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BR112016011065B1 - Composto cristalino e seu uso, composição farmacêutica e seu uso, forma de dosagem, método para preparar um composto - Google Patents

Composto cristalino e seu uso, composição farmacêutica e seu uso, forma de dosagem, método para preparar um composto Download PDF

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James Densmore Copp
Ann W. Newman
Anne Luong
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Akebia Therapeutics, Inc
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Abstract

COMPOSTO CRISTALINO E SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO, FORMA DE DOSAGEM, MÉTODO PARA PREPARAR UM COMPOSTO Trata-se de formas sólidas que compreendem ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético, composições que compreendem as formas sólidas, métodos para produzir as formas sólidas e métodos de seu uso para o tratamento de várias doenças e/ou distúrbios.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório n° U.S. 61/904.803, depositado 15 de novembro de 2013, cujo conteúdo inteiro está incorporado ao presente documento a título de referência. 1. CAMPO DA INVENÇÃO
[002] São fornecidas no presente documento formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético, composições que compreendem uma ou mais formas sólidas, métodos para produzir as formas sólidas e métodos de seu uso para o tratamento de vários distúrbios ou sintomas dos mesmos.
2. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:
[003] A identificação e a seleção de uma forma sólida de um Composto farmacêutico (I) são complexas, dado que uma alteração na forma sólida pode afetar uma variedade de propriedades físicas e químicas, que podem fornecer benefícios ou desvantagens no processamento, manutenção, armazenamento, formulação, estabilidade e biodisponibilidade, entre outras características farmacêuticas importantes. Os sólidos farmacêuticos potenciais incluem sólidos cristalinos, sólidos amorfos e misturas dos mesmos. Os sólidos amorfos são caracterizados por uma falta de ordem estruturas de longo alcance, enquanto os sólidos cristalinos são caracterizados por periodicidade estrutural. A classe desejada de sólido farmacêutico depende da aplicação específica; os sólidos amorfos são algumas vezes selecionados com base em, por exemplo, um perfil de dissolução intensificada, enquanto os sólidos cristalinos podem ser desejáveis por propriedades tais como, por exemplo, estabilidade física ou química (Consultar, por exemplo, S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3 a 26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27 a 42).
[004] Sejam cristalinas ou amorfas, as formas sólidas potenciais de um Composto farmacêutico (I) incluem sólidos de componente único e múltiplos componentes. Os sólidos de componente único consistem essencialmente no Composto farmacêutico (I) na ausência de outros compostos. Pode surgir potencialmente variedade entre os materiais cristalinos de componente único a partir do fenômeno de polimorfismo, em que múltiplas disposições tridimensionais existem para um composto farmacêutico particular (Consultar, por exemplo, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). A importância de revelar polimorfos foi ressaltada pelo caso de Ritonavir, um inibidor de protease de HIV que foi formulado como cápsula de gelatina macia. Cerca de dois anos após o produto ter sido lançado, a precipitação não prevista de um novo polimorfo menos solúvel na formulação exigiu a retirada do produto do mercado até que uma formulação mais consistente fosse desenvolvida (Consultar S. R. Chemburkar et al., Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413 a 417).
[005] A diversidade adicional entre as formas sólidas potenciais de um composto farmacêutico podem surgir a partir da possibilidade de sólidos de múltiplos componentes. Os sólidos cristalinos que compreendem duas ou mais espécies iônicas são chamados sais (Consultar, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl e C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Os tipos adicionais de sólidos de múltiplos componentes que podem oferecer potencialmente outros aprimoramentos de propriedade para um composto farmacêutico ou sal do mesmo incluem, por exemplo, hidratos, solvatos, cocristais e clatratos, entre outros (Consultar, por exemplo, S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Além disso, formas de cristal de múltiplos componentes podem ser potencialmente suscetíveis a polimorfismo, em que uma dada composição de múltiplos componentes pode existir em mais de uma disposição cristalina tridimensional. A revelação de formas sólidas é de grande importância no desenvolvimento de um composto farmacêutico seguro, eficaz e comercializável.
[006] Uma nova classe de inibidores de prolil hidroxilase e seu uso para tratar ou prevenir doenças aliviadas por modulação de prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia (HIF) é descrita na Patente n° U.S. 7.811.595, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade. A síntese de tais inibidores de prolil hidroxilase é descrita na Publicação de Patente n° U.S. 2012/0309977, que está incorporada ao presente documento a título de referência em sua totalidade. Tais compostos inibem prolil hidroxilase do HIF, estabilizando, assim o HIFα. Como uma consequência da estabilização do HIFα, a produção de eritropoietina endógena (EPO) é aumentada. Tal composto é ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético (“Composto (I)”), e métodos para produzir o composto foram revelados na Patente n° U.S. 7.811.595, depositado em 26 de junho de 2007 (Consultar, entre outros, os Esquemas I e II e procedimentos sintéticos acompanhantes nas colunas 15 a 17 e 25) e Publicação n° US 2012-0309977 ( (PCT) 13/488.554), depositado em 5 de junho de 2012 (Consultar, entre outros, os parágrafos [0254] a [267]), cuja totalidade está incorporada ao presente documento a título de referência.
3. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] São fornecidas formas sólidas que compreendem ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridinae-2-carbonil]amino}acético (“Composto (I)”). Em determinadas modalidades, as formas sólidas podem ser formas de cristal de componente único do Composto (I). Em determinadas modalidades alternativas, as formas sólidas podem ser formas de cristal de múltiplos componentes, incluindo, porém, sem limitação, sais, cocristais, solvatos, hidratos do Composto (I). Em outras modalidades, as formas sólidas são formas amorfas de componente único do ácido livre do Composto (I). Em outras modalidades, as formas sólidas são formas amorfas de múltiplos componentes, incluindo, porém, sem limitação, sais do Composto (I). São também fornecidas no presente documento composições farmacêuticas que compreendem as formas sólidas e métodos de seu uso para o tratamento ou prevenção de anemia (por exemplo, anemia secundária ou associada a doença renal crônica, anemia secundária a doença cardíaca crônica, anemia idiopática de envelhecimento, anemia de doença crônica, síndrome mielodisplástica, fibrose da medula óssea, outras anemias aplásticas ou displásticas, anemia induzida por quimioterapia (incluindo quimioterapia para tratar câncer, hepatite C ou outra terapia crônica com fármaco que reduz a produção de medula óssea), anemia resultante de perda de sangue, anemia resultante de deficiência de ferro, anemia resultante de deficiência de vitamina B12, doença de célula falciforme ou talassemia). São fornecidas determinadas modalidades que incluem formas sólidas do Composto (I), incluindo, porém, sem limitação, polimorfos dos sais de ácido livre não solvatados e outras formas sólidas úteis.
[008] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se à Forma A do Composto (I):
Figure img0001
que tem um padrão da difração de raios X por pó conforme mostrado na Figura 1. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende um, dois, três, quatro ou cinco picos a aproximadamente 18,1, 20,3, 22,9, 24,0 e 26,3 °2θ; e em que o composto cristalino (I) é substancialmente livre de qualquer outra forma cristalina do Composto (I).
[009] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem uma temperatura máxima de pico em um termograma de DSC a cerca de 175,8°C. Em modalidades particulares, o evento térmico a cerca de 175,8 °C é um evento de fusão. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) se funde a cerca de 175,8 °C.
[0010] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) compreende menos de cerca de 15%, menos de cerca de 10% ou menos de cerca de 5% em peso de qualquer outro composto cristalino (I).
[0011] Em determinada modalidade, a invenção refere-se à Forma A do Composto (I):
Figure img0002
que tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende um, dois, três, quatro ou cinco picos a aproximadamente 18,1, 20,3, 22,9, 24,0 e 26,3 °2θ; e em que o composto cristalino (I) é substancialmente livre de Composto amorfo (I).
[0012] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um pico em um termograma de DSC a cerca de 175,8°C. Em modalidades particulares, o evento térmico a cerca de 175,8 °C é um evento de fusão. Em determinadas modalidades, o composto cristalino (I) se funde a cerca de 175,8 °C.
[0013] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) compreende menos de cerca de 15%, menos de cerca de 10% ou menos de cerca de 5% em peso de Composto amorfo (I).
[0014] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a um composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I):
Figure img0003
em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0004
conforme determinado por GC/MS. Em determinadas modalidades, o composto cristalino compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 10 ppm ou menos que 1 ppm de um composto de Fórmula (II) conforme determinado por GC/MS. Em determinadas modalidades, o composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I), compreende uma quantidade de Fórmula (II) que é menor que uma quantidade detectável por GC/MS.
[0015] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende um, dois, três, quatro ou cinco picos a aproximadamente 18,1, 20,3, 22,9, 24,0 e 26,3 °2θ.
[0016] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um pico em um termograma de DSC a cerca de 175,8°C. Em modalidades particulares, o evento térmico a cerca de 175,8 °C é um evento de fusão. Em determinadas modalidades, cristalino (I) se funde a cerca de 175,8 °C.
[0017] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se à Forma A do Composto (I): em que a Forma A do Composto (I)
Figure img0005
em que a Forma A do Composto (I) é pelo menos 99,5% pura conforme medido por HPLC.
[0018] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende um, dois, três, quatro ou cinco picos a aproximadamente 18,1, 20,3, 22,9, 24,0 e 26,3 °2θ.
[0019] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um pico em um termograma de DSC a cerca de 175,8°C. Em modalidades particulares, o evento térmico a cerca de 175,8 °C é um evento de fusão. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) se funde a cerca de 175,8 °C.
[0020] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) é pelo menos cerca de 99,6% pura, pelo menos cerca de 99,7% pura, pelo menos cerca de 99,8% pura ou pelo menos cerca de 99,9% pura. Em determinadas modalidades, a pureza pode ser determinada, por exemplo, por HPLC.
[0021] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0006
conforme determinado por GC/MS. Em determinadas modalidades, o composto cristalino compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 10 ppm ou menos que 1 ppm de um composto de Fórmula (II) conforme determinado por GC/MS. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) compreende uma quantidade de Fórmula (II) que é menor que uma quantidade detectável por GC/MS.
[0022] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se à Forma B do Composto (I):
Figure img0007
que tem um padrão da difração de raios X por pó conforme mostrado na Figura 11.
[0023] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se à Forma B do Composto (I):
Figure img0008
que tem um padrão da difração de raios X por pó conforme mostrado na Figura 12.
[0024] Em determinadas modalidades, a Forma A, a Forma B e a Forma C do Composto (I) existem na seguinte zwitteriônica:
Figure img0009
[0025] São também fornecidas composições farmacêuticas que compreendem uma forma de cristal de componente único, uma forma de cristal de múltiplos componentes, uma forma amorfa de componente único e/ou uma forma amorfa de múltiplos componentes do Composto (I) e um diluente, excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a composições farmacêuticas que compreendem uma ou mais das formas sólidas descritas no presente documento, tal como a Forma A, a Forma B ou a Forma C do Composto (I).
[0026] As modalidades adicionais no presente documento fornecem métodos para produzir, isolar e/ou caracterizar as formas sólidas da invenção.
4. BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0027] A Figura 1 mostra uma análise de difração de raios X por pó (XRPD) do Composto (I), Forma A.
[0028] A Figura 2 mostra uma análise de microscopia de luz polarizada (PLM) do Composto (I), Forma A.
[0029] A Figura 3 mostra uma análise termogravimétrica/térmica diferencial (TG/DTA ou TGA) do Composto (I), Forma A.
[0030] A Figura 4 mostra uma análise de calorimetria de varredura diferencial (DSC) do Composto (I), Forma A.
[0031] A Figura 5 mostra uma plotagem isotérmica de sorção dinâmica de vapor (DVS) do Composto (I), Forma A.
[0032] A Figura 6 mostra a pré e pós análise de DVS XRPD do Composto (I), Forma A.
[0033] A Figura 7 mostra a análise de tamanho de partícula do Composto (I), Forma A.
[0034] A Figura 8 mostra o espectro de RMN de 1H do Composto (I), Forma A.
[0035] A Figura 9 mostra o espectro de IR do Composto (I), Forma A.
[0036] A Figura 10 mostra análise de HPLC do Composto (I), Forma A.
[0037] A Figura 11 mostra uma análise de difração de raios X por pó (XRPD) do Composto (I), Forma B.
[0038] A Figura 12 mostra uma análise de difração de raios X por pó (XRPD) do Composto (I), Forma C.
5. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO: 5.1 DEFINIÇÕES
[0039] Conforme usado no presente documento, o termo “anemia” é reconhecido na técnica e é definido por limite de hemoglobina conforme segue:
Figure img0010
[0040] A anemia pode ser crônica (por exemplo, anemia secundária a doença renal crônica, anemia secundária a insuficiência cardíaca crônica, anemia idiopática de envelhecimento, anemia de doença crônica, tal como doença inflamatória do intestino ou artrite reumatoide, síndrome mielodisplástica, fibrose da medula óssea e outras anemias aplásticas ou displásticas), subaguda (por exemplo, anemia induzida por quimioterapia, tal como quimioterapia para tratar câncer, hepatite C ou outra doença crônica que reduz a produção de medula óssea), aguda (por exemplo, perda de sangue de lesão ou cirurgia), relacionada à nutrição (por exemplo, deficiência de ferro ou deficiência de vitamina B12) ou hemaglobinopatias (por exemplo, doença de célula falciforme, talassemia, etc.).
[0041] Conforme usado no presente documento, o termo “Composto (I)” significa o composto ácido {[5-(3-clorofenil)- 3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. O Composto (I) tem a seguinte estrutura:
Figure img0011
[0042] Em determinadas modalidades, o composto pode ser ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético, enquanto, em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um sal farmaceuticamente aceitável de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um solvato de ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades alternativas, o composto pode ser um hidrato de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético. Em determinadas modalidades preferenciais, o composto pode estar em sua forma progenitora (isto é, não um sal, solvato ou hidrato). Conforme usado no presente documento, o Composto (I) inclui qualquer espécie zwitteriônica assim como quaisquer sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0043] Conforme usado no presente documento, os termos “prevenir”, “que previne” e “prevenção” são reconhecidos na técnica e, quando usados em relação a uma afecção, tal como uma recorrência local, uma doença ou qualquer outra afecção médica, tais como aquelas descritas no presente documento, são bem entendidos na técnica, e inclui a administração de um composto, tal como o Composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo, que reduz a frequência de ou atrasa o início de sintomas de uma afecção médica em um indivíduo em relação a um indivíduo que não recebe a composição.
[0044] Conforme usado no presente documento, os termos “tratar”, “que trata” e “tratamento” referem-se à reversão, à redução ou à interrupção dos sintomas, sinais clínicos patologia subjacente de uma condição de doença, tais como aquelas descritas no presente documento, de modo a aprimorar ou estabilizar a afecção de um indivíduo. Os termos “tratar” e “tratamento” também se referem à erradicação ou alívio da doença ou sintomas associados à doença. Em determinadas modalidades, tais termos referem-se à minimização da difusão ou piora da doença resultante da administração do Composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo a um paciente com tal doença.
[0045] Conforme usado no presente documento, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal preparado a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases e ácidos e bases orgânicos. Os sais de adição básicos farmaceuticamente aceitáveis para o Composto (I) incluem, porém, sem limitação, lítio, cálcio, magnésio, zinco, bismuto, amônio (incluindo amônio substituído com alquila), meglumina e colina. Os ácidos não tóxicos adequados incluem, porém, sem limitação, ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido acético, algínico, antranílico, benzenossulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfônico, fórmico, fumárico, furoico, galacturônico, glucônico, glucurônico, glutâmico, glicólico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamoico, pantotênico, fenilacético, fosfórico, propiônico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico e ácido p-toluenossulfônico. Outros exemplos de sais são bem conhecidos na técnica. Consultar, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 22a edição, Pharmaceutical Press, (2012).
[0046] Conforme usado no presente documento, o termo “hidrato” significa ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina- 2-carbonil]amino}acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui, ainda, uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
[0047] Conforme usado no presente documento, o termo “solvato” significa ácido 5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina- 2-carbonil]amino}acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que inclui, ainda, uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de um solvente, diferente de água, ligado por forças intermoleculares não covalentes.
[0048] Conforme usado no presente documento, o termo “prolil hidroxilase do HIF” é reconhecido na técnica e pode ser abreviado como “PHD”. A prolil hidroxilase do HIF é também conhecida como “proteína contendo domínio de prolil hidroxilase” que pode ser abreviada como “PHD”. Nesse aspecto, há três isoformas de PHD diferentes, PHD1, PHD2 e PHD3, também referidas como EGLN2, EGLN1 e EGLN3, ou HPH3, HPH2 e HPH1, respectivamente.
[0049] Os termos “forma sólida”, “formas sólidas” e termos relacionados, quando usados no presente documento referem-se ao Composto (I), referem-se a uma forma física que compreende o Composto (I) que não está predominantemente em um estado líquido ou gasoso. As formas de cristal e as formas amorfas são exemplos de formas sólidas. Em uma modalidade, a forma sólida é a Forma A. Em outra modalidade, a forma sólida é a Forma B. Em outra modalidade, a forma sólida é a Forma C.
[0050] O termo “cristalino” e termos relacionados usados no presente documento, quando usados para descrever uma substância, um componente, um produto ou uma forma, significam que a substância, o componente ou o produto é substancialmente cristalino conforme determinado por difração de raios X. Consultar, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 22a edição, Pharmaceutical Press, (2012); The United States Pharmacopoeia, 30a edição, (2011).
[0051] O termo “forma de cristal”, “forma cristalina” e termos relacionados referem-se no presente documento a uma forma sólida cristalina que compreende um composto químico e podem se referir a uma forma de cristal de componente único ou de múltiplos componentes particular, incluindo, porém, sem limitação, um polimorfo, um solvato, um hidrato ou outro complexo molecular, um sal, um solvato de um sal, um hidrato de um sal ou outro complexo molecular de um sal, ou um polimorfo do mesmo.
[0052] Os termos “polimorfos”, “formas polimórficas” e termos relacionados referem-se no presente documento a duas ou mais formas de cristal que compreendem a mesma molécula, moléculas ou íons. Os polimorfos diferentes podem ter diferentes propriedades físicas, tais como, por exemplo, temperaturas de fusão, entalpias de fusão, solubilidades, taxas de dissolução e/ou espectros vibracionais como um resultado da disposição ou conformação das moléculas ou íons na retícula de cristal. As diferenças em propriedades físicas exibidas por polimorfos afetam os parâmetros farmacêuticos, tais como estabilidade em armazenamento, compressibilidade e densidade (importante na formulação e fabricação de produto), e taxa de dissolução (um fator importante em biodisponibilidade). As diferenças em estabilidade podem resultar de alterações na reatividade química (por exemplo, oxidação diferencial, de modo que uma forma de dosagem perca a cor mais rapidamente quando compreendida por um polimorfo do que quando compreendida por outro polimorfo) ou alterações mecânicas (por exemplo, tabletes esfarelam em armazenamento conforme um polimorfo cineticamente favorecido converte-se em um polimorfo termodinamicamente mais estável) ou ambas (por exemplo, tabletes de um polimorfo são mais suscetíveis à quebra em umidade mais alta). Como resultado de diferenças de solubilidade/dissolução, no caso extremo, algumas transições polimórficas podem resultar em falta de potência ou, no outro extremo, toxicidade. Adicionalmente, as propriedades físicas do cristal podem ser importantes no processamento; por exemplo, um polimorfo pode ter maior probabilidade de formar solvatos ou pode ser difícil de filtrar e livrar de impurezas (por exemplo, a distribuição de formato e tamanho de partículas pode ser diferente entre polimorfos).
[0053] As técnicas para caracterizar as formas de cristal e as formas amorfas incluem, porém, sem limitação, análise termogravimétrica (TGA), ponto de fusão , calorimetria de varredura diferencial (DSC), difractometria de raios X por pó (XRPD), difractometria de raios X por cristal único, espectroscopia vibracional, por exemplo, espectroscopia de infravermelho (IR) e Raman, espectroscopia de ressonância magnética nuclear em solução e estado sólido (RMN), microscopia óptica (por exemplo, microscopia de luz polarizada), microscopia óptica de estágio quente, microscopia eletrônica de varredura (SEM), cristalografia eletrônica, sorção dinâmica de vapor (DVS) e análise quantitativa, análise de tamanho de partícula (PSA), análise de área de superfície, estudos de solubilidade e estudos de dissolução.
[0054] O termo “amorfo”, “forma amorfa” e termos relacionados usados no presente documento significam que a substância, o componente ou o produto em questão não é substancialmente cristalino conforme determinado por difração de raios X. Em determinadas modalidades, uma amostra que compreende uma forma amorfa de uma substância pode ser substancialmente livre de outras formas amorfas e/ou formas de cristal.
[0055] Conforme usado no presente documento, e a não ser que especificado de outro modo, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando usados em conexão com doses, quantidades ou porcentagens em peso de ingredientes de uma composição ou uma forma de dosagem, significam uma dose, quantidade ou porcentagem em peso que é reconhecida por aqueles de habilidade comum na técnica para fornecer um efeito farmacológico equivalente àquele obtido a partir da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada. Especificamente, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando usados nesse contexto, contemplam uma dose, quantidade ou porcentagem em peso dentro de 15%, mais especificamente dentro de 10%, mais especificamente dentro de 5%, da dose, quantidade ou porcentagem em peso especificada.
[0056] Conforme usado no presente documento, e a não ser que especificado de outro modo, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando usados em conexão com um valor numérico ou faixa de valores que é fornecido para caracterizar uma forma sólida particular, por exemplo, uma temperatura específica ou uma faixa de temperaturas, tal como, por exemplo, que descreve uma temperatura de fusão, desidratação, dessolvatação ou transição de vidro; uma alteração de massa, tal como, por exemplo, uma alteração de massa como uma função da temperatura ou umidade; um teor de solvente ou água, em termos de, por exemplo, massa ou uma porcentagem; ou uma posição de pico, tal como, por exemplo, em análise por espectroscopia IR ou Raman ou XRPD; indicam que o valor ou a faixa de valores pode desviar em uma extensão considerada razoável para aquele de habilidade comum na técnica enquanto ainda descreve a forma sólida particular. Especificamente, os termos “cerca de” e “aproximadamente”, quando usados nesse contexto, indicam que o valor numérico ou a faixa de valores pode variar, em modalidades particulares, dentro de 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1,5%, 1%, 0,5%, ou 0,25% do valor ou faixa de valores citado. Em relação a XRPD, os valores dados são ±0,2 graus 2 teta.
[0057] Conforme usado no presente documento, uma “quantidade eficaz” refere-se àquela quantidade do Composto (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato do mesmo suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento da doença ou para atrasar ou minimizar os sintomas associados à doença, tal como qualquer doença ou afecção descrita no presente documento.
[0058] Os termos “indivíduo” e “paciente”, a não ser que especificado de outro modo, são definidos no presente documento para incluir animais, tais como mamíferos, incluindo, porém, sem limitação, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelhas, cabras, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em modalidades específicas, o indivíduo ou paciente é um ser humano. Em determinadas modalidades, o paciente tem uma doença ou afecção conforme descrito no presente documento.
5.2 FORMAS SÓLIDAS
[0059] Determinadas modalidades no presente documento fornecem formas sólidas de componente único e múltiplos componentes (por exemplo, sais, solvatos, hidratos) que compreendem o Composto (I), que tem a estrutura química mostrada abaixo:
Figure img0012
[0060] O Composto (I) pode ser sintetizado ou obtido de acordo com qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica com base nos ensinamentos no presente documento, incluindo os métodos descritos em detalhes nos exemplos abaixo. O Composto (I) pode ser também preparado de acordo com os métodos descritos na Patente n° US 7.811.595, depositada em 26 de junho de 2007 (Consultar, entre outros, os Esquemas I e II e procedimentos sintéticos acompanhantes nas colunas 15 a 17 e 25) e Publicação n° US 2012-0309977 ((PCT) 13/488.554), depositado em 5 de junho de 2012 (Consultar, entre outros, os parágrafos [0254] a [267]), cuja totalidade está incorporada ao presente documento a título de referência. As formas sólidas do Composto (I) podem ser, então, preparadas a partir do Composto (I) produzido por tais métodos.
[0061] Determinadas modalidades no presente documento fornecem formas sólidas de componente único do ácido livre do Composto (I) que têm utilidade para o tratamento ou prevenção de anemia (por exemplo, anemia secundária ou associada a doença renal crônica, anemia secundária a doença cardíaca crônica, anemia idiopática de envelhecimento, anemia de doença crônica, síndrome mielodisplástica, fibrose da medula óssea, outras anemias aplásticas ou displásticas, anemia induzida por quimioterapia (incluindo quimioterapia para tratar câncer, hepatite C ou outra terapia crônica com fármaco que reduz a produção de medula óssea), anemia resultante de perda de sangue, anemia resultante de deficiência de ferro, anemia resultante de deficiência de vitamina B12, doença de célula falciforme ou talassemia). De modo correspondente, são fornecidos no presente documento métodos para o tratamento de anemia, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[0062] As formas sólidas de componente único do Composto (I) podem ser preparadas por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica com base nos ensinamentos no presente documento. As formas sólidas de componente único do Composto (I) podem ser também preparadas de acordo com as técnicas descritas no presente documento, incluindo os métodos descritos em detalhes nos exemplos abaixo.
5.2.1 FORMA A DO COMPOSTO (I)
[0063] Determinadas modalidades no presente documento fornecem a forma de cristal Forma A do Composto (I). Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) pode ser obtida a partir de um Composto (I) conforme preparado em um procedimento de acordo com, por exemplo, a Patente n° US 7.811.595, depositada em 26 de junho de 2007 (Consultar, entre outros, os Esquemas I e II e procedimentos sintéticos acompanhantes nas colunas 15 a 17 e 25) e Publicação n° US 2012-0309977 ( (PCT) 13/488.554), depositado em 5 de junho de 2012 (Consultar, entre outros, os parágrafos [0254] a [267]) seguido por submissão do Composto (I) resultante a um procedimento de cristalização conforme descrito no presente documento.
[0064] Um padrão de XRPD representativo de Forma A do Composto (I) é fornecido na Figura 1. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma ou mais das seguintes posições aproximadas: 9,8, 11,0, 13,3, 14,6, 14,8, 15,0, 16,3, 16,4, 16,9, 18,1, 18,6, 19,7, 20,3, 22,0, 22,9, 23,3, 24,0, 24,2, 25,2, 25,7, 25,9, 26,3, 26,8, 27,6, 28,3, 28,9, 29,6, 29,8, 30,3, 31,3, 32,2, 32,9, 34,1, 34,9, 35,2, 35,7, 36,2, 36,7, 37,2, 37,4, 37,7, 38,3, 38,6 e 38,9 graus 2θ. Em modalidades particulares, a Forma A do Composto (I) é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seus, sete, oito, nove, dez, onze, doze ou treze das seguintes posições aproximadas: 15,0, 18,1, 18,6, 19,7, 20,3, 22,9, 24,0, 24,2, 25,2, 26,3, 26,8, 35,2 e 37,4 graus 2θ. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um padrão de XRPD que compreende picos a aproximadamente 18,1, 20,3, 22,9, 24,0, 26,3, 26,8 e 35,2 graus °2θ. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um padrão de XRPD que compreende, ainda, picos a aproximadamente 18,1, 20,3, 22,9, 24,0 e 26,3 graus °2θ.
[0065] As características térmicas representativas da Forma A do Composto (I) são mostradas na Figura 3 e na Figura 4. Um termograma TGA/DTA representativo, apresentado na Figura 3, exibe perda de peso desprezível do ambiente e, então, perda de peso significativa acima de aproximadamente 220 °C que é consistente com decomposição. A DTA mostra uma endoterma única acentuada com um início de 171,5 °C.
[0066] Um termograma DSC representativo, apresentado na Figura 4, exibe uma endoterma única acentuada com um início em cerca de 172,4 °C e um pico em cerca de 175,8°C. Em determinadas modalidades, o evento térmico em cerca de 175,8 °C é um evento de fusão. Em determinadas modalidades, a Forma A se funde a cerca de 175,8 °C. Em determinadas modalidades, a Forma A é não solvatada. Em determinadas modalidades, a Forma A é anidra.
[0067] A Forma A do Composto (I) exibe características desejáveis para a síntese, processamento e fabricação de Composto (I) contendo produto farmacêutico. Por exemplo, em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) tem um perfil de estabilidade vantajoso, que é uma característica importante para processamento e fabricação.
[0068] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) é não higroscópica, por exemplo, sorção de água a 90% de umidade relativa (RH) é menor que cerca de 0,5%. Por exemplo, em determinadas modalidades, quando submetida à análise de sorção de hidratação, a Forma A exibe um ganho de massa menor que cerca de 0,4%, menor que cerca de 0,3%, menor que cerca de 0,2%, quando aumentado de cerca de 0% a cerca de 90% de RH. Em determinadas modalidades, a Forma A exibe um ganho de massa de cerca de 0,13% quando aumentado de cerca de 0% a cerca de 90% de RH. Em determinadas modalidades, após análise de sorção de hidratação, o padrão de XRPD do material de Forma A é substancialmente inalterado. Uma plotagem de isoterma de sorção de valor dinâmico (DVS) do Composto (I), a Forma A é apresentada na Figura 5. Em determinadas modalidades, a análise de sorção de hidratação pode ser determinada com o uso de um perfil de elevação de 20-90-20% de umidade relativa (RH) em incrementos de 10%, mantendo a amostra em cada etapa até um peso estável ter sido atingido (99,5% de conclusão de etapa) ou 1.000 minutos terem transcorrido. Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra pode ser seca com o uso do mesmo procedimento, mas completamente até cerca de 0% de RH e finalmente levada de volta ao ponto de partida de 20% de RH.
[0069] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) compreende partículas pequenas com a maior parte das partículas tendo menos que 100 μm. Em determinada modalidade, a Forma A do Composto (I) compreende partículas com um tamanho médio de menos que 100 μm. Uma análise de tamanho de partícula representativa é apresentada na Figura 7.
[0070] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) é substancialmente pura. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) é pelo menos cerca de 99,6% pura, pelo menos cerca de 99,7% pura, pelo menos cerca de 99,8% pura ou pelo menos cerca de 99,9% pura. Em determinadas modalidades, a pureza pode ser determinada, por exemplo, por HPLC.
[0071] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0013
conforme determinado por GC/MS, em determinadas modalidades, o composto cristalino compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 75 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 25 ppm, menos que cerca de 10 ppm, menos que cerca de 5 ppm, menos que cerca de 3 ppm, menos que cerca de 2 ppm, ou menos que cerca de 1 ppm de um composto de Fórmula (II), conforme determinado por GC/MS. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) compreende uma quantidade de Fórmula (II) que é menor que uma quantidade detectável por GC/MS.
[0072] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) compreende menos de cerca de 15%, menos de cerca de 10% ou menos de cerca de 5% em peso de Composto amorfo (I).
[0073] Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) compreende menos de 15%, menos de 10% ou menos de 5% em peso de qualquer outro composto cristalino (I).
5.2.2 FORMA B DO COMPOSTO (I)
[0074] Determinadas modalidades no presente documento fornecem a forma de cristal Forma B do Composto (I). Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) pode ser obtida a partir de um Composto (I) conforme preparado em um procedimento de acordo com, por exemplo, a Patente n° US 7.811.595, depositada em 26 de junho de 2007 (Consultar, entre outros, os Esquemas I e II e procedimentos sintéticos acompanhantes nas colunas 15 a 17 e 25) e Publicação n° US 2012-0309977 ( (PCT) 13/488.554), depositado em 5 de junho de 2012 (Consultar, entre outros, os parágrafos [0254] a [267]) seguido por submissão do Composto (I) resultante a um procedimento de cristalização conforme descrito no presente documento.
[0075] Um padrão de XRPD representativo de Forma B do Composto (I) é fornecido na Figura 11. Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma ou mais das seguintes posições aproximadas: 8,6, 15,3, 18,6, 21,3, 22,7, 23,8, 28,1 e 30,0 graus 2θ. Em modalidades particulares, a Forma B do Composto (I) é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três ou quatro das seguintes posições aproximadas: 8,6, 15,3, 22,7 e 28,1 graus 2θ.
[0076] Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) é substancialmente pura. Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) é pelo menos cerca de 99,6% pura, pelo menos cerca de 99,7% pura, pelo menos cerca de 99,8% pura ou pelo menos cerca de 99,9% pura. Em determinadas modalidades, a pureza pode ser determinada, por exemplo, por HPLC.
[0077] Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0014
conforme determinado por GC/MS, em determinadas modalidades, o composto cristalino compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 75 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 25 ppm, menos que cerca de 10 ppm, menos que cerca de 5 ppm, menos que cerca de 3 ppm, menos que cerca de 2 ppm, ou menos que cerca de 1 ppm de um composto de Fórmula (II), conforme determinado por GC/MS. Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) compreende uma quantidade de Fórmula (II) que é menor que uma quantidade detectável por GC/MS.
[0078] Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) compreende menos de cerca de 15%, menos de cerca de 10% ou menos de cerca de 5% em peso de Composto amorfo (I).
[0079] Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) compreende menos de 15%, menos de 10% ou menos de 5% em peso de qualquer outro composto cristalino (I).
5.2.3 FORMA C DO COMPOSTO (I)
[0080] Determinadas modalidades no presente documento fornecem a forma de cristal Forma C do Composto (I). Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) pode ser obtida a partir de um Composto (I) conforme preparado em um procedimento de acordo com, por exemplo, a Patente n° US 7.811.595, depositada em 26 de junho de 2007 (Consultar, entre outros, os Esquemas I e II e procedimentos sintéticos acompanhantes nas colunas 15 a 17 e 25) e Publicação n° US 2012-0309977 ( (PCT) 13/488.554), depositado em 5 de junho de 2012 (Consultar, entre outros, os parágrafos [0254] a [267]) seguido por submissão do Composto (I) resultante a um procedimento de cristalização conforme descrito no presente documento.
[0081] Um padrão de XRPD representativo de Forma C do Composto (I) é fornecido na Figura 12. Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma ou mais das seguintes posições aproximadas: 7,2, 9,2, 11,1, 13,7, 14,3, 16,7, 17,4, 18,4, 19,1, 19,9, 20,1, 21,6, 22,3, 22,4, 22,4, 23,1, 24,8, 25,3, 26,3, 26,6, 27,6, 27,9, 28,3, 28,9, 29,5, 30,3, 31,4, 31,5, 32,5, 33,7, 33,8, 36,0, 37,0, 37,5, 39,1 e 39,5 graus 2θ. Em modalidades particulares, a Forma C do Composto (I) é caracterizada por picos de XRPD localizados em uma, duas, três, quatro, cinco ou seus, sete ou oito das seguintes posições aproximadas: 7,2, 17,4, 22,3, 22,4, 22,4, 28,9, 33,7 e 33,8 graus 2θ. Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) tem um padrão de XRPD que compreende picos a aproximadamente 17,4, 22,3 e 22,4 graus °2θ. Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) tem um padrão de XRPD que compreende, ainda, um pico adicional a aproximadamente 22,4 graus °2θ. Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) tem um padrão de XRPD que compreende, ainda, picos a aproximadamente 7,2, 28,9, 33,7, e 33,8 graus °2θ.
[0082] Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) é substancialmente pura. Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) é pelo menos cerca de 99,6% pura, pelo menos cerca de 99,7% pura, pelo menos cerca de 99,8% pura ou pelo menos cerca de 99,9% pura. Em determinadas modalidades, a pureza pode ser determinada, por exemplo, por HPLC.
[0083] Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0015
conforme determinado por GC/MS, em determinadas modalidades, o composto cristalino compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 75 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 25 ppm, menos que cerca de 10 ppm, menos que cerca de 5 ppm, menos que cerca de 3 ppm, menos que cerca de 2 ppm, ou menos que cerca de 1 ppm de um composto de Fórmula (II), conforme determinado por GC/MS. Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) compreende uma quantidade de Fórmula (II) que é menor que uma quantidade detectável por GC/MS.
[0084] Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) compreende menos de cerca de 15%, menos de cerca de 10% ou menos de cerca de 5% em peso de Composto amorfo (I).
[0085] Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) compreende menos de 15%, menos de 10% ou menos de 5% em peso de qualquer outro composto cristalino (I).
5.3 MÉTODOS DE PRODUÇÃO
[0086] Determinadas modalidades no presente documento fornecem um composto cristalino (I), tal como a Forma A. Em determinadas modalidades, a Forma A do Composto (I) pode ser obtida a partir do Composto (I) conforme preparado de acordo com, por exemplo, o Pedido de Patente n° US 7.811.595 e/ou n° US 13/488.554 e, então, submissão do Composto (I) resultante
Figure img0016
a um procedimento que compreende a) preparar uma solução do Composto (I) em um solvente orgânico; b) colocar a solução em supersaturação para causar a formação de cristais; e c) isolar os cristais; em que o composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de qualquer outro composto cristalino de Fórmula (I), tal como nos casos em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) compreende menos que cerca de 15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5%, ou menos que 1% em peso de qualquer outro composto cristalino (I); ou em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0017
Composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I), compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 75 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 25 ppm, menos que cerca de 10 ppm, menos que cerca de 5 ppm, menos que cerca de 3 ppm, menos que cerca de 2 ppm, ou menos que cerca de 1 ppm de um composto de Fórmula (II), conforme determinado por GC/MS; ou em que o composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de Composto amorfo (I), tal como nos casos em que o composto cristalino (I) compreende menos que cerca de 15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5% ou menos que 1% em peso de Composto amorfo (I).
[0087] Em determinadas modalidades, o composto cristalino (I) é pelo menos 99,5% puro conforme medido por HPLC.
[0088] Em determinadas modalidades, o solvente orgânico é selecionado dentre acetona, metil isobutil cetona, n-heptano, tetra-hidrofurano, metil tetra-hidrofurano (por exemplo, 2- metil tetra-hidrofurano) e água, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente orgânico é acetona.
[0089] Em determinadas modalidades, o processo compreende, ainda, filtrar a solução através de um filtro de carvão vegetal. Em determinadas modalidades, tal filtração pode ser realizada após a preparação da solução do Composto (I) em um solvente orgânico. Em determinadas modalidades, tal filtração pode ser realizada antes de colocar a solução em supersaturação.
[0090] Em determinadas modalidades, colocar a solução em supersaturação compreende a adição de um antissolvente, permitindo que a solução resfrie, reduzindo o volume da solução, troca de solvente ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende reduzir o volume da solução, a redução de volume é realizada por evaporação. Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende a adição de antissolvente, o antissolvente é água ou heptano-2-propanol. Em determinadas modalidades, colocar a solução em supersaturação compreende permitir que a solução resfrie e a adição de antissolvente. Em determinadas modalidades alternativas, colocar a solução em supersaturação compreende a troca de solvente e permitir que a solução resfrie.
[0091] Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende troca de solvente, a troca de solvente compreende uma troca de solvente de destilação sob pressão reduzida. Em determinadas modalidades, acetona é trocada por metil isobutil cetona.
[0092] Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende permitir que a solução resfrie, a solução e deixada resfriar até entre cerca de 19 °C e cerca de 25 °C ou mesmo até entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C.
[0093] Em determinadas modalidades, o método compreende, ainda, semear a solução com um composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I).
[0094] Em determinadas modalidades, o método compreende, ainda, lavar os cristais. Em determinadas modalidades, a lavagem compreende lavar os cristais com um líquido selecionado dentre acetona, metil isobutil cetona, n-heptano e água, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, a lavagem compreende lavar com uma combinação de acetona e água. Em determinadas modalidades alternativas, a lavagem compreende lavar com metil isobutil cetona.
[0095] Em determinadas modalidades, isolar os cristais compreende filtrar os cristais. Em determinadas modalidades, o método compreende, ainda, secar os cristais isolados sob pressão reduzida, opcionalmente a uma temperatura elevada. Em determinadas modalidades, a secagem é realizada a uma temperatura de cerca de 50 °C.
[0096] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a
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a) preparar uma solução do Composto (I) em um solvente orgânico; b) colocar a solução em supersaturação para causar a formação de cristais; e c) isolar os cristais; com secagem opcional dos cristais. o composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de qualquer outro composto cristalino (I); ou em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II): conforme determinado por GC/MS; ou
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em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I) é substancialmente livre de um Composto amorfo (I).
[0097] Em determinadas modalidades, o composto cristalino (I) é pelo menos 99,5% puro conforme medido por HPLC.
[0098] Em determinadas modalidades, o solvente orgânico é selecionado dentre acetona, metil isobutil cetona, n-heptano e água, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, o solvente orgânico é acetona.
[0099] Em determinadas modalidades, o processo compreende, ainda, filtrar a solução através de um filtro de carvão vegetal. Em determinadas modalidades, tal filtração pode ser realizada após a preparação da solução do Composto (I) em um solvente orgânico. Em determinadas modalidades, tal filtração pode ser realizada antes de colocar a solução em supersaturação.
[00100] Em determinadas modalidades, colocar a solução em supersaturação compreende a adição de um antissolvente, permitindo que a solução resfrie, reduzindo o volume da solução, troca de solvente ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende reduzir o volume da solução, a redução de volume é realizada por evaporação. Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende a adição de antissolvente, o antissolvente é água. Em determinadas modalidades, colocar a solução em supersaturação compreende permitir que a solução resfrie e a adição de antissolvente. Em determinadas modalidades alternativas, colocar a solução em supersaturação compreende a troca de solvente e permitir que a solução resfrie.
[00101] Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende troca de solvente, a troca de solvente compreende uma troca de solvente de destilação sob pressão reduzida. Em determinadas modalidades, acetona é trocada por metil isobutil cetona.
[00102] Em determinadas modalidades, em que colocar a solução em supersaturação compreende permitir que a solução resfrie, a solução e deixada resfriar até entre cerca de 19 °C e cerca de 25 °C ou mesmo até entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C.
[00103] Em determinadas modalidades, o processo compreende, ainda, semear a solução com um composto cristalino (I), tal como a Forma A do Composto (I).
[00104] Em determinadas modalidades, o processo compreende, ainda, lavar os cristais. Em determinadas modalidades, a lavagem compreende lavar os cristais com um líquido selecionado dentre acetona, metil isobutil cetona, n-heptano e água, ou qualquer combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, a lavagem compreende lavar com uma combinação de acetona e água. Em determinadas modalidades alternativas, a lavagem compreende lavar com metil isobutil cetona.
[00105] Em determinadas modalidades, isolar os cristais compreende filtrar os cristais. Em determinadas modalidades, o processo compreende, ainda, secar os cristais isolados sob pressão reduzida, opcionalmente a uma temperatura elevada. Em determinadas modalidades, a secagem é realizada a uma temperatura de cerca de 50 °C.
[00106] Em determinadas modalidades, a Forma B do Composto (I) pode ser obtida a partir do Composto (I) conforme preparado de acordo com, por exemplo, o Pedido de Patente n° US 7.811.595 e/ou n° US 13/488.554 e, então, submissão do Composto (I) resultante
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a um procedimento que compreende a) preparar uma solução do Composto (I) em acetonitrila; e b) evaporar o solvente.
[00107] Em determinadas modalidades, o Composto cristalino (I), tal como a Forma B do Composto (I) é substancialmente livre de qualquer outro composto cristalino de Fórmula (I), tal como nos casos em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma B do Composto (I) compreende menos que cerca de 15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5%, ou menos que 1% em peso de qualquer outro composto cristalino (I); ou
[00108] em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma B do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0021
conforme determinado por GC/MS, tal como nos casos em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma B do Composto (I), compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 75 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 25 ppm, menos que cerca de 10 ppm, menos que cerca de 5 ppm, menos que cerca de 3 ppm, menos que cerca de 2 ppm, ou menos que cerca de 1 ppm de um composto de Fórmula (II), conforme determinado por GC/MS; ou em que o composto cristalino (I), tal como a Forma B do Composto (I) é substancialmente livre de Composto amorfo (I), tal como nos casos em que o composto cristalino (I) compreende menos que cerca de 15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5% ou menos que 1% em peso de Composto amorfo (I).
[00109] Em determinadas modalidades, o Composto cristalino (I), tal como a Forma B do Composto (I), é pelo menos 99,5% puro conforme medido por HPLC.
[00110] Em determinadas modalidades, a Forma C do Composto (I) pode ser obtida a partir do Composto (I) conforme preparado de acordo com, por exemplo, o Pedido de Patente n° US 7.811.595 e/ou n° US 13/488.554 e, então, submissão do Composto (I) resultante
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a um procedimento que compreende a) preparar uma solução do Composto (I) em 2-metiltetra- hidrofurano; b) adicionar n-heptano; c) aquecer a suspensão (por exemplo, a cerca de 40 a 50 °C); d) resfriar a suspensão (por exemplo, a cerca de 0 a 10 °C); e e) isolar os cristais.
[00111] Em determinadas modalidades, o Composto cristalino (I), tal como a Forma C do Composto (I) é substancialmente livre de qualquer outro composto cristalino de Fórmula (I), tal como nos casos em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma C do Composto (I) compreende menos que cerca de 15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5%, ou menos que 1% em peso de qualquer outro composto cristalino (I); ou em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma C do Composto (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
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conforme determinado por GC/MS, tal como nos casos em que o Composto cristalino (I), tal como a Forma C do Composto (I), compreende menos que cerca de 100 ppm, menos que cerca de 75 ppm, menos que cerca de 50 ppm, menos que cerca de 25 ppm, menos que cerca de 10 ppm, menos que cerca de 5 ppm, menos que cerca de 3 ppm, menos que cerca de 2 ppm, ou menos que cerca de 1 ppm de um composto de Fórmula (II), conforme determinado por GC/MS; ou em que o composto cristalino (I), tal como a Forma C do Composto (I) é substancialmente livre de Composto amorfo (I), tal como nos casos em que o composto cristalino (I) compreende menos que cerca de 15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5% ou menos que 1% em peso de Composto amorfo (I).
[00112] Em determinadas modalidades, o Composto cristalino (I), tal como a Forma C do Composto (I), é pelo menos 99,5% puro conforme medido por HPLC.
[00113] Em determinadas modalidades, a adição de n-heptano é executada durante não menos que 30 minutos (por exemplo, cerca de 30 a cerca de 60 minutos). Em determinadas modalidades, a adição de n-heptano é executada a cerca de 40 a 50 °C. Em determinadas modalidades, a suspensão é aquecida a cerca de 40 a 50 °C com agitação por pelo menos cerca de 1 hora (por exemplo, cerca de 1 a cerca de 2 horas). Em determinadas modalidades, a suspensão resfriada a cerca de 0 a 10 °C é agitada por pelo menos cerca de 1 hora (por exemplo, cerca de 1 a cerca de 2 horas). Em determinadas modalidades, isolar os cristais compreende filtrar os cristais. Em determinadas modalidades, os cristais filtrados são lavados com n-heptano / 2-metiltetra-hidrofurano frio (por exemplo, 6:1) e secos. Em determinadas modalidades, a secagem é realizada a uma temperatura de não mais que cerca de 50 °C (por exemplo, cerca de 50 °C) sob vácuo.
5.4 MÉTODOS DE USO
[00114] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por modulação de prolil hidroxilase do HIF (por exemplo, PHD1, PHD2 e/ou PHD3) que compreende administrar a um paciente que tem uma doença aliviada por modulação de prolil hidroxilase do HIF uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I), tal como a Forma A, a Forma B ou a Forma C do Composto (I) ou qualquer outra forma sólida descrita no presente documento.
[00115] Em determinadas modalidades, a invenção abrange métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de prolil hidroxilase do HIF (por exemplo, PHD1, PHD2 e/ou PHD3), que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de prolil hidroxilase do HIF uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de PHD1, que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de PHD1 uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de PHD2, que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de PHD2 uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de PHD3, que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de PHD3 uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00116] Em determinadas modalidades, a invenção abrange métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por estabilização de HIFα (por exemplo, HIF-1α, HIF- 2α e/ou HIF-3α), que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por estabilização de HIFα uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por estabilização de HIF-1α, que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por estabilização de HIF-1α uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por estabilização de HIF-2α, que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por inibição de HIF-2α uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio aliviado por estabilização de HIF-3α, que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio aliviado por estabilização de HIF-3α uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00117] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir uma doença ou afecção relacionada à produção endógena diminuída de eritropoietina (EPO), que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio relacionado à produção endógena diminuída de EPO uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00118] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir anemia (por exemplo, anemia secundária ou associada à doença renal crônica, anemia secundária à doença cardíaca crônica, anemia idiopática do envelhecimento, anemia de doença crônica, síndrome mielodisplásica, fibrose da medula óssea, outras anemias aplásicas ou displásicas, anemia induzida por quimioterapia (incluindo quimioterapia para tratar câncer, hepatite C ou outra terapia crônica com fármaco que reduz a produção da medula óssea), anemia que resulta da perda de sangue, anemia que resulta da deficiência de ferro, anemia que resulta da deficiência de vitamina B12, anemia falciforme ou talassemia) que compreende administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária à doença renal crônica, que compreendem administrar a um paciente que tem anemia uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00119] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se ao tratamento ou prevenção da anemia secundária à doença renal crônica (CKD) que compreende administrar a um paciente que tem anemia secundária à CKD uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 1, 2, 3, 4 ou 5. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 3, 4 ou 5. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 1. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 2. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 3. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 4. Em determinadas modalidades, a CKD é doença renal crônica de estágio 5. Em determinadas modalidades, a doença renal crônica é doença renal crônica pré-diálise. Em determinadas modalidades, o paciente é um paciente de diálise, e esses pacientes podem ser referidos como tendo doença renal de estágio final (ESRD). Em determinadas modalidades, a anemia, tal como anemia secundária à CKD ou ESRD, pode ser refratária ao tratamento com um agente estimulante de eritropoiese, incluindo um produto de rhEPO, tal como epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina ou peginesatida. Em determinadas modalidades, o paciente foi anteriormente tratado para anemia, embora em determinadas modalidades alternativas, o paciente não tenha sido anteriormente tratado para anemia.
[00120] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir um distúrbio ou doença relacionada à angiogênese que compreendem administrar a um paciente que tem um distúrbio ou doença relacionada à angiogênese uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere- se a métodos para regular a angiogênese que compreendem administrar a um paciente uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00121] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio afetado pelo nível de VEGF ou GAPDH que compreendem administrar a um paciente que tem uma doença ou distúrbio afetado pelo nível de VEGF ou GADPH uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00122] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para promover a cura de ferimentos que compreendem administrar a um paciente que tem um ferimento uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00123] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para intensificar a revascularização do tecido danificado ou aumentar a vasculatura que compreendem administrar a um paciente que tem tecido danificado uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para vascularizar o tecido isquêmico que compreendem administrar a um paciente que tem tecido isquêmico uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00124] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para promover o crescimento de substituições de enxerto de pele que compreendem administrar a um paciente que tem um enxerto de pele uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00125] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para promover o reparo de tecido no contexto de regeneração de tecido guiado (GTR) que compreende administrar a um paciente uma quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00126] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar uma doença ou afecção relacionada à produção endógena diminuída de eritropoietina (EPO) que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou afecção relacionada à produção endógena diminuída de EPO um número suficiente de doses sucessivas de uma forma sólida do Composto (I) de modo a elevar o nível de hemoglobina em relação a um nível de hemoglobina de linha de base em um paciente sem aumentar significativamente o nível de EPO sérica em relação ao nível de linha de base de EPO sérica.
[00127] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar uma doença ou afecção relacionada à produção endógena diminuída de eritropoietina (EPO) que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou afecção relacionada à produção endógena diminuída de EPO um número suficiente de doses sucessivas de uma forma sólida do Composto (I) de modo a elevar o nível de hemoglobina em relação a um nível de hemoglobina de linha de base em um paciente sem aumentar significativamente o nível de EPO sérica em relação ao nível de linha de base de EPO sérica.
[00128] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar uma doença ou afecção relacionada à produção endógena diminuída de eritropoietina (EPO) que compreende administrar a um paciente que tem uma doença ou afecção relacionada à produção endógena diminuída de EPO um número suficiente de doses sucessivas de uma forma sólida do Composto (I) de modo a elevar a capacidade de ligação de ferro total (TIBC) em relação à TIBC de linha de base em um paciente sem aumentar significativamente o nível de ferro sérico em relação a um nível de ferro sérico de linha de base.
[00129] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir a anemia em um indivíduo, em que o método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade farmaceuticamente eficaz da forma sólida do Composto (I) enquanto: a) restaura ou mantém o padrão diurno dos níveis de soro de EPO; e/ou b) mantém os níveis pré- tratamento de ferro total (isto é, sem aumentar significativamente os níveis de ferro total); e/ou c) não diminui significativamente os níveis de hepcidina.
[00130] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar uma doença ou afecção selecionada dentre anemia não grave secundária à doença renal crônica, anemia não grave secundária à insuficiência cardíaca congestiva e anemia idiopática do envelhecimento que compreendem administrar a um paciente que tem anemia não grave secundária à doença renal crônica, anemia não grave secundária à insuficiência cardíaca congestiva ou anemia idiopática do envelhecimento um número suficiente de doses sucessivas de uma forma sólida do Composto (I) de modo a elevar os níveis de hemoglobina sérica em relação a um nível de hemoglobina sérica de linha de base, sem diminuir significativamente a expressão de hepcidina em relação ao nível de expressão de hepcidina de linha de base.
[00131] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio selecionado dentre retinopatia diabética, degeneração macular, câncer, anemia falciforme, sarcoide, sífilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão venosa, oclusão arterial, doença obstrutiva da carótida, uveíte/vitrite crônica, infecções micobacterianas, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, doença de Behcet, infecções que causam uma retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, fossetas ópticas, doença de Stargardt, pars planitis, descolamento crônico da retina, síndrome de hiperviscosidade, toxoplasmose, complicações pós-laser de trauma, doenças associadas à rubeose e vitreorretinopatia proliferativa, doença de Crohn e colite ulcerosa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatoide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou transmitidos pelo sangue, síndrome de deficiência imunológica adquirida, isquemia miocárdica muscular e esquelética, derrame, doença arterial coronariana, doença vascular periférica e doença arterial coronariana que compreendem administrar a um paciente que tem tal doença ou distúrbio quantidade eficaz de uma forma sólida do Composto (I).
[00132] Em determinadas modalidades, uma forma sólida do Composto (I) pode ser administrada de acordo com o regime de dosagem, tal como este revelado no Pedido n° U.S. 61/834.808, depositado em 13 de junho de 2013.
5.5 TERAPIA DE COMBINAÇÃO
[00133] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar anemia, tal como anemia secundária à doença renal crônica, que compreendem administrar ácido {[5-3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético em combinação com outro medicamento. Tal terapia de combinação pode ser alcançada por meio da dosagem simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Adicionalmente, quando administrado como um componente de tal terapia de combinação, o ácido {[5-(3-clorofenil)-3- hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético e o outro medicamento podem ser sinérgicos, de modo que a dose diária de um ou ambos os componentes possa ser reduzida em comparação à dose de um dos componentes que seria normalmente dada como uma monoterapia. Alternativamente, quando administrado como um componente de tal terapia de combinação, o ácido {[5-(3- clorofenil)-3-hidroxipiridina-2-carbonil]amino}acético e o outro medicamento podem ser aditivos, de modo que a dose diária de cada um dos componentes seja similar ou igual à dose de cada componente que seria normalmente dada como uma monoterapia.
[00134] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar a anemia, tal como anemia secundária à doença renal crônica, que compreendem administrar um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético a um paciente que tem anemia, em que o Composto (I) é opcionalmente administrado em combinação com um suplemento de ferro, tal como sulfato ferroso, gluconato ferroso ou fumarato ferroso. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado pelo menos uma hora, pelo menos duas horas, pelo menos três horas, pelo menos quatro horas ou até pelo menos seis horas após a administração do composto. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado em uma quantidade de modo que a ferritina seja mantida a um nível dentre cerca de 50 ng/ml e cerca de 300 ng/ml. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado oralmente em uma dose diária de pelo menos cerca de 50 mg de ferro elementar. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado oralmente em uma dose de cerca de 50 mg de ferro elementar. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado por via intravenosa. Em determinadas modalidades, o suplemento de ferro é administrado contínua e/ou indefinidamente, tal como por mais do que 42 dias consecutivos. Em determinadas modalidades alternativas, o suplemento de ferro é administrado em uma base de conforme necessário de modo que a ferritina seja mantida a um nível dentre cerca de 50 ng/ml e cerca de 300 ng/ml. Em determinadas modalidades, a dose diária do Composto (I) é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
[00135] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a métodos para tratar a anemia, tal como anemia secundária à doença renal crônica, que compreendem administrar um composto que é ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridina-2- carbonil]amino}acético a um paciente que tem anemia, em que o Composto (I) é opcionalmente administrado em combinação com um agente estimulante de eritropoiese (ESA), tal como um mimético de eritropoietina. Em determinadas modalidades, o ESA é um produto de rhEPO, incluindo, porém, sem limitação, epoetina alfa, epoetina beta, darbepoetina ou peginesatida. Em determinadas modalidades, o ESA é administrado como uma terapia de recuperação. Em determinadas modalidades alternativas, o ESA é administrado contínua e/ou indefinidamente, tal como por mais do que 42 dias consecutivos. Em determinadas modalidades, a dose diária do Composto (I) é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg, cerca de 600 mg ou cerca de 750 mg de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a dose diária é cerca de 150 mg, cerca de 300 mg, cerca de 450 mg ou cerca de 600 mg. Tais doses diárias podem ser administradas por via oral, uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia, de preferência, uma vez por dia.
5.6 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[00136] As composições farmacêuticas podem ser usadas na preparação de formas de dosagem unitárias únicas individuais. As composições farmacêuticas e as formas de dosagem fornecidas no presente documento compreendem um composto conforme fornecido no presente documento, ou um sal, solvato, ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, o composto progenitor). As composições farmacêuticas e as formas de dosagem podem compreender adicionalmente um ou mais excipientes.
[00137] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas e as formas de dosagem compreendem um ou mais excipientes. Os excipientes adequados são bem conhecidos por aqueles versados na técnica de farmácia, e exemplos não limitantes dos excipientes adequados são fornecidos no presente documento. A possibilidade de um excipiente particular ser adequado para incorporação em uma composição farmacêutica ou forma de dosagem depende de uma variedade de fatores bem conhecidos na técnica incluindo, porém, sem limitação, o modo em que a forma de dosagem será administrada a um paciente. Por exemplo, as formas de dosagem orais tais como tabletes podem conter excipientes não adequados para o uso em formas de dosagem parenterais. A adequabilidade de um excipiente particular pode também depender dos ingredientes ativos específicos na forma de dosagem. Por exemplo, a decomposição de alguns ingredientes ativos pode ser acelerada por alguns excipientes tal como lactose ou quando expostos à água.
[00138] As composições livres de lactose podem compreender excipientes que são bem conhecidos na técnica e são listados, por exemplo, na Farmacopeia dos EUA (USP) 25 NF20 (2002). Geralmente, as composições livres de lactose compreendem ingredientes ativos, um ligante/carga e um lubrificante em quantidades farmaceuticamente compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, as formas de dosagem livres de lactose compreendem ingredientes ativos, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado e estearato de magnésio.
[00139] São também fornecidas composições farmacêuticas e formas de dosagem anidras já que a água pode facilitar a degradação de alguns compostos. Por exemplo, a adição de água (por exemplo, 5%) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um meio de estimular o armazenamento a longo prazo a fim de determinar características tal como a vida de prateleira ou a estabilidade das formulações ao longo do tempo. Consultar, por exemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a Edição, Marcel Dekker, NY, NY, 1995, páginas 379 e 380. Na realidade, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos. Assim, o efeito da água em uma formulação pode ser de grande significância já que hidratação e/ou umidade são comumente encontradas durante a fabricação, manipulação, empacotamento, armazenamento, envio e uso das formulações.
[00140] Uma composição farmacêutica anidra deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidra seja mantida. Consequentemente, as composições anidras são, em uma modalidade, embaladas com o uso de materiais conhecidos por impedir a exposição à água de modo que as mesmas possam ser incluídas em kits de formulário adequados. Os exemplos de embalagem adequada incluem, porém, sem limitação, folhas metálicas hermeticamente vedadas, plásticos, recipientes de dose unitária (por exemplo, conceptáculos), embalagem blister e embalagens de tiras.
[00141] São também fornecidas composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem um ou mais compostos que reduzem a taxa pela qual um ingrediente ativo irá se decompor. Tais compostos, que são referidos no presente documento como “estabilizantes”, incluem, porém, sem limitação, antioxidantes tais como ácido ascórbico, tampões de pH ou tampões de sal.
[00142] Como as quantidades e tipos de excipientes, as quantidades e tipos específicos de ingredientes ativos em uma forma de dosagem podem se diferenciar dependendo de fatores tais como, porém, sem limitação, a via pela qual a mesma deve ser administrada aos pacientes.
5.6.1 FORMAS DE DOSAGEM ORAIS
[00143] As composições farmacêuticas que são adequadas para administração oral podem ser fornecidas como formas de dosagem distintas, tais como, porém, sem limitação, tabletes (por exemplo, tabletes mastigáveis), comprimidos, cápsulas, suspensões e líquidos (por exemplo, xaropes flavorizados). Tais formas de dosagem contêm quantidades predeterminadas de ingredientes ativos e podem ser preparadas por métodos de farmácia bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Consultar, de modo geral, Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[00144] As formas de dosagem orais fornecidas no presente documento são preparadas combinando-se os ingredientes ativos em uma mistura por adição íntima com pelo menos um excipiente de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencionais. Os excipientes podem tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração. Por exemplo, os excipientes adequados para o uso nas formas de dosagem líquidas ou em aerossol orais incluem, porém, sem limitação, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes flavorizantes, conservantes e agentes corantes. Os exemplos de excipientes adequados para o uso em formas de dosagem orais sólidas (por exemplo, pós, tabletes, cápsulas e comprimidos) incluem, porém, sem limitação, amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes e agentes de desintegração.
[00145] Em uma modalidade, as formas de dosagem orais são tabletes ou cápsulas, em tal caso, excipientes sólidos são empregados. Em outra modalidade, os tabletes podem ser revestidos por técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais formas de dosagem podem ser preparadas por qualquer um dos métodos de farmácia. Geralmente, as composições farmacêuticas e formas de dosagem são preparadas misturando-se por adição uniforme e intimamente os ingredientes ativos com carreadores líquidos, carreadores sólidos finamente divididos ou ambos e, então, conformando o produto na apresentação desejada se necessário.
[00146] Por exemplo, um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem. Os tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se em uma máquina adequada os ingredientes ativos em uma forma de fluxo livre tal como pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um excipiente.
[00147] Os exemplos de excipientes que podem ser usados nas formas de dosagem orais fornecidas no presente documento incluem, porém, sem limitação, ligantes, cargas, desintegradores e lubrificantes. Os ligantes adequados para o uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, porém, sem limitação, amido de milho, amido de batata ou outros amidos, gelatina, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, alginato de sódio, ácido algínico, outros alginatos, tragacanto em pó, goma guar, celulose e seus derivados (por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcica, carboximetil celulose sódica), polivinil pirrolidona, metil celulose, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil metil celulose, (por exemplo, n° 2208, 2906, 2910), celulose microcristalina e misturas dos mesmos.
[00148] As formas adequadas de celulose microcristalina incluem, porém, sem limitação, os materiais vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponíveis junto à FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) e misturas dos mesmos. Um ligante específico é uma mistura de celulose microcristalina e carboximetil celulose sódica vendida como AVICEL RC-581. Os excipientes ou aditivos anidros e de baixo teor de umidade incluem AVICEL-PH-103™ e Starch 1500 LM. Outras formas adequadas de celulose microcristalina incluem, porém, sem limitação, celulose microcristalina silicificada, tais como os materiais vendidos como PROSOLV 50, PROSOLV 90, PROSOLV HD90, PROSOLV 90 LM, e misturas dos mesmos.
[00149] Os exemplos de cargas adequadas para o uso nas composições farmacêuticas e formas de dosagem fornecidas no presente documento incluem, porém, sem limitação, talco, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado e misturas dos mesmos. O ligante ou carga nas composições farmacêuticas está, em uma modalidade, presente em cerca de 50 a cerca de 99 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem. O ligante ou carga nas composições farmacêuticas está, em outra modalidade, presente em cerca de 20 a cerca de 30 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem. O ligante ou carga nas composições farmacêuticas está, em outra modalidade, presente em cerca de 24 por cento em peso da composição farmacêutica ou forma de dosagem.
[00150] Em determinadas modalidades, as cargas podem incluir, porém, sem limitação, copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno. Tais copolímeros em bloco podem ser vendidos como POLOXÂMERO ou PLURÔNICO e incluem, porém, sem limitação, POLOXÂMERO 188 NF, POLOXÂMERO 237 NF, POLOXÂMERO 338 NF, POLOXÂMERO 437 NF e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, POLOXÂMERO ou PLURÔNICO incluindo, porém, sem limitação, POLOXÂMERO 188 NF, POLOXÂMERO 237 NF, POLOXÂMERO 338 NF, POLOXÂMERO 437 NF e misturas dos mesmos são tensoativos.
[00151] Em determinadas modalidades, as cargas podem incluir, porém, sem limitação, isomalte, lactose, lactitol, manitol, sorbitol xilitol, eritritol e misturas dos mesmos.
[00152] Desintegradores podem ser usados nas composições para fornecer tabletes que desintegram quando expostos a um ambiente aquoso. Os tabletes que contém muito desintegrador podem desintegrar em armazenamento, enquanto que aqueles que contêm muito pouco podem não desintegrar a uma taxa desejada ou sob condições desejadas. Assim, uma quantidade suficiente de desintegrador que não é nem muito nem muito pouco para alterar de modo prejudicial a liberação dos ingredientes ativos pode ser usado para formar formas de dosagem orais sólidas. A quantidade de desintegrador usada varia com base no tipo de formulação e é prontamente discernível àqueles com habilidade comum na técnica. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas compreendem de cerca de 0,5 a cerca de 15 por cento em peso de desintegrador, ou de cerca de 5 a cerca de 9 por cento em peso de desintegrador, ou de cerca de 1 a cerca de 5 por cento em peso de desintegrador, ou de cerca de 1 a cerca de 7 por cento em peso de desintegrador, ou cerca de 7 por cento em peso de desintegrador.
[00153] Os desintegradores que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, porém, sem limitação, ágar-ágar, ácido algínico, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, crospovidona, polacrilina potássica, glicolato de amido sódico, amido de batata ou tapioca, outros amidos, amido pré- gelatinizado, outros amidos, argilas, outras alginas, outras celuloses, gomas e misturas dos mesmos.
[00154] Os deslizantes e/ou lubrificantes que podem ser usados nas composições farmacêuticas e formas de dosagem incluem, porém, sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietileno glicol, outros glicóis, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, oleato de etila, laureato de etila, ágar e misturas dos mesmos. Os deslizantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. of Baltimore, MD), um aerossol coagulado de sílica sintética (comercializado por Degussa Co. of Plano, TX), CAB-O-SIL (um produto de dióxido de silicone coloidal pirogênico vendido junto à Cabot Co. de Boston, MA) e misturas dos mesmos. Se usados, os deslizantes e/ou lubrificantes podem ser usados em uma quantidade menor do que cerca de 1 por cento em peso das composições farmacêuticas ou formas de dosagem nas quais os mesmos são incorporados.
[00155] Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem oral compreende o composto, celulose microcristalina silicificada, glicolato de amido de sódio, um copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno, estearil fumarato de sódio e dióxido de silício coloidal. Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem oral compreende o Composto (I) em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 75% em peso, celulose microcristalina silicificada em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 85%, glicolato de amido de sódio em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 10%, copolímero em bloco de óxido de etileno e óxido de propileno em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 10%, estearil fumarato de sódio em uma quantidade de 0,2% a cerca de 2%, e dióxido de silício coloidal em uma quantidade de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso da forma de dosagem oral.
[00156] Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem oral compreende o composto, celulose microcristalina, isomalte, glicolato de amido de sódio, lauril sulfato de sódio, povidona, dióxido de silicone coloidal e estearato de magnésio. Em determinadas modalidades, uma forma de dosagem oral compreende o Composto (I) em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 50%, celulose microcristalina em uma quantidade de cerca de 40% a cerca de 50%, isomalte em uma quantidade de 0% a cerca de 5%, glicolato de amido de sódio em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 10%, lauril sulfato de sódio em uma quantidade de 0,2% a cerca de 2%, povidona em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 10%, dióxido de silício coloidal em uma quantidade de 0,1% a cerca de 1% e estearato de magnésio em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 1% em peso da forma de dosagem oral.
[00157] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a formas de dosagem unitárias que compreendem entre cerca de 100 mg e cerca de 1.200 mg, cerca de 200 mg e cerca de 1.000 mg, cerca de 400 mg e cerca de 800 mg ou cerca de 450 mg e cerca de 600 mg do Composto (I).
[00158] Em determinadas modalidades, a invenção refere-se a formas de dosagem unitárias que compreendem cerca de 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1.000 mg, 1.050 mg, 1.100 mg, 1.150 ou até mesmo cerca de 1.200 mg de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a forma de dosagem unitária é uma cápsula que compreende cerca de 40 mg, cerca de 120 mg, cerca de 185 mg, cerca de 200 mg, cerca de 200, cerca de 250 mg ou até mesmo cerca de 300 mg de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a forma de dosagem unitária é um tablete que compreende cerca de 150 mg de uma forma sólida do Composto (I). Em determinadas modalidades, a forma de dosagem unitária é um tablete que compreende cerca de 315 mg de uma forma sólida do Composto (I).
[00159] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente ao ingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (particularmente, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.
[00160] Além dos diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, flavorizantes, colorantes, perfumantes e agentes conservantes.
[00161] As suspensões, adicionalmente ao(s) inibidor(es) ativo(s), podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto e misturas dos mesmos.
6. EXEMPLOS
[00162] Os exemplos a seguir são apresentados a título de ilustração, não limitação. As abreviações a seguir são usadas nas descrições e nos exemplos: ACN: Acetonitrilo Am: Amorfo ID para experimento de cristalização de AS: antissolvente DCM: Diclorometano DIPEA: N,N-Di-isopropiletilamina DMA: Dimetilacetamida DMF: N,N-Dimetilformida DMSO: Dimetilsulfóxido DSC: Calorimetria de Varredura Diferencial DTA: Análise Térmica Diferencial DVS: Sorção Dinâmica de Vapor EtOH: Etanol FBRM: Medição de Refletância de Feixe Focalizado HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho IPA: 2-Propanol Cromatografia Líquida com Espectroscopia de LCMS: Massa MEK: Metil Etil Cetona MeOH: Metanol MiBK: Metil isoButil Cetona mp: Ponto de fusão MS: Espectrometria de massa MTBE: éter terc-Butil metílico MTBE: éter metil ter-butílico NMP: N-Metil-2-pirrolidona NMP: N-metilpirrolidinona NMR: Ressonância magnética nuclear RH: Umidade Relativa RT: Temperatura Ambiente S: Solvente SDTA: Análise Térmica Diferencial Única SM: Material de partida TA: Análise Térmica ID para experimento de termociclagem e TCP: refluxo TGA: Análise Termogravimétrica THF: Tetra-hidrofurano TLC: Cromatografia de Camada Fina XRPD: Difração de Raios X por Pó
[00163] Os exemplos não limitantes a seguir mostram os métodos para gerar o Composto (I) com alta pureza removendo-se o Composto (II),
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[00164] ChemDraw Ultra (Cambridgesoft, Cambridge, MA) foi usado para gerar os nomes para as estruturas químicas.
6.1 FORMA A DO COMPOSTO (I)
[00165] O precursor da Forma A do Composto (I) (10,01 g, 0,033 mol) foi carregado em um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com agitador mecânico, sonda de temperatura e linha de nitrogênio. 50 ml de THF foram carregados no frasco de fundo redondo de 500 ml, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que todos os sólidos tenham sido dissolvidos. 50 g de água deionizada foram carregados no frasco de fundo redondo de 500 ml, e a mistura foi resfriada a 0 a 5 oC.
[00166] Uma solução de hidróxido de sódio foi preparada misturando-se 6,65 g de 50% em peso de solução aquosa de hidróxido de sódio com 50 g de água. A solução de hidróxido de sódio preparada foi carregada no frasco de fundo redondo de 500 ml lentamente enquanto a temperatura da mistura era mantida entre 0 e 5 oC. O pH da mistura foi 13 após a adição da solução de hidróxido de sódio preparada. A mistura foi amornada até 19 a 25 oC e agitada por 1 a 2 horas (a mistura pode ser agitada por mais tempo).
[00167] 37% em peso da solução aquosa concentrada de HCl foi adicionada lentamente na mistura de reação até o pH da mistura de reação ter alcançado 5, enquanto a temperatura da mistura de reação era mantida abaixo de 25oC. Cerca de 8,5 g 37% em peso da solução aquosa concentrada de HCl foi usada.
[00168] A mistura foi, então, concentrada a cerca de 60 ml (recomenda-se 55 a 65 ml). 50 g adicionais de água deionizada foram adicionados, e a mistura foi agitada por cerca de 2 horas.
[00169] Os sólidos foram coletados da mistura por filtração e lavados com 20 g de água deionizada. O material sólido foi seco ao ar até ser transferível. O peso do sólido seco era 13,4 g. A análise por HPLC indicou que a pureza do sólido era 99,46% (% de área).
6.1.1 TRITURAÇÃO EM ÁGUA QUENTE DA FORMA A DO COMPOSTO (I)
[00170] O material sólido obtido na seção 0 foi carregado em um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com agitador mecânico, sonda de temperatura e linha de nitrogênio. 70 g de água deionizada foram carregados no frasco de fundo redondo de 500 ml, e a mistura resultante foi agitada a 70 a 80 oC por 16 horas. Após a mistura ter sido resfriada à temperatura ambiente, os sólidos foram coletados da mistura por filtração e lavados por 20 g de água deionizada. O material sólido foi seco ao ar até ser transferível.
6.1.2 TRATAMENTO COM CARVÃO E RECRISTALIZAÇÃO DA FORMA A DO COMPOSTO (I)
[00171] O material sólido obtido na seção 0 foi carregado em um frasco de fundo redondo de 500 ml equipado com agitador mecânico, sonda de temperatura e linha de nitrogênio. 130 g de acetona foram carregados no frasco de fundo redondo de 500 ml, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que todos os sólidos tenham sido dissolvidos (aproximadamente 30 minutos). Se os sólidos não tivessem dissolvidos completamente, mais acetona foi adicionada. A solução resultante foi tratada com carbono ativado. O carbono ativado foi, então, removido por filtração, e a solução de acetona resultante foi concentrada a cerca de 73 ml (recomenda-se 70 a 75 ml). A solução de acetona concentrada foi aquecida até refluxo. Enquanto se mantinha a solução abaixo de 50 oC, 65 g água foram adicionados lentamente. A precipitação de um sólido colorido claro foi observada. A mistura foi resfriada a 22 oC (entre 19 a 25 oC) ao longo de aproximadamente 2 horas e agitada a 22 oC por aproximadamente 2 a 3 horas. Os sólidos foram coletados da mistura por filtração e lavados com uma mistura de 11,5 g de acetona e 15 g de água deionizada. O material sólido foi seco ao ar por pelo menos 6 horas. O peso do material sólido seco era 9,2 g. A análise por HPLC indicou que a pureza do sólido era 99,71% (% de área).
6.2 FORMA SÓLIDA A DO COMPOSTO (I) 6.2.1 CARACTERIZAÇÃO DA FORMA A DO COMPOSTO (I)
[00172] A análise de XRPD conforme representada na Figura 1 mostra a Forma A sendo predominantemente cristalina com picos acentuados distintos de até 40° 2θ em uma linha de base razoavelmente plana. O plano de fundo elevado de aproximadamente 8° a 16° 2θ é um artefato conhecido devido ao retentor de amostra. Uma lista de Picos de Difração de Raios X para a Forma A do Composto (I) é fornecida abaixo na Tabela 1TABELA 1. TABELA 1. PICOS DE DIFRAÇÃO DE RAIOS X PARA FORMA A DO COMPOSTO (I)
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[00173] A análise de PLM conforme representada na Figura 2 mostra alguma birrefringência sob luz polarizada; entretanto, os cristais são muito pequenos sem nenhuma morfologia claramente definida.
[00174] A análise de TGA conforme representada na Figura 3 mostra a perda de peso desprezível da temperatura ambiente e, então, a perda de peso significativa acima de aproximadamente 220°C que é consistente com decomposição. A análise de DTA conforme representada na Figura mostra uma endoterma única acentuada com um início de 171,5°C.
[00175] A análise de DSC conforme representada na Figura 4 mostra uma endoterma única acentuada com um início a 172,4 °C e um pico a 175,8 °C.
[00176] A análise de DVS conforme representada na Figura 5 mostra que a sorção de água a 90% de RH é 0,13% indicando que o material é não higroscópico. A análise de XRPD após DVS conforme representada na Figura 6 não mostra nenhuma alteração na forma.
[00177] Os dados de FBRM conforme representados na Figura 7 mostram que o material consiste em pequenas partículas com a maioria sendo menor do que 100 μm conforme ilustrado na distribuição não ponderada.
[00178] O espectro de RMN de solução conforme representado na Figura 8 é consistente com a estrutura do Composto (I). O espectro de absorção de IR é fornecido na Figura 9.
[00179] A análise por HPLC conforme representada na Figura 10 indica a pureza de amostra conforme mostrada na Tabela 2. TABELA 2. PUREZA DE HPLC DA FORMA A DO COMPOSTO (I)
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1 11,588 100,00
6.2.2 EXPERIMENTOS DE SOLUBILIDADE
[00180] Aproximadamente 20 mg da Forma A do Composto (I) foram colocados em cada um dos 48 conceptáculos, e alíquotas de 5 volumes dos sistemas solventes adequados foram adicionadas ao conceptáculo adequado. Entre cada adição, a mistura foi verificada quanto à dissolução e, se nenhuma dissolução for aparente, a mistura foi amornada a aproximadamente 50°C e verificada novamente. Esse procedimento continuou até a dissolução ter sido observada ou até 100 volumes do solvente terem sido adicionados. As solubilidades aproximadas são mostradas na Tabela 3. TABELA 3. LISTA DE SOLVENTE PARA EXPERIMENTO
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6.2.3 MÉTODOS DE ANÁLISE
[00181] A análise de XRPD foi conduzida em um Siemens D5000, que varre as amostras entre 3 e 50 °2θ. Aproximadamente, 5 mg ou menos (dependente de material) de amostra foram delicadamente comprimidos em um disco de vidro inserido em um retentor de amostra de XRPD. A amostra foi, então, carregada em um difratômetro Siemens D5000 executado em modo de reflexão e analisada, com o uso das seguintes condições experimentais na Tabela 4. Uma verificação de calibração foi realizada no Siemens D5000 XRPD em uma base mensal com o uso do Material de Referência Padrão de Alumina em Pó 676a. TABELA 4. CONDIÇÕES EXPERIMENTAIS DA DIFRAÇÃO DE RAIOS X POR PÓ (XRPD)
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[00182] Deve-se entender que os valores numéricos dos picos de um padrão da difração de raios X por pó podem variar ligeiramente de uma máquina para outra ou de uma amostra para outra, e, assim, os valores quotados não devem ser interpretados como absolutos, mas com uma variabilidade permissível, tal como ±0,2 graus 2 teta (consultar, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 22a edição, Pharmaceutical Press, (2012); The United States Pharmacopoeia, 30a edição, (2011)).
[00183] Microscopia de Luz Polarizada (PLM) foi conduzida em um microscópio de polarização Olympus BX50, equipado com uma câmara Motic e software de captura de imagem (Motic Images Plus 2.0). Todas as imagens foram gravadas com o uso do objetivo 20x, a não ser que determinado de outro modo.
[00184] Análises Termogravimétrica/Térmica Diferencial (TG/DTA) foram realizadas em um analisador termogravimétrico/térmico diferencial simultâneo. Aproximadamente 5 mg ou menos (dependente de material) foram precisamente pesados em um recipiente aberto de alumínio e carregados no analisador e mantidos à temperatura ambiente. A amostra foi, então, aquecida a uma taxa de 10°C/min de 25°C a 300°C durante cujo tempo a alteração em peso da amostra foi registrada juntamente com quaisquer eventos térmicos diferenciais (DTA). Nitrogênio foi usado como o gás de purga, a uma taxa de fluxo de 100 cm3/min. O forno de TGA foi limpo por incineração em uma base mensal antes de uma verificação de temperatura com o uso de um padrão de referência de índio. Uma verificação de peso foi também realizada em uma base mensal. Os dados de DSC podem variar com a taxa de varredura e a configuração de recipiente de amostra.
[00185] Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em um Seiko DSC6200 equipado com um resfriador. Aproximadamente 5 mg ou menos (dependente de material) foram precisamente pesados em um recipiente de DSC de alumínio e vedados não hermeticamente com uma tampa de alumínio perfurada. O recipiente de amostra foi, então, carregado no Seiko DSC6200, resfriado e mantido a 25°C. Uma vez que uma resposta de fluxo de calor estável tenha sido obtida, a amostra e a referência foram aquecidas a aproximadamente 220°C a uma taxa de varredura de 10°C/min, e a resposta de fluxo de calor resultante monitorada. Uma verificação de temperatura mensal foi realizada com o uso de um padrão de referência de índio.
[00186] Sorção Dinâmica de Vapor (DVS) foi realizada em uma balança de sorção de valor dinâmico DVS-1 por Sistemas de Medição de Superfície. Aproximadamente 10 a 20 mg de amostra foram carregados em um recipiente de balança de sorção de vapor de malha de fio da balança. A amostra foi submetida a um perfil de elevação de 20 a 90% de umidade relativa (RH) em incrementos de 10 %, mantendo a amostra em cada etapa até um peso estável ter sido atingido (99,5 % de conclusão de etapa) ou 1.000 minutos terem transcorrido. Após a conclusão do ciclo de sorção, a amostra foi seca com o uso do mesmo procedimento, mas completamente até 0% de RH e finalmente levada de volta ao ponto de partida de 20% de RH. A alteração de peso durante os ciclos de sorção/dessorção foi plotada, permitindo que a natureza higroscópica da amostra fosse determinada. Após a análise de DVS, o sólido foi reanalisado por XRPD a fim de determinar se houve qualquer alteração na forma física.
[00187] Medição de Refletância de Feixe Focado (FBRM) foi executada com o uso de uma sonda Mettler Toledo D600 para análise de tamanho de partícula. A sonda foi colocada em uma suspensão do material em aproximadamente 200 ml de acetonitrila, e distribuições de comprimento de corda com várias estatísticas de contagem foram monitoradas durante alguns minutos, enquanto a amostra estava sendo agitada. Uma verificação de desempenho trimestral foi executada na FBRM com o uso de um padrão de referência de PVC e um apoio de béquer fixado. Os dados de FBRM podem variar dependendo da solubilidade no sistema de solventes usado.
[00188] Espectroscopia por infravermelho (IR) foi executada em um espectrômetro Bruker ALPHA P. O material de amostra foi colocado no centro de uma placa no espectrômetro, e os espectros foram obtidos diretamente a partir do material (isto é, sem disco de KBr) com o uso dos seguintes parâmetros na Tabela 5. Uma verificação de qualidade de desempenho interna no espectrômetro por IR foi realizada em uma base mensal. TABELA 5. CONDIÇÕES EXPERIMENTAIS DE ESPECTROSCOPIA POR INFRAVERMELHO (IR)
Figure img0037
[00189] Experimentos de Ressonância Magnética Nuclear de 1H (RMN de 1H) foram realizados em um Bruker AV400 (frequência de 1H: 400 MHz). Experimentos de RMN de 1H de cada amostra foram realizados em DMSO-d6, e as amostras foram preparadas a aproximadamente 1 mg/ml de concentração.
[00190] Cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) foi realizada de acordo com as condições na Tabela 6 e programa de gradiente na Tabela 7. TABELA 6. CONDIÇÕES EXPERIMENTAIS DE CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTO DESEMPENHO (HPLC)
Figure img0038
TABELA 7. PROGRAMA DE GRADIENTE EXPERIMENTAL DE CROMATOGRAFIA
Figure img0039
Figure img0040
6.3 FORMA SÓLIDA B DO COMPOSTO (I)
[00191] A Forma Sólida B do Composto (I) foi preparada pesando-se aproximadamente 600 mg do Composto (I) em um frasco Duran de 100 ml e dissolvendo-se em aproximadamente 40 ml de acetonitrila. A solução foi, então, filtrada em um béquer de vidro de 100 ml limpo e colocada em um dessecador sob vácuo até todo o solvente ter sido removido. A análise de XRPD conforme representada na Figura 11, mostra a Forma B como sendo predominantemente cristalina com picos distintos e acentuados até 40° 2θ em uma linha de base razoavelmente plana. O plano de fundo elevado de aproximadamente 8° a 16° 2θ é um artefato conhecido devido ao retentor de amostra.
[00192] A análise de TGA da Forma B mostrou uma perda de peso pequena de 1,2% entre 100 °C e 130 °C, então, perda de peso significativa acima de aproximadamente 220 °C. A DTA mostrou um evento(s) entre 120 °C e 135 °C (que corresponde à perda de peso por TGA), no entanto, foi indistinta. Houve um endoterma principal acentuado que tem um início de 171,5 °C e um pico em 175,7 °C.
[00193] A análise de DSC mostrou um exoterma pequeno com um início em 109,2 °C e um pico em 113,7 °C, seguido por um endoterma principal acentuado com um início em 173,4 °C e um pico em 176,2 °C.
[00194] A análise de DVS mostrou que a sorção de água a 90% de RH foi 0,33%, indicando que o material não é higroscópico. A análise de XRPD após a DVS não mostrou alteração em forma.
[00195] A Forma B exibe boas qualidades, tal como cristalinidade, e alto ponto de fusão, além de ser anidra e não higroscópica. No entanto, a Forma B é metaestável e pode se converter em Forma A em pastas fluidas em alta temperatura.
6.4 FORMA SÓLIDA C DO COMPOSTO (I)
[00196] Uma solução a aproximadamente 22% (g/ml) do Composto (I) em 2-metiltetra-hidrofurano foi ajustada em uma solução a aproximadamente 7% (g/ml) do Composto (I) em 2-metiltetra- hidrofurano adicionando-se n-heptano em não menos que 30 minutos a 40 a 50°C. A suspensão foi agitada a 40 a 50°C por não menos que 1 hora, seguida por resfriamento lento a 0 a 10°C. A suspensão foi agitada por não menos que 1 hora a 0 a 10°C e filtrada. A torta úmida foi lavada com n-heptano / 2- metiltetra-hidrofurano frio (6:1) e seca a não mais que 50 °C sob vácuo, rendendo a Forma C como cristais brancos. A análise de XRPD, conforme representada na Figura 12, mostra a Forma C como sendo predominantemente cristalina com picos distintos e acentuados até 40° 2θ em uma linha de base razoavelmente plana.
6.5 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS 6.5.1 FORMULAÇÕES DE CÁPSULA DE 40 MG, 200 MG E 300 MG
[00197] Formulações de cápsula podem ser preparadas conforme segue:
Figure img0041
6.5.2 FORMULAÇÕES DE CÁPSULA DE 120 MG, 185 MG, 250 MG E 315
[00198] Formulações de cápsula podem ser preparadas conforme segue:
Figure img0042
Figure img0043
6.5.3 FORMULAÇÃO DE TABLETE DE 150 MG
[00199] Uma formulação de tablete pode ser preparada conforme segue:
Figure img0044
Figure img0045
Abreviações: NF = Formulário Nacional, USP = Farmacopeia Norte-americana 1 Removido durante o processamento 6.5.4 FORMULAÇÃO DE TABLETE DE 315 MG
[00200] Uma formulação de tablete de 315 mg pode ser preparada conforme segue com o uso de um processo de granulação úmida:
Figure img0046
Figure img0047
6.5.5 FORMULAÇÃO DE TABLETE DE 315 MG ALTERNATIVA
[00201] Uma formulação de tablete de 315 mg pode ser preparada conforme segue com o uso de um processo de granulação úmida:
Figure img0048
Figure img0049
6.5.6 FORMULAÇÃO DE TABLETE DE 100 MG
[00202] Uma formulação de tablete de 100 mg pode ser preparada conforme segue com o uso de um processo de granulação úmida:
Figure img0050
Figure img0051
Abreviações: NF = Formulário Nacional, USP = Farmacopeia Norte-americana 1 Removido durante o processamento 6.5.7 FORMULAÇÃO DE TABLETE DE 250 MG
[00203] Uma formulação de tablete de 250 mg pode ser preparada conforme segue com o uso de um processo de granulação úmida:
Figure img0052
Figure img0053
Abreviações: NF = Formulário Nacional, USP = Farmacopeia Norte-americana 1 Removido durante o processamento

Claims (53)

1. Composto cristalino (I):
Figure img0054
caracterizado pelo fato de que tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende picos a 18,1, 20,3, 22,9, 24,0, e 26,3 ± 0,2 °2θ; e em que o Composto cristalino (I) é substancialmente livre de qualquer outro Composto cristalino (I).
2. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto cristalino é caracterizado pelo fato de que compreende menos do que 10% em peso de qualquer outro Composto cristalino (I).
3. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 2, em que o composto cristalino é caracterizado pelo fato de que compreende menos do que 5% em peso de qualquer outro Composto cristalino (I).
4. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto cristalino é caracterizado pelo fato de que compreende menos do que 10% em peso do Composto amorfo (I).
5. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 4, em que o composto cristalino é caracterizado pelo fato de que compreende menos do que 5% em peso do Composto amorfo (I).
6. Composto cristalino (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma endoterma DSC a 175 °C.
7. Composto cristalino, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto cristalino (I) é caracterizado pelo fato de que compreende menos do que 100 ppm de um composto de Fórmula (II) (
Figure img0055
) conforme determinado por GC/MS.
8. Composto cristalino (I), de acordo com a reivindicação 7, em que o composto cristalino é caracterizado pelo fato de que compreende menos do que 50 ppm de um composto de Fórmula (II).
9. Composto cristalino (I), de acordo com a reivindicação 7, em que o composto cristalino é caracterizado pelo fato de que compreende menos do que 10 ppm de um composto de Fórmula (II).
10. Composto cristalino (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o Composto cristalino (I) é caracterizado pelo fato de que é pelo menos 99,5% puro conforme medido por HPLC.
11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende o composto cristalino, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
12. Forma de dosagem oral caracterizada pelo fato de que compreende o composto cristalino, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
13. Uso do composto cristalino (I),
Figure img0056
caracterizado pelo fato de que o referido uso é para preparar um medicamento para tratar anemia em um paciente que tem anemia, e em que o composto cristalino (I) tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende picos a 18,1, 20,3, 22,9, 24,0, e 26,3 ± 0,2 °2θ.
14. Uso da composição farmacêutica compreendo o composto cristalino (I),
Figure img0057
caracterizado pelo fato de que o referido uso é para preparar um medicamento para tratamento de anemia em um paciente que tem anemia, em que o composto cristalino (I) tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende picos a 18,1, 20,3, 22,9, 24,0, e 26,3 ± 0,2 °2θ.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado pelo fato de que a anemia é anemia secundária a ou associada com doença renal crônica.
16. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino compreende menos do que 5% em peso de qualquer forma cristalina do composto (I).
17. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino compreende menos do que 5% em peso de qualquer forma cristalina do composto (I).
18. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que a anemia é anemia secundária a ou associada com doença renal crônica.
19. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) é pelo menos 99,5% puro conforme medição via HPLC.
20. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos do que 100 ppm de um composto de Fórmula (II):
Figure img0058
) conforme determinado por GC/MS.
21. Uso de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos do que 5% em peso do Composto amorfo (I).
22. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos do que 5% em peso do Composto amorfo (I).
23. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) é pelo menos 99,5% puro conforme medição via HPLC.
24. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica compreende menos do que 100 ppm de um composto de Fórmula (II):
Figure img0059
orme determinado por GC/MS.
25. Método para preparar um composto cristalino (I) caracterizado pelo fato de que compreende:
Figure img0060
eparar uma solução de um Composto (I) em solvente orgânico selecionado dentre acetona, metil isobutil cetona, n-heptano e água ou qualquer combinação dos mesmos; b) colocar a solução em supersaturação, que compreende a adição de um antissolvente, permitir que a solução resfrie, redução do volume da solução, troca de solvente ou qualquer combinação dos mesmos, para causar a formação de cristais; e c) isolar os cristais; em que o Composto cristalino (I) é substancialmente livre de qualquer outra forma cristalina do Composto (I); ou em que o composto cristalino (I) é substancialmente livre de um composto de Fórmula (II):
Figure img0061
conforme determinado por GC/MS; ou em que o composto cristalino (I) é substancialmente livre do Composto amorfo (I).
26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) tem um padrão da difração de raios X por pó que compreende picos a 18,1, 20,3, 22,9, 24,0, e 26,3 ± 0,2 °2θ.
27. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos que 10% em peso de qualquer outra forma do composto cristalino (I).
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos que 5% em peso de qualquer outra forma do composto cristalino (I).
29. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos que 10% em peso do composto amorfo (I).
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos que 5% em peso do composto amorfo (I).
31. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) tem uma endoterma DSC a cerca de 175,8 °C.
32. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) menos do que 100 ppm de um composto de Fórmula (II)
Figure img0062
conforme determinado por GC/MS.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos do que 50 ppm de um composto de Fórmula (II).
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o composto cristalino (I) compreende menos do que 10 ppm de um composto de Fórmula (II).
35. Método, de acordo com a reivindicação 30,aracterizado pelo fato de que o solvente orgânico é acetona.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 35, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente filtrar a solução através de um filtro de carvão.
37. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a redução de volume é realizada por evaporação.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o antissolvente é água.
39. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 38, caracterizado pelo fato de que colocar a solução em supersaturação compreende permitir que a solução resfrie e a adição de antissolvente.
40. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que colocar a solução em supersaturação compreende a troca de solvente e permitir que a solução resfrie.
41. Método, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a troca de solvente compreende uma troca de solvente de destilação sob pressão reduzida.
42. Método, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a acetona é trocada por metil isobutil cetona.
43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 42, caracterizado pelo fato de que a solução é deixada resfriar a entre cerca de 19 °C e cerca de 25 °C.
44. Método, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a solução é deixada resfriar adicionalmente a entre cerca de 0 °C e cerca de 5 °C.
45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 44, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente semear a solução.
46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 45, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente lavar os cristais.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a lavagem compreende lavar com um líquido selecionado dentre acetona, metil isobutil cetona, n- heptano e água ou qualquer combinação dos mesmos.
48. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que a lavagem compreende lavar com acetona ou água, ou qualquer combinação dos mesmos.
49. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a lavagem compreende lavar com uma combinação de acetona e água.
50. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que a lavagem compreende lavar com metil isobutil cetona.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 50, caracterizado pelo fato de que o isolamento dos cristais compreende filtrar os cristais.
52. Método, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente secar os cristais sob pressão reduzida, opcionalmente a uma temperatura elevada.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que a secagem é realizada a uma temperatura de cerca de 50 °C.
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