CN105330614A

CN105330614A - 一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法

Info

Publication number: CN105330614A
Application number: CN201410376688.3A
Authority: CN
Inventors: 肖莉
Original assignee: Shanghai Neosun Pharmaceutical Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Neosun Pharmaceutical Technology Co Ltd
Priority date: 2014-08-04
Filing date: 2014-08-04
Publication date: 2016-02-17

Abstract

本发明公开了一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法，所述晶体在其粉末X射线衍射图中在衍射角2θ=5.8±0.2、6.9±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、14.6±0.2、16.2±0.2、17.0±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、24.8±0.2、25.4±0.2、28.1±0.2、28.5±0.2、30.0±0.2度处显示出特征峰。本发明提供的氢溴酸沃替西汀晶体的纯度高、制备方法简便，吸湿性低。在原料制备、称重、运输和保存过程中不受环境湿度变化的影响，维持最终的制剂产品质量均匀稳定。

Description

一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体来说涉及一种氢溴酸沃替西汀晶体及其制备方法。

背景技术

氢溴酸沃替西汀（Vortioxetine hydrobromide），化学名为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，化学结构如下式（I）所示，商品名为BRINTELLIX^®。

式（I）

氢溴酸沃替西汀属于新一代抗抑郁药。该药品通过2种作用机制的联合发挥作用：受体活性调节和再摄取抑制。研究表明，氢溴酸沃替西汀是5-HT再摄取抑制剂，同时是5-HT₃、5-HT₇、5-HT_1D受体的拮抗剂、5-HT_1B受体的部分激动剂、5-HT_1A受体激动剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用。体内非临床研究已证明其能增加大脑特定区域内的神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺的水平。

氢溴酸沃替西汀用于治疗重度抑郁症成人患者。重度抑郁症(MDD)通常被称为抑郁，是一种精神疾病，其特点是有情绪变化及其他症状，能干扰一个人的工作能力、睡眠、学习、饮食和享受愉快的活动。抑郁症的发作通常伴随人的一生，虽然有些人可能仅经历一次。

MDD的其它体征和症状包括对日常活动失去兴趣、体重或饮食发生明显变化、失眠或嗜睡(睡眠过度)、坐立不安/走来走去(精神运动性激动)、疲劳增加、内疚或卑微感、思维缓慢或注意力不集中及自杀倾向或自杀想法。并不是所有的MDD患者会经历相同的症状。

多晶型现象是化合物的重要性质，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，不同的晶型物质对于药物的稳定性、均一性、生物利用度以及制剂等方面具有重要的影响。

氢溴酸沃替西汀具有不同的晶型，文献CN101472906公开了氢溴酸沃替西汀具有α、β、γ的三种晶型，这三种晶型在高湿条件下的吸湿增重分别为0.3%、0.6%和2%。而在原料制备、称重、运输和保存过程中，通常难以确保环境的湿度条件恒定，如果氢溴酸沃替西汀由于吸湿增重而导致含量变化，会导致最终的制剂产品质量不均。

因此研究开发一种低吸湿性、高纯度的药用晶型显得尤为必要。

发明内容

本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀晶型及其制备方法，旨在弥补上述现有技术存在的缺陷。

本发明提供了一种氢溴酸沃替西汀晶型。

具体技术方案如下：

一种氢溴酸沃替西汀晶体，在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ=5.8±0.2、6.9±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、14.6±0.2、16.2±0.2、17.0±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、24.8±0.2、25.4±0.2、28.1±0.2、28.5±0.2、30.0±0.2度处有特征峰；所对应特征峰的相对强度如下表1所示：

2θ（°）	相对强度	2θ（°）	相对强度
				5.8±0.2	47.4	21.6±0.2	38.5
6.9±0.2	72.8	21.9±0.2	41.3
				13.2±0.2	41.2	22.3±0.2	34.1
14.1±0.2	67.5	22.7±0.2	72.4
				14.6±0.2	75.9	23.0±0.2	100.0
16.2±0.2	42.3	23.7±0.2	54.7
				17.0±0.2	40.7	24.4±0.2	37.5
18.2±0.2	69.2	24.8±0.2	38.2
				18.6±0.2	54.1	25.4±0.2	36.7
19.0±0.2	45.8	28.1±0.2	38.1
				19.5±0.2	39.0	28.5±0.2	30.7
20.7±0.2	72.0	30.0±0.2	53.2
				21.1±0.2	39.9

表1

本发明还提供了一种上述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法。

具体技术方案如下：

一种对权利要求1所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，包括如下步骤：

步骤一：将现有氢溴酸沃替西汀溶于异丙醇水溶液中得混合液；

步骤二：将步骤一所得混合液加热至回流澄清；

步骤三：将步骤二所得回流澄清的混合液降温后过滤，将固体进行真空烘干，得氢溴酸沃替西汀晶体。

优选的是，步骤一中所述现有氢溴酸沃替西汀为α、β、γ三种晶型中的一种或几种。

优选的是，步骤一中所述异丙醇水溶液的体积百分比为20%-40%。

进一步的，步骤一中所述异丙醇水溶液的体积百分比为30%。

优选的是，步骤三中所述真空烘干的温度为45-100℃。

进一步的，步骤三中所述真空烘干的温度为70℃。

优选的是，步骤一中所述异丙醇水溶液与所述现有氢溴酸沃替西汀的体积质量比为3~100ml/g。

进一步的，步骤一中所述异丙醇水溶液与所述现有氢溴酸沃替西汀的体积质量比为10ml/g。

与现有技术相比，本发明的氢溴酸沃替西汀晶体的纯度高、制备方法简便，吸湿性低。在原料制备、称重、运输和保存过程中不受环境湿度变化的影响，维持最终的制剂产品质量均匀稳定。

附图说明

图1为实施例1-3制得的氢溴酸沃替西汀晶体的X-射线粉末衍射图谱；

图2为对比例中氢溴酸沃替西汀β晶型的X-射线粉末衍射图谱；

图3为图1和图2的对比图。

具体实施方式

以下结合附图与实施例对本发明做进一步的描述。

实施例1：

将1g氢溴酸沃替西汀加入10ml体积百分比为30%甲醇水溶中，加热回流溶清后降至室温搅拌过滤，过滤后70℃真空烘干得0.79g晶体，HPLC显示纯度为99.88%。

实施例2：

将0.7g氢溴酸沃替西汀加入50ml体积百分比为40%甲醇水溶中，加热回流溶清后降至室温搅拌过滤，过滤后90℃真空烘得干0.65g晶体，HPLC显示纯度为99.80%。

实施例3：

将1.0g氢溴酸沃替西汀加入5ml体积百分比为70%甲醇水溶中，加热回流溶清后降至室温搅拌过滤，过滤后80℃真空烘得干0.83g晶体，HPLC显示纯度为99.85%。

对比例1：

将1g氢溴酸沃替西汀加入10ml甲醇，加热至回流后搅拌降温至25℃。过滤后固体真空烘干得0.6g β晶型固体。HPLC显示纯度为99.78%。

对比例2：

将1g氢溴酸沃替西汀中加入10ml水，加热至回流后搅拌降温至25℃。过滤后固体真空烘干得0.47g β晶型固体。HPLC显示纯度为99.68%。

将实施例1，2，3所得氢溴酸沃替西汀晶体与对比例1，2所得氢溴酸沃替西汀β晶体分别进行粉末X-射线衍射，辐射源为Cu-Kα。

图1为实施例1,2,3所得氢溴酸沃替西汀晶体的X-射线衍射图谱。

图2为对比例1，2所得氢溴酸沃替西汀β晶体的X-射线衍射图谱。

图3为图1，图2的对比图。

取干燥的具塞玻璃称量瓶于试验前一天置于人工气候箱内，（设定温度为25℃±1℃，相对湿度80%±2%）。精密称定重量为m 1。分别取实施例1-3所得氢溴酸沃替西汀晶体，对比例1-2所得氢溴酸沃替西汀β晶体适量，平铺于上述称量瓶中，精密称定质量m2。将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于上述恒温恒湿条件下24h。盖好称量瓶盖子，精密称定重量m3。计算得增重百分率，结果如下表2所示。

	m 1（g）	m2（g）	m3（g）	增重百分率
					实施例1	19.5594	20.6378	20.6397	0.18%
实施例2	20.0223	21.2338	21.2358	0.17%
					实施例3	19.2364	20.3219	20.324	0.19%
对比例1	19.6894	20.7786	20.7855	0.63%
					对比例2	20.2346	21.3452	21.3516	0.58%

表2

观察表2可以得出结论，本发明提供的氢溴酸沃替西汀晶体吸湿度远低于现有的氢溴酸沃替西汀晶型吸湿度，能够在原料制备、称重、运输和保存过程中不受环境湿度变化的影响，维持最终制剂产品质量的均匀稳定。且纯度更高。

以上所述，仅是本发明的某几项实施例，本发明不受限于上述实施例的限制，凡依据本发明的技术实质对上述实施例所作的类似修改、变化与替换，仍属于本发明技术方案的范围内。本发明的保护范围仅由权利要求书界定。

Claims

1.一种氢溴酸沃替西汀晶体，其特征在于：在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱中，在衍射角2θ=5.8±0.2、6.9±0.2、13.2±0.2、14.1±0.2、14.6±0.2、16.2±0.2、17.0±0.2、18.2±0.2、18.6±0.2、19.0±0.2、19.5±0.2、20.7±0.2、21.1±0.2、21.6±0.2、21.9±0.2、22.3±0.2、22.7±0.2、23.0±0.2、23.7±0.2、24.4±0.2、24.8±0.2、25.4±0.2、28.1±0.2、28.5±0.2、30.0±0.2度处有特征峰；所对应特征峰的相对强度分别为：47.4、72.8、41.2、67.5、75.9、42.3、40.7、69.2、54.1、45.8、39.0、72.0、39.9、38.5、41.3、34.1、72.4、100.0、54.7、37.5、38.2、36.7、38.1、30.7、53.2。

2.一种对权利要求1所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

步骤二：将步骤一所得混合液加热至回流澄清；

3.一种如权利要求2所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：步骤一中所述现有氢溴酸沃替西汀为α、β、γ三种晶型中的一种或几种。

4.一种如权利要求2所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：步骤一中所述异丙醇水溶液的体积百分比为20%-40%。

5.一种如权利要求4所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：步骤一中所述异丙醇水溶液的体积百分比为30%。

6.一种如权利要求2所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：步骤三中所述真空烘干的温度为45-100℃。

7.一种如权利要求所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：步骤三中所述真空烘干的温度为70℃。

8.一种如权利要求2-7任一项所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：步骤一中所述异丙醇水溶液与所述现有氢溴酸沃替西汀的体积质量比为3~100ml/g。

9.一种如权利要求8所述氢溴酸沃替西汀晶体的制备方法，其特征在于：步骤一中所述异丙醇水溶液与所述现有氢溴酸沃替西汀的体积质量比为10ml/g。