BR112012001244A2 - Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma - Google Patents

Abstract

FORMA DE DOSAGEM RESISTENTE À ADULTERAÇÃO, SEU PROCESSO DE PRODUÇÃO, E EMBALAGEM CONTENDO TAL FORMA. A presente invenção se refere a uma forma de dosagem farmacêutica termo- formada tendo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N, a referida forma de dosagem compreendendo - um componente farmacologicamente ativo (A), - um ácido fisiologicamente aceitável livre (B) em uma quantidade 10 de 0,001% em peso a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica, e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio ponderal Mw de pelo menos 200.000 g/mol. são apenas duas palavras nos desenhos: liberação; tempo

Description

' Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA DE DOSAGEM RESISTENTE À ADULTERAÇÃO ESTABILIZADA POR OX!- ” DAÇÃO". A presente invenção refere-se a uma forma de dosagem farma- cêuticaque é estabilizada contra oxidação.

Muitos compostos farmacologicamente ativos têm um potencial de serem violados e por isso são vantajosamente apresentados na forma de formas de dosagem farmacêuticas resistentes à adulteração. Exemplos pro- eminentes de tais compostos farmacologicamente ativos são os opioides.

Sabe-se que os adulteradores trituram comprimidos convencio- nais, que contêm opioides, para malograr a "microencapsulação de liberação ] retardada e então ingerir o pó resultante pó via oral, intranasal, retal, ou por . injeção. Vários conceitos para evitar o abuso de drogas já foram desen- volvidos. Um conceito baseia-se nas propriedades mecânicas da forma de dosagem farmacêuticas, particularmente uma resistência à ruptura (resistên- cia à trituração) aumentada. A principal desvantagem de tais formas de do- sagem farmacêuticas é que a cominuição, particularmente a pulverização, por meios convencionais, tal como moagem em pilão ou fratura por meio de ummartelo, fica impossível ou pelo menos substancialmente impedida.

Tais formas de dosagem farmacêuticas são úteis para evitar o abuso de drogas do composto farmacologicamente ativo contido nas mes- mas, uma vez que elas não podem ser transformadas em pó por meios con- vencionais e dessa forma não podem ser administradas na forma de pó, por exemplo, por via nasal. As propriedades mecânicas, particularmente a alta resistência à ruptura destas formas de dosagem farmacêuticas tornam-nas resistentes à adulteração. No contexto de tais formas de dosagem farmacêu- ticas resistentes à adulteração indicamos, por exemplo, os documentos WO 2005/016313, WO 2005/016314, WO 2005/ 063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, WO 2006/082099, e WO 2008/107149.

Estas formas de dosagem farmacêuticas resistentes à adultera-

. ção contêm um polímero sintético ou natural, mais frequentemente um óxido de polietileno de alto peso molecular, como material de matriz. - Óxidos de polietileno, como outros éteres alifáticos, podem so- frer auto-oxidação na presença de oxigênio formando hidroperóxidos (vide, por exemplo, C. W. McGary Jr., J. Polymer Sci., 2003, 46, 51-57). Subse- quentes reações de radicais dos peróxidos resultantes levam à cisão da ca- deia. Estes processos de envelhecimento natural são catalisados por outros agentes oxidativos e são ainda acelerados pela luz UV e/ou por temperatu- ras elevadas. O processo de degradação oxidativa é altamente dependente do peso molecular. Óxidos de polietileno de alto peso molecular são especi- almente propensos a processos de auto-oxidação e degradam-se mais rapi- damente que os óxidos de polietileno de baixo peso molecular. - Também componentes farmacologicamente ativos sensíveis à oxidação, tais como opioides como oximorfona, hidromorfona, e oxicodona, são sensíveis a processos de degradação oxidativa e a processos de de- composição.

Como resultado dos processos de degradação, as propriedades de uma forma de dosagem contendo material para matriz oxidativamente degradável e/ou componentes farmacologicamente ativos sensíveis à oxida- ção podem ser seriamente afetadas. Por exemplo, perda de teor do compo- nente farmacologicamente ativo assim como descoloração, resistência me- cânica diminuída e liberação acelerada da droga devido a cadeias poliméri- cas encurtadas é provável que ocorram. Especialmente a resistência à rup- tura é altamente dependente do peso molecular do óxido de polialguileno contido na forma de dosagem e, portanto, sofre a influência direta de pro- cessos de cisão de cadeia.

A oxidação pode ser causada por oxigênio molecular ou por ra- dicais ou peróxidos gerados pelos compostos que ficam bastante próximos destes materiais para matriz e/ou componentes farmacologicamente ativos sensíveis à oxidação.

Excipientes farmacêuticos tais como, por exemplo, polietileno glicóis, podem causar ou catalisar a degradação oxidativa, por exemplo, du-

. rante o processo de produção das formas de dosagem farmacêuticas.

Além disso, o oxigênio molecular pode gerar os referidos radicais ou peróxidos. - Tipicamente, a decomposição é monitorada em testes tradicio- nais de estabilidade ao armazenamento, por exempio, em condições de ar- —mazenamento acelerado, tais como 40ºC / 75 % de umidade relativa.

Nestas condições, a degradação e decomposição tipicamente prosseguem mais rápido do que em condições ambientes.

Os órgãos aprovadores de medica- mentos, tais como CHMP e FDA, e sindicatos internacionais de harmoniza- ção, tais como ICH, estabeleceram limites padrão para a estabilidade ao ar- —“mazenamento que devem ser satisfeitos a fim de se obter uma forma de do- sagem farmacêutica aprovada.

Ú Problemas particulares surgem quando tais formas de dosagem - farmacêuticas compreendendo materiais para matriz degradáveis por oxida- ção e/ou componentes farmacologicamente ativos sensíveis à oxidação pre- cisam ser expostos a temperaturas elevadas no curso do processo de pro- dução, ta! como extrusão por fusão a quente, aplicação de filme, e similares.

Nestas condições os referidos compostos ficam ainda mais sensíveis à oxi- dação.

Por exemplo, diversos processos conhecidos para a produção de formas de dosagem farmacêuticas tendo uma resistência à ruptura aumen- tada requerem que uma composição farmacêutica contendo o componente farmacologicamente ativo seja submetida a uma quantidade específica de pressão a uma temperatura elevada específica por um período de tempo específico.

Dependendo dos constituintes da composição farmacêutica e de suas quantidades, a temperatura, a pressão e o tempo podem ser variados dentro de certos limites.

No entanto, se as exigências mínimas não forem satisfeitas, a resistência à ruptura da forma de dosagem farmacêutica resul- tante fica baixa demais.

Como consequência, alguns processos convencionais para a produção de formas de dosagem farmacêuticas, particularmente para formas de dosagem farmacêuticas tendo uma resistência à ruptura aumentada, re- querem condições processuais comparativamente rigorosas e por isso até agora não são aplicáveis a materiais para matriz e/ou componentes farmaco-

. logicamente ativos sensíveis à oxidação, por exemplo, opioides. Em particu- lar, a ruptura da cadeia de excipientes farmacêuticos tais como óxido de po- ' lietileno durante a extrusão por fusão a quente oferece o risco de formação de radicais livres dessa forma aumentando ainda mais o estresse oxidativo. Dosagens mais baixas de componentes farmacologicamente ati- vos sensíveis à oxidação geralmente mostram uma percentagem mais alta de degradação oxidativa e decomposição do que dosagens mais altas. Por- tanto, em termos de estabilidade ao armazenamento, as formas de dosagem farmacêuticas contendo dosagens mais baixas de componentes farmacolo- —gicamente ativos sensíveis à oxidação precisam de atenção particular. O efeito dos mecanismos de oxidação e das interações químicas i na estabilidade de sistemas poliméricos para o Dº*-tetra-hidrocanabino! (um - não opioide) amorfo produzido por um método de fusão a quente está des- crito em M. Munjai et al., J. Pharm. Sciences, 95(11), 2006, 2473-85. O es- tudo demonstrou para esta droga altamente instável uma natureza complexa de interações incluindo a compatibilidade entre droga-excipiente, o uso de antioxidantes, a reticulação em matrizes poliméricas, o pH do microambien- te, e o efeito da umidade.

K. C. Waterman et al., Pharm. Develop. Tech. 7(1), 2002, 1-32 revisaram a estabilização de fármacos contra a degradação oxidativa. Vários métodos para reduzir a oxidação são recomendados. Os autores concluíram que afinal, toda droga apresenta uma situação única.

O documento WO 2008/107149 divulga formas de dosagem o- rais tendo uma resistência à ruptura aumentada que podem conter estabili- —zantesderedoxtais como agentes complexantes, por exemplo, EDTA.

O documento WO 2008/086804 relata composições de liberação controlada contendo uma composição matricial compreendendo a) um polí- mero ou uma mistura de polímeros, b) uma substância medicamentosa ativa e opcionalmente c) um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis — que não sofre esvaziamento da dose induzida pela ausência de álcool e tem propriedades excelentes em termos de evitar abuso de droga. De preferên- cia, a composição é resistente ao isolamento e/ou à dissolução da substân-

TETE TERRIER NRO 5/78 P cia medicamentosa ativa da composição por trituração, fusão e/ou extração de etanol, e com isso a composição é resistente ao abuso de droga.

Ácido Í cítrico pode estar presente como agente flavorizante.

O exemplo 2 refere-se a uma composição contendo 7% em peso de ácido cítrico.

O documento WO 2008/148798 divulga uma composição lame- lar de liberação contínua para efeito prolongado e uma maneira de garantir o efeito prolongado por exemplo, administração diária uma vez ao dia é garan- tir a absorção ótima da substância ativa através do trato gastrointestinal, isto é, do estômago para o reto.

Não existe um conceito geral para suprimir com sucesso a de- gradação oxidativa dos materiais para matriz degradáveis por oxidação tais | como óxido de polietileno e das drogas sensíveis à oxidação em formas de - dosagem farmacêuticas.

Os complexos mecanismos de oxidação individuais que são relevantes para um material para matriz ou uma droga em particular assim como a diversidade de possíveis fatores que têm influência em pro- cessos de oxidação exigem extensas investigações em cada caso específico sendo levadas em conta as circunstâncias específicas.

Métodos possíveis para proteger uma forma de dosagem contra processos de degradação oxi- dativa são a adição de antioxidantes, armazenamento em uma atmosfera inerte ou a aplicação de um revestimento de filme impermeável a oxigênio.

Estes dois últimos métodos são, no entanto, de difícil aplicação durante to- dos os estágios do processo de produção.

Sabe-se ainda que os processos de degradação oxidativa são especialmente acelerados quando as formas de dosagem são expostas a condições processuais rigorosas, por exemplo durante o processo de produ- ção.

Por exemplo, o óxido de polietileno de alto peso molecular tende a de- gradar com a extrusão por fusão a quente.

À degradação polimérica, no en- tanto, pode resultar uma liberação descontroiada, particularmente quando o princípio ativo está embutido em uma matriz do óxido de polietileno, e esta — pode ser uma outra causa da degradação oxidativa do componente farmaco- logicamente ativo por radicais.

Quando excipientes adequados são adicio- nados a fim de estabilidade o óxido de polietileno de alto peso molecular, tal o SER 6/78 . comoatocoferol, devemos levar em conta que os referidos excipientes por sua vez podem ter um efeito prejudicial na estabilidade de outros componen- Í tes da dosagem farmacêutica, por exemplo, do composto farmacologicamen- te ativo.

Constitui um objetivo da presente invenção oferecer formas de dosagem farmacêuticas resistentes à adulteração contendo componentes farmacologicamente ativos, particularmente opioides sensíveis à oxidação, que apresentam vantagens sobre as formas de dosagem farmacêuticas da técnica anterior. As formas de dosagem farmacêuticas devem ter estabilida- de ao armazenamento melhorada, para que elas possam conter opioides sensíveis à oxidação mesmo a doses comparativamente baixas. Além disso, deve ser possível preparar as formas de dosagem farmacêuticas por pro- - cessos convencionais em condições convencionais tais como temperatura e pressão elevadas (por exemplo, no curso da termoformação por extrusão porfusão a quente).

Este objetivo foi resolvido pela matéria das reivindicações paten- tárias.

A invenção refere-se a uma forma de dosagem farmacêutica termoformada tendo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N e com- preendendo - um componente farmacologicamente ativo (A), - um ácido fisiologicamente aceitável livre (B) em uma quantida- de de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica, e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio ponderal M, de pelo menos 200.000 g/mol.

Foi surpreendentemente descoberto que formas de dosagem farmacêuticas contendo polímeros degradáveis por oxidação tais como óxido de polietileno de alto peso molecular podem ser prevenidas contra proces- sos de degradação oxidativa e de decomposição pela presença de quanti- dades adequadas do ácido (B) nas formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção. Por meio deste método, descobriu-se surpreenden-

O MM “MN 7/78 . temente, que as propriedades do material específico da forma de dosagem de acordo com a invenção tais como a resistência à ruptura e a liberação í retardada do princípio ativo podem ser retidas por um período de armaze- namento mais longo.

Portanto, a estabilidade ao armazenamento aumentada da ma- triz polimérica reflete-se por uma estabilidade melhorada do perfil de libera- ção in vitro com o armazenamento e/ou por uma estabilidade melhorada das propriedades mecânicas das formas de dosagem. Ambas as propriedades dependem essencialmente do material para matriz polimérica.

Descobriu-se ainda surpreendentemente que certos derivados de morfina tais como oximorfona são degradados por oxidação formando N- óxidos (por exemplo, oximorfona-N-óxido, N-óxidos em geral normalmente - são considerados tóxicos e possivelmente cancerígenos) durante a produ- ção e o armazenamento das formas de dosagem correspondentes e que a formação dos referidos N-óxidos e outros produtos de decomposição pode ser eliminada pela presença de quantidades adequados do ácido (B) nas formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção.

Portanto, a estabilidade ao armazenamento aumentada do com- ponente farmacologicamente ativo (A) reflete-se por uma redução de impu- rezas, se houver, e por uma diminuição reduzida do componente farmacolo- gicamente ativo (A) com o armazenamento, se houver, respectivamente.

Embora sem querermos nos ater a qualquer teoria, o ácido (B) parece influenciar o valor do micro-pH da formulação farmacêutica aumen- tando assim de certa forma sua estabilidade ao armazenamento. Portanto, no que diz respeito à estabilidade ao armazenamento do componente far- macologicamente ativo, o efeito estabilizante do ácido (B) pode estar rela- cionado com o valor do pK, da droga sensível à oxidação. Por exemplo, o valor do pK, da oximorfona é 8,3. As formulações convencionais de oximor- fona, que são resistentes à adulteração devido a sua resistência à ruptura aumentada, mas que não apresentam a vida de prateleira desejada, dão um valor de pH de cerca de 7,5 quando são dispersadas em água. Nestas con- dições, uma quantidade considerável da oximorfona está pressente com

E ARE A OO CRER AAA Ao AE aa A RA RCC RR 8/78 . uma base livre (isto é, não é protonada), que pode ser mais sensível à oxi- dação do que a forma de sal (protonada).

' Este conceito é ainda sustentado pelo fato de que na ausência do ácido (B), as formas de dosagem tendem a apresentar uma cor bege, amarelada, ao passo que a presença e do ácido (B) leva a uma cor mais branca, por exemplo, comprimidos incolores. Portanto, a presença do ácido (B) deve diminuir o valor do pH na forma de dosagem melhorando assim a resistência da droga e/ou do polímero à degradação oxidativa.

Parece que a natureza ácida do ácido (B) é responsável pelo seu efeito estabilizador, mas não por quaisquer outras propriedades. Este conceito é sustentado pelo fato que os ácidos inorgânicos assim como os orgânicos aumentam a estabilidade ao armazenamento da forma de dosa- - gem.

Foi surpreendentemente descoberto que excipientes farmacêuti- cos que são convencionalmente usados para melhorar a resistência da dro- ga contra degradação oxidativa, particularmente certos antioxidantes, por exemplo, atocoferol, podem ser contraproducentes e deteriorar ao invés de melhorar a resistência da droga contra degradação oxidativa.

A figura 1 mostra o perfil de liberação in vitro das formas de do- sagem farmacêuticas de acordo com os exemplos inventivos L, e Lg e e- xemplos comparativos L, e La.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é termoformada, de preferência por extrusão, embora outros métodos de ter- moformação também possam ser usados para produzir a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção ta! como moldagem em prensa a uma temperatura elevada ou aquecimento dos comprimidos que foram pro- duzidos por compressão convencional em uma primeira etapa e em seguida aquecidos acima da temperatura de amolecimento do polímero no compri- mido em uma segunda etapa para formar comprimidos duros. Neste contex- to, termoformação significa a formação ou moldagem de uma massa depois da aplicação de calor. Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica é termoformada por extrusão por fusão a quente.

f De preferência, a forma de dosagem farmacêutica é uma massa monolítica. A forma de dosagem farmacêutica é de preferência preparada Í por extrusão por fusão a quente. Os fios extrusados por fusão são de prefe- rência cortados em monólitos, que são em seguida de preferência transfor- —mados em comprimidos. Neste contexto, o termo "comprimidos" de prefe- rência não deve ser interpretado como formas dosagem que são feitas por compressão de pó ou grânulos (compressi), mas, ao contrário, devem ser interpretados como extrusados moldados. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém, como componente (A), um componente farmacologicamente ativo (A), de preferência um componente farmacologicamente ativo sensível à o- ' xidação. Para os efeitos deste relatório, o termo componente farmacologi- - camente ativo (A) também inclui a base livre e os sais fisiologicamente acei- táveis do mesmo.

Para os efeitos deste relatório, o termo componente farmacoio- gicamente ativo sensível à oxidação inclui todos os componentes farmacolo- gicamente ativos que contêm um ou mais grupos funcionais que são oxida- dos durante o processo de degradação oxidativa. Grupos funcionais cuja oxidação podem fazer com que um componente farmacologicamente ativo fique instável contra oxidação são ligações duplas, assim como grupos alde- ido, ceto, hidroxila, grupos éter endiol, fenol e amino.

A forma de dosagem de acordo com a invenção particularmente de preferência contém um ou mais componentes farmacologicamente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sis- tema alimentar e do metabolismo [A]; em particular preparações estomatoló- gicas [A01], agentes para o tratamento e a prevenção de distúrbios relacio- nados com ácido [A02], agentes para o tratamento e a prevenção de distúr- bios funcionais do trato gastrointestinal [603], antagonistas de serotonina —S5HT3[AO4AA], preparações anti-histamínicas [AO04AB], agentes para terapia da bílis e do fígado [AOS], laxantes [AO6], anti-infecciosos intestinais [AC7A], adsorventes intestinais [AO7B], electrólitos com carboidratos [A07C], agentes

. anti-inflamatórios intestinais [AO7E], antidiarreicos microbianos [AO7F], di- gestivos incluindo enzimas [AO9], drogas usadas em diabetes [A10], vitami- ' nas [A11], minerais [A12], agentes anabólicos para aplicações sistêmicas [A14] e estimuladores do apetite [A15]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do san- gue e dos órgãos formadores de sangue [B]; em particular agentes antitrom- bóticos [B01], anti-hemorrágicos [BO2], preparações antianêmicas [B03] e outros agentes hematológicos [B06]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sis- tema cardiovascular [C], em particular agentes para terapia cardíaca [CO1], anti-hipertensivos [C02], diuréticos [C03], vasodilatadores periféricos [C04], vasoprotetores [CO05], anti-hipotensivos [CO6A], antagonistas de B- - adrenoceptores [C07], bloqueadores do canal de cálcio [CO8], agentes que agem no sistema renina-angiotensina [CO9] e agentes redutores de lipídios

15. [C10]; - dermatológicos [D]; em particular antifúngicos para uso sistêmi- co [DO1B], antipsoriáticos para uso sistêmico [DO5B], preparações antiacne para uso sistêmico [D10B]; - agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sis- tema genitourinário e hormônios sexuais [G]; em particular anti-infecciosos e antissépticos ginecológicos [G01], oxitóxicos [G02A], repressores do traba- lho simpatomimético [GO2CA], inibidores de prolactina [GO2CB], contracepti- vos hormonais para uso sistêmico [G03] e urológicos [G04]; - preparações hormonais sistêmicas excluindo os hormônios se- xuaiseasinsulinas (HJ, em particular hormônios pituitários e hipotalâmicos e análogos [H01], corticosteroides para uso sistêmico [H02], preparações tire- oidianas [403], hormônios pancreáticos [HO4], e agentes reguladores da homeostasia do cálcio [H05]; - anti-infecciosos para uso sistêmico [J]; em particular antibióti- cos para uso sistêmico [J01], antimicóticos para uso sistêmico [J02], antimi- cobacterianos [J04], antivirais para uso sistêmico [JO5], soro imune e imuno- globulinas [JO6], e vacinas [J07]);

1 - agentes antineoplásicos e imunomoduladores [L] (em particular agentes antineopláticos [L01], agentes para terapia endócrina [LO2], imuno- ' estimuladores [103] e agentes imunossupressores [1.04];

- agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sis- tema musculoesquelético [M]; em particular agentes anti-inflamatórios e an- tirreumáticos [M01], relaxantes musculares que agem perifericamente [MO3A], reiaxantes musculares que agem diretamente [MO3C], preparações antigota [MO04] e agentes para o tratamento de doenças ósseas [MOS];

- agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sis-

tema nervoso [N], em particular ácido salicílico e os derivados do mesmo [NO02BA], pirazolonas [NO2BB], anilidas [NO2BE], alcaloides de ergotina : [NO2CA], derivados de corticosteroides I[NO2CB], agonistas seletivos de se- . rotonina-5SHT1 [NO2CC], derivados de hidantoína [NO3AB], derivados de o- xazolidina ÍNOSACI], derivados de succinimida [NO3AD], derivados de carbo- xamida [NOSAF], derivados de ácidos graxos [NO3AG], drogas antiparkinso- nianas [NO4]), antipsicóticos [NOSA], antidepressivos [NOSA], drogas antide- mência [NO6D], parassimpatomiméticos [NO7A] e preparações antivertigem [NO7C];

- produtos antiparasitários, inseticidas e repelentes [P]; em parti- cular antiprotozoários [PO1], anti-helmínticos [PO2] e ectoparasiticidas, inclu-

indo escabicidas, inseticidas e repelentes [PO03];

- agentes para o tratamento e a prevenção de doenças do sis- tema respiratório [R]; em particular preparações nasais [RO01], preparações para a garganta [RO02], drogas para doenças obstrutivas das vias aéreas

[R03], expectorantes, excluindo combinações com supressores da tosse [RO5C] e anti-histaminas para uso sistêmico [RO6];

- agentes para o tratamento e a prevenção de doenças dos ór- gãos sensoriais [S]; em particular otológicos [802]; e

- produtos dietéticos em geral [V06] e radiofármacos terapêuticos

[ViO],

onde as abreviações dadas entre colchetes acima (e abaixo)

correspondem ao Índice ATC, conforme usado pela WHO para classificar as

M substâncias farmacêuticas (versão preferida: 2010).

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo " com a invenção contém um ou mais componentes farmacologicamente ati- vos (A) selecionados do grupo que consiste em agentes para terapia cardía- —ca[C01]), de preferência, selecionados do grupo que consiste em glicosídeos cardíacos [CO1A], antiarrítmicos, classe i e iii [C01B], estimulantes cardíacos exclusive glicosídeos cardíacos [C01C], vasodilatadores usados em doenças cardíacas [CO01D], e outras preparações cardíacas [C01E].

Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologica- mente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em anti-hipertensivos [C02], de preferência selecionados do grupo que consiste em agentes antia- - drenérgicos, que agem centralmente [CO2A], agentes antiadrenérgicos, bio- queadores dos gânglios [C028B], agentes antiadrenérgicos, que agem perife- ricamente [C02C], agentes que agem no múscuio liso arteriolar [CO2D], ou- tros anti-hipertensivos [CO2K], anti-hipertensivos e diuréticos combinados [C02]], e combinações de anti-hipertensivos em atc-gr. C02 [CO2N].

Em ainda uma outra modaiidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologi- —camente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em diuréticos [C03], de preferência selecionados do grupo que consiste em diuréticos de teto baixo, tiazidas [CO3SA], diuréticos de teto baixo, excluindo tiazidas [CO3B], diuréticos de teto alto [CO3C], agentes poupadores de potássio [CO3D], diu- réticos e agentes poupadores de potássio combinados [CO3E], e outros diu- réticos [CO3X].

Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologi- camente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em vasodilatadores periféricos [C04], de preferência selecionados do grupo que consiste em va- —sodilatadores periféricos [CO4A].

Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologica-

Ma 13/78 : mente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em vasoprotetores [CO5], de preferência selecionados do grupo que consiste em agentes para o tratamento de hemorróidas e fissuras anais para uso tópico [COSA], terapia antivaricosa [CO5B], e agentes estabilizantes capilares [CO5C] Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologi- camente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em anti-hipotensivos [CO6A].

Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologi- camente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em antagonistas de i adrenoceptores [C07], de preferência selecionados do grupo que consiste Sã em agentes beta-bloqueadores [CO7A], agentes beta-bloqueadores e tiazi- das [C07B], agentes beta-bloqueadores e outros diuréticos [C07C], agentes beta-bloqueadores, tiazidas e outros diuréticos [CO7D], agentes beta- bloqueadores e vasodilatadores [CO7E], e agentes beta-bloqueadores e ou- tros anti-hipertensivos [C07F].

Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologica- mente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em bloqueadores dos canais de cálcio [CO08], de preferência selecionados do grupo que consiste em bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeitos principalmente vasculares [CO8C], bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeitos cardíacos diretos [CO8D], bloqueadores não seletivos dos canais de cálcio [CO8BE],e bloqueadores dos canais de cálcio e diuréticos [CO8G].

Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologi- camente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em agentes que a- gem no sistema renina-angiotensina [CO09], de preferência selecionados do grupo que consiste em inibidores de ACE, puros [CO09A], inibidores de ACE, em combinações [CO9B], antagonistas da angiotensina ii, puros [CO9C], an- tagonistas da angiotensina ii, em combinações [CO9D], e outros agentes que

: agem no sistema renina-angiotensina [CO9X].

Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém um ou mais componentes farmacologi- camente ativos (A) selecionados do grupo que consiste em agentes reduto- res de lipídios [c10], de preferência selecionados do grupo que consiste em agentes modificadores de lipídios, puros [C10A], e agentes modificadores de lipídios, em combinações [C10B].

Em uma modalidade preferida, o componente farmacologica- mente ativo (A) é um inibidor da enzima conversora de angiotensina (ACE), mais preferivelmente um inibidor da ACE selecionado do grupo que consiste em benazeprila, captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, imidaprila, lisi- i noprila, moexiprila, perindoprila, quinaprila, ramiprila, spiraprila, trandolaprila & e zofenoprila. Em uma outra modalidade preferida, o componente farmacologi- —camente ativo é um opioide, mais preferivelmente um opioide sensível à oxi- dação, ainda mais preferivelmente oximorfona ou oxicodona.

De acordo com o índice ATC, os opioides são divididos em alca- loides naturais do ópio, derivados de fenilpiperidina, derivados de difenilpro- pilamina, derivados de benzomorfano, derivados de oripavina, derivados de morfina e outros. Exemplos de alcaloides naturais do ópio são morfina, ópio, hidromorfona, nicomorfina, oxicodona, di-hidrocodeína, diamorfina, papave- retum, e codeína. Outros opioides (A) são, por exemplo, etilmorfina, hidro- codona, oximorfona, e os derivados fisiologicamente aceitáveis das mesmas, ou compostos, de preferência os sais e solvatos das mesmas, de preferência os cloridratos das mesmas, enantiômeros, estereoisômeros, diastereômeros e racematos fisiologicamente aceitáveis e os derivados fisiologicamente a- ceitáveis das mesmas, de preferência éteres, ésteres ou amidas.

Outros opioides preferidos incluem N-(1-metil-2-piperidinoetil)-N- (2-piridil)propionamida, (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)feno], (1R,2R,48)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenziloxi)-1-(m-metoxifenil)ciclo- hexanol, (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclo-hexil)feno], (18,28)-3-(3- dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)feno!, (2R,3R)-1-dimetilamino-3(3-

metoxifenil)-2-metil-pentan-3-ol, (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1-(3- metoxifenil)-ciclo-hexano-1,3-diol, de preferência como racemato, 3-(2- dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo-hexil)fenil 2-(4-isobutil-fenil)propionato, 3-(2- dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo-hexil)fenil 2-(6-metóxi-naftalen-2- ilpropionato, 3-(2-dimetilaminometil-ciclo-hex-1-enil)-fenil 2-(4-isobutil-fenil)- propionato, 3-(2-dimetilaminometil-ciclo-hex-1-enil)-fenil 2-(6-metóxi-naftalen- 2-il)propionato, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo-hexil)-fenil éster do áci- do (RR-SS)-2-acetóxid4-trifluorometil-benzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1- hidróxi-ciclo-hexil)-fenil éster do ácido (RR-SS)-2-hidróxi-4-trifluorometil- benzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo-hexil)-fenil éster do ácido (RR-SS)-4-cloro-2-hidróxi-benzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo- : hexil)-fenil éster do ácido (RR-SS)-2-hidróxi-4-metil-benzoico, 3-(2- : dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo-hexil)-fenil éster do ácido (RR-SS)-2-hidróxi- 4-metóxi-benzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidróxi-ciclo-hexil)-fenil éster do ácido (RR-SS)-2-hidróxi-5-nitro-benzoico, 3-(2-dimetilaminometil-1-hidróxi- ciclo-hexil)-fenil éster do ácido (RR-SS)-2' 4'-difluoro-3-hidróxi-bifenil-4- carboxílico, 1,1-(3-dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetra- hidropirano[3,4-b]Jindol, em particular seu hemicitrato; 1 , 1-[3-dimetilamino-3- (2-thienil)pentametileno]-1,3,4,9-tetra-hidropirano[3,4-b]indo]l, em particular seu citrato; e 1 1-[3-dimetilamino-3-(2-thienil)Dentametileno]-1,3,4,9-tetra- hidropirano[3,4-b]-6-fluor-indol, em particular seu hemicitrato, e os compos- tos estereoisoméricos correspondente, em todos os casos os derivados cor- respondentes dos mesmos, enantiômeros, estereoisômeros, diastereômeros e racematos fisiologicamente aceitáveis e os derivados fisiologicamente a- ceitáveis dos mesmos, por exemplo éteres, ésteres ou amidas, e em todos os casos os compostos fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, em particu- lar os sais dos mesmos e solvatos, por exemplo cloridratos.

Opioides preferidos são aqueles de fórmula geral (1)

É Ri

CE RO S Ra k onde R; é -H, -OH ou -OC1.+-alquila; R>2 é -H ou -C1.5-alquila; R3 é -H ou -OH e R, é -H; ou R;3 e Ru juntos são =O; e -—- é uma ligação dupla opcional; ou os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos. : Opioides particularmente preferidos incluem oximorfona, oxico- dona, hidromorfona, e os sais fisiologicamente aceitáveis das mesmas. Em uma outra modalidade preferida, no entanto, a forma de do- sagem farmacêutica de acordo com a invenção não contém opioides, de pre- ferência opioides sensíveis à oxidação, já definidos acima. O teor do componente farmacologicamente ativo (A) na forma de dosagem farmacêutica não é limitado. De preferência, seu teor varia na faixa de 0,01 a 80% em peso, mais preferivelmente 0,1 a 50% em peso, ainda mais preferivelmente 1 a 25% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma modalidade preferida, o teor do componente farmacologicamente ativo (A) varia na faixa de 7+6% em peso, mais preferivelmente 7+5% em peso, ainda mais preferivelmente 5+4% em peso, 7+4% em peso ou 9+4% em peso, ainda mais preferivelmente 5+3% em peso, 7+3% em peso ou 9+3% em peso, e em particular 542% em peso, 7+2% em peso ou 9+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma outra modalidade preferida, o teor do componente farmacologicamente ativo (A) varia na faixa de 11+10% em peso, mais preferivelmente 11+9% em pe- so, ainda mais preferivelmente 9+6% em peso, 11+6% em peso, 13+6% em peso ou 15+6% em peso, ainda mais preferivelmente 11+4% em peso,

: 13+4% em peso ou 15+4% em peso, e em particular 11+2% em peso, 13+2% em peso ou 15+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma outra modalidade preferida, o teor do com- ponente farmacologicamente ativo (A) varia na faixa de 20+6% em peso, mais preferivelmente 20+5% em peso, ainda mais preferivelmente 20+4% em peso, ainda mais preferivelmente 20+3% em peso, e em particular 20+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêuti- ca. De preferência, a quantidade total do componente farmacologi- camente ativo (A) que está contido na forma de dosagem farmacêutica varia na faixa de 0,01 a 200 mg, mais preferivelmente 0,1 a 190 mg, ainda mais ó preferivelmente 1,0 a 180 mg, ainda mais preferivelmente 1,5 a 160 mg, ain- da mais preferivelmente 2,0 a 100 mg e em particular 2,5 a 80 mg. Em uma modalidade preferida, o componente farmacologica- mente ativo (A) está contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 7,5+5 mg, 10+5 mg, 20+5 mg, 30+5 mg, 40+5 mg, 50+5 mg, 60t5 mg, 70+5 mg, 80+5 mg, 90+5 mg, 100+5 mg, 110+5 mg, 120+5 mg, 13045, 140+5 mg, 150+5 mg, ou 160+5 mg. Em uma outra modalidade pre- ferida, o componente farmacologicamente ativo (A) está contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 5+2,5 mg, 7,542,5 mg, 10+2,5 mg, 15+2,5 mg, 20+2,5 mg, 25+2,5 mg, 30+2,5 mg, 35+2,5 mg, 40+2,5 mg, 452,5 mg, 50+2,5 mg, 55+2,5 mg, 60+2,5 mg, 65+2,5 mg, 70+2,5 mg, 752,5 mg, 80+2,5 mg, 85+2,5 mg, 90+2,5 mg, 95+2,5 mg, 100+2,5 mg, 105+2,5 mg, 110+2,5 mg, 115+2,5 mg, 120+2,5 mg, 125+2,5 mg, 130+2,5 mg, 135+2,5 mg, 140+2,5 mg, 145+2,5 mg, 150+2,5 mg, 155+2,5 mg, ou 160+2,5 mg.

Em uma modalidade particularmente preferida, o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, é oximorfona, de preferência seu sal de HCl, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração duas vezes ao dia. Nesta modalidade, o opioide (A) está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quanti- dade de 5 a 40 mg. Em uma outra modalidade particularmente preferida,

componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide é oxi- morfona, de preferência seu HCl, e a forma de dosagem farmacêutica é a- daptada para administração uma vez ao dia. Nesta modalidade, componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 10 a 80 mg.

Em uma outra modalidade particularmente preferida, o compo- nente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, é oxicodona, de preferência seu sal de HCl, e a forma de dosagem farmacêutica é adap- tada para administração duas vezes ao dia. Nesta modalidade, o componen- te farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, está de preferên- Ê cia contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 5 a : 80 mg. Em uma outra modalidade particularmente preferida, o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, é oxicodona, de pre- ferência seu sal de HCl, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada pa- ra administração uma vez ao dia. Nesta modalidade, o componente farmaco- logicamente ativo (A), de preferência o opioide, está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 10 a 320 mg. Em ainda uma outra modalidade particularmente preferida, o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, é hi- dromorfona, de preferência seu sal de HC, e a forma de dosagem farmacêu- tica é adaptada para administração duas vezes ao dia. Nesta modalidade, o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, está de preferência contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de2a52mg Em uma outra modalidade particularmente preferida, o com- ponente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, é hidromor- fona, de preferência seu sal de HCl, e a forma de dosagem farmacêutica é adaptada para administração uma vez ao dia. Nesta modalidade, o compo- nente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, está de prefe- rência contido na forma de dosagem farmacêutica em uma quantidade de 4 a 104 mg. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção caracteriza-se por sua excelente estabilidade ao armazenamento.

De preferência, depois de armazenamento por 4 semanas a 40ºC e 75% de umidade relativa, o teor do componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, equivale a pelo menos 98,0%, mais prefe- rivelmente pelo menos 98,5%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,0%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,2%, ainda mais preferi- velmente pelo menos 99,4% e em particular pelo menos 99,6%, de seu teor original antes do armazenamento. Métodos adequados para medir o teor do componente farmacologicamente ativo (A) na forma de dosagem farmacêuti- ca são conhecidos pelo versado na técnica. Neste contexto, fazemos refe- rência à Eur. Ph. ou à USP, especialmente análise por HPLC de fase rever sa. De preferência, a forma de dosagem farmacêutica é armazenada em recipientes fechados, de preferência vedados, de preferência da maneira descrita na seção experimental, ainda mais preferivelmente sendo equipado com um sequestrante de oxigênio, em particular com um sequestrante de oxigênio que é eficaz até mesmo a uma umidade relativa baixa.

De preferência, depois de armazenamento por 4 semanas a 40ºC e 75% de umidade relativa, o teor de material para matriz, de preferên- cia o óxido de polialquileno (C) equivale a pelo menos 98,0%, mais preferi- velmente pelo menos 98,5%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,0%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,2%, ainda mais preferivelmente pelo menos 99,4% e em particular pelo menos 99,6%, de seu teor original antes do armazenamento. Métodos adequados para medir o teor do óxido de polialquileno (C) na forma de dosagem farmacêutica são conhecidos pelo versado na técnica. Neste contexto, fazemos referência à Eur. Ph. ou à USP, especialmente à análise por HPLC de fase reversa.

De preferência, depois de armazenamento por 4 semanas a 40ºC e 75% de umidade relativa, o peso molecular médio ponderal do óxido de polialquileno (C) equivale a pelo menos 70%, mais preferivelmente pelo menos 75%, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%, ainda mais prefe- rivelmente pelo menos 85%, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% e em particular pelo menos 95%, de seu peso molecular médio ponderal origi-

ME«<«.————————. ————— saA0w = —— | — [e nO 20/78 nal antes de armazenamento.

Métodos adequados para determinar o peso molecular médio ponderal do óxido de polialquileno (C) na forma de dosagem farmacêutica são conhecidos pelo versado na técnica. À alteração do peso molecular mé- dio ponderal do óxido de polialquileno (C) pode, por exemplo, ser avaliada por medições da viscosidade depois de a forma de dosagem ser intumesci- da.

Foi surpreendentemente descoberto que o ácido (B) não só me- lhora a estabilidade ao armazenamento da forma de dosagem como também “melhora a processabilidade dos excipientes farmacêuticos, de preferência do óxido de polialquileno (C) no momento da produção, particularmente durante a termoformação tal como extrusão por fusão a quente. Existem evidências 2 experimentais comparativas de que devido à presença do ácido (B) a dimi- nuição da viscosidade do polímero (C) que tipicamente ocorre durante a ex- trusão por fusão a quente é significativamente reduzida quando o ácido (B) está presentes em quantidades adequadas. De preferência, a forma de dosagem de acordo com a invenção contém o ácido (B) em uma quantidade tal que durante à extrusão por fusão a quente de todos os excipientes e componentes a viscosidade de gel de um gel homogêneo preparado a partir da forma de dosagem equivale a pelo menos 50%, mais preferivelmente pelo menos 60%, ainda mais preferivel mente pelo menos 70%, ainda mais preferivelmente pelo menos 80%, ainda mais preferivelmente pelo menos 85%, ainda mais preferivelmente pelo me- nos 90% e em particular pelo menos 95% viscosidade de gel de um gel ho- —mogêneo preparado a partir de uma mistura de todos os excipientes e com- ponentes da forma de dosagem mas que não fora extrusada por fusão a quente. Além disso, a forma de dosagem de acordo com a invenção de pre- ferência contém o ácido (B) em uma quantidade tal que depois de armaze- namento da forma de dosagem por 3 meses em condições de armazena- mento acelerado a viscosidade de gel de um gel homogêneo preparado a partir da forma de dosagem equivale a pelo menos 50%, mais preferivelmen- te pelo menos 60%, ainda mais preferivelmente pelo menos 70%, ainda mais

DDD 21/78 preferivelmente pelo menos 80%, ainda mais preferivelmente pelo menos 85%, ainda mais preferivelmente pelo menos 90% e em particular pelo me- nos 95% da viscosidade de gel de um gel homogêneo preparado a partir da forma de dosagem antes de armazenamento. De preferência, as condições de extrusão são aquelas definidas na seção experimental. Para preparar o gel homogêneo, a forma de dosagem é de preferência suspendida em uma quantidade suficiente de água para que em condições ambientes (viscosí- metro giratório) a viscosidade do gel homogêneo resultante seja de cerca de 500 mPas a 40 s* (faixa de linearidade). Depois de determinada a quantida- de adequada de água por testes preliminares, todos os testes comparativos são então conduzidos nas mesmas condições.

: De preferência, a forma de dosagem farmacêutica é armazena- = da em recipientes fechados, de preferência vedados, de preferência da ma- neira descrita na seção experimental, ainda mais preferivelmente sendo e- —quipado com um sequestrante de oxigênio, em particular com um seques- trante de oxigênio que seja eficaz mesmo a uma umidade relativa baixa.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém, como componente (B), um ácido fisiologicamente aceitável livre em uma quantidade de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma dedosagem farmacêutica.

O ácido (B) pode ser orgânico ou inorgânico, líquido ou sólido. Ácidos sólidos são preferidos, particularmente ácidos orgânicos ou inorgâni- cos cristalinos.

O ácido (B) é livre. Isto significa que os grupos funcionais ácidos do ácido (B) não são todos juntos constituintes de um sal do componente farmacologicamente ativo (A). Se o componente farmacologicamente ativo (A) estiver presente como um sal de um ácido, por exemplo, como cloridrato, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência contém como componente (B) um outro ácido quimicamente diferente que não está presente como um constituinte do sal do componente farmacologi- camente ativo (A). Em outras palavras, monoácidos que formam um sal com o componente farmacologicamente ativo (A) não devem considerados como

2 ácidos livres (B) no sentido da presente invenção.

Quando o ácido (B) tem mais de um único grupo funcional ácido (por exemplo, ácido fosfórico), o á- cido (B) pode estar presente como um constituinte de um sal do componente farmacologicamente ativo (A), contanto que pelo menos um dos grupos fun- —cionais ácidos do ácido (B) não esteja envolvido na formação do sal, isto é, que seja livre.

De preferência, no entanto, todo e qualquer grupo funcional ácido do ácido (B) não está envolvido na formação de um sal com o compo- nente farmacologicamente ativo (A). Também é possível, no entanto, que o ácido livre (B) e o ácido que forma um sal com o componente farmacologi- camente ativo (A) sejam idênticos.

Nestas circunstâncias o ácido está, de preferência, presente em um excesso molar em relação ao componente far- macologicamente ativo (A). : Em uma modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional ácido (por exemplo -CO>H, -SOz3H, -POz3H>2, -OH, e simi- lares) tendo um valor de PKa na faixa de 2,00+1,50, mais preferivelmente 2,00+1,25, ainda mais preferivelmente 2,00+1,00, ainda mais preferivelmen- te 2,00+0,75, ainda mais preferivelmente 2,00+0,50 e em particular 2,00+0,25. Em uma outra modalidade preferida, o ácido contém pelo menos um grupo funcional ácido tendo um valor de pKa na faixa de 2,25+1,50, mais preferivelmente 2,25+1,25, ainda mais preferivelmente 2,25+1,00, ainda mais preferivelmente 2,25+0,75, ainda mais preferivelmente 2,25+0,50 e em particular 2,25+0,25. Em uma outra modalidade preferida, o ácido (B) con- tém pelo menos um grupo funcional ácido tendo um valor de pKa na faixa de 2,50+1,50, mais preferivelmente 2,50+1,25, ainda mais preferivelmente 2,50+1,00, ainda mais preferivelmente 2,50+0,75, ainda mais preferivelmen- te 2,50+0,50 e em particular 2,50+0,25, Em uma outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional ácido tendo um valor de PKa na faixa de 2,75+1,50, mais preferivelmente 2,75+1,25, ainda mais pre- ferivelmente 2,75+1,00, ainda mais preferivelmente 2,75+0,75, ainda mais preferivelmente 2,75+0,50 e em particular 2,75+0,25. Em uma outra modali- dade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional ácido tendo um valor de pK, na faixa de 3,00+1,50, mais preferivelmente pç MERER————— TC 23/78 3,00+1,25, ainda mais preferivelmente 3,00+1,00, ainda mais preferivelmen- te 3,00+0,75, ainda mais preferivelmente 3,00+0,50 e em particular 3,00+0,25. Em ainda uma outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional ácido tendo um valor de pK, na faixa de 3,2541,50, mais preferivelmente 3,25+1,25, ainda mais preferivelmente 3,25+1,00, ainda mais preferivelmente 3,25+0,75, ainda mais preferivelmen- te 3,25+0,50 e em particular 3,25+0,25. Em ainda uma outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional ácido tendo um valor de pKa na faixa de 450+1,50, mais preferivelmente 4,50+1,25, ainda mais preferivelmente 4,50+1,00, ainda mais preferivelmente 4,50+0,75, ainda mais preferivelmen- é te 4,50+0,50 e em particular 4,50+0,25. Em ainda uma outra modalidade pre- ferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo funcional ácido tendo um valor de pK, na faixa de 4,75+1,50, mais preferivelmente 4,75+1,25, ainda mais preferivelmente 4,75+1,00, ainda mais preferivelmente 4,75+0,75, ain- da mais preferivelmente 4,75+0,50 e em particular 4,75+0,25. Em ainda uma outra modalidade preferida, o ácido (B) contém pelo menos um grupo fun- cional ácido tendo um valor de PKa na faixa de 5,00+1,50, mais preferivel- mente 5,00+1,25, ainda mais preferivelmente 5,00+1,00, ainda mais preferi- velmente 5,00+0,75, ainda mais preferivelmente 5,00+0,50 e em particular 5,00+0,25.

De preferência, o ácido (B) é um ácido carboxílico ou sulfônico orgânico, particularmente um ácido carboxílico. Ácidos multicarboxílicos e/ou ácidos hidróxi-carboxílicos são especialmente preferidos.

No caso de ácidos multicarboxílicos, os sais parciais dos mes- mos também devem considerados como ácidos multicarboxílicos, por exem- plo, os sais parciais de sódio, potássio ou amônio. Por exemplo, ácido cítrico é um ácido multicarboxílico tendo três grupos carboxila. Contanto que fique pelo menos um grupo carboxila protonado (por exemplo, citrato diácido de — sódio ou citrato ácido dissódico), o sal deve ser considerado como um ácido multicarboxílico. De preferência, no entanto, todos os grupos carboxila do ácido multicarboxílico são protonados.

De preferência, o ácido (B) é um ácido de baixo peso molecular, isto é, não polimerizado. Tipicamente, o peso molecular do ácido (B) é inferi- or a 500 g/mol. Exemplos de ácidos incluem ácidos monocarboxílicos saturados e insaturados, ácidos bicarboxílicos saturados e insaturados, ácidos tricar- boxílicos, ahidroxiácidos e B-hidroxiácidos de ácidos monocarboxíli- cos, ,ahidroxiácidos e B-hidroxiácidos de ácidos bicarboxílicos, ahidroxiácidos e B-hidroxiácidos de ácidos tricarboxílicos, cetoácidos aketoácidos, B- ketoácidos, dos ácidos policarboxílicos, dos Poli-hidróxi ácidos monocarboxíi- licos, dos poli-hidróxi ácidos bicarboxílicos, dos Poli-hidróxi ácidos tricarboxi- licos.

i De preferência, o ácido (B) é selecionado do grupo que consiste em ácido benzenossulfônico, ácido Cítrico ácidoagluco-heptônico, ácido D- glucônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido —mandélico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido tartárico (d, 1, ou dl), ácido tósico (ácido toluenossutlfônico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido glutárico, ácido 4-clorobenzenossulfônico, ácido etanodissul- fônico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D-glucurônico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipú- rico, ácido isetiônico (ácido etanolsulfônico), ácido lactobiônico, ácido malei- co, ácido maleínico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, — ácido 2- naftalenossulfônico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociânico, ácido cólico, n-dodecil sulfato, ácido 3-hidróxi-2-naftoico, ácido 1 -hidróxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilênico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canforassulfônico, ácido dicloroacético, ácido etanossulfônico, ácido fórmi- co, ácido metanossulfônico, ácido nicotínico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutâmico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísi- co, e/ou ácido 4-acetamidobenzoico.

O teor do ácido (B) varia na faixa de 0,001 a 5,0% em peso, de preferência 0,005 a 2,5% em peso, mais preferivelmente 0,01 a 2,0% em peso, ainda mais preferivelmente 0,05 a 1,5% em peso, ainda mais preferi-

A—.-—O——— 25/78 2 velmente 0,1 a 1,0% em peso e em particular 0,2 a 0,9% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

De preferência, o ácido (B) é um ácido multicarboxílico. Mais preferivelmente, o ácido muilticarboxílico é selecionado do grupo que consis- teemácido cítrico, ácido maleico e ácido fumárico.

Ácido cítrico é particularmente preferido.

O ácido multicarboxílico, de preferência ácido cítrico, pode estar presente em sua forma anidra ou como UM solvato e um hidrato, respecti- vamente, por exemplo, como mono-hidrato.

Em uma modalidade preferida, o teor do ácido (B), de preferên- cia ácido cítrico, varia na faixa de 0,2+0,18% em peso, mais preferivelmente 0,2+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2+0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2+0,06% em peso, e em particular 0,2+0,03% em peso, com base no peso totaldaforma de dosagem farmacêutica.

Em uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de pre- ferência ácido cítrico, varia na faixa de 0,3+0,18% em peso, mais preferivel- mente 0,3+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,3+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,3+0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,3+0,06% em peso, e em particular 0,3+0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido cítrico, varia na faixa de 0,4+0,18% em peso, mais pre- ferivelmente 0,4:+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,4+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,4+0,09% em peso, ainda mais preferi- velmente 0,4:+0,06% em peso, e em particular 0,4+0,03% em peso, com ba- se no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

ã : Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), le preferência ácido cítri | í: x ferivelmente o e. Sea. a TRI e. Snes e A peso, ainda mais rstorideimenta estan em e E NES Sã velmente 0,5+0,06% em peso, e em particular 0,5+0 Ds E ASNES ; ; o em peso, com ba-

TO TR A A A ua ORE — E 26/78 : se no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido Cítrico, varia na faixa de 0,6+0,18% em Peso, mais pre- ferivelmente 0,6+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,6+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,6:+0,09% em peso, ainda mais preferi- velmente 0,6:+0,06% em peso, e em particular 0,6+0,03% em peso, com ba- se no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido Cítrico, varia na faixa de 0,7+0,18% em peso, mais pre- feriveimente 0,7:+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,7+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,7+0,09% em peso, ainda mais preferi- velmente 0,7+0,06% em peso, e em particular 0,7+0,03% em peso, com ba- se no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido Cítrico, varia na faixa de 0,8+0,18% em peso, mais pre- ferivelmente 0,8+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,8+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,8+0,09% em peso, ainda mais preferi- velmente 0,8:+0,06% em peso, e em particular 0,8+0,03% em peso, com ba- se no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido cítrico, varia na faixa de 0,85+0,18% em peso, mais preferivelmente =0,85+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,85+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,85:+0,09% em peso, ain- da mais preferivelmente 0,85+0,06% em peso, e em particular 0,85+0,03% empeso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de preferência ácido cítrico, varia na faixa de 0,9+0,18% em peso, mais pre- ferivelmente 0,9:+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,9+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,9+0,09% em peso, ainda mais preferi- velmente 0,9+0,06% em peso, e em particular 0,9+0,03% em peso, com ba- se no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em uma outra modalidade preferida, o teor do ácido (B), de pre-

W ferência ácido cítrico, varia na faixa de 1,0+0,18% em peso, mais preferivel- mente 1,0+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 1,0+0,12% em peso, ' ainda mais preferivelmente 1,0+0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 1,0+0,06% em peso, e em particular 1,0+0,03% em peso, com base no peso totaidaforma de dosagem farmacêutica.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção compreende, como componente (C), um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio pondera! M, de pelo menos 200.000 g/mol, de prefe- rência pelo menos 500.000 g/mol, mais preferivelmente pelo menos 750.000 g/mol, ainda mais preferivelmente pelo menos 1.000.000 g/mol, ainda mais preferivelmente pelo menos 2.000.000 g/mol e em particular varia na faixa de 500.000 a 15.000.000 g/mo!. - De preferência, o óxido de polialquileno é selecionado do grupo que consiste em óxido de polimetileno, óxido de polietileno e óxido de poli- —propileno, os copolímeros e misturas dos mesmos.

O óxido de polialquileno (C) pode compreender um único óxido de polialquileno tendo um peso molecular médio particular, ou uma mistura (combinação) de diferentes polímeros, tal como dois, três, quatro ou cinco polímeros, por exemplo, polímeros de mesma natureza química, porém pe- sos moleculares médios diferentes, polímeros de natureza química diferente porém com o mesmo peso molecular médio, ou polímeros de natureza quíi- mica diferente assim como pesos moleculares diferentes.

Para os efeitos deste relatório, um polialqguileno glicol tem um peso molecular de até 20.000 g/mol ao passo que um óxido de polialquileno tem um peso molecular superior a 20.000 g/mol. Em uma modalidade prefe- rida, a média ponderal de todos os pesos moleculares de todos os óxidos de polialquileno que estão contidos na forma de dosagem farmacêutica é pelo menos 200.000 g/mol. Portanto, polialquileno glicóis, se houver, de preferên- cia não são levados em consideração na determinação do peso molecular — médio ponderal de óxido de polialquileno (C).

De preferência, o teor do óxido de polialquileno (C) varia na faixa de 20 a 99% em peso, mais preferivelmente 25 a 95% em peso, ainda mais

- preferivelmente 30 a 90% em peso, ainda mais preferivelmente 30 a 85% em peso, ainda mais preferivelmente 30 a 80% em peso e em particular 30 a : 75% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma modalidade preferida, o teor do óxido de polialquileno é pelo menos 20% em peso, mais preferivelmente pelo menos 25% em peso, ainda mais preferiveimente pelo menos 30% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 35% em peso e em particular pelo menos 40% em peso.

Em uma modalidade preferida, o teor global de óxido de polial- quileno (C) varia na faixa de 25+20% em peso, mais preferivelmente 25+15% em peso, ainda mais preferivelmente 25+10% em peso, e em parti- cular 25+5% em peso. Em uma outra modalidade preferida, o teor global de À óxido de poliaiquileno (C) varia na faixa de 35+20% em peso, mais preferi- - velmente 35+15% em peso, ainda mais preferivelmente 35+10% em peso, e em particular 35+5% em peso. Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na faixa de 45+20% em peso, mais preferivelmente 45+15% em peso, ainda mais preferivelmente 45+10% em peso, e em particular 45+5% em peso. Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor global de óxido de polialguileno (C) varia na faixa de 55+20% em peso, mais preferiveimente 55+15% em peso, ainda mais prefe- —rivelmente 55+10% em peso, e em particular 55+5% em peso. Em uma outra modalidade preferida, o teor giobal de óxido de polialquileno (C) varia na faixa de 65+20% em peso, mais preferivelmente 65+15% em peso, ainda mais preferivelmente 65+10% em peso, e em particular 65+5% em peso. Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor global de óxido de poliaiquileno (O) varia na faixa de 75+20% em peso, mais preferivelmente 75+15% em peso, ainda mais preferivelmente 75+10% em peso, e em particular 75+5% em peso. Em ainda uma outra modalidade preferida, o teor global de óxido de polialquileno (C) varia na faixa de 80+15% em peso, mais preferivelmente 80+10% em peso, e ainda mais preferivelmente 80+5% em peso. Em uma modalidade preferida, o óxido de polialquileno (C) está distribuído homogeneamente na forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção. De preferência, o óxido de polialquileno (C) forma uma ma-

. triz na qual o opioide (A) é embutido. Em uma modalidade particularmente preferida, o opioide (A) e o óxido de polialquileno (C) estão intimamente dis- f tribuídos homogeneamente na forma de dosagem farmacêutica de modo que a forma de dosagem farmacêutica não contém quaisquer segmentos nos quais ouo opioide (A) está presente na ausência do óxido de polialqui- leno (C) ou nos quais o óxido de polialquileno (C) está presente na ausência do opioide (A). Quando a forma de dosagem farmacêutica é revestida com um filme, o óxido de polialquileno (C) está de preferência distribuído homogene- —amente no núcleo da forma de dosagem farmacêutica, isto é, o filme de re- vestimento de preferência não contém óxido de poliaiquileno (C). Não obs- ' tante, o filme de revestimento como tal pode naturalmente conter um ou - mais polímeros que, no entanto, de preferência são diferentes do óxido de polialquileno (C) contido no núcleo.

O óxido de polialquileno (C) pode ser combinado com um ou mais polímeros diferentes selecionados do grupo que consiste em óxido de poliaiquileno, de preferência óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno; polietileno, polipropileno, cloreto de poilivinila, policarbonato, poliestireno, polivinilpirrolidona, polifalk)acrilato, poli(hidróxi ácidos graxos), tais como por exemplo poli(3-hidroxibutirato-co-3-hidroxivalerato) (Biopolº), poli(ácido hidroxivalérico); policaproiactona, álcool polivinílico, poliesterami- da, polietileno succinato, polilactona, poliglicolídeo, poliuretano, poliamida, polilactídeo, poliacetal (por exemplo, polissacarídeos opcionalmente com cadeias laterais modificadas), polilactídeo/glicolídeo, polilactona, poli- —glicolídeo, poliortoéster, polianidrido, polímeros em blocos de polietileno gli- col e polibutileno tereftalato (Poliactiveº), polianidrido (Polifeprosan), copoli- meros dos mesmos, copolímeros em blocos dos mesmos, e misturas de pelo menos dois dos polímeros mencionados, ou outros polímeros com as carac- terísticas acima.

De preferência, a dispersidade do peso molecular M,/M, do óxi- do de polialquileno (C) varia na faixa de 2,5+2,0, mais preferivelmente 2,5t1,5, ainda mais preferivelmente 2,5+1,0, ainda mais preferivelmente

- 2,5+0,8, ainda mais preferivelmente 2,5+0,6, e em particular 2,5+0,4. O óxido de polialquileno (C) (material de partida) de preferência É tem uma viscosidade a 25ºC de 30 a 17.600 cP, mais preferivelmente 55 a

17.600 cP, ainda mais preferivelmente 600 a 17.600 cP e ainda mais preferi- — velmente4,500 a 17,600 cP, medida em uma solução aquosa a 5% em peso usando um viscosímetro Brookfield modelo RVF (fuso nº 2 / velocidade de rotação 2 rpm); de 400 a 4.000 cP, mais preferivelmente 400 a 800 cP ou

2.000 a 4.000 cP, medida em uma solução aquosa a 2% em peso usando o viscosímetro mencionado acima (fuso nº 1 ou 3 / velocidade de rotação 10 rpm); ou de 1.650 a 10.000 cP, mais preferivelmente 1.650 a 5,500 cP, 5.500 a 7.500 cP ou 7.500 a 10.000 cP, medida em uma solução aquosa a 1% em peso usando o viscosimetro mencionado acima (fuso nº 2 / velocidade de - rotação 2 rpm).

Em uma modalidade preferida de acordo com a invenção o óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio ponderal de pelo menos

200.000 g/moi é combinado com pelo menos um outro polímero, de prefe- rência porém não necessariamente tendo também um peso molecular médio pondera! (M,) de pelo menos 200.000 g/mol, selecionados do grupo que consiste em polietileno, polipropileno, cloreto de poilivinila, policarbonato, poliestireno, poliacrilato, poli(hidróxi ácidos graxos), policaprolactona, álcool polivinílico, poliesteramida, succinato de polietileno, polilactona, poliglico!i- deo, poliuretano, polivinilpirrolidona, poliamida, polilactídeo, polilactídeo/ gli- colídeo, polilactona, poliglicolídeo, poliortoéster, polianidrido, polímeros em blocos de polietileno glicoi e poiibutileno tereftalato, polianidrido, poliacetal, ésteres de celulose, éteres de celulose e copolímeros dos mesmos. Ésteres de celulose e éteres de celulose são particularmente preferidos, por exem- plo, metilcelulose, etilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilceluiose, hidro- xipropilcelulose hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, e similares. Em uma modalidade preferida, o referido outro polímero não é um óxido de polialquileno nem um polialquileno glicol. Não obstante, a forma de dosagem farmacêutica pode conter polialquileno glicol, por exemplo, co- mo plastificante, mas aí, a forma de dosagem farmacêutica de preferência é

E uma mistura ternária de polímeros: óxido de polialquileno (C) + outro políme- ro + plastificante. Í Em uma modalidade particularmente preferida, o referido outro polímero é um éster de celulose ou éter de celulose hidrófilo, de preferência — hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC) ou hidroxietil- celulose (HEC), de preferência tendo uma viscosidade média (de preferência medida por um viscosímetro capilar ou por viscosíimetro giratório) de 1.000 a

150.000 mPas, mais preferivelmente 3.000 a 150.000. Em uma modalidade preferida, a viscosidade média varia na faixa de 110.000+50.000 mPas, mais preferiveimente 110.000+40.000 mPas, ainda mais preferivelmente

110.000+30.000 mPas, ainda mais preferivelmente 110.000+20.000 mPas, e em particular 100.000+10.000 mPas. R Em uma modalidade preferida, a proporção em peso relativa do referido óxido de polialquileno (C) e o referido outro polímero varia na faixa de20:1a1:20, mais preferivelmente 10:1 a 1:10, ainda mais preferivelmente 7:1 a 1:5, ainda mais preferivelmente 5:1 a 1:1, ainda mais preferivelmente 4:1 a 1,5:1 e em particular 3:1 a 2:1. Em uma modalidade preferida, a pro- porção em peso relativa do referido óxido de polialquileno (C) e o referido outro polímero varia na faixa de 10:1 a 5:1, mais preferivelmente 8:1 a 5:1, aindamais preferivelmente 7:1 a 5:1. De preferência, o teor do referido outro polímero equivale a 0,5 a 25% em peso, mais preferivelmente 1,0 a 20% em peso, ainda mais preferi- velmente 2,0 a 22,5% em peso, ainda mais preferivelmente 3,0 a 20% em peso e ainda mais preferivelmente 4,0 a 17,5% em peso e em particular 5,0 a1i5%em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma modalidade preferida, o outro polímero é um éster de celulose ou um éter de celulose, de preferência HPMC, tendo um teor na faixa de 10+8% em peso, mais preferivelmente 10+6% em peso, ainda mais preferivelmente 10+5% em peso, ainda mais preferivelmente 10+4% em pe- so, ainda mais preferivelmente 10+3% em peso, e em particular 10+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica. Em uma outra modalidade preferida, o outro polímero é um éster o SO 32/78 . de celulose ou um éter de celulose, de preferência HPMC, tendo um teor na faixa de 14+8% em peso, mais preferivelmente 14+6% em peso, ainda mais : preferivelmente 14+5% em peso, ainda mais preferivelmente 14+4% em pe- so, ainda mais preferivelmente 14+3% em peso, e em particular 14+2% em S —peso,com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Todos os polímeros são de preferência empregados como pós. Eles podem ser solúveis em água.

Além do componente farmacologicamente ativo (A), do ácido (B) e do óxido de polialquileno (C) a forma de dosagem farmacêutica de acordo coma invenção pode conter outros constituintes, tais como excipientes far- macêuticos convencionais. | Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- . ca compreende um antioxidante. Antioxidantes adequados inciuem ácido ascórbico, atocoferol (vitamina E), butil-hidroxianiso!, butil-hidroxitolueno, sais deácido ascórbico (vitamina C), palmitato ascorbílico, monotioglicerina, coni- feril benzoato, ácido nordi-hidroguajarético, ésteres do ácido gálico, ácido fosfórico, e os derivados do mesmo, tais como succinato de vitamina E ou palmitato de vitamina E e/ou bissulfito de sódio, mais preferivelmente butii- hidroxitoluene (BHT) ou butil-hidroxianisol (BHA) e/ouatocofero!. De preferência, o teor do antioxidante varia na faixa de 0,001 a 5,0% em peso, mais preferivelmente 0,002 a 2,5% em peso, mais preferi- velmente 0,003 a 1,5% em peso, ainda mais preferivelmente 0,005 a 1,0% em peso, ainda mais preferivelmente 0,01 a 0,5% em peso, ainda mais pre- ferivelmente 0,05 a 0,4% em peso e em particular 0,1 a 0,3% em peso, com —baseno peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em uma modalidade preferida, o teor do antioxidante é no má- ximo 5,0% em peso, mais preferivelmente no máximo 4,0% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 3,0% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 2,0% em peso, ainda mais preferivelmente no máximo 1,0% em — peso, ainda mais preferivelmente no máximo 0,5% em peso e em particular no máximo 0,25% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

n Um antioxidante particularmente preferido é atocoferol.

Foi sur- preendentemente descoberto queGatocofero! estabiliza o óxido de polialqui- ' leno e simultaneamente desestabiliza certos opioides (A), tais como oximor- fona.

Portanto, em uma modalidade preferida, o teor deatocofero! é balan- —ceadoentre uma estabilidade suficiente do óxido de polialquileno de um lado e uma estabilidade suficiente do componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, de outro lado.

Em uma modalidade preferida, o teor deatocoferol varia na faixa de 0,2+0,18% em peso, mais preferivelmente 0,2+0,15% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2+0,12% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2+0,09% em peso, ainda mais preferivelmente 0,2+0,06% em peso, e em particular 0,2+0,03% em peso, com base no peso total da forma de dosagem - farmacêutica.

Em uma modalidade preferida, a proporção em peso relativa do ácido (B), de preferência ácido cítrico, e do antioxidante, de preferên- ciaatocoferol, varia na faixa de 10:1 a 1:10, mais preferivelmente 8:1 a 1:8, ainda mais preferivelmente 6:1 a 1:6, ainda mais preferivelmente 5:1 a 1:4, ainda mais preferivelmente 4:1 a 1:3 e em particular 3:1 a 1:2. Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem far- —macêutica não compreende quaisquer dos antioxidantes definidos acima.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica não contém butil-hidroxi- toluene (BHT), nem butil-hidroxianiso! (BHA), nematocoferol.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção também pode conter uma cera natural, semissintética ou sintética.

Ceras comum ponto de amolecimento de pelo menos 50ºC, mais preferivelmente 60ºC são preferidas.

Cera de carnaúba e cera de abelha são particularmente preferidas, especialmente a cera de carnaúba.

De preferência, o perfil de liberação do componente farmacolo- gicamente ativo (A), de preferência o opioide, é retardado pela matriz.

De preferência, o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, é embutido em uma matriz compreendendo o óxido de polialquileno, a referida matriz controlando a liberação do componente farmacologicamen-

te ativo (A), de preferência o opioide, da forma de dosagem farmacêutica.

Materiais fisiologicamente aceitáveis que são conhecidos pelo : versado na técnica podem ser usados como materiais para matriz suplemen- tares.

Polímeros, particularmente de preferência éteres de celulose, ésteres de celulose e/ou resinas acrílicas são de preferência usados como materiais hidrófilos para matriz.

Etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilce- lulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, ácido polifmet)acrílico e/ou os derivados do mesmo, tais como os sais, amidas ou ésteres das mesmas são muito particularmente de preferência usados como materiais para matriz.

Materiais para matriz preparados a partir de materiais hidrófobos, tais como polímeros hidrófobos, ceras, gorduras, ácidos graxos de cadeia longa, álco- ois graxos ou ésteres ou éteres correspondentes ou misturas dos mesmos . também são preferidos.

Monoglicerídeos ou diglicerídeos de Ci2-C39 ácidos graxos e/ou C12-C39 álcoois graxos e/ou ceras ou misturas dos mesmos são ' particularmente de preferência usados como materiais hidrófobos.

Também é possível usar misturas dos materiais hidrófilos e hidrófobos mencionados acima como materiais para matriz.

De preferência, a proporção em peso relativa do óxido de polial- quileno para o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o —opioide, é pelo menos 0,5:1, mais preferivelmente pelo menos 1:1, pelo me- nos 2:1, pelo menos 3:1, pelo menos 4:1, pelo menos 5:1, pelo menos 6:1, pelo menos 7:1, pelo menos 8:1 ou pelo menos 9:1; ainda mais preferivel- mente pelo menos 10:1 ou pelo menos 15:1, ainda mais preferivelmente pelo menos 20:1, ainda mais preferivelmente pelo menos 30:1 e em particular pelomenos 40:1. Em uma modalidade preferida, a proporção em peso rela- tiva do óxido de polialqguileno para o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, varia na faixa de 3:1 a 50:1, mais preferivel- mente 3:1 a 40:1 e em particular 3:1 a 30:1. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência contém um plastificante.

O plastificante melhora a processabili- dade do óxido de polialquileno.

Um plastificante preferido é polialquileno gli- col, como polietileno glicol, triacetina, ácidos graxos, ésteres de ácidos gra-

' xOS, Ceras e/ou ceras microcristalinas. Plastificantes particularmente preferi- dos são polietileno glicóis, tais como PEG 6000. : De preferência, o teor de o plastificante varia na faixa de 0,1 a 25% em peso, mais preferivelmente 0,5 a 22,5% em peso, ainda mais prefe- rivelmente 1,0 a 20% em peso, ainda mais preferivelmente 2,5 a 17,5% em peso, ainda mais preferivelmente 5,0 a 15% em peso e em particular 7,5 a 12,5% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em uma modalidade preferida, o plastificante é um polialquileno glicol tendo um teor na faixa de 10+8% em peso, mais preferivelmente 104+6% em peso, ainda mais preferivelmente 10+5% em peso, ainda mais preferivelmente 10+4% em peso, ainda mais preferivelmente 10+3% em pe- so, e em particular 10+2% em peso, com base no peso total da forma de - dosagem farmacêutica.

Em uma outra modalidade preferida, o plastificante é um polial- —quilenoglicol tendo um teor na faixa de 15+8% em peso, mais preferivelmen- te 15+6% em peso, ainda mais preferivelmente 15+5% em peso, ainda mais preferivelmente 15+4% em peso, ainda mais preferivelmente 15+3% em pe- so, e em particular 15+2% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

Em uma modalidade preferida, a proporção em peso relativa do óxido de polialguileno para o polialquileno glicol varia na faixa de 4,2+2: 1, mais preferivelmente 4,2+1,5: 1, ainda mais preferivelmente 4,2+1: 1, ainda mais preferivelmente 4,2+0,5: 1, ainda mais preferivelmente 4,2+0,2: 1, e em particular 4,2+0,1: 1. Esta proporção satisfaz as exigências de teor relativa- —menteaitode óxido de poliaiquileno e boa extrusabilidade.

Ao se produzir as formas de dosagem a partir dos pedaços que são obtidos por corte do fio extrusado, o peso dos pedaços determina o peso da forma de dosagem resultante. Uma variação pronunciada no peso desses pedaços resulta em um desvio de peso correspondente no peso desejado dasformasde dosagem. A variação de peso dos pedaços depende bastante das propriedades superficiais do fio extrusado. Um fio com uma superfície totalmente lisa permite a criação de pedaços apresentando pouca variação

D de peso.

Ao contrário, um fio ondulado ou do tipo pele de tubarão resulta em pedaços apresentando maior variação de peso aumentando assim o número Ú de descartes.

Descobriu-se agora surpreendentemente que as propriedades — superficiais do fio extrusado podem ser alavancadas pela proporção em pe- so do óxido de polialquileno: polialquileno glicol.

As composições preferidas X; a X32 da forma de dosagem far- macêutica de acordo com a invenção estão resumidas nas tabelas abaixo: componente farmacologicamen- te ativo (A) 1,50+1,25 |[1,50+1,00 |1,50+0,75 |1,50+0,50 - (por exemplo, oximorfona HCl) ácido (B) (por exempi,o ácido — /0,5+0,30 |0,5+0,25 [0,5+0,20 |0,5+0,15 R cítrico) óxido de polialquileno (C) 77+22 77+20 77+15 7710 éster ou éter de celulose (por 12+10 12+7,5 12+5 12+2,5 exemplo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) | 10+7,5 101,0 antioxidante (por exem- 0,2+0,12 [0,2+0,1 0,2+0,05 |0,2+0,03 plo ,atocoferol) componente farmacologicamen- te ativo (A) 2,33+1,25 12,33+1,00 |2,33+0,75 |2,33+0,50 (por exemplo, oximorfona HC!) ácido (B) (por exemplo, ácido — 10,85+0,60 |0,85+0,50 |0,85+0,25 |0,85+0,15 cítrico) óxido de polialguileno (C) 170+25 70+20 7015 7010 éster ou éter de celulose (por 10+9,5 107,5 10+5 10+2,5 exemplo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) | 16,6+7,5º | 16,645 16,6+2,5 |[16,6+1,0 antioxidante (por exem- 0,2+0,12 |0,2+0,1 0,2+0,05 |0,2+0,03 plo ,atocofero!)

componente farmacologicamen-

te ativo (A) 3,50+1,25 |3,50+1,00 |3,50+0,75 |3,50+0,50

(por exemplo, oximorfona HC)

ácido (B) (por exemplo, ácido 0,85+0,60 |0,85+0,50 |0,85+0,25 |0,85+0,15 cítrico)

óxido de polialquileno (C) 69+30 69+20 69+15 69+10 éster ou éter de celulose (por 10+9,5 10+7,5 10+5 10+2,5 exemplo, HPMC)

plastificante (por exemplo, PEG) | 16,4x7,5º [16,45 16,4+2,5 [16,4+1,0 antioxidante (por exem- 0,2+0,12 |0,2+0,1 0,2+0,05 |[0,2+0,03 - plo ,atocofero!)

componente farmacologicamen-

te ativo (A) 4,65+1,25 |4,65+1,00 |[4,65+0,75 |4,65+0,50

(por exempio, oximorfona HC!)

ácido (B) (por exemplo, ácido 0,85+0,60 |0,85+0,50 |0,85+0,25 | 0,85+0,15 cítrico)

óxido de polialquileno (C) 68+30 68+20 68+15 68+10 éster ou éter de celulose (por 10+9,5 1047,5 10+5 10+2,5 exemplo, HPMC)

plastificante (por exemplo, PEG) | 16,2+7,5º 116,2+5 16,2+2,5 |16,2+1,0 antioxidante (por exem- 0,2+0,12 |0,2+0,1 0,2+0,05 |0,2+0,03

Plo,atocoferol)

componente farmacologicamen-

te ativo (A) 6,98+1,25 |6,98+1,00 |6,98+0,75 |6,98+0,50

(por exemplo, oximorfona HC)

ácido (B) (por exemplo, ácido |0,85+0,60 |0,85+0,50 |0,85+0,25 |0,85+0,15 cítrico)

óxido de polialguileno (C) 66+30 66+20 66+15 66+10 éster ou éter de celulose (por|10+9,5 107,5 10+5 10+2,5 exemplo, HPMC)

piastificante (por exemplo, PEG) | 15,8+7,5 |15,84+5 15,842,5 |[15,8+1,0

: antioxidante (por exem-j0,2+0,12 [|0,2+0,1 0,2+0,05 |0,2+0,03 : plo ,atocofero!) componente farmacologicamen- Í te ativo (A) 9,30+1,25 [9,30+1,00 |9,30+0,75 |9,30+0,50 (por exemplo, oximorfona HCI) ácido (B) (por exemplo, ácido 0,85+0,60 | 0,85+0,50 |0,85+0,25 |0,85+0,15 cítrico) óxido de polialquileno (C) 64+30 64+20 64+15 64+10 éster ou éter de celulose (por 10+9,5 10+7,5 10+5 10+2,5 exemplo, HPMC) ' plastificante (por exemplo, PEG) | 15,3+7,5 15,342,5 |15,341,0 | antioxidante (por exem- 0,2+0,12 |0,2+0,1 0,2+0,05 /0,2+0,03 : Plo,atocoferol) componente farmacologicamen- | 13 9541 2 |13,95+1,0 |[13,9540,7 |13,9540,5 te ativo (A) 5 o 5 o (por exemplo, oximorfona HC!) ácido (B) (por exemplo, ácido 0,85:+0,60 10,85+0,50 10,85+0,25 |0,85+0,15 Cítrico) óxido de polialquileno (C) 60+30 60+20 60+15 60+10 éster ou éter de celulose (por 10+9,5 10+7,5 10+5 [102,5 exemplo, HPMC) plastificante (por exemplo, PEG) | 13,9+7,5º | 13,9+5 13,9+2,5 [13,9+1,0 antioxidante (por exem- 0,2+0,12 [|0,2+0,1 0,2+0,05 |9,20,03 | plo,atocoferol) componente farmacologica- mente ativo (A) (por exemplo, oximorfona 18,60+1,25 | 18,60+1,00 | 18,60+0,75 | 18,60+0,50 HC!) ácido (B) (por exemplo, ácido [0,85+0,60 |0,85+0,50 |0,85+0,25 |0,85+0,15 Cítrico) óxido de polialquileno (C) 57+30 57+20 5715 57+10

: exemplo, HPMC) PEG) antioxidante (por exem- pio,atocoferol) Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca tem um peso total na faixa de 100+75 mg, mais preferivelmente 100+50 mg, ainda mais preferivelmente 100+25 mg. Em uma outra modalidade pre- ferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na faixa de 200+75 mg, mais preferivelmente 200+50 mg, ainda mais preferivelmente ' 200+25 mg. Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem far- macêutica tem um peso total na faixa de 250+75 mg, mais preferivelmente 250+50 mg, ainda mais preferivelmente 250+25 mg. Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total nafaixade 300+75 mg, mais preferivelmente 300+50 mg, ainda mais prefe- rivelmente 300+25 mg. Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na faixa de 400+75 mg, mais preferivelmente 400+50 mg, ainda mais preferivelmente 400+25 mg.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca tem um peso total na faixa de 500+250 mg, mais preferivelmente 500+200 mg, ainda mais preferivelmente 500+150 mg. Em uma outra moda- lidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na faixa de 750+250 mg, mais preferivelmente 750+200 mg, ainda mais preferi- velmente 750+150 mg. Em uma outra modalidade preferida, a forma de do- —sagem farmacêutica tem um peso total na faixa de 1000+250 mg, mais pre- ferivelmente 1000+200 mg, ainda mais preferivelmente 1000+150 mg. Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica tem um peso total na faixa de 1250+250 mg, mais preferivelmente 1250+200 mg, ainda mais preferivelmente 1250+150 mg.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca de acordo com a invenção tem uma densidade global na faixa de 1,19+0,30 g/cm?, mais preferivelmente 1,19+0,25 g/cm?, ainda mais preferi-

- velmente 1,19+0,20 g/cm?, ainda mais preferivelmente 1,19+0,15 g/cm?, ain- da mais preferivelmente 1,19+0,10 g/cm?, e em particular 1,19+0,05 g/cm?. É De preferência, a densidade global da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção varia na faixa de 1,17+0,02 g/cm?, 1,19+0,02 ou 1,21+0,02. Métodos para medir a densidade de uma forma de dosagem são conhecidos pelo versado na técnica. A densidade global de uma forma de dosagem pode ser determinada por exemplo, por meio do método da poro- simetria de mercúrio ou por meio do método do picnômetro a gás hélio, co- mo descrito em Ph. Eur. De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração oral. Também é possível, no entanto, administrar a forma de dosagem farmacêutica através de diferentes - vias e, portanto, a forma de dosagem farmacêutica pode ser alternativamen- te adaptada para administração bucal, lingual, retal ou vaginal. Implantes também são possíveis.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca de acordo com a invenção é adaptada para administração uma vez ao dia. Em uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração duas vezes ao dia Em ainda uma outra modalidade preferida, a forma de dosagem farma- cêutica de acordo com a invenção é adaptada para administração três vezes ao dia.

Para os efeitos deste relatório, "duas vezes ao dia" significa in- tervalos de tempo iguais ou praticamente iguais, isto é, cerca de cada 12 horas, ou intervalos de tempo diferentes, por exempio, 8 e 16 horas ou 10 e 14 horas, entre as administrações individuais.

Para os efeitos deste relatório, "três vezes ao dia" significa inter- valos de tempo iguais ou praticamente iguais, isto é, cerca de cada 8 horas, ou intervalos de tempo diferentes, por exemplo, 6, 6 e 12 horas; ou 7, 7 e 10 horas, entre as administrações individuais.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção causa uma liberação pelo menos parcialmente retardada ou

A prolongada do componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide (A). Í Por liberação controlada ou prolongada entende-se de acordo com a invenção de preferência um perfil de liberação no qual o componente —farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, é liberado durante um período relativamente longo com frequência de ingestão reduzida com o propósito de ação terapêutica estendida. De preferência, o significa do termo "liberação prolongada" está de acordo com o regulamento europeu sobre a nomenclatura do perfil de liberação de formas de dosagem farmacêuticas (CHMP). Esta é obtida em particular por meio de administração peroral. À expressão "liberação pelo menos parcialmente retardada ou retardada" co- bre de acordo com a invenção todas as formas de dosagem farmacêuticas - que garantem uma liberação modificada dos componentes farmacologica- mente ativos (A), de preferência os opioides, contidos nas mesmas. As for- mas de dosagem farmacêuticas de preferência compreendem formas de dosagem farmacêuticas revestidas ou não revestidas, que são produzidas com substâncias auxiliares específicas, por processos particulares ou por uma combinação de duas opções possíveis a fim de alterar intencionalmente a taxa de liberação ou o iocal de liberação.

No caso das formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção, o perfil do tempo de liberação de uma forma de liberação contro- lada pode ser modificado, por exemplo, da seguinte maneira: liberação es- tendida, liberação de ação repetitiva, liberação prolongada e liberação sis- temática.

Para os efeitos específicos deste relatório, "liberação controlada" de preferência significa um produto no qual a liberação do composto ativo ao longo do tempo é controlada pelo tipo e composição da formulação. Para os efeitos deste relatório "liberação estendida" de preferência significa um pro- duto no qual a liberação do composto ativo é retardada durante um tempo de latência finito, depois do qual a liberação fica desimpedida. Para os efeitos deste relatório "liberação de ação repetitiva" de preferência significa um pro- duto no qual uma primeira porção do composto ativo é inicialmente liberada,

: seguida por pelo menos uma nova porção de composto ativo sendo liberada subsequentemente. Para os efeitos deste relatório "liberação prolongada" de ' preferência significa um produto no qual a taxa de liberação do composto da formulação depois da administração vai sendo reduzida ao iongo do tempo, afim de manter a atividade terapêutica, para reduzir os efeitos tóxicos, ou por algum outro motivo terapêutico. Para os efeitos deste relatório "liberação sistemática" de preferência significa uma maneira de formular um medica- mento para que ele seja liberado no corpo continuamente, durante um longo período de tempo, dessa forma reduzindo a frequência de ingestão. Para maiores detalhes, indicamos, por exemplo, K.H. Bauer, Lehrbuch der Phar- mazeutischen Technologie, 6th edition, WVG Stuttgart, 1999; e Eur. Ph.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção - pode compreender um ou mais componentes farmacologicamente ativos (A), de preferência opioides, pelo menos em parte em uma outra forma de libera- ção controlada, onde a liberação controlada pode ser obtida com a ajuda de materiais e processos convencionais conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo por embutimento da substância em uma matriz de liberação controlada ou por aplicação de um ou mais revestimentos de liberação con- trolada. A liberação da substância deve, no entanto, ser controlada de tal forma que a adição de materiais de liberação controlada não prejudique a resistência à ruptura necessária. A liberação controlada da forma de dosa- gem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência obtida por embutimento da substância em uma matriz. De preferência, óxido de polial- quileno (C) funciona como tal matriz. As substâncias auxiliares que agem como materiais para matriz controlam a liberação. Os materiais para matriz podem ser, por exemplo, materiais hidrófilos formadores de gel, dos quais a liberação ocorre principalmente por difusão, ou materiais hidrófobos, dos quais a liberação ocorre principalmente por difusão pelos poros na matriz. De preferência, o perfil de liberação é substanciaimente contro- lado pela matriz, de preferência por embutimento do componente farmacolo- gicamente ativo (A), de preferência o opioide (A), em uma ma- triz compreendendo óxido de polialquileno (C) e, opcionalmente, outros ma-

: teriais para matriz.

De preferência, o perfil de liberação não é acionado por osmose.

De preferência, a cinética de liberação não é de ordem zero. ' De preferência, em condições fisiológicas a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção liberou depois de 30 minutos 0,1 a 75%, depois de 240 minutos 0,5 a 95%, depois de 480 minutos 1,0 a 100% e depois de 720 minutos 2,5 a 100% do componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide (A). Outros perfis de liberação R; a Rg estão resumidos na tabela abaixo [todos os dados estão em % em peso de com- ponente farmacologicamente ativo (A) liberado, de preferência o opioide (A)]: | Temo | R | R& | & | R [| n& | RR 120min jJo-40 0-75 0-75 : 20-100 j|55-100 /70-100 [90-100 [90-100 [eoomin [2088 — a0100 [zoo [seo lssioo | qrssomp [50-00 soro Tao TT prsoma leo o q Outros perfis de liberação preferidos R, a Rg estão resumidos na tabela abaixo [todos os dados estão em % em peso de componente farma- cologicamente ativo (A) liberado, de preferência o opioide (A)]: | Temo | R& | RR | & [RR |] R | R. | De preferência, o perfil de liberação da forma de dosagem far- macêutica de acordo com a presente invenção é estável com o armazena- mento, de preferência com o armazenamento à temperatura elevada, por

. exemplo, 37ºC, por 3 meses em recipientes vedados. Neste contexto "está- vel" significa que ao se comparar o perfil de liberação inicial com o perfil de ' liberação depois de armazenamento, em qualquer tempo dado os perfis de liberação diferem um do outro em no máximo 20%, mais preferivelmente no máximo 15%, ainda mais preferivelmente no máximo 10%, ainda mais prefe- rivelmente no máximo 7,5%, ainda mais preferivelmente no máximo 5,0% e em particular no máximo 2,5%.

De preferência, em condições in vitro a forma de dosagem far- macêutica liberou depois de 0,5 h 1,0 a 35% em peso, depois de 1h 5,0 a 45% em peso, depois de 2 h 10 a 60% em peso, depois de 4 h pelo menos 15% em peso, depois de 8 h pelo menos 20% em peso, depois de 8 h pelo i menos 25% em peso e depois de 12 h pelo menos 30% em peso do compo- - nente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, que estava originalmente contido na forma de dosagem farmacêutica.

Condições in vitro adequadas são conhecidas pelo versado na técnica. Neste contexto podemos indicar, por exemplo, a Eur. Ph. De prefe- : rência, o perfil de liberação é medido nas seguintes condições: Aparelho de pás com excêntrico, 50 rpm, 37+5ºC, 800 mi. de fluido intestinal simulado pH 7 6,8 (tampão fosfato) ou pH 4,5. Em uma modalidade preferida, a velocidade derotaçãoda pá é aumentada para 100 rpm.

Em uma modalidade preferida, depois de preferência de admi- nistração oral da forma de doSagem farmacêutica de acordo com a inven- ção, in vivo o nível plasmático máximo médio (Cma é em média atingido depois de tnax 4,0+2,5 h, mais preferivelmente depois de tnax 4,0+2,0 h, ain- damais preferiveimente depois de trmax 4,0+1,5 h, ainda mais preferivelmente depois de tnax 4,0+1,0 h e em particular depois de tmax 4,0+0,5 h. Em uma outra modalidade preferida, deçois de preferência de administração oral da forma de dosagem farmacêutico de acordo com a invenção, in vivo o nível plasmático máximo médio (CmaJÊÉ CM média atingido depois de tmax 5,0+2,5 h,mais preferiveimente depois de tmax 5,0+2,0 h, ainda mais preferivelmente depois de tnax 5,0+1,5 h, ainda miiS p referivelmente depois de tmax 5,0+1,0 h e em particular depois de tnax 5/=0,S h. Em ainda uma outra modalidade

M—=————=—— — Ô na, —— O" " 45/78 : preferida, depois de preferência de administração oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, in vivo o nível plasmático máximo médio (Crmax) é em média atingido depois de tmax 6,0+2,5 h, mais preferivel- mente depois de tra, 6,0+2,0 h, ainda mais preferivelmente depois de tmax 6,0+1,5h, ainda mais preferivelmente depois de tra. 6,0+1,0 h e em particu- lar depois de tmax 6,0+0,5 h.

Em uma modalidade preferida, o valor médio para t,> depois de preferência de administração oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção in vivo é 4,0+2,5 h, mais preferivelmente 4,0+2,0 h, ainda mais preferivelmente 4,0+1,5 h, ainda mais preferivelmente 4,0+1,0 h, e em particular 4,0+0,5 h. Em uma outra modalidade preferida, o valor médio : para t,,2 depois de preferência de administração oral da forma de dosagem 3 farmacêutica de acordo com a invenção in vivo é de preferência 5,0+2,5 h, mais preferivelmente 5,0+2,0 h, ainda mais preferivelmente 5,0+1,5 h, ainda mais preferivelmente 5,0+1,0 h, e em particular 5,0+0,5 h. Em ainda uma outra modalidade preferida, o valor médio para t;> depois de preferência de administração oral da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a in- venção in vivo é de preferência 6,0+2,5 h, mais preferivelmente 6,0+2,0 h, ainda mais preferivelmente 6,0+1,5 h, ainda mais preferivelmente 6,0+1,0 h, eem particular 6,0+0,5 h.

De preferência, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção contém um revestimento, de preferência um filme de reves- timento. Materiais de revestimento adequados são conhecidos pelo versado na técnica. Materiais de revestimento adequados encontram-se comercial- mente disponíveis, por exemplo, sob as marcas comerciais Opadry? e Eu- dragitº.

Exemplos de materiais adequados incluem ésteres de celulose e éteres de celulose, tais como metilcelulose (MC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilcelulose (HEC), carboximetil- celulose sódica (Na-CMC), etilcelulose (EC), ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); poli(met)acrilatos, tais como copolímeros de aminoalquilmetacrilato, copolímeros de etilacrilato e

- metilmetacrilato, copolímeros de ácido metacrílico e metilmetacrilato, copo- límeros de ácido metacrílico e metilmetacrilato; polímeros vinílicos, tais como Ú polivinilpirrolidona, polivinilacetatoftalato, álcool polivinílico, polivinilacetato; e formadores de filme naturais, tais como goma-laca.

Em uma modalidade particularmente preferida, o revestimento é solúvel em água. Em uma modaiidade preferida, o revestimento é à base de álcool polivinílico, tal como álcool polivinílico parcialmente hidrolisado, e po- de adicionalmente conter polietileno glicol, tal como macrogo! 3350, e/ou pigmentos. Em uma outra modalidade preferida, o revestimento é à base de —hidroxipropilmetilcelulose, de preferência hipromelose tipo 2910 tendo uma viscosidade de 3 a 15 mPas. : O revestimento da forma de dosagem farmacêutica pode au- . mentar sua estabilidade ao armazenamento. O revestimento pode ser resistente aos sucos gástricos e dissol- verem função do valor do pH do ambiente de liberação. Por meio desse re- vestimento, é possível garantir que a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção passará pelo estômago de forma não dissolvida e o composto ativo só será liberado nos intestinos. O revestimento que é resis- tente aos sucos gástricos de preferência dissolve a um valor de pH entre 5 e 7,5. Materiais correspondentes e métodos para a liberação retardada de compostos ativos e para a aplicação de revestimentos que são resistentes aos sucos gástricos são conhecidos pelo versado na técnica, por exemplo, através da obra "Coated Pharmaceutica! dosage forms - Fundamentais, Ma- nufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" de Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1st edition, 1998, Medpharm Scientific Publishers.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca de acordo com a invenção não contém substâncias que irritam as passa- gens nasais e/ou a faringe, isto é, substâncias que, quando administrada via as passagens nasais e/ou a faringe, provocam uma reação física que ou é tão desagradável para o paciente que ele não quer ou não consegue conti- nuar com a medicação, por exemplo, queimação, ou opõe-se fisiologicamen-

. te devolvendo o composto ativo correspondente, por exemplo devido à se- creção nasal aumentada ou espirros. Outros exemplos de substâncias que Í irritam as passagens nasais e/ou a faringe são aqueles que causam queima- ção, coceira, urgência em espirrar, formação aumentada de secreções ou uma combinação de pelo menos dois destes estímulos. Substâncias corres- pondentes e as quantidades das mesmas que devem ser convencionalmen- te usadas são conhecidas pelo versado na técnica. Algumas das substân- cias que irritam as passagens nasais e/ou a faringe baseiam-se por conse- guinte em um ou mais constituintes ou uma ou mais partes de plantas de uma substância medicamentosa quente. Substâncias medicamentosas quentes são conhecidas pelo versado na técnica e estão descritas, por e- xemplo, em "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" do - Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd., edição revisada, Gustav Fischer Veriag, Stuttgart-New York, 1982, páginas 82 et seq.. O texto correspondente está aqui incorporado a título de referência e é considerado parte integrante do relatório.

À forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção ademais preferivelmente não contém antagonistas para o componente far- macologicamente ativo (A), de preferência nenhum antagonista de opioide, mais preferivelmente nenhum antagonista contra substâncias psicotrópicas, em particular nenhum antagonista contra opioides (A). Antagonistas ade- quados para um dado componente farmacologicamente ativo (A) são conhe- cidos pelo versado na técnica e podem estar presentes como tais, ou na forma de derivados correspondentes, em particular ésteres ou éteres, ou em todos os casos na forma de compostos fisiologicamente aceitáveis corres- pondentes, em particular na forma dos sais ou solvatos dos mesmos. A for- ma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência não contém antagonistas selecionados do grupo que compreende naloxona, nal- trexona, nalmefeno, nalida, nalmexona, nalorfina ou nalufina, em todos os casos opcionalmente na forma de um composto fisiologicamente aceitável correspondente, em particular na forma de uma base, um sal ou solvato; e não contém neurolépticos, por exemplo, um composto selecionado do grupo

A que compreende haloperidol, prometacina, flufenazina, perfenazina, levome- ' promazina, tioridazina, perazina, clorpromazina, clorprotixina, zuclopentixo!, S flupentixol, protipendila, zotepina, benperidol, pipamperona, melperona e bromperidol.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, além disso, de preferência não contém eméticos. Os eméticos são conheci- dos pelo versado na técnica e podem estar presentes como tais ou na forma de derivados correspondentes, em particular ésteres ou éteres, ou em todos os casos na forma de compostos fisiologicamente aceitáveis corresponden- tes, em particular na forma dos sais ou solvatos dos mesmos. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência não con- tém eméticos à base de um ou mais constituintes da raiz de ipecacuanha - (ipecac), por exemplo, à base do constituinte emetina, como descrito, por exemplo, em "Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe" do Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2nd, edição revisada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982. O texto da literatura correspondente está aqui incorporado a título de referência e é considerado parte integrante deste re- latório. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de pre- ferência também não contém apomorfina como emético.

Finalmente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência também não contém substâncias amargas. Subs- tâncias amargas e as quantidades efetivas para uso podem ser encontradas no documento US-2003/0064099 A1, cujo texto correspondente deve ser considerado parte da descrição do presente pedido e está aqui incorporado atítulodereferência. Exemplos de substâncias amargas são óleos aromáti- cos, tais como óleo de hortelá-pimenta, óleo de eucalipto, óleo de amêndoa amarga, mentol, substâncias aroma de fruta, substâncias aroma de limão, laranja, lima, toronja ou misturas das mesmas, e/ou benzoato de denatônio.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, portanto, de preferência não contém substâncias que irritam as passagens nasais e/ou a faringe, nem antagonistas para o componente farmacologica- mente ativo (A), de preferência o opioide (A), nem eméticos, nem substân-

- cias amargas. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é Ú de preferência adaptada para administração oral. Tipicamente, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção assume a forma de um comprimido. De preferência, a forma de dosagem farmacêutica não está na forma de um filme, nem na forma multi- particulada.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência resistente à adulteração. De preferência, a resistência à adul- teração é obtida com base nas propriedades mecânicas da forma de dosa- gem farmacêutica a fim de que a cominuição seja evitada ou pelo menos substancialmente impedida. De acordo com a invenção, o termo cominuição - significa a pulverização da forma de dosagem farmacêutica usando meios convencionais usualmente disponíveis ao adulterador, por exemplo, um pi- ão, um martelo, uma marreta ou outros meios convencionais para pulveriza- ção sob a ação de força. Assim sendo, resistência à adulteração significa de preferência que a pulverização da forma de dosagem farmacêutica usando meios convencionais é evitada ou peio menos substancialmente impedida. De preferência, as propriedades mecânicas da forma de dosa- gem farmacêutica de acordo com a invenção, particularmente sua resistên- cia à ruptura, dependem substancialmente da presença e da distribuição espacial do óxido de polialquileno (C), embora sua mera presença tipica- mente não seja suficiente para obter as referidas propriedades. As proprie- dades mecânicas vantajosas da forma de dosagem farmacêutica de acordo coma invenção podem não ser automaticamente obtidos pelo simples pro- , — cessamento do componente farmacologicamente ativo (A), ácido (B), óxido de polialqguileno (C), e opcionalmente outros excipientes por meio de méto- dos convencionais para a preparação de formas de dosagem farmacêuticas. Na verdade, aparelhos usualmente adequados devem ser escolhidos para a preparação e os parâmetros de processamento críticos devem ser ajusta- dos, em particular pressão/força, temperatura e tempo. Portanto, mesmo que aparelhos convencionais sejam usados, os protocolos processuais geral-

- mente devem ser adaptados para satisfazer os critérios exigidos. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção ' tem uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N, de preferência pelo menos 400 N, mais preferivelmente pelo menos 500 N, ainda mais preferi- —velmente pelo menos 750 N, ainda mais preferivelmente pelo menos 1000 N, ainda mais preferivelmente pelo menos 1250 N e em particular pelo menos 1500 N. A "resistência à ruptura" (resistência à trituração) de uma forma de dosagem farmacêutica é conhecida pelo versado na técnica. Neste con- texto indicamos, por exemplo, W.A. Ritschel, Die Tablette, 2. Auflage, Edition Cantor Verlag Aulendorf, 2002; H Liebermann et al., Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Voi. 2, informa Healthcare; 2 edition, 1990; e Encyclopedia of - Pharmaceutical Technology, Informa Healthcare; 1 edition.

Para os efeitos deste relatório, a resistência à ruptura é de prefe- rência definida como a quantidade de força que é necessária para romper a forma de dosagem farmacêutica (= força de ruptura). Assim sendo, para os efeitos deste relatório a forma de dosagem farmacêutica de preferência não apresenta a resistência à ruptura desejada quando ela se rompe, isto é, é quebrada em pelo menos duas partes independentes que são separadas uma da outra. Em uma outra modalidade preferida, no entanto, a forma de dosagem farmacêutica é considerada como tendo sido quebrada se a força for reduzida em 25% (valor limítrofe) da força mais alta medida durante a medição (vide mais adiante). As formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção distinguem-se das formas de dosagem farmacêuticas convencionais pelo fato de que, devido a sua resistência à ruptura, elas não podem ser pulveri- zadas pela aplicação de força com meios convencionais, tais como por e- xemplo um pilão, um martelo, uma marreta ou outros meios usuais de puive- rização, em particular dispositivos desenvolvidos com esta finalidade (tritura- dores de comprimido). Neste contexto "pulverização" significa esmigalha- mento em pequenas partículas que liberariam imediatamente o composto farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, em um meio ade-

' quado. Prevenção contra pulverização virtualmente elimina o abuso oral ou parenteral, em particular intravenoso ou nasal. ' Os comprimidos convencionais tipicamente têm uma resistência à ruptura bem inferior a 200 N em qualquer direção de extensão. A resistên- ciaàruptura de comprimidos redondos convencionais pode ser estimada de acordo com a seguinte fórmula empírica: Resistência à Ruptura fem N] = 10 x Diâmetro do comprimido (em mm]. Portanto, de acordo com a referida fór- mula empírica, um comprimido redondo tendo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N iria requerer um diâmetro de pelo menos 30 mm). No en- tanto, seria impossível engolir tal comprimido. A fórmula empírica acima de preferência não se aplica às formas de dosagem farmacêuticas da invenção, que não convencionais, ao contrário são especiais. - Além disso, a força de mastigação média efetiva é de cerca de 220 N (conforme, por exemplo, P.A. Proeschel et al., J Dent Res, 2002, 81(7), 464-468). Isto significa que comprimidos convencionais tendo uma resistência à ruptura bem inferior a 200 N podem ser triturados por mastiga- ção espontânea, ao passo que as formas de dosagem farmacêuticas de a- cordo com a invenção não podem.

Ademais, a aplicação de uma aceieração gravitacional! de cerca de 9,81m/s”, 300 N corresponde a uma força gravitacional de mais de 30 kg, isto é, as formas de dosagem farmacêuticas de acordo com a invenção de preferência conseguem suportar um peso de mais de 30 kg sem serem pulverizadas.

Métodos para medir a resistência à ruptura de uma forma de do- sagem farmacêutica são conhecidos pelo versado na técnica. Dispositivos adequados encontram-se comercialmente disponíveis.

Por exempio, a resistência à ruptura (resistência à trituração) pode ser medida de acordo com a Eur. Ph. 5.0, 2.9.8 ou 6.0, 2.09.08 "Resis- tance to Crushing of Tablets". O teste destina-se a determinar, em condições definidas, a resistência à trituração dos comprimidos, medida pela força ne- cessária para quebrar os mesmos por trituração. O aparelho consiste em 2 mandíbulas de frente uma para a outra, uma delas se deslocando em dire-

52/78 . : ção à outra. As superfícies planas das mandíbulas são perpendiculares à direção do movimento. As superfícies trituradoras das mandíbulas são pla- S nas e maiores que a zona de contato com o comprimido. O aparelho é cali- brado por meio de um sistema com precisão de 1 Newton. O comprimento é — colocado entre as mandíbulas, levando-se em conta, onde aplicável, o for- mato, o sulco de ruptura e a inscrição; para cada medição o comprimido é orientado da mesma maneira em relação à direção de aplicação da força (e a direção de extensão na qual a resistência à ruptura será medida). A medi- ção é feita em 10 comprimidos, tendo-se o cuidado de verificar que todos os fragmentos de comprimidos foram removidos antes de cada determinação. O resultado é expresso como os valores médio, mínimo e máximo das forças medidas, todas expressas em Newton.

- Uma descrição semelhante da resistência à ruptura (força de ruptura) pode ser encontrada na USP. A resistência à ruptura pode ser alter- —nativamente medida de acordo com o método descrito na USP que diz que a resistência à ruptura é a força necessária para criar uma falha (isto é, que- bra) no comprimido em um plano específico. Os comprimidos geralmente são colocados entre dois pratos de prensa, sendo que um deles se desloca para aplicar força suficiente ao comprimido para provocar uma fratura. Para comprimidos redondos (seção transversal circular) convencionais, a carga ocorre através de seu diâmetro (às vezes chamada de carga diametral), e a fratura ocorre no plano. A força de ruptura dos comprimidos é comumente chamada de dureza na literatura farmacêutica; no entanto, o uso deste termo é equivocado. Na ciência de materiais, o termo dureza refere-se à resistên- ciade uma superfície à penetração ou endentação por uma sonda pequena. O termo resistência à trituração também é frequentemente usado para des- crever a resistência dos comprimidos à aplicação de uma carga compressi- va. Embora este termo descreva a verdadeira natureza do teste de forma mais precisa que o termo dureza, ele sugere que os comprimidos são efeti- —vamente triturados durante o teste, o que geralmente não é o caso. Alternativamente, a resistência à ruptura (resistência à tritura- ção) pode ser medida de acordo com os documentos WO 2005/ 016313,

WO 2005/016314, e WO 2006/082099, que podem ser considerados uma modificação do método descrito em Eur. Ph. O aparelho usado para a medi- " ção é de preferência um analisador de materiais "Zwick Z 2,5", Fnax = 2,5 kN com um estiramento máximo de 1150 mm, que deve ter instalados uma co- lunae um fuso, uma distância de separação de 100 mm e uma velocidade de teste ajustável entre 0,1 e 800 mm/min junto com o software testControl. A medição é feita com um pistão de pressão com inserções de aparafusar e um cilindro (diâmetro 10 mm), um transdutor de força, Fmax. 1 kN, diâmetro = 8 mm, classe 0,5 de 10 N, classe 1 de 2 N para ISO 7500-1, com certificado deteste M do fabricante de acordo com a norma DIN 55350-18 (força bruta ZWick Fmax = 1,45 kN) (todos os aparelhos são da Zwick GmbH & Co. KG, ' Ulm, Alemanha) com Ordem Nº BTC-FR 2,5 TH. DOS para o analisador, Or- - dem Nº BTC-LC 0OO050N. PO1 para o transdutor de força, Ordem Nº BO 70000 SO6 para o dispositivo de centralização.

Em uma modalidade preferida da invenção, a resistência à rup- tura é medida por meio de um analisador de resistência à ruptura, por exem- plo, Sotaxº, tipo HT100 ou tipo HT1 (Allschwila, Suíça). Os dois analisado- res, o Sotaxº HT100 e o Sotaxº HT1 podem medir a resistência à ruptura de acordo com dois princípios de medição diferentes: velocidade constante (on- deamandíbulade teste desloca-se a uma velocidade constante ajustável de 5-200 mm/min) ou força constante (onde a mandíbula de teste aumenta de força linearmente ajustável de 5-100 N/seg). Em princípio, os dois princípios de medição são adequados para medir a resistência à ruptura da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção. De preferência, a resis- tênciaà ruptura é medida à velocidade constante, de preferência a uma ve- locidade constante de 120 mm/min.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem farmacêuti- ca é considerada como tendo sido quebrada se ela for rompida em pelo me- nos duas partes separadas.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção de preferência exibe resistência mecânica em uma ampla faixa de temperatura, além da resistência à ruptura (resistência à trituração) opcionalmente tam-

- bém dureza suficiente, resistência ao impacto, elasticidade ao impacto, re- sistência à tração e/ou módulo de elasticidade, opcionalmente também a ' baixas temperaturas (por exemplo, abaixo de -24ºC, abaixo de -40ºC ou em nitrogênio líquido), para que seja virtualmente impossível que ela seja pulve- rizada por mastigação espontânea, trituração em um pilão, trituramento etc. Assim sendo, de preferência, a resistência à ruptura comparativamente alta da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é mantida mesmo a temperaturas baixas ou muito baixas, por exemplo, quando a for- ma de dosagem farmacêutica é inicialmente resfriada para aumentar sua fragilidade, por exemplo para temperaturas abaixo de -25ºC, abaixo de - 40ºC ou mesmo em nitrogênio líquido. A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção - caracteriza-se por um certo grau de resistência à ruptura. Isto não significa que a forma de dosagem farmacêutica também deve exibir um certo grau de dureza. Dureza e resistência à ruptura são propriedades físicas diferentes. Portanto, a resistência à adulteração da forma de dosagem farmacêutica não depende necessariamente da dureza da forma de dosagem farmacêutica. Por exemplo, devido a sua resistência à ruptura, resistência ao impacto, mó- dulo de elasticidade e resistência à tração, respectivamente, a forma de do- —sagem farmacêutica pode ser de preferência deformada, por exemplo, plas- ticamente, quando se exerce uma força externa, por exemplo pelo uso de um martelo, mas não pode ser pulverizada, isto é, esmigalhada em um grande número de fragmentos. Em outras palavras, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção caracteriza-se por um certo grau de resistência à ruptura, mas não necessariamente também por um certo grau de estabilidade da forma.

Portanto, no contexto deste relatório, uma forma de dosagem farmacêutica que é deformada quando é exposta a uma força em uma dire- ção de extensão particular, mas que não se quebra (deformação plástica ou fluxo plástico) é de preferência considerada como tendo a resistência à rup- tura desejada na referida direção de extensão.

Uma modalidade particularmente preferida da invenção refere-se e a uma forma de dosagem farmacêutica resistente à adulteração tendo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N e sendo termoformada por extru- : são por fusão a quente, a referida forma de dosagem farmacêutica compre- endendo - um componente farmacologicamente ativo (A), de preferência um opioide, particularmente de preferência um opioide selecionado do grupo que consiste em oximorfona, oxicodona, hidromorfona, e os sais fisiologica- mente aceitáveis das mesmas; - um ácido multicarboxílico (B) fisiologicamente aceitável livre, de preferência ácido cítrico, onde o teor do ácido (B) varia na faixa de 0,001 to 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica; - um antioxidante, onde o teor do antioxidante, de preferên- - ciaatocoferol, varia na faixa de 0,001 a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica; e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio pondera! M,, de pelo menos 200.000 g/mol; onde -o componente farmacologicamente ativo (A) é embutido em uma matriz compreendendo o óxido de polialqguileno (C), a referida matriz controlando a liberação do componente farmacologicamente ativo (A) da forma de dosagem farmacêutica; e - depois de armazenamento por 4 semanas a 40ºC e 75% de umidade relativa, o teor do componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide (A), equivale a pelo menos 98,0% de seu teor original antesdo armazenamento.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pode ser produzida por diferentes processos, dentre os quais os particular- mente preferidos estão explicados em maiores detalhes mais adiante. Diver- sos processos adequados já foram descritos na literatura anterior. Neste contexto mencionamos, por exemplo, os documentos WO 2005/ 016313, WO 2005/016314, WO 2005/063214, WO 2005/102286, WO 2006/002883, WO 2006/002884, WO 2006/002886, WO 2006/082097, e WO 2006/082099.

- A presente invenção também se refere a formas de dosagem farmacêuticas que podem ser obtidas por qualquer um dos processos descri- i tos abaixo.

Em geral, o processo para a produção da forma de dosagem — farmacêutica de acordo com a invenção de preferência compreende as se- guintes etapas: (a) misturar todos os componentes; (b) opcionalmente pré-formar a mistura obtida na etapa (a), de preferência aplicando calor e/ou força à mistura obtida na etapa (a), a quantidade de calor fornecido de preferência não sendo suficiente para aquecer o óxido de polialquileno (C) até seu ponto de amolecimento; (c) endurecer a mistura aplicando calor e força, sendo possível fornecer ca- - lor durante e/ou antes da aplicação de força e a quantidade de calor for- necido sendo suficiente para aquecer o óxido de polialquileno (C) pelo menos até seu ponto de amolecimento; (d) opcionalmente singular a mistura endurecida; (e) opcionalmente moldar a forma de dosagem farmacêutica; e (f) opcionalmente aplicar um filme de revestimento.

O calor pode ser fornecido diretamente, por exemplo, por conta- tooupor meio de gás quente tal como ar quente, ou com a ajuda de ultras- som.

A força pode ser aplicada e/ou a forma de dosagem farmacêutica pode ser moldada, por exemplo, por tabletagem direta ou com a ajuda de um ex- trusor adequado, particularmente por meio de um extrusor de parafusos e- quipado com dois parafusos (extrusor de parafuso duplo) ou por meio de um extrusorde engrenagem planetária.

O formato final da forma de dosagem farmacêutica pode ser da- do durante o endurecimento da mistura por aplicação de calor e força (etapa (c)) ou em uma etapa subsequente (etapa (e)). Em ambos os casos, a mistu- ra de todos os componentes está de preferência no estado plastificado, isto é, de preferência, a moldagem é efetuada a uma temperatura pelo menos acima do ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C). No entanto, extrusão a temperaturas mais baixas, por exemplo, temperatura ambiente,

* também é possível e pode ser preferida. A modelagem pode ser efetuada, por exemplo, por meio de uma Í prensa para fazer comprimidos compreendendo matriz e punções de tama- nho apropriado. Um processo particularmente preferido para a produção da for- ma de dosagem farmacêutica da invenção envolve extrusão por fusão a quente. Neste processo, a forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é produzida por termoformação com a ajuda de um extrusor, de preferência sem que haja qualquer descoloração consequente observável do extrusado. Foi surpreendentemente descoberto que o ácido (B) é capaz de eliminar a descoloração. Na ausência do ácido (B), o extrusado tende a de- senvolver uma coloração de bege à amareiado ao passo que na presença - do ácido (B) os extrusados são substancialmente incolores, isto é, brancos. Este processo é caracterizado pelo fato de que a) todososcomponentes são misturados, b) a mistura resultante é aquecida no extrusor pelo menos até o ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) e extrusada através do orifí- cio de descarga do extrusor por aplicação de força, c) o extrusado ainda plástico é singulado e colocado na forma de dosagem farmacêutica ou d) o extrusado singulado resfriado e opcionalmente reaquecido é colocado na forma de dosagem farmacêutica. A mistura dos componentes de acordo com a etapa a) do pro- cesso também pode ocorrer no extrusor.

Os componentes também podem ser misturados em um mistu- rador conhecido pelo versado na técnica. O misturador pode ser, por exem- plo, um misturador de rolos, um misturador oscilante, um misturador de cisa- Ihamento ou um misturador compulsório.

Antes de misturar os componentes restantes, óxido de polialqui- leno(C)é de preferência munido de acordo com a invenção com um antioxi- dante, de preferênciaatocoferol. Isto pode ser feito misturando-se os dois componentes, o óxido de polialquileno (C) e o antioxidante, de preferência

- por dissolução ou suspensão do antioxidante em um solvente altamente vo- látil e misturação homogênea desta solução ou suspensão com o óxido de . polialquileno (C) e remoção do soivente por secagem, de preferência em uma atmosfera de gás inerte. A mistura, de preferência derretida, que fora aquecida no extru- sor pelo menos até o ponto de amolecimento do óxido de polialquileno (C) é extrusada do extrusor através de uma matriz com pelo menos um orifício.

O processo de acordo com a invenção requer o uso de extruso- res adequados, de preferência extrusores de parafusos. Extrusores de para- fusos que são equipados com dois parafusos (extrusores de parafuso duplo) são particularmente preferidos. A extrusão é de preferência realizada de maneira que a expan- - são do fio devido à extrusão não é superior a 30%, isto é, de maneira que quando se usa uma matriz com um orifício tendo um diâmetro, por exemplo, de6mm, o fio extrusado deve ter um diâmetro de no máximo 8 mm. Mais . preferivelmente, a expansão do fio é de no máximo 25%, ainda mais preferi- velmente no máximo 20%, ainda mais preferivelmente no máximo 15% e em particular no máximo 10%. De preferência, a extrusão é realizada na ausência de água, isto é, nãose adiciona água. No entanto, traços de água (por exemplo, causada pela umidade atmosférica) podem estar presentes.

O extrusor de preferência compreende pelo menos duas zonas de temperatura, com o aquecimento da mistura pelo menos até o ponto de amoilecimento do óxido de polialquileno (C) ocorrendo na primeira zona, que ficaajusante de uma zona de alimentação e opcionalmente zona de mistu- ração. À produtividade da mistura varia de preferência de 1,0 kg a 15 kg/hora. Em uma modalidade preferida, a produtividade varia de 1 a 3,5 Kg/hora. Em uma outra modalidade preferida, a produtividade varia de 4 a 15 kg/hora.

Em uma modalidade preferida, a pressão do cabeçote da matriz varia na faixa de 2.500 a 10.000kPa (25 a 100 bar). A pressão do cabeçote da matriz pode ser ajustada, inter alia, pela geometria da matriz, perfil de

- temperatura e velocidade de extrusão.

A geometria da matriz ou geometria dos orifícios é de livre esco- S lha. A matriz ou os orifícios, portanto, apresentam uma seção transversal redonda, oblonga ou oval, onde a seção transversal redonda tem de prefe- rência um diâmetro de 0,1 mm a 15 mm e a seção transversal oblonga tem de preferência uma extensão longitudinal de 21 mm e uma extensão trans- versal de 10 mm. De preferência, a matriz ou os orifícios têm uma seção transversal redonda. A armação do extrusor usado de acordo com a inven- ção pode ser aquecida ou resfriada. O controle da temperatura correspon- dente, isto é, aquecimento ou resfriamento, é programado de modo que a mistura a ser extrusada apresente pelo menos uma temperatura média ' (temperatura do produto) correspondente à temperatura de amolecimento do - óxido de poliaiquileno (C) e não fique acima de uma temperatura à qual o componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, a ser processado possa ser danificado. De preferência, a temperatura da mistura a ser extrusada é ajustada em um valor inferior a 180ºC, de preferência infe- rior a 150ºC, mas pelo menos até a temperatura de amolecimento do óxido de polialquileno (C). Temperaturas de extrusão típicas são 120ºC e 130ºC.

Em uma modalidade preferida, o torque do extrusor varia na fai- xade30a95%. O torque do extrusor pode ser ajustado, inter alia, pela ge- ometria da matriz, perfil de temperatura e velocidade de extrusão.

Depois de extrusão da mistura derretida e resfriamento opcional do fio extrusado ou fios extrusados, os extrusados são de preferência singu- lados. Esta singulação pode ser realizada de preferência por corte dos ex- —trusados em pedaços por meio de facas rotativas ou giratórias, cortadores com jato de água, arames, lâminas ou com a ajuda de cortadores a laser.

De preferência, o armazenamento intermediário ou fina! do ex- trusado opcionalmente singulado ou o formato final da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é feito em uma atmosfera livre de oxigênio que pode ser obtida, por exemplo, por meio de sequestrantes de oxigênio.

O extrusado singulado pode ser formado à pressão em compri-

- midos a fim de conferir o formato final à forma de dosagem farmacêutica. A aplicação de força no extrusor à mistura pelo menos plastifica- Í da é ajustada por meio do controle da velocidade de rotação do dispositivo transportador no extrusor e da geometria do mesmo e por meio do dimensi- onamento do orifício de descarga de tal maneira que a pressão necessária para extrusar a mistura plastificada é formada no extrusor, de preferência imediatamente antes da extrusão. Os parâmetros de extrusão que, para ca- da composição particular, são necessários para a criação de uma forma de dosagem farmacêutica com as propriedades mecânicas desejadas, podem ser estabelecidos por testes preliminares simples.

Por exemplo, porém sem limitação, a extrusão pode ser efetua- da por meio de um extrusor do tipo parafuso dupio ZSE 18 ou ZSE 27 (Leis- - tritz, Núrnberg, Alemanha), diâmetro dos parafusos 18 ou 27 mm. Parafusos com extremidades excêntricas podem ser usados. Uma matriz aquecível comum orifício redondo tendo um diâmetro de 7, 8, ou 9 mm pode ser usa- da. Os parâmetros de extrusão podem ser ajustados, por exemplo, nos se- guintes valores: velocidade de rotação dos parafusos: 120 Upm; taxa de dis- tribuição 2 kg/h para um ZSE 18 ou 8 kg/h para um ZSE 27; temperatura do produto: na frente da matriz 125ºC e atrás da matriz 135ºC; e temperatura dacamisa: 110ºC.

De preferência, a extrusão é efetuada por meio de extrusores de parafuso duplo ou extrusores de engrenagem planetária, extrusores de para- fuso duplo (de corrotação ou contrarrotação) sendo particularmente preferi- dos.

A forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção é de preferência produzida por termoformação com a ajuda de um extrusor sem qualquer descoloração consequente observávei dos extrusados.

O processo para a preparação da forma de dosagem farmacêu- tica de acordo com a invenção é de preferência realizado continuamente. De preferência, o processo envolve a extrusão de uma mistura homogênea de todos os componentes. É particularmente vantajoso se o intermediário assim obtido, por exemplo, o fio obtido por extrusão, apresentar propriedades uni-

- formes. As propriedades particularmente desejáveis são densidade unifor- me, distribuição uniforme do composto ativo, propriedades mecânicas uni- S formes, porosidade uniforme, aspecto uniforme da superfície etc. Somente nestas circunstâncias a uniformidade das propriedades farmacológicas, tais comoa estabilidade do perfil de liberação, podem ser garantidas e a quanti- dade de descartes pode ser mantida baixa.

Um outro aspecto da invenção refere-se a uma embalagem con- tendo uma forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção e um sequestrante de oxigênio. Embalagens adequadas incluem embalagens do tipo bolha e frascos, tais como frascos de vidro ou frascos feitos de políme- ros termoplásticos. ' Sequestrantes de oxigênio adequados são conhecidos pelo ver- - sado na técnica. O sequestrante de oxigênio pode ser qualquer sequestrante conhecido na técnica para sequestrar oxigênio. Sequestrantes de oxigênio tanto orgânicos como inorgânicos podem ser usados.

Em uma modalidade, o sequestrante de oxigênio é qualquer complexo metálico que apresente atividade sequestrante de oxigênio. E- xemplos incluem complexos contendo um ou mais de alumínio, alumínio fer- rossilício, antimônio, berílio, cálcio silício, cério, cobalto, gálio, háfnio, ferro, ligade magnésio, catalisador à base de níquel, selênio, silício, prata, estrôn- cio, titânio, zinco e/ou zircônio.

Em ainda uma outra modalidade, um ou mais elementos do Grupo A da tabela periódica e suas ligas e compostos podem ser usados como sequesirantes de oxigênio. Exemplos de elementos do Grupo A inclu- em césio, lítio, potássio, sódio. Outros exemplos de sequestrantes de oxigê- nio inorgânicos incluem um ou mais de azida de sódio (NaN;3), suifito de só- dio (Na2SO;3), hidrazina, e hidroxilamina.

Em uma modalidade, o sequestrante de oxigênio é um composto orgânico. Exemplos incluem um ou mais dos politerpenos, ácido ascórbico, ácido amino policarboxílico, ciclo-hexanodiona, tetrametil piperidona, e com- postos heterocíclicos com grupos amino N-substituídos.

Sequestrantes de oxigênio e a aplicação dos mesmos em emba-

- lagens farmacêuticas são conhecidos pelo versado na técnica. Em uma mo- dalidade preferida, o sequestrante de oxigênio é selecionado do grupo que í consiste em polímeros orgânicos oxidáveis com catalisação metálica e anti- oxidantes. Particularmente preferidos são os sequestrantes de oxigênio que são capazes de operar em um ambiente seco com menos de 60% de umi- dade relativa, de preferência menos de 30% de umidade relativa e que são combinados com um dessecante. Exemplos de sequestrantes de oxigênio comercialmente disponíveis que satisfazem estas exigências incluem Phar- makeepº KD10 e KD20.

Foi surpreendentemente descoberto que a estabilidade ao ar- mazenamento da forma de dosagem farmacêutica pode ser aumentada quando o teor de oxigênio da atmosfera no interior da embalagem é mantido - baixo. Métodos para embalar formas de dosagem farmacêuticas e a aplica- ção de sequestrantes de oxigênio adequados são conhecidos peio versado na técnica, Neste contexto podemos indicar por exemplo D.A. Dean, Phar- maceutical Packaging Technology, Taylor & Francis, 1st ed.; F.A. Paine et al., Packaging Pharmaceutical and Healthcare Products, Springer, 1st ed.; e O.G. Piringer et al., Plastic Packaging: Interactions with Food and Pharma- ceuticals, Wiley-VCH, 2nd ed.

No que se refere às embalagens, frascos redondos feitos de po- liolefinas, de preferência de HDPE, são preferidos. A espessura da parede do frasco é de preferência pelo menos 0,25 mm, mais preferivelmente pelo menos 0,5 mm, do contrário o frasco pode sofrer colapso.

No que se refere à tampa de embalagem, a embalagem é de preferência vedada por indução ou por calor com um folha de alumínio.

Foi surpreendentemente descoberto que com a escolha de um formato apropriado da embalagem e vedação, o vácuo que é produzido pelo efeito do sequestrante de oxigênio (subpressão de cerca de 20.000 Pa = 2 Nícim?) pode ser manipulado sem causar colapso da embalagem. A vedação por indução (por exemplo, 3 segundos de energia) é preferida. Quando se veda um frasco de 75 ml tendo uma abertura com um diâmetro de 2,56 cm ("1 polegada") com uma folha de alumínio, uma subpressão de 20.000 Pa

- devido ao sequestro de oxigênio resulta em uma força de cerca de 10 N cor- respondente à força que exercida por um peso de 1 kg. ' A estabilidade mecânica da vedação pode ser testada por intro- dução de uma quantidade apropriada de sequestranie de oxigênio no frasco, —vedaçãodo mesmo «e espera por um período de tempo suficiente, por exem- plo, 2 dias, para o oxigênio seja sequestrado e uma subpressão de cerca de

20.000 Pa tenha se desenvolvido. Alternativamente, o frasco pode ser veda- do sem qualquer sequestrante de oxigênio em seu interior e um peso de 1 kg pode ser colocado sobre a folha de alumínio externamente, simulando assim aforça.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de um compo- nente farmacologicamente ativo (A), de preferência um opioide, para a pro- - dução da forma de dosagem farmacêutica descrita acima para o tratamento da dor.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem farmacêutica descrita acima para impedir ou atrapalhar o abuso do componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, con- tido na mesma.

Um outro aspecto da invenção refere-se ao uso de uma forma de dosagem farmacêutica descrita acima para impedir ou atrapalhar a su- perdosagem involutária do opioide (A) contido na mesma.

Neste contexto, a invenção também se refere ao uso de um componente farmacologicamente ativo (A), de preferência um opioide, já descrito acima e/ou um óxido de polialguileno (C) já descrito acima para à produção da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção pa- ra a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio, dessa forma impedindo uma superdosagem do componente farmacoiogicamente ativo (A), de prefe- rência o opioide, particularmente devido à cominuição da forma de dosagem farmacêutica por ação mecânica.

Além disso, a invenção também se refere a um método para a profilaxia e/ou o tratamento de um distúrbio compreendendo a administração da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, dessa forma

- impedindo uma superdosagem do componente farmacologicamente ativo (A), de preferência o opioide, particularmente devido à cominuição da forma ' de dosagem farmacêutica por ação mecânica.

De preferência, a ação mecâ- nica é selecionada do grupo que consiste em mastigação, trituração em um pilão, trituramento, e pelo uso de aparelhos para pulverizar formas de dosa- gem farmacêuticas convencionais.

Os exemplos que se seguem ilustram ainda a invenção, mas não devem ser interpretados como limitativos de seu escopo.

Exemplo 1 Comprimidos foram preparados por extrusão por fusão a quente de várias misturas de constituintes homogêneas nas mesmas condições de extrusão que se seguem: . tipo de extrusor: Extrusor Leistritz ZSE18PH 40D equipado com parafusos de alto cisalhamento e uma matriz de 9 mm de diâmetro produtividade: 1,0 kg/h velocidade de rotação: 100 rpm temperatura do barril: 400ºC temperatura do extrusado: 120ºC O extrusado foi cortado em pedaços de 325 mg contendo cerca de5Smg de cloridrato de oximorfona.

Os constituintes individuais das misturas extrusadas assim como a quanti- dade totai de produtos de decomposição antes e depois de armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela a- baixo: (% em peso) (A) |PEO |PEG | HPME Tarte [UU Tono' Tonot Ts' Tsº | [8 rs rss es ro Ts TO Jose Jose foa [155 | [az 115 177,5 110.0 [160 o oa lose Joss Irei | [as [15 1780 [100 [100 Jos dr Tosa foze foso tres la [3.5 795 [100 [100 foz jr Jose fozs foca 157] [as [15 bras [oo [oo Too PO 07 Tor fost T16o] [e rs tres ooo Ts Toe fase foar Bs]

(% em peso) ' [a [Po TPEG Ireme fatos UU Tons Tono"Tst Ts | [e bs feno [oo es 115 Jows Tosse Jos [176] [ãs 115 1500 [10.0 fase rs aço 062 fo2o [164 | Is [15 [500 [369 [100 Ts dr Ton faze Joss [174] [es 15 [769 [10,0 [166 rs aos Tosa Toa f1os| [e ns tras [7 [100 [15 Trocomatras foos Joss Joss |1o | ee e fee see fe pet] naúba [o [15 fres [oo [10 Ts Toa Tosa [oa fra] : fes : [e 115 1769 [10 [roof oos Tosa Jos [es [é dns 77 [oo [100 115 Tozossuo circo ooo fogo Jozo [113 | [e 115764 [100 [100 15 Tosossuo cinco oco Joos Joiz jor (A): cloridrato de oximorfona PEO: — óxido de polietileno My, 7 mio g/mol PEG: polietileno glico!l 6000 HPMC: hipromelose 100.000 Pa*s atoc: otocoferol oNo: oximorfona-N-óxido (mistura) DD soma de todas as impurezas U depois de extrusão, antes de armazenamento z depois de armazenamento, frascos de vidro de cor âmbar, tampa de plástico, 4 semanas, 40ºC, 75% de umidade relativa Os produtos de decomposição foram analisados vor HPLC-UV.

O pico de eluição para o oximorfona-N-óxido não pôde ser suficientemente separado na linha basai de um pico de um produto de degradação desco- nhecido (denominado "UK 0,83"). Portanto, ambos os picos foram integrados em conjunto.

Fica evidente através de uma comparação dos exempios A; a

- As que o teor de oximorfona-N-óxido antes de armazenamento (oNo') não é substancialmente alterado quando o teor do antioxidante a-tocoferol é dimi- ' nuído de 1,5% em peso para 1,0% em peso, 0,5% em peso, 0,2% em peso e até mesmo 0% em peso. Com o armazenamento (oNo?), no entanto, o teor de oximorfona-N-óxido é proporcional ao teor de a-tocoferol. Isto é ainda mais surpreendente porque o oximorfona-N-óxido é um produto de oxidação e seria de se esperar que antioxidantes normalmente suprimissem ao invés de promover a formação de produtos de oxidação.

Não obstante, a omissão completa de antioxidante (a-tocoferol) — pode ter desvantagens. Foi possível mostrar por medições da viscosidade (na ausência do ácido (B)) que o óxido de polietileno de alto peso molecular é degradado mediante extrusão e/ou armazenamento na ausência de antio- - xidante. No entanto, descobriu-se agora surpreendentemente que até certo ponto o ácido (B) por sua vez pode compensar tal degradação de modo que em certas modalidades os antioxidantes podem ser omitidos ou o teor dos mesmos pode ser substancialmente reduzido.

Foi surpreendentemente descoberto que cerca de 0,2% em peso de a-tocoferoi é suficiente para estabilizar o óxido de polietileno; teores mais altos de a-tocoferol não resultam em viscosidades mais altas do óxido de —polialquileno e, por conseguinte, não evitam uma degradação mais acentua- da do PEO. Por conseguinte, o teor de antioxidante (a-tocoferol) é de prefe- rência balanceado para que, de um lado, o óxido de polietileno de alto peso molecular seja suficientemente estabilizado e, de outro lado, a formação in- desejada de oximorfona-N-óxido seja mantida baixa durante o armazena- mento.

Além disso, fica evidente através de uma comparação dos e- xemplos B, a B, e exemplo C, a C, que a substituição parcial do óxido de polietileno de alto peso molecular ou a substituição total do polietileno glicol por um plastificante alternativo não resulta em uma redução significativa do teorde oximorfona-N-óxido indesejado. Isto é surpreendente porque seria de se esperar que o óxido de polietileno e polietileno glicol fossem possíveis carregadores de peróxido e que uma redução dos mesmos resultasse em

- uma redução de processos oxidativos tais como a oxidação de oximorfona resultando em oximorfona-N-óxido. ' Ainda adicionalmente, fica evidente através de uma comparação dos exemplos D; a Ds; e E; a E, que a adição de ácidos fisiologicamente a- ceitáveis, particularmente ácido cítrico, leva a uma redução da formação de oximorfona-N-óxido.

Este efeito fica mais pronunciado quando a quantidade de ácido é aumentada.

A uma concentração de 0,1% em peso, o efeito é comparativamente fraco, mas a uma concentração de 0,2% em peso o efeito fica mais forte e é ainda intensificado quando a concentração de ácido cítrico é aumentada.

Não só a quantidade de oximorfona-N-óxido é reduzida, como também a quantidade total de produtos de decomposição, particularmente daqueles tendo tempos de retenção altos por HPLC. - Exemplo 2: Comprimidos que foram produzidos por analogia com os exemplos A;, B;, C1, DieE, acima foram embalados em diferentes materiais de embalagem e armazenados a 40ºC e 75% de umidade relativa.

Os produtos de decompo- sição antes e depois de armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo:

É 68/78 8 - S ele e E o ze x S PEIGSSHCIFSSCINNDIE: É E o Elgg jo r/S/S/S bs o e .2 Dica SIS | mM Õ Es LT E lo No NI S/2|/ O > >. E oo jm Elo os Ssjoj oo o - . 2805 ks) E & «o cla RIR xR es o *ligelo So siRIRIR ES X + El si O Gel riosI& FE) F = SlND Tio si TZ oe = T o > ni E joio failojilolo o - : Ss soe Fig x = cio Ss So SE IgG O OS | o REESESES x x os Elas Dio NITIT|S FR T Tê siNSINE leer sS |E jã 6 o ln Efiojo joilolo| o - ES a T T | O” s 2 e: e o El Fx = 5º Ex Ss o o FR = = So Eles /eÉ|O Oilbe als QN o DB SIE o ; | = cl o o Sa + o SS 2/2 . 2 > na Mm E Ojo Ss ojo| o o = » o oo o < e e - clio RIR =x : Secolos|S [SN [NR RX Rx o 8º Ele | Õm/o ol gF/ oila o 6 TOS S/N DP Fico s/ O / O = = o E 2 nilMNEj joio Áloiojio o o

83. x ' EÇO 8 o ee e o o o Rx = cr+Sige|N [S/S [NF XX E x 8 Elo IE = w/o o o o a ss siNDPoIloy |F/S0/0/S = |º > nl Eloio SS ol ojo o o o o o ee e tr sl. Rig =x 3 josla [S/S IFiXRXR|x 2 IR (| EIN oio Disijiojo o T - S/S DP o| mm le<jio = NJ õ IME ISO SmiolaNia a o on o Ss Ele RR | o a 6/lo Sis = iRIRIR = x 2 Elw RO n/Sjoe| ko o o 2 Elin Dioio jo 2/9 8 x jo > CERNESSESEES ojlojojo o - o 7 £ Ev RE | So olowocsis Ss/ o PERBSESES = = geo El TIS w/o olo o = ce£ ln DPiSlo os =/o = xa o 36E alo E wo o oi r/ ol —- o o e OS * o wu o7S E e | e e o clio RIR = asslçals [5/3 FSigig|lg * | a5 Elgg [ÉS el /Siz &o QN reg SelNDPlNiN |Z 2/0 O O | nv / Mm E mio ojojloilo o ao oro Bor NS Fx x br 8 E? 2 jójo [SF Rx F ER 2 E o ol OCISB[JO O o Ôo TS a P lo os = [O O O = Dl mn E O o aj o ojlo o o & o o = /S f ; EE 8/3 O E |8S oo FERAS tv = o €EIE L2)S SS o 2 Six Siz E o a x ojZ so VB 2 £E/8 gls do o E KO O c =D oO .— Sio BIS 2x c o 8/8 [8/8 8/08 |É | s/2 Ss/E/C/ESXSmISTIE gSissS/ Six Xi og Qliç nojo LL /aci2LjioloD nto 56 /0n

NR. —— — o A O AA 69/78 - Os frascos de HDPE tinham um volume de 75 ml.

O sequestran- te de oxigênio foi Pharmakeepº KD20 (Mitsubishi, Japão). ' Foi surpreendentemente descoberto que a inclusão de um se- questrante de oxigênio na embalagem resulta em maior estabilização da forma de dosagem de modo que a formação de produtos de decomposição fica limitada a valores extremamente baixos.

Exemplo 3: Comprimidos foram produzidos da maneira descrita no exempio 1, acondicionados em frascos de HDPE de 75 ml de volume junto com um —sequestrante de oxigênio combinado com um dessecante (Pharmakeep 20 KD), fechados com uma tampa de plástico com selo de indução.

Os constituintes individuais das misturas extrusadas, a quantidade total de - produtos de decomposição antes e depois de armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo: (A) |PEO |PEG | HPMC onNo' jono? Jonoº |s' |sº |sº cítrico Ie ds es [oo o Toz Jos Tra Toa Tra Trava Tons! le: sbre oe froe Toz Jos Tra Tra Tra nao foro] (A): cloridrato de oximorfona PEO: —óxidode polietileno My 7 mio g/mol PEG: polietileno glicol 6000 HPMC: hipromelose 100.000 Pa*s a-toc.: a-tocoferol oNo oximorfona-N-óxido (mistura) E: soma de todas as impurezas f: depois de extrusão, antes de armazenamento z depois de armazenamento, frascos de HDPE, tampa de plástico com selo de indução, sequestrante de oxigênio, 4º semanas, 40ºC, 75% de umidade relativa * depois de armazenamento, frascos de HDPE, tampa de plástico com selo de indução, sequestrante de oxigênio, 8 semanas, 40ºC, 75% de

. umidade relativa Os resultados revelam que a pureza do produto é muito alta de- ' pois da produção e que o produto exibe estabilidade durante 8 semanas de armazenamento em condições aceleradas de 40ºC/75% de umidade relati- va Exemplo 4: Comprimidos foram produzidos da maneira descrita no exemplo 1, porém cortados em pedaços de 215 mg representando 5 mg ou 40 mg de oximorfona HCI, depois de formados os comprimidos foram revestidos com cercade 6,5 mg cada de um filme de revestimento Opadry Il convencional contendo álcool polivinílico como o excipiente formador de filme, acondicio- nados em frascos de HDPE de 75 ml! volume junto com um sequestrante de - oxigênio combinado com um dessecante (Pharmakeep 20 KD), fechados com uma tampa de plástico com selo de indução.

Os constituintes individuais das misturas extrusadas, a quantidade total de produtos de decomposição antes e depois de armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo: - aa

EEEF Cc cítrico [e fas [oo [ro6s[100 Joz Joss fra fra fra fre e: 1186 js66 [1356 ]/100 lo2 Joss Ina jna foos Joos | (A): cloridrato de oximorfona PEO: óxido de polietileno M, 7 mio g/moi PEG: polietilenoglicol S000 HPMC: hipromelose 100.000 Pa*s a-toc.: a-tocoferol oNo: oximorfona-N-óxido (mistura) z soma de todas as impurezas depois de extrusão, antes de armazenamento ? depois de armazenamento, frascos de HDPE, tampa de plástico com selo de indução, sequestrante de oxigênio, 1 month, 40ºC, 75% de umi-

. dade relativa Exemplo 5: S A forma de dosagem mais preferida de acordo com o exemplo 3 também é adequada para a estabilidade de oxicodona.

Isto pôde ser demonstrado para umaformulação contendo 80 mg de HCI de oxicodona produzida de maneira análoga ao exemplo 1 porém, o extrusado foi cortado em pedaços de 400 mg: TES [PE] (% em peso) (% em peso) Esse cítrico : [8 zo ses [5 To Toz Jos Tows Too Toze Toxs | (A): oxicodona : PEO: — óxidode polietileno M, 7 mio g/mol PEG: polietileno glico! 8000 HPMC: hipromeiose 100.000 Pa“*s a-toc.: — a-tocoferol oNo: oxicodona-N-óxido (Impureza D+E) e depois de extrusão, antes de armazenamento * 15 depoisde armazenamento, frascos de vidro de cor âmbar, tampa de plástico, sequestrante de oxigênio com dessecante (Pharmakeep 20KD) 1 mês, 40ºC, 75% de umidade relativa Exemplo 6: Em um estudo cruzado de três braços, randomizado, de doses individuais (40 mg oximorfona HCl, comprimidos do exemplo 4) com 1 se- mana entre os tratamentos os indivíduos ficaram em jejum durante a noite e as refeições foram servidas 4 e 10 horas depois da medicação.

Os indiví- duos não receberam água por + 1 hora depois da medicação.

Todos os comprimidos foram tomados com 240 mL de água (exemplo T). Amostras PK foram coletadas antes da administração de oximor- fona e 6-OH-oximorfona e até 48 horas após a medicação.

A bioequivalência foi comparada com Opana ERº (referência R). Os resultados estão resumidos nas tabelas abaixo:

o [O [reeee TEe TOs TO CER Te [me O | f[pg*h/ml] Lo TR sm e sm

R [ Perto Estado MR T te inferior 80% Ci ] Limie superior s0% C Boo suo i [auc 102,24 95,48 ' CI = intervalo de confiabilidade Fica evidente que as formas de dosagem de acordo com a in- venção tendo uma resistência à ruptura aumentada são bioequivalentes a formas de dosagem convencionais (Opana ER.

Exemplo7: Comprimidos foram preparados em condições idênticas por ex- trusão por fusão a quente de duas misturas homogêneas de constituintes |, el

EEE |PEO [%] | 68,2 i 63,2 PEG [%] 10,0 | 15,0 Ácido cítrico, anidro [%] xs o,5 [ma] nas mesmas condições de extrusão que se seguem: tipo de extrusor: Leistritz Tipo de extrusor Micro 27 GL 40 D equipado com

73i78 - parafusos de cisalhamento médio e uma matriz de 8 mm de diâmetro produtividade: 10 kg/h Ú velocidade de rotação: 120 rpm tempo de produção: 30 min temperatura da zona de aquecimento mais quente: 100ºC temperatura da matriz: 130ºC.

O extrusado foi cortado em pedaços de 360 mg contendo cerca de 40 mg cioridrato de oximorfona. 100 pedaços foram pesados individualmente e o desvio padrão do peso foi calculado.

Os pedaços da composição |; (PEO:PEG = 6,82:1) apresentaram um desvio padrão de 2,3 %, ao passo que os pedaços da á composição |7 (PEO:PEG = 4,21:1) apresentaram um desvio padrão de ape- nas 1,6 %. Fica evidente a partir destes testes comparativos que, surpreen- dentemente, a processabilidade da massa extrusada pode ser melhorada por meio de ajuste da proporção de PEO para PEG.

Exemplo 8: Para investigar se também outros ácidos multicarboxílicos além do ácido cítrico poderiam impedir a formação de oximorfona-N-óxido, com- —primidos contendo ácido maleínico ou ácido fumárico foram produzidos da maneira descrita no exemplo 1. A título de comparação, também foram pro- duzidos comprimidos contendo o sal inorgânico NaH2PO,. As amostras fo- ram armazenadas em pratos abertos a 40ºC e 75% de umidade relativa por 4 semanas.

Os constituintes individuais das misturas extrusadas assim como a quantidade total de produtos de decomposição antes e depois de armaze- namento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela abaixo: 4 Produtos de LEE EEE, [PEG [HeMe fartas O Tono Tons Tst Ts? | [e seo ooo 115 Tae masnce tos fra dra fozo foz]

| (% em peso) - — le spo poro Ts Trauma na ra Jorn Joso] [e Dsbreo os froo Trs Ineno.toss — Tra Jos Joss Jos] (A): cloridrato de oximorfona PEO: óxido de polietileno My 7 mio g/mol PEG: polietileno glicol 6000 HPMC: hipromelose 100.000 Pa*s aotoc: ar-tocoferol *NaH2PO,: Usaon na forma de 1,3% do di-hidrato oNo: oximorfona-N-óxido (mistura) : Es Soma de todas as impurezas; ácido maleínico, ácido fumárico e ' compostos relacionados subtraídos da soma de impurezas * depois de extrusão, antes de armazenamento ? depois de armazenamento, prato aberto, 4 semanas, 40ºC, 75% de umidade relativa No caso do ácido maleínico e ácido fumárico estes compostos e para o ácido maleínico um outro composto relacionado foram detectados como impurezas durante os testes de pureza (até cerca de 40%). Seus valo- res foram subtraídos da soma de impurezas.

Fica evidente através de uma comparação dos exemplos J; e Ja a A, e B; que a presença de ácido maleínico e ácido fumárico protegeu to- talmente a oximorfona contra oxidação para N-óxido e em grande parte con- tra outro tipo de degradação embora as amostras tivessem sido armazena- das em pratos abertos e não em frascos fechados.

Estes resultados são e- quiparáveis àqueles obtidos com o ácido cítrico (exemplo 1, Da e E2-Es). As amostras contendo NaH2PO, (J3) apresentaram proteção contra a formação de N-óxido e outro tipo de degradação quando comparadas com as formula- ções sem qualquer composto ácido (A; e B,) porém em menor extensão do que os ácidos multicarboxílicos como ácido cítrico, ácido maleínico e ácido fumárico.

Exemplo 9:

- Para investigar se a presença de ácido cítrico também protege outros opioides sensíveis à oxidação além da oximorfona contra N-oxidação, S comprimidos contendo cloridrato de oxicodona foram produzidos da maneira descrita no exemplo 1.

A título de comparação, também foram produzidos comprimidos contendo quantidades mais baixas de a-tocoferol. As amostras foram arma- zenadas em pratos abertos a 40ºC e 75% de umidade relativa por 4 sema- nas.

Os constituintes individuais das misturas extrusadas assim como a quanti- dade total de produtos de decomposição antes e depois de armazenamento em condições de armazenamento acelerado estão resumidos na tabela a- baixo: | ex Constituintes decomposição (% em peso) eee rr) [e [15 freo oo [100 Ts Tassosmes to na na Toto foz | [e sia bos (100 Toz Tassocteo to Joana Jose fozs | (A): cloridrato de oxicodona PEO: — óxido de polietileno My 7 mio g/mol PEG: polietileno glico! 86000 HPMC: hipromelose 100.000 Pa*s au-toc.: a-tocoferol oNo: oxicodona-N-óxido S: soma de todas as impurezas * depois de extrusão, antes de armazenamento " depois de armazenamento, prato aberto, 4 semanas, 40ºC, 75% de umidade relativa Estes resultados mostram que o ácido cítrico protegeu totalmen- te a oxicodona contra oxidação para N-óxido e em grande parte contra outro tipo de degradação embora as amostras tivessem sido armazenadas em

- pratos abertos e não em frascos fechados.

Redução da quantidade de o- tocofereol resultou em degradação reduzida, quando foram empregadas ' formulações não contendo ácido cítrico.

Estes resultados são equiparáveis àqueles obtidos com a oximorfona.

Exemplo10: De acordo com o Exemplo 1, comprimidos contendo tramadol! HCl foram produzidos com as seguintes composições: EC TETE TETE]) HPMC [%] 10,0 | 100 10,0 10,0 Ácido cítrico, anidro [%] E 0,5 - O perfil de dissolução dos comprimidos foi investigado nas se- guintes condições: Aparelho de pás equipado com um excêntrico, 75 rpm, 37ºC,600 mL de fluido intestinal simulado pH 6,8 (tampão fosfato). O perfil de liberação do tramado! foi detectado espectrometricamente a 271 nm.

Os resultados estão apresentados na figura 1. Os comprimidos de acordo com o exemplo L2 apresentam a dis- solução mais rápida que é cerca de 20% mais rápida que aquela dos com- —primidos de liberação lenta de acordo com os exemplos L; e L; depois de 480 minutos.

À liberação dos comprimidos de acordo com L3 é mais rápida do que aqueles dois lotes, mas ainda assim é cerca de 6 % mais lenta que a dos comprimidos de acordo com L, depois de 480 minutos.

Isto é surpreendente uma vez que uma grande influência da pre- —sença de a-tocofero! no perfil de dissolução é observada.

Isto é particular- mente surpreendente dado que o papel do a-tocofero! na formulação é agir como um antioxidante para a prevenção da degradação polimérica.

O interessante é que a presença de ácido cítrico compensa uma

. pequena parte desse efeito. Exemplo 11: ' Intumescendo um comprimido de acordo com os exemplos L, (Exemplo 10) em uma quantidade apropriada de água, um gel homogêneo —foiobtido. Assim sendo, os comprimidos de acordo com os exemplos La a La foram intumescidos na mesma quantidade de água, isto é, nas mesmas condições, para obter os respectivos géis. A viscosidade de cada gel foi me- dida em seguida como uma medida indireta para o comprimento da cadeia polimérica do óxido de etileno contido no mesmo. As medições de viscosi- dade foram conduzidas por meio de um viscosímetro giratório a uma taxa de cisalhamento de 40 s”. La | - - 67

ELE IE Comparados com os perfis de dissolução do exemplo 10, a mesma classificação foi obtida: A formulação de acordo com o exemplo La apresentou a viscosidade mais baixa, ao passo que as formulações de acor- docomos exemplos L; e L, apresentaram a viscosidade mais alta. A formu- lação de acordo com o exempio L3 apresentou uma viscosidade significati- vamente mais baixa que as duas formulações de viscosidade alta, porém ainda superior à da formulação L,. As viscosidades mais altas das formulações 1, e L, são indicati- vasde um maior comprimento médio da cadeia polimérica do óxido de polie- tileno contido nas mesmas. Aparentemente, o óxido de polietileno contido nas formulações L, e L, foi menos afetado pela degradação oxidativa duran- te a produção da forma de dosagem do que o das formulações |, e Lz. Resumindo, os resultados das medições do perfil de dissolução (Exemplo 10) e determinações da viscosidade, podemos concluir que o au- mento na velocidade de dissolução baseia-se na degradação polimérica mais pronunciada durante a produção para os lotes sem a-tocofero! (exem-

. plos Lz e L3). Estes resultados mostram que o ácido (B), por exemplo, ácido : cítrico, também tem um efeito protetor no polímero durante a produção.

À formulação L3 que não contém a-tocoferol, mas contém ácido cítrico apre- senta uma viscosidade mais alta e uma aceleração de dissolução mais baixa em relação à formulação L, que não contém a-tocoferol nem ácido cítrico.

Claims (14)

. Novo quadro reivindicatório (total de 14 reivindicações), incorpo- rando as emendas às reivindicações, conforme emendas do PCT. * REIVINDICAÇÕES

1. Forma de dosagem farmacêutica resistente à adulteração na S forma de um comprimido tendo uma resistência à ruptura de pelo menos 300 N termoformada por extrusão por fusão a quente de uma mistura compreen- dendo - um componente farmacologicamente ativo (A), - um ácido multicarboxílico fisiologicamente aceitável livre (B) em uma quantidade de 0,001% em peso a 5,0% em peso, com base no peso to- tal da forma de dosagem farmacêutica, - um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico ou os sais do mesmo, palmitato ascorbílico, a-tocoferol, succinato de ' vitamina E, paimitato de vitamina E, butil-hidroxianisol, butil- ss hidroxitolueno, monotioglicerina, benzoato de coniferila, ácido nordi- hidroguajarético, ésteres do ácido gálico, ácido fosfórico, e bissuiífito de sódio; em uma quantidade de 0,001% em peso a 5,0% em peso, com base no peso total da forma de dosagem farmacêutica; e - um óxido de polialquileno (C) tendo um peso molecular médio pondera! Mw de pelo menos 200.000 g/mol.

2. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindica- —ção1,em que o componente farmacologicamente ativo (A) é um opioide.

3. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, em que o ácido multicarboxílico é selecionado do grupo que con- siste em ácido maleico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido malônico e ácido cítrico.

4. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o teor do ácido (B) varia na faixa de 0,005 a 2,5% em peso, com base no peso total da forma de dosa- gem farmacêutica.

5. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que o antioxidante é a-tocoferol.

6. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que depois de armazenamento por

& 4 semanas a 40ºC e 75% de umidade relativa, o teor do componente farma- " cologicamente ativo (A) equivale a pelo menos 98,0% de seu teor original : antes do armazenamento.

7. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em que depois de armazenamento por 4 semanas a 40ºC e 75% de umidade relativa, o teor do óxido de polietileno (C) equivale a pelo menos 98,0% de seu teor original antes do armazena- mento.

8. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o componente farmacologica- mente ativo (A) é embutido em uma matriz compreendendo o óxido de poli- ' alquileno (C), a referida matriz controlando a liberação do componente far- NE macologicamente ativo (A) da forma de dosagem farmacêutica.

9. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com quaiquer uma das reivindicações precedentes, em que o componente farmacologica- mente ativo (A) é selecionado do grupo que consiste em oximorfona, oxico- dona, hidromorfona, e os sais fisiologicamente aceitáveis das mesmas.

10. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a proporção em peso relativa do óxido de polialquileno (C) para o componente farmacologicamente ativo (A) é pelo menos 1:1.

11. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que é adaptada para administração Uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.

12. Forma de dosagem farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que tem uma resistência à ruptura de pelo menos 500 N.

13. Embalagem contendo uma forma de dosagem farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, e um sequestran- tede oxigênio.

14. Processo para a produção da forma de dosagem farmacêuti- ca como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, compreen-

| 11 1 ê Di ! 8 o BN,

BEESCNSNNNNNNH =. : 88 S RI | “E E 7

CAN E Dodo E iG

PAN f | OS e V |: 1 ii JE ss 26? na RS Pr