BG99178A

BG99178A - Контрацептивен метод,използващ конкурентни прогестеронови антагонисти,и нови съединения,подходящи за приложението му

Info

Publication number: BG99178A
Application number: BG99178A
Authority: BG
Inventors: Walter Elger; Karin Schmidt-Gollwitzer; Eckhard Ottow; Ulrich Klar; Horst Michna; Krzysztof Chwalisz
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 1992-05-12
Filing date: 1994-11-11
Publication date: 1995-05-31
Also published as: CN1087643A; IL105684A; US6340688B1; US20050026885A1; KR100253922B1; FI945289A0; DK0639970T3; MX9302748A; RO116769B1; SK282531B6; CA2135608A1; US20020058649A1; EP0639970B1; UA39934C2; WO1993023020A1; EP0639970B2; US5439913A; HUT68061A; CN1059446C; US7297702B2

Abstract

По метода се прилагат конкурентни прогестеронови антагонисти, включително двата нови стероида 11 , 19 /4-(цианофенил)-0-фенилен/-17 -хидрокси-17 -(3 -хидроксипроп-1(z)-енил)-4-андростен-3-он и 11 ,19-/4-(3-пиридинил)-0-фенилен /-17 -хидрокси-17 -(3-хидроксипроп-1(z)-енил)-4-андростен-3-он, коитоинхибират образуването на ендометриални жлези придоза, по-малка от дозата, инхибираща тяхната овулация, и под абортивната доза, като по този начин постигат орална контрацепция при жените, която не се отразява отрицателно върху менструалния цикъл и не създава опасност от предизвикването на аборт напо-рано имплантирано оплодено яйце или фетус /плод/.

Description

Настоящето изобретение се отнася до един нов контрацепти^ вен метод, използващ един конкурентен прогеетеронов антагонист, и до нови прогеетеронови антагонисти, подходящи за приложението МУ.

Инхибирайки образуването на ендомотриални жлези и развитието на епител, имплантацията на едно оплодено в матката яйце става невъзможна / инхибиция на маточната възпоиемчивостА По този начин използването на конкурентни прогеетеронови антагонисти спо 'яд изобретението може да се приложи при контпацепцията у жената.

ЙП 486 (11В-/4-й,ц-(диме тила мин о ) фенил /- 17й-хидрокси17«L· —провинил—естра- 4,9 ( Ю}-диен-3-он ; ЕР-А-0057115 и други 11В~арил или 11$ >19-арилен-суботитуирани стероиди представляват съединения, които могат да изместят прогеетерона и гл”кокорти~ коидите от съответните рецептори. Тези вещества се отличават съо силни⁷ си прогеетероно- и гл-кокортикоилно-антагонистияен

Ο * * ·» * ‘· » ·’ * ⁴ _ν »»*,.»*··»·

... ........... * е-^лект. Тези свойства определят досега шното им терапевтично приложение. ви 436 се използва като прогестеронов антагонист за терапевтичното приключване на бременността, както и като глококортикоидеи антагонист за лечение на синдрома на Cushing при паталогично увеличена секреционна дейност на надбъбречната кора. Абортивната доза при жената за RU 486 е 200 - 600 мг.

Също отдавна е известно, че конкурентните прогестеронови антагонисти са в състояние да инхибират овулацията при разни животински видове, както и при жената. ( Collins et а1Блокада па спонтанен гонадотропинов изблик по средата на цикъла при маймуни чрез RU 486 : Един поогестеоонов антагонист или ягонист.

J. Clin. Metab., 63:1270-127b (1986) ;

Croxatto,H.В. » Салватиера 1990, Циклична употреба на антигестагени за контрол на плодовитостта”, III-ти международен симпозиум по контрацепция”, Хайделберг, 19-23 ' ни 1990;

Panford et а^онтрацептивният потенциал на HJ 486 при инхибицията на овулацията. III. Предварителни наблюдения при приемане веднъж седмично, contraception 40: 195-200 (1989);

Kekkonen et al., ” Lhhteonmaki P 1990 Интер^еренция в овулацията чрез непрекъснато третиране с антиппогестерона и синтетичен прогестин, у_вгц1 sterll , 53,4747 ;

Puri еЬа1Л^{еакции на} половата жлеза и на хипофизата на прогестероновия антагонист 2к 98 299 ^пР^ез 'боликулапната Фаза на менструационния цикъл при макаките, Contraoeption39,2: 227-243 (1989) ;

Puri et al. Контрацептивен потенциал на един прогестеоонов антагонист %% 98 734 ^: К^ект върху бюликулогенезися, овулациата и пункцията на жълтото тяло при макаките”. В Moudgal et al., (eds) (1990) ;

Американският патент 4 764 513’‘отбелязва, че възприемчив вооттв на ендометржума към имплантация / ийрлантационният прозорец / у жената може да се измени / да се отордчи/ чрез приемането на прогеотеронов антагонист, за да се увеличи вероятността за успешна имплантация на яйце, оплодено in vitro.

11β, 1у-е«фенилен-моотово свързани стероиди, сочещи особено силна конкурентна прогестеронова антагонистична ефективност при значително намалена антиглгкокортикоидална активност спрямо сравнителното съелииение 11 4«. диметиламиноФенил/- -хидвокси 17е(,~/пропин-1-ил/ -4,9 (10 )-естрадиен-3-он /RU 486 ; ЕР-А-0 057 115 /са описани за пръв път в американския патент F' 5 095 ItS, В това изобретение новите съединения / съединенията I и II / вли- .

зат в обхвата на общата формула на американския патент 5 095 129, но не оа разкрити поименно или с помощта на примери.

Дозата на един конкурентен пвогестеронов антагонист о ефект върху овулацията зависи до голяма степен от подопитните видове. По отношение на ru 48бтя е за жената 50-100 мг. / Croxatto et al. 5 loc. cit. » Ledge et al. /1992/. ’’Инхибиция иа овулацията, използваща много ниска доза миФестон ; Резюме : Втори конгрес на Европейското дружество по контрацепция, ru 486 показва малка диооциация или не показва никаква диооциация на своя централен и ендометриален еФект в човешкия организъм. / Ledge WL et al. ,

Terra Sympoeiua за прогестепоновите антагонисти

25-29 май 1922,

Мохаук, щат Hr Йорк/.

За инхибиция на имплантацията е било предложено едно третиране ” LH+2 / като инициалите щ означават лутейнизиращ хормон” •лли ’’хормон на лутеинизацията”. /g_Wahn et al., Ефектът на приемането на ви 486 през ранната лутеална Фаза върюг кървящ субект, хормоналните параметри и ендометриума”, _Ншаап Reproduction 5,

4>402-408 /1990/ί два дни олед 1н пика в менструационния цикъл / настъпването на LH пика при жената оъответствува на времето на овулацията/, тоеот на 14, 15 или 16 ден, ое взема една инхибираща овулацията доза gjj 435 еднократно. Така активната съставка се приема само след времето на овулация в лутеалната <*>аза на менструалния цикъл / лутеална контрацепция/.

Едва напоследък бе съобщено, че една ендометвиална десинхронизация при жената без хормонални изменения /прогестеронсв и и естрадиолни концентрации/ може да бъде постигната чрез конку*» рентния прогестеронов антагонист ди -86, когато той се пвиеме на петия и на осмия ден след настъпването на щ пик в менструационния цикъл / дозировка пви всеки случай 10 мг, орално / Kettfel et al. » ^ζ· Надеждно зачеване без инхибиция на овулацията не може да се постигне, ако се приеме един конкурентен прогестеронов антагонист само след като се постигнат лутейнивирещите хор монални върхове в менструационния цикъл.

Сега бе установено, че според настоящето изобретение конкурентните прогестеронови антагонисти са способни, при дозировъчен режим, който не инхибира овулацията или не предизвиква аборт, да инхибиват образуването на ендометвиални жлези във базата на пролиЯевация, както и функцията на жлезите в лутеалната 'ь_аза на менструационния цикъл, като по този дачин се постига контвацепция, ако приемането на дозата ое извърши най-малко веднъж преди и по желание и след настъпването на пика.

Резюме на изобретението

В методичен аспект настоящето изобретение се отнася до един контрацептивен метод , обхващащ за целта приемането през Фоликулярната Ьязя от менструационния цикъл на жената и по желание -пакултатипно и през лутеалната Фаза на известно количество от е един конкурентен прогестеронов антагонист, което да е по-малко от една доза, инхибираща овулацията, и една доза, предизвикваща аборт, и която доза е в състояние да инхибира образуването на ендомотриални жлези, които жлези са предпоставка за имплаитацията на едно оплодено яйце в матката.

В композиционен аспект настоящето изобретение се отнася до един ¹ ^У“°~чДенилен- ιγβ -хидрокси-17 - /З-хидроксипроп-1 (g) —онил—4~андростсн—3—он с Формула :

В един друг композиционен аспект настоящето изобретение ое отнася до един фармацевтичен състав, съдържащ смес от един фармацевтично приемлив пълнител, известно количество на единица до за от един конкурентен прогестеронов антагонист, който е в доза, по-малка от инхибираща овулацията доза, и по-малка от една предизвикваща аборт доза» и която е в състояние де инхибира образуването на ендометриални жлези и развитието на епител.

Във фазата на пролиферацията при нормален менструален цикъл и енщометриума настъпва образуването на секреторни жлези, предиз викано от фоликулина, докато в лутеалната фаза / означавана също . *·· ··· .....

като оекреционна Шаза/ оекреторната дейност на жлезите со предизвиква от прогестероиа. Описаният еШект на конкурентните прогестеронови антагонисти в проли^ерационната ^аза, тоест преди ов^. ладията, не е следователно основан на прогеетероновия инхибипионен еШект, тъй като пролиШеварията на ендометриаляите жлези зависи от Шоликулина. Освен това пвогеетероновите концентрации в кръвта през пролиШерационната Шава на менструационния цикъл са много ниски. Като се използват конкурентните пвогеетеропови антагонисти според изобретението, се постига селективна инхибиция на маточната възпвиемчизост, без да ое повлияе неблагоприятно менструационният цикъл, а и дозите са прежалено пиеги, за да се предизвика аборт, ако вече е осъществена имплпнтпция по яйцето.

Възможността да ое постигне контрацепция при дози по-ниски от дозите, пведизвикваши аборт, и дози, прелиявикваши инхибиция на овклапията, е от голямо значение за някои жени, които не желаят аборт или се безпокоят от дългосрочния медицински еЪект на инхибиция та на овулацията.

Решителното предимство на предлаганото приемане се квие в много високата контрацептивна надеждност на употребения прогостеронов антагонист, тъ·· като енлдометриумът не е в състояние да приеме едно оплодено яйце, когато се приеме една респективно мно го ниска лоза от конкурентния прогее-еронов антагонист пеели и по желание Факултативно след овулацията . Няма да бъде изключена и пеез пролиШ-ерациояпата ^аза на нормалния менструален цикъл. Тъй като секрециите на ендометриалните жл зи са съществени за ендометриалната възприемчивост, една успешна имплаятария че бъде невъзможна в случай на атвоШмя на ендометриалните жлези и епитела. Благодарение на това се осигурява контрацептивна надеждност и при жени с нередовен менструален цикъл.

Два нови конкурентни прогестеронови антагонисти, а именноs 11 β ,19 - /4 - ( 4-цианоФенил/-о-Фенилен/ - 1? ^-хидрокси- 17αί·~(³хидрокситтроп—1 енил - ?—анцростен—3—он flf и 11? ,19 — /4- ' 3-пнрпдмнил ' -о—Лепилен / - 17 ' -хидрокси- 17оЦ- ' 3-хидроксп noon - 1 (г^-енил '-4-андвостен-З-он /II/ имат изненадващо подчертана периферна селективност, тоест ефектът на съединенията I и II върху ендометпиума е много силно иавазен, докато при същата доза се наблюдава като виси ефект само един лек централен ефект върху хипофпзно-яйчниковата ос.

Такива конкурентни ппогестепоиови антагонисти могат да бъдат съпо означени като дисоцирани, тъй като при една специфична прагова доза, макар да-се наблюдават изменения на ендометриума, не се инхибира овуладията /центпален еФект/. Съотношението в една доза, инхибираща овулацията, и една лоза, инхибиращо имплантацията / Фактор иа дисоциация / / както бе определен при плъхове след орално приемане/ мо.пе да се използва за измерване на дисоциапията. Това съотношение вариранзависимост от вицовете, но е най-малко около 30 или повече в един дисоцираи или конкурентен прогестороиов антагонист.

Едно предимство на диооцираните или конкурентни прогестепоновн антагонисти се открива във Факта, че те могат да се приемат в достатъчно високи дози, за да се постигне ея.дометриален еФект, без да се инхибира овулацията. В резултат от горното наблюдение се запазва нормалният менструален цикъл.

Конкурентните прогестеронови антагонисти се приемат предпочително под ’.-орната на инди-ндуплпи дози на определени интервали, например , предпочително 4 до 10 дни на редовни интервали, например всяка седмица от менструалния цикъл, като всеки път ое взема доза, която е недостатъчна да инхибира овулацията или да предизвика аборт, ако вече wa имплантация . От друга стлана сходен βόβκτ може да се получи върху енлометпиалната възприемчи_Вост и с по-ниски лози, които се вземат орално веднъж на ден. Възможна е и употребата на бавноосвобохдаваяи системи /микрокристални суспенсии, трансдермални петна и подкожни имплантати/, стига количеството на освобождавания от тях прогеетеронов антагонист да е достатъчно, за да инхибхтра имплактацията на яйцето през предсказания живот на снстемята, но по-ниско от дозата, която би осуетила евентуалните овулацяи, каквито биха настъпили ппез този нориол.

Гореописаното приложение на конкурентните прогеетеронови антагонистл е онагледено с помощта не опити е онапристон / 11 В(4-диметиламинофенил)- 17^ -хидрокси - 1? 3- (3-хидрокси-пропил) - 13^-метил-4»9-.гояадиЬн-3-он ; ЕР-А-0129490 /, един типичен конкурентен прогеотеронов антагонист, върху възрастни женски мякяки / _Wacaea radiata /.

Схемата на опитите а изложена по-долу:

макаки :

групи третирани с онапоистон _ж 3).

начало не третирането и диаграма на тр-т”т>айето :

времетраене на третирането» възрастни женски животни с тегло 3,5 - 4,5 кг мг и 10 мг на животно от всяка група подкожно на мзелеие основа /бензилов бензоат/ рициново ?<тасло 1:10 / ден 1 от менструалния цикъл,пое ле приемане нп едноседмични интервали цикъла

• · ·

контрол иа вехикулума вземане иа кръвните пзабит ( N = Ъ ) _: ендометвиална хистология :

опредехяпе на хормоните:

мл х дневно през първите 10 дни от съответния менструален цикъл, после поеа 2 дни; също през цикъла дазеди третирането,, както» и -цикЪла слеттретирането биопсиите се вземат пол кетаминова анестезия /10 мг/ кг от теглото на животното/ на 20.лен от втория цикъл, т.®. след 7 приемания на ппогестеноновия антагониот прогестеронът и естрадиолът /ьоликулинът./се определяха чрез радиоимунеи анализ / ртд /

Наблюдения върху измененията иа енцометпиума и хормонално то ниво:

Таблица 1 показва, че както продължителността на цикъла, така и менструалният период в контролната група не са ое изменили от третирането според изобретението.

Нивото на естрадиола /?Ьоликулина/ и на прогеетерона показва ясно, чо Фоликулогенезисът и овулац^ята са протекли нормал но при всички животни: нормален предовулаторен естшдиолов пик, нормално прогеетепоново ниво в лутеалпата '5яза /Ьиг. 1/.

Хиотологипта показва, че за разлика от контролните -животни, ендометвиумът бе атрофиран в двете третирани групи. Особено засегнати бяха еидометоиалпите жлези: атро-^ипани и неактивни жле— е увеличение на отромално^,?а тъкан.

	ίο · ... ··' · • « · · · ·
Таблица 1;	жт на вехикулума и на онапристона
върху продължптелнооттг	ι на менструалния цикъл /МЦ/ и на
менстру· лнпг период /ИТ	I/ при макаки ^х

йредварителен ^пикъл 1 пя Рикъл 2 на Постцикъл цикъл_____ третиране тре тиране _______________

П ро дължи телност йро дъ лкп тел н о е тП ро дължит елно е тП ро дъли и телнос т на 11! на МП иа КП иа йПна ВД1 на МПпа МП на МП /ттрц/ /ден/ /леп/ /ден/ /ден/ /лен//ден/ /леи/

Група 1 /Вехикулум/

96 126	27 25	2 1	25 24	3 28 2 26	2 2	27 24	2 о
204	29	3	28	9	30	3		3
зуп.в 2	/ мг / се д ми ч и о /
246	26	4	2«	<г>	39	5	27	4
232	28	1	27	1	29	1	31	3
250	24	г~> О	26	1	26	1	27	4
нгл а 3	/10 мг/седъ	птяно/
208	26	4	25	3	53^К	1	26	4
210	24	о и	26	1	25	1	48	1
180	30	о и	28	1	28	2	27	3
* 2	ову.плпионпи	цикъла, при	които кървенето	бею	слао след

първия цикъл

Гореописаните наблюдения показват ясно, че конкурентните ппогеетепонови антагонисти оа погтд^гп зя контрацепция / инххтбипия на имтт лактацията/ при индивидуални пози, имящинеинхибиращ овулацията ефект ,кажт©·»*' неабортивен ефект във всяка индивидуална дозировъчна единица, при условие че приеманото на дозиповъчните единици ще се извърни преди и по желание .'Факултативно след овулацигта във всеки менструален цикъл.

Като конкурентни прогестепонови антагонисти са подходящ¹⁴всички съепнпения, които имат'голям афинитет към гестагенов^я рецептор /прогостгроновъя рецептор/ и не проявяват собствена гео та г fш о в · ( активност.

• «11

Подходящ? , например, са следните стероиди:

β- / (4- N , N -диметиламино )- Фенил/- 17 β-хидрокси 17, - ппопиннл - 4,9 (10) у естралиен-3-он ( RU 38486 ) , β-/ (4- и, и-диметиламттпо )-Фенил / 17 β-хидрокси-

18- метил- 17 ,-пропннил- 4,9 (10 )- естрадиен-3-он и н - / ( 4—Ν , Ν- дима тила мино )- 'Фенил/ -17 а В-хидрокси- 17а -провинил- D-хомо- 4,9 ( 10 ) , 16-естпатРиен-З-оп /всички описани в ЕР-А-0 057 1.15 /;

β -р-метокси:Фенил- 17 β-хидрокси- 17 -етинил - 4/’ (10 1 естрадиен-3-он / Steroids 37 /1981/, 361-389/, и β- ( 4-ацетилфепил ) - 17 β-хидрокси- 17 - ( проп-1-инил }

4,9 (10)- естрядиен-3-он /ЕР-А 0 190 759 ; и β-арил - 14- в-еотрядиеннто и еотратриони, описани в

ЕР-А 0 277 676, 19,11 g-мостови стероиди, състав.г^ващи ппедмот американския патент 5 095 129, 11 з-арил-6-алпсил или С-алкенил/ - естрадиепите и прегнадиеии, познати от ЕР-А 0 299 073 и 11β -арил-7-метил / или 7-етил/ - естралианите, известни от ЕРА 0 321 010, както и 10 g-H стероиди от ЕР-А- 0 404 283.

Горният списък не е изчерпателен, тъй като са подходящи и други конкурентни прогестсронори антагонисти, описани в цитираните по-горе публикации, както и в публитсяци’', които по са посочени тук.

0а приложение според настоящето изобретение са особено подходящи онези конкурентни прогеетеронови антагонисти, *оито се отличават с периферна еелектквпост, тоест при които ендометри *

алният o-Vkt се изразява дори при максимална лоза в слаба реакция централно върху хипО’Физп·©.·. -яичникова та ос.

Такива конкурентни прогеотегонови антагонисти могат елена • ·

... .·· ··· .....

довятолно да бъдат означени и като дисоцирани, понеже при една специфична пдпгова доза се наблюдават изменения в ендометпиума, но не се инхибира овулацията ^/цснтпплен еФект/. Съотношението на дозата, инхибираща овулацията, и дозата, инхибираща имплантацията, /дисоциативният Фнкто'·:·/ може да ое използва за измерването mi лисоциацията. Тя варира в зависимост от видовете и е около 30 иди повече за диооцирянля конкурентен прог^стеронов антагойнот ' при плъх след овално приемане/, за да ое използва според изобретението.

Предимството на дисопираните конкурентни прогестеронови антаго-чоти, използвани според изобретението, се дължи на Факта, че те могат да бъдат приемани в по-високи дози, за да се осигури постигането на необходимите ендомотриалпв ©Фокти, без да се инхибира овуладията, тоест че се запазва нормалното” протичане на менструалния цикъл.

Конкурентните прогестеронови антагонисти могат да бъдат при емани, и.ап -нмер, локално, топмчно, снтепално, транс де омел но ;или парен τοό·.μτγρ. За предпочитане в оралното приемано.

При пиедпочитвлното орално пниемяне оа подходящи таблетки, дражета в обвивка, капсули, пилели, суспеясйи или разтвори, които ногот да бъдат приготвени по обичайните методи за галеновите пое?¹ мммти с помощта нц познати добавки и пълнители. За локално или тонично птж.доуяпие са подходящи например вагинални супози торми, вагинални галове, имплантати, вагинални пръстени или тране дерма«ни систегти като пластири. Възможни са съжо вагинални пръ-

приемнното па контрацептивното сра'тва, например след 14—дневно поио^аие, и да бъдат поставени наново в началото иа следващия интервал от контрацептивния цикъл.

^тдна дозировъчна единица съдържа, типично около 0,25 др • · мг 11 В- / (4- «-димя тил ам* ро )~'Ьенил/ -17 -хидрокси17R - (S-хидроксипропил ) -13 -метил-б(10 ) -гонядиен-3-он или од^тто биологически оквивп.лпнтно ко.т^гт'Ч'^1Г*тбо от друг конте'нектен пвог^отояоков антагонисте

Ако тгпиемя че то на лекарствения пвепявпт , производен по настоящето чзснчхтеччс ,се но^г ^т-ηηο- имплентат, вагинален пръстен иля тргнелек*-вяна сиот— з, тези приемателни системи твябва да -Т7-Т приспосо^-хн по такъв начин, че отделяната всети ден доза от конкурентния прогеетепоиов антагонист да бъде в обхвата οτΟ,ί.Η; до 50 мг.

Лозата конкурентен ппогеетеόποβ антагонист, която трябва па nw.-p според изобретението , трябва да бъда под дозата, инхи 4 и рапа овулацията, както и ттод дозата, предизвикваща абовт.

Обикненоно като однонпотин лоза се вземат 0,25 - 20 мг: но споциаипо , когато се използват периферно селективни конкурентни протест'Ό0Η0Β0 антагонист’.·, дозата за еднократно приемане може да бт-.д.Р 0,5 - 50 мг, тъй като пери'Ьерно оо.тек^ивппте вещества позволяват една далече по-висока дозировка, без да се получи инхибиция на овулацията. Терминът еднократна лоза или ’’οπποκροτпс пено-ече обхваща една система, която отделя непрекъснато кон иупеитпня прогестеронов антагонист в количество равно на 0,25 до 20 мг на поп или равно на единична доза от 0,5 - 50 мг.

Без да се. навлиза в по-я-апълбочени подробности, се приема, че едно вог:о в та а. и област лице би могло, като изхожда от досегашното опиеа^ио, да приложи пасто-шето изобретение в неговия пълен ебтот. Затова предпочита.пиите приложеше , които ще бъдат описани по-нататък, трябва да ся пвиемат като илюстративни и не ограничаващи по никакъв начин съдържанието на изобретението, което предстои да 'ъде изложено.

В примерите, които бяха дадени досега и които ще бъдат да?<F; · ι 0· ‘Г V ъс ф вп .''ТГГ '-iΜ· ?Ύ :тг;

ry· ⁴ »< V ’/КЯНОЖ/ЛОТ 7

E?.

O· »c,

Π .· a· <>

гр*

Ά. .,'i.

οί *Ί 4 ^r: '0 P ' yr r «мр.

rr·’ oG > T

P...

0'

Γ· r·'·

ГТ f

- .· r tp V

П'Λϊ

j.

? ’ ns <:··(.,«,·· f? <A .·> — ,*·.

O’

ЧП C · ~ ·

Ρ^Ύ.^ΓΠ'

Ж .> ‘T, y : X :' fc

Γβ • · · · · · водения нонаФлат (O.i’^SO^ ')

9 5 ацетат/ хексан с е хро ма τ о г ра · · <и ра върху силикагел с една смес от етилов

Получават се 1.2?

г чисто съединение по заглавието под яор ата на бяла пяна

Точка на топене:

132

2?

133 °C ;/ /_D с = 0,Ох2о

Ъ) 3,3-диметилтриметилендиокси- 5 хидрокси-! 1 $ ,19- ( 4 ноиа^луопобутилсулФонилокси-о-фенилен/ андростан-17-он г хромов триокис се ппибпвят на части при 0°С към едот

210 млпипитпн

000 мл ’'ОТИЛОПОЯ хлорид.

След пч гп

ОТ ПОЧТ Р.ФТТ , ПВОИС”’ '”'•И по а/, уг ту-*. jr , и ое еипппт

Реокъ '

СР О Τ Ο Т S ’ <'4 фТ ка

HI·' чеса. След като изплу

БЯЛОТО’ ?i3S се декантира и остатъкът ос промива няколко

Г етиленов хло^тт?. Ксмбинигпн-те органични ^уазп съжеотт^гпо от остатъчните неорганични съставки ка^гро се

0,5 м разтвор от натпиов хидроокис, промиват ое до ,А оуетлла подкупя с волт, подсуапат се е натгиев сулфат и се вп? ч'оез изпарение във вакуум / οτατοηππ’’ не пт пяр» дина чпез азоотропична дестилати

Ч ‘ОС з х^г> О МС Т 0 Г УП — у» Г¹ fo пт η*, . * Г) ' / ’УОТТ г» гр 0~. ~~т т.т със ο'.Γ'Ό от етилов ацетат / хекопп се получават· 61,0 г от оъе жълтеникава я.тна

1*1 •177° q .

0,5-0 /.

с/ 3,3-диметилтриметилендиокси-11 В ,19- (б-нонайлуоробутилсулФонилокси-о-Фенилон )-17о6-/ 3- ( тетрахидропир^н-Й“ илоксиупвоп-1-иннл/ -андростаи - 3d, ,17 В-диол л абсолютен тетрахидрофуран се смесва при 0°С под защи^ тен газ със 73,5 мл 2- (2-пропинилокси)тетрахидрокси-2Н-пиран. После 328 мл от 1.6 м пнбутиллитиев разтвор /хексан/ ее прибавят бавно на капки към този разтвор без осезаемо увеличение на тестератупата. След 30 минути бърканесе прибавят Фавио ма капни 50 г от разтвор на кетона, произведен в Ъ),разтворен в •^г;00 мл абсолютен тетрахидрофуран при охлаждане в ледена баня и реактивната смес се бърка още 30 минути. След топа реактивната смес co смесва с наситен разтвор от амониев хлорид и водната Фаза се екстрахира с етилов ацетат. комбинираните органични Фази се псомирйт ©разтвор от натриев хлорид, подсушават се с натриев оул Р? и се концентрират чрез из ти р-ние във вакуум. Остатъкът ое хроматографира върху алуминиев окис / неутрален, стопен iLZ/.

Получеззт се 50,3 г от съединението по заглави·.··.'το τιοπ Όυ·<'’и·а на бяла пяяа .

а) 11 з 19-/4- (-цианойенил )-о-Фенилен/- S,3-диметилтриметилокдяокси- 17о1 -/3- |етрахндропиран-2-илокси )-проп-1-1гнил /анлрооттн-5,17 g-диол г нонайлат, произведен по с/,о· разтварят в смес от

400 мл толуол и 155 мл етанол и се смесват последователно под защитен газ с 1,44 г тотракие /трифенилФос^ин/ паладий /0/, -',33 г лнтш-в хлорид, 78 мл от 2 м разтвор оя натриев карбонат и

13,1 г 4-/1,3,2-диоксаборинан-Й-ил/ бензонитриш. з. Takahashi et al. , .pul · ва реактивната

Cher. αοο. «η. , · Ϊ7· ^{3896 /1Ж/}- ^С-’^!е·’ ’°смес се бърка в продължение

Soc.

на 3 часа при температува 95^ν 0 в маслена баня, охлажда се л.о стайна температура и се смесва с вода и етилов ацетат. Отделя се водната аза и се екстрахира с етилов ацетат. Комбинираните органични Фази се • · · подс’.^г.''гват е натриев сулфат и ое конпонтрт-тпат

Оетптъкъ’’’ се хроматогрл ' пра въоху чрез изпоренне силикагел оъс смоо от отялов аиотпф/хокопн. Получават ое ЗГ

НИОТО 40 ЗОГЮТ^Л?О ПОД '.Γ·ΤΓϊηΦίΐ па КЪЛ701ΙΠΪ’с е/

В ,1° /4- (4-циякофенил ) -о-Леннлен/

1? -хи дпок ой— 17 (З-хидоокстороп-Л-инил ) Л-аклпоотея-З-он

Х.З / г от топот^г ацетал ^d), туг,о г»

Ο Θ АП А ТВП мл от f п_Г1-_Л_ й БОди

ЧП 3:'}	бърп.	зпс при	r,Q 0 Г1
тен	pQ.3	m	ОП от π-	TOTTOB
ЧС··	η ·-,	зцотона ο	f- 0 Τ Π
A-HU -	V» Ί“> V; .... 5	. J·	β ίΤ'5ΠΠΠ A	яза o
:. 'F ‘Р и	_70Π	0 '>	ХЛОАИЦ.	Комб-
г)«р, ---.-.	Ti	Ο φ	•'ΌΒ СУЛ	''Ό Τ ТТ
	□ο	ΤΟ	rir-J· »j ψ f->y	ΧΤ)Ο = ·
, Λ ei -Λ			Г» г-f -П О гр	/ _χ,,,..
	Τ'Τ. Γ	; .ο	a, j.‘- 1-, ‘
‘1 U	Q	<'4 —,	·-: -jr	ПО.Д ^Λ

Г>Г>

·. Л '^,Л. ' Q ,реакчнтвнятп смоо по бПТ'Орб'--ППТ 1 основен рП / П по-гол ^ТЧ’? '0 ^!>й Т ΟΌΓ-'ϊΠ’ίΓΓΟ! 'ПЗ’Т 00 ПОЛО^ЩОТЯТ

ПЛ. ТУЬОХ Г^ПЛ П ртг*п γ».·',·ρ<^ f .

f) 11 lo- /А Ф 4-циано-*»онил) -о—.Мшиен/ -I⁷ Й-хиц^око*· - 1^>А- - (З-хидпокситгвоп-! (Ζ) -енил )—' -андасстен-Ь-он г протпгогилов опиат, паоизв·'’тел по е/ сс позтв-·.

пол защитен газ в 225 мл тетр-.хидро-^уран, смесват ое с 23 мл пиригин и се хидаогеииаят, като сс използват 2,3 г паладий /10 ' върху бариев сулфат за катализатор ппи нормално нал^гпп 'след абсорбция на еквивалентен водопоя ^ζ в допо-л-юппо към контоола I / реакттлвяата смее се -Ухлтпппп въпх- целит, ’илто-рпипт остатък се п^ом^ва е татрахидро^уоан тът

CO КОНГЮНТСПСО ЧСС-З ^т*Γ*

« · · във вакуум. Пиридпнът ое ототпяи^пя чрез взеотвопичиа дост^лсци'·'· с толуол. Остатъкът се рокпиотализиро с ацетон/ тетразт*дпоШуряп ииполучсният по

ТОЗТТ ИЗ ЧИН К ОИОТ-ЯИЗЗТ ОТНОВО О'' овчриетос мптитш

,Т;А-;у>пв ПОД лОрНЛ ТЮ П^?ГЛ Tip И О Т П ’ГИ 3 8* т

Точка ил топене : 263 - 2f*f°C /под разлагане/ : / ol / |² = +117,Н ⁰ (СЙС1₃, с= 0,500 ).

ПРйга.Р НА ПРИГОТОВЛЕНИЕ 2

а) 11 β,19- /4-(3-пирпдянил ) -о-фенилен/ - 17 В-хицвокои1? „ (3-хидрпкснпвоп- 1 (7)-онил - андростен-3-он з,19- / 4 - (З-пирчд-.пшл )-о-шепилен/ -9,3 диматил-триметилендиокси- 17 -/'?- (тетпахидроп-гъон-З- илокои у-проп-1-инпл /-андюостач-З ,17 д-диол

13,7 г от йона злата , про з?тон по 1с/ се βώοτβάττ в една слоо от

140 мл толуол и 70 мл етанол и се смесват по палели’/ /0/, г литиев хлорид, И> мл от 2 м рззт пор от ,46 г диетил /З-пиридичкл/

О Д това пеактивната ;С ΟΘ ОЪрКЯ В иоолътконие пя 2 часа

П пи темпе патупа 95°0 в меелена Раня, охла-.;'·¹ с вола и стилов апотат.

йодната Раза οе от лале и се екствахипе е етилов

Оотатъкът ··?· се хрома то граШира?. възпя сиви· кагел с една смес от етилов ацетат / хексан. Получават е ,С г от съединението по заглавието пол Шор^ате на ••ълте ннкява пяна ни --ази се подсушават с натриев сулШат и • · · · * ·

Ь) 11 β,19 - /4- (3-пиридинил )-о-Фенилен / - 17 β хидрокси- 17«^- (З-хидроксиппоп-1-инил )-4-йНЛРОстен-3-он

8,8 г кетонов ©цетал, ппоизгг.дон по а/ _се разтварят

В 850 МЛ СЦОТОП Н CO СМес*тт под защитен газ с 5 мл от

Пводна хлсрнстовопоредна кисялипп ' солно кно'· —'пт·:/. След '2 иосп бъркан⁰ при 50° С, реактивната смес се сипва в стилен наситен разтвор от нлтртгев бикарбонат / основен рП / и по-голнмато нает от ацетона'се отдестнлирва. След като се ттпиМвп метилсксп хловив, водната Фйзй се отделя и се екстрахира няколко пъти о метиленов хлопал. Еомбиштпяпптг органични Мази от с натриев сулФат и ее концеитнноат чнез изпг ос ’л^тнм« Остатъкът се хпоматогвпФива въндн силикарл с със динен '^о ттозаг.та пиете ттол Форктота на жъптеннкя па тт^нп.

/ / 3 = + 48,6° (СПС1-, / С= 0, 53С ).

>

с) 11 β,1^Γ; - / 4- (3-пирндинил ) -о-Фенилен /- 1? Вхидоекея- 17 - (З-хидроксипвоп-1 (И)-внил -4-андвостен-З-он г от пропаргиловия спирт, произведен по Ъ) се разтварят под защитен газ в 200 мл тетрахидрофуран, смесени с 5 мл пиридин и сс хилрогенизират , като се използват 500 мг падали” /10/ / върху бариев сулФат като катализатор при чопмално налягане. След като се абсорбира един еквивалент от водовод / в добовка към ТЬСконтоола 1/, реактивната смес се Филтрира в целит, ’.'илтърният остатък с·'·· п;?онп~а с тетоахилпо''’Урап и Филтратът се концентрипя чпез изпаоенио във в.пкпг-м. Пирипинът се отстранява диез азеотнопична постиланог с толуол Остатъкът _GQ хроматогваФира вънху сили-.агел с една смес от етятов атотат/ хекезн. Получават сп 3,4 г ог съединението по заглавието под Формата на жълтеникава п^ня, Кристализацията • * • · · · · · • · · · · · на етиловия ацетат дава 3,12 г бели кристали.

Точка на топене: 219 - 221° С ;

η / / -η “ ^{+ 48,6} (СНС1,) ι C = 0,530 )

V jJ

РЕЦЕПТУРЕН ПРИМЕР 3

10,0 мг 11 fl- / · 4- Ν,Ν-диметиламино )-фенил/ - 17 хидпокси - 17 д- 3-хидроксипропил -13 метил- 4,9 (Ю) -гонадиен-3-он

140,5	мг	лактоза
69,5	мг	царевично нишесте /скорбяла/
2,5	мг	поливинилпиролидон 25
2,0	мг	аерозил
0,5	мг	магнезиев стеарат
	мг	общо тегло

Де се приготвят от горната композиция таблетки от по 10 мг за орално пииемане по обичаен начин.

За да се използва лекарственото средство, произведено спо ред настоящето изобретение, е от критично значение -най-малко една дозаторна единица да бъде приета през фоликуляоната Фаза на менструалния цикъл / пр°ди овулацията/ и по избор Факултативно най-малко една дозаторна единица да бъде приета в лутеалната Фаза на менструалния цикъл / след овулацнята/.

За предпочитане е лекарственото сродство съобразно настоящето изобретение, да се ппиема дозаторни единици на всеки 4 до всеки 10 ден произведено в индивидуални за предпочитане седмично, или в същия ден, започвайки с всеки ден , преди да настъпи овулациятавв първия менструален цикъл на вземането на противозачатъчния препарат. За предпочотане^интепвалите на приемане между отделните дозаторни единици да бъдат константни

За предпочитане е лекарственото средство според настоящето изобретение да се приема веднъж седмично в един тт същ ден • · « • · «к « от седмицата, например в понеделник / Понеделнично хапче”. Благодарение на седмични^ ритъм на приемане винаги в един и същ ден от седмицата се осигурява висока степен на надеждност. Възможно е обаче да се приемат дозировка© всеки ден, всеки 2 дни или всеки 3 дни, или само през Фоликуларната *“'пзе или допълнително и през лутеалната база на менструалния цикъл. Възможно е еъщо да се менят интервалите между вземането на инди-

видуалните дозировъяни	единици на лекапетвеното средство съ-
образно изобретението	или то да бъде ппиемяно от имплантиран
вехикулум непрекъснато	чрез бавно освобождаване на препасатя.

За да се опрепел т дозите на конкурентните прогестесонови антагонисти, инхибиращи овулапията, описаният по-долж опит за инхибиране на овулацията бе извършен върху плъхове; съответните абортивно ефективни дози са извлечени от познатия /например американският патент ' 5 095 129 / абортивен опит върху плъхове.

Определените дисоциативни Фактори за съединения I, II и RIM86 са:

Съединение	Дисоциативоп Фактор
I	100
II	30
RU 486	10

И за двете съединения I и II освен това бе установено, че въпреки извънредно силната им антинидаторна ефективност / съединение I е напълто ефективно по отношение на инхиби-

пията на имплантацията

при плъховете дори при дневна доза от

0,1 мг, а съединение II при дневна доза от 0,3 мг/ , те не еа едновременно ефективни антигл^кокортикоидн. Това се вижда от тимолизиония опит за антиглококортикоидалиия еФект / ЕРА-0 283 428 /.

Производството на съединенията I и II се извършва по пътя на синтеза , описан в ЕР-А-0 283 428 и е посочен в предадените по-долу примери.

ОПИТ ЗА ИНХЙБИЦИЯ НА ОВУЛАЦИЯТА ВЪРХУ ПЛЪХОВЕ

Принцип на метода

За да се открият веществата, инхибиращи овулацията, са подходящи плъховете, тъй като те овулират спонтанно и цикълът може да бъде наблюдаван лесно чрез вагинални намазки. Това позволява да се контролира протичането на опита и по впеме на Фазата на третиране.

МЕТОДИЧЕН ПРИМЕР 4

Прдопитни животни

Женски плъхове с тегло 190 - 210 г, на доза по 6 животни.

Животните се държат в макролонови клетки в помещения с контролирано излагане на светлина / 10 часа тъмнина: 14 часа светлина/, хранят се по стандартна диета / гранулирана храна за плъхове/ и могат да пият свободно вода от водопровода по желание.

Рецептура и приемане на веществото за изпробване

Веществата за изпробвано се разтварят в бензилов бензоат/ рициново масло ( 1+9 v/v / и дневната доза се ппиема в обем 0,2 мл з.с.

При оралното ·.·«риемане веществото за изпробване се суспен дира в течно свързващо вещество / 85 мг в 100 мл

0,9 w/v разтвор от NaCl / и дневната поза се дава в обем

0,5 мл.

Заряд на веществото за изпробване

Наблюдават се два цикъла, пведи да започне изпитването по• ·

S3 .: ·_: ··

... ··· ··· ·· ’ средством вагинални намазки. При опита ое използват само жи~ вотни с редовен 4-дневен цикъл. Включването в екпериментялните грипи се извършва наслуки. Начало в метеструса , веществото за изпитване се дава в продължение на 4 дни / ден 1 ~ 4 / и цикълът продължава да сп контролира.

На четвъртия лен / след приемането на веществото/, животните, които имат ествус или метестпус по време на вагиналните намазки, се подлагат на овариектомия на едната стпана под анестезия с етер. Изготвят се надробени препарати от тръбите и се изслетват с микроскоп за наличието ни яйчни клетки. На петия ден всички животни / неопорираии и едностранно овариектомирапи/ се убиват с газообразен въглероден двуокис, яйчните тръби се препарират се изследват по съпия начин.

МЕТОДИЧЕН ПРИМЕР 5

Оценка

Определя се процентът на животните, при които е била инхибираиа овтлацията, влизащи в групите с индивидуални дози.

Доброволци t

Състояние на пациентите спопед тяхната анамнеза : само здвави, нормоциклични жени. За предпочитане доброволци след лигатура на двете Млопиеви тръби или след хирургична екстирпация на двете Фалопи^ви тръби / извънматочни забие меня вяния /, или жени , изложени само на партньори, подложени на вазектомия.

Изследване върху жени 1 : Характеризация на биохимичните и морфологичните показатели / маркери/ на ендометриалната възппиемчивост след краткотпаГно третиране с онапристон ” f _ е. · * * * ⁸ . ··· ··· ·*

......

ппез лутеалнята Фаза.

Това е пилотно изследване, за да ое уотанови кои биохимични методи, особено идентификацията на ендометриялните маркерни протеини , са от полза при насочването на по-нататъшните и следвания с ниски дози онапристон / ежедневно и интермитентио /.

Експериментален протокол :

Групи доброволци:

Две групи / контролна група и приемаща лекарството група / от по 8 - 10 жени вейка.

Времетраене на изследването ;

Оценка на три цикъла: цикъл преди третирането, цикъл на третирането и цикъл слод третирането.

ТРЕТИРАНЕ · 50 мг онапристон дневно в дните LH+1 ^и LH+2 орално.

Известно е, че тази доза онапристон предизвиква преждевременна менструация при жената, когато се даде в късната лу теална Фаза. Все пак според изследването на

Bygdenan

Swahn et al (1990 j / ранното лутеално третиране (LH+2) с една единична доза

200 мг RU 486 не се отвазива на προ дължителпостта на цикъла

Е2 и прогеетевонът пвез цмкъляя npe· ди третирането, цикъла на третирането и цикъла след третива не то

Ендометвиална биопеия и събиране на маточната течност _в ден RH+3 и лен lh+λ /цикъл на третирането/ / виж Приложението за подробности/

Наличие на менструално кръвотечение .

Изследване върху жени 2 : Оценка на дневното приложение на онаппистона върху овулацията и ендометпиалната мопФологиг и биохимията: изследване за откриване на доза.

Цел

Резултатите от това изследване идентифицират една доза онаппис'он, която не се отразява отрицателно върху цикъла, ио показва еФект върху морфологията и функцията /ендометриални маркерни протеини / на ендометриума. По този начин може де се установи една минимална доза, предизвикваща ендометриални изменения.

Схема на изследването

Групи от доброволци: четири групи / три групи, подложени на контрацептивно третирано и една контролна група/ от по ^р - 10 жени всяка.

Времетраене на изследването» Оценка на трите цикъла : цикъл преди третирането, цикъл на третирането и цикъл след тре типането .

Режим: 18 дневни орални приемания от по 20 мг /група ./, мг /група 2/ и 5 мго /група 3/ онапристон, като се почва от ден 1 на цикъла.

Оценка

- BIA, LH, РЗН, » ®2 ^и прогеетепон и кортизол през цикъла преди третирането, цикъла на третирането и цикъла след третирането

Оценка на ендометриалните биопсии и събраните маточни секрети /течности/ /с провикал/ на ден 16 и ден 23 от третирането /виж приложението за подробности^.

- Наличие и продължителност на менструалното кръвотечение

Изследвано върху жени Г-1 ———— *· Ι 'ΓΓ^ΤΙ ‘-Чч.· - — ГИИП .--1-1-1--1---.

?О^Г,*Т 1ΐ?ί ТТ^! ’Ο^ίΤ,'^> *ΓΌ '-Ω ττττ’^η’^· з rv'*

Ц-GT?; 1Γ- ОНПГГ •r-TOTOH въртсу ОВ^ГГ^Г’гята

Ο H J! Ο Μ Π Τ ΠΤ< Η- Л :Π r ϊ Φ Ο Μ ο ή Αβ Л Ο Γ tt Я

Резултатите от това определят коза rg η η 0ΗΠ γγ’-· »-п пг> .'Г| 1*0 Л ^г10 '· О Я ^ * **'·

ОТ'Т?

'Vгате^но върху пикълп и показва e-’-ект върху иц-фц / еяяом^лт^,'^,1<пл**’?' гл?^ч?)*'пр'^?и прелей’?’*/ jjo еняомеb)мхопп ио ИЗС гп-пр/

ЛИГОУТР i-О ФаЛОПИЙВИТО WW'.

Ρρρ'ΙΡΤΠΠβΗΡ НЗ ИЗОЛОЯВГ-Ч ;!^r'TC t ОПОПКР ’10 ЧОТИРИ ПШСЪЛП S цикъл пведи третирането, Д.ва цикъла иа ту.г-«г.:?с п цикъл слоя ФПГ¹'/ 3'3 'g‘~-Qt

Третиране

Приемане орално веднъж в седмицата на 50 мг 4 група 1/ , 20 мг / гвупа 2 ' , 10 мг /гвупа 3/, 2 мг / група 4/ и 0,25 мг / гржиа 5/ оиайристон , почвали на ден 1 от цикъла в проля,-ние па двата цикъла.

о) Оценка

RIA, -LH, F3H, , Ер и прогестерон през цикъла преди третирапето, циклите на третирането и цикъла слод тротирлпеФое

Оценка на ендометриалните биопоии и събиране на маτοππ’τγ течности на ден 16 и ден 23 от двата цикъла на третиране / виж Приложението за подробност /.

Наличие и продължителност на менструалното кръвотечение и аномалии по време на циклите:

• · ·

Осъществявайки описаната схема на третиране, бяха набл-давани следните явления: по-добър контрол на цикъла на групите под режим на тротипане в сравнение с контролната група; висока поносимост; висока контрацептивна надеждност ; и свободна от естроген /Фоликулип/ овална контрацепция.

Предкествуващите ппимеси могат да бъдат повторени със сходен успех, като се субституират общо и специфично описаните реагенти и/или оперативни услови.^ на настоящето изобретение с он^зи , които са използвани в предшествуваните примери.

От досегашното описание всяко вещо в тази област лице може лесно да се увери в съществената характеристика на настоящето изобретение и без да се отклонява от духа и целта на същото, може да внесе разни изменения и модификации на изобретението , за да го пригоди към различни приложения и усло вия

Claims

1. Използване не един конкурентен прогестеронов антагонист за производството на лекарствено средство, което действува контрацептивно у жената, когато ое поиема в Доза, по-малка от дозата, която инхибира овулацията, както и по-малка от дозата, която предизвиква аборт, но е в състояние да инхибира образуването на ондометриални жлезииразвитиято на епител и/или да инхибира функцията на жлезите, необходима за успепната имплантация, като лекарственото средство се пвиема през *0ликуларната Фаза на женския менструален цикъл и Факултативно по желание и ппез лутеаяната Фаза,

2. Ицползвапе по претенция 1, характеризирано се с това, че приемането се извър ва само поез Фоликуларнета фаза на менструалния цикъл.

3. Използване по претенция 1, характеризирано се с това, че приемането се извършва и през Фоликулавната, и през лутеялпята Фаза на менструалния цикъл.

4. Използване по претенция 3, характеризиращо се с това, че приемането се извърлва орално около веднъж сед мично през всяка седмица от менстпуалния цикъл.

5. Използване по претенция 1, характеризирало се с това, че конкурентният прогестеронов антагонист е:

11 β-,/( 4 -Д,К -диметиламино) -Фенил/- 17В-хидрокси17 et-пропинил-(4,9( 10) - естрядиен-3-он (ви 38486) j

11 β-/( 4_Т υ,Ν -диметиламино)-фенил/- 17β-хидрокси18-метил - 17-пропинил - 4,9(10 ) -естра диен-3-он :

11 β-/ (4- 1ϊ»Η-диметиламино ) -фенил/ -17а®-хидвокси17а ot-пропинил--хомо- 4,9 1θ) , 16-естватпиен-З-он ;

11 з-р- метоксифенил - 17 ®-хидвокои1? οζ -етинил4,9 ( 10)-ествадиен-3-он или

11 3- (4-ацетилпенил)

-17 ®-хидрокси- 17сф- ( ироп-1-инил )

4,9 ( ю)-естрадисн-3-он

6. Използване по претенция 1, характеризиращо се с това, че конкувентниятпрогеотеронов антагонист е:

11® -(4-диметиламиноФенил ) -17 ob -хидвокси-17^й~( 3-хидрокоипропил )- 13 сС-метил- 4,9-гонапиен-он, или

ЦВ -(4-ацотилФенил) -17 ^-хидвокси-!?^ ^3-хидвоксипвоп1-енил/ -4,^π(1θ) -®ств^г'циеп-3-он.

7. Използване по протеици- 1, харатст--визиращо се е това, че конкцвоптиият пвогеотовонов антагонист е :

11® .1° - / 4-(цианоФенил) -о-Фенилен/ -17® -хидвокси 17<£-(З-хидвокоипроп- 1 (2*)-енил )-4-апдвостен-3-он, или 11® ,19- /4-( З-пиридини^ -о-Фенилен/ - 17 В -хидвокоп17 - (з-хидвоксипроп-1-(Ζ) -енил ) -4-андвостен-З-он.

8. Използване по претенция 1, характеризирало се с това, че прогостсроновипт антагонист се приема в дозаторни единици на всеки 4 до всеки 10 дни, като се започва в ден йреди деня на овулацията от първия менструален цикъл , през кото се извъв вя приеманото на лекарственото ерелотво.

9. Използване по претенция 1, характеризиращо ое е това, че приемането на прогестевона ео извършва орално.

10. Използване по претенция 1, характеризиращо се е това, че контрацептивното средство е предназначено за жени.

11. Използване по претенция 1, характеризиращо се с топа, че женските същества са хора и че приемането на прогестероиовият антагонист се извтрпва орално всяка седмица от всеки менструален цикъл, през който се желае да бъде постигната контрацепция·

12. Използване по претенция 11, характеризиращо се о това, че конкурентният прогсстеромов антагонист е:

11 β ,19 -/4- ( цианоФенил) — о-^енилен / - 17 β -хидрокси17J,- ( 3-хидроксипроп- 1 (gy-енил ) -4-андростен-З-он, или

11 В ,19 - /4 - ( 3-пиридинил ) -о-<Ьенилен/ - 17 g -хидрокси_ ( З-хидроксипроп- 1 (zj-енил ) -4-аиуоост^н-З-он.

13. Едип 11β , 19 - /4-( цйаноФенил ) -о-Фенилен/ или

113,19 - /4- ( 3-пиридинил) -о-^енилен/ - 17 β-хидрокси 17^- ( 3-хидроксипроп - 1 (Ζ) ~енкл ) -4-андоостен-З-он с '^;)орм*г.ля:

или

14. 11β ,19- /4ЦцианоФенил) -о-Фенилен/ - 17 β-хидрокси-

17 - (3-хидроксипроп - 1( Z) - енил -4-андростен-З-он , едно съединение по претенция 13.

15. 11 β ,19- /4-( З-пиридинил) -о-Фекилен /- 17g -хидротсси17ф, - ( 3-хидроксипроп- 1 (zj-енил ) -4-андпостен-З-он , едно съединение по претенция 13.

16. Използвано по -претенция 1, ха рак типизира по се по това, че женените същества ся хора и че количеството на една теза е от 0,25 до 50 мг при единично приемане.

17. Използване по претенция 8, характеризиращо се с топа, че женските същества са хора и че количеството на една доза е от 0,25 до 50 мг при единично приемане.

18. Ицползване па претенция 11, характеризиращо се с това, количеството на една доза е от 0,25 до 50 мг при единично п пие ма не.