1-hidróxi-cilo-hexil)fenila, 2-(6-metó- xi-naphthalen-2-il)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo-he- xil)fenila, 2-(4-isobutil-fenil)propionato de 3-(2-dimetilaminometil-ciloex-1- enil)-feni1a, 2-(6-metóxi-naphthalen-2-il)propionato de 3-(2-dimetilaminometil- ciloex-1-enil)-fenila, éster de ácido 3-(2-dimetilaminometil-1-hidróxi-cilo-he- 10 xil)-fenila (RR-SS)-2-acetóxi-4-trifluorometil-benzoico, éster de ácido 3-(2- dimeti|aminometi|-1-hidróxi-cic|o-hexi|)-fenil (RR-SS)-2-hidróxi-4-trifluorome- til-benzoico, éster de ácido 3-(2-dimetilaminometik1-hidróxi-ciclo-hexil)-fenil (RR-SS)-4-chloro-2-hidróxi-benzoico, éster de ácido 3-(2-dimetilaminometil- 1-hidróxi-ciclo-hexil)-fenil (RR-SS)-2-hidróxi-4-metil-benzoico, éster de ácido 15 3-(2-dimeti|aminometi|-1-hidróxj-cic|o-hexj|)-feni| (RR-SS)-2-hidróxi-4-metóxi- benzoico, éster de ácido 3-(2-dimeti|aminometi|-1-hidróxi-cjc|o-hexi|)-feni| (RR-SS)-2-hidróxi-5-nitro-benzoico, éster de ácido 3-(2-dimetilaminometik1- hidróxi-ciclo-hexil)-fenil (RR-SS)-2',4'-difluoro-3-hidróxi-bifenil-4-carboxÍlico, 1,1-(3-dimeti|amino-3-feni|pentameti|en)-6-Huoro-1 ,3,4,9-tetra-hidropira- 20 no[3,4-b]indol, em particular seu hemicitrato; 1,1-[3-dimetilamino-3-(2-tie- nil)pentametiIen]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indol, em particular seu citra- to; e 1,1-[3-dimetj|amino-3-(2-tieni|)pentameti|en]-1 ,3,4,9-tetra-hidropira- no[3,4-b]-6-fluoro-indol, em particular seu hemicitrato, e compostos estereoi- soméricos correspondentes, em cada caso os derivados correspondentes 25 dos mesmos, enantiômeros fisiologicamente aceitáveis, estereoisômeros, diastereômeros e racematos e os derivados fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, ésteres, éteres ou amidas, e em cada caso os com- postos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, em particular os sais dos mesmos e solvatos, por exemplo, cloridratos. 30 Os opioides preferidos (A) são de fórmula geral (I)
lN / ,R, ', \ (I) \
I R,O/ "O" d: "R' em que R1 é -H, -OH ou -OC1-6-a|qui|a; R2 é -H ou -C1-6-a1qui|a; 5 R3é-Hou-OHeR4é-H;ouR3eR4juntossão=O;e ---- é uma Iigação dupla opcional; ou os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos. Os opioides particularmente preferidos (A) incluem oximorfona, oxicodona, hidromorfona, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos. O teor do opioide (A) na forma de dosagem farmacêutica não é limitado. Preferivelmente, seu teor é dentro da faixa de 0,01 a 80 °/) em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 50 °/) em peso, ainda mais preferivel- mente de 1 a 25 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma modalidade preferida, o teor de opioide (A) é dentro da faixa de 7 ± 6 °/) em peso, mais preferivelmente 7 ± 5 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 5 ± 4 °/) em peso, 7 ± 4 °/) em peso ou 9 ± 4 °/) em pe- so, mais preferivelmente 5 ± 3 °/) em peso, 7 ± 3 °/) em peso ou 9 ± 3 °/) em peso,eemparticu|ar5±2°/)empeso,7±2°/oempesoou9±2°/oempe- so, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em outra modalidade preferida, o teor de opioide (A) é dentro da faixa de 11 ± 10 °/, em peso, mais preferivelmente 11 ± 9 °/) em peso, ainda mais preferivelmen- te9±6°/)empeso,11±6°/)empeso,13±6°/oempesoou15±6°/)em peso, mais preferivelmente 11 ± 4 °/) em peso, 13 ± 4 °/) em peso ou 15 ± 4 °/)empeso,eemparticu|ar11±2°/oempeso,13±2°/oempesoou15±2 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma outra modalidade preferida, o teor de opioide (A) é dentro da faixa de 20 ± 6 °/) em peso, mais preferivelmente 20 ± 5 °/) em peso, ainda mais pre-
ferivelmente 20 ± 4 °/) em peso, mais preferivelmente 20 ± 3 °/) em peso, e em particular 20 ± 2 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosa- . gem farmacêutica.
Preferivelmente, a quantidade total do opioide (A) que está con- . 5 " tida na forma de dosagem farmacêutica é dentro da faixa de 0,01 a 200 mg, mais preferivelmente de 0,1 a 190 mg, ainda mais preferivelmente de 1,0 a 180 mg, ainda mais preferivelmente, de 1,5 a 160 mg, mais preferivelmente de2,0aOOmgeemparticularde2,5a80mg.
Em uma modalidade preferida, o opioide (A) está contido na 10 forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 7,5 ± 5 mg, 10 ± 5 mg,20±5mg,30±5mg,40±5mg,50±5mg,60±5mg,70±5mg,80± " 5mg,90±5mg,100±5mg,110±5mg,120±5mg,130±5,140±5mg, 150 ± 5 mg, ou 160 ± 5 mg.
Em outra modalidade preferida, o opioide (A) está contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 5 ± 15 2,5mg,7,5±2,5mg,10±2,5mg,15±2,5mg,20±2,5mg,25±2,5mg,30 ±2,5mg,35±2,5mg,40±2,5mg,45±2,5mg,50±2,5mg,55±2,5mg, 60±2,5mg,65±2,5mg,70±2,5mg,75±2,5mg,80±2,5mg,85±2,5 mg,90±2,5mg,95±2,5mg,100±2,5mg,105±2,5mg,110±2,5mg, 115±2,5mg,120±2,5mg,125±2,5mg,130±2,5mg,135±2,5mg,140 20 ±2,5mg,145±2,5mg,150±2,5mg,155±2,5mg,ou160±2,5mg.
Em uma modalidade particularmente preferida, o opioide (A) é oximorfona, preferivelmente seu sal de HCl, e a forma de dosagem farma- cêutica é adaptada para administração duas vezes ao dia.
Nesta modalida- de, o opioide (A) está preferivelmente contido na forma de dosagem farma- 25 cêutica em uma quantidade de 5 a 40 mg.
Em outra modalidade particular- mente preferida, o opioide (A) é oximorfona, preferivelmente seu HCI, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração uma vez ao dia.
Nesta modalidade, o opioide (A) está preferivelmente contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 10 a 80 mg. 30 Em outra modalidade particularmente preferida, o opioide (A) é oxicodona, preferivelmente seu sal de HCl, e a forma de dosagem farmacêu- tica é adaptada para administração duas vezes ao dia.
Nesta modalidade, o opioide (A) está preferivelmente contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 5 a 80 mg.
Em outra modalidade particularmente pre- . ferida, o opioide (A) é oxicodona, preferivelmente seu HCl, e a forma de do-
. sagem farmacêutica é adaptada para administração uma vez ao dia.
Nesta 5 " modalidade, o opioide (A) está preferivelmente contido na forma de dosagem , farmacêutica em uma quantidade de 10 a 320 mg.
Em ainda outra modalidade particularmente preferida, o opioide (A) é hidromorfona, preferivelmente seu HCl, e a forma de dosagem farma- cêutica é adaptada para administração duas vezes ao dia.
Nesta modalida- lO de, o opioide (A) está preferivelmente contido na forma de dosagem farma- cêutica em uma quantidade de 2 a 52 mg.
Em outra modalidade particular- mente preferida, o opioide (A) é hidromorfona, preferivelmente seu HCl, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração uma vez ao dia.
Nesta modalidade, o opioide (A) está preferivelmente contido na forma 15 de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 4 a 104 mg.
A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizada por excelente armazenagem em estabilidade.
Preferiveimente, após armazenagem durante 4 semanas a 40°C e 75°/o de umidade relativa, o teor de opioide (A) eleva-se a pelo menos 98,0%, mais preferivelmente pelo 20 menos 98,5%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,0%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,2%, mais preferivelmente pelo menos 99,4% e em particularmente pelo menos 99,6%, de seu teor original antes da arma- zenagem.
Os métodos adequados para medir o teor do opioide (A) na forma de dosagem farmacêutica são conhecidos por aqueles técnicos versados.
A 25 este respeito, é referido o Eur.
Ph. ou o USP, especialmente a análise de HPLC de fase reversa.
Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica é armazenada em recipientes preferivelmente selados, fechados, preferivel- mente como descrito na seção experimental, mais preferivelmente sendo equipados com um recuperador de oxigênio, em particular com um recupe- 30 rador de oxigênio que é eficaz mesmo em umidade relativa baixa.
A forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a invenção, contém, como componente (B), um ácido fisiologicamente aceitável livre em uma quantidade de 0,001 a 5,0 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
O ácido (B) pode ser orgânico ou inorgânico, IÍ- . quido ou sólido.
Os ácidos sólidos são preferidos, particularmente ácidos
. cristaiinos orgânicos ou inorgânicos. 5" O ácido (B) é livre. lsto significa que os grupos funcionais acídi- cos do ácido (B) não são todos juntamente constituintes de um sal do opioi- , de (A). Se o opioide (A) estiver presente como um sal de um ácido, por e- xemplo, como cloridrato, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente contém como componente (B) outro ácido quimi- lO camente diferente que não está presente como um constituinte do sal do opioide (A). Em outras palavras, os monoácidos que formam um sal com opioide (A) não devem ser considerados como ácidos livres (B) no significa- do da presente invenção.
Quando o ácido (B) tem mais do que um único grupo funcional acídico (por exemplo, ácido funcional fosfórico), o ácido (B) 15 pode estar presente como um constituinte de um sal do opioide (A), com a condição de que pelo menos um dos grupos funcionais acídicos do ácido (B) não seja envolvido na formação do sal, isto é, seja livre.
Preferivelmente, entretanto, cada e todo grupo funcional de ácido (B) não está envolvido n formação de um sal com opioide (A). É também possível, entretanto, que o 20 ácido livre (B) e o ácido que forma um sal com opioide (A) sejam idênticos.
Sob estas circunstâncias o ácido (B) está preferivelmente presente em ex- cesso molar em comparação com o opioide (A). Em uma modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acídico (por exemplo, -CO2H, -SO3H, -PO3H2, -OH e si- 25 milares) tendo um valor PKa dentro da faixa de 2,00 ± 1,50, mais preferivel- mente 2,00 ± 1,25, ainda mais preferivelmente 2,00 ± 1,00, ainda mais prefe- rivelmente 2,00 ± 0,75, mais preferivelmente 2,00 ± 0,50 e em particular 2,00 ± 0,25. Em outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acídico tendo um valor PKÁ dentro da faixa de 2,25 ± 1,50, 30 mais preferivelmente 2,25 ± 1,25, ainda mais preferivelmente 2,25 ± 1,00, ainda mais preferivelmente 2,25 ± 0,75, mais preferivelmente 2,25 ± 0,50 e em particular 2,25 ± 0,25. Em outra modalidade preferida, o ácido (B) con-
V
13/65 tém pelo menos um grupo funcional acídico tendo um valor PR dentro da faixa de 2,50 ± 1,50, mais preferivelmente 2,50 ± 1,25, ainda mais preferi- . velmente 2,50 ± 1,00, ainda mais preferivelmente 2,50 ± 0,75, mais preferi-
. velmente 2,50 ± 0,50 e em particular 2,50 ± 0,25. Em outra modalidade pre- 5 " ferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acídico tendo um valor PR dentro da faixa de 2,75 ± 1,50, mais preferivelmente 2,75 ± 1,25, < ainda mais preferivelmente 2,75 ± 1,00, ainda mais preferivelmente 2,75 ± 0,75, mais preferivelmente 2,75 ± 0,50 e em particular 2,75 ± 0,25. Em outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional 10 acídico tendo um valor pKa dentro da faixa de 3,00 ± 1,50, mais preferivel- mente 3,00 ± 1,25, ainda mais preferivelmente 3,00 ± 1,00, ainda mais prefe- rivelmente 3,00 ± 0,75, mais preferivelmente 3,00 ± 0,50 e em particular 3,00 ± 0,25. Em ainda outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acídico tendo um valor PKa dentro da faixa de 3,25 ± 15 1,50, mais preferivelmente 3,25 ± 1,25, ainda mais preferivelmente 3,25 ± 1,00, ainda mais preferivelmente 3,25 ± 0,75, mais preferivelmente 3,25 ± 0,50eemparticular3,25±0,25. Em ainda outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acídico tendo um valor pKA dentro da faixa de 20 4,50 ± 1,50, mais preferivelmente 4,50 ± 1,25, ainda mais preferivelmente 4,50 ± 1,00, ainda mais preferivelmente 4,50 ± 0,75, mais preferivelmente 4,50 ± 0,50 e em particular 4,50 ± 0,25. Em ainda outra modalidade preferi- da, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acídico tendo um va- lor PKa dentro da faixa de 4,75 ± 1,50, mais preferivelmente 4,75 ± 1,25, ain- 25 da mais preferivelmente 4,75 ± 1,00, ainda mais preferivelmente 4,75 ± 0,75, mais preferivelmente 4,75 ± 0,50 e em particular 4,75 ± 0,25. Em ainda outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional acídico tendo um valor PÍ(a dentro da faixa de 5,00 ± 1,50, mais preferivel- mente 5,00 ± 1,25, ainda mais preferivelmente 5,00 ± 1,00, ainda mais prefe- 30 rivelmente 5,00 ± 0,75, mais preferivelmente 5,00 ± 0,50 e em particular 5,00 ± 0,25. Preferivelmente, o ácido (B) é um ácido orgânico ou sulfônico carboxllico, particularmente um ácido carboxílico.
Os ácidos multicarboxÍlico e/ou ácidos hidróxi-carboxílicos são especialmente preferidos. q
No caso de ácidos multicarboxÍlicos, os sais parciais dos mes- mos também devem ser considerados como ácidos multicarboxÍlicos, por 5 " exemplo, os sais de sódio, potássio ou amônio parciais.
Por exemplo, o áci- , do cÍtrico é um ácido multicarboxílico tendo três grupos carboxila.
Já que há pelo menos um grupo carboxila protonado (por exemplo, citrato de di- hidrogênio de sódio ou citrato de hidrogênio de dissódio), o sal deve ser considerado como um ácido multicarboxÍlico.
Preferivelmente, entretanto, 10 todos os grupos carboxila dos ácidos multicarboxílico são protonados.
Preferivelmente, o ácido (B) é de baixo peso molecular, isto é, não polimerizado.
Tipicamente, o peso molecular do ácido (B) é abaixo de 500 g/mol.
Os exemplos de ácidos incluem ácidos monocarboxílicos satu- 15 rados e insaturados, ácidos bicarboxílicos saturados e insaturados, ácidos tricarboxílicos, Í3-hidroxjácidos e j3-hidroxikácidos de ácidos monocarboxílico, j3-hidroxiácidos e a-hidroxiácidos de ácidos carboxílicos, j3-hidroxiácidos e a- hidroxiácidos de ácidos tricarboxílicos, cetoácidos, a-cetoácidos, j3-cetoáci- dos, dos ácidos policarboxílicos, dos ácidos monocarboxÍIicos de poIi-hidróxi, 20 dos ácidos carboxílicos de poli-hidróxi, dos ácidos tricarboxílicos de poli- hidróxi.
Preferivelmente, o ácido (B) é selecionado do grupo consistindo emm ácido benzenossulfônico, ácido cÍtrico, ácido a-glicoeptônico, ácido D- glicônico, ácido glicólico, ácido Iático, ácido lático, ácido malônico, ácido 25 mandélico, ácido propiônico, ácido sucínico, ácido tartárico (d, I, ou dl), ácido tósico (ácido toluenossulfônico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pa- moico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido glutâmico, ácido 4-clorobenzenonossulfônico, ácido etanodis- sulfônico, ácido etilsucínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múci- 30 CO), ácido D-glicurônico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiônico (ácido etanolsulfônico), ácido lactobiônico, ácido maleico, ácido maleinico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido 2-naftaleno-
sulfônico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociânico, ácido cólico, sulfa- to de n-dodecila, 3-hidróxi-2-naftóico, ácido 1-hidróxi-2-naftóico, ácido oleico,
P ácido undecilênico, ácido ascórbico, ácido (")-canfórico, ácido d-canforsulfô- . nico, ácido dicloroacético, ácido etanosulfônico, ácido fórmico, ácido meta- 5 " nossulfônico, ácido nicotínico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pÍcrico, áci- do L-piroglutâmico, sacarina, ácido salicíclico, ácido gentísico, e/ou ácido 4- . acetamidobenzoico. O teor do ácido (B) é dentro da faixa de 0,001 a 5,0 °/) em peso, preferivelmente de 0,005 a 2,5 °/) em peso, mais preferivelmente de 0,01 a 10 2,0 °6 em peso, ainda mais preferivelmente de 0,05 a 1,5 °/) em peso, mais preferivelmente de 0,1 a 1,0 °/) em peso e em particular de 0,2 a 0,9 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Preferivelmente, o ácido (B) é um ácido mu!ticarboxílico. Mais preferivelmente, o ácido multicarboxÍlico é selecionado do grupo consistindo 15 em ácido cÍtrico, ácido maleico e ácido fumárico. Ácido cÍtrico é particularmente preferido. O ácido multicarboxÍlico, preferivelmente ácido cÍtrico, pode es- tar presente em sua forma anidrosa ou como um solvato e hidrato, respecti- vamente, por exemplo, como mono-hidrato. 20 Em uma modalidade preferida, o teor do ácido (B), preferivel- mente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,2 ± 0,18 °/0 em peso, mais preferi- velmente 0,2 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,2 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,2 ± 0,09 °/) em peso, mais preferivelmen- te 0,2 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,2 ± 0,03 °/) em peso, com base 25 no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), preferivel- mente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,3 ± 0,18 °/) em peso, mais preferi- velmente 0,3 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,3 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,3 ± 0,09 °/) em peso, mais preferivelmen- 30 te 0,3 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,3 ± 0,03 °/0 em peso, com base no peso tota! da forma de dosagem farmacêutica. Em ainda outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), prefe-
rivelmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,4 ± 0,18 °/) em peso, mais preferivelmente 0,4 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,4 ± 0,12 m
°/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,4 ± 0,09 °/) em peso, mais preferi-
. velmente 0,4 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,4 ± 0,03 °/) em peso, com 5 " base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
Em ainda outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), prefe- . rivelmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,5 ± 0,18 °/) em peso, mais preferivelmente 0,5 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,5 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,5 ± 0,09 °/0 em peso, mais preferi- lO velmente 0,5 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,5 ± 0,03 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
Em ainda outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), prefe- rivelmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,6 ± 0,18 °/) em peso, mais preferivelmente 0,6 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,6 ± 0,12 15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,6 ± 0,09 °/) em peso, mais preferi- velmente 0,6 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,6 ± 0,03 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
Em ainda outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), prefe- rivelmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,7 ± 0,18 °/) em peso, mais 20 preferivelmente 0,7 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,7 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,7 ± 0,09 °/) em peso, mais preferi- velmente 0,7 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,7 ± 0,03 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
Em ainda outra modalidade preferida, o teor de ácido (B), prefe- 25 rivelmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,8 ± 0,18 °/) em peso, mais preferivelmente 0,8 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,8 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,8 ± 0,09 °/) em peso, mais preferi- velmente 0,8 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,8 ± 0,03 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. 30 Em ainda outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), prefe- rivelmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,85 ± 0,18 °/) em peso, mais preferivelmente 0,85 ± 0,15 °/0 em peso, ainda mais preferivelmente 0,85 ±
0,12 % em peso, ainda mais preferivelmente 0,85 ± 0,09 °/) em peso, mais preferivelmente 0,85 + 0,06 °/) em peso, e em particular 0,85 ± 0,03 °/) em » peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
. Em ainda outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), prefe- 5 " rivelmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 0,9 ± 0,18 °/) em peso, mais , preferivelmente 0,9 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,9 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,9 ± 0,09 °/) em peso, mais preferi- velmente 0,9 + 0,06 °/) em peso, e em particular 0,9 ± 0,03 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. 10 Em uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), preferi- velmente ácido cÍtrico, é dentro da faixa de 1,0 ± 0,18 °/) em peso, mais pre- ferivelmente 1,0 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 1,0 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 1,0 ± 0,09 °/) em peso, mais preferi- velmente 1,0 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 1,0 ± 0,03 °/) em peso, com 15 base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende, como componente (C), um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular de peso médio Mw de pelo menos 200.000 g/mol, preferivel- mente pelo menos 500.000 g/mol, mais preferivelmente pelo menos 750.000 20 g/mol, ainda mais preferivelmente pelo menos 1,000,000 g/mol, mais preferi- velmente pelo menos 2.000.000 g/mol e em particular dentro da faixa de from 500.000 a 15.000.000 g/mol. Preferivelmente, o óxido de polialquileno é selecionado do grupo consistindo em óxido de polimetileno, óxido de polietileno e óxido de polipro- 25 pileno, nos copolímeros e misturas dos mesmos. O óxido de polialquileno (C) pode compreender um óxido de po- lialquHeno único tendo um peso molecular médio particular, ou uma mistura (combinação) de polímeros diferentes, tais como dois, três, quatro, ou cinco polímeros, por exemplo, polímeros da mesma natureza química, mas peso 30 molecular médio diferente, polímeros de natureza química diferente, mas o mesmo peso molecular médio, ou polímeros de natureza química diferente assim como peso molecular diferente.
Para o objetivo da especificação, um polialquileno glicol tem um peso molecular de até 20.000 g/mol enquanto um óxido de poIialquileno tem b um peso molecular de maior do que 20.000 g/mol.
Em uma modalidade pre-
- ferida, o peso médio sobre todos os pesos moleculares de todos os óxidos 5 " de polialquileno que estão contidos na forma de dosagem farmacêutica é . pelo menos 200.000 g/mol.
Desse modo, polialquileno glicois, se houver, são preferivelmente não Ievados em consideração quando determinam o peso molecular de peso médio de óxido de polialquileno (C). Preferivelmente, o teor do óxido de pdialquileno (C) é dentro da 10 faixa de 20 a 99 °/) em peso, mais preferivelmente de 25 a 95 °/) em peso, ainda mais preferivelmente de 30 a 90 °/) em peso, ainda mais preferivel- mente de 30 a 85 °/) em peso, mais preferivelmente de 30 a 80 °/) em peso e em particular de 30 a 75 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
Em uma modalidade preferida, o teor do óxido de 15 polialquileno é pelo menos 20 °/) em peso, mais preferivelmente pelo menos 25 °/) em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 °/) em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 35 °/) em peso e em particularmente pelo menos 40 °/) em peso.
Em uma modalidade preferida, o teor total de óxido de polialqui- 20 Ieno (C) é dentro da faixa de 25 ± 20 °/) em peso, mais preferivelmente 25 ± 15 °/) em peso, mais preferivelmente 25 ± 10 °/) em peso, e em particular 25 ± 5 °/) em peso.
Em outra modalidade preferida, o teor total de óxido de poli- alquileno (C) é dentro da faixa de 35 ± 20 °/) em peso, mais preferivelmente 35 ± 15 °/) em peso, mais preferivelmente 35 ± 10 °/) em peso, e em particu- 25 íar 35 ± 5 °/) em peso.
Em ainda outra modalidade preferida, o teor total de óxido de polialquileno (C) é dentro da faixa de 45 ± 20 °/) em peso, mais pre- ferivelmente 45 ± 15 °/) em peso, mais preferivelmente 45 ± 10 °/) em peso, e em particuiar 45 ± 5 °/) em peso.
Em ainda outra modalidade preferida, o teor total de óxido de polialquileno (C) é dentro da faixa de 55 ± 20 °/) em peso, 30 mais preferivelmente 55 ± 15 °/) em peso, mais preferivelmente 55 ± 10 °/) em peso, e em particular 55 ± 5 °/) em peso.
Em uma outra modalidade pre- ferida, o teor total de óxido de polialquileno (C) é dentro da faixa de 65 ± 20
°/) em peso, mais preferivelmente 65 ± 15 °/) em peso, mais preferivelmente 65 ± 10 °/) em peso, e em particular 65 ± 5 °/) em peso.
Em ainda uma outra » modalidade preferida, o teor total de óxido de poIialquileno (C) é dentro da
- faixa de 75 ± 20 °/) em peso, mais preferivelmente 75 ± 15 °/) em peso, mais 5 " preferivelmente 75 ± 10 °/0 em peso, e em particular 75 + 5 °/, em peso.
Em
-Ç ainda outra modalidade preferida, o teor total de óxido de polialquileno (C) é dentro da faixa de 80 ± 15 °/) em peso, mais preferivelmente 80 ± 10 °/) em peso, e mais preferivelmente 80 ± 5 °/) em peso.
Em uma modalidade preferida, o óxido de polialquileno (C) é 10 homogeneamente distribuído na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção.
Preferivelmente, óxido de polialquileno (C) forma uma ma- triz em que o opioide (A) é embebido.
Em uma modalidade particularmente preferida, o opioide (A) e óxido de polialquileno (C) são intimamente homo- geneamente distribuídos na forma de dosagem farmacêutica de modo que a 15 forma de dosagem farmacêutica não contenha qualquer segmento onde opi- oide (A) está presente na ausência de óxido de po|ia|qui|eno (C) ou onde óxido de poHalquileno (C) está presente na ausência de opioide (A). Quando a forma de dosagem farmacêutica é revestida por pelí- cula, o óxido de polialquileno (C) é preferivelmente homogeneamente distri- 20 buído no núcleo da forma de dosagem farmacêutica, isto é, o revestimento de película preferivelmente não contém óxido de polialquileno (C). No entan- to, o revestimento de película como tal pode certamente conter um ou mais polímeros, que, entretanto, preferivelmente diferem do óxido de poIialquileno (C) contido no núcleo. 25 O óxido de polialquileno (C) pode ser combinado com um ou mais polímeros diferentes selecionados do grupo consistindo em óxido de poHalquileno, preferivelmente óxido de polimetileno, óxido de poIietileno, óxi- do de polipropileno; polietileno, polipropileno, cloreto de polivinila, policarbo- nato, poliestireno, polivinilpirrolidona, poli(alq)acrilato, poli(ácidos graxos de 30 hidróxi), tal como, por exemplo, poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopo|®), poli(ácido hidroxivalérico); policaprolactona, álcool poIivinÍlico, po-
liesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poIiglicohdeo, poIiuretano,
poliamida, polilactídeo, poliacetal (por exemplo, polissacarídeos opcional- mente com cadeias laterais modificadas), poIiIactÍdeo/glicoHdeo, polilactona, » poliglicolÍdeo, poliorto.éster, polianidrido, polímeros de bloqueio de polietileno . glicol e tereftalato de polibutileno (Polyactive"), polianidrido (PoIyfeprosan), 5 " copolímeros dos mesmos, copolímeros de bloqueio dos mesmos, e misturas 0 de pelo menos dois dos polímeros estabelecidos, ou outros polímeros com as características acima. Preferivelmente, a dispersidade de peso molecular MJM, de ó- xido de polialquileno (C) é dentro da faixa de 2,5 ± 2,0, mais preferivelmente - 10 2,5 ± 1,5, ainda mais preferivelmente 2,5 ± 1,0, ainda mais preferivelmente 2,5 ± 0,8, mais preferivelmente 2,5 ± 0,6, e em particular 2,5 ± 0,4. " O óxido de poIialquileno (C) preferivelmente tem uma viscosida- de a 25°C de 30 a 17,6 Pa.s (17.600 CP), mais preferivelmente de 0,055 a 17,6 Pa s (55 a 17.600 CP), ainda mais preferivelmente de 0,6 a 17,6 Pa s 15 (600 a 17.600 cP)e mais preferivelmentede4,5a 17,6 Pas (4.500 a 17.600 CP), medida em uma solução aquosa a 5 °/) em peso usando um viscosíme- tro modelo RVF Brookfield (fuso n° 2 / velocidade rotativa 2 rpm); de 0,4 a 4,0 Pa s (400 a 4.000 CP), mais preferivelmente 4,0 a 0,8 Pa s (400 a 800 cP) ou 2,0 a 4,0 Pa s (2.000 a 4.000 CP), media em uma solução aquosa a 2 20 °/) em peso usando o viscosímetro estabelecido (fuso n° 1 ou 3 / velocidade rotativa 10 rpm); ou de 1,65 a 10,0 Pa s (1.650 a 10.000 cP), mais preferi- velmente1,65a5,5Pas(1.650a5.50OcP),5,5a7,5Pas(5.50Oa7.500 CP) ou 1,65 a 10,0 Pa s (7.500 a 10.000 CP), medida em uma solução aquo- sa a 1 °/) em peso usando o viscosímetro estabelecido (fuso n° 2 / velocida- 25 de rotativa 2 rpm). Em uma modalidade preferida de acordo com a invenção o óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular de peso médio de pelo menos
200.000 g/mol é combinado com pelo menos um outro polímero, preferivel- mente, porém não necessariamente, também tendo um peso molecular de 30 peso médio (Mw) de pelo menos 200.000 g/mol, selecionado do grupo con- sistindo em polietileno, polipropileno, cloreto de polivinila, policarbonato, po- liestireno, poliacrilato, poli(ácidos graxos de hidróxi), policaprolactona, álcool polivinÍlico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglicoH- deo, poliuretano, po|ivini|pirro|idona, poIiamida, polilacüdeo, poIilactÍdeo/gli- . colídeo, poIilactona, poligiicolÍdeo, poIiortoéster, polianidrido, polímeros de
. bloqueio de polietileno glicol e tereftalato de polibutileno, polianidrido, polia- 5 " cetal, ésteres de celulose, éteres de celulose e copoIímeros dos mesmos.
Ésteres de celulose e éteres de celulose são particularmente preferidos, por &
exemplo, metilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose hidroxipropi|meti|ce|u|ose, carboximetilcelulose, e simi- lares. 10 Em uma modalidade preferida, o outro polímero referido não é nem um óxido de poIialquileno nem um po|ia|quj]eno glicol.
No entanto, a forma de dosagem farmacêutica pode conter polialquileno glicol, por exem- plo, como plastificante, mas em seguida, a forma de dosagem farmacêutica preferivelmente é uma mistura ternária de polímeros: óxido de polialquileno 15 (C) + outro polímero + plastificante.
Em uma modalidade particularmente preferida, outro polímero referido é um éster de celulose hidrofílico ou éter de celulose, preferivelmen- te hidroxipropi|meti|ceIu|ose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) ou hidroxi- etiicelulose (HEC), preferivelmente tendo uma viscosidade média (preferi- 20 velmente medida por viscosimetria capilar ou viscosimetria rotativa) de 1.000 a 150.000 mPas, mais preferivelmente de 3.000 a 150.000. Em uma modali- dade preferida, a viscosidade média é dentro da faixa de 110.000 ± 50.000 mPas, mais preferivelmente 110.000 ± 40.000 mPas, ainda mais preferivel- mente 110.000 ± 30.000 mPas, mais preferivelmente 110.000 ± 20.000 25 mPas, e em particular 100.000 ± 10.000 mPas.
Em uma modalidade preferida a relação de peso relativo de refe- rido óxido de poIialquileno (C) e outro referido polímero é dentro da faixa de 20:1 a 1:20, mais preferivelmente de 10:1 a 1:10, ainda mais preferivelmente de 7:1 a 1:5, ainda mais preferivelmente de 5:1 a 1:1, mais preferivelmente 30 de 4:1 a 1,5:1 e em particular 3:1 a 2:1. Em uma modalidade preferida, a relação de peso relativo de referido óxido de polialquileno (C) e outro referi- do polímero é dentro da faixa de 10:1 a 5:1, mais preferivelmente de 8:1 a
5:1, mais preferivelmente de 7:1 a 5:1. Preferivelmente, o teor do referido outro polímero eleva-se a 0,5 » a 25 °/) em peso, mais preferivelmente a 1,0 a 20 °/) em peso, ainda mais . preferivelmente a 2,0 a 22,5 °/) em peso, ainda mais preferivelmente a 3,0 a 5 " 20 °/) em peso e mais preferivelmente a 4,0 a 17,5 °/) em peso e em particu-
W lar a 5,0 a 15 °/í em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma modalidade preferida, o outro polímero é um éster de celulose ou éter de celulose, preferivelmente HPMC, tendo um teor dentro 10 da faixa de 10 ± 8 °/) em peso, mais preferivelmente 10 ± 6 °/) em peso, ain- da mais preferivelmente 10 ± 5 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 10 ± 4 °/) em peso, mais preferivelmente 10 ± 3 °/) em peso, e em particular 10 ± 2 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma outra modalidade preferida, o outro polímero é um éster 15 de celulose ou éter de celulose, preferivelmente HPMC, tendo um teor den- tro da faixa de 14 ± 8 °/) em peso, mais preferivelmente 14 ± 6 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 14 ± 5 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 14 ± 4 °/) em peso, mais preferivelmente 14 ± 3 °/) em peso, e em particular 14 ± 2 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêu- 20 tica. Todos os polímeros são preferivelmente empregados como pós. Eles podem ser solúveis em água. Além do opioide (A), do ácido (B) e do óxido de polialquileno (C), a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode conter 25 outros substituintes, tais como excipientes farmacêuticos convencionais. Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica compreende um antioxidante. Os antioxidantes adequados incluem ácido ascórbico, a- tocoferol (vitamina E), butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, sais de ácido ascórbico (vitamina C), palmitato ascorbílico, monotioglicerina, benzoato de 30 coniferila, ácido nordi-hidroguaiarético, ésteres de ácido de ga//us, ácido fos- fórico, e os derivado dos mesmos, tal como succinato de vitamina E ou pal- mitato de vitamina E e/ou bissulfeto de sódio, mais preferivelmente butil-
hidroxitolueno (BHT) ou butil-hidroxianisol (BHA) e/ou a-tocoferol.
Preferivelmente, o teor do antioxidante é dentro da faixa de * 0,001 a 5,0 °/) em peso, mais preferivelmente de 0,002 a 2,5 °/) em peso,
· mais preferivelmente 0,003 a 1,5 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 5 " 0,005 a 1,0 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,01 a 0,5 °/) em peso,
© mais preferivelmente 0,05 a 0,4 °/) em peso e em particular 0,1 a 0,3 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
Um antioxidante particularmente preferido é a-tocoferol.
Foi sur- preendentemente descoberto que a-tocoferol estabiliza óxido de polialquile- 1O no e simultaneamente desestabiliza certos opioides (A), tal como oximorfo- na.
Desse modo, em uma modalidade preferida, o teor de a-tocoferol é equi- librado entre uma estabilidade suficiente do óxido de po|ia|qui|eno por um lado e uma estabilidade suficiente do opioide (A) por outro Iado.
Em uma modalidade preferida, o teor de a-tocoferol é dentro da 15 faixa de 0,2 + 0,18 °/) em peso, mais preferivelmente 0,2 ± 0,15 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 0,2 ± 0,12 °/) em peso, ainda mais preferivelmen- te 0,2 ± 0,09 °/) em peso, mais preferivelmente 0,2 ± 0,06 °/) em peso, e em particular 0,2 ± 0,03 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosa- gem farmacêutica. 20 Em uma modalidade preferida, a relação de peso relativo do áci- do (B), preferivelmente ácido cÍtrico, e o antioxidante, preferivelmente a- tocoferol, é dentro da faixa de 10:1 a 1:10, mais preferivelmente de 8:1 a 1:8, ainda mais preferivelmente de 6:1 a 1:6, ainda mais preferivelmente de 5:1 a 1:4, mais preferivelmente de 4:1 a 1:3 e em particular de 3:1 a 1:2. 25 A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode também conter uma cera semissintética ou sintética, natural.
As ceras sintéticas com um ponto de amolecimento de pelo menos 50°C, mais prefe- rivelmente 60°C são preferidas.
Cera de carnaúba e cera de abelha são par- ticularmente preferidas, especialmente cera de carnaúba. 30 Preferivelmente, o perfil de liberação do opioide (A) é retardado pela matriz.
Preferivelmente, o opioide (A) é embebido em uma matriz com- preendendo o óxido po|ia|qui]eno, referida matriz controlando a Iiberação do opioide (A) a partir da forma de dosagem farmacêutica.
Os materiais fisiologicamente aceitáveis que são conhecidos pe- . la pessoa versada na técnica podem ser usados como materiais matrizes suplementares.
Os polímeros, particularmente preferivelmente ésteres de 5 " celulose, éteres de celulose e/ou resinas acrílicas são preferivelmente usa- dos como materiais de matriz hidrofílica.
Etilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- . lose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, ácido po- li(met)acrílico e/ou os derivados do mesmos, tais como os sais, amidas ou ésteres dos mesmos são muito particularmente preferivelmente usados co- lO mo materiais matrizes.
Os materiais matrizes preparados a partir de materi- ais hidrofóbicos, tais como polímeros hidrofóbicos, ceras, gorduras, ácidos graxos de cadeia longa, álcoois graxos ou ésteres ou éteres corresponden- tes ou misturas dos mesmos são também preferidos.
Mono- ou diglicerídeos de C12-C30 ácidos graxos e/ou C12-C30 álcoois graxos e/ou ceras ou misturas 15 dos mesmos são particularmente preferivelmente usados como materiais hidrofóbicos.
É possÍvel usar misturas dos materiais hidrofóbicos e hidrofíli- cos acima estabelecidos como materiais matrizes.
Preferivelmente, a relação de peso relativo do óxido de poIialqui- leno para o opioide (A) é pelo menos 0,5:1, mais preferivelmente pelo menos 20 1:1, pelo menos 2:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, pelo menos 8:1 ou pelo menos 9:1; ainda mais preferivelmente pelo menos 10:1 ou pelo menos 15:1, ainda mais preferivel- mente pelo menos 20:1, mais preferivelmente pelo menos 30:1 e em particu- larmente pelo menos 40:1. Em uma modalidade preferida, a relação de peso 25 relativo do óxido de polialquileno para o opioide (A) é dentro da faixa de 3:1 a 50:1, mais preferiveimente de 3:1 a 40:1 e em particular 3:1 a 30:1. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente contém um plastificante.
O plastificante melhora a processa- bilidade do óxido de poIialquileno.
Um pIastificante preferido é polialquileno 30 glicol, tipo polietileno glicol, triacetina, ácidos graxos, ésteres de ácido graxo, ceras e/ou ceras microcristalinas.
Os plastificantes particularmente preferi- dos são polietileno glicois, tal como PEG 6000.
Preferivelmente, o teor do plastificante é dentro da faixa de 0,1 a 25 °/) em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 22,5 °/) em peso, ainda mais
N preferivelmente 1,0 a 20 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 2,5 a 17,5 °/) em peso, mais preferivelmente de 5,0 a 15 °/) em peso e em particular de « 5 " 7,5 a 12,5 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farma- 0 cêutica. Em uma modalidade preferida, o plastificante é um polialquileno glicol tendo um teor dentro da faixa de 10 ± 8 °/) em peso, mais preferivel- mente 10 ± 6 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 10 ± 5 °/) em peso, 10 ainda mais preferivelmente 10 ± 4 °/) em peso, mais preferivelmente 10 ± 3 °/) em peso, e em particular 10 ± 2 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em outra modalidade preferida, o plastificante é um poHalquileno gíicol tendo um teor dentro da faixa de 15 ± 8 °/) em peso, mais preferivel- 15 mente 15 ± 6 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 15 ± 5 °/) em peso, ainda mais preferivelmente 15 ± 4 °/) em peso, mais preferivelmente 15 ± 3 °/) em peso, e em particular 15 ± 2 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma modalidade preferida, a relação de peso relativo do óxi- 20 do de polialquileno para o polialquileno glicol é dentro da faixa de 4,2 ± 2 : 1, mais preferivelmente 4,2 ± 1,5 : 1, ainda mais preferivelmente 4,2 ± 1 : 1, ainda mais preferivelmente 4,2 ± 0,5 : 1, mais preferivelmente 4,2 ± 0,2 : 1, e em particular 4,2 ± 0,1 : 1. Esta relação satisfaz as exigências de teor de óxido de polialquileno alto relativo e boa extrudabilidade. 25 Durante a fabricação das formas de dosagem de fatias que são obtidas cortando-se o filamento extrusado, o peso das fatias determina o peso da forma de dosagem resultante. A variação pronunciada em peso des- tas fatias resulta em um desvio de peso concordante de formas de dosagem a partir do peso alvo. A variação de peso das fatias depende das proprieda- 30 des de superfície do filamento extrusado. Um filamento com uma superfície completamente lisa permite a geração de fatias apresentando uma variação de peso baixo. Ao contrário, um filamento ceroso ou de pele de tubarão re-
sulta em fatias apresentando uma variação de peso maior, desse modo, au- mentando o número de refugos. 0 Foi recentemente surpreendentemente descoberto que as pro- - priedades de superfície do filamento extrusado podem ser ativadas pela re- 5 " lação de peso de óxido de po|ia|qui|eno: po|ia|qui[eno glicol.
0 As composições preferidas de Xj a X32 da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção são sumariadas nas tabelas aqui abaixo: °/) em peso X X X opioide (A) (por exemplo, HCI de oxi- 1,50 ± 1,50 ± 1,50 ± 1,50 ± morfona) 1,25 1,00 0,75 0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cÍtrico) 0,5 ± 0,30 0,5±0,25 0,5±0,20 0,5 ±0,15 óxido de pohalguileno (C) 77 ±22 77±20 77 ± 15 77 ± 10 éster ou éter de celulose (por exem- 12±10 12 ± 7,5 12 ± 5 12 ± 2,5 plo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) 10±7,5 10±5 10±2,5 10 ± 1,0 antioxidante (por exemplo, a- 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 tocoferol) °/) em peso X X X opioide (A) (por exemplo, HCl de oxi- 2,33 ± 2,33 ± 2,33 ± 2,33 ± morfona) 1,25 1,00 0,75 0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cÍtrico) 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,60 0,50 0,25 0,15 óxido de po|ia|qui|eno (C) 70 ± 25 70 ± 20 70 ± 15 70 ± 10 éster ou éter de celulose (por exem- 10 ±9,5 10±7,5 10± 5 10 ± 2,5 plo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) 16,6±7,5 16,6±5 16,6±2,5 16,6±1,0 antioxidante (por exemplo, a-tocofe- 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 rol) 10 °/) em peso X9 l X10 I Xjj X12 opioide (A).-(por_exemplo, HCl de oxi- 3,50 ± [ 3,50 ± I 3,50 ± 3,50 ± morfona) 1,25 1,00 0,75 0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cÍtrico) 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ±
0,60 0,50 0,25 0,15 óxido de polialquileno (C) 69 ± 30 69± 20 69 ± 15 69 ± 10
" éster ou éter de celulose (por exem- 10 ± 9,5 10±7,5 10±5 10 ± 2,5
. plo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) 16,4±7,5 16,4±5 16,4±2,5 16,4±1,0 antioxidante (por exemplo, a-tocoferol) 0,2 ± 0,12 0,2 ± 0,1 0,2±0,05 0,2±0,03
°/) em peso X13 X14 X15 X16 opioide (A) (por exemplo, HCl de oxi- 4,65 ± 4,65 ± 4,65 ± 4,65 ± morfona) 1,25 1,00 0,75 0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cÍtrico) 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ±
0,60 0,50 0,25 0,15 óxido de polialquileno (C) 68 ± 30 68±20 68 ± 15 68 ± 10 éster ou éter de celulose (por exem- 10± 9,5 10±7,5 10±5 10±2,5 plo, HPMC)
plastificante (por exemplo, PEG) 16,2±7,5 16,2±5 16,2±2,5 16,2±1,0 antioxidante (por exempio, a-toco- 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 ferol)
°/) em peso X17 X18 X19 X20 opioide (A) (por exemplo, HCl de oxi- 6,98 ± 6,98 ± 6,98 ± 6,98 ± morfona) 1,25 1,00 0,75 0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido cÍtrico) 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,60 0,50 0,25 0,15 óxido de polialquileno (C) 66 ± 30 66±20 66 ± 15 66 ± 10 éster ou éter de celulose (por exem- 10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5 plo, HPMC)
plastificante (por exemplo, PEG) 15,8±7,5 15,8±5 15,8±2,5 15,8±1,0 antioxidante (por exemplo, a-toco- 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 ferol)
°/) Yl peso X21 X22 X23 X24 opioide (A) (por exemplo, HCl de 9,30 ± 9,30 ± 9,30 ± 9,30 ± oximorfona) 1,25 1,00 0,75 0,50
P ácido (B) (por exemplo, ácido cÍtrico) 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,85 ± 0,60 0,50 0,25 0,15 óxido de polialquileno (C) 64 ± 30 64±20 64 ± 15 64 ± 10 éster ou éter de celulose (por exem- 10±9,5 10±7,5 10±5 10±2,5 plo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) 15,3±7,5 15,3±5 15,3±2,5 15,3±1,0 antioxidante (por exemplo, a-tocofe- 0,2±0,12 0,2±0,1 0,2±0,05 0,2±0,03 rol) °/) em peso X25 X26 X27 X28 opioide (A) (por exempio, HCl de 13,95 ± 13,95 ± 13,95 ± 13,95 ± oximorfona) 1,25 1,00 0,75 0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido 0,85±0,60 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15 cÍtrico) óxido de polialquileno (C) 60 ± 30 60 ± 20 60 ± 15 60 ± 10 éster ou éter de celulose (por 10 ± 9,5 10 ±7,5 10±5 10±2,5 exemplo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) 13,9±7,5 13,9±5 13,9±2,5 13,9± 1,0 antioxidante (por exemplo, a- 0,2 ± 0,12 0,2 ± 0,1 0,2 ± 0,05 0,2 ± 0,03 tocoferol) °/) em peso I X29 I X30 X31 X32 opioide (A) (por exemplo, HCI de I 18,60 ± I 18,60 ± 18,60 ± 18,60 ± oximorfona) I 1,25 I 1,00 0,75 0,50 ácido (B) (por exemplo, ácido I 0,85±0,60 I 0,85±0,50 0,85±0,25 0,85±0,15 cÍtrico) óxido de polialquileno (C) I 57±30 I 57±20 57 ± 15 57 ± 10 éster ou éter de celulose (por J_10±9) 10± 7,5 10±5 10±2,5 exemplo, HPMC)
pIastificante (por exemplo, PEG) 13,6±7,5 13,6 ±5 13,6±2,5 13,6± 1,0 antioxidante (por exemplo, a- 0,2 ± 0,12 0,2 ± 0,1 0,2 ± 0,05 0,2 ± 0,03 tocoferol)
" Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- . ca tem um peso total dentro da faixa de 100 ± 75 mg, mais preferivelmente 100 ± 50 mg, mais preferivelmente 100 ± 25 mg.
Em outra modalidade prefe- rida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total dentro da faixa de 5 200 ± 75 mg, mais preferivelmente 200 ± 50 mg, mais preferivelmente 200 ± 25 mg.
Em outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total dentro da faixa de 250 ± 75 mg, mais preferivelmente 250 ± 50 mg, mais preferivelmente 250 ± 25 mg.
Em ainda outra modalidade pre- ferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total dentro da faixa de 300 ± 75 mg, mais preferivelmente 300 ± 50 mg, mais preferivelmente 300 ± 25 mg.
Em ainda outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total dentro da faixa de 400 ± 75 mg, mais prefe- rivelmente 400 ± 50 mg, mais preferivelmente 400 ± 25 mg.
Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca tem um peso total dentro da faixa de 500 ± 250 mg, mais preferivelmente 500 ± 200 mg, mais preferivelmente 500 ± 150 mg.
Em outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total dentro da faixa de 750 ± 250 mg, mais preferivelmente 750 ± 200 mg, mais preferivel- mente 750 ± 150 mg.
Em outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total dentro da faixa de 1000 ± 250 mg, mais pre- ferivelmente 1000 ± 200 mg, mais preferivelmente 1000 ± 150 mg.
Em ainda outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total dentro da faixa de 1250 ± 250 mg, mais preferivelmente 1250 ± 200 mg, mais preferivelmente 1250 ± 150 mg.
Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca de acordo com a invenção tem uma densidade total dentro da faixa de 1,19 ± 0,30 g/cm', mais preferivelmente 1,19 ± 0,25 g/cm3, ainda mais prefe- rivelmente 1,19 ± 0,20 g/cm3, ainda mais preferivelmente 1,19 ± 0,15 g/cm',
mais preferivelmente 1,19 ± 0,10 g/cm', e em particular 1,19 ± 0,05 g/cm'. Preferivelmente, a densidade total da forma de dosagem farmacêutica de 0 acordo com a invenção é 1,17 ± 0,02 g/cm', 1,19 ± 0,02 g/cm' ou 1,21 ± 0,02 - g/cm3. Os métodos para medir a densidade de uma forma de dosagem são 5 " conhecidos por uma pessoa versada na técnica. A densidade total de uma
P forma de dosagem pode, por exemplo, ser determinada por meio do método de porosimetria de mercúrio ou pelo método de picnômetro de hélio como descrito no Ph. Eur. Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo 10 com a invenção é adaptada para administração oral. É também possÍvel, entretanto, administrar a forma de dosagem farmacêutica por meio de roti- nas diferentes e, desse modo, a forma de dosagem farmacêutica pode alter- nativamente ser adaptada para administração bucal, lingual, retal ou vaginal. Os implantes são também possÍveis. 15 Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca de acordo com a invenção é adaptada para administração uma vez ao dia. Em outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração duas vezes ao dia. Em ainda outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de 20 acordo com a invenção é adaptada para administração três vezes ao dia. Para o objetivo da especificação, "duas vezes ao dia" significa intervalos de tempo iguais ou quase iguais, isto é, a cerca de a cada 12 ho- ras, ou intervalos de tempo diferentes, por exemplo, 8 e 16 horas ou 10 e 14 horas, entre as administrações individuais. 25 Para o objetivo da especificação, "três vezes ao dia" significa intervalos de tempo iguais ou quase iguais, isto é, a cerca de a cada 8 horas, ou intervalos de tempo diferentes, por exemplo, 6, 6 e 12 horas; ou 7,7 e 10 horas, entre as administrações individuais. Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo 30 com a invenção causa uma liberação retardada ou prolongada pelo menos parcialmente de opioide (A). A Iiberação controlada ou prolongada é entendida de acordo com a invenção preferivelmente significar um perfil de liberação em que o opioide (A) é durante um período relativamente longo com uma frequência
O de absorção reduzida com o objetivo de ação terapêutica estendida. Preferi- - velmente, o significado do termo "liberação prolongada" é de acordo com a 5 " norma europeia sobre a nomenclatura do perfil de liberação de formas de . dosagem farmacêuticas (CHMP). lsto é obtido em particular com administra- ção peroral. A expressão "liberação retardada ou prolongada pelo menos parcialmente" abrange de acordo com a invenção qualquer forma de dosa- gem farmacêutica que assegure a liberação modificada dos opioides (A) 10 contidos aqui. As formas de dosagem farmacêuticas preferivelmente com- preendem formas de dosagem farmacêuticas revestidas ou não revestidas, que são produzidas com substâncias auxiliares específicas, por processos particulares ou por uma combinação das duas possÍveis opções para propo- sitadamente mudar a taxa de liberação ou local de liberação. 15 No caso das formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção, o perfil de tempo de liberação de uma forma de liberação contro- lada pode ser modificado, por exemplo, como segue: liberação estendida, liberação de ação repetida, liberação prolongada e liberação sustentada. Para o propósito da especificação "liberação controlada" preferi- 20 velmente significa um produto em que a liberação de composto ativo durante o tempo é controlada pelo tipo e composição da formulação. Para o objetivo da especificação "liberação estendida" preferivelmente significa um produto em que a liberação de composto ativo é retardada para um tempo de atraso finito, após o qual a liberação é desimpedida. Para o objetivo da especifica- 25 ção "Iiberação de ação repetida" preferivelmente significa um produto em que uma primeira porção de composto ativo é liberada inicialmente, seguida por pelo menos uma outra porção de composto ativo sendo liberada subse- quentemente. Para o objetivo da especificação "liberação prolongada" prefe- rivelmente significa um produto em que a taxa de liberação de composto ati- 30 vo da formulação após a administração foi reduzida durante o tempo, para manter a atividade terapêutica, reduzir os efeitos tóxicos, ou para algum ou- tro propósito. Para o objetivo da especificação "liberação sustentada" prefe-
rivelmente significa um modo de formular um medicamento de modo que ele seja liberado no corpo estavelmente, durante um período longo de tempo, e desse modo, reduzindo a frequência de dosagem. Para outros detalhes, a - referência pode ser feita, por exemplo, a K.H. Bauer, Lehrbuch der Pharma- 5 " zeutischen Technologie, 6" edição, WVG Stuttgart, 1999; e Eur. Ph.
e A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode compreender um ou mais opioides (A) pelo menos em parte em uma outra forma de iiberação controlada, em que a liberação controlada pode ser obtida com o auxílio de materiais e processos convencionais conhecidos 10 pela pessoa versada na técnica, por exemplo, embebendo-se a substância em uma matriz de liberação controlada ou aplicando-se um ou mais revesti- mentos de Iiberação controlada. A liberação de substância deve, entretanto, ser controlada de tal forma que a adição de materiais de liberação controla- da não prejudique a resistência à ruptura necessária. A liberação controlada 15 da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferivei- mente obtida embebendo-se a substância em uma matriz. Preferivelmente, o óxido de polialquileno (C) serve como tal matriz. As substâncias auxiliares que agem como materiais matrizes controiam a liberação. Os materiais ma- trizes podem, por exemplo, ser materiais de formação de gel, hidrofílicos a 20 partir dos quais a liberação prossegue principalmente por difusão, ou materi- ais hidrofóbicos, a partir dos quais a liberação prossegue principalmente por difusão dos poros na matriz. Preferivelmente, o perfil de liberação é substancialmente contro- lado pela matriz, preferivelmente embebendo-se o opioide (A) em uma ma- 25 triz compreendendo óxido de polialquileno (C) e opcionalmente, outros mate- riais matrizes. Preferivelmente, o perfil de liberação não é osmoticamente regulado. Preferivelmente, a cinética de liberação não é de ordem zero. Preferivelmente, sob condições fisiológicas a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção liberou após 30 minutos de 0,1 a 30 75%, após 240 minutos de 0,5 a 95°/), após 480 minutos de 1,0 a 100% e após 720 minutos de 2,5 a 100% do opioide (A). Outros perfis de liberação preferidos de R1 a R6 são sumariados na tabela aqui abaixo [todos os dados
T °/) em peso de oE!ioide liberado $A)j: l!em£o _Jr, )r, Jr, __j& )r, )r, 8 |60 minu-jo - 30 |0 -50 |0 -50 |15 -25 |20- 30 |20- 50 " |tos " |120 mi-jo -40 jo -75 |0 -75 |25 -40 |35- 50 |40 - 75 . jnutos |240 mi- |3 - 55 |3 -95 j1o -95 |40 -70 j55 -75 |60 - 95 nutos j480 mi-j10-65 |10-100 j35-100 j60-90 |80 -95 |80- 100 - nutos |720 mi- |20 - 75 |20 - 100 |55 - 100 |70 - 100 I 90 - 100 I 90 - 100 nutos |960 mi- |30 - 88 j30-100 j70-100 |>80 j95-100 I nutos |1440 j50-100 j50-100 |>90 minutos |2160 |>80 |>80 I minutos I Outros perfis de liberação preferidos de R1 a R6 são sumariados na tabela aqui abaixo [todos os dados em °/) em peso de opioide liberado
INÈ time R, R, R, R,q R,, R,, |30 minu-j17,5±7,5 j17,5±6,5 |17,5±5,5 |17,5±4,5|17,5±3,5|17,5±2,5| tOS |60 minu-j27,0±8,0 |27,0±7,0 j27,0±6,0 |27,0±5,0|27,0±4,0|27,0±3,0| tOS |120 mi-j41,5±9,5 |41,5±8,5 |41,5±7,5 |41,5±6,5|41,5±5,5|41,5±4,5| nutos |240 mi-j64,5 ±j64,5 ±j64,5 ±|64,5±9,5|64,5±8,5|64,5±7,5| nutos 12,5 11,5 10,5 |480 mi-j88,0 ±j88,0 ±j88,0 ±|88,0±9,0|88,0±8,0|88,0±7,0| jnutos |12,0 |11,0 |I0,O
|720 mi-|96,0±9,0 |96,0±8,0 |96,0±7,0 |96,0±6,¶96,0±5,0|96,0±4,0j nutos |840 mi-j97,5±7,5 j97,5±6,5 |97,5±5,5 |97,5±4,5|97,5±3,5i97,5±2,5| nutos
P Preferivelmente, o perfil de liberação da forma de dosagem far- . macêutica de acordo com a presente invenção é estável em armazenagem, preferivelmente em armazenagem em temperatura elevada, por exemplo, 37°C, durante 3 meses em recipientes selados. A este respeito, "estável" 5 significa que comparando o perfil inicial de liberação com o perfil de libera- ção após a armazenagem, em qualquer determinado momento os perfis de liberação desviam-se um do outro por não mais do que 20%, mais preferi- velmente não mais do que 15%, ainda mais preferivelmente não mais do que 1O°/o, ainda mais preferivelmente não mais do que 7,5%, mais preferivelmen- lO te não mais do que 5.Ó°/o e em particular não mais do que 2,5%. Preferivelmente, sob condições in vitro a forma de dosagem far- macêutica liberou após 0,5 hora de 1,0 a 35 °/) em peso, após 1 hora de 5,0 a 45 °/) em peso, após 2 horas de 10 a 60 °/) em peso, após 4 horas pelo menos 15 °/) em peso, após 6 horas pelo menos 20 °/) em peso, após 8 ho- ras pelo menos 25 °/) em peso e após 12 horas pelo menos 30 °/) em peso do opioide (A) que estava originalmente contido na forma de dosagem far- macêutica. As condições in vitro adequadas são conhecidas por aqueles técnicos versados. A este respeito, pode ser referido, por exemplo, o Eur. Ph. Preferivelmente, o perfil de liberação é medido sob as seguintes condi- ções: Aparato de pá equipado com perfurador, 50 rpm, 37 ± 5°C, 900 mL de fluido intestinal simulado pH 6,8 (tampão de fosfato) ou pH 4,5. Em uma mo- dalidade preferida, a velocidade rotativa da pá é aumentada para 100 rpm. Em uma modalidade preferida, após administração preferivel- mente oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, in vivo o pico médio do nível de plasma (Cmaj é sobre a média alcançada após tm,, 4,0 ± 2,5 horas, mais preferivelmente após tm,, 4,0 ± 2,0 horas, ainda mais preferivelmente após tm,, 4,0 ± 1,5 horas, mais preferivelmente após tma, 4,0 ± 1,0 horas e em particular após t,,,,, 4,0 ± 0,5 horas.
Em outra mo- dalidade preferida, após administração preferivelmente oral da forma de do- . sagem farmacêutica de acordo com a invenção, in vivo o pico médio do nível
- de plasma (Cmax) é sobre a média alcançada após tm,, 5,0 ± 2,5 horas, mais 5 ' preferivelmente após tm,, 5,0 ± 2,0 horas, ainda mais preferivelmente após tm,, 5,0 ± 1,5 horas, mais preferivelmente após tm,, 5,0 ± 1,0 horas e em par- . ticular após tm,, 5,0 ± 0,5 horas.
Em ainda outra modalidade preferida, após administração preferivelmente oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, in vivo o pico médio do nível de plasma (Cmax) é so- lO bre a média alcançada após tm,, 6,0 ± 2,5 horas, mais preferivelmente após tm,, 6,0 ± 2,0 horas, ainda mais preferivelmente após tm,, 6,0 ± 1,5 horas, mais preferivelmente após tm,, 6,0 ± 1,0 horas e em particular após tm,, 6,0 ± 0,5 horas.
Em uma modalidade preferida, o valor médio para t1/2 após ad- 15 ministração preferiveimente oral da forma de dosagem farmacêutica de a- cordo com a invenção in vivo é 4,0 ± 2,5 horas, mais preferivelmente 4,0 ± 2,0 horas, ainda mais preferivelmente 4,0 ± 1,5 horas, mais preferivelmente 4,0 ± 1,0 horas, e em particular 4,0 ± 0,5 horas.
Em outra modalidade prefe- rida, o valor médio para t1/2 após administração preferivelmente oral da for- 20 ma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção in vivo é preferi- velmente 5,0 ± 2,5 horas, mais preferivelmente 5,0 ± 2,0 horas, ainda mais preferivelmente 5,0 ± 1,5 horas, mais preferivelmente 5,0 ± 1,0 horas, e em particuiar 5,0 ± 0,5 horas.
Em ainda outra modalidade preferida, o valor mé- dio para t1/2 após administração preferivelmente oral da forma de dosagem 25 farmacêutica de acordo com a invenção in vivo é preferivelmente 6,0 ± 2,5 horas, mais preferivelmente 6,0 ± 2,0 horas, ainda mais preferivelmente 6,0 + 1,5 horas, mais preferivelmente 6,0 ± 1,0 horas, e em particular 6,0 ± 0,5 horas.
Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo 30 com a invenção contém um revestimento, preferivelmente um revestimento de película.
Os materiais de revestimento adequados são conhecidos pela pessoa versada na técnica.
Os materiais de revestimento adequados são comercialmente disponíveis, por exemplo, sob as marcas comerciais Opa- dry® e Eudragit®. 0
Os exemplos de materiais adequados incluem ésteres de celulo-
- se e éteres de celulose, tais como metilcelulose (MC), hidroxipropilmetilcelu- 5 " lose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilcelulose (HEC), carbo- . ximetilcelulose de sódio (Na-CMC), etilcelulose (EC), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); poli(met)- acrilatos, tal como copolímeros de aminoalquilmetacrilato, copoIlmeros de metilmetacrilato de etilacrilato, copolímeros de metilmetacrilato de ácido me- lO tacrílico, copolímeros e metilmetacrilato ácido metacrílico; polímeros de vini- la, tal como poHvinilpirrolidona, poIivinilacetatoftalato, álcool polivinílico, poli- vinilacetato; e formadores de película natural, tal como goma-laca.
Em uma modalidade particularmente preferida, o revestimento é soIúvel em água.
Em uma modalidade preferida, o revestimento é com base 15 no álcool polivinÍlico, tal como a parte de álcool polivinílico hidrolisada, e adi- cionalmente conter polietileno glicol, tal como macrogol 3350, e/ou pigmen- tos.
Em outra modalidade preferida, o revestimento é com base em hidroxi- propi|meti|ce|u|ose, preferivelmente tipo 2910 tendo uma viscosidade de 3 a 15 mPas. 20 O revestimento da forma de dosagem farmacêutica pode au- mentar sua estabilidade de armazenagem.
O revestimento pode ser resistente aos sucos gástricos e se dis- solver como uma função do valor de pH do ambiente de liberação.
Por meio deste revestimento, é possÍvel assegurar que a forma de dosagem farma- 25 cêutica de acordo com a invenção passe através do estômago não dissolvi- da e o composto ativo seja liberado nos intestinos.
O revestimento que é resistente aos sucos gástricos preferivelmente se dissolve em um valor de pH entre 5 e 7,5. Os materiais e métodos correspondentes para liberação retardada de composto ativo e para a aplicação de revestimentos que são 30 resistentes aos sucos gástricos são conhecidos pela pessoa versada na téc- nica, por exemplo, por "Coated Pharmaceutical dosage forms - Fundamen- tals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" por Kurt H.
Bauer, K.
Lehmann, Hermann P.
Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1" edição, 1998, Medpharm Scientific Publishers. * Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti-
- ca de acordo com a invenção não contém nenhuma substância que irrite as 5 " passagens nasais e/ou faringe, isto é, substâncias que, quando administra- . das por meio das passagens nasais e/ou faringe, causam uma reação física que é tão desagradável ao paciente que ele/ela não deseje ou não possa continuar a administração, por exemplo, ardência, ou fisiologicamente con- traponha-se à absorção do correspondente composto ativo, por exemplo, 10 devido à secreção nasal ou espirro.
Outros exemplos de substâncias que irritam as passagens nasais e/ou faringe são aquelas que causam ardência, coceira, vontade de espirrar, formação aumentada de secreção ou uma combinação de pelo menos dois destes estímulos.
As substâncias corres- pondentes e as quantidades das mesmas que devem convencionalmente 15 ser usadas são conhecidas pela pessoa versada na técnica.
Algumas das substâncias que irritam as passagens nasais e/ou faringe são, consequen- temente, baseadas em um ou mais constituintes ou uma ou mais partes de planta de uma substância de um fármaco de substância quente.
Os fárma- cos de substância quente correspondentes são conhecidos por si próprios 20 pela pessoa versada na técnica e são descritos, por exemplo, no "Pharma- zeutische Biologie - Drogen und ihre lnhaltsstoffe" by Prof.
Dr.
Hildebert Wagner, 2" edição revisada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart-Nova Iorque, 1982, páginas 82 e sequência.
A descrição correspondente por meio deste introduzida como uma referência e é julgada ser parte da descrição. 25 A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, além disso, preferivelmente não contém nenhum antagonista para o opioide (A), preferivelmente nenhum antagonista contra substâncias fisicotrópicas, em particular nenhum antagonista contra opioides (A). Os antagonistas ade- quados para um determinado opioide (A) são conhecidos pela pessoa ver- 30 sada na técnica e podem estar presente como tais ou na forma de derivados correspondentes, em particular ésteres ou éteres, ou em cada caso na forma de compostos fisiologicamente aceitáveis correspondentes, em particular na forma dos sais ou solvatos dos mesmos.
A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente não contém nenhum antagonista * selecionado entre o grupo compreendendo naloxona, naltrexona, nalmefene,
- nalide, nalmexona, nalorfina ou nalufina, em cada caso opcionalmente na 5 ^ forma de um composto fisiologicamente aceitável correspondente, em parti- . cular na forma de uma base, um sal ou solvato; e no neurolépticos, por e- xemplo, um composto selecionado entre o grupo compreendendo haloperi- dol, prometacina, flufenazina, perfenazina, Ievomepromazina, tioridazina, perazina, clorpromazina, clorprotixina, zuclopentixol, flupentixol, protipendil, 10 zotepina, benperidol, pipamperona, melperona e bromperidol.
A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, além disso, preferivelmente não contém nenhum emético.
Os eméticos são conhecidos pela pessoa versada na técnica e podem estar presente como tais ou na forma de derivados correspondentes, em particular ésteres ou éte- 15 res, ou em cada caso na forma de compostos fisiologicamente aceitáveis correspondentes, em particular na forma dos sais ou solvatos dos mesmos.
A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmen- te não contém nenhum emético baseado em um ou mais constituintes de raiz de ipecacuanha (ipecac), por exemplo, com base no constituinte de e- 20 metina, como são, por exemplo, descritos no "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre lnhaltsstoffe" por Prof.
Dr.
Hildebert Wagner, 2" edição revi- sada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Nova lorque, 1982. A descrição de literatura correspondente é por meio deste introduzida como uma referência e é julgada ser parte da descrição.
A forma de dosagem farmacêutica de 25 acordo com a invenção preferivelmente também não contém nenhuma apo- morfina como um emético.
Finalmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente também não contém nenhuma substância amarga.
As substâncias amargas e as quantidades eficazes para uso podem ser en- 30 contradas no US-2003/0064099 Al, a descrição correspondente das quais deve ser julgada ser a descrição do presente pedido e é por meio deste in- troduzida como uma referência.
Os exemplos de substâncias amargas são óleos aromáticos, tal como óleo de hortelã-pimenta, óleo de eucalipto, óleo de amêndoa amargo, mentol, substâncias de aroma de fruta, substâncias de ^ aroma de limões (Iemons), laranjas, limões (Iimes), toranja ou misturas dos
- mesmos, e/ou benzoato de denatônio. 5" A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, . consequentemente, preferivelmente não contém nenhuma substância que irrite as passagens nasais e/ou faringe, nem antagonistas para o opioide (A), nem eméticos, nem substâncias amargas.
A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é 10 preferivelmente adaptada para administração oral.
Tipicamente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção assume a forma de um comprimido.
Preferivelmente, a forma de dosagem farmacêutica não é nem forma de película, nem múltiplas partícu- las. 15 A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente resistente à falsificação.
Preferivelmente, a resistência à fal- sificação é obtida com base nas propriedades mecânicas da forma de dosa- gem farmacêutica de modo que a fragmentação seja evitada ou pelo menos substancialmente impedida.
De acordo com a invenção, o termo fragmenta- 20 ção significa a pulverização da forma de dosagem farmacêutica usando mei- os convencionais geralmente disponíveis a um violador, por exemplo, um pilão e almofariz, um martelo, uma marreta ou outros meios convencionais para pulverização sob a ação de força.
Desse modo, a resistência à falsifica- ção preferivelmente significa que a pulverização da forma de dosagem far- 25 macêutica usando meios convencionais é evitada ou pelo menos substanci- almente impedida.
Preferivelmente, as propriedades mecânicas da forma de dosa- gem farmacêutica de acordo com a invenção, particularmente sua resistên- cia à ruptura, substancialmente contam com a presença e distribuição espa- 30 cial de óxido de polialquileno (C), embora sua mera presença tipicamente não seja suficiente para se obter referidas propriedades.
As propriedades mecânicas vantajosas da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção podem automaticamente não ser obtida simplesmente processan- do-se o opioide (A), ácido (B), óxido de polialquileno (C), e opcionalmente m outros excipientes por meio de métodos convencionais para a preparação de
" formas de dosagem farmacêuticas.
De fato, os aparatos geralmente ade- 5 " quados devem ser selecionados para a preparação e os parâmetros de pro- . cessamento crítico devem ser ajustados, particularmente pressão/força, temperatura e tempo.
Desse modo, mesmo se os aparatos convencionais forem usados, os protocolos de processo geralmente devem ser adaptados para satisfazer os critérios requeridos. 10 A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção tem uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N, preferivelmente pelo menos 400 N, mais preferivelmente pelo menos 500 N, ainda mais preferi- velmente pelo menos 750 N, ainda mais preferivelmente pelo menos 1000 N, mais preferivelmente pelo menos 1250 N e em particularmente pelo menos 15 1500 N.
A "resistência à ruptura" (resistência a esmagamento) de uma forma de dosagem farmacêutica é conhecida pela pessoa versada na técni- ca.
A este respeito, pode ser referido, por exemplo, W.A.
Ritschel, matriz Tablette, 2. Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann e 20 outro, Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Volume 2, lnforma Healthcare; 2° edição, 1990; e Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, lnforma He- althcare; 1 edição.
Para o objetivo da especificação, a resistência à ruptura é prefe- rivelmente definida como a quantidade de força que é necessária para fratu- 25 rar a forma de dosagem farmacêutica (= força de ruptura). Consequente- mente, para o objetivo da especificação a forma de dosagem farmacêutica preferivelmente não apresenta a resistência à ruptura desejada quando ela rompe, isto é, é fraturada em pelo menos duas partes independentes que sejam separadas uma da outra.
Em outra modalidade preferida, entretanto, a 30 forma de dosagem farmacêutica é considerada como sendo rompida se a força diminui em 25% (valor de limiar) da maior força medida durante a me- dição (vide abaixo).
As formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção são distinguidas das formas de dosagem farmacêuticas convencionais em « que, devido à sua resistência à ruptura, elas não podem ser pulverizadas
" pela aplicação de força com meios convencionais, tais como, por exemplo, 5 " um pilão e almofariz, um martelo, uma marreta ou outros meios usuais para . pulverização, em particular dispositivos desenvolvidos para este propósito (trituradores de comprimido). A este respeito, "pulverização" significa esfare- lamento em pequenas partículas que imediatamente liberariam o composto farmacologicamente ativo (A) em um meio adequado.
A evitação de pulveri- lO zação virtualmente exclui o abuso oral ou parenteral, em particular intrave- noso ou nasal.
Os comprimidos convencionais tipicamente têm a resistência à ruptura bem abaixo de 200 N em qualquer direção de extensão.
A resistên- cia à ruptura de comprimidos redondos convencionais pode ser estimada de 15 acordo com a seguinte fórmula empírica: Resistência à Ruptura [em N] = 10 x Diâmetro Do Comprimido [em mm]. Desse modo, de acordo com a referida fórmula empírica, um comprimido redondo tendo uma re'sistência à ruptura de pelo menos 300 N exigiria um diâmetro de pelo menos 30 mm.
Tal com- primido, entretanto, não poderia ser engolido.
A fórmula empírica acima pre- 20 ferivelmente não se aplica às formas de dosagem farmacêuticas da inven- ção, que não são convencionais, mas de preferência especiais.
Além disso, a força de mastigação média real é de cerca de 220 N (cf., por exemplo, P.A.
Proeschel e outro, J Dent Res, 2002, 81(7), 464- 468). lsto significa que comprimidos convencionais tendo uma resistência à 25 ruptura bem abaixo de 200 N podem ser esmagados na mastigação espon- tânea, enquanto as formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a in- venção não podem.
Ainda, além disso, durante a aplicação de uma aceleração gravi- tacional de cerca de 9,81 m/s2, 300 N correspondem a uma força gravitacio-
30 nal maior do que 30 kg, isto é, as formas de dosagem farmacêuticas de a- cordo com a invenção podem preferivelmente aguentar um peso maior do que 30 kg sem serem pulverizadas.
Os métodos para medir a resistência à ruptura de uma forma de dosagem farmacêutica são conhecidos por aqueles técnicos versados. Os 4 dispositivos adequados são comercialmente disponíveis.
- Por exemplo, a resistência à ruptura (resistência a esmagamen- 5 " tO) pode ser medida de acordo com o Eur. Ph. 5,0, 2,9,8 ou 6,0, 2,09,08 e "Resistance to Crushing of Tablets". O teste é destinado a determinar, sob condições definidas, a resistência a esmagamento de comprimidos, medida pela força necessária para rompê-los por esmagamento. O aparato consiste em duas mandíbulas de frente uma da outra, uma das quais se move em 10 direção a outra. As superfícies planas das mandíbulas são perpendiculares à direção de movimento. As superfícies de esmagamento das mandíbulas são pIanas ou maiores do que a zona de contato com o comprimido. O aparato é calibrado usando-se um sistema com uma precisão de 1 Newton. O compri- mido é colocado entre as mandíbulas, levando em conta, quando aplicável, a 15 forma, a marca de rompimento e a inscrição; para cada medição o compri- mido é orientado da mesma maneira com respeito à direção de aplicação da força (e a direção de extensão em que a resistência à ruptura deve ser me- dida). A medição é realizada sem 10 comprimidos, tomando cuidado para que todos os fragmentos tenham sido removidos antes de cada determina- 20 ção. O resultado é expresso como valores médios, mínimos e máximos das forças medidas, todos expressos em Newton. Uma descrição similar da resistência à ruptura (força de ruptura) pode ser encontrada no USP. A resistência à ruptura pode alternativamente ser medida de acordo com o método descrito aqui, onde é estabelecido que 25 a resistência à ruptura é a força requerida para fazer um comprimido falhar (isto é, rompimento) em um pIano específico. Os comprimidos são geralmen- te colocados entre dois rolos, um dos quais se move para aplicar força sufi- ciente ao comprim ido para causar fratura. Para comprimidos redondos, con- vencionais (seção cruzada circular), o carregamento ocorre através de seu 30 diâmetro (às vezes referido como carregamento diametral), e a fratura ocorre no plano. A força de ruptura de comprimidos é geralmente chamada de du- reza na literatura farmacêutica; entretanto, o uso deste termo é enganoso.
Na ciência de material, o termo dureza refere-se à resistência de uma super- fície à penetração ou endentação por uma pequena sonda.
O termo resis- . tência a esmagamento é também usado para descrever a resistência de
" comprimidos à aplicação de uma carga compressiva.
Embora este termo 5 " descreva a verdadeira natureza do teste mais precisa do que a dureza, ele . indica que os comprimidos são realmente esmagados durante o teste, o que frequentemente não é o caso.
Alternativamente, a resistência à ruptura (resistência a esmaga- mento) pode ser medida de acordo com WO 2005/ 016313, WO 10 2005/016314, e WO 2006/082099, que podem ser considerados como uma modificação do método descrito no Eur.
Ph.
O aparato usado para a medi- ção é preferivelmente um testador de materiais "Zwick Z 2,5", Fm,, = 2,5 KN com uma extração máxima de 1150 mm, que deve ser aumentada com uma coluna e um fuso, uma depuração inferior a 100 mm e uma velocidade de 15 teste ajustável entre 0,1 e 800 mm/minutos juntamente com o soRvvare test- Control.
A medição é realizada usando um pistão de pressão com suplemen- tos aparafusados nele e um cilindro (diâmetro de 10 mm), um transdutor de força, Fm,,. 1 KN, diâmetro = 8 mm, classe 0.5 de 10 N, classe 1 de 2 N para lSO 7500-1, com certificado de teste M do fabricante de acordo com DIN 20 55350-18 (força total de Zwick Fm,, = 1,45 KN) (todo o aparato de Zwick Gm- bH & Co.
KG, Ulm, Alemanha) com Despacho n° BTC-FR 2.5 TH.
D09 paro o testador, Despacho n° BTC-LC 0050N.
POl para o transdutor de força, Despacho n° BO 70000 S06 para o dispositivo de centralização.
Em uma modalidade preferida da invenção, a resistência à rup- 25 tura é medida por meio de um testador de resistência à ruptura, por exem- plo, Sotax®, tipo HTIOO ou tipo HTI (Allschwil, Switzerland). Ambos, o So- tax® HTIOO e o Sotax® HTI podem medir a resistência à ruptura de acordo com dois princípios de medição diferentes: velocidade constante (onde a mandíbula de teste é movida em uma velocidade constante ajustável de 5 a 30 200 mm/minuto) ou força constante (onde a mandíbula de teste aumenta a força linearmente, ajustável de 5 a 100 N/sec). Em princípio, ambos os prin- cÍpios de medição são adequados para medir a resistência à ruptura da for-
ma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção. Preferivelmente, a resistência à ruptura é medida em velocidade constante, preferivelmente em & uma velocidade constante de 120 mm/minuto.
. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- 5 " ca é considerada como sendo rompida se ela for fraturada em pelo menos . duas fatias separadas. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente apresenta resistência mecânica sobre uma ampla faixa de temperatura, além de uma resistência à ruptura (resistência a esmagamen- lO to), opcionalmente também dureza suficiente, resistência a impacto, elastici- dade ao impacto, resistência à tração e/ou módulo de elasticidade, opcio- nalmente também em temperaturas baixas (por exemplo, abaixo de -24°C, abaixo de -40°C ou em nitrogênio líquido), para ser virtualmente impossível pulverizá-la por mastigação espontânea, moagem em um almofariz, tritura- 15 ção, etc. Desse modo, preferivelmente, a resistência à ruptura comparativa- mente alta da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é mantida mesmo em temperaturas baixas ou muito baixas, por exemplo, quando a forma de dosagem farmacêutica é inicialmente resfriada para au- mentar sua fragilidade, por exemplo, para temperaturas abaixo de -25°C, 20 abaixo de -40°C ou ainda em nitrogênio líquido. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é caracterizada por um certo grau de resistência à ruptura. lsto não significa que a forma de dosagem farmacêutica deva também apresentar um certo grau de dureza. Dureza e resistência à ruptura são propriedades diferentes. 25 Portanto, a resistência à falsificação da forma de dosagem farmacêutica não necessariamente depende da dureza da forma de dosagem farmacêutica. Por exemplo, devido a sua resistência à ruptura, resistência a impacto, mó- dulo de elasticidade e resistência à tração, respectivamente, a forma de do- sagem farmacêutica pode preferivelmente ser deformada, por exemplo, plas- 30 ticamente, ao se exercer uma força externa, por exemplo, usando um marte- lo, porém não pode ser pulverizada, isto é, esmigalhada em um alto número fragmentos. Em outras palavras, a forma de dosagem farmacêutica de acor-
do com a invenção é caracterizada por um certo grau de resistência à ruptu- ra, mas não necessariamente por um certo grau de estabilidade de forma. ^ Portanto, no significado da especificação, uma forma de dosa- gem farmacêutica que é deformada ao ser exposta a uma força em uma di- 5 " reção particular de extensão, porém que não rompe (deformação plástica ou . fluxo de plástico) preferivelmente deve ser considerada como tendo a resis- tência à ruptura desejada em referida direção de extensão.
Uma modalidade particularmente preferida da invenção refere-se a uma forma e dosagem farmacêutica resistente à falsificação tendo uma 10 resistência à ruptura de pelo menos 300 N e sendo termoformada por extru- são por fusão quente, referida forma de dosagem farmacêutica compreen- dendo
- um opioide (A) selecionado do grupo consistindo em oximorfona, oxico- dona, hidromorfona, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos; 15 - um ácido multicarboxhico fisiologicamente aceitável (B), preferivelmente ácido cítrico, em que o teor do ácido (B) é dentro da faixa de 0,001 a 5,0 °/) em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica;
- um antioxidante, em que o teor do antioxidante, preferivelmente a- tocoferol, é dentro da faixa de 0,001 a 5,0 °/) em peso, com base no peso 20 total da forma de dosagem farmacêutica; e
- um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular de peso médio Mw de pelo menos 200,000 g/mol; em que - o opioide (A) é embebido em uma matriz compreendendo o óxido de po- 25 lialquileno (C), referida matriz controlando a liberação do opioide (A) da for- ma de dosagem farmacêutica; e
- após armazenagem durante 4 semanas a 40°C e 75% de umidade relati- va, o teor de opioide (A) eleva-se a pelo menos 98,0% de seu teor original antes da armazenagem. 30 A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode ser produzida por processos diferentes, os particularmente preferidos dos quais são explicados com mais detalhes abaixo.
Vários processos ade-
quados já foram descritos na técnica anterior.
A este respeito, podem ser referidos, por exemplo, WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, VVO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, e WO 2006/082099. 5" A presente invenção também refere-se às formas de dosagem . farmacêuticas que são obteníveis por quaisquer dos processos descritos abaixo.
Em geral, o processo para a produção da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção preferivelmente compreende as se- lO guintes etapas: (a) misturar todos os ingredientes; (b) opcionalmente pré-formar a mistura obtida a partir da etapa (a), preferi- velmente aplicando-se calor e/ou força à mistura obtida a partir da etapa (a), a quantidade de calor fornecida preferivelmente não sendo suficiente para aquecer o óxido de poIialquileno (C) até seu ponto de amolecimento; (C) endurecer a mistura aplicando-se calor e força, sendo possÍvel fornecer o calor durante e/ou antes da aplicação de força e a quantidade de calor for- necida sendo suficiente para aquecer o óxido de po|ia|qui|eno (C) pelo me- nos até seu ponto de amolecimento; (d) opcionalmente, singularizando a mistura endurecida; (e) opcionalmente, modelando a forma de dosagem farmacêutica; e (f) opcionalmente, fornecendo um revestimento de película.
O calor pode ser fornecido diretamente, por exemplo, por conta- to por meio de gás quente tal como ar quente, ou com o auxílio de ultras- som.
A força pode ser aplicada e/ou a forma de dosagem farmacêutica pode ser modelada, por exemplo, por formação de comprimidos direta ou com o auxílio de um extrusor adequado, particularmente por meio de um extrusor de parafuso equipado com dois parafusos (extrusor de parafuso duplo) ou por meio de um extrusor de engrenagem planetária.
O modelo final da forma de dosagem farmacêutica pode ser for- necido durante o endurecimento da mistura aplicando-se calor e força (etapa (C)) ou em uma etapa subsequente (etapa (e)). Em ambos os casos, a mistu-
ra de todos os componentes é preferivelmente no estado plastificado, isto é, preferivelmente, a modelagem é realizada em uma temperatura pelo menos acima do ponto de amolecimento do óxido de po|ia|qui|eno (C). Entretanto, a extrusão em temperaturas menores, por exemplo, temperatura ambiente, é 5 " também possÍvel e pode ser preferida.
A modelagem pode ser realizada, por exemplo, por meio de uma ^ prensa de formação de comprimidos compreendendo matriz e furador matriz e furadores de modelo apropriado.
Um processo particularmente preferido para a fabricação da forma de dosagem farmacêutica da invenção envolve extrusão por fusão quente.
Neste processo, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é produzida por termoformação com o auxílio de um extrusor, pre- ferivelmente sem haver qualquer descoloração consequente do observável do extrusado.
Foi surpreendentemente descoberto que ácido (B) é capaz de suprimir a descoloração.
Na ausência de ácido (B), o extrusado tende a de- senvolver cor bege a amarelada, enquanto na presença de ácido (B) os ex- trusados são substancialmente incolores, isto é, branco.
Este processo é caracterizado pelo fato de que a) todos os componentes são misturados, b) a mistura resultante é aquecida no extrusor pelo menos até o ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) e extrusada através do orifício de saída do extrusor por aplicação de força, C) o extrusado ainda de plástico é singularizado e formado na forma de do- sagem farmacêutica ou d) o extrusado singularizado e opcionalmente reaquecido é formado na for- ma de dosagem farmacêutica.
A mistura dos componentes de acordo com a etapa de processo a) pode também proceder no extrusor.
Os componentes podem também ser misturados em um mistu- rador conhecido pela pessoa versada na técnica.
O misturador pode, por exemplo, ser um misturador de cilindro, misturador de agitação, misturador de cisalhamento ou misturador compulsório.
Antes da mistura com os componentes residuais, o óxido de po- lialquileno (C) é preferivelmente fornecido de acordo com a invenção com um antioxidante, preferivelmente a-tocoferol. lsto pode proceder misturando- se os dois componentes, o óxido de poIialquileno (C) e o antioxidante, prefe- 5 " rivelmente dissolvendo-se ou suspendendo-se o antioxidante em um solven- . te altamente volátil e homogeneamente misturando-se esta solução ou sus- pensão com óxido de polialquileno (C) e removendo-se o solvente por seca- gem, preferivelmente sob uma atmosfera de gás inerte.
A mistura, preferivelmente derretida, que foi aquecida no extru- lO sor pelo menos até o ponto de amolecimento de óxido de poIialquileno (C) é extrusada do extrusor através de uma matriz com pelo menos um furo.
O processo de acordo com a invenção requer o uso de extruso- res adequados, preferivelmente extrusores de parafuso.
Os extrusores de parafuso que são equipados com dois parafusos (extrusores de parafuso duplo) são particularmente preferidos.
A extrusão é preferivelmente realizada de forma que a expansão do filamento devido à extrusão não seja mais do que 3Õ°/o, isto é, que quan- do usando uma matriz com um furo tendo um diâmetro de, por exemplo, 6 mm, o filamento extrusado deve ter um diâmetro de não mais do que 8 mm.
Mais preferivelmente, a expansão do filamento não é mais do que 25%, ain- da mais preferivelmente não mais do que 20%, mais preferivelmente não mais do que 15% e em particular não mais do que 10%. Preferivelmente, a extrusão é realizada na ausência de água, isto é, água não é adicionada.
Entretanto, traços de água (por exemplo, cau- sados por umidade atmosférica) podem estar presentes.
O extrusor preferivelmente compreende pelo menos duas zonas de temperatura, com aquecimento da mistura pelo menos até o ponto de amolecimento do óxido de poIialquileno (C) prosseguindo na primeira zona, que é a jusante de uma zona de alimentação, e opcionalmente zona de mis- tura.
A produtividade da mistura é preferivelmente de 1.0 kg a 15 kg/hora.
Em uma modalidade preferida, a produtividade é de 1 a 3,5 kg/hora.
Em ou- tra modalidade preferida, a produtividade é de 4 a 15 kg/hora.
Em uma modalidade preferida, a pressão de entrada da matriz é dentro da faixa de 2,5 a 10 MPa (25 a 100 bar). A pressão de entrada da matriz pode ser ajustada, entre outros, por geometria da matriz, perfil de temperatura e velocidade de extrusão. 5" A geometria da matriz ou a geometria dos furos é livremente se- , Iecionável.
A matriz ou os furos podem consequentemente apresentar uma seção cruzada redonda, alongada ou oval, em que a seção cruzada redonda preferivelmente tem um diâmetro de 0,1 mm a 15 mm e a seção cruzada alongada preferivelmente tem uma extensão longitudinal máxima de 21 mm e uma extensão transversal de 10 mm.
Preferivelmente, a matriz ou os furos têm uma seção cruzada redonda.
O invólucro do extrusor usado de acordo com a invenção pode ser aquecido e resfriado.
O controle de temperatura correspondente, isto é, aquecimento ou resfriamento, é de tal forma que a mistura a ser extrusada apresenta pelo menos uma temperatura média (temperatura de produto) correspondente à temperatura de amolecimento do óxido de po|ia|qui|eno (C) e não se eleva acima da temperatura em que o opioide (A) a ser processado pode ser danificado.
Preferivelmente, a tempe- ratura da mistura a ser extrusada é ajustada abaixo de 180°C, preferivelmen- te baixo de 150°C, porém pelo menos para a temperatura de amolecimento de óxido de polialquileno (C). As temperaturas de extrusão típicas são 120°C e 130°C.
Em uma modalidade preferida, o torque do extrusor é dentro da faixa de 30 a 95%. O torque do extrusor pode ser ajustado, entre outros, por geometria de matriz, perfil de temperatura e velocidade de extrusão.
Após a extrusão da mistura derretida e resfriamento opcional do filamento extrusado ou filamentos extrusados, os extrusados são preferivel- mente singularizados.
Esta singularização pode preferivelmente ser realiza- da cortando-se os extrusados por meio de facas giratórias ou rotativas, cor- tadores a jato de água, arames, lâminas ou com o auxílio de cortadores a laser.
Preferivelmente, a armazenagem intermediária ou final do extru- sado opcionalmente singularizado ou o modelo final da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é realizado sob atmosfera livre de oxigênio que pode ser obtida, por exemplo, por meio de recuperadores de oxigênio. O extrusado singularizado pode ser formado por prensa em 5 " comprimidos para dar o modelo final à forma de dosagem farmacêutica.
r A aplicação de força no extrusor sobre a mistura pelo menos plastificada é ajústada controlando-se a velocidade rotativa do dispositivo de transmissão no extrusor e na geometria do mesmo e dimensionando-se o orifício de saída de tal forma que pressão necessária para extrusar a mistura plastificada seja construída no extrusor, preferivelmente imediatamente an- tes da extrusão. Os parâmetros de extrusão que, para cada composição par- ticular, são necessários para dar origem a uma forma de dosagem farmacêu- tica com propriedades mecânicas desejadas, podem ser estabelecidos por testes,preliminares simples. Por exemplo, porém não limitando, a extrusão pode ser realiza- da por meio de um extrusor de parafuso duplo tipo ZSE 18 ou ZSE27 (Leis- tritz, Nürnberg, Alemanha), diâmetros de parafuso de 18 ou 27 mm. Os para- fusos tendo extremidades excêntricas podem ser usados. Um matriz aquecí- vel com um furo redondo tendo um diâmetros de 7, 8, ou 9 mm pode ser u- sada. Os parâmetros de extrusão podem ser ajustados, por exemplo, aos seguintes valores: velocidade rotativa dos parafusos: 120 Upm; taxa de libe- ração 2 kg/hora para um ZSE 18 ou 8 kg/hora para um ZSE27; temperatura de produto: na frente da matriz 125°C e atrás da matriz 135°C; e temperatu- ra de jaqueta: 11O°C. Preferivelmente, a extrusão é realizada por meio de extrusores de parafuso duplo ou extrusores de engrenagem planetária, extrusores de parafuso duplo (corrotativos ou contrarrotativos) sendo particularmente pre- feridos. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente produzida por termoformação com o auxílio de um extrusor sem qualquer descoloração consequente observável dos extrusados. O processo para a preparação da forma de dosagem farmacêu-
tica de acordo com a invenção é preferivelmente realizado continuamente. Preferivelmente, o processo envolve a extrusão de uma mistura homogênea de todos os componentes. È particularmente vantajoso se o intermediário desse modo obtido, por exemplo, o filamento obtido por extrusão, apresentar 5 " propriedades uniformes. São particularmente desejadas densidade uniforme,
W distribuição uniforme, distribuição uniforme do composto ativo, propriedades mecânicas uniformes, porosidade uniforme, aparência uniforme da superfí- cie, etc. Apenas sob estas circunstâncias a uniformidade das propriedades farmacológicas, tal como a estabilidade do perfil de liberação, pode ser as- lO seguradas e a quantidade de refugos pode ser mantida baixa. Um outro aspecto da invenção refere-se à embalagem contendo uma forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção e um recu- perador de oxigênio. As embalagens adequadas incluem embalagens de bolha e garrafas, tal como garrafas de vidro ou garrafas feitas de polímeros termoplásticos. Os recuperadores de oxigênio adequados são conhecidos por aqueles técnicos versados. O recuperador de oxigênio pode ser qualquer recuperador conhecidos na técnica para recuperar oxigênio. Tanto os recu- peradores orgânicos quanto inorgânicos de oxigênio podem ser usados. Em uma modalidade, o recuperador de oxigênio é qualquer com- plexo de metal apresentando atividade de recuperação de oxigênio. Os e- xemplos incluem complexos contendo um ou mais de alumínio, ferrossilício de alumínio, antimônio, berílio, silicone de cálcio, cério, cobalto, gálio, háfnio, ferro, liga de magnésio, catalisador de níquel, selênio, silicone, prata, estrôn- cio, titânio, zinco, e/ou zircônio. Em ainda outra modalidade, um ou mais elementos de Grupo IA da tabela periódica e suas ligas e compostos podem ser usados como recu- peradores de oxigênio. Os exemplos de elementos de grupo IA incluem cé- sio, lítio, potássio, sódio. Outros exemplos de recuperadores de oxigênio inorgânicos incluem um ou mais de azida de sódio (NaNj, sulfeto de sódio (Na2SO3), hidrazina, e hidroxilamina. Em uma modalidade, o recuperador de oxigênio é um composto orgânico.
Os exemplos incluem um ou mais dos politerpenos, ácido ascórbi- co, aminoácido policarboxÍlico, ciclo-hexanodiona, piperidona de tetrametila, e compostos heterocíclicos com grupos amino substituídos por N.
Os recuperadores de oxigênio e a aplicação dos mesmos em 5 " embalagem farmacêutica são conhecidos por aqueles técnicos versados. . Em uma modalidade preferida, o recuperador de oxigênio é selecionado do grupo consistindo em polímeros orgânicos oxidáveis catalisados por metal e antioxidantes.
Particularmente preferidos são aqueles recuperadores de oxi- gênio que são capazes de funcionar em um ambiente seco abaixo de 60% de umidade relativa, preferivelmente abaixo de 3Õ°/o de umidade relativa e que são combinados com um dessecante.
Os exemplos de recuperadores de oxigênio comercialmente disponíveis satisfazendo estes requerimentos incluem Pharmakeep" KDIO e KD20. Foi surpreendentemente descoberto que a estabilidade em ar- mazenamento da forma de dosagem farmacêutica pode ser aumentada ao manter o teor de oxigênio da atmosfera dentro da embalagem baixo.
Os mé- todos para embalagem de formas de dosagem farmacêuticas e a aplicação de recuperadores de oxigênio adequados são conhecidos por aqueles técni- cos versados.
A este respeito, pode ser referido, por exemplo, D.A.
Dean, Pharmaceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1' edição; F.A.
Paine e outro, Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1" edição; e O.G.
Piringer e outro, Plastic Packaging: lnteractions with Food and Pharmaceuticals, Wiley-VCH, 2" edição.
Quando o empacotamento é concernido, as garrafas redondas feitas de poIiolefinas, preferivelmente de HDPE, são preferidas.
A espessura da parede da garrafa é preferivelmente pelo menos de 0,25 mm, mais prefe- rivelmente pelo menos de 0,5 mm, senão a garrafa pode sofrer um colapso.
Quando a tampa da embalagem é concernida, a embalagem é preferivelmente selecionada por indução ou calor com uma folha de alumí- nio.
Foi surpreendentemente descoberto que selecionado um modelo apropriado da embalagem e selando, o vácuo que é produzido pelo efeito do recuperador de oxigênio (subpressão de cerca de 20.000 Pa = 2 N/cm2) po-
de ser manipulado sem causar um colapso na embalagem.
A selagem por indução (por exemplo, 3 segundos de energia) é preferida.
Ao selar uma gar- rafa de 75 ml tendo uma abertura com um diâmetro de 1 poIegada com folha 5 " de alumínio, uma subpressão de 20.000 Pa devido à recuperação de oxigê- . nio resulta em uma força de cerca de 10 N correspondendo à força que é exercida por um peso de 1 kg.
A estabilidade mecânica da selagem pode ser testada introdu- zindo-se uma quantidade apropriada de recuperador de oxigênio na garrafa, selando-a e esperando durante um período de suficiente de tempo, por e- xemplo, 2 dias, de modo que o oxigênio seja recuperado e uma subpressão de cerca de 20.000 Pa foi desenvolvida.
Alternativamente, a garrafa pode ser selada sem qualquer recuperador de oxigênio em seu interior e um peso de 1 kg pode ser colocado sobre a folha de alumínio externamente, desse modo, simulando a força.
Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um opioide (A) para a fabricação da forma de dosagem farmacêutica como descrito aci- ma para o tratamento de dor.
Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem farmacêutica como descrito acima para evitar para evitar ou impedir o abuse do opioide (A) contido aqui.
Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem farmacêutica como descrito acima para evitar ou impedir a o- verdose não intencional do opioide (A) contido aqui.
A este respeito, a invenção também se refere ao uso de um opi- oide (A) como descrito acima e/ou um óxido de polialquileno (C) como des- crito acima para a fabricação da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção para a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio, desse modo prevenindo uma overdose do opioide (A), particularmente devido à combinação da forma de dosagem farmacêutica por reação mecânica.
Além disso, a invenção refere-se a um método para a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio compreendendo a administração da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, desse modo prevenin- do uma overdose do opioide (A), particularmente devido à fragmentação da forma de dosagem farmacêutica por ação mecânica.
Preferivelmente, a ação mecânica é selecionada do grupo consistindo em mastigação, moagem em 5 " um almofariz, trituração, e usando aparatos para pulverização de formas de . dosagem farmacêuticas convencionais.
Os exemplos seguintes também ilustram a invenção, porém não devem ser interpretados como limitando o seu escopo.
Exemplo 1 Os comprimidos foram preparados por extrusão por fusão quen- te de várias misturas de constituinte homogêneas sob as condições de ex- trusão idênticas, seguintes: Tipo de extrusor: Leistritz Extruder ZSE18PH 40D equipado com parafusos de alto cisalhamento e uma matriz de 9 mm de diâmetro produtividade: 1,0 kg/h velocidade de revolução: 100 rpm temperatura de barril: 1OO°C temperatura de extrusado: 120°C O extrusado foi cortado em fatias de 325 mg contendo cerca de 5 mg de cloridrato de oximorfona.
Os constituintes individuais das misturas extrusadas, bem como a quantidade total de produtos de decomposição antes e após a armazena- gem sob condições de armazenamento aceleradas, são sumariados na tabe- la abaixo: produtos de decomposição constituintes (°/0 em peso) outro ingrediente (°/0 em ex. (°/0 em peso) peso) (A) PEO PEG HPMC a-toc.
ONO' ONO' È Z'
A, 1,5|76,9|10,0|10,0 |1,5 1/ 0,06 0,58 0,41 1,93 A, 1,5|77,5|10,0|10,0 |1,0 1/ 0,09 0,49 0,58 1,81 A, 1,5|78,0|10,0|10,0 I 0,5 1/ 0,08 0,36 0,56 1,64 A, 1,5|78,3|10,0|10,0 |0,2 1/ 0,08 0,26 0,63 1,51 A5 1,5 [78»0Mj0)0A-j' 0,07 0,17 0,81 1,69
|B, 1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93 |B, 1,5 40,0 10,0 46,9 1,5 / 0,09 0,55 0,64 1,76 |B, 1,5 50,0 10,0 36,9 1,5 / 0,00 0,52 0,29 1,64 |B, 1,5 50,0 36,9 10,0 1,5 / 0,11 0,76 0,36 1,74
W |C, 1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93 jc, 1,5 76,9 / 10,0 1,5 10,00 de Lutrof F68 0,05 0,53 0,65 1,83 |C, 1,5 50,0 10,0 10,0 1,5 26,90 de manitol 0,08 0,82 0,39 2,72 lc, 1,5 76,9 / 10,0 1,5 10,00 de cera de camaúba 0.12 0,53 0,39 1,03 D, 1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93 D, 1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido fümárico 0,05 0,48 0,52 1,70 D, 1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 Na-EDTA 0,07 0,51 0,48 1,77 D, 1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido cÍtrico 0,07 0,48 0,37 1,45 E, 1,5 76,9 10,0 10,0 1,5 / 0,06 0,58 0,41 1,93 E, 1,5 76,8 10,0 10,0 1,5 0,10 ácido cithco 0,07 0,48 0,37 1,45 E, 1,5 76,7 10,0 10,0 1,5 0,20 ácido cÍtrico 0,00 0,40 0,20 1,13 E, 1,5 76,4 10,0 10,0 1,5 0,50 ácido citrico 0,00 0,06 0,12 0,17 (A) : cloridrato de oximorfona PEO : óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol PEG : polietileno glicol 6000 HPMC : hipromelose 100.000 Pa*s 5 a-toc. : a-tocoferol oNo : oximorfona-N-óxido (mistura) E: soma de todas as impurezas 1: após a extrusão, antes da armazenagem 2· após armazenagem, garrafas de vidro âmbar, tampa de plástico, 4 . semanas, 40°C, 75% de umidade relativa. Os produtos de decomposição foram analisados por HPLC-UV.
O pico de eluição para oximorfona-N-óxido não seria suficientemente linha de base separada de um pico de um produto de degradação não conhecido (chamado "UK 0.83"). Desse modo, ambos os picos foram conjuntamente integrados. Torna-se evidente a partir de uma comparação dos exemplos de A1 a A5 que o teor de oximorfona-N-óxido antes da armazenagem (ONO1) não é substancialmente mudado quando o teor de antioxidante a-tocoferol é di- minuído de 1,5 °/) em peso para 1,0 °/) em peso, 0,5 °/0 em peso, 0,2 °/) em peso e até 0 °/) em peso.
Na armazenagem (ONO2), entretanto, o teor de o- ximorfona-N-óxido é proporcional ao teor de a-tocoferol. lsto é mais surpre- 5 " endente porque o oximorfona-N-óxido é um produto de oxidação e alguém , esperaria que os antioxidantes geralmente suprimissem em vez de suportar a formação de produtos de oxidação.
No entanto, a omissão completa de antioxidante (a-tocoferol) tem desvantagens.
Pôde ser mostrado por medições de viscosidade que o óxido de polietileno altamente molecular é degradado na extrusão e/ou ar- mazenagem na ausência de antioxidante.
Foi surpreendentemente desco- berto que cerca de 0,2 °/) em peso de a-tocoferol basta para estabilizar o óxido de polietileno; os teores maiores de a-tocoferol não resultam em vis- cosidades maiores do óxido de polialquileno e, desse modo, não previnem PEO mais pronunciado a partir da degradação.
Desse modo, o teor de antio- xidante (a-tocoferol) é preferivelmente equilibrado de modo que, por um la- do, o óxido de polietileno de alto peso molecuiar seja suficientemente estabi- Iizado e que por outro lado, a formação indesejada de oximorfona-N-óxido seja mantida baixa durante a armazenagem.
Além disso, torna-se evidente a partir de uma comparação dos exemplos de B1 a B4 e exemplos de Cj a C4 que a substituição parcial do óxido de polietileno de alto peso molecular ou a substituição total do polieti- leno glicol por um plastificante alternativo não resulta em uma diminuição substancial do teor de oximorfona-N-óxido indesejado. lsto é surpreendente porque alguém esperaria que óxido de polietileno e poIietileno glicol fossem veículos de peróxido potenciais e que a redução dos mesmos resultaria em uma redução de oxidação de oximorfona para oximorfona-N-óxido.
Ainda, além disso, torna-se evidente a partir de uma compara- çãodeexemplosdeD1aD5edeE1aE4queaadiçãodeácidosfisiologi- camente aceitáveis, particularmente ácido cÍtrico, leva a uma redução da formação de oximorfona-N-óxido.
Este efeito é mais pronunciado quando a quantidade de ácido é aumentada.
Em uma concentração de 0,1 °/) em pe-
so, o efeito é comparativamente fraco, porém em uma concentração de 0,2 °/) em peso o efeito é mais forte e é também realçado quando a concentra- ção de ácido cÍtrico é diminuída. Não apenas a quantidade de oximorfona-N- óxido é diminuída, porém também a quantidade total de produtos de decom- 5 . posição, particularmente daqueles tendo tempos de retenção de HPLC altos.
, Exemplo 2 Os comprimidos que foram fabricados em analogia com o e- xemplo A1, B1, Cj, D1 e E1 acima foram embalados em materiais de embala- gem diferentes e armazenados a 40°C e 75 °/) de umidade relativa. Os pro- lO dutos de decomposição antes e após a armazenagem sob condições de ar- mazenamento aceleradas são sumariados na tabela abaixo: 7"T"— ,—,—m i HDPE echa- vidro âmbar|i vidro âmbar !do, seíado vidro âmbar fechado + ,e-|j :::: d :mba: fechado I Antes Ç com folha de aberto cuperador de Ii " argon ; || desiccant I da ar- ! alumínio oxigênio 7 I maze- ê4 8 4 8 4 8 jj4 8 4 8 l nagem ! se- se- se- se- se- se- ||se- se- se- se- 0 f ; ma- ma- ma- ma- I ma- ma_ 1 ma ma- ma- ma- ê % , ,.,: 0 nas nas nas nas nas nas I nas nas nas nas ; 324, 325, 323, 337, 325, 322, I 321, 322, 324, 324, |323,64 t I Mg i 05 57 56 25 23 65 I 27 69 62 30 ; mg mg mg mg mg mg_j mg mg mg mg_ Teor de I t r I 92,5 94,6 92,5 ;;;or- I 96,30 g,° i |92,9 qo/, 0°/, 89,4 0°/, 93,7 0°/, 88,5 0°/, 96,7 0°/, I 0°/, 94,8j94,6 Oq/o 0°/, qo/, Pureza I ! I 97,9 98,3 98,0 ê â de I / $ 97,7 96,7 98,0 94,5 99,1 98,6 I 98,5 8°/, 6°/, 4% I 99,18°o $ / ;x;;or- I ! 0°0 0°/, 3% 0°/, 0% 2°/, I 9%
E T"' d" I / !91,5 90,8 93,5 79,9 94,5 93,6j90,5 88,2 93,5 92,1 a-toco- o |1% |91,69° / 9% 1°/, 4°/, 2°/, 2% II 6°0 / 3q/o 1°/0 8% e ol I %
oximor- ))r)rr fona-N- óxido
UK .
0.83 - Soma de ? oximor- :0,64 j1,16(0,55 j2,63(0,09 !0,12|!0,37 I 0 fona-N- 0,09°/o t ;Wo I% || Q/O I Q/O || O/j I O/j | I Q/O óxido e 0 UK $ #
A Ê
0.83 I Parte 1 || l || l0,77l|0,46 |0,34 I princip- í °/, 0/, 0/, ; 0,38 0,43 0,45 2,15 0,16 0,18 0,32 I al des- 0,13% Ç, |QO Q/O O/j O/J O/j O/Q Q/O I conhe- à ¢ I cida t í 1,94 1,55 1,88 I Soma à I de 0,73% ! 2)22 3,21 1,88 5,44 0,82 0,95 1,33 °/, 0/, 0/, I impure- $ °/, °/, O/q °/, % °/, 0/,
Ô % k' E ,, ! ,,, Garrafas de HDPE tinham um volume de 75 ml. O recuperador de oxigênio era Pharmakeep" KD20 (Mitsubishi, Japão).
Foi surpreendentemente descoberto que a inclusão de um recu- perador de oxigênio na embalagem resulta em outra estabilização da forma 5 de dosagem de modo que a formação de produtos de decomposição seja limitada a valores extremamente baixos.
Exemplo 3: Os comprimidos foram fabricados como descrito no exemplo 1, embalados em garrafas de HDPE de 75 ml em volume juntamente com um recuperador de oxigênio combinado com um dessecante (Pharmakeep 20 KD), fechado com uma tampa de plástico com selo de indução.
Os constituintes individuais das misturas extrusadas, a quanti- dade total de produtos de decomposição antes e após a armazenagem sob £ondi£ões de armazenamento aceleradas são sumariados na tabela abaixo: I produtos de decomposição -I I constituintes (°/0 em peso) jex· I , , , I (°/0 em peso) - (A) PEO PEG HPMC a toc. Ácido cÍtrico ONO' ONO' ONO' E' Z' E' F, 1,5 73,8 10,0 14,0 0,2 0,5 nd nd nd nd nd 0.05 l£2j1,sL77&j10,0 10,0 0,2_L 0ndAndAndAnd jo,05 j0.1o _J (A) : cIoridrato de oximorfona 5 PEO : óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol PEG : polietileno glicol 6000 HPMC : hipromelose 100,000 Pa*s a-toc. : a-tocoferol oNO : oximorfona-N-óxido (mistura) E: soma de todas as impurezas 1: após a extrusão, antes da armazenagem 2· após armazenagem, garrafas de HDPE, tampa de plástico com se- . lo de indução, recuperador de oxigênio, 4 semanas, 40°C, 75% de umidade relativa 3; após armazenagem, garrafas de HDPE, tampa de plástico com se- lo de indução, recuperador de oxigênio, 8 semanas, 40°C, 75% de umidade relativa Os resultados revelam que a pureza do produto é muito alta a- pós a fabricação e que o produto apresenta armazenagem estável durante duas semanas sob condições aceleradas de 40°C/75°/) de umidade relativa.
Exemplo 4: Os comprimidos foram fabricados como descrito no exemplo 1, porém cortados em fatias de 215 mg representando 5 mg ou 40 mg de HCI de oximorfona, após se formarem os comprimidos foram revestidos com cer- ca de 6,5 mg cada de um revestimento Opadry || convencional contendo po- livinilálcool como o excipiente de formação de película, embalados em garra- fas de HDPE de 75 ml em volume juntamente com um recuperador de oxi-
gênio combinado com um dessecante (Pharmakeep 20 KD), fechados com a tampa de plástico com selo de indução.
Os constituintes individuais das misturas extrusadas, a quanti- dade total de produtos de decomposição antes e após a armazenagem sob 5 " condicões de armazenamento aceleradas são sumariados na tabela abaixo:
produtos de decomposição constituintes (°/0 em peso) ex. (°/0 em peso) (A) PEO PEG HPMC a-toc.
Ácido cÍtrico ONO' ONO' Ê E'
G, 2,33 70,0 16,63 10,0 0,2 0,84 nd nd nd nd
G, 18,6 56,8 13,56 10,0 0,2 0,84 nd nd 0,05 0,05
(A) : cloridrato de oximorfona
PEO : óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol
PEG : polietileno glicol 6000
HPMC : hipromelose 100,000 Pa*s a-toc. : a-tocoferol oNo : oximorfona-N-óxido (mistura)
Z: soma de todas as impurezas 1: após a extrusão, antes da armazenagem
2; após armazenagem, garrafas de HDPE, tampa de plástico com se-
lo de indução, recuperador de oxigênio, 1 mês, 40°C, 75% de umidade relati-
va Exemplo 5: A forma de dosagem mais preferida de acordo com o exemplo 3 é também adequada para a estabilização de oxicodona. lsto poderia ser demons- trado por uma formulação contendo 80 mg de HCl de oxicodona fabricado aná- logo ao exemplo 1, porém o extrusado foi cortado_em_fati.as_d.e_4.0O_mg: produtos de decomposição constituintes (°/0 em peso) ex. (°/0 em peso) (A) PEO PEG HPMC a-toc.
Ácido cÍtrico ONO' ONO' Z' E'
|HJ20|54,3|15 ;iO |0,2 |0,5 |0,06 |0,07 |0,22 ;OJ3 (A) : oxicodona PEO : óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol
PEG : polietileno glicol 6000 HPMC : hipromelose 100,000 Pa*s a-toc. : a-tocoferol oNo : oxicodona-N-óxido (lmpureza D"E) 5"'- após a extrusão, antes da armazenagem . '· após armazenagem, garrafas de vidro âmbar, tampa de plástico, - . recuperador de oxigênio com dessecante (Pharmakeep 20KD) 1 mês, 40°C, 75% de umidade relativa Exemplo 6: Um estudo de cruzamento de três maneiras, randomizado, de dose única (40 mg de HCl de oximorfona, comprimidos de exemplo 4), com 1 semana entre os tratamentos, indivíduos foram jejuados durante a noite e as refeições foram seNidas 4 e 10 horas após a dosagem.
Nenhuma água foi dada durante ± 1 hora de dosagem.
Todos os comprimidos foram toma- dos com 240 mL de água (exemplo T). As amostras de PK foram consideradas para oximorfona e pré- dose de 6-OH-oximorfona e durante 48 horas após a dosagem.
A bioequivalência foi compa'rada com Opana ER® (referência R). Os resultados são sumariados nas tabelas aqui abaixo: Tratamento Média SD CV T 2147 989 46% Cmax [pg/mL] R 2671 1163 44% T 38695 13836 36% AUCT [pg*h/mL] R 38171 14652 38°6 T 42575 15836 37O/j AUC [pg*h/mL] R 41296 15242 37o/o
Ponto Estimado T/R Limite lnferior 9Ó°/o Cl Limite Superior 9Õ°/o CI
C,,,, 79,37 71,69 87,87 AUCT 101,98 95,17 109,29 AUC 102,24 95,48 109,48 CI = confidence interval
Torna-se evidente que as formas de dosagem de acordo com a invenção tendo uma resistência à ruptura aumentada are bioequivalentes às formas de dosagem convencionais (Opana ER®).
Exemplo 7 5" Os comprimidos foram preparados sob condições idênticas por . extrusão por fusão quente de duas misturas de constituinte homogêneas h e |2: |2 Oximorfona HCl [°/0] 11,1 11,1 PEO [°/0] 68,2 63,2 PEG [°/0] 10,0 15,0 HPMC Shin Etsu [%] 10,0 10,0 a-tocoferol [°/0] 0,2 0,2 Ácido cÍtrico, anidroso [°/0 0,5 0,5 Peso de comDrimido Imal 360 360 I PEO:PEG I 6,82: 1 |4,21:1 I sob as seguintes condições de extrusão idênticas: tipo de extrusor: Leistritz Extruder tipo Micro 27 GL 40 D equipado com para- lO fusos de cisalhamento médio e uma matriz de 8 mm de diâmetro produtividade: 10 kg/h velocidade de revolução: 120 rpm tempo de fabricação: 30 minutos temperatura de zona de aquecimento mais quente: 1OO°C temperatura de matriz: 130°C. O extrusado foi cortado em fatias de 360 mg contendo cerca de 40 mg de cloridrato de oximorfona. 100 fatias foram pesadas individualmente e a mudança padrão de peso foi calculada. As fatias de composição h (PEO:PEG = 6,82:1) mos- traram uma mudança padrão de 2,3 °/), enquanto as fatias de composição |2 (PEO:PEG = 4,21:1) mostraram uma mudança padrão de 1,6 °/) apenas. Torna-se evidente a partir destes testes comparativos que sur- preendentemente, a processabilidade da massa extrusada pode ser empre-
gada ajustando-se a relação de PEO para PEG. Exemplo 8 Para investigar se também ácidos multicarboxâicos diferentes de ácido cÍtrico pode dificultar a formação de oximorfona-N-óxido, os com- 5 primidos contendo ácido maléico ou ácido fumárico foram fabricados como - descrito no exemplo 1. Para a comparação, comprimidos contendo sal NaH2PO4 inorgânico também foram fabricados. As amostras foram armaze- nadas em pratos abertos a 40°C e 75% de umidade relativa durante 4 se- manas.
Os constituintes individuais das misturas extrusadas bem como a quantidade total de produtos de decomposição antes e após a armazena- gem sob condições de armazenamento aceleradas são sumariados na tabe- la abaixo: I produtos de decomposição constituintes (°/0 em peso) I outro ingrediente (°/0 em l / ex. , I |(% em ,peso) ! peso) (a) peo peg hpmc ja-toc. ono' Jono' Jf' _k' j, 1,5 76,0 10,0 10,0 j1,5 I Ácido maleinico 1,0 °/) jnd ! nd |q,20 |0,22 J, 1,5 76,0 10,0 10,0 |1,5 jÁcido fumárico 1,0 °/) jnd I nd |q,17 |0,3d j, 1,5 76,0 10,0 10,0 j1,5 I NaH2PO, 1,0 °/)* jnd |q,18 jo,06 jo,75 (A) : cloridrato de oximorfona PEO : óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol PEG : polietileno glicol 6000 HPMC : hipromelose 100.000 Pa*s a-toc. : a-tocoferol *NaH2PO4: Usado na forma de 1,3% do di-hidrato oNO : oximorfona-N-óxido (mistura) E: soma de todas as impurezas; ácido maleinico, ácido fumárico e compostos relacionados subtraídos a partir da soma de impurezas 1: após a extrusão, antes da armazenagem 2· após armazenagem, prato aberto, 4 semanas, 40°C, 75°/o de umi- . dade relativa Em caso de ácido maleinico e fumárico destes compostos para ácido maleinico, outro composto relacionado foi detectado durante o teste de pureza como impurezas (até cerca de 4Õ°/o). Seus valores foram subtraídos a partir da soma de impurezas.
Torna-se evidente a partir de uma comparação dos exemplos Jl e J2 com A1 e B1 que a presença de ácido maleinico e fumárico protegeu -oximorfona totalmente contra oxidação de N-óxido e, em grande parte, con- tra outra degradação, embora as amostras fossem armazenadas em pratos abertos e em garrafas fechadas.
Estes resultados são comparáveis àqueles obtidos com ácido cítrico (exemplo 1, D4 e E2-E4). As amostras contendo
NaH2PO4 (J3) apresentaram formação de N-óxido e outra degradação quan- do comparadas às formulações sem qualquer composto acídico (Ai e Bi), porém em menor extensão do que os ácidos multicarboxílicos tipo ácido CÍ- trico, maleinico e fumárico.
Exemplo 9 Para investigar se a presença de ácido cÍtrico também protege os opioides sensíveis à oxidação diferentes de oximorfona contra N-oxida- ção, os comprimidos contendo cloridrato de oxicodona foram fabricados co- mo descrito no exemplo 1. Para comparação, comprimidos contendo quantidades menores de a-tocoferol também foram fabricados.
As amostras foram armazenadas em pratos abertos a 40°C e 75% de umidade relativa durante 4 semanas.
Os constituintes individuais das misturas extrusadas bem como a quantidade total de produtos de decomposição antes e após a armazena- gem sob condições de armazenamento aceleradas são sumariados na tabe-
la abaixo: produtos de decomposição constituintes (°/0 em peso) outro ingrediente (°/0 em ex. (°/0 em peso) peso) (A) PEO PEG HPMC a-toc. oNo1 I ONO2 Ê Z2
K, 1,5 77,0 10,0 10,0 1,5 / 0,05 |Q,58 0,31 1,63
K, 1,5 78,3 10,0 10,0 0,2 / 0,05 !0,28 0,58 0,69
K, 1,5 76,0 10,0 10,0 1,5 Ácido cÍtrico 1,0 nd ) nd 0,19 0,22
K, 1,5 77,3 10,0 10,0 0,2 Ácido cÍtrico 1,0 nd I nd 0,18 0,23
(A) : cloridrato de oxicodona PEO : óxido de polietileno Mw 7 mio g/mol PEG : polietileno glicol 6000 HPMC : hipromelose 100,000 Pa*s 5 . a-toc. : a-tocoferol . oNo : oxicodona-N-óxido Z: soma de todas as impurezas 1· após a extrusão, antes da armazenagem . 2· após armazenagem, prato aberto, 4 semanas, 40°C, 75 °/) de umi- . dade relativa Estes resultados mostram que o ácido cÍtrico protegeu oxicodo- na totalmente contra a oxidação do N-óxido e, em grande parte, contra outra degradação, embora as amostras fossem armazenadas em pratos abertos em vez de em garrafas fechadas.
A redução da quantidade de a-tocoferol resultou em degradação reduzida, quando as formulações foram emprega- das sem conter ácido cÍtrico.
Estes resultados são comparáveis àqueles ob- tidos com oximorfona.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma de dosagem farmacêutica termoformada, caracterizada pelo fato de que apresenta uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N e compreendendo: 5 - um opioide (A), - um ácido fisiologicamente aceitável livre (B) em uma quantida- de de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica, e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular de peso 1O médio Mw de pelo menos 500.000 g/mol.
2. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que o ácido (B) é um ácido multicarboxílico.
3. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 2, caracterizada pelo fato de que o ácido multicarboxílico é selecionado do grupo consistindo em ácido maleico, ácido fumárico, glutárico ácido, áci- do malônico e ácido cítrico.
4. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o teor do ácido (B) é dentro da faixa de 0,005 a 2,5 % em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.
5. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende um polialquileno glicol, em que a relação de peso relativo do óxido de polial- quileno para o polialquileno glicol é dentro da faixa de 4,2 ± 2 : 1.
6. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende um antioxidante.
7. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 6, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é a-tocoferol.
8. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o teor do antioxidante é dentro da faixa de 0,001 a 5,0 %em peso, com base no peso total da forma de dosa-
gem farmacêutica.
9. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que após armaze- nagem durante 4 semanas a 40°C e 75% de umidade relativa, o teor de opi- 5 oide (A) eleva-se a pelo menos 98.0% de seu teor original antes da armaze- nagem.
1O. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o opioide (A) é embebido em uma matriz compreendendo o óxido de polialquileno (C), refe- 1O rida matriz controlando a liberação do opioide a partir da forma de dosagem farmacêutica.
11. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 1O, caracterizada pelo fato de que o opioide (A) é selecionado do grupo consistindo em oximorfona, oxicodona, hidromorfo- na, e os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
12. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a relação de peso relativo do óxido de polialquileno (C) e o opioide (A) é pelo menos 1:1.
13. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
14. Forma de dosagem farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que tem uma resistência à ruptura de pelo menos 500 N.
15. Embalagem, caracterizada pelo fato de que contém uma for- ma de dosagem farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 14, e um recuperador de oxigênio.
16. Processo para fabricação de uma forma de dosagem farma- cêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracte- rizada pelo fato de que compreende as etapas de: (a) misturar todos os componentes da mistura; (b) aquecer a mistura resultante na extrusora, pelo menos, até o ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) e extrudar através do orifício de saída da extrusora por aplicação de força; (c) singularizar e formar o extrusado ainda de plástico na forma de dosagem farmacêutica ou (d) formar o extrusado singularizado e opcionalmente reaquecido na forma de dosagem farmacêutica.
17. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretiza- ções ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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