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Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyano-3-oxo-steroide
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Weiterentwicklung- isoxazol mit einer starken Base zur Reaktion gebracht wird, worauf das erhaltene basische Salz gegebe- nenfalls durch Ansäuern in das freie Produkt übergeführt wird. Gemäss der Erfindung werden neue, thera- peutische wertvolle 2-Cyano-3-oxo-steroide dadurch erhalten, dass man als Ausgangsmaterialien für das oben erwähnte Verfahren des Stammpatentes ein 2- (l-Hydroxyalkyliden)-3-oxo-4, 4-dialkyl-AS-steroid der Androstenreihe verwendet.
Derartige Steroidanteile enthalten 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome, wobei die Kohlenstoffatome der etwa vorhandenen hydroxylgruppenveresternden Gruppen nicht mitgezählt sind. Die Herstellung ver- esterter Hydroxysteroidverbindungen fällt zwar ebenfalls in den Bereich der Erfindung, doch wird der durch die zur Veresterung verwendete Säure beigesteuerte Kohlenstoffgehalt nicht als Teil des Hauptkohlenstoffgehaltes der Steroidverbindung betrachtet. Die Verbindungen können Substituenten in Form von Kohlenwasserstoffresten oder von auf dem Steroidgebiet gebräuchlichen funktionellen Gruppen enthalten.
Typische Beispiele für die in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthaltenen Steroidanteile sind solche mit einer 17-ständigen Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogruppe oder mit einer 17-ständigen Hydroxyl-und niederen Alkylgruppe, die für androgene und anabolische Steroidverbindungen charakteristisch sind, oder solche mit niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1-Hydroxyäthyl-und ähnlichen Resten, wie sie für die progrestativen und Nebennierenrindensteroide charakteristisch sind.
Der Steroidanteil kann ferner einen oder mehrere Substituenten in andem Stellungen des Gerüstes tragen, beispielsweise Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogmppen in 6-, 7-, 11-, 12-, 14-und/oder 16-Stellung ; Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, z. B. in der 4-, 6-, 7-, 9-, 12-, 16-, 17- oder 21-Stellung, und niedere Alkylreste, z. B. in der4-, 5-, 6-, 7-, 11- oder 16-Stellung.
Er trägt gewöhnlich anguläre Methylgruppen an den Kohlenstoffatomen 10 und 13, doch sind auch 18-und 19-nor-Steroidverbindungen und 18, 19-Bis-nor-steroidverbindungen, denen die eine oder beide der genannten angulären Methylgruppen fehlt bzw. fehlen, Beispiele für erfindungsgemässe Steroidverbindungen.
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dungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten 17,18 oder 19 Kohlenstoffatome plus jenen Kohlenstoffatomen, dis durch einen oder mehrere kohlenstoffhaltige Kernsubstituenten beigesteuert werden, bis zu einer Gesamtanzahl von einschliesslich etwa 23 Kohlenstoffatomen, ohne Berücksichtigung von Estergruppen.
Wenn in dem Steroidanteil Acyloxygruppe vorliegen, dann sind die Acylreste vorzugsweise von Carbonsäuren mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet, die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 200 aufweisen, wie sie auf dem Steroidgebiet üblicherweise verwendet werden. Beispiele für mög-
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liche Acylreste sind niedere Alkanoylreste, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Caproyl,
Heptanoyl, Octanoyl, Trimethylacetyl ; carboxylsubstituierte niedere Alkanoylreste, wie Succinyl (ss-Carboxypropionyl) ; cycloalkylsubstituierte niedere Alkanoylreste wie ss-Cyclopentylpropionyl und ss-Cyclohexylpropionyl ; monocarbocyc1ische Aroylreste wie Benzoyl, p-Toluyl, p-Nitrobenzoyl und i 3,4, 5-Trimethoxybenzoyl ;
durch mono carbocyclische Arylreste substituierte niedere AlRanoyl-oder Al- kenoylreste wie Phenylacetyl, ss-Phenylpropionyl und Cinnamyl, und durch monocarbocyclische Aryl- oxyreste substituierte niedere Alkanoylreste wie p-Chlorphenoxyacetyl. Auch Ester von anorganischen
Säuren wie Phosphorsäure kommen in Betracht.
Gemäss der Erfindung werden die 2-Cyano-3-oxosteroide durch Spaltung eines Steroid-[2, 3-d]-is- ) oxazols mit einer starken Base nach dem Schema
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worin Q den restlichen Steroidanteil bedeutet, hergestellt. Die 2-Cyanogruppe nimmt in Steroiden der Androstanreihe und in A-und A -Steroiden ex-Konfiguration, in Steroiden der Ätiocholanreihe ss-Kon- figuration an.
Für die Umwandlung des Isoxazols in das Cyanoketon kann jede starke Base verwendet werden ; es werden jedoch Alkalimetallalkoholate bevorzugt und die Reaktion wird am besten in einem wasserfreien Medium durchgeführt.
Die 2-Cyano-3-oxosteroide zeigen insbesondere hormonale Wirksamkeit und besitzen z. B. anabolische und adrenal-inhibierende Eigenschaften Eine bevorzugte Klasse von 2-Cyano-3-oxosteroiden mit adrenal-inhibierenden Eigenschaften weist zwei niedere Alkylreste in 4-Stellung und eine Doppelbindung in der 5 (6)-Stellung des Steroidgerüstes auf und kann durch folgende Teilformel dargestellt werden :
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Dies sind die kritischen strukturellen Merkmale ; die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft daher die Herstellung von 2cx-Cyano-3-oxosteroiden, deren Steroidanteil - ohne Berücksichtigung von Estergruppen - 17 bis ungefähr 23 Kohlenstoffatome enthält und ausserdem zwei niedere Alkylreste in der 4-Stellung und eine Doppelbindung in der 5 (6)-Stellung aufweist.
Die niederen Alkylreste enthalten vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.
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erhalten. In den vorstehenden allgemeinen Formeln bedeutet Q den oben beschriebenen restlichen Steroidanteil.
Die Kondensation des Hydroxylamins mit einem 2-Hydroxyalkylidensteroid-3-keton wird durch Erwärmen dieser Steroidverbindung mit wenigstens 1 Moläquivalent des Hydroxylamins oder eines Säureadditionssalzes desselben in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 1500C durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein niederes Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder eine niedere Alkansäure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, oder ein Gemisch eines Alkohols und einer Säure verwendet. Die Reaktion wird durch Anwesenheit einer schwachen oder mittleren Säure, wie Essigsäure, katalysiert, doch kann, falls eine starke Säure vorhanden ist, eine Dehydra-
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tation einer Hydroxylgruppe in 17-Stellung auftreten, der eine tiefgreifende Umlagerung des Steroidgerüstes folgt.
Falls man ein Säureadditionssalz des Hydroxylamins, wie beispielsweise das Hydrochlorid, verwendet, so setzt man eine etwa äquivalente Menge eines Salzes aus einer starken Base und einer schwachen Säure, z. B. Natriumacetat, zur Umwandlung der starken Additionssäure in eine schwache Säure zu, um die Dehydratation und Umlagerung zu verhüten. Die 17-ständigen Hydroxylgruppen können auch vor der Isoxazolbildung durch Veresterung geschützt werden. Die obigen Verbindungen können vor der Umsetzung zu den erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen auf verschiedene Weise modifiziert werden. Beispielsweise kann ein Steroid-[2, 3-d] -isoxazol mit einer Hydroxylgruppe in 17-Stellung des Steroidgerüstes (s. Formel I ; R'= H, Z = OH) zur entsprechenden 17-Oxoverbindung oxydiert werden.
Als weiteres Beispiel kann ein Steroid-[2, 3-d]-isoxazol mit einer 1-Hydroxyäthylgruppe in 17-Stellung zu der entsprechenden 17-Acetylverbindung oxydiert werden.
Die 2-Hydroxyalkyliden-steroid-3-ketone werden durch Kondensation eines Steroid-3-ketons, eines in 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons oder eines in 4-und 6-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons mit einem niederen Alkylester einer niederen Alkansäure, RCOOR"', wobei R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Reinen niederen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen hergestellt. Als starke Base wird vorzugsweise eine Alkaliverbindung eines niederen Alkohols, ein Alkaliamid (vgl. USA-Patentschrift Nr. 2,281, 622) oder ein Alkalihydrid verwendet. Unter Austritt eines Moleküls eines Alkohols tritt eine Acylgruppe in die 2-Stellung ein :
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worin Ac einen Acylrest bedeutet.
Die Enolester werden durch Erhitzen der 2-Cyano-3-oxoverbindung
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mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin hergestellt. Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Produkte sind auch Salze der obigen Verbindungen, ebenso wie Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4 (5)-Stellung oder mit zwei Doppelbindungen, eine in 4 (5)-Stellung und die andere in 6 (7)-Stellung. Wenn R'einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, enthält er 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein, R'umfasst damit Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Äthinyl, Propargyl usw.
Die 2-Cyano-3-oxosteroide haben sauren Charakter, da sie ein aktives Wasserstoffatom in 2-Stellung besitzen, und bilden daher Salze mit starken Basen, wie Alkalimetallhydroxyden oder-alkoholaten.
Bei der Spaltung des Isoxazols wird daher zuerst ein Salz des 2-Cyano-3-oxosteroids erzeugt, das durch Ansäuern in das freie 2-Cyano-3-oxosteroid übergeführt wird.
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Verabreichung kann man sie mit Trägern in Tablettenform bringen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : a) Hydroxymethylen-17 < x-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.
In einen trockenen Dreihalskolben von 2 I Inhalt, der mit einem Stöpsel, mit einem Gaseinlassrohr mit Absperrhahn und einem zur Destillation in ein Auffanggefäss, das mit einem Calciumchloridrohr versehen ist, eingerichteten Kühler ausgestattet ist, bringt man eine Lösung von 50,0 g (0, 165 Mol) 17a- - Methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on in 1200 ml Benzol ein. Ein Teil des Benzols (200 ml) wird zur Gewährleistung wasserfreier Bedingungen abdestilliert. Die Destillationsapparatur wird dann durch ein Auslassrohr ersetzt, das mit einer Gasfalle verbunden ist, die aus einem mit Quecksilber gefüllten U-Rohr besteht, so dass jeglicher etwa in dem Reaktionskolben entstehender Überdruck ausgeglichen würde. Dann wird durch das Gaseinlassrohr ein langsamer Stickstoffstrom in den Reaktionskolben eingeleitet.
Man setzt 10, 0 g Natriumhydrid (0, 42 Mol) und 35 ml (0, 43 Mol) Ameisensäureäthylester, der zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet und destilliert wurde, zu. Man lässt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur und Stickstoff 5 Tage stehen, wonach sich ein orange gefärbtes Gel gebildet hat und keine weitere Gasentwicklung beobachtet wird. Man versieht den Reaktionskolben mit einem mechanischen Rührer und setzt vorsichtig 25 ml Methylalkohol zur Zersetzung überschüssigen Natriumhydrids unter Rühren zu. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 ml Wasser eingegossen und geschüttelt. Man trennt die Schichten, extrahiert die wässerige Schicht mit Äther, kühlt auf Eisbadtemperatur ab und säuert mit konzentrierter, Eis enthaltender Salzsäure an.
Nach Filtrieren des festen Produktes wäscht man mit Wasser und trocknet bei 600C 24 h im Vakuum. wobei man 49, 1 g 2-Hydroxymethylen-17a-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on erhält.
Eine aus einem Gemisch Methanol/Wasser umkristallisierte Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 178,5
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C21H30O3 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76,32 <SEP> H <SEP> 9,15
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,36 <SEP> 9, <SEP> 19 <SEP>
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b) 17ss-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-L2, 3-dJ-isoxazol.
In einen Dreihalskolben von 500 ml Inhalt, der mit einem Hershberg-Verschlussrührer, einem Rück- flusskühler und einem Stopfen versehen ist, bringt man eine Lösung von 20,0 g (0,0605 Mol) 2-Hydroxy- methylen-17a-methyl-4-androsten-17ss -01-3-on in 300 ml 95% gem Äthanol ein. Man setzt den Rührer in Gang und fügt eineAufschlämmung von 4, 80 g (0,0585 Mol) geschmolzenem Natriumacetat und 4, 42 g (0,0635 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Eisessig zu. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 1/2 h gelinde zum Rückflusssieden erhitzt. 15 min nach Beginn der Reaktion ergibt das Reaktionsgemisch eine negative Ferrichloridprobe.
Man entfernt die Hauptmenge des Äthanols und der Essigsäure durch Destillation im Vakuum, setzt dem Konzentrat 300 ml Wasser und 300 ml Äther zu und schüttelt das Gemisch. Nach Trennen der Schichten extrahiert man die wässerige Schicht mit frischem Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand bringt man durch Verreiben mit Äther zur Kristallisation, filtriert die Kristalle ab, wäscht mit Hexan, trocknet und erhält so 12,0 g Substanz vom F = 164 bis 1750C (unkorr.). Die Mutterlaugen engt man zur Trockne ein und löst in einer minimalen Menge Aceton, wodurch man eine zweite Fraktion von 2,5 g Substanz vom F = 164 - 1750C (unkorr. ) erhält.
Man vereinigt die beiden Ausbeuten, löst sie in Essigsäureäthylester, entfärbt mit Aktivkohle und gewinnt durch Einengen 11, 8 g 17ss-Hydroxy-17α-methyl-4-androsteno-[2,3-d]-isoxazol vom F = 177,0 bis
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179, 60C (korr. ) nach einer zweiten Umkristallisation aus Aceton ; [aJf5 = +108, 8 0, 30 (lle in Chloroform) ; Ultraviolettspektrum Maxima bei 285 mp (E = 11900).
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Analyse <SEP> : <SEP> C21H29NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 77 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,90 <SEP> 8, <SEP> 77 <SEP> 9, <SEP> 80
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c) 2-Cyano-17α-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.
Eine Lösung von 5, 00 g 17ss-Hydroxy-17α-methyl-4-androsteno-[2,3-d]-isoxazol in 500 ml absolutem Äther wird zu einer aus 0,5 g Natrium und 5 ml absolutem Methanol hergestellten Natriummethylatlösung zugegeben. Man schüttelt das Gemisch 1 h, giesst in Wasser ein und versetzt mit 100 ml 5% tiger Natriumhydroxydlösung. Das so erhaltene Gemisch schüttelt man, trennt die Ätherschicht ab, wäscht dreimal mit eiger Natriumhydroxydlösung und einmal mit Wasser, kühlt die vereinigten wässerigen Schichten und nichtgelöstes Material auf 100C und säuert mit Eis enthaltender konzentrierter Salzsäure an.
Das angesäuerte Gemisch extrahiert man zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat, sättigt mit Stickstoff und engt im Vakuum unter Anwendung eines Stickstoffstromes ein. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus einem Gemisch Äther/Hexan um, trock-
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und 310 mu (E = 14600 bzw. 465).
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C21H29NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 8,93 <SEP> 09, <SEP> 77 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,98 <SEP> 8,88 <SEP> 9,90
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Beispiel 2 : a) 17ss-Hydroxy-17α-methylandrostan-[2,3-d]-isoxazol.
Einer Lösung von 3, 88 g Natriumacetattrihydrat in 5 ml Wasser setzt man 2,09 g Hydroxylaminhydrochlorid und Methanol bis zur Lösung zu. Diese Lösung fügt man einer Lösung von 10,0 g 2-Hydroxy- methylen-17α-methylandrostan-17ss-ol-3-on in 200 ml absolutem Methanol zu und erhitzt die vereinigte Lösung 30 min auf einem Dampfbad unter Rückfluss. Dann engt man das Reaktionsgemisch ein, extrahiert den Rückstand mit Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthylesterextrakte mit eiger Salzsäure, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt auf ein Volumen von 40 ml ein, worauf sich 2, 82 g Festsubstanz vom F = 222 - 2340C (unkorr.) abscheiden.
Durch Einengen der Mutterlaugen zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther erhält man 3, 32 g Festsubstanz vom F = 160-168 C (unkorr.). Diese Substanz chromatographiert man an einer Kieselsäuregelsäule in Benzollösung, kristallisiert aus Essigsäureäthylester um, trocknet 20 h bei 750C und erhält so 178-Hydroxy-17a-methylandro-
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Ultraviolettspektrum Maximum bei 228 mu (E = 5 100).
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C@@H@@NO@ <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 55 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> 09, <SEP> 71
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 70 <SEP> 9,55 <SEP> 10,00
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3-dJ-isoxazolPyridin).
B e i s p i e l 3: a) 17 -Hydroxy-17α-methylätiocholan-[2,3-d]-isoxazol.
Eine Mischung von 3, 32 g (0, 01 Mol) 2-Hydroxymethylen-17α-methylätiocholan-17ss-ol-3-on, 1, 31 g (0,016 Mol) geschmolzenem Natriumacetat, 1, 01 g (0,015 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 100 ml Essigsäure wird unter Rühren 6 1/2 h auf 600C erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen, wonach der ausgefallene Feststoff gesammelt und über 100 g Kieselsäuregel, in Äther mit einem Gehalt von 20% Pentan gelöst, chromatographiert wird.
Das resultierende Produkt wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 1, 01 g 17ss-Hydroxy-17α-methylätiocholan-[2,3-d]-isoxazol in Form
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2 Croform) ; UV-Maximum bei 226 mu (E = 4300).
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C21H31NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76,54 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,65 <SEP> 9,53 <SEP> 4,23
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3-d]-isoxazolform) ; UV-Maximum bei 228 mu (E = 4900).
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Analyse <SEP> : <SEP> C20H29NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76,16 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 27 <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 15 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 93 <SEP> 9, <SEP> 38 <SEP> 9,90
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b) 17J3-Hydroxyandrostan- [2, 3-dI-isoxazol wird mit einer Base zum 2a-Gyanoandrostan-17ss-ol- - 3-on, F = 250, 0-252, 00C (korr. ) umgelagert.
Beispiel 5 : a) 17ss-Hydroxy-4,4,17α-trimethyl-5-androsteno-[2,3-d]-isoxazol.
Diese Verbindung kann aus 4,5 g 2-Hydroxymethylen-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on, 0,91 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1, 03 g Natriumacetat und 150 ml Essigsäure nach der in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Das Rohprodukt wird an Kieselxerogel in Benzollösung chromatographiert, mit 5% Äther enthaltendem Benzol eluiert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 17ss-Hydroxy-4, 4,17α-trimethyl-5-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F = 177, 6-180, 8 C
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<tb> [alg <SEP> = <SEP> -66,Analyse <SEP> : <SEP> C@@H@@NO@ <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 77,70 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 36 <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 00
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 71-9, <SEP> 17 <SEP> 9,30
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b) 2α-Cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on.
Ein mit einem Calciumchloridrohr und einem magnetischen Rührer ausgestatteter 250 ml-Erlenmeyerkolben wird mit einer Lösung von 11,7 g (0,033 Mol) 17ss-Hydroxy-4, 4, 17a-trimethyl-5-andro- sten-[2, 3-dJ-isoxa, zol in 50 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die Lösung wird unter Rühren mit 3, 6 g (0, 0667 Mol) Natriummethylat versetzt. Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach einigen Minuten das Natriumsalz des Reaktionsproduktes abzuscheiden beginnt. Man setzt weitere 20 ml Tetrahydrofuran zu und rührt noch 1 h weiter. Dann wird die Mischung mit 200 ml Äther versetzt und hierauf mit Wasser in Mengen von 250 und 100 ml extrahiert. Die wässerigen Schichten werden mit einem geringen Überschuss Salzsäure bei Raumtemperatur angesäuert.
Das resultierende feste Produkt wird abfiltriert und bei 600C getrocknet, wobei 11, 5 g 2α-Cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on, F = 225 bis 230 C (unkorr. ) erhalten werden. Die Verbindung wird in folgender Weise weiter gereinigt : 187 g des Produktes werden in 11 heissem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat langsam mit 11 heissem Äthylacetat versetzt. Man engt die Lösung auf ein Volumen von 1200 ml ein und lässt sie im Kühlschrank während etwa 17 h abkühlen. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, die Mutterlauge auf ein Volumen von 400 ml konzentriert, abgekühlt und so ein zweiter Anteil gewonnen.
In dieser Weise werden erhalten :
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len Versuchstieren, erwies sich jedoch als sehr wirksam bei der Umkehr von Wirkungen, die auf durch ATCH hervorgerufene adrenocorticotrope Überfunktion zurückzuführen sind. Laboratoriumsuntersuchungen an Ratten zeigten, dass diese Verbindung die Synthese von Corticosteron stört ; diese Resultate weisen auf eine günstige Wirkung der Verbindung bei pathologischen Zuständen hin, die durch eine Überaktivität des Adrenalsystems hervorgerufen werden. 2ex-Cyano-4, 4, 17 < x-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on senkt auch den Blutdiuck (um 20 - 28 mm Hg) bei Ratten mit renaler Hypertonie, wenn es in einer einzigen Dosis von 2,5 bis 10 mg/kg verabreicht wird.
Tägliche subkutane Injektionen der Verbindung (5 mg/kg/Tag) während 4 Tagen ergaben eine anhaltende blutdrucksenkende Wirkung (10 - 40 mm Hg).
2a-Cyano-4, 4, 17a-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on besitzt eine sehr niedrige Toxizität. EinLDsoWert konnte nicht festgestellt werden, da Mengen biszu8000mg/kg reaktionslos vertragen wurden. Bei Untersuchungen an einem 5 Tage alten Affen konnten bei einer Dosis von 100 mg/kg keine nachteiligen Wirkungen beobachtet werden.
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Eine Mischung von 8, 6 g (0, 0242 Mol) 2α-Cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on, 21,4 g (0,0726 Mol) ss-Cyclohexylpropionsäure-anhydrid und 50 ml Pyridin wurden 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, 17 h lang stehen gelassen und dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Pentan als Lösungsmittel chromatographiert. Die Säule wird mit Pentan, das steigende Mengen von Äther enthält, und schliesslich mit Äther allein eluiert und das so erhaltene kristalline Produkt aus einer Äther-Pentan-Mischung umkristallisiert, wobei 4,2 g 2-Cyano-3- (ss-cyclo- hexylpropionoxy)-4,4,17α-trimethyl-2,5-androstadien-17ss-ol, F = 104 - 110 C (unkorr. ) erhalten werden.
Eine Probe der Verbindung wird nochmals umkristallisiert ; F = 106, 2 - 109,4 C (korr.), [α]25D= - 49, 80 (10/0 in Chloroform), UV-Maxima bei 2, 88,3, 43,4, 50,5, 65,6, 01 und 6,89 p, die die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe und das Fehlen einer Carbonylgruppe anzeigen. 2-Cyano-3- (ss-cyclohexyl-
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.