"Nouveau procédé de préparation de dérivés de la pénicilline
et de la céphalosporine" La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de la pénicilline et de la céphalosporine représentés par la formule générale suivante (I) :
<EMI ID=1.1>
ou R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur con-
<EMI ID=2.1>
un groupe hydroxyle, M est un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin tel que du sodium ou du potassium, ou un sel d'ammonium quaternaire d'une alkylamine inférieure contenant 1 à 4 atomes de carbone et Z représente
<EMI ID=3.1>
Les antibiotiques répondant à la formule (I) sont déjà des composés connus grâce au brevet belge n[deg.] 828.629, brevet français n[deg.] 7.514.159 et brevet japonais n[deg.] SO 52-106.883, et sont considérés comme possédant un large spectre antibactérien contre les batêries gram-positives et gram-négatives.
Le procédé de ces brevets connus est le suivant. Dans un solvant organique, on fait réagir la l-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine, répondant à la formule générale suivante (II), avec du phosgène, répondant à la formule générale suivante (IIIa), ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle, répondant à la formule générale suivante (IIIb), pour produire le chlorure de 4-alkyl-2,3-dioxopipérazino-carbonyle, répondant à la formule générale suivante
(IV), en passant par divers stades de raffinage compliqués. Ensuite, ce composé de la formule (IV) est mis à réagir avec des dérivés de l'ampicilline, de l'amoxycilline ou de la céphalosporine, répondant à la formule générale suivante (V), à basse température, pour donner le composé de la formule précitée (I).
<EMI ID=4.1>
R,, R, M et Z ont la même signification que précédemment.
Un autre procédé connu est donné ci-dessous. Le chlorure
de 4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyle, répondant à la formule générale précitée (IV), est mis à réagir avec le sel de métal alcalin de la D-(-)-phényl(ou para-hydroxo-phényl)glycine, répondant à la formule générale suivante (VI), pour produire la D-(-)a-(4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyl)-phényl(ou para-hydroxyphényl)glycine, répondant à la formule générale suivante (VII). Ce composé de la formule (VII) est séparé et mis à réagir avec du chloro-carbonate d'éthyle pour obtenir un anhydride d'acide répondant à la formule générale suivante (VIII).
Ce composé de la formule (VIII) est acylé à basse tempéra-ture, sans une séparation quelconque, avec l'ester de l'acide 6-aminopénicillique ou un dérivé de la 7-amino-céphalosporine, répondant à la formule générale suivante (IX), pour former le composé de la formule générale précitée (I).
Dans ces formules,
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
Dans les procédés décrits ci-dessus, les techniques pour produire le chlorure de 4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyle, répondant à la formule générale (IV), sont considérablement compliquées par suite de nombreux stades de raffinage et conduisent à des coûts élevés.
Afin d'être débarrassé des inconvénients mentionnés plus haut, au lieu de former le composé de la formule (IV), le groupe carbonyle du dérivé de l'ampicilline, de l'amoxycilline ou de la céphalosporine est protégé, dans la présente invention, et mis à réagir avec du phosgène ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle pour produire le composé reproduit par la formule générale développée ci-après (X) , (XI) ou (XII) .
Ce composé de la formule (X), (XI) ou (XII) conforme à l'invention est mis à réagir avec la 4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine et est activé par le chlorosilane de triméthyle répondant à la formule générale suivante (XIII).
Grâce au procédé décrit jusqu'à présenta on obtient aisément le composé de la formule générale précité (I).
Dans ce procédé, le composé de la formule (X), (XI) ou (XII) est le nouveau composé servant d'intermédiaire réactionnel pour produire le composé final de la formule générale (I).
Dans les composés précités, dont la formule est développée ci-après :
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
Pareillement, en vue de produire la D-(-)-a-(4-alkyl-2,3dioxo-pipérazino-carbonyl)-phényl-(ou para-hydroxy-phényl)glycine, répondant à la formule générale précitée (VII) il est possible au lieu de préparer le chlorure de 1-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyle de la formule générale précitée (IV) par réaction de la 1-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine, répondant à la formule générale précitée (II), directement avec du phosgène ou du carbonate de trichlorométhyle, de faire réagir la D-(-)-phényl(ou pa-
<EMI ID=9.1>
directement avec du phosgène ou du chlorocarbonate de trichlorométhyle pour donner l'intermédiaire réactionnel répondant à la formule générale suivante (IV) ou (XV). Ce composé intermédiaire est mis ensuite à réagir avec le composé activé par la réaction de la 1-alkyl-2,3-dioxo-pipérazine, répondant à la formule générale (XIII), avec du chlorosilane de triméthyle pour produire aisément le composé de la formule générale précitée (VII).
Dans les formules mentionnées ci-dessus, reproduites ciaprès :
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
Pareillement, dans le procédé de fabrication des dérivés de la pénicilline et de la céphalosporine, l'acylation faisant réagir les anhydrides d'acides ou les halogénures d'acides avec les dérivés de l'acide 6-amino-pénicillique ou de la 7-aminocéphalosporine, est une technique commune déjà connue.
1
Bien que les anhydrides d'acides puissent être aisément pro duits par la réaction du groupe carbonyle de l'acyde organique avec les chloro-carbonates d'alkyle ou les halogénures d'alkyle tels que le chloro-carbonate de méthyle, le chloro-carbonate d'éthyle ou le chlorure pivalique, les anhydrides d'acides peuvent être obtenus plus aisément, dans la présente invention,
en utilisant des N-hydroxy-succinamides, des N-hydroxy-phtalamides ou des N-hydroxy-glutaramides qui n'ont pas encore été appli qués dans la ''fabrication de dérivés de la pénicilline ou de la céphalosporine.
<EMI ID=12.1>
carbonyl)-phényl-(ou para-hydroxy-phényl)glycine, répondant à la formule générale (VII), est mise à réagir avec le N-hydroxysuccinamide, le N-hydroxy-phtalamide ou le N-hydroxy-glutaramide pour donner un nouvel anhydride d'acide de la formule générale ci-après (XVI)
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
représente
<EMI ID=15.1>
Ensuite, par la réaction de ce nouvel anhydride d'acide avec l'ester de l'acide 6-amino-pénicillique ou le dérivé de la 7-amino-céphalosporine, on produit aisément le composé de la formule générale précitée (I).
L'anhydride d'acide utilise pour l'acylation, lequel est l'ester de succinamide, de phtalamide ou de glutaramide de la D-(-)-a-(4-alkyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyl)-phényl (ou parahydroxy-phényl)glycine, est mis à réagir avec le composé de la formule générale précitée (IX), en utilisant le nouveau composé non encore connu, pour produire aisément le composé de la formule générale précitée (I).
Dans la présente invention, le meilleur solvant est le chlorure de méthylène, l'acétone, l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne et le rendement maximum a été atteint à la température de
-20 à -30[deg.]C, de 0 à 5[deg.]C, de 10 à 15[deg.]C ou à la température ambiante.
Le procédé détaillé de la présente invention est décrit cidessous à l'aide des exemples suivants.
Exemple 1
7,56 g de D-(-)-phényl-glycine sont mis en suspension dans
50 ml de chlorure de méthylène et la température de la suspension
<EMI ID=16.1>
7 ml de triéthylamine sont ajoutés à la suspension et mis
à réagir à la même température pendant 30 minutes. 5,4 ml de chlorosilane de triméthyle sont ajoutés à la suspension et agités
<EMI ID=17.1>
maintenue à -25[deg.]C. D'autre part, 7,3 g de 1-éthyl-2,3-dioxo-pipérazine sont fondus dans 50 ml de chlorure de méthylène et 5,55 ml de chlorosilane de triméthyle sont ajoutés et mis à réagir
<EMI ID=18.1>
A la solution de phényl-glycine qui vient d'être préparée comme indiqué ci-dessus, on ajoute goutte à goutte à -25[deg.]C, pendant 30 minutes, 16, 82 ml (30,3%) d'une solution de tétrahydro-
<EMI ID=19.1>
la réaction a lieu pendant 2 heures.
Ensuite, le solvant est entièrement éliminé sous pression réduite et à basse température. Après cette opération, en ajoutant 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, on dissout complètement la suspension et on agite alors pendant 12 heures; les cristaux se déposent. Ces cristaux sont filtrés, lavés à l'eau et séchés à 40[deg.]C pendant 2 à 3 heures.
On obtient 13,1 g d'acide D-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-pipérazino-carbonyl-amido)phénylique.
Résultats de l'analyse :
la température de fusion est de -136 à -138[deg.]C environ;
<EMI ID=20.1>
la titration acidimétrique est de 102,1%.
Exemple 2
En répétant le même procédé que celui de l'exemple 1, mais en utilisant 8,32 g de D-(-)-a-para-hydroxy-phényl-glycine, on
<EMI ID=21.1>
no-carbonyl-amido)para-hydroxy-phényle.
Résultats de l'analyse :
<EMI ID=22.1>
la titration acidimétrique est de 98,9%.
La chromatographie en couche mince révèle l'existence de la matière recherchée.
Exemple 3
1,5 g d'acide D-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazino-carbonyl-acétamido)phényl-acétique est mis en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspension, on ajoute 0,5 g de N-hydroxy-succinimide et 0,9 g de cyclo-hexyl-carbodiimide. La solution claire résultante est agitée à la température ambiante pendant 2 heures et le précipité se dépose ensuite. Ce précipité
<EMI ID=23.1>
D'autre part, 1,1 g d'acide 6-amino-pénicillique est mis en suspension dans 20 ml de chlorure de méthylène. A cette suspension on ajoute 0,5 ml de triéthylamine et 0,7 ml de diéthyla-1
mine qui sont dissous entièrement. Une solution d'anhydride d'acide est ajoutée goutte à goutte à -25[deg.]C pendant 30 minutes
à la solution formée et le mélange réactionnel est totalement condensé à basse température et sous pression réduite. Puis, 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle sont encore ajoutés et dissous et le pH du mélange réactionnel est réglé à 1,5. Les cristaux se déposent ensuite.
Après agitation du mélange réactionnel pendant 5 heures, les cristaux sont filtrés et lavés à l'eau, puis séchés à 40[deg.]C sous pression réduite pendant 2 heures.
<EMI ID=24.1>
la teneur en soufre est de 6,1%;
la teneur en humidité est de 3,6%; et
l'essai microbiologique est de 928 pg/mg.
Exemple 4
En répétant le même procédé que celui de l'exemple 3, mais en utilisant 1,8 g d'acide D-(-)-a-(4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipéra-
<EMI ID=25.1>
la teneur en humidité est de 4,2%;
la teneur en soufre eest de 5,7%; et
l'essai microbiologique est de 899,4 pg/mg.
Exemple 5
4,0 g de trihydrate d'ampicilline sont mis en suspension dans 50 ml*de chlorure de méthylène et la température de la suspension est réglée à 5[deg.]C. A la suspension, on ajoute 2,3 ml de triéthylamine qui sont dissous et on ajoute encore 10 g de sulfate de magnésium anhydre qui réagissent à la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est refroidi à -20[deg.]C.
Au filtrat refroidi, on ajoute 9,8 ml de solution de phosgène à 12% (solution de tétrahydrofuranne) et on fait réagir
à 65[deg.]C pendant 30 minutes.
Le solvant est éliminé à 30[deg.]C sous pression réduite du mélange réactionnel. Des cristaux jaune pâle se déposent ensuite. Les cristaux déposés sont dissous dans 50 ml de chlorure de
<EMI ID=26.1>
D'autre part, 1,5 g de 4-éthyl-2,3-dioxo-pipérazine est dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène et cette solution est ajoutée à la solution formée à la même température pendant 30 minutes, puis est mise à réagir à la même température pendant 1,5 heure.
La solution réactionnelle est additionnée de 50 ml d'eau distillée et est agitée pendant 30 minutes. La couche d'eau est ensuite séparée et lavée 3 fois avec chaque fois 320 ml de chlorure de méthylène. 30 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés à la couche d'eau et le pH est réglé à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10%; les cristaux se déposent ensuite.
En agitant à la température ambiante pendant 5 heures et en lavant à l'eau et séchant à 40[deg.]C pendant 5 heures, on obtient
<EMI ID=27.1>
la teneur en humidité est de 3,2%;
la teneur en soufre est de 5,89%; et l'essai microbiologique est de 934,1 ug/mg.
Exemple 6
En répétant le même procédé que celui de l'exemple 5, mais en utilisant 3,12 g de trihydrate d'amoxycilline, on obtient
<EMI ID=28.1>
la teneur en soufre est de 5,6%; et
l'essai microbiologique est de 912,5 pg/mg.
Exemple 7
<EMI ID=29.1>
sion dans 20 ml d'eau et du bicarbonate de sodium (0,62 g dissous dans 5 ml d'eau) est ajouté et complètement dissous. Par filtration aseptique et dessiccation par évaporation de la glace, on
<EMI ID=30.1>
que.
Résultats de l'analyse :
<EMI ID=31.1>
la titration iodomêtrique est de 93,4%.
Exemple 8
<EMI ID=32.1>
carbonyl-amino)-P-hydroxy-phényl-acétique est mis en suspension dans 20 ml de trétrahydrofuranne. 0,5 g de N-hydroxy-succinamide et 0,9 g de dicyclohexyl-carbodiimide sont ajoutés à la suspension. Une solution claire est alors obtenue.
Le précipité est formé par agitation de la solution à la température ambiante pendant 2 heureus. Le précipité est filtré
<EMI ID=33.1> <EMI ID=34.1>
pension dans 15 ml d'eau et la température est réglée à 5[deg.]C. 1 ml de triéthylamine est ajouté à la suspension et dissous clairement. Une solution d'anhydre d'acide, produit selon le procédé décrit ci-dessus, est ajoutée en une fois à la solution ainsi préparée
<EMI ID=35.1>
est rouge, puis devient jaune pâle à la longue.
Cette solution est mise à réagir à la température ambiante pendant 2,5 heures et le solvant est éliminé sous pression réduite. 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau sont ajoutés au résidu, puis sont dissous. On règle ensuite le pH à 1,5 avec de
<EMI ID=36.1>
La couche d'acétate d'éthyle est séparée et lavée à l'eau
2 fois. Du sulfate de sodium anhydre est ajouté à la couche organique qui est filtrée, et le filtrat est évaporé sous pression réduite. On ajoute encore 30 ml d'éther au résidu.
<EMI ID=37.1>
l'essai microbiologique est de 941,3 pg/mg; et la teneur en soufre est de 9,94%.
Exemple 9
<EMI ID=38.1>
suspension dans 30 ml d'eau distillée. Une solution de bicarbonate de sodium (0,8 g dissous dans 10 ml d'eau distillée) est ajoutée
à cette suspension et est dissoute complètement.
Par filtration aseptique et dessiccation par évaporation de
"New process for the preparation of penicillin derivatives
and cephalosporin "The present invention relates to a new process for the preparation of penicillin and cephalosporin derivatives represented by the following general formula (I):
<EMI ID = 1.1>
or R is a hydrogen atom or a lower alkyl group
<EMI ID = 2.1>
a hydroxyl group, M is a hydrogen atom, an alkali metal atom such as sodium or potassium, or a quaternary ammonium salt of a lower alkylamine containing 1 to 4 carbon atoms and Z represents
<EMI ID = 3.1>
The antibiotics corresponding to formula (I) are already known compounds thanks to Belgian patent n [deg.] 828,629, French patent n [deg.] 7,514,159 and Japanese patent n [deg.] SO 52-106.883, and are considered to have a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative properties.
The process of these known patents is as follows. In an organic solvent, the 1-alkyl-2,3-dioxo-piperazine, corresponding to the following general formula (II), is reacted with phosgene, corresponding to the following general formula (IIIa), or trichloromethyl chlorocarbonate , corresponding to the following general formula (IIIb), to produce 4-alkyl-2,3-dioxopiperazino-carbonyl chloride, corresponding to the following general formula
(IV), passing through various complicated refining stages. Then, this compound of formula (IV) is reacted with ampicillin, amoxycillin or cephalosporin derivatives, corresponding to the following general formula (V), at low temperature, to give the compound the above formula (I).
<EMI ID = 4.1>
R ,, R, M and Z have the same meaning as above.
Another known method is given below. Chloride
of 4-alkyl-2,3-dioxo-piperazino-carbonyl, corresponding to the above general formula (IV), is reacted with the alkali metal salt of D - (-) - phenyl (or para-hydroxo- phenyl) glycine, corresponding to the following general formula (VI), to produce D - (-) a- (4-alkyl-2,3-dioxo-piperazino-carbonyl) -phenyl (or para-hydroxyphenyl) glycine, corresponding to the following general formula (VII). This compound of formula (VII) is separated and reacted with ethyl chloro-carbonate to obtain an acid anhydride corresponding to the following general formula (VIII).
This compound of formula (VIII) is acylated at low temperature, without any separation, with the ester of 6-aminopenicillic acid or a derivative of 7-amino-cephalosporin, corresponding to the following general formula ( IX), to form the compound of the above general formula (I).
In these formulas,
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
In the processes described above, the techniques for producing 4-alkyl-2,3-dioxo-piperazino-carbonyl chloride, corresponding to the general formula (IV), are considerably complicated due to numerous stages of refining and lead to at high costs.
In order to be rid of the drawbacks mentioned above, instead of forming the compound of formula (IV), the carbonyl group of the ampicillin, amoxycillin or cephalosporin derivative is protected, in the present invention, and reacted with phosgene or trichloromethyl chlorocarbonate to produce the compound reproduced by the general formula developed below (X), (XI) or (XII).
This compound of formula (X), (XI) or (XII) according to the invention is reacted with 4-alkyl-2,3-dioxo-piperazine and is activated by trimethyl chlorosilane corresponding to the formula following general (XIII).
Thanks to the process described so far, the compound of the above-mentioned general formula (I) is easily obtained.
In this process, the compound of formula (X), (XI) or (XII) is the new compound serving as a reaction intermediate to produce the final compound of the general formula (I).
In the above-mentioned compounds, the formula of which is developed below:
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
Likewise, with a view to producing D - (-) - a- (4-alkyl-2,3dioxo-piperazino-carbonyl) -phenyl- (or para-hydroxy-phenyl) glycine, corresponding to the general formula above (VII) it is possible instead of preparing the 1-alkyl-2,3-dioxo-piperazino-carbonyl chloride of the above-mentioned general formula (IV) by reaction of 1-alkyl-2,3-dioxo-piperazine, corresponding to the general formula above (II), directly with phosgene or trichloromethyl carbonate, to react the D - (-) - phenyl (or pa-
<EMI ID = 9.1>
directly with phosgene or trichloromethyl chlorocarbonate to give the reaction intermediate corresponding to the following general formula (IV) or (XV). This intermediate compound is then reacted with the compound activated by the reaction of 1-alkyl-2,3-dioxo-piperazine, corresponding to the general formula (XIII), with trimethyl chlorosilane to easily produce the compound of the general formula mentioned above (VII).
In the formulas mentioned above, reproduced below:
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
Likewise, in the process for the manufacture of penicillin and cephalosporin derivatives, acylation causing acid anhydrides or acid halides to react with 6-amino-penicillic acid or 7- derivatives aminocephalosporin, is a common technique already known.
1
Although acid anhydrides can be readily produced by the reaction of the carbonyl group of the organic acid with alkyl chloro-carbonates or alkyl halides such as methyl chloro-carbonate, chloro-carbonate ethyl or pivalic chloride, the acid anhydrides can be obtained more easily, in the present invention,
using N-hydroxy-succinamides, N-hydroxy-phthalamides or N-hydroxy-glutaramides which have not yet been applied in the '' manufacture of penicillin or cephalosporin derivatives.
<EMI ID = 12.1>
carbonyl) -phenyl- (or para-hydroxy-phenyl) glycine, corresponding to the general formula (VII), is reacted with N-hydroxysuccinamide, N-hydroxy-phthalamide or N-hydroxy-glutaramide to give a new acid anhydride of the general formula below (XVI)
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
represented
<EMI ID = 15.1>
Then, by the reaction of this new acid anhydride with the ester of 6-amino-penicillic acid or the derivative of 7-amino-cephalosporin, the compound of the above general formula (I) is easily produced.
The acid anhydride used for acylation, which is the succinamide, phthalamide or glutaramide ester of D - (-) - a- (4-alkyl-2,3-dioxo-piperazino-carbonyl) -phenyl (or parahydroxy-phenyl) glycine, is reacted with the compound of the above general formula (IX), using the new compound not yet known, to easily produce the compound of the aforementioned general formula (I).
In the present invention, the best solvent is methylene chloride, acetone, acetonitrile or tetrahydrofuran and the maximum yield has been reached at the temperature of
-20 to -30 [deg.] C, 0 to 5 [deg.] C, 10 to 15 [deg.] C or at room temperature.
The detailed process of the present invention is described below using the following examples.
Example 1
7.56 g of D - (-) - phenyl-glycine are suspended in
50 ml of methylene chloride and the temperature of the suspension
<EMI ID = 16.1>
7 ml of triethylamine are added to the suspension and put
to react at the same temperature for 30 minutes. 5.4 ml of trimethyl chlorosilane are added to the suspension and stirred
<EMI ID = 17.1>
maintained at -25 [deg.] C. On the other hand, 7.3 g of 1-ethyl-2,3-dioxo-piperazine are melted in 50 ml of methylene chloride and 5.55 ml of trimethyl chlorosilane are added and reacted
<EMI ID = 18.1>
To the phenyl-glycine solution which has just been prepared as indicated above, is added dropwise at -25 [deg.] C, for 30 minutes, 16.82 ml (30.3%) of a tetrahydro solution
<EMI ID = 19.1>
the reaction takes place for 2 hours.
Then, the solvent is completely removed under reduced pressure and at low temperature. After this operation, adding 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate, the suspension is completely dissolved and then stirred for 12 hours; the crystals are deposited. These crystals are filtered, washed with water and dried at 40 [deg.] C for 2 to 3 hours.
13.1 g of D - (-) - a- (4-ethyl-2,3-dioxo-piperazino-carbonyl-amido) phenyl acid are obtained.
Analysis results:
the melting temperature is from -136 to -138 [deg.] C approximately;
<EMI ID = 20.1>
the acidimetric titration is 102.1%.
Example 2
By repeating the same process as that of Example 1, but using 8.32 g of D - (-) - a-para-hydroxy-phenyl-glycine, we
<EMI ID = 21.1>
no-carbonyl-amido) para-hydroxy-phenyl.
Analysis results:
<EMI ID = 22.1>
the acidimetric titration is 98.9%.
Thin layer chromatography reveals the existence of the desired material.
Example 3
1.5 g of D - (-) - a- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazino-carbonyl-acetamido) phenyl-acetic acid is suspended in 20 ml of tetrahydrofuran. To this suspension, 0.5 g of N-hydroxy-succinimide and 0.9 g of cyclo-hexyl-carbodiimide are added. The resulting clear solution is stirred at room temperature for 2 hours and the precipitate is then deposited. This precipitate
<EMI ID = 23.1>
On the other hand, 1.1 g of 6-amino-penicillic acid is suspended in 20 ml of methylene chloride. To this suspension is added 0.5 ml of triethylamine and 0.7 ml of diethyl-1
which are dissolved entirely. An acid anhydride solution is added dropwise at -25 [deg.] C for 30 minutes
to the solution formed and the reaction mixture is completely condensed at low temperature and under reduced pressure. Then, 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate are further added and dissolved and the pH of the reaction mixture is adjusted to 1.5. The crystals are then deposited.
After stirring the reaction mixture for 5 hours, the crystals are filtered and washed with water, then dried at 40 [deg.] C under reduced pressure for 2 hours.
<EMI ID = 24.1>
the sulfur content is 6.1%;
the moisture content is 3.6%; and
the microbiological test is 928 pg / mg.
Example 4
By repeating the same process as that of Example 3, but using 1.8 g of acid D - (-) - a- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-pipéra-
<EMI ID = 25.1>
the moisture content is 4.2%;
the sulfur content is 5.7%; and
the microbiological test is 899.4 pg / mg.
Example 5
4.0 g of ampicillin trihydrate are suspended in 50 ml * of methylene chloride and the temperature of the suspension is adjusted to 5 [deg.] C. To the suspension is added 2.3 ml of triethylamine which are dissolved and a further 10 g of anhydrous magnesium sulphate are added which react at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture is filtered and the filtrate is cooled to -20 [deg.] C.
To the cooled filtrate, 9.8 ml of 12% phosgene solution (tetrahydrofuran solution) is added and reacted
at 65 [deg.] C for 30 minutes.
The solvent is removed at 30 ° C. under reduced pressure from the reaction mixture. Pale yellow crystals are then deposited. The deposited crystals are dissolved in 50 ml of chloride
<EMI ID = 26.1>
On the other hand, 1.5 g of 4-ethyl-2,3-dioxo-piperazine is dissolved in 10 ml of methylene chloride and this solution is added to the solution formed at the same temperature for 30 minutes, then is put to react at the same temperature for 1.5 hours.
50 ml of distilled water are added to the reaction solution and the mixture is stirred for 30 minutes. The water layer is then separated and washed 3 times with 320 ml of methylene chloride each time. 30 ml of ethyl acetate are added to the water layer and the pH is adjusted to 1.5 with 10% hydrochloric acid; the crystals are then deposited.
By stirring at room temperature for 5 hours and washing with water and drying at 40 [deg.] C for 5 hours, we obtain
<EMI ID = 27.1>
the moisture content is 3.2%;
the sulfur content is 5.89%; and the microbiological test is 934.1 ug / mg.
Example 6
By repeating the same process as that of Example 5, but using 3.12 g of amoxycillin trihydrate, one obtains
<EMI ID = 28.1>
the sulfur content is 5.6%; and
the microbiological test is 912.5 pg / mg.
Example 7
<EMI ID = 29.1>
sion in 20 ml of water and sodium bicarbonate (0.62 g dissolved in 5 ml of water) is added and completely dissolved. By aseptic filtration and drying by evaporation of the ice,
<EMI ID = 30.1>
than.
Analysis results:
<EMI ID = 31.1>
iodometric titration is 93.4%.
Example 8
<EMI ID = 32.1>
carbonyl-amino) -P-hydroxy-phenyl-acetic is suspended in 20 ml of tretrahydrofuran. 0.5 g of N-hydroxy-succinamide and 0.9 g of dicyclohexyl-carbodiimide are added to the suspension. A clear solution is then obtained.
The precipitate is formed by stirring the solution at room temperature for 2 hours. The precipitate is filtered
<EMI ID = 33.1> <EMI ID = 34.1>
board in 15 ml of water and the temperature is set to 5 [deg.] C. 1 ml of triethylamine is added to the suspension and dissolved clearly. An acid anhydrous solution, produced according to the process described above, is added all at once to the solution thus prepared
<EMI ID = 35.1>
is red, then turns pale yellow over time.
This solution is reacted at room temperature for 2.5 hours and the solvent is removed under reduced pressure. 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of water are added to the residue, then are dissolved. The pH is then adjusted to 1.5 with
<EMI ID = 36.1>
The ethyl acetate layer is separated and washed with water
2 times. Anhydrous sodium sulfate is added to the organic layer which is filtered, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Another 30 ml of ether are added to the residue.
<EMI ID = 37.1>
the microbiological test is 941.3 pg / mg; and the sulfur content is 9.94%.
Example 9
<EMI ID = 38.1>
suspension in 30 ml of distilled water. A solution of sodium bicarbonate (0.8 g dissolved in 10 ml of distilled water) is added
to this suspension and is dissolved completely.
By aseptic filtration and evaporation drying of