BR112015006075B1 - Composto cristalino, composição farmacêutica, uso do composto cristalino, hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, método para a preparação do composto cristalino e uso do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina - Google Patents

Abstract

COMPOSTO CRISTALINO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO CRISTALINO, HIDRATO CRISTALINO DO BROMIDRATO DE VORTIOXETINA, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO HIDRATO CRISTALINO DE BROMIDRATO DE VORTIOXETINA, MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO CRISTALINO E USO DO HIDRATO CRISTALINO DE BROMIDRATO DE VORTIOXETINA. A presente invenção refere-se a um composto cristalino que compreende um sal do ácido bromídrico (HBr) de um composto de fórmula I (1-{2-[(2,4 dimetilfenil)sulfanil]fenil}piperazina, INN: vortioxetina), com um padrão XRPD com picos característicos (expressos em 2(teta) (mais ou menos) 0,2(graus) 2(teta) (radiação CuK(alpha))) em 5,5(graus), 14,8(graus), 16,7(graus) e 20,0(graus), e processos para obter o mesmo.

Description

Campo da invenção

[001] A presente invenção refere-se a um novo polimorfo e a um novo hidrato de bromidrato de vortioxetina, bem como à sua preparação. O novo hidrato é um valioso intermediário para a preparação do novo polimorfo do bromidrato de vortioxetina. Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do novo polimorfo para a preparação de um medicamento. Além disso, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade efetiva do novo polimorfo do bromidrato de vortioxetina, e aos métodos de preparação do mesmo.

Antecedentes da invenção

[002] Bromidrato de 1-{2-[(2,4- dimetilfenil)sulfanil]fenil}piperazina, também conhecido como bromidrato de vortioxetina, é um composto serotonérgico multimodal atualmente em desenvolvimento clínico para transtorno depressivo maior e o transtorno de ansiedade generalizada. Foi divulgado na técnica que o composto apresenta propriedades antagonistas nos receptores 5-HT3A e 5-HT7, propriedades agonistas parciais nos receptores 5-HT1B, propriedades agonistas nos receptores 5- HT1A e uma potente inibição da recaptação da serotonina através da inibição do transportador de serotonina (SERT). O bromidrato de vortioxetina é representado pela fórmula geral A a seguir:

[003] O WO 2003/029232 A1 divulga a vortioxetina e os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma PER SE, bem como composições farmacêuticas que compreendem os mesmos. No entanto, apenas um exemplo concreto para a preparação da base livre de vortioxetina é fornecido no dito pedido.

[004] O WO 2007/144005 A1 divulga a base de vortioxetina cristalina e uma variedade de sais de vortioxetina cristalinos, compreendendo polimorfos do bromidrato de vortioxetina, bem como um hemi-hidrato e um solvato de acetato de etila do mesmo, e cloridrato de vortioxetina cristalino e um mono-hidrato do mesmo. O hidrogenofumarato, hidrogenomaleato, meso- hidrogenotartarato, L-(+)-hidrogenotartarato, D-(-)- hidrogenotartarato, sulfato de hidrogênio, di- hidrogenofosfato, nitrato e mesilato de vortioxetina cristalino também são divulgados.

[005] O WO 2010/094285 A1 divulga um solvente de isopropanol do bromidrato de vortioxetina, bem como um processo para a purificação da vortioxetina e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[006] O polimorfismo é um fenômeno relativo à ocorrência de diferentes formas cristalinas para uma molécula. Pode haver várias formas cristalinas diferentes para a mesma molécula com estruturas cristalinas distintas, e que variam em propriedades físicas, como o ponto de fusão, o padrão de XRPD e o espectro de FTIR. Esses polimorfos são, portanto, formas sólidas distintas que compartilham a fórmula molecular do composto do qual os cristais são compostos, no entanto, eles podem ter propriedades físicas vantajosas distintas como, por exemplo, estabilidade química, estabilidade física, higroscopicidade, solubilidade, taxa de dissolução, morfologia ou biodisponibilidade. Além disso, o processo de preparação de uma forma cristalina desempenha um papel importante no desenvolvimento de um ingrediente farmacêutico ativo. É essencial que o processo de cristalização seja robusto e produza, de maneira confiável, a forma cristalina desejada na forma polimorficamente pura.

[007] A quantidade aceitável de solventes em um ingrediente farmacêutico ativo é estritamente regulada, por exemplo, pela diretriz ICH para solventes residuais. Os solvatos do bromidrato de vortioxetina como, por exemplo, o solvato de acetato de etila do WO 2007/144005 A1 e o solvato de isopropanol de WO 2010/094285 A1 não são formas cristalinas apropriadas para a preparação de um medicamento, uma vez que eles claramente excedem a quantidade recomendada de solvente para os solventes de classe 3. Em resumo, os solvatos do bromidrato de vortioxetina conhecidos na técnica não são formas adequadas para a preparação de um medicamento devido aos limites estritos para os solventes residuais em um ingrediente farmacêutico ativo.

[008] Além disso, um ingrediente farmacêutico ativo é, preferencialmente, não higroscópico, para garantir a qualidade química e física durante o armazenamento da substância ativa em si e durante a vida útil de uma forma de dosagem acabada sólida contendo a substância ativa sem a necessidade de uma embalagem especial e cara. No entanto, de acordo com os dados apresentados em WO 2007/144005 A1, a forma gama e o hemi-hidrato do bromidrato de vortioxetina divulgado em WO 2007/144005 A1 absorvem água significativamente em níveis aumentados de umidade e, portanto, não são favorecidos para a preparação de um medicamento sólido.

[009] Além disso, a biodisponibilidade de um composto destinado a ser administrado por via oral depende da solubilidade de compostos, bem como da permeabilidade dos compostos de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutica (BCS). Portanto, uma substância medicinal com alta solubilidade, que é consequentemente altamente biodisponível, é desejada.

[0010] Finalmente, as formas cristalinas alfa, beta e o solvato de acetato de etila de WO 2007/144005 A1, bem como a forma cristalina gama e o hemi-hidrato de WO 2007/144005 A1 são difíceis de fazer de maneira confiável porque essas formas são obtidas através de cristalizações a partir dos mesmos sistemas de solventes. Como o solvato de acetato de etila e os polimorfos alfa e beta são todos obtidos através de cristalizações a partir do acetato de etila e a forma gama e o hemi-hidrato são ambos obtidos através de cristalizações a partir da água, os processos de produção são especialmente críticos e sensíveis, porque as formas cristalinas individuais são obtidas apenas na forma pura em um intervalo bastante estreito de parâmetros críticos, tais como a temperatura de cristalização, a concentração e o tempo de agitação, como descrito nos exemplos concretos 4a, 4c, 4e, 4g e 4i de WO 2007/144005 A1.

[0011] O problema técnico subjacente à presente invenção é contornar as desvantagens das formas cristalinas conhecidas do bromidrato de vortioxetina divulgado no estado da técnica, como problemas de toxicidade dos solvatos, problemas de estabilidade devido à absorção de água, problemas de biodisponibilidade, devido à solubilidade limitada e problemas de preparação devido a processos de cristalização semelhantes, fornecendo uma forma cristalina não solvatada de bromidrato de vortioxetina que não seja higroscópica, apresente alta solubilidade e é seja obtida na forma polimorficamente pura, de modo fácil e confiável. Resumo da invenção

[0012] O problema técnico subjacente à presente invenção é solucionado por um composto cristalino que compreende um sal do ácido bromídrico (HBr) de um composto de fórmula I (1-{2-[(2,4- dimetilfenil)sulfanil]fenil}piperazina, INN: vortioxetina),

com um padrão XRPD com picos característicos (expressos em βθ ± 0,β° βθ (radiação CuKα)) em 5,5°, 14,8°, 16,7° e 20,0°.

[0013] Preferencialmente, o composto cristalino tem um padrão XRPD com picos característicos (expressos em βθ ± 0,β° βθ (radiação CuKα)) em 5,5°, 14,8°, 16,7°, 20,0°, 27,6°, 28,1°, 28,4°, 28,6°, 29,1°, 30,5° e 34,4°.

[0014] O composto cristalino da presente invenção é uma forma cristalina anidra e não solvatada, e apresenta vantagens inesperadas em comparação com as formas conhecidas alfa, beta, gama, o hemi-hidrato e o solvato de acetato de etila do bromidrato de vortioxetina de WO 2007/144005 A1, e também em comparação com o solvato de isopropanol do WO 2010/094285 A1, tornando o composto cristalino da presente invenção especialmente adequado para a preparação de um medicamento sólido.

[0015] Preferencialmente, a razão molar do composto de fórmula I e o ácido bromídrico no composto cristalino está na faixa de 1:0,8 a 1:1,2, ainda mais preferencialmente de 1:0,9 a 1:1,1 em mais preferencialmente, de cerca de 1:1.

[0016] Em uma outra modalidade preferencial, o composto cristalino tem um espectro infravermelho que compreende picos nos números de onda de 2484 ± 2 cm-1, 2472 ± 2 cm-1, 1586 ± 2 cm-1, 1438 ± 2 cm-1 e 764 ± 2 cm-1.

[0017] Preferencialmente, o composto cristalino tem um teor de água menor que 0,7% em peso.

[0018] Em uma outra modalidade preferencial, o composto cristalino tem uma quantidade de solventes residuais menor que 0,2% em peso.

[0019] Em uma outra modalidade preferencial, o composto cristalino tem um tamanho de partícula médio que varia de cerca de 1 a cerca de 100 μm.

[0020] Em uma outra modalidade preferencial, a presente invenção refere-se a um processo para preparar o composto cristalino da presente invenção. Preferencialmente, um novo hidrato de bromidrato de vortioxetina é utilizado como um intermediário.

[0021] O novo hidrato cristalino do bromidrato de vortioxetina apresenta células monocíclicas com grupo espaçador P21/C. e com os parâmetros a = 37,33 +/- 0, 6 Â b = 6,46 +/- 0,1 Â c = 31,36 +/- 0,5 Â α = 90° B = 94,9° +/- 0,5° Y = 90° Z = 16 conforme determinado pela análise estrutural por raios-x. Preferencialmente, a razão molar do bromidrato de vortioxetina e água está na faixa de 1:0,8 a 1:1,2, preferencialmente de 1:0,9 a 1,1 e, mais preferencialmente de cerca de 1:1. Em uma modalidade preferencial, o hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina é o mono-hidrato do bromidrato de vortioxetina.

[0022] No método para a preparação do composto cristalino da presente invenção, o hidrato do bromidrato de vortioxetina é aquecido até uma temperatura que varia de 120 °C a 150 °C, preferencialmente variando de 120 °C a 140 °C, e recupera os cristais. Em uma modalidade preferencial, o hidrato acima descrito do bromidrato de vortioxetina da presente invenção é aquecido até uma temperatura que varia de 120 °C a 150 °C, preferencialmente variando de 120 °C a 140 °C, e recupera os cristais.

[0023] Um aspecto preferencial da presente invenção é um método para a preparação do hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina da presente invenção, compreendendo a etapa de evaporar uma solução aquosa alcoólica de bromidrato de vortioxetina em temperatura ambiente e recuperar os cristais, em que o álcool na solução aquosa alcoólica é preferencialmente selecionado de metanol, etanol ou misturas dos mesmos. A concentração do álcool na solução aquosa alcoólica pode estar na faixa de 50 a 96% em peso, mais preferencialmente de 50 a 80% em peso, e mais preferencialmente ainda de 50 a 65% em peso.

[0024] Preferencialmente, o processo de obtenção do novo hidrato de bromidrato de vortioxetina compreende as etapas de evaporar uma solução aquosa etanólica ou metanólica do bromidrato de vortioxetina em temperatura ambiente, e recuperar os cristais.

[0025] O hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina da presente invenção pode ser usado como um intermediário para a produção do composto cristalino da presente invenção.

[0026] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o composto cristalino da presente invenção e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode ser uma forma de dosagem oral, preferencialmente, um comprimido e/ou cápsula.

[0027] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto cristalino da presente invenção para a preparação de um medicamento sólido.

[0028] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas sólidas que compreendem uma quantidade eficaz do composto cristalino da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável, bem como os processos para preparação do mesmo.

[0029] Além disso, a presente invenção refere-se à composição farmacêutica da presente invenção e/ou ao composto cristalino da presente invenção para uso no tratamento do transtorno depressivo maior e/ou do transtorno de ansiedade generalizada. Breve descrição dos desenhos

[0030] Figura 1: Difratograma de raios-X em pó (XRPD) da forma delta do bromidrato de vortioxetina

[0031] Figura 2: Espectro de infravermelho (FTIR) por transformada de Fourier da forma delta do bromidrato de vortioxetina

[0032] Figura 3: Curva de análise termogravimétrica (TGA) do composto cristalino da presente invenção

[0033] Figura 4: Ciclo de absorção/dessorção de umidade gravimétrica da forma delta do bromidrato de vortioxetina

[0034] Figura 5: Linha de calibração do coeficiente de extinção ε = 0,0β8β

[0035] Figura 6: Curva de solubilidade dependente do tempo dos polimorfos alfa, beta e delta em hexanol/n-heptano (1:39 = v:v) a 227 nm

[0036] Figura 7: Solubilidades em água calculadas dos polimorfos alfa, beta e delta

[0037] Figura 8: Célula unitária do mono- hidrato do bromidrato de vortioxetina

[0038] Figura 9: Difratograma de raios-X em pó (XRPD) da forma de hidrato do bromidrato de vortioxetina da presente invenção

[0039] Figura 10: Comparação dos difratogramas de raios-X em pó da forma de hidrato do bromidrato de vortioxetina da presente invenção (acima) e da forma de hemi-hidrato do bromidrato de vortioxetina de WO 2007/144005 A1 (abaixo)

[0040] Figura 11: Espectro de infravermelho (FTIR) por transformada de Fourier da forma de hidrato do bromidrato de vortioxetina da presente invenção

[0041] Figura 12: Espectro de infravermelho (FTIR) por transformada de Fourier da forma de hemi-hidrato do bromidrato de vortioxetina de WO 2007/144005 A1 Descrição detalhada da invenção

[0042] Conforme utilizado na presente invenção, o termo “temperatura ambiente” indica que a temperatura aplicada não é crítica e que nenhum valor de temperatura exato deve ser mantida. Geralmente, entende-se por "temperatura ambiente" como as temperaturas médias de cerca de 15 °C a cerca de 25 °C [vide, por exemplo, A Farmacopeia Europeia 7.5, 1.2 (2012)].

[0043] O termo "solvato", conforme utilizado na presente invenção, descreve um composto cristalino no qual as moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino do composto de forma estequiométrica ou não estequiométrica. Se as moléculas de solvente forem água, o termo "hidrato" é usado na presente invenção. Dependendo da razão molar das moléculas de água em relação às moléculas de bromidrato de vortioxetina, o termo “hemi-hidrato” (de 0,3 a 0,7 mol de água por mol de bromidrato de vortioxetina) ou "mono-hidrato" (de 0,8 a 1,2 mol de água por mol de bromidrato de vortioxetina) é usado na presente invenção.

[0044] O termo "não higroscópico", conforme utilizado na presente invenção, indica que o aumento em massa de uma substância medicinal entre cerca de 0% a 80% de umidade relativa é inferior a 0,2%.

[0045] O uso dos termos "um", "uma" e "o/a" e referências similares no contexto da descrição da invenção é para ser interpretado para englobar tanto o singular quanto o plural, a menos que seja indicado de outra forma neste documento, ou seja, claramente contradito pelo contexto. Por exemplo, a frase "o composto" deve ser compreendida como se referindo aos vários compostos da invenção ou a um aspecto descrito específico, a menos que seja indicado de outra forma.

[0046] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto cristalino que compreende um sal do ácido bromídrico (HBr) da vortioxetina, conforme divulgado acima (doravante também designado como a forma "delta").

[0047] O termo "forma alfa", conforme utilizado na presente invenção, indica a forma sólida do bromidrato de vortioxetina de WO 2007/144005 A1, designada como alfa (vide os exemplos 4a e 4b do WO 2007/144005 A1). O termo "forma beta", conforme utilizado na presente invenção, indica a forma sólida do bromidrato de vortioxetina de WO 2007/144005 A1, designada como beta (vide os exemplos 4c e 4d do WO 2007/144005 A1). O termo “forma gama”, conforme utilizado na presente invenção, indica a forma sólida do bromidrato de vortioxetina de WO 2007/144005 A1, designada como gama (vide os exemplos 4e e 4f do WO 2007/144005 A1).

[0048] O composto cristalino da presente invenção pode ser caracterizado por apresentar um difratograma de raios-X em pó que compreende picos característicos (expressos em βθ ± 0,β ° βθ (radiação CuKα)) a 5,5°, 14,8°, 16,7° e 20,0°. O difratograma de raios-X em pó do composto cristalino da presente invenção compreende picos característicos adicionais em ângulos 2-teta de 12,2°, 13,7°, 14,5°, 16,2°, 20,7°, 22,4°, 22,8°, 23,7°, 24,6°, 25,6°, 27,6°, 28,1°, 28,4°, 28,6°, 29,1°, 30,5° e 34,4°. Um difratograma representativo é exibido na figura 1.

[0049] Além disso, o composto cristalino da presente invenção pode ser caracterizado por exibir um espectro de FTIR compreendendo picos nos números de onda de 2484 ± 2 cm-1, 2472 ± 2 cm-1, 1586 ± 2 cm-1, 1438 ± 2 cm-1 e 764 ± 2 cm-1. O espectro de FTIR do composto cristalino da presente invenção compreende picos característicos adicionais nos números de onda de 3166 ± 2 cm- 1 , 2959 ± 2 cm-1, 2931 ± 2 cm-1, 2786 ± 2 cm-1, 2753 ± 2 cm- 1 , 2713 ± 2 cm-1, 2621 ± 2 cm-1, 2596 ± 2 cm-1, 1601 ± 2 cm- 1 , 1471 ± 2 cm-1, 1454 ± 2 cm-1, 1398 ± 2 cm-1, 1375 ± 2 cm- 1 , 1346 ± 2 cm-1, 1329 ± 2 cm-1, 1312 ± 2 cm-1, 1267 ± 2 cm- 1 , 1243 ± 2 cm-1, 1227 ± 2 cm-1, 1149 ± 2 cm-1, 1122 ± 2 cm- 1 , 1081 ± 2 cm-1, 1043 ± 2 cm-1, 925 ± 2 cm-1, 910 ± 2 cm-1, 873 ± 2 cm-1, 813 ± 2 cm-1, 725 ± 2 cm-1, 685 ± 2 cm-1 e 629 ± 2 cm-1. Um espectro FTIR representativo é exibido na figura 2.

[0050] Além disso, o composto cristalino da presente invenção pode ser caracterizado como sendo uma forma não solvatada contendo menos de cerca de 0,5% de um solvente orgânico, conforme determinado por análise termogravimétrica. A curva TGA representativa apresentada na figura 3 mostra uma perda de cerca de 0,2% até 140 °C.

[0051] Por fim, o composto cristalino da presente invenção pode ser caracterizado como sendo uma forma anidra. Por exemplo, ele contém menos de cerca de 0,7% de água até uma umidade relativa de cerca de 95%. Um ciclo de adsorção/dessorção de umidade gravimétrico representativo é exibido na figura 4.

[0052] A presente invenção também refere-se a um processo para a preparação do composto cristalino da presente invenção, que compreende aquecer o novo hidrato do bromidrato de vortioxetina da presente invenção e recuperar o polimorfo delta.

[0053] Tipicamente, o novo hidrato do bromidrato de vortioxetina da presente invenção é aquecido a uma temperatura que varia de cerca de 120 a 150 °C, preferencialmente de cerca de 120 a 140 °C durante determinado período de tempo. Tipicamente, dependendo da temperatura aplicada, são necessários de vários minutos a várias horas para completar a transformação, por exemplo, a uma temperatura de cerca de 120 °C, a transformação é finalizada em menos de 8 horas. A transformação pode ser monitorada pelos métodos clássicos, tais como XRPD.

[0054] O tamanho de partícula do composto cristalino da presente invenção obtido de acordo com o processo da presente invenção tipicamene varia de cerca de 1 a 100 μm, determinado por microscopia óptica. No entanto, o tamanho de partícula pode ser reduzido por qualquer método convencional como, por exemplo, trituração ou moagem. Além disso, o tamanho de partícula pode ser homogeneizado aplicando uma etapa adicional de peneiramento. Preferencialmente, a moagem e o peneiramento são realizados de modo que o composto cristalino da presente invenção tem um tamanho de partícula que varia de cerca de 0,1 a 50 μm, mais preferencialmente, de cerca de 0,1 a 25 μm e, mais preferencialmente, de cerca de 0,1 a 15 μm.

[0055] A quantidade aceitável de solventes em um ingrediente farmacêutico ativo é estritamente regulada, por exemplo, pela diretriz ICH para solventes residuais. Os solvatos do bromidrato de vortioxetina como, por exemplo, o solvato de acetato de etila do WO 2007/144005 A1 e o solvato de isopropanol de WO 2010/094285 A1 não são formas cristalinas apropriadas para a preparação de um medicamento, uma vez que eles claramente excedem a quantidade recomendada de solvente para os solventes de classe 3 (limite de 0,5%). Por exemplo, a quantidade teórica de acetato de etila para um monossolvato é cerca de 18,8%, e a quantidade teórica de isopropanol para um monossolvato é cerca de 13,7%. Como pode ser observado a partir da curva de TGA na figura 3, o polimorfo da presente invenção é uma forma de não solvatada que mostra uma perda de peso de cerca de 0,2% até 140 °C e que está, portanto, perfeitamente dentro dos limites aceitáveis para residual os solventes de classe 3 residuais (como, por exemplo, Etanol, que é usado para a preparação do mono-hidrato no exemplo 2 da presente invenção, que é em seguida seco para forma delta). Portanto o novo polimorfo delta da presente invenção é especialmente adequado para a preparação de um medicamento.

[0056] Além disso, um ingrediente farmacêutico ativo é preferencialmente não higroscópico, a fim de garantir a qualidade química e física durante o armazenamento da substância ativa em si. Além disso, um ingrediente farmacêutico ativo é preferencialmente não higroscópico, para garantir também a qualidade química e física durante o tempo de armazenamento de uma forma de dosagem acabada sólida contendo a substância ativa. Uma embalagem especial e cara pode, dessa forma, ser evitada. No entanto, de acordo com os dados apresentados nos exemplos 4f e 4h de WO 2007/144005 A1, a forma gama e o hemi-hidrato do bromidrato de vortioxetina divulgados em WO 2007/144005 A1 absorvem água significativamente em níveis de umidade relativa maiores, e não são, portanto, preferidos para a preparação de um medicamento sólido. Por exemplo, no exemplo 4f de WO 2007/144005 A1, é mencionado que a forma gama absorve cerca de 4,5% de água quando exposta à umidade relativa alta e, no exemplo 4h do mesmo pedido, afirma-se que o teor de água do semi-hidrato depende muito da umidade relativa. Por exemplo, o teor de água do hemi-hidrato a 95% de umidade relativa é igual a cerca de 3,7%, de acordo com o exemplo 4h de WO 2007/144005. Como pode ser observado a partir da curva de absorção e dessorção de umidade gravimétrica na figura 4, o composto da presente invenção contém cerca de 0,3% de água em uma umidade relativa de cerca de 0% e cerca de 0,5% em uma umidade relativa de cerca de 80%, e é portanto, não higroscópico de acordo com as especificações da Farmacopeia Europeia. Portanto, o composto da presente invenção é especialmente adequado para a preparação de um medicamento sólido.

[0057] Além disso, a biodisponibilidade de um composto destinado a ser administrado por via oral depende da solubilidade do composto, bem como da permeabilidade do composto de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutica (BCS). É, portanto, desejável fornecer uma forma sólida de uma substância medicinal com alta solubilidade e que é, por conseguinte, altamente biodisponível.

[0058] De acordo com WO 2007/144005 A1, as solubilidades das formas alfa e beta do bromidrato de vortioxetina em água são 2 mg/mL e 1,2 mg/mL, respectivamente (vide os exemplos 4b e 4d do WO 2007/144005 A1, respectivamente). Como o bromidrato de vortioxetina também existe nas formas hidratadas (por exemplo, o hemi- hidrato dos exemplos 4g e 4h do WO 2007/144005 A1, e o novo solubilidade nos sistemas de solventes aquosos (como aplicado em WO 2007/144005 A1) devem ser evitadas, uma vez que uma forma anidra inicialmente aplicada pode se transformar, pelo menos parcialmente, em uma forma hidratada durante as determinações, podendo distorcer os resultados.

[0059] Uma pessoa versada na técnica sabe que a diferença de solubilidade relativa de dois polimorfos é independente do sistema solvente, se uma "solução ideal", ou seja, uma solução que não é muito concentrada, estiver presente. (Vide, por exemplo, Kuhnert-Brandstatter M., Burger A., Pharmazeutische Industrie, 1972, 34, Nr.3, 187190; Samuel H. Yalowsky, Solubility and Solubilization in Aqueous Media, ACS, Oxford University Press 1999, ISBN: 08412-3576-7, p. 98). Portanto, as solubilidades das formas alfa e beta de bromidrato de vortioxetina do WO 2007/144005 A1 e do composto da presente invenção foram determinadas em uma mistura de hexanol e n-heptano. Nesse sistema solvente particular, todos os três polimorfos mantiveram-se estáveis, ou seja, eles não foram transformados em outras formas durante a determinação de solubilidade, o que foi confirmado por XRPD. Além disso, a solubilidade nesse sistema solvente foi baixa o suficiente para todos os três polimorfos, para garantir a presença de uma "solução ideal". Verificou-se que as solubilidades relativas dos polimorfos alfa:beta:delta eram 2,1: 1,0: 3,2. (vide o exemplo 4 da presente invenção).

[0060] Uma vez conhecidas as solubilidades relativas dos polimorfos alfa, beta e do composto da presente invenção, as solubilidades em água dos polimorfos foi calculada com base nos dados de solubilidade de água fornecidos em WO 2007/144005 A1, para as formas alfa e beta. Por um lado, a solubilidade em água da forma alfa (2,0 mg/mL) divulgada em WO 2007/144005 A1 foi usada como base para o cálculo (tabela 1, coluna 3) e, por outro lado, a solubilidade em água da forma beta (1,2 mg/mL) divulgada em WO 2007/144005 A1 foi utilizada para o cálculo (tabela 1, coluna 4). A tabela 1 mostra as solubilidades em água calculadas dos polimorfos alfa, beta e do composto da presente invenção. Tabela 1: Solubilidades em água calculadas para os polimorfos alfa, beta e do composto cristalino da presente invenção

1) cálculo com valor de solubilidade em água do polimorfo alfa do WO 2007/144005 A1 2)cálculo com valor de solubilidade em água do polimorfo beta do WO 2007/144005 A1

[0061] Inesperadamente, o composto da presente invenção apresenta solubilidade maior do que as formas alfa e beta do WO 2007/144005 A1. Portanto, o composto cristalino da presente invenção é especialmente adequado para a preparação de um medicamento administrado por via oral, uma vez que espera-se que a biodisponibilidade oral seja maior do que a dos polimorfos alfa e beta.

[0062] De acordo com a página 7, nas linhas 3 a 5 do WO 2007/144005 A1, a forma beta tem uma combinação atraente de solubilidade e baixa higroscopicidade, supostamente tornando esse polimorfo especialmente adequado para fabricar comprimidos. Inesperadamente, o composto cristalino da presente invenção apresenta até mesmo uma combinação mais atraente de alta solubilidade e baixa higroscopicidade e, portanto, é a forma cristalina mais adequada do bromidrato de vortioxetina para fabricar comprimidos.

[0063] Em resumo, os solvatos não são formas adequadas para a preparação de um medicamento devido aos limites estritos para solventes residuais. Além disso, o composto cristalino da presente invenção apresenta (em comparação com as formas alfa, beta, gama e de hemi-hidrato de WO 2007/144005-A1) a combinação mais atraente de baixa higroscopicidade (afetando positivamente a estabilidade de armazenamento) e de alta solubilidade (afetando positivamente a biodisponibilidade) e, portanto, é a forma mais favorecida para a preparação de um medicamento sólido.

[0064] Acredita-se ainda que o composto cristalino da presente invenção está presente, de maneira estável, em uma forma de dosagem acabada sólida durante um longo período de tempo (mesmo em alta temperatura e sob alta umidade relativa), de modo que a qualidade química e física, durante o tempo de armazenamento da forma de dosagem acabada sólida contendo o composto cristalino, é assegurada. Uma embalagem especial e cara pode, dessa forma, ser evitada.

[0065] Finalmente, as formas cristalinas alfa, beta e o solvato de acetato de etila de WO 2007/144005 A1, bem como a forma cristalina gama e o hemi-hidrato de WO 2007/144005 A1 são difíceis de fazer de maneira confiável porque essas formas são obtidas através de cristalizações a partir dos mesmos sistemas de solventes. Como o solvato de acetato de etila e os polimorfos alfa e beta são todos obtidos através de cristalizações a partir do acetato de etila e a forma gama e o hemi-hidrato são ambos obtidos através de cristalizações a partir da água, os processos de produção são especialmente críticos e sensíveis. Particularmente, essas formas cristalinas podem ser obtidas apenas na forma pura em um intervalo bastante limitado de parâmetros críticos, tais como a temperatura de cristalização, a concentração e o tempo de agitação (como descrito nos exemplos concretos 4a, 4c, 4e, 4g e 4i de WO 2007/144005 A1). Ao contrário, o novo polimorfo do bromidrato de vortioxetina da presente invenção pode ser obtido sob a forma polimorficamente pura de maneira confiável, aplicando o novo hidrato da presente invenção como um intermediário no processo para a produção do novo polimorfo. O novo hidrato da presente invenção é a única forma obtida através da evaporação de uma solução etanólica ou metanólica aquosa do bromidrato de vortioxetina em temperatura ambiente e, portanto, pode ser transformado no novo composto cristalino da presente invenção de forma direta.

[0066] Portanto, a presente invenção supera os inconvenientes das formas cristalinas conhecidas do bromidrato de vortioxetina, como as formas divulgadas em WO 2007/144005 A1 e WO 2010/094285 A1, respectivamente. Em particular, tais inconvenientes incluem problemas de toxicidade dos solvatos, problemas de estabilidade devido à absorção de água, problemas de biodisponibilidade devido à solubilidade limitada e/ou problemas de preparação devido a processos de cristalização semelhantes. Essas e outras desvantagens são superadas fornecendo uma forma cristalina não solvatada do bromidrato de vortioxetina, que não é higroscópica, apresenta alta solubilidade e pode ser obtida na forma polimorficamente pura, de maneira econômica e confiável.

[0067] Assim, o composto cristalino da presente invenção é a forma mais favorecida para composições farmacêuticas sólidas orais e pode, vantajosamente, ser utilizado em várias formulações farmacêuticas para uso no tratamento de várias indicações, tais como transtornos de humor (por exemplo, depressão e ansiedade) e também para o tratamento do comprometimento cognitivo e da dor. A presente invenção, portanto, também refere-se às composições farmacêuticas que compreendem o composto cristalino da presente invenção, como descrito acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[0068] O composto cristalino da presente invenção pode ser adicionalmente utilizado em formulações farmacêuticas para uso no tratamento de várias outras indicações, inclusive de dor crônica, incluindo a dor do membro fantasma, dor neuropática, neuropatia diabética, nevralgia pós-herpética (PHN), síndrome do túnel do carpo (STC), neuropatia de HIV, síndrome da dor regional complexa (CPRS), neuralgia do trigêmeo, tique doloroso, intervenção cirúrgica (por exemplo, analgésicos no pós-operatório), vasculopatia diabética, resistência capilar, sintomas diabéticos associados com insulite, dor associada com menstruação, dor associada com câncer, dor de dente, dor de cabeça, enxaqueca, dor de cabeça tensional, neuralgia do trigêmeo, síndrome da articulação temporomandibular, dor miofascial, lesão muscular, síndrome de fibromialgia, dor nos ossos e nas articulações (osteoartrite), artrite reumatoide, artrite reumatoide e edema resultante de trauma associado com dor de queimaduras, dor de luxações ou fratura óssea devido à osteoartrite, osteoporose, metástases óssea ou razões desconhecidas, gota, fibrosite, dor miofascial, síndromes do desfiladeiro torácico, dor na parte superior das costas ou lombalgia (em que a dor nas costas resulta de doença da coluna sistemática, regional ou primária (radiculopatia), dor pélvica, dor torácica cardíaca, dor torácica não cardíaca, dor associada com lesão da medula espinal (SCI), dor pós-derrame cerebral central, neuropatia de câncer, dor causada pela AIDS, dor de drepanocitose ou dor geriátrica. Em uma modalidade, a dor é a síndrome do intestino irritado (IBS).

[0069] O composto cristalino da presente invenção pode ser adicionalmente utilizado em formulações farmacêuticas para uso no tratamento de transtornos de humor, como depressão e ansiedade, abuso (álcool, narcóticos, etc.) ou distúrbios de dor crônica.

[0070] Outras indicações potenciais incluem distúrbio do ritmo circadiano, distúrbios do sono, respiração desordenada durante o sono; síndrome de hipopneia; dor abdominal; depressão, particularmente depressão severa; transtorno distímico; ciclotimia; depressão exaustiva; depressão atípica; transtorno de humor associado com um distúrbio médico generalizado; transtorno de humor induzido por substância; depressão recorrente, episódio único de depressão; depressão pediátrica; depressão pós-derrame cerebral, distúrbio disfórico peri, pré ou pós-menopausa; transtorno afetivo sazonal (SAD); agressividade e agitação em demência, tal como na doença de Alzheimer; transtornos do espectro compulsivo e de atenção em ADHD, autismo e síndrome de Asperger; leucariose, doença dos pequenos vasos, depressão associada com abuso, irritabilidade, hostilidade, distúrbios do sono, fadiga, doença de Huntington, esclerose múltipla, ansiedade (depressão ansiosa) e dor, particularmente dor no trato gastrintestinal como, por exemplo, síndrome do intestino irritado (IBS); transtorno de ansiedade generalizada associado com dor; doença de controle de impulso; distúrbio explosivo intermitente; cleptomania; piromania; jogo patológico; tricotilomania; sintomas negativos da esquizofrenia; comprometimento cognitivo leve; demência vascular; comprometimento cognitivo associado com a síndrome de Down, mutações no gene tph, TDAH, epilepsia, lesão cerebral traumática ou síndrome de Asperger; transtorno compulsivo e do espectro de atenção no TDAH, síndrome de Asperger e autismo; agressividade e agitação em demência e doença de Alzheimer; síndrome da fadiga crônica; distúrbio relacionado ao estresse, estresse agudo; estresse; queimadura; resistência à insulina associada à hiperatividade do eixo HPA; transtorno alimentar, como obesidade, compulsão alimentar, anorexia e bulimia nervosa; transtorno de conduta, distúrbios comportamentais; distúrbios comportamentais associados com demência; medo de voar; medo de elevadores; medo de salas pequenas; e ambliopia.

[0071] Preferencialmente, a presente invenção refere-se às composições farmacêuticas em que mais de 95% de bromidrato de vortioxetina está estavelmente presente como o composto cristalino da presente invenção, mais preferencialmente em que o composto cristalino da presente invenção é a única forma cristalina detectável do bromidrato de vortioxetina. A ausência de outras formas cristalinas do bromidrato de vortioxetina, como as formas alfa, beta, gama, o hemi-hidrato e o solvato de acetato de etila de WO 2007/144005 A1, o solvato de isopropanol do WO 2010/094285 A1 ou o mono-hidrato da presente invenção podem ser testados por comparação com um XRPD obtido de qualquer bromidrato de vortioxetina cristalino com o XRPD da forma delta, tal como obtido, por exemplo, a partir do exemplo 1 e como mostrado na figura 1, que, para essa comparação, pode ser tomado como um XRPD de 100% do composto cristalino da presente invenção.

[0072] As principais características dos perfis de linha de difração são a posição βθ, a altura do pico, a área do pico e a forma (caracterizada, por exemplo, pela largura ou assimetria do pico, função analítica e representação empírica). Além dos picos de difração, o experimento de difração de raios-X também gera um sinal de fundo mais ou menos uniforme, no qual os picos sobrepostos. Além da preparação da amostra, outros fatores contribuem para o sinal de fundo, por exemplo, o suporte de amostra, o espalhamento difuso causado pelo ar e equipamentos, outros parâmetros instrumentais como ruído do detector, radiação geral do tubo de raio-x, etc. A razão de pico:sinal de fundo pode aumentar, minimizando o sinal de fundo e escolhendo tempos de exposição prolongados. No contexto da presente invenção, o termo "pico" denota uma posição βθ particular, em que a razão sinal:ruído (calculada de acordo com o item 2.2.46 da Farmacopeia Europeia) é maior que 3/1. A "ausência de um pico" é definida na presente invenção como um pico com intensidade de no máximo 1%, como 0,5% ou 0,2%, em relação ao pico mais alto em um XRPD de uma amostra de bromidrato de vortioxetina, mais preferencialmente, nenhum pico de XRPD detectável acima dos sinais de fundo.

[0073] "Estavelmente presente", conforme definido neste documento, significa que mesmo após o armazenamento da composição farmacêutica durante 180 dias, e preferencialmente até mesmo após o armazenamento durante 3 anos, a forma cristalina do bromidrato de vortioxetina, designada como o composto cristalino da presente invenção, compreendida inicialmente na composição farmacêutica, ainda está presente como o composto cristalino da presente invenção após armazenamento durante o período indicado.

[0074] As composições farmacêuticas da presente invenção que compreendem o composto cristalino da presente invenção podem compreender ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tais excipientes são preferencialmente selecionados do grupo consistindo em diluentes, edulcorantes, agentes tamponantes, deslizantes, agentes fluidificantes, agentes flavorizantes, lubrificantes, conservantes, surfactantes, agentes molhantes, ligantes, desintegrantes e espessantes. Outros excipientes conhecidas no campo das composições farmacêuticas também podem ser usados. Além disso, a composição farmacêutica pode compreender uma combinação de dois ou mais excipientes também dentro de um dos membros do grupo acima mencionado.

[0075] Agentes molhantes adequados que podem ser usados para as composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo o composto cristalino da presente invenção, compreendem, por exemplo, laurilsulfato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio, glicolato de amido sódico ou agentes molhantes que pertencem ao grupo dos ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol sorbitano, como os agentes molhantes conhecidos como Tween, por exemplo, Tween 20, 60 e 80.

[0076] Agentes ligantes adequados que podem ser usados para as composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo o composto cristalino da presente invenção, compreendem adicionalmente, por exemplo, alquilceluloses como metilcelulose, hidroxialquilceluloses como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxibutilcelulose, hidroxialquilalquilceluloses como hidroxietilmetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, carboxialquilceluloses, como carboximetilcelulose, sais de metais alcalinos de carboxialquilceluloses, como carboximetilcelulose de sódio, carboxialquilalquilceluloses como carboximetiletilcelulose, ésteres de carboxialquilcelulose, amidos, tal como o amido 1551, pectinas, como a carboximetilamilipectina sódica, derivados de quitina como quitosana, heparina e heparinoides, polissacarídeos como ácido algínico, sais de metais alcalinos e de amônio dos mesmos, carragenas, galactomananos, tragacanto, ágar-ágar, goma arábica, goma guar e goma xantana, ácidos poliacrílicos e os sais dos mesmos, ácidos polimetacrílicos e os sais dos mesmos, copolímeros de metacrilato, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona, com acetato de vinila, óxidos de polialquileno como óxido de polietileno e óxido de polipropileno, e copolímeros do óxido de etileno e do óxido de polietileno, por exemplo, poloxâmeros e poloxaminas, e copovidona.

[0077] Diluentes adequados que podem ser usados para as composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo o composto cristalino da presente invenção, compreendem adicionalmente, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, incluindo celulose microcristalina silicificada, celulose em pó, dextratos, dextrina, excipiente de dextrose, frutose, caulim, lactitol, lactose anidra, mono-hidrato de lactose, manitol, sorbitol, amido, amido modificado, cloreto de sódio, sacarose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, mistura atomizada de mono-hidrato de lactose e celulose microcristalina (75:25), comercialmente disponível como Microcelac®, uma mistura atomizada coprocessada de celulose microcristalina e dióxido de silício coloidal (98:2), comercialmente disponível como Prosolv®.

[0078] Deslizantes adequados que podem ser usados para as composições farmacêuticas da presente invenção, compreendendo o composto cristalino da presente invenção, compreendem adicionalmente, por exemplo, talco, dióxido de silício coloidal, amido e estearato de magnésio.

[0079] Desintegrantes adequados que podem ser usados para as composições farmacêuticas da presente invenção, compreendendo o composto cristalino da presente invenção, compreendem adicionalmente, por exemplo, amido, resinas de troca iônica, por exemplo, Amberlite, polivinilpirrolidona reticulada, goma de celulose modificada, por exemplo, croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, carboximetilcelulose de sódio, dodecilsulfato de sódio, amido de milho modificado, celulose microcristalina, silicato de alumínio e magnésio, ácido algínico, alginato e celulose em pó.

[0080] Lubrificantes adequados que também podem ser usados para as composições farmacêuticas da presente invenção compreendendo o composto cristalino da presente invenção, compreendem adicionalmente, por exemplo, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, talco, polietilenoglicol, laurilsulfato de sódio e laurilsulfato de magnésio.

[0081] Além das composições farmacêuticas da presente invenção, que compreendem o composto cristalino da presente invenção, ainda podem ser incluídos outros excipientes opcionais, tais como, por exemplo, flavorizantes, edulcorantes e corantes.

[0082] Um comprimido preferido da presente invençãocompreende um núcleo de comprimido que compreende o composto cristalino da presente invenção, manitol, celulose microcristalina, glicolato de amido sódico, hidroxipropilmetilcelulose e estearato de magnésio.

[0083] Outro comprimido preferencial da presente invenção compreende um núcleo de comprimido compreendendo o composto cristalino da presente invenção, mono-hidrato de lactose, celulose microcristalina silicificada, croscarmelose sódica, polissorbato 20 (Tween 20), polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) e estearato de magnésio.

[0084] Outro comprimido preferencial da presente invenção compreende um núcleo de comprimido que compreende o composto cristalino da presente invenção, celulose microcristalina, polissorbato 20 (Tween 20), polivinilpirrolidona K30 (PVP K30), fosfato de cálcio dibásico (di-hidratado ou anidro, por exemplo, Emcompress® ou Emcompress® anidro), estearato de magnésio e amido.

[0085] Além disso, um comprimido preferencial da presente invenção compreende um núcleo de comprimido compreendendo o composto cristalino da presente invenção, celulose microcristalina, mono-hidrato de lactose, polissorbato 20 (Tween 20), polivinilpirrolidona K30 (PVP K30), estearato de magnésio e amido.

[0086] Outro comprimido preferencial da presente invenção compreende um núcleo de comprimido compreendendo o composto cristalino da presente invenção, celulose microcristalina, amido modificado, polissorbato 20 (Tween 20), polivinilpirrolidona K30 (PVP K30) e estearato de magnésio.

[0087] Em uma modalidade, comprimidos adequados podem ser compostos como a seguir - as porcentagens indicadas são % p/p: 3 a 8% composto cristalino da presente invenção 35 a 45% hidrogenofosfato de cálcio anidro 15 a 25% amido de milho 2 a 6% copovidona 20 a 30% celulose microcristalina 1 a 3% glicolato de amido sódico 2 a 6% talco 0,5 a 2% estearato de magnésio

[0088] Em outra modalidade, comprimidos adequados podem ser compostos como a seguir - as porcentagens indicadas são % p/p: cerca de 5% composto cristalino da presente invenção cerca de 39% hidrogenofosfato de cálcio anidro cerca de 20% amido de milho cerca de 3% copovidona cerca de 25% celulose microcristalina cerca de 3% glicolato de amido sódico cerca de 4% talco cerca de 1% estearato de magnésio

[0089] Comprimidos com diferentes quantidades de composto ativo, tal como correspondendo a, por exemplo, 2,5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 ou 80 mg de base livre, podem ser obtidos escolhendo a quantidade adequada do composto cristalino da presente invenção em combinação com um comprimido de um tamanho adequado.

[0090] Convenientemente, o composto cristalino da presente invenção é administrado sob forma de dosagem de unidade contendo o dito composto em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50 mg. A dose diária total geralmente encontra-se na faixa de cerca de 1 a 20 mg, como cerca de 1 a 10 mg, cerca de 5 a 10 mg, cerca de 10 a 20 mg ou cerca de 10 a 15 mg do composto da invenção. Menção especial é feita às doses diárias de 2,5, 5, 10, 15 ou 20 mg.

[0091] Em uma modalidade, um comprimido da presente invenção pode ser preparado por granulação por via úmida, preferencialmente compreendendo as etapas de: a) secar a mistura do composto cristalino da presente invenção e uma parte do diluente, b) preparar uma solução de aglutinante, dissolvendo um aglutinante e um agente umectante em um solvente adequado, c) pulverizar a solução aglutinante da etapa b) sobre a mistura obtida na etapa a), d) secar e peneirar o granulado obtido, e) misturar o granulado obtido com a parte restante do diluente e um desintegrante, f) adicionar um deslizante opcional e/ou um lubrificante opcional à mistura, g) comprimir a mistura obtida em um comprimido e h) revestir com filme o comprimido obtido.

[0093] Os solventes adequados na etapa b) do processo de granulação por via úmida divulgado na presente invenção são, por exemplo, água, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter terc- butilmetílico, cumeno, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etila, éter etílico, formiato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1- pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila e tetraidrofurano.

[0094] Um comprimido particular da presente invenção pode ser preparado por granulação por via úmida, compreendendo as etapas de: a) misturar a seco o composto cristalino da presente invenção e manitol, b) preparar uma solução aglutinante dissolvendo hidroxipropilmetilcelulose e glicolato de amido sódico em um solvente adequado, c) pulverizar a solução aglutinante da etapa b) sobre a mistura obtida na etapa a), d) secar e peneirar o granulado obtido, e) misturar o granulado obtido com celulose microcristalina, f) adicionar estearato de magnésio à mistura, g) comprimir a mistura obtida em um comprimido e h) revestir com filme o comprimido obtido.

[0095] Os solventes adequados na etapa b) do processo de granulação por via úmida divulgado na presente invenção são, por exemplo, água, ácido acético, acetona, anisol, 1-butanol, 2-butanol, acetato de butila, éter terc- butilmetílico, cumeno, dimetilsulfóxido, etanol, acetato de etila, éter etílico, formiato de etila, ácido fórmico, heptano, acetato de isobutila, acetato de isopropila, acetato de metila, 3-metil-1-butanol, metiletilcetona, metilisobutilcetona, 2-metil-1-propanol, pentano, 1- pentanol, 1-propanol, 2-propanol, acetato de propila e tetraidrofurano.

[0096] As formulações da presente invenção compreendem tipicamente cerca de 5 a 50 mg, mais preferencialmente de cerca de 5 a 25 mg, mais preferencialmente de cerca de 5 a 15 mg e, mais preferencialmente, de cerca de 5 a 10 mg do composto cristalino da presente invenção (calculado como base livre de vortioxetina).

[0097] Processos exemplares para produzir formulações adequadas são divulgados nos exemplos 15a a 15i do WO 2007/144005 A1.

[0098] Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um novo hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina.

[0099] O novo hidrato pode ser identificado através de uma célula de unidade monoclínica com o grupo espaçador P21/C.

[00100] Preferencialmente, essas células de unidade monoclínica são caracterizadas pelos seguintes parâmetros, conforme determinado pela análise estrutural por raios-x: a = 37,33 +/- 0, 6 Â b = 6,46 +/- 0,1 Â c = 31,36 +/- 0,5 Â α = 90° B = 94,9° +/- 0,5° Y = 90° Z = 16

[00101] Particularmente, essas células de unidade monoclínica são caracterizadas pelos seguintes parâmetros, conforme determinado pela análise estrutural por raios-x: a = 37,333 Â b = 6, 464 Â c = 31,361 Â α = 90° 94,90° Y = 90° Z = 16

[00102] O novo hidrato da presente invenção pode ser caracterizado por apresentar um difratograma de raios-X em pó que compreende picos característicos (expressos em βθ ± 0,β° βθ (radiação CuKα)) a 4,7°, 14,0°, 19,9° e β0,5°. O difratograma de raios-X em pó do novo hidrato da presente invenção compreende picos característicos adicionais nos ângulos 2-teta de 5,6°, 8,7°, 9,4°, 14,4°, 15,4°, 16,3°, 16,9°, 17,2°, 17,7°, 18,2°, 19,6°, 21,0°, 21,5°, 22,0°, 22.3 °, 22,6°, 22,8°, 23,6°, 23,8°, 24,9°, 25,4°, 27,7°, β8,0°, β8,5°, β9,8° e Yβ,6° (expressos em βθ ± 0,β° βθ (radiação CuKα)).

[00103] O novo hidrato da presente invenção pode ser caracterizado por mostrar um difratograma de raios-X em pó (expresso em βθ ± 0,β ° βθ (radiação CuKα)), conforme mostrado na figura 9. O difratograma de raios-X em pó do novo hidrato da presente invenção compreende os picos característicos (expressos em βθ ± 0,β° βθ (radiação CuKα)) a seguir, de 4,7°, 5,6°, 7,6°, 8,7°, 9,4°, 14,0°, 14,4°, 15,4°, 16,3°, 16,9°, 17,2°, 17,7°, 18,2°, 19,6°, 19,9°, 22.4 °, 21,0°, 21,5°, 22,0°, 22,3 °, 22,6°, 22,8°, 23,6°, 23.8 °, 24,9°, 25,4°, 26,5°, 27,7°, 28,0°, 28,5°, 29,8° e 32,6°.

[00104] Quando o difratograma de raios-X em pó do novo hidrato da presente invenção é comparado com o difratograma do hemi-hidrato de WO 2007/144005 A1, várias diferenças podem ser observadas, como mostrado na figura 10. Por exemplo, o novo hidrato da presente invenção possui picos nos ângulos 2-teta de 7,6°, 8,7°, 9,4° e 26,5°, que não podem ser encontrados no difratograma da forma de hemi- hidrato divulgada em WO 2007/144005 A1. Por outro lado, alguns dos picos nos ângulos 2-teta, por exemplo, iguais a 10,7°, 11,7°, 15,4° e 17,9°, são característicos apenas para o hemi-hidrato.

[00105] Além disso, uma comparação dos dados de IV médio em estado sólido mostra diferenças claras entre o novo hidrato da presente invenção (figura 11) e o hemi- hidrato de WO 2007/144005 A1 (figura 12), em várias regiões. Especificamente em 2800-2600 cm-1 (sal de amino), 1610-1590 cm-1 (região de vibração angular da água), 1120-1030 e 770-720 cm-1 (região do CH aromático). As diferenças nas frequências vibracionais refletem claramente as diferenças estruturais entre as duas estruturas cristalinas.

[00106] O hidrato do bromidrato de vortioxetina preparado de acordo com o processo da presente invenção compreende, preferencialmente, cerca de 0,8 a 1,2 mol de água, mais preferencialmente cerca de 0,9 a 1,1 mol de água e, mais preferencialmente, cerca de 1,0 mol de água por mol de bromidrato de vortioxetina. Por exemplo, a titulação por Karl Fischer de uma amostra representativa resultou em cerca de 4% de água, que corresponde a 0,9 mol de água por mol de bromidrato de vortioxetina. O hidrato do WO 2007/144005 A1 é descrito como sendo um hemi-hidrato (vide, por exemplo, o exemplo 4h do WO 2007/144005 A1 "Characterisation of the hemi hydrate of the hydrobromide of compound I”) e é, portanto, significativamente diferente do mono-hidrato da presente invenção.

[00107] Em uma outra modalidade, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação do novo mono- hidrato do bromidrato de vortioxetina, que compreende a etapa de evaporar uma solução aquosa alcoólica de bromidrato de vortioxetina em temperatura ambiente e recuperar os cristais.

[00108] Qualquer forma de bromidrato de vortioxetina pode ser aplicada no processo, por exemplo, bromidrato de vortioxetina cristalino, bromidrato de vortioxetina amorfo ou misturas dos mesmos. As formas cristalinas adequadas são, por exemplo, as formas alfa, beta e gama do WO 2007/144005 A1, ou a forma cristalina delta da presente invenção, ou misturas das mesmas. A base livre de vortioxetina pode ser preparada conforme divulgado no WO 2003/029232 A1. Os sais de vortioxetina podem ser preparados dissolvendo a base livre em um solvente apropriado, adicionando o ácido relevante, seguido pela precipitação (a preparação de várias formas sólidas de bromidrato de vortioxetina é divulgada, por exemplo, no documento WO 2007/144005 A1). A precipitação pode ser realizada pela adição de um segundo solvente, evaporação e/ou por resfriamento. Alternativamente, a base livre de vortioxetina pode ser sintetizada em uma reação catalisada por paládio, conforme descrito em WO 2007/144005 A1.

[00109] Em uma primeira etapa, o material de partida de bromidrato de vortioxetina aplicado é dissolvido em um álcool aquoso, após aquecimento. Álcoois adequados são os álcoois C1-C2, como o metanol ou o etanol. O álcool aplicado tem, preferencialmente, uma concentração que varia de cerca de 50 a 96%, mais preferencialmente, de cerca de 50 a 80%, e mais preferencialmente, de cerca de 50 a 65%.

[00110] Dependendo da concentração de bromidrato de vortioxetina inicial e do solvente aplicado, a temperatura de dissolução pode variar, por exemplo, desde a temperatura ambiente até a temperatura de refluxo. A concentração de bromidrato de vortioxetina inicial varia, preferencialmente, de cerca de 5 a 100 g/L, mais preferencialmente, de cerca de 5 a 75 g/L, e mais preferencialmente, de cerca de 5 a 50 g/L.

[00111] Após o material de partida de bromidrato de vortioxetina se dissolver, uma etapa de filtração opcional pode ser aplicada, em que a solução pode ser tratada com carvão vegetal antes da etapa de filtração.

[00112] Depois disso, a solução é resfriada até a temperatura ambiente a uma taxa de arrefecimento variando, preferencialmente, de cerca de 0,1 °C/min a 10,0 °C/min, mais preferencialmente de cerca de 0,3 °C/min a 5,0 °C/min e, mais preferencialmente, de cerca de 0,5 °C/min a 2,0 °C/min. Por fim, a solução é deixada evaporar em condições ambientais e o material sólido é coletado.

[00113] O novo hidrato do bromidrato de vortioxetina não é estável em temperatura ambiente e se converte para formar a alfa do WO 2007/144005 A1 em cerca de 4 semanas. No entanto, inesperadamente, o aquecimento do mono-hidrato acima de cerca de 120 °C não leva à formação do alfa, mas do novo composto cristalino da presente invenção.

[00114] Desse modo, o novo hidrato do bromidrato de vortioxetina da presente invenção é um intermediário valioso para a preparação do composto cristalino da presente invenção. O hidrato da presente invenção pode ser transformado no composto da presente invenção, de acordo com o processo divulgado para a dita forma de produção, em que o hidrato da presente invenção é aquecido até uma temperatura que varia de cerca de 120 a 150 °C, preferencialmente de cerca de 120 a 140 °C, durante um determinado período de tempo, preferencialmente, durante pelo menos 2, 4 ou 6 horas.

[00115] Desse modo, a presente invenção refere-se ainda a um composto cristalino que compreende um sal do ácido bromídrico (HBr) de um composto de fórmula (I) (1-{2- [(2,4-dimetilfenil)sulfanil]fenil}piperazina, INN: vortioxetina),

que pode ser obtido pelo aquecimento do hidrato da presente invenção até uma temperatura variando de cerca de 120 a 150 °C, preferencialmente de cerca de 120 a 140 °C durante um determinado período de tempo, preferencialmente, durante pelo menos 2, 4 ou 6 horas.

[00116] A presente invenção refere-se ainda a um composto cristalino que compreende um sal do ácido bromídrico (HBr) de um composto de fórmula (I) (1-{2-[(2,4- dimetilfenil)sulfanil]fenil}piperazina, INN: vortioxetina),

que pode ser obtido por (a) evaporação de uma solução aquosa alcoólica de bromidrato de vortioxetina em temperatura ambiente e recuperação dos cristais, em que o álcool na solução aquosa alcoólica é selecionado de metanol, etanol ou misturas dos mesmos; e (b) aquecimento dos cristais recuperados de (a) até uma temperatura variando de cerca de 120 a 150 °C, preferencialmente de cerca de 120 a 140 °C durante um determinado período de tempo, preferencialmente, durante pelo menos 2, 4 ou 6 horas.

[00117] A presente invenção refere-se ainda a um hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina, que podem ser obtido por evaporação de uma solução aquosa alcoólica do bromidrato de vortioxetina em temperatura ambiente e recuperação dos cristais, em que o álcool na solução aquosa alcoólica é selecionado de metanol, etanol ou misturas dos mesmos.

[00118] Portanto, a presente invenção também refere- se ao uso do novo hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina da presente invenção como um intermediário para a preparação do composto cristalino da presente invenção.

[00119] Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do novo hidrato cristalino de bromidrato de vortioxetina da presente invenção como um intermediário para a da forma alfa de bromidrato de vortioxetina de WO 2007/144005 A1.

[00120] A seguir, a presente invenção será descrita em pormenores pelos exemplos ilustrativos não limitantes. Exemplos

[00121] Os difratogramas de raios-X em pó (XRPD) foram obtidos com um difratômetro X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Holanda) equipado com um goniômetro theta/theta acoplado na geometria de transmissão, o estágio XYZ programável com o suporte de placa de poço, fonte de radiação Cu-Kα1,β (comprimento de onda de 0,15419 nm) e um detector PIX'cel de estado sólido. Os difratogramas foram registrados a uma tensão do tubo de 40 KV, e a uma corrente do tubo de 40 mA. Uma precisão típica dos valores 2-teta está na faixa de ± cerca de 0,2° 2-teta. Desse modo, um pico de difração que aparece em 5,0° 2-teta pode aparecer entre 4,8 e 5,2° 2-teta na maioria dos difratômetros de raio-x, sob condições padrão.

[00122] Os dados de intensidade para a estrutura cristalina foram coletados com radiação Mo (À = 0,71073 Â) em um difratômetro Oxford de Difração Gemini-R Ultra a 173 K. A estrutura foi separada usando o procedimento de métodos diretos em SHELXS97 e refinada pelos mínimos quadrados de matriz completa em F2, usando SHELXL97.

[00123] O espectro de infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) foi gravado com um espectrômetro Bruker IFS 25 (Bruker GmbH, Karlsruhe, D) na faixa espectral de 4000 a 600 cm-1. A amostra foi preparada em um disco de ZnSe usando o microscópio IV Bruker I, com lentes objetivas Cassegrain de 15x. Uma precisão típica dos valores do número de onda está na faixa de cerca de ± 2 cm-1. Assim, um pico de infravermelho que aparece a 1716 cm-1 pode aparecer entre 1718 e 1714 cm-1.

[00124] A análise termogravimétrica (TGA) foi realizada com um sistema termogravimétrico TGA 7 (Perkin- Elmer). A amostra foi colocada em um cadinho de platina de 50 μL e aquecida a uma taxa de aquecimento de 10 °C/min. A determinação foi realizada sob purga de nitrogênio (purga de equilíbrio: 40 mL/min, purga de amostra: 20 mL/min).

[00125] As curvas de sorção/dessorção de umidade gravimétrica foram obtidas utilizando um analisador de sorção de umidade SPS-11 (MD Messtechnik, Ulm, D). O ciclo de medição inciou a 43% de umidade relativa (RH) e diminuiu em etapas de 10% até 0% de RH; até 95% de RH, diminuindo até 0% RH e até 43% de RH. A condição de equilíbrio para cada etapa foi definida para uma constância de massa de ± 0,01%, em 30 min. A temperatura foi igual a 25 ± 0,1 °C.

[00126] O coulômetro KF DL37 (Mettler-Toledo AG, Greifensee, CH) com um eletrodo de detecção de platina duplo e reagente de Karl-Fischer sem piridina 1.09255.0500 (Merck, Darmstadt, D) foi usado para a determinação coulométrica da água das amostras. Exemplo 1: Preparação do composto da presente invenção (bromidrato de vortioxetina)

[00127] 54 mg de mono-hidrato do bromidrato de vortioxetina da presente invenção (por exemplo, obtido de acordo com os exemplos 2 ou 3 da presente invenção) foram secos a 130 °C sob vácuo (< 15 mbar, ou , < 1,5kPa) durante 4 horas, para obter o composto cristalino da presente invenção (bromidrato de vortioxetina). Tabela 2: Ângulos de XRPD 2-teta e intensidades relativas do composto cristalino da presente invenção preparado de acordo com o exemplo 1

Tabela 3: Picos de FTIR do composto cristalino da presente invenção preparado de acordo com o exemplo 1

Exemplo 2: Preparação do hidrato do bromidrato de vortioxetina

[00128] Uma mistura de 118 mg da forma alfa do bromidrato de vortioxetina (por exemplo, obtida conforme descrito no exemplo 4a do WO 2007/144005) em 4 mL de etanol (50% em volume) foi aquecida a 70 °C, tendo sido obtida uma solução clara. A solução foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente. Após evaporação em condições ambientais, o hidrato do bromidrato de vortioxetina foi obtido.

Exemplo 3: Preparação do hidrato do bromidrato de vortioxetina

[00129] Uma mistura de 55 mg da forma alfa do bromidrato de vortioxetina (por exemplo, obtido conforme descrito no exemplo 4a de WO 2007/144005) em 4 mL de metanol (50% em volume) foi aquecida a 60 °C, tendo sido obtida uma solução clara. A solução foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente. Após evaporação em condições ambientais, o hidrato do bromidrato de vortioxetina foi obtido.

Exemplo 4: Solubilidades dos polimorfos alfa, beta do bromidrato de vortioxetina e do composto cristalino da presente invenção

[00130] As solubilidades em função do tempo foram determinadas para os polimorfos alfa, beta do bromidrato de vortioxetina e para o composto cristalino da presente invenção, respectivamente. Portanto, cerca de 100 mg de cada polimorfo (os polimorfos alfa e beta foram obtidos de acordo com os procedimentos divulgados em WO 2007/144005 A1, o composto cristalino da presente invenção foi obtido de acordo com o procedimento divulgado aqui no exemplo 1) foram agitados em 50 mL de uma mistura de hexanol/n-heptano (1:39 = v:v) a 25 ± 1 °C. Posteriormente, 5 mL foram coletados de cada suspensão depois de 1, 5, 10, 15, 30 e 60 minutos, com o auxílio de uma pipeta volumétrica, e filtrados. As concentrações das soluções obtidas foram determinadas diretamente por espectrofotometria de UV (aparelho: Shimadzu UV1800) a 227 nm.

[00131] A determinação do coeficiente de extinção foi realizada com o polimorfo delta como uma substância de calibração. Usando 5 pontos de concentração, uma curva de calibração foi calculada por regressão linear, resultando em ε = 0,0282 (vide a figura 5). Como pode ser observado a partir da tabela 4 e da figura 6, a forma delta apresenta a maior solubilidade absoluta em hexanol/n-heptano (1:39 = v:v). As solubilidades relativas dos polimorfos alfa, beta e do composto cristalino da presente invenção foram calculadas a partir dos valores de solubilidade absoluta experimentalmente determinados, e são exibidas, da mesma forma, na tabela 4. Tabela 4: Solubilidades absoluta e relativa dos polimorfos alfa, beta e do composto cristalino da presente invenção

[00132] Usando os valores de solubilidade em água dos polimorfos alfa e beta fornecidos em WO 2007/144005 A1 e as solubilidades relativas aqui determinadas dos polimorfos, alfa, beta e delta, a solubilidade em água do composto cristalino da presente invenção pode ser calculada. Dependendo do valor de solubilidade de água utilizado para o cálculo, seja 2,0 mg/mL para o polimorfo alfa ou 1,2 mg/mL para o polimorfo beta, diferentes valores de solubilidade em água para o composto cristalino da presente invenção são obtidos (vide a tabela 5 e a figura 7). No entanto, a solubilidade relativa permanece a mesma em ambos os casos, e o composto cristalino da presente invenção apresenta a maior solubilidade em água de todos os três polimorfos. Tabela 5: Solubilidades em água calculadas dos polimorfos alfa, beta e delta

1) cálculo com valor de solubilidade em água do polimorfo alfa do WO 2007/144005 A1 2)cálculo com valor de solubilidade em água do polimorfo beta do WO 2007/144005 A1

Claims (14)

1. COMPOSTO CRISTALINO, caracterizado pelo fato de compreender um sal do ácido bromídrico (HBr) de um composto de fórmula I (1-{2-[(2,4- dimetilfenil)sulfanil]fenil} piperazina, INN: vortioxetina),

com um padrão XRPD com picos característicos (expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα)) em 5,5°, 14,8°, 16,7° e 20,0°; e tendo um espectro infravermelho compreendendo picos nos números de onda de 2484 ± 2 cm-1, 2472 ± 2 cm-1, 1586 ± 2 cm-1, 1438 ± 2 cm-1 e 764 ± 2 cm-1.

2. COMPOSTO CRISTALINO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ele tem um padrão XRPD com picos característicos (expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα)) em 5,5°, 14,8°, 16,7°, 20,0°, 27,6°, 28,1°, 28,4°, 28,6°, 29,1°, 30,5° e 34,4°.

3. COMPOSTO CRISTALINO, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a razão molar do composto de Fórmula I e do ácido bromídrico está na faixa de 1:0,8 a 1:1,2, e é igual, de preferência, 1:1.

4. COMPOSTO CRISTALINO, de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de ter teor de água menor que 0,7% em peso.

5. COMPOSTO CRISTALINO, de acordo com pelo menos uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ter uma quantidade de solventes residuais menor que 0,2% em peso.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada pelo fato de compreender o composto cristalino conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 5, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem oral, preferencialmente um comprimido e/ou uma cápsula.

7. USO DO COMPOSTO CRISTALINO, conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica.

8. USO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato da composição farmacêutica ser um medicamento para tratar transtorno depressivo maior e/ou do transtorno de ansiedade generalizada.

9. HIDRATO CRISTALINO DO BROMIDRATO DE VORTIOXETINA, caracterizado pelo fato de exibir células monocíclicas com grupo espaçador P21 /c. e com os parâmetros a = 37,33 +/- 0, 6 Â b = 6,46 +/- 0,1 Â c = 31,36 +/- 0,5 Â α = 90 ° β = 94,9° +/- 0,5° Y = 90° Z = 16 conforme determinado pela análise estrutural por raios-x, em que o difratograma de raios-X em pó compreende picos característicos (expressos em 2θ ± 0,2° 2θ (radiação CuKα)) em 7,6°, 8,7°, 9,4° e 26,5°.

10. HIDRATO CRISTALINO DE BROMIDRATO DE VORTIOXETINA, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a razão molar do bromidrato de vortioxetina e água está na faixa de 1:0,8 a 1:1,2, preferencialmente de 1:0,9 a 1,1 e, mais preferencialmente, igual a 1:1.

11. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO HIDRATO CRISTALINO DE BROMIDRATO DE VORTIOXETINA, conforme descrito em uma qualquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de evaporar uma solução aquosa alcoólica de bromidrato de vortioxetina em temperatura ambiente e recuperar os cristais, em que o álcool na solução aquosa alcoólica é selecionado de metanol, etanol ou misturas dos mesmos.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a concentração do álcool na solução aquosa alcoólica está na faixa de 50 a 96% em peso, mais preferencialmente de 50 a 80% em peso e, mais preferencialmente, de 50 a 65% em peso.

13. MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO CRISTALINO, conforme descrito em uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de compreender aquecer o hidrato de bromidrato de vortioxetina, conforme descrito em uma qualquer das reivindicações 9 ou 10, até uma temperatura variando de 120 °C a 150 °C, preferencialmente variando de 120 °C a 140 °C, e recuperar os cristais.

14. USO DO HIDRATO CRISTALINO DE BROMIDRATO DE VORTIOXETINA, conforme descrito em uma das reivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato de ser como um intermediário para a produção de bromidrato de vortioxetina cristalino, descrito em uma qualquer das reivindicações 1 a 5.

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