"Procédé amélioré pour la préparation de pénicillines substituées en position 6 par un groupe alcoxy" La présente invention concerne un procédé amélioré en vue d'introduire un groupe hydroxy substitué en position 6 d'un dérivé de pénicilline et elle concerne plus particulièrement un nouveau procédé de préparation d'un dérivé de pénicilline substitué en position 6 et répondant à la formule générale III
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
représente un radical ester, R3 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe alcynyle, un groupe cycloalkyle ou un groupe aralkyle, tandis que m représente 1 ou 2,
en ajoutant un agent d'halogénation à une solution (dans un solvant organique inerte) d'un dérivé de pénicilline répondant à la formule générale I
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
dessus dans la formule générale III, tout en refroidissant et en ajoutant ensuite, au produit obtenu, un alcoolate de métal alcalin répondant à la formule générale II
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1> à la formule générale III, tandis que M représente un métal alcalin, en présence d'un alcool correspondant.
En vue d'introduire un substituant en position 6 d'un composé de pénicilline, on connaît, jusqu'à présent, une série de réactions représentées, par exemple, par les formules suivantes:
<EMI ID=7.1>
(voir "Journal of the American Chemical Society", 94, 1408-
1411 (1972)). Toutefois,..étant donné qu'un procédé de ce type comporte un grand nombre d'étapes et que le produit recherché y est obtenu avec un faible rendement, ce procédé n'est pas approprié pour être utilisé à l'échelle industrielle.
Comme procédé amélioré comportant des étapes plus courtes, on connaît un procédé dans lequel on ajoute, à une solution de pénicilline dans un solvant organique inerte, un alcoolate de métal alcalin tel que le méthoxyde de lithium, etc. ou un composé arylique d'un métal alcalin tel que le phényl-lithium, etc., à une très basse température (-80[deg.]C), pour former le. sel de métal alcalin, un agent d'halogénation tel que l'hypochlorite de t-butyle, etc., étant ensuite ajouté au sel en présence d'un alcool (voir "Journal of the American Chemical Society", 95, 2403(1973))et "Journal of Organic Chemistry", 38, 1436 1973).
Toutefois, bien que les étapes de fabrication puis-
<EMI ID=8.1>
liaison carbone-soufre du squelette de pénicilline est interrompue même à une très basse température de -80[deg.]C pour former
une importante quantité de sous-produits, réduisant ainsi le rendement en produit recherché, tandis que le produit réactionnel doit être purifié par chromatographie en colonne, etc.
en vue d'éliminer ces sous-produits.
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
Dans ce procédé, la liaison carbone-soufre dusque- lette de pénicilline résiste à la rupture même à 0[deg.]C, étant donné que l'on utilise du sulfoxyde de pénicilline comme matière première, si bien que la formation de sous-produits est réduite mais, étant donné que le rendement en produit recherché est aussi faible que 60%, ce procédé est également insatisfaisant pour être appliqué à l'échelle industrielle.
Suite aux diverses recherches entreprises à l'éche- lon technique, la Demanderesse a trouvé, de façon inattendue, que l'on pouvait obtenir, avec un haut rendement, un dérivé
de pénicilline substitué en position 6 et répondant à la
formule III, en ajoutant tout d'abord un agent d'halogénation
à une solution d'un dérivé de pénicilline de formule I dans un solvant organique inerte, tout en refroidissant, puis en ajoutant un alcoolate de métal alcalin de formule II en présence
de l'alcool correspondant (RgOH) et, étant donné que, dans ce procédé, la liaison carbone-soufre du squelette de pénicilline résiste à la rupture même si la réaction est effectuée à des températures comprises entre 0 et -30[deg.]C, tandis qu'il ne se
forme aucun sous-produit, il n'est pas nécessaire de soumettre le produit à une étape de purification, par exemple, par chromatographie en colonne.
Etant donné que, suivant le procédé de la présente invention, on ajoute préalablement un agent d'halogénation,
puis un alcoolate de métal alcalin de formule II en présence
de l'alcool correspondant, on considère que l'on fait réagir immédiatement le sel de métal alcalin de la matière de départ
de formule I avec l'agent d'halogénation en vue de l'halogénation, tandis que l'on fait ensuite réagir le produit halogéné avec l'alcool correspondant, empêchant ainsi la formation de
<EMI ID=12.1>
line substitué en position 6 et répondant à la formule III avec un haut rendement.
Parmi les composés de formule I constituant les matières de départ suivant l'invention, on connaît de nombreux composés de pénicilline.
La matière de départ suivant l'invention sera expli- quée ci-après plus en détail. Dans le composé répondant à la
<EMI ID=13.1> groupes acyles organiques, on mentionnera, par exemple, le groupe phénylacétyle, le groupe phénylpropionyle, le groupe 2-phénylbutylyle, le groupe formyle, le groupe acétyle, le groupe propionyle, le groupe butylyle, le groupe phénoxyacétyle, le groupe phénoxypropionyle, le groupe phénoxybutylyle, le groupe benzoyle, le groupe nitrobenzoyle, le groupe méthylbenzoyle, le groupe diméthylbenzoyle, le groupe méthoxybenzoyle, le groupe 2,6-diméthoxybenzoyle, le groupe éthoxybenzoyle, le groupe diéthoxybenzoyle, le groupe a-azido-phénylacétyle, le groupe méthoxynaphtoyle, le groupe 2-éthoxy-a-naphtoyle,
le groupe furylbutylyle, le groupe furylacétyle, le groupe
<EMI ID=14.1>
le groupe a-aminophénylacétyle le groupe a-aminothiénylacétyle, 1-amihocyclohexylcarbonyle , a-amino-1,4-cyclohexadiénylacétyle et le groupe a-amino-p-hydroxyphénylacétyle dans lequel un groupe amino est protégé par un groupe protecteur connu.
R2 représente un radical ester et,parmi les radicaux esters, on peut mentionner, par exemple, le groupe méthyle, le groupe butyle, le groupe 2,2,2-trichloréthyle, le groupe phénacyle, le groupe.méthoxybenzyle, le groupe nitrobenzyle, le groupe benzhydryle, le groupe bis-(p-méthoxyphényl) méthyle, le groupe trityle, le groupe triméthylsilyle, le groupe fluorényle, le groupe p-bromophénacyle, le groupe phtalimidométhyle, le groupe benzyle, le groupe p-nitroben-
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
que le groupe p-acétoxybenzyle, le groupe p-propionyloxybenzyle ou un groupe p-pivaloyloxybenzyle, un groupe acyloxybenzyle substitué par un groupe alkyle inférieur tel qu'un groupe 3,5-diméthyl-4-acétyloxybenzyle, ou 3,5-di-tert-butyl-4-acétyloxybenzyle, un groupe dichlorobenzhydryle tel que le groupe 2,4'-dichlorobenzhydryle ou le groupe 4,4'-dichlorobenzhydryle, le groupe
<EMI ID=17.1>
hydro-9-anthryle tel que le groupe 1,5,10,10-tétrachloro-9,10dihydro-9-anthryle. ;,
<EMI ID=18.1>
<EMI ID=19.1>
groupe aralkyle. Parmi les groupes alkyles, il y a, par
exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe isopropyle, le groupe butyle, le groupe isobutyle, etc.; parmi les groupes alcényles, il y a, par exemple, le groupe allyle, le groupe butényle, etc.; parmi les groupes alcynyles, il y a, par exemple, le groupe propargyle, etc.; parmi les groupes cycloalkyles, il y a, par exemple, le groupe cyclohexy- le, le groupe cyclopentyle, etc. et, parmi les groupes aralkyles, il y a, par exemple, le groupe benzyle, le groupe phénéthyle, etc,
<EMI ID=20.1>
invention, on ajoute une quantité légèrement excessive ou plus de 1,3 équivalent de l'agent d'halogénation à une
<EMI ID=21.1>
organique inerte, tout en refroidissant, habituellement à des températures de 0 à -30[deg.]C puis, au produit, on ajoute
<EMI ID=22.1>
habituellement en excès.
<EMI ID=23.1>
exemple, le chlorure de méthylène, le dichloréthane, le tétra- <EMI ID=24.1>
aide, etc.
Le dérivé de pénicilline substitué en position 6 et
<EMI ID=25.1>
être transformé en un dérivé de pénicilline exerçant une excellente activité antibactérienne en libérant l'ester après
la réduction du suif oxyde; de aime. on peut également le transformer en un dérivé de céphalosporine ayant une excellente activité antibactérienne en libérant l'ester après expansion du noyau.
De plus, le dérivé de pénicilline substitué en
position 6 et répondant à la formule III dans laquelle m représente zéro, peut être transformé en un dérivé de pénicilline exerçant une excellente activité antibactérienne en transformant le groupe acyle en un autre groupe acyle. De même,
on peut également le transformer en un dérivé de céphalosporine exerçant une excellente activité antibactérienne par oxydation pour former le sulfoxyde, puis en procédant à une expansion
du noyau pour ensuite éliminer l'ester.
Exemple 1
<EMI ID=26.1> <EMI ID=27.1>
<EMI ID=28.1>
d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on �; refroidit le mélange à -25[deg.]C. Ensuite, à ce mélange, on ajoute goutte a goutte une solution préparée en dissolvant �; 0,85 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 50% �
<EMI ID=29.1>
-20 et -25[deg.]C sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'environ une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant une heure à la même température. Après avoir ajouté 0,7 ml d'acide acétique, on lave le mélange réactionnel successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium
à 5%, une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium à 5% et de l'eau froide, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, en soumettant le produit à une évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 3,9 g
(99%) d'une poudre jaune clair de l'ester méthylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
Analyse élémentaire pour C18H22N206S :
<EMI ID=30.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges ;
<EMI ID=31.1>
<EMI ID=32.1>
5,04 (1H, s), 7,27 (5H, s) et 7,81 (1H, s).
b) Dans 11 ml de diméthylformamide, on dissout 2,65 g de l'ester méthylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline et on refroidit la solution à -8[deg.]C. Ensuite, à cette solution, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,73 g de tribromure de phosphore dans 3 ml de benzène à une température comprise entre -3 et -8[deg.]C pendant une période de 12 minutes, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température. Ensuite, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle en couche, on disperse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse froide d'hydro-génocarbonate de sodium à 5%, puis on sépare la couche d'acétate d'éthyle formée de la couche aqueuse. On
extrait la couche aqueuse avec 10 ml d'acétate d'éthyle
et on combine l'extrait avec la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir concentré le produit à 5 ml sous pression réduite, on ajoute 30 ml d'éther de pétrole et il se forme ainsi une matière glutineuse. On récupère cette matière par décantation et on la sèche sous vide pour obtenir 2,28 g d'une poudre jaune de l'ester
<EMI ID=33.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
<EMI ID=36.1>
Exemple 2
a) Dans 48 ml de chlorure de méthylène, on dissout 4,85 g de l'ester p-nitrobenzylique du sulfoxyde de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à cette solution, 1,63 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on <EMI ID=37.1>
à la même température, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,85 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ
50% dans 8,5 ml de méthanol dans un courant d'azote gazeux pendant une période d'environ une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant 40 minutes à la même température.
<EMI ID=38.1>
mélange réactionnel successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium <EMI ID=39.1>
de magnésium anhydre.
En soumettant le produit à une évaporation à sec
<EMI ID=40.1>
jaune clair de l'ester p-nitrobenzylique du sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
<EMI ID=41.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC1-) :
<EMI ID=42.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=43.1>
b) dans 5 ml de diméthylformamide, on dissout 1,1 g de l'ester p-nitrobenzylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline et on refroidit la solution à -15[deg.]C. Ensuite, au mélange obtenu, pendant une période de 4 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,81 g de tribromure de.phosphore dans 1 ml d'acétate- d'éthyle et on agite le mélange obtenu pendant 35 minutes à 0[deg.]. Ensuite, on ajoute
30 ml d'acétate d'éthyle en couche, on disperse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et, après avoir agité la dispersion pendant 5 minutes, tout en refroidissant à la glace, on sépare la couche aqueuse formée de la couche d'acétate d'éthyle.
On extrait la couche aqueuse avec 15 ml d'acétate d'éthyle et on combine l'extrait avec la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange successivement avec une solu-tion aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau glacée, puis on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après avoir concentré le produit à 5 ml sous pression réduite, on ajoute 30 ml d'éther de pétrole au concentrat et ainsi,
il se forme une matière huileuse. Lorsqu'on mélange la matière huileuse avec 10 ml d'éther et lorsqu'on laisse reposer le mélange pendant 30 minutes, la matière huileuse
se solidifie. On récupère le produit solide par décantation et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 0,95 g (89,2%) d'une poudre jaunâtre
<EMI ID=44.1>
Spectre d'absorption dea rayons infrarouges :
<EMI ID=45.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC1-) :
<EMI ID=46.1>
c) Dans 50 ml de dioxanne, on dissout 2,3 g de l'ester p-nitrobenzylique de sulfoxyde de 6a-méhoxybenzylpénicilline, 59,2 mg d'acide phénylphosphorique et 24,4 mg de pyridine puis on chauffe la solution à reflux pendant 17 heures.
On effectue le chauffage à reflux tout en séchant le dioxanne liquéfié avec un tamis moléculaire. Par distillation sous pression réduite, on sépare le solvant du mélange réactionnel et on dissout le résidu obtenu dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse
<EMI ID=47.1>
sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, en soumettant le produit à une évaporation à sec, on obtient 1,8 g d'une poudre brune. On soumet cette poudre à une chromatographie
<EMI ID=48.1> <EMI ID=49.1>
volumétrique de 4 : 1, pour obtenir l'ester p-nitrobenzylique d'acide 7a-méthoxy-7B-phénylacétamidodésacétaxycéphalosporanique d'un point de fusion de 131-132[deg.]C.
<EMI ID=50.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
sulfoxyde) :
<EMI ID=53.1>
Exemple 3
a) Dans 150 ml de chlorure de méthylène on dissout 9,36 g d'ester phénacylique de sulfoxyde de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à la solution, 3,3 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -25[deg.]C. Ensuite, à ce mélange, à une température de -25 à -20[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 50% dans
17 ml de méthanol sous un courant d'azote gazeux pendant
une période de 70 minutes, puis on agite le mélange obtenu pendant 20 minutes à la même température. Après avoir ajouté 1 ml d'acide acétique au mélange réactionnel, on traite le produit comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir 9,5 g (96,0%) d'une poudre jaune clair d'ester phénacylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=54.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDClg) :
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
b-1) Dans 14 ml de diméthylformamide, on dissout
2,8 g de l'ester phénacylique de sulfoxyde de 6a-méthoxybenzylpénicilline et on refroidit la solution à -15[deg.]C. Ensuite,
à la solution obtenue, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,3 g de tribromure de phosphore dans 3 ml d'acétate d'éthyle pendant une période de 10 minutes et on agite le
<EMI ID=58.1>
d'acétate d'éthyle en couche, on disperse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis on sépare la couche aqueuse
de la couche d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on combine l'extrait avec
la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange avec une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau glacée et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, après concentration à 10 ml sous pression réduite, on ajoute 50 ml d'éther de pétrole au concentrat et ainsi, il se forme un solide. Après avoir laissé
<EMI ID=59.1> solide par décantation et on le sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite, pour obtenir 2,3 g (85%) d'une poudre jaunâtre de l'ester phénacylique de 6a-méthoxybenzylpénicilline.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=60.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDC13) .
<EMI ID=61.1>
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
solution, on agite le mélange pendant 30 minutes. Ensuite,
on ajoute progressivement 30 ml d'éther au mélange réactionnel et ainsi, il se forme un solide. On récupère le solide par décantation et on le dissout dans 10 ml d'eau glacée.
On lave la solution avec de l'acétate d'éthyle. Ensuite,
on ajoute 15 ml d'acétate d'éthyle en couche, on règle le pH de la couche aqueuse formée à environ 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on sépare la couche d'acétate d'éthyle formée de la couche aqueuse. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on combine l'extrait avec la couche d'acétate d'éthyle. On lave le mélange
avec de l'eau et on le sèche sur du'sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, on concentre le mélange à 3 ml sous pression <EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
c) Pendant 8 heures, on chauffe à reflux un mélan- <EMI ID=70.1>
chauffage à reflux tout en séchant le dioxanne liquéfié avec
un tamis moléculaire. Par distillation, on sépare le sol-
vant du mélange réactionnel et on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, puis avec de l'eau et on sèche- sur du sulfate de magnésium anhydre. On concentre le produit sous pression réduite et, au concentrat, on ajoute du n-hexane, formant ainsi un solide. On récupère
<EMI ID=71.1>
d'une poudre brune. On dissout cette poudre dans du chlorure de méthylène, puis on la soumet à une chromatographie dans une colonne de gel de silice et on la purifie en utilisant, comme éluat, un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle dans le rapport volumétrique de 4 : 1; on obtient ainsi l'ester
<EMI ID=72.1>
<EMI ID=73.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=74.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans D6-diméthyl-
<EMI ID=75.1>
<EMI ID=76.1>
Exemple 4
Dans 25 ml de chlorure de méthylène, on dissout 2,58 g de l'ester benzhydrylique de sulfoxyde de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à la solution, 0,82 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, au mélange obtenu, à une température comprise entre -20 et -30[deg.]C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,43 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 50% dans 4 ml de méthanol sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant une heure à la même température.
On mélange le mélange réactionnel avec 0,3 ml d'acide acétique, on lave le mélange successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%,une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium à 5% et de l'eau froide, puis on sèche sur du sulfate de
<EMI ID=77.1>
évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 2,6 g d'une poudre jaune clair de l'ester benzhydrylique de sul-
<EMI ID=78.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=79.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDClg) :
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
Exemple 5
Dans 49 ml de chlorure de méthylène, on dissout 4,84 g de l'ester phénacylique de sulfoxyde d'acide 6-phénoxyacétamidopénicillanique et, après avoir ajouté, à la solution, 1,45 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, au mélange obtenu, à une température comprise entre -20 et
-30[deg.]C, on ajoute goutte à goutte 8 ml d'une solution méthanolique contenant 0,4 g de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 100% sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant 15 minutes à la même température. On mélange le mélange réactionnel avec 0,2 ml d'acétate d'éthyle et on traite le mélange comme décrit à l'exemple 1 pour obtenir 4,8 g d'une poudre jaune clair de l'ester phénacylique de sulf-
<EMI ID=83.1>
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=84.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire (dans CDClg) :
<EMI ID=85.1>
Exemple 6
Dans 45 ml de chlorure de méthylène, on dissout 3,16 g de l'ester méthylique de sulfoxyde d'acide 6-p-nitro-
<EMI ID=86.1>
1,2 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté de 90%,
on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, à une température de -30 à 35[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, au mélange, 6 ml
<EMI ID=87.1>
de lithium d'une pureté d'environ 100% sous un courant
d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on
agite le mélange obtenu pendant 5 minutes à la même température. On mélange le mélange réactionnel avec 0,1 ml d'acide acétique et on traite le mélange comme décrit à l'exemple 1, pour obtenir 3,13 g d'une poudre jaune clair de l'ester méthylique
<EMI ID=88.1>
lanique.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=89.1>
Spectre de résonance magnétique nucléaire :
<EMI ID=90.1>
Exemple 7
Dans 35 ml de chlorure de méthylène, on dissout 3,5 g d'ester méthylique de benzylpénicilline et, après avoir ajouté, à la solution, 1,63 g d'hypochlorite de tert-butyle d'une pureté d'environ 90%, on refroidit le mélange à -30[deg.]C. Ensuite, à une température comprise entre -25 et -30[deg.]C, on ajoute goutte à goutte, au mélange, une solution de 0,4 g
de méthoxyde de lithium d'une pureté d'environ 100% dans 6 ml de méthanol sous un courant d'azote gazeux pendant une période d'une heure, puis on agite le mélange obtenu pendant dix minutes à la même température, On mélange le mélange réactionnel avec 0,1 ml d'acide acétique et on lave le mélange successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide d'hydrogénocarbonate de sodium à 5%, une solution aqueuse froide de thiosulfate de sodium à 5% et
de l'eau froide, puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Ensuite, en soumettant le mélange à une évaporation à sec sous pression réduite, on obtient 3,43 g d'une
<EMI ID=91.1>
zylpénicilline.
Spectre d'absorption des rayons infrarouges :
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
Ces résultats coïncident parfaitement avec le spectre d'absorption des rayons infrarouges et le spectre de résonance magnétique nucléaire de l'ester méthylique de 6a-méthoxy-6B-benzylpénicilline, que l'on obtient par réduction de l'ester méthylique de sulfoxyde de 6a-méthoxy-
<EMI ID=95.1>
"Improved process for the preparation of penicillins substituted at position 6 with an alkoxy group" The present invention relates to an improved process for introducing a hydroxy group substituted at position 6 of a penicillin derivative and more particularly relates to a novel process preparation of a penicillin derivative substituted in position 6 and corresponding to the general formula III
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
represents an ester radical, R3 represents an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group or an aralkyl group, while m represents 1 or 2,
by adding a halogenating agent to a solution (in an inert organic solvent) of a penicillin derivative of the general formula I
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
above in general formula III, while cooling and then adding to the product obtained an alkali metal alcoholate of general formula II
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1> to the general formula III, while M represents an alkali metal, in the presence of a corresponding alcohol.
In order to introduce a substituent at position 6 of a penicillin compound, a series of reactions have been known so far, represented, for example, by the following formulas:
<EMI ID = 7.1>
(see "Journal of the American Chemical Society", 94, 1408-
1411 (1972)). However, since a process of this type involves a large number of steps and the desired product is obtained there in a low yield, this process is not suitable for use on an industrial scale.
As an improved process comprising shorter steps, a process is known in which, to a solution of penicillin in an inert organic solvent, an alkali metal alcoholate such as lithium methoxide, etc. is added. or an aryl compound of an alkali metal such as phenyllithium, etc., at a very low temperature (-80 [deg.] C), to form le. alkali metal salt, a halogenating agent such as t-butyl hypochlorite, etc., then being added to the salt in the presence of an alcohol (see "Journal of the American Chemical Society", 95, 2403 (1973 )) and "Journal of Organic Chemistry", 38, 1436 1973).
However, although the manufacturing steps can
<EMI ID = 8.1>
carbon-sulfur bond of the penicillin backbone is disrupted even at a very low temperature of -80 [deg.] C to form
a large amount of by-products, thus reducing the yield of the desired product, while the reaction product must be purified by column chromatography, etc.
in order to eliminate these by-products.
<EMI ID = 9.1>
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
In this process, the carbon-sulfur bond of the penicillin skeleton resists breaking even at 0 [deg.] C, since penicillin sulfoxide is used as the raw material, so that the formation of sub- products is reduced but, since the yield of the desired product is as low as 60%, this process is also unsatisfactory for application on an industrial scale.
Following various research undertaken at the technical level, the Applicant has found, unexpectedly, that it is possible to obtain, with a high yield, a derivative.
of penicillin substituted in position 6 and responding to the
formula III, first adding a halogenating agent
to a solution of a penicillin derivative of formula I in an inert organic solvent, while cooling, then adding an alkali metal alcoholate of formula II in the presence
of the corresponding alcohol (RgOH) and, since in this process the carbon-sulfur bond of the penicillin backbone resists breaking even if the reaction is carried out at temperatures between 0 and -30 [deg.] C, while it is
form no by-product, it is not necessary to subject the product to a purification step, for example, by column chromatography.
Since, according to the process of the present invention, a halogenating agent is added beforehand,
then an alkali metal alcoholate of formula II in the presence
of the corresponding alcohol, it is considered that the alkali metal salt of the starting material is immediately reacted
of formula I with the halogenating agent for the purpose of halogenation, while the halogenated product is then reacted with the corresponding alcohol, thereby preventing the formation of
<EMI ID = 12.1>
line substituted in position 6 and corresponding to formula III with a high yield.
Among the compounds of formula I constituting the starting materials according to the invention, numerous penicillin compounds are known.
The starting material according to the invention will hereinafter be explained in more detail. In the compound corresponding to
<EMI ID = 13.1> organic acyl groups, for example, phenylacetyl group, phenylpropionyl group, 2-phenylbutylyl group, formyl group, acetyl group, propionyl group, butylyl group, phenoxyacetyl group, phenoxypropionyl group, phenoxybutylyl group, benzoyl group, nitrobenzoyl group, methylbenzoyl group, dimethylbenzoyl group, methoxybenzoyl group, 2,6-dimethoxybenzoyl group, ethoxybenzoyl group, diethoxybenzoyl group, a-a-group phenylacetyl, methoxynaphthoyl group, 2-ethoxy-a-naphthoyl group,
the furylbutylyl group, the furylacetyl group, the
<EMI ID = 14.1>
α-aminophenylacetyl group α-aminothienylacetyl, 1-amihocyclohexylcarbonyl, α-amino-1,4-cyclohexadienylacetyl group and α-amino-p-hydroxyphenylacetyl group in which an amino group is protected by a known protecting group.
R2 represents an ester radical and, among the ester radicals, there may be mentioned, for example, the methyl group, the butyl group, the 2,2,2-trichlorethyl group, the phenacyl group, the methoxybenzyl group, the nitrobenzyl group, benzhydryl group, bis- (p-methoxyphenyl) methyl group, trityl group, trimethylsilyl group, fluorenyl group, p-bromophenacyl group, phthalimidomethyl group, benzyl group, p-nitroben- group
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
as p-acetoxybenzyl group, p-propionyloxybenzyl group or p-pivaloyloxybenzyl group, acyloxybenzyl group substituted by lower alkyl group such as 3,5-dimethyl-4-acetyloxybenzyl group, or 3,5-di- tert-butyl-4-acetyloxybenzyl, a dichlorobenzhydryl group such as 2,4'-dichlorobenzhydryl group or 4,4'-dichlorobenzhydryl group, the group
<EMI ID = 17.1>
hydro-9-anthryl such as the 1,5,10,10-tetrachloro-9,10dihydro-9-anthryl group. ;,
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
aralkyl group. Among the alkyl groups, there are, for
example, methyl group, ethyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, etc .; among the alkenyl groups there is, for example, the allyl group, the butenyl group, etc .; among the alkynyl groups there is, for example, the propargyl group, etc .; among the cycloalkyl groups there is, for example, the cyclohexyl group, the cyclopentyl group, etc. and, among the aralkyl groups, there is, for example, the benzyl group, the phenethyl group, etc.
<EMI ID = 20.1>
invention, a slightly excessive amount or more than 1.3 equivalents of the halogenating agent is added to a
<EMI ID = 21.1>
organic inert, while cooling, usually at temperatures of 0 to -30 [deg.] C then, to the product is added
<EMI ID = 22.1>
usually in excess.
<EMI ID = 23.1>
example, methylene chloride, dichloroethane, tetra- <EMI ID = 24.1>
help, etc.
The penicillin derivative substituted in position 6 and
<EMI ID = 25.1>
be converted into a penicillin derivative with excellent antibacterial activity by releasing the ester after
reduction of tallow oxide; of likes. it can also be transformed into a cephalosporin derivative having excellent antibacterial activity by releasing the ester after expansion of the nucleus.
In addition, the penicillin derivative substituted in
position 6 and having the formula III in which m represents zero, can be converted into a penicillin derivative having excellent antibacterial activity by converting the acyl group into another acyl group. Likewise,
it can also be transformed into a cephalosporin derivative having excellent antibacterial activity by oxidation to form the sulfoxide, followed by expansion
from the core and then remove the ester.
Example 1
<EMI ID = 26.1> <EMI ID = 27.1>
<EMI ID = 28.1>
of tert-butyl hypochlorite with a purity of about 90%, is; cools the mixture to -25 [deg.] C. Then to this mixture is added dropwise a solution prepared by dissolving �; 0.85 g of lithium methoxide with a purity of about 50%
<EMI ID = 29.1>
-20 and -25 [deg.] C under a stream of nitrogen gas for a period of about one hour, then the resulting mixture was stirred for one hour at the same temperature. After adding 0.7 ml of acetic acid, the reaction mixture is washed successively with cold water, cold aqueous sodium hydrogencarbonate solution.
5%, a cold aqueous solution of 5% sodium thiosulfate and cold water, then dried over anhydrous sodium sulfate. Then, by subjecting the product to evaporation to dryness under reduced pressure, 3.9 g are obtained.
(99%) of a light yellow powder of 6a-methoxybenzylpenicillin sulfoxide methyl ester.
Elemental analysis for C18H22N206S:
<EMI ID = 30.1>
Infrared ray absorption spectrum;
<EMI ID = 31.1>
<EMI ID = 32.1>
5.04 (1H, s), 7.27 (5H, s) and 7.81 (1H, s).
b) 2.65 g of 6α-methoxybenzylpenicillin sulfoxide methyl ester are dissolved in 11 ml of dimethylformamide and the solution is cooled to -8 [deg.] C. Then to this solution is added dropwise a solution of 2.73 g of phosphorus tribromide in 3 ml of benzene at a temperature between -3 and -8 [deg.] C over a period of 12 minutes, then the mixture is stirred for 30 minutes at the same temperature. Then, 30 ml of ethyl acetate was added in a layer, the reaction mixture was dispersed in a cold aqueous solution of 5% sodium hydrogencarbonate, and then the formed ethyl acetate layer was separated from the layer. aqueous layer. We
extract the aqueous layer with 10 ml of ethyl acetate
and combining the extract with the ethyl acetate layer. The mixture is washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After concentrating the product to 5 ml under reduced pressure, 30 ml of petroleum ether is added and a glutinous material is thus formed. This material is recovered by decantation and dried in vacuo to obtain 2.28 g of a yellow powder of the ester.
<EMI ID = 33.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 34.1>
<EMI ID = 35.1>
<EMI ID = 36.1>
Example 2
a) In 48 ml of methylene chloride, 4.85 g of p-nitrobenzyl ester of benzylpenicillin sulfoxide are dissolved and, after adding to this solution, 1.63 g of tert-butyl hypochlorite of a purity of about 90%, we have <EMI ID = 37.1>
at the same temperature, a solution of 0.85 g of lithium methoxide with a purity of approximately
50% in 8.5 ml of methanol in a stream of nitrogen gas for a period of about one hour, then the resulting mixture was stirred for 40 minutes at the same temperature.
<EMI ID = 38.1>
reaction mixture successively with cold water, cold aqueous 5% sodium hydrogencarbonate solution, cold aqueous sodium thiosulfate solution <EMI ID = 39.1>
of anhydrous magnesium.
By subjecting the product to dry evaporation
<EMI ID = 40.1>
light yellow of 6a-methoxybenzylpenicillin sulfoxide p-nitrobenzyl ester.
<EMI ID = 41.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (in CDC1-):
<EMI ID = 42.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 43.1>
b) in 5 ml of dimethylformamide, 1.1 g of the p-nitrobenzyl ester of 6a-methoxybenzylpenicillin sulfoxide are dissolved and the solution is cooled to -15 [deg.] C. Then, to the obtained mixture, over a period of 4 minutes, a solution of 0.81 g of phosphorus tribromide in 1 ml of ethyl acetate was added dropwise, and the resulting mixture was stirred for 35 minutes at 0 [deg.]. Then we add
30 ml of ethyl acetate as a layer, the reaction mixture is dispersed in cold aqueous 5% sodium hydrogencarbonate solution and, after stirring the dispersion for 5 minutes, while cooling in ice, the mixture is separated. aqueous layer formed from the ethyl acetate layer.
The aqueous layer was extracted with 15 ml of ethyl acetate and the extract was combined with the ethyl acetate layer. The mixture is washed successively with a cold aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and ice water, then dried over anhydrous magnesium sulfate. After having concentrated the product to 5 ml under reduced pressure, 30 ml of petroleum ether is added to the concentrate and thus,
an oily material is formed. When the oily material is mixed with 10 ml of ether and the mixture is allowed to stand for 30 minutes, the oily material
solidifies. The solid product is recovered by decantation and it is dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure, to obtain 0.95 g (89.2%) of a yellowish powder.
<EMI ID = 44.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 45.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (in CDC1-):
<EMI ID = 46.1>
c) In 50 ml of dioxane, 2.3 g of p-nitrobenzyl ester of 6a-mehoxybenzylpenicillin sulfoxide, 59.2 mg of phenylphosphoric acid and 24.4 mg of pyridine are dissolved and the solution is then heated to reflux for 17 hours.
Heating to reflux is carried out while drying the liquefied dioxane with a molecular sieve. By distillation under reduced pressure, the solvent is separated from the reaction mixture and the residue obtained is dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The solution is washed with an aqueous solution.
<EMI ID = 47.1>
over anhydrous magnesium sulfate. Then, by subjecting the product to dry evaporation, 1.8 g of a brown powder are obtained. This powder is subjected to chromatography
<EMI ID = 48.1> <EMI ID = 49.1>
volumetric 4: 1, to obtain the p-nitrobenzyl ester of 7a-methoxy-7B-phenylacetamidodeacetaxycephalosporanic acid with a melting point of 131-132 [deg.] C.
<EMI ID = 50.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
sulfoxide):
<EMI ID = 53.1>
Example 3
a) In 150 ml of methylene chloride are dissolved 9.36 g of phenacyl ester of benzylpenicillin sulfoxide and, after adding to the solution, 3.3 g of tert-butyl hypochlorite of a purity of about 90%, the mixture is cooled to -25 [deg.] C. Then, to this mixture, at a temperature of -25 to -20 [deg.] C, a solution of 1.7 g of lithium methoxide with a purity of about 50% in
17 ml of methanol under a stream of nitrogen gas for
a period of 70 minutes, then the resulting mixture is stirred for 20 minutes at the same temperature. After adding 1 ml of acetic acid to the reaction mixture, the product is worked up as described in Example 1 to obtain 9.5 g (96.0%) of a light yellow powder of 6a sulfoxide phenacyl ester. -methoxybenzylpenicillin.
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 54.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (in CDClg):
<EMI ID = 55.1>
<EMI ID = 56.1>
<EMI ID = 57.1>
b-1) In 14 ml of dimethylformamide, dissolve
2.8 g of 6α-methoxybenzylpenicillin sulfoxide phenacyl ester and the solution is cooled to -15 [deg.] C. Then,
To the resulting solution is added dropwise a solution of 2.3 g of phosphorus tribromide in 3 ml of ethyl acetate over a period of 10 minutes and the mixture is stirred.
<EMI ID = 58.1>
ethyl acetate in a layer, the reaction mixture is dispersed in a cold aqueous solution of 5% sodium hydrogencarbonate, then the aqueous layer is separated
of the ethyl acetate layer. The aqueous layer is extracted with 20 ml of ethyl acetate and the extract is combined with
the ethyl acetate layer. The mixture was washed with cold 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution, then with ice water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, after concentrating to 10 ml under reduced pressure, 50 ml of petroleum ether is added to the concentrate, and thus, a solid is formed. After leaving
<EMI ID = 59.1> solid by decantation and dried over phosphorus pentoxide under reduced pressure, to obtain 2.3 g (85%) of a yellowish powder of the phenacyl ester of 6α-methoxybenzylpenicillin.
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 60.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (in CDC13).
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
<EMI ID = 64.1>
solution, the mixture was stirred for 30 minutes. Then,
30 ml of ether is gradually added to the reaction mixture and thus a solid forms. The solid is recovered by decantation and dissolved in 10 ml of ice water.
The solution is washed with ethyl acetate. Then,
15 ml of ethyl acetate was added in a layer, the pH of the aqueous layer formed was adjusted to about 2 with dilute hydrochloric acid, and then the ethyl acetate layer formed was separated from the aqueous layer. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate and the extract is combined with the ethyl acetate layer. We wash the mixture
with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. Then, the mixture is concentrated to 3 ml under pressure <EMI ID = 65.1>
<EMI ID = 66.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
<EMI ID = 69.1>
c) For 8 hours, a mixture is heated under reflux <EMI ID = 70.1>
heating to reflux while drying the liquefied dioxane with
a molecular sieve. By distillation, the sol-
from the reaction mixture and the residue dissolved in ethyl acetate. The solution was washed with 5% aqueous sodium hydrogencarbonate solution, then with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The product is concentrated under reduced pressure and to the concentrate n-hexane is added, thereby forming a solid. We recover
<EMI ID = 71.1>
of a brown powder. This powder is dissolved in methylene chloride, then subjected to chromatography in a column of silica gel and purified using, as eluate, a mixture of benzene and ethyl acetate in the volumetric ratio of 4: 1; we thus obtain the ester
<EMI ID = 72.1>
<EMI ID = 73.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 74.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (in D6-dimethyl-
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
Example 4
In 25 ml of methylene chloride, 2.58 g of the benzhydryl ester of benzylpenicillin sulfoxide are dissolved and, after adding to the solution, 0.82 g of tert-butyl hypochlorite of a purity of. about 90%, the mixture is cooled to -30 [deg.] C. Then, to the mixture obtained, at a temperature between -20 and -30 [deg.] C, a solution of 0.43 g of lithium methoxide with a purity of about 50% in 4 ml is added dropwise. methanol under a stream of nitrogen gas for a period of one hour, then the resulting mixture was stirred for one hour at the same temperature.
The reaction mixture is mixed with 0.3 ml of acetic acid, the mixture is washed successively with cold water, a cold aqueous solution of 5% sodium hydrogencarbonate, a cold aqueous solution of 5% sodium thiosulfate. % and cold water, then dried over
<EMI ID = 77.1>
evaporation to dryness under reduced pressure, 2.6 g of a light yellow powder of the benzhydryl ester of sul-
<EMI ID = 78.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 79.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (in CDClg):
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
<EMI ID = 82.1>
Example 5
In 49 ml of methylene chloride, 4.84 g of 6-phenoxyacetamidopenicillanic acid sulfoxide phenacyl ester is dissolved and, after adding to the solution, 1.45 g of tert-butyl hypochlorite of a purity of about 90%, the mixture is cooled to -30 [deg.] C. Then, to the mixture obtained, at a temperature between -20 and
-30 [deg.] C is added dropwise 8 ml of a methanolic solution containing 0.4 g of lithium methoxide with a purity of about 100% under a stream of nitrogen gas for a period of one hour, then the mixture obtained is stirred for 15 minutes at the same temperature. The reaction mixture was mixed with 0.2 ml of ethyl acetate and the mixture was treated as described in Example 1 to obtain 4.8 g of a light yellow powder of the phenacyl ester of sulf-.
<EMI ID = 83.1>
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 84.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum (in CDClg):
<EMI ID = 85.1>
Example 6
In 45 ml of methylene chloride, 3.16 g of 6-p-nitro- acid sulfoxide methyl ester is dissolved.
<EMI ID = 86.1>
1.2 g of tert-butyl hypochlorite with a purity of 90%,
the mixture is cooled to -30 [deg.] C. Then, at a temperature of -30 to 35 [deg.] C, 6 ml is added dropwise to the mixture.
<EMI ID = 87.1>
lithium with a purity of about 100% under a current
nitrogen gas for a period of one hour, then
the mixture obtained is stirred for 5 minutes at the same temperature. The reaction mixture is mixed with 0.1 ml of acetic acid and the mixture is treated as described in Example 1, to obtain 3.13 g of a light yellow powder of the methyl ester.
<EMI ID = 88.1>
lanique.
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 89.1>
Nuclear magnetic resonance spectrum:
<EMI ID = 90.1>
Example 7
In 35 ml of methylene chloride, 3.5 g of benzylpenicillin methyl ester is dissolved and, after adding to the solution, 1.63 g of tert-butyl hypochlorite with a purity of about 90%. , the mixture is cooled to -30 [deg.] C. Then, at a temperature between -25 and -30 [deg.] C, a solution of 0.4 g is added dropwise to the mixture.
of lithium methoxide with a purity of about 100% in 6 ml of methanol under a stream of nitrogen gas for a period of one hour, then the resulting mixture is stirred for ten minutes at the same temperature. reaction mixture with 0.1 ml of acetic acid and the mixture is washed successively with cold water, a cold aqueous solution of 5% sodium hydrogencarbonate, a cold aqueous solution of 5% sodium thiosulfate and
cold water, then dried over anhydrous sodium sulfate. Then, by subjecting the mixture to evaporation to dryness under reduced pressure, 3.43 g of a
<EMI ID = 91.1>
zylpenicillin.
Infrared ray absorption spectrum:
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
<EMI ID = 94.1>
These results coincide perfectly with the infrared absorption spectrum and the nuclear magnetic resonance spectrum of 6a-methoxy-6B-benzylpenicillin methyl ester, which is obtained by reduction of 6a sulfoxide methyl ester. -methoxy-
<EMI ID = 95.1>