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JP6099644B2 - プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用 - Google Patents

プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用 Download PDF

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Description

本発明は、新規な化合物の多形体、およびプロリルヒドロキシラーゼ活性の阻害へのその使用に関する。本発明は、その多形の少なくとも一種を、対象のＨＩＦレベルまたは活性を調節し、ＨＩＦレベルまたは活性の上昇または低下に伴う疾患、障害または病状を治療するために使用する方法にも関する。
細胞転写因子ＨＩＦ（低酸素誘導因子）は、広範囲に及ぶ生命体の酸素恒常性において中心的な位置を占め、低酸素に対する反応の主要な調節因子である。ＨＩＦ転写活性によって調節される遺伝子は、血管新生、赤血球生成、ヘモグロビンＦ産生、エネルギー代謝、炎症、血管運動機能、アポトーシス、および細胞増殖において重要な役割を果たすことができる。ＨＩＦは、通常はそれが上方に調節されるがん、ならびに虚血および低酸素に対する生理学的反応においても、役割を果たすことができる。
ＨＩＦ転写複合体は、ヘテロ二量体（ＨＩＦαβ）を含む。ＨＩＦ−βは、酸素調節型ＨＩＦ−αサブユニットと二量体になる構成核タンパク質である。酸素調節はＨＩＦ−αサブユニットのヒドロキシル化を通じて起こり、このサブユニットはその後プロテアソームによって速やかに破壊される。酸素処理細胞では、フォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制タンパク質（ｐＶＨＬタンパク質）がヒドロキシル化されたＨＩＦ−サブユニットに結合することによって、そのユビキチン依存性タンパク質分解を促進する。このプロセスは、低酸素条件下では抑制され、ＨＩＦ−αを安定化させてＨＩＦαβ二量体の転写および活性化が促進される。
ＨＩＦ−αサブユニットのヒドロキシル化は、プロリン残基およびアスパラギン残基上で起こり得るものであり、２−オキソグルタル酸依存性酵素のファミリーの触媒作用を受け得る。このファミリーには、ヒトＨＩＦ１αのＰｒｏ４０２およびＰｒｏ５６４をヒドロキシル化するＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼアイソザイム（ＰＨＤ）に加え、ヒトＨＩＦ１のＡｓｎ８０３をヒドロキシル化するＨＩＦ阻害因子（ＦＩＨ）が含まれる。ＦＩＨまたはＰＨＤの阻害は、ＨＩＦの安定化ならびに更なる転写および活性化をもたらす。
ＰＨＤの阻害はＨＩＦの安定化をもたらしてＨＩＦ複合体による転写活性化も促進するため、虚血または貧血に対する有望な治療法となる可能性がある。ＷＯ２００４１０８６８１、ＷＯ２００７０７０３５９およびＷＯ２０１１００６３５５など、有望なＰＨＤ阻害剤の化学構造設計を包含する特許がこれまでにも多数存在している。
本発明は、ほぼ純粋な結晶多形であって、式Ｉの化合物、および／またはその水和物、および／またはその溶媒和物の多形に関する。
Figure 0006099644
本発明の式Ｉの化合物は、一つまたは複数の結晶形で存在する。発明者らは、これらの結晶形を形態Ｉ、形ＩＩ、形ＩＩＩ、形ＩＶ、形Ｖ、形ＶＩおよび形ＶＩＩと命名した。
本発明は、５．９°、１１．０°および２５．９°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の結晶多形を提供する。
本発明は更に、この結晶多形の好適な実施形態を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．９Å、８．０Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、５．９°、１１．０°、１７．６°、２２．６°、２５．９°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．９Å、８．０Å、５．１Å、３．９Å、３．４Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、５．９°、１１．０°、１４．８°、１７．６°、２２．６°、２４．０°、２５．９°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．９Å、８．０Å、６．０Å、５．１Å、３．９Å、３．７Å、３．４Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、図１のように示される。
図１に示すＸ線回折パターンを表１に要約する。
Figure 0006099644
好ましくは、多形は融点が１７４〜１７７℃である。
好ましくは、多形は純度が８５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９９％以上である。
本発明は更に、実施例１において調製された式Ｉの化合物を室温でメタノール／ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の混合溶媒に溶解させた後に自然沈降させるステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、結晶多形を調製する方法を提供する。
本発明は更に、８．２°、１４．５°および２６．６°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の結晶多形を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１０．８Å、６．１Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、８．２°、１３．３°、１４．５°、２１．２°および２６．６°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１０．８Å、６．７Å、６．１Å、４．２Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、８．２°、９．６°、１３．３°、１４．５°、２１．２°、２２．８°、２５．４°および２６．６°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１０．８Å、９．３Å、６．７Å、６．１Å、４．２Å、３．９Å、３．５Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、図２のように示される。
図２に示すＸ線回折パターンを表２に要約する。
Figure 0006099644
好ましくは、多形は融点が２０９〜２１２℃である。
好ましくは、多形は純度が８５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９９％以上である。
本発明は更に、実施例１において調製された式Ｉの化合物の過剰量を、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（３：１）もしくはＨ２Ｏ／エタノールの混合溶媒中で室温もしくは５０℃にて、またはメタノール／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、結晶多形を調製する方法を提供する。
更には、本発明は、６．２°、１７．８°および２６．２°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の結晶多形を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．３Å、５．０Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．２°、１７．８°、２２．０°、２６．２°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．３Å、５．０Å、４．０Å、３．４Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．２°、１２．１°、１５．６°、１７．８°、２２．０°、２６．２°、２６．９°および２８．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．３Å、７．３Å、５．７Å、５．０Å、４．０Å、３．４Å、３．３Åおよび３．１Åに特性ピークを有する。
好ましくは、多形は純度が８５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９９％以上である。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、図３のように示される。
図３に示すＸ線回折パターンを表３に要約する。
Figure 0006099644
好ましくは、多形は融点が１９８〜２００℃である。
本発明は更に、実施例１において調製された式Ｉの化合物をメタノール／アセトニトリルの混合溶媒に室温で溶解させた後自然沈降させるステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、または、実施例１において調製された式Ｉの化合物の過剰量をＨ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＩＰＡｃ（酢酸イソプロピル）、ＥｔＯＡｃ、もしくはＩＰＡｃ／ヘプタン中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、結晶多形を調製する方法を提供する。
更には、本発明は、１２．４°、２０．３°および２６．６°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の結晶多形を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．１Å、４．４Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．３°、１２．４°、２０．３°、２１．４°および２６．６°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．９Å、７．１Å、４．４Å、４．１Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、１１．３°、１２．４°、１５．０°、１７．９°、２０．３°、２１．４°、２４．８°および２６．６°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、７．９Å、７．１Å、５．９Å、５．０Å、４．４Å、４．１Å、３．６Åおよび３．４Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、図４のように示される。
図４に示すＸ線回折パターンを表４に要約する。
Figure 0006099644
好ましくは、多形は融点が２０４〜２０７℃である。
好ましくは、多形は純度が８５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９９％以上である。
本発明は更に、実施例１において調製された式Ｉの化合物の過剰量を、ＭＴＢＥ、酢酸イソプロピル／ヘプタンの混合溶媒または酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、または、実施例１において調製された式Ｉの化合物の過剰量を、酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、または、実施例４において調製された式Ｉの化合物の結晶形ＩＩＩの過剰量を、Ｈ２Ｏ／アセトンの混合溶媒中で５０℃にて１２〜１４日間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、結晶多形を調製する方法を提供する。
更には、本発明は、６．０°、１１．１°および２４．１°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の結晶多形を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．８Å、８．０Åおよび３．７Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．０°、１１．１°、１７．７°、２４．１°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．８Å、８．０Å、５．０Å、３．７Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．０°、８．８°、１１．１°、１１．９°、１４．９°、１７．７°、２４．１°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１４．８Å、１０．０Å、８．０Å、７．４Å、６．０Å、５．０Å、３．７Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、図５のように示される。
図５に示すＸ線回折パターンを表５に要約する。
Figure 0006099644
好ましくは、多形は融点が１９０〜１９３℃である。
好ましくは、多形は純度が８５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９９％以上である。
本発明は更に、実施例１において調製された式Ｉの化合物の過剰量を、ＭＴＢＥ／ヘプタン混合溶媒中で５０℃にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップ、
または、実施例１において調製された式Ｉの化合物のメタノール溶液に貧溶媒として水を添加するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む結晶多形を調製する方法を提供する。
更には、本発明は、７．１°、２２．２°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の結晶多形を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．４Å、４．０Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、７．１°、１０．６°、１８．８°、２２．２°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．４Å、８．４Å、４．７Å、４．０Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、７．１°、９．４°、１０．６°、１６．５°、１８．８°、２１．３°、２２．２°および２６．９°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターン、面間距離によって表した場合、１２．４Å、９．４Å、８．４Å、５．４Å、４．７Å、４．２Å、４．０Åおよび３．３Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、図６のように示される。
図６に示すＸ線回折パターンを表６に要約する。
Figure 0006099644
好ましくは、多形は融点が２００〜２０３℃である。
好ましくは、多形は純度が８５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９９％以上である。
本発明は更に、実施例１の方法で調製された式Ｉの化合物の過剰量を、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１）もしくはＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間スラリー化するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、
または、実施例１において調製された式Ｉの化合物のメタノール／酢酸エチルの混合溶媒溶液に実施例５において調製された結晶多形を種晶として添加した後に自然沈降させるステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、結晶多形を調製する方法を提供する。
更には、本発明は、６．９°、１１．７°および２１．１°付近の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する式Ｉの化合物の結晶多形を提供する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．８Å、７．５Åおよび４．２Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．９°、１１．７°、１５．１°、２１．１°および２５．８°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．８Å、７．５Å、５．９Å、４．２Åおよび３．５Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、６．９°、７．５°、１１．７°、１５．１°、１９．３°、２１．１°、２２．６°および２５．８°付近の回折角２θに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、面間距離によって表した場合、１２．８Å、１１．８Å、７．５Å、５．９Å、４．６Å、４．２Å、３．９Åおよび３．５Åに特性ピークを有する。
好ましくは、Ｘ線粉末回折パターンは、図７のように示される。
図７に示すＸ線回折パターンを表７に要約する。
Figure 0006099644
好ましくは、多形は純度が８５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９５％以上である。
好ましくは、多形は純度が９９％以上である。
本発明は更に、実施例７において調製された結晶形ＶＩを１８０℃に加熱するステップ、および生じる結晶多形を回収するステップを含む、結晶多形を調製する方法を提供する。
更には、本発明は、これらの結晶多形の使用を提供する。
医薬組成物は、本発明の結晶多形の治療有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む。
本発明は更に、医薬組成物の好ましい実施形態を提供する。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形の治療有効量を少なくとも一種の追加の活性成分と組み合わせて含む。
好ましくは、医薬組成物は経口投与で使用される。
好ましくは、医薬組成物は錠剤またはカプセルに入れて使用される。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形を１ｗｔ％〜９９ｗｔ％含む。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形を１ｗｔ％〜７０ｗｔ％含む。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の結晶多形を１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％含む。
本発明の結晶多形は、対象のＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性を調節するための薬剤の製造に使用することができる。
本発明は更に、結晶多形の使用の好ましい実施形態を提供する。
好ましくは、本発明の結晶多形は、ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害または病状の治療のための薬剤の製造に使用することができる。
好ましくは、本発明の結晶多形は、虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害、もしくは病状の治療のための薬剤の製造に使用することができる。
好ましくは、本発明の結晶多形は、対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療のための薬剤の製造に使用することができる。
更に本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象のＨＩＦレベルまたは活性を調節する方法が提供される。
更には、本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象のＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性に関係する疾患、障害、または病状を治療する方法が提供される。
加えて、本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状を治療する方法が提供される。
更に加えて、本発明の結晶多形の一種を対象に投与することによって、対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状を治療する治療する方法が提供される。
本発明の結晶多形は全て、ほぼ純粋である。
「ほぼ純粋」という用語は、本明細書において使用された場合、式Ｉの化合物が本発明の結晶形、特に、形Ｉ、形ＩＩ、形ＩＩＩ、形ＩＶ、形Ｖ、形ＶＩまたは形ＶＩＩの結晶形で少なくとも８５ｗｔ％、好ましくは少なくとも９５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも９９ｗｔ％存在することを意味する。
上記結晶多形において記載される主ピークは、再現可能なものであり、誤差限界（規定値±０．２）の範囲内にある。
本発明において、「図１のように示されるＸ線粉末回折パターン」とは、図１にあるように、主なピークを示すＸ線粉末回折パターンを意味する。ただし、主なピークとは、図１において、相対強度が最高ピークに対して（最高ピークの相対強度を１００％とした場合）１０％を超える、好ましくは３０％を超えるピークを意味する。同様に、本発明において、図２、３、４、５、６または７に表示されるＸ線粉末回折パターンとは、図２、３、４、５、６または７にあるような主なピークを示すＸ線粉末回折パターンを意味する。ただし、主なピークとは、図２、３、４、５、６または７それぞれにおいて、相対強度が最高ピークに対して（最高ピークの相対強度を１００％とした場合）１０％を超える、好ましくは３０％を超えるピークを意味する。
本発明は更に、以下の式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。
Figure 0006099644
本発明は更に、式Ｉの化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩまたは結晶形ＶＩＩを調製する方法を提供する。少なくとも一種の溶媒を含む適切な溶媒系から本発明の化合物を結晶化させることは、溶媒系における過飽和を達成するために、自然沈降（蒸発）、冷却、および／または貧溶媒（本発明の化合物の溶解度が比較的低い）の添加という方法によって達成可能である。
結晶化は、本発明の化合物を結晶化させるのに適した種晶を使用して達成することも、使用せずに達成することもできる。
更に、本発明は、式Ｉの化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩまたは結晶形ＶＩＩのうちの一つまたは複数の結晶多形の治療有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む医薬組成物を提供する。ただし、医薬組成物は、式Ｉの化合物の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩまたは結晶形ＶＩＩの結晶多形のいずれか一種を１ｗｔ％〜９９ｗｔ％、好ましくは１ｗｔ％〜７０ｗｔ％、より好ましくは１０ｗｔ％〜３０ｗｔ％含有する。
本発明は更に、ＨＩＦレベルまたはＨＩＦ活性を調節するための薬剤の製造における式Ｉの化合物、またはその結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩおよび結晶形ＶＩＩから選択される結晶多形の使用を提供する。
本発明は更に、虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状を治療するための薬剤の製造における式Ｉの化合物、またはその結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩおよび結晶形ＶＩＩから選択される結晶多形の使用を提供する。
更に、本発明は、虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療のための薬剤の製造における式Ｉの化合物、またはその結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＶ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩおよび結晶形ＶＩＩから選択される結晶多形の使用を提供する。
「治療有効量」という用語は、本明細書において使用された場合、疾患または疾患もしくは障害の臨床症状の少なくとも一種を治療するために対象に投与された場合にその疾患、障害または症状の治療に影響を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害、および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療を受ける対象の年齢、および／または治療を受ける対象の体重によって変わり得る。任意の特定の事例における適切な量は、当業者には明らかであり、あるいは、日常的な実験によって決定することができる。併用療法の場合、「治療有効量」は、疾患、障害または病状の効果的な治療のために組み合わされたものの総量を意味する。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、治療が必要な対象に経口投与、吸入投与、直腸投与、非経口投与または局所投与によって投与することができる。経口投与の場合、医薬組成物は、例えば錠剤、粉末、顆粒、カプセルなどの通常の固体製剤、水懸濁液もしくは油懸濁液などの液体製剤、または例えばシロップ、溶液、懸濁液といった他の液体製剤としてもよい。非経口投与の場合、医薬組成物は、溶液、水溶液、油懸濁液濃縮物、凍結乾燥粉末などとしてもよい。好ましくは、医薬組成物の製剤は、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル、座薬、鼻腔用スプレーまたは注射から、より好ましくは錠剤またはカプセルから選択される。医薬組成物は、正確な投薬量を用いた単一単位投与とすることもできる。加えて、医薬組成物は追加の活性成分を更に含んでもよい。
本発明の医薬組成物の製剤は全て、医薬分野における従来の方法によって製造することができる。例えば、活性成分は、一つまたは複数の添加物と混合してから望ましい製剤とすることができる。「薬学的に許容される担体」とは、望ましい医薬製剤に適した従来の医薬用担体であり、例えば、希釈剤、水や各種有機溶媒などの媒体、デンプンやスクロースなどの充填剤；セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの結合剤；グリセロールなどの湿潤剤；寒天、炭酸カルシウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ヘキサデカノールなどの界面活性剤；カオリンおよびソープクレイなどの吸収担体；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどの滑剤、などを意味する。加えて、医薬組成物は、他の薬学的に許容される添加物、例えば、分散剤、安定剤、増粘剤、錯化剤、緩衝剤、透過促進剤、ポリマー、芳香剤、甘味料、および染料を更に含む。添加物は、望ましい製剤および投与形態に適していることが好ましい。
「疾患」または「障害」または「病状」という用語は、任意の疾患、不快症状、不健康、症状または兆候を意味する。
式Ｉの化合物の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＩＶのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＶＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。 式Ｉの化合物の結晶形ＶＩＩのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
図１、２、３、４、５、６および７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、Ｅｍｐｙｒｅａｎコンソールを有するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ線回折システム上で生成された。回折ピーク位置は、２θ値が２８．４４３度である単結晶ケイ素によって較正された。Ｘ線の光源としてＥｍｐｙｒｅａｎ Ｃｕ ＬＥＦ Ｘ線チューブのＫ−アルファ線が使用された。
本発明を例示する以下の実施例によって本発明を更に実証するが、本発明はそれに限られるものではない。本発明の実施例において、技術または方法は、特に断らない限り、本技術分野における従来の技術または方法である。
式Ｉの化合物の合成
Figure 0006099644
化合物１の合成
不活性ガス（Ｎ２）下において、４−ニトロ−ｏ−フタロニトリル（９．２ｇ）、フェノール（５．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（７．３ｇ）およびＤＭＳＯ（４０ｍＬ）をフラスコに添加して室温で４８時間撹拌し反応させ、次いで６０℃に加熱して２時間反応させた。冷却後、反応混合物をろ過し、生じた黄色の固体を乾燥して化合物１を１１．６ｇ得た。
化合物２の合成
５０％のＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）を化合物１（１１．３ｇ）のメタノール溶液に添加した。反応が完了するまで溶液を加熱して４８時間還流させた。次いで濃ＨＣｌを添加してｐＨ値を３に調整した。沈殿物をろ過して乾燥し、化合物２を１０．５ｇ得た。
化合物３の合成
化合物２（６．０ｇ）を氷酢酸（６０ｍＬ）と無水酢酸（６０ｍＬ）に溶解させ、加熱して３時間還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して化合物３を得た。
化合物４の合成
化合物３（６．０ｇ）とイソシアノ酢酸メチル（２．６５ｇ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させた。ＤＢＵ（ＣＡＳ番号６６７４−２２−２）３．５４ｇを室温で滴加し、室温で１時間撹拌した。アルカリ性条件下で酢酸エチルを用いて抽出して不純物を除去した後、水相のｐＨ値を希ＨＣｌで３に調整した。酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、得られた有機相をロータリーエバポレーターで蒸留して化合物４を９．０ｇ得た。
化合物５の合成
ＣＨ３ＯＨ中の化合物４（９．０ｇ）を濃ＨＣｌに添加し、４時間６０℃に加熱した。生じた沈殿をろ過し、粗生成物を５．８ｇ得た。生成物をクロマトグラフィーで更に精製し、化合物５を１．８５ｇ得た。
化合物６の合成
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物５（１．７７ｇ）を約７０℃に加熱して３時間反応させ、次いで冷却して氷中に注いだ。ＰＯＣｌ３を完全に分解させた後、得られた沈殿物をろ過して水で洗浄し、化合物６を１．４５ｇ得た。
化合物７の合成
Ｎ２雰囲気下において、化合物６（１．４１ｇ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４（０．４９ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７８ｇ）およびトリメチルボラン（０．５４ｇ）を撹拌混合し、加熱して３時間還流させ、次いで室温で４８時間撹拌した。濃縮後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、次いでロータリーエバポレーターで蒸留した後にクロマトグラフィーを通して更に精製し、化合物７を０．４２ｇ得た。
化合物８の合成
化合物７（１．０２ｇ）をエタノール（１０ｍＬ）と２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に添加し、１．５時間還流させた。ろ過によって不純物を除去した後、得られた混合物をロータリーエバポレーターで蒸留してエタノールを除去した。次いで、得られた淡黄色の沈殿物をろ過し、水で洗浄し、乾燥して化合物８を０．５ｇ得た。
化合物９の合成
化合物８（０．３７ｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（０．４４ｇ）およびＰｙＢＯＰ（ＣＡＳ番号１２８６２５−５２−５）１．００ｇをジクロロメタン（１５ｍＬ）に添加し、次いでトリエチルアミン（０．７４ｍＬ）とビス（イソプロピル）エチルアミン（１．０ｍＬ）を添加し、室温で３時間、撹拌して反応させた。ろ過後、有機相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過した後、回転蒸発させ、シリカゲルカラムによって更に精製し、化合物９を０．２９ｇ得た。
化合物１０、すなわち式Ｉの化合物の合成
ＴＨＦ中の化合物９（０．２８ｇ）を１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）に添加し、室温で１時間撹拌して反応させた。回転蒸発によってＴＨＦを除去した後、残渣のｐＨ値を希ＨＣｌで約３に調整し、酢酸エチルで更に洗浄し、ろ過し、乾燥させ、化合物１０、すなわち式Ｉの化合物を０．２１ｇ得た。
式Ｉの化合物の結晶形Ｉの調製
上記実施例１に開示した方法によって調製した式Ｉの化合物を、室温でメタノール／ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）の混合溶媒に溶解させた後、自然沈降させて融点が１７４〜１７７℃の望ましい多形体Ｉを得た。
式Ｉの化合物の結晶形ＩＩの調製
上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル（３：１）もしくはＨ２Ｏ／エタノールの混合溶媒中で室温もしくは５０℃にて少なくとも４８時間、またはメタノール／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて４８時間以上撹拌し、融点が２０９〜２１２℃の望ましい結晶形ＩＩを得た。
式Ｉの化合物の結晶形ＩＩＩの調製
上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物を、室温でメタノール／アセトニトリルの混合溶媒に溶解させた後、自然沈降させ、望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
あるいは、上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、またはＩＰＡｃ／ヘプタンもしくはＨ２Ｏ／アセトンの混合溶媒に入れて５０℃で４８時間以上撹拌し、融点が１９８〜２００℃の望ましい結晶形ＩＩＩを得た。
式Ｉの化合物の結晶形ＩＶの調製
上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、ＭＴＢＥ、またはＭＴＢＥ／ヘプタン、ＩＰＡｃ／ヘプタン、酢酸エチル／ヘプタンもしくはＨ２Ｏ／アセトンの混合溶媒中で室温にて４８時間以上撹拌し、望ましい結晶形ＩＶを得た。
あるいは、上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、酢酸エチル／ヘプタンの混合溶媒中で５０℃にて４８時間以上撹拌し、望ましい結晶形ＩＶを得た。
あるいは、実施例４で調製した結晶形ＩＩＩの過剰量のスラリー懸濁液を、Ｈ２Ｏ／アセトンの混合溶媒中で５０℃にて１２〜１４日間撹拌し、融点が２０４〜２０７℃の望ましい結晶形ＩＶを得た。
式Ｉの化合物の結晶形Ｖの調製
上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、ＭＴＢＥ／ヘプタンの混合溶媒中で５０℃にて４８時間以上撹拌し、望ましい結晶形Ｖを得た。あるいは、水を貧溶媒として式Ｉの化合物のメタノール溶液に添加し、融点が１９０〜１９３℃の望ましい結晶形Ｖを得た。
式Ｉの化合物の結晶形ＶＩの調製
上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の過剰量のスラリー懸濁液を、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１）またはＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて４８時間以上撹拌し、望ましい結晶形ＶＩを得た。
あるいは、上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物をメタノール／酢酸エチルの混合溶媒に室温で溶解させた後、実施例５で調製した結晶形ＩＶを種晶として用いて自然沈降させ、融点が２００〜２０３℃の望ましい結晶形ＶＩを得た。
式Ｉの化合物の結晶形ＶＩＩの調製
実施例６の方法で調製した結晶形Ｖを１８０℃に加熱し、望ましい結晶形ＶＩＩを得た。
ＨＩＦ−ＰＨＤ２酵素活性のアッセイ
均一ＴＲ−ＦＲＥＴ技術（米国特許出願第２００８／００４８１７号；Ｄａｏ ＪＨら、Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００９、３８４：２１３〜２３も参照）を用いてＨＩＦ−ＰＨＤ２活性を測定した。１／２面積の９６ウェルプレートの各ウェルに、試験化合物の２μＬ ＤＭＳＯ溶液と６００ｎＭの全長ＰＨＤ２を含有するアッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ＰＨ７．４／０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０／０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ／１ｍＭのアスコルビン酸ナトリウム／２０μｇ／ｍｌのカタラーゼ／１０μＭのＦｅＳＯ４）４０μＬとを添加した。３０分の室温での前保温後、基質８μＬ（０．２μＭの２−オキソグルタル酸および０．５μＭ ＨＩＦ−１αペプチドビオチニル−ＤＬＤＬＥＭＬＡＰＹＩＰＭＤＤＤＦＱＬの各最終濃度）を添加することによって酵素反応を開始させた。室温で２時間経過後、１ｍＭのオルトフェナントロリン最終濃度、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、０．５ｎＭ抗（Ｈｉｓ）６ＬＡＮＣＥ試薬、１００ｎＭ ＡＦ６４７標識ストレプトアビジン、および３０ｎＭ （Ｈｉｓ）６−ＶＨＬ−エロンギンＢ−エロンギンＣ複合体に失活／検出混合液５０μＬを添加することによって反応を停止させ、シグナルを発生させた。６６５ｎｍと６２０ｎｍでの時間分解蛍光シグナルの比を決定し、並行して実施した非阻害対照サンプルに対して、阻害率（％）を計算した。上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物の場合、ＩＣ５０は２μＭ前後であると判定した。
正常マウスにおけるエリスロポエチン（ＥＰＯ）誘導の判定
８週齢のオスのＣ５７ＢＬ／６マウスに、化合物の一結晶形の０．５％ＣＭＣ中懸濁液を、２０、６０および１００ｍｇ／ｋｇで経口投与した。投与６時間後、眼窩静脈叢から血液サンプルを得て、血清を採集した（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２００８、１３４：１４５〜５５；Ｈｓｉｅｈ ＭＭら、Ｂｌｏｏｄ．２００７、１１０：２１４０〜７も参照）。製造元の指示書に従い、電気化学発光に基づく免疫測定（ＭＳＤ）によってサンプルをＥＰＯについて分析した。懸濁液に本発明における結晶形ＶＩを使用した場合に誘導されたＥＰＯは、６、２９７前後であって、誘導を行わなかった媒体群の３００倍超であると判定した。
結晶形の安定性判定
上記実施例１に開示した方法で調製した式Ｉの化合物８．３ｍｇを酢酸イソプロピル１ｍＬに添加し、撹拌し、ろ過した。次いで、本発明において開示された結晶形ＩＶ９．６ｍｇと、結晶形ＶＩ１．９７ｍｇとをその溶液に添加し、室温で３６時間撹拌した。遠心分離し、乾燥した後、生じた結晶形は、純粋に結晶形ＶＩであると判定した。従って、結晶形ＶＩは、本研究において熱力学的に最も安定な結晶形であると実証された。

Claims (12)

  1. ７．１°±０．２°、１０．６°±０．２°、１８．８°±０．２°、２２．２°±０．２°および２６．９°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、
    Figure 0006099644


    式Ｉの化合物の結晶多形。
  2. ７．１°±０．２°、９．４°±０．２°、１０．６°±０．２°、１６．５°±０．２°、１８．８°±０．２°、２１．３°±０．２°、２２．２°±０．２°および２６．９°±０．２°の回折角２θに特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶多形。
  3. 図６に示されるＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶多形。
  4. ２００〜２０３℃の融点を特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶多形。
  5. 請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の結晶多形を調製する方法であって、式Ｉの化合物の過剰量を、アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１：１）またはＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合溶媒中で室温にて少なくとも４８時間スラリー化する工程、および請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形に達する生成した結晶を回収する工程を含む方法。
  6. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形の治療有効量、および薬学的に許容される添加物、補助薬または担体を含む、医薬組成物。
  7. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形が８５ｗｔ％以上の純度を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形が９９ｗｔ％以上の純度を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
  9. 請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形を１ｗｔ％〜９９ｗｔ％含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 低酸素誘導因子レベルまたは低酸素誘導因子の活性に関係する疾患、障害、または病状の治療における使用のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形を含む医薬。
  11. 虚血、貧血、または虚血もしくは貧血に伴う疾患、障害もしくは病状の治療における使用のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形を含む医薬。
  12. 対象の虚血、貧血、創傷治癒、自己移植、同種移植、異種移植、全身性高血圧、サラセミア、糖尿病、がんもしくは炎症性障害、またはこれらの二種以上の組み合わせから選択される疾患、障害もしくは病状の治療における使用のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶多形を含む医薬。
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