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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 15ex, 16Q'-Metbylen-4-ostren-17j8-olen der allgemeinen Formel
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worin R1 einen niederen Alkylrest,
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oder Alkinylrestin der
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, bedeuten.
Als niedere Alkylreste R1 kommen Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Frage. Bevorzugte Alkylreste sind die Methyl- und die Äthylgruppe.
Als Acylreste R2 bzw. R4 kommen pharmazeutisch verwendbare Säurereste in Frage, die sich von Säuren ableiten, die üblicherweise zur Veresterung von Steroidalkoholen verwendet werden. Hiezu zählen unter
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Als Säuren kommen Carbonsäuren mit vorzugsweise bis zu 15 Kohlenstoffatomen in Frage, von denen beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.
Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure genannt seien.
Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel-und Phosphorsäure, in Betracht.
Als niedere Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylreste R kommen solche mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispielsweise seien der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Vinyl-, Äthinyl- oder Butadiinylrest genannt. Bevorzugt ist der Äthinylrest. Obzitierte Reste können auch substituiert sein, wobei der Chloräthinylrest bevorzugt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 15α-Methylen-4-östren-17ss-ole der
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man ein 15Q !, 160!-Methylen-17-oxo-5 (6)- bzw.- 5 (10)-östrender allgemeinen Formel
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ivoirin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und
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Y eine vorzugsweise als Ketal geschützte Ketogruppe bedeutet, nach an sich bekannten Methoden mit einer metallorganischen Verbindung zu einem 15a, 16a-Methylen-5 (6)- bzw.-5 (10)-ostren-17ss-older allgemeinen Formel
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worin R1, R und Y die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert,
gewünschtenfalls einen 17a-Alkenyl- oder 170 ! -Alkinylrest hydriert, eine Ketal-Schutzgruppe mit Säuren abspaltet und im erhaltenen 150 ;, 16o !- -Methylen-4-östren-17ss-ol-3-on der allgemeinen Formel
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den können auch benutzt werden, um die 3, 17-Dihydroxysteroide in das Diacylat überzuführen.
Die Abspaltung der Ketoschutzgruppe wird nach dem Fachmann bekannten Methoden ausgeführt. Zur Deketalisierung kommen beispielsweise Mineralsäuren,wie z.B.Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie z. B. Oxalsäure, in Betracht.
Da die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen wertvolle Steroidhormoneigenschaften aufweisen, können sie als Pharmazeutika eingesetzt werden. So besitzen die neuen Steroide der allgemeinen Formel (1), bei denen d unter anderem die Bedeutung eines ungesättigten Alkylrestes hat, eine stark gestagene Wirksamkeit. Beispielsweise erweist sich das 18-Methyl-17α-äthinyl-15α,16-α-methylen-19-nortestosteron (A) im Befruchtungshemmtest sowie im üblichen Claubergtest dem bekannten 18-Methyl-17α-äthinyl-19-nor- testosteron (B) überlegen. In Tabelle 1 werden die Ergebnisse bei subkutaner Applikation von (A) und (B) an Kaninchen im Befruchtungshemmtest und im Claubergtest angegeben.
Tabelle l
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Befruchtungshemmtest <SEP> Claubergtest <SEP>
<tb> Dosis <SEP> (mg) <SEP> Wirkung <SEP> Dosis <SEP> (mg) <SEP> McPhail
<tb> A <SEP> 18-Mefhyl-17o <SEP> !-äfhinyl- <SEP>
<tb> -15, <SEP> 16-methylen- <SEP>
<tb> - <SEP> 19-nortestosteron <SEP> 0,3 <SEP> aktiv <SEP> 0,01 <SEP> 2,2
<tb> B <SEP> 18-Methyl-17a-äthinyl-
<tb> -19-nortestosteron <SEP> 0,5 <SEP> inaktiv <SEP> 0,01 <SEP> 1,0
<tb>
Hieraus folgt eindeutig die höhere Aktivität, d. h. die überlegene Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen.
Die höheren Ester der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine protrahierte Wirksamkeit aus.
Erfindungsgemäss erhältliche androgene Verbindungen können unter anderem zur Behandlung von Krankheiten herangezogen werden, die auf einemAdrogenmangel beruhen oder bei denen eine Verabfolgung von Androgenen angezeigt ist. Gestagen wirksame Verbindungen (1) können z. B. in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden.
Die gestagenen Verbindungen können z. B. auch zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen (1) können auch Zwischenprodukte für solche pharmakologisch wertvollen Steroide sein, die durch an sich bekannte Umwandlungsverfahren, wie z. B. Umlagerung, Hydrieren, Dehydrieren usw., erhalten werden.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 15a, 16oz-Methylen-17-oxo-5 (6)- bzw.-5 (10)- - ostrene der Formel (H) wird an Hand der Vorschriften (A) und (B) veranschaulicht, gemäss welchen die Ausgangsverbindungen in Form der Ketale erhalten werden.
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(2', 2'-Dimefhyl-l', 3'-propylendioxy)-18-metbyl-15a', 16Q'-methylen-5 (6)- bzw.-5 (10)-ostren-- tert. butylat in 343 ml Dimethylformamid, 57 ml absolutem tert. Butanol, 22, 9 ml Trimethylphosphit unter Durchleiten von Sauerstoff innerhalb von 30 min zugetropft. Es wird anschliessend eine weitere Stunde bei - 200C unter Durchleiten von Sauerstoff nachgerührt.
Die Reaktionslösung wird dann in schwach essigsaures Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser ausgewaschen, in Methylenchlorid gelost und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden, umkristallisiert aus Düsopropyläther/Methylenchlorid. 15, 5 g
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17-Hydroxy-3, 3- (21, 21-dimethyl-11, 31-propylendioxy)-18-Methyl-19-nor-5, 15- bzw.-5 (I0), 15-pregna- dien-20-on vom Fp. = 202 bis 2140C erhalten.
14, 0g17-Hydroxy-3, 3- (2', 2'-dimethyl-1', 3'-propylendioxy) -18-metbyl-19-nor-5, 15- bzw. -5 (10), 15- - pregnadien-20-on werden in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 14, 0 g Lithium-tri-tert. butoxyalanat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser einge-
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erhalten.
10, 4 g 17, 20g -Dihydroxy-3, 3- (2', 2'-dimethyl-1', 3' -propylendioxy) -18-methyl-19-nor-5, 15- bzw.
- 5 (10), 15-pregnadien werden in 185 ml absolutem Äther und 185 ml absolutem Äthylenglykoldimethyläther
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werden 6, 8 g 17, 20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-proylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen- - 19-nor-5-bzw.-5 (10)-pregnen erhalten.
9, 0 g 17,20-Dihydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-19- -nor-5-bzw.-5(10)-pregnen werden in 360 ml Methylenchlorri mit 27 g Pyridin-Chromsäure-Komplex (hergestellt durch Umsetzung von Chrom- (VI)-oxyd in Pyridin und Isolierung des ausgefallenen Komplexes) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird über eine Fritte filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert und es werden 3,9 g 3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-5-bzw.-5(10)-österen-17-on erhalten.
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2'-Dimethyl-l', 3'-propylendioxy)-15a :, 16a'-mefhylen-5 (6)- bzw.-5 (10)-ostren-17-on.bzw. -5 (10), 15-pregnadien-20-on vom Fp. = 241 bis 2490C erhalten.
44, 5 g 17-Hydroxy-3, 3- (2', 2'-dimethyl-1', 3'-propylendioxy)-19-nor-5, 15- bzw.-5 (10), 15-pregnadien- - 20-on werden in 440 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 45 g Lithium-tri-tert. butoxyalanat, wie in Vorschrift A) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 37, 6 g
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3- (2', 2' -dimethyl-1', 3' -propylendioxy)-19-nor-5, 15- bzw.-5 (10), 15-pregnadien- 5 (10)-pregnen werden in 1, 35 ml Methylenchlorid mit 51 g Pyridin-Chromsäure-Komplex 1 h beiRauntem- peratur umgesetzt und, wie in Vorschrift A) beschrieben, aufgearbeitet. Es wird nach Chromatographie an Silicagel 3, 3- (2', 2'-Dimethyl-1', 3' -propylendioxy)-15o', 16Q !-methylen-5- bzw.-5 (10)-östren-17-on (7, 4 g) erhalten.
Eine aus Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 173 bis 1770C.
Aus den Ketalen können nach bekannten Methoden die freien Oxoverbindungen hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : a) 900 mg Magnesiumspäne werden, in 13 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 2,93 ml Äthylbromid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Diese Lösung wird bei Eiskühlung in 26 ml absolutes Tetrahy- drofuran, durch das Acetylen geleitet wird, eingetropft. In diese Äthylmagnesiumbromidlösung wird eine Lösung von 900 mg 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-me- thylen-5-bzw.-5 (10)-östren-17-on in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 3 h bei Raum- temperatur nachgerührt. Das überschüssige Grignardreagens wird dann mit gesättigter Ammonium- chloridlosung versetzt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen und Ein-
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3, 3- (2', 21-Dimethyl-1', 31-propylendioxy)-18-methyl-17a-äthinyl-NMR : TpM 0,86, 0,91, 0,98,1,05,1,06,2,62,3,30-3,70,5,46(CDCl3).
IR : cm -1 3390, 3280,2090, 1105,1065 (KBr). b) 900 mg rohes 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-Propylendioxy)-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methy- len-5-bzw.-5(10)-östren-17ss-ol werden in 10 ml Methanol mit 1, 08 g Oxalsäure in 2, 5 ml Wasser
45 min am Rückfluss erhitzt. Es wird dann mit Äther verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, ge- trocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel chromatogra- phiert. Es werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther, 500 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17a- -äthinyl-15α,16alpha;-methylen-4-östren-3-on vom Fp. = 189, 5 bis 1910C erhalten.
UV : E240=17200. e) 600 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östrn-3-onerhalten. in 2 ml Acet- anhydrid und 2 ml Pyridin 10 h in einem Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Eis- wasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrock- net. Zur Spaltung des dabei entstandenen 3-Enolacetates wird in 30 ml Methanol aufgenommen und mit 0, 3 ml konzentrierter Salzsäure 15 min am Rückfluss erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der
Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silica- gel werden 510 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-strn-3-onerhalten.
Eine aus Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 167, 5 bis 169, 50C.
UV= e l7600. d) 500 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östrn-3-on werden in 2 ml But- tersäureanhydrid und 2 ml Pyridin 10 h im Stickstoffstrom auf 1600C erhitzt. Es wird dann, wie im
Beispiel 1 c) beschrieben, aufgearbeitet und der 3-Enolester gespalten. Nach Chromatographie an
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im Beispiel 1 c) beschrieben, aufgearbeitet und der 3-Enolester gespalten. Die überschüssige Önanthsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das nach Ätherextraktion erhaltene Pro- dukt wird an Silicagel chromatographiert und es werden 380 mg 17ss-Heptanoyloxy-18-methyl-17α- - äthinyl-15Q', 16o'-methylen-4-östren-3-on als Öl erhalten.
UV : #240=17000. f) 250 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren-3-on werden in 20 ml ab- solutem Tetrahydrofuran mit 800 mg Lithium-tri-tert. butoxyalanat versetzt und 1 h bei Raumtem- peratur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase neutral gewaschen. Nach dem Trock- nen und Eindampfen werden 240 mg Rohprodukt erhalten.
Nach Umkristallisation aus Diisopropyl- äther werden 140 mg 3ss,17ss-Dihydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren vom
Fp. = 183 bis 1870C erhalten. g) 300 mg 3ss,17ss-Dihydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren werden in 1 ml Py- ridin mit 0, 5 ml Acetanhydrid 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird in Eiswasser ein- gerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Es wer- sen 320 mg 17ss-Hydroxy-3ss-acetoxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren vom Fp. =
117 bis 118, 50C erhalten. h) 100 mg 3 ss.17ss-Dihydroxy-18-methyl-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren werden in 1 ml Py- ridin und 1 ml Essigsäureanhydrid 10 h im Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in
Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 60 mg 3,17-Diacetoxy-18-methyl-17α- -äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV e9 =3600.
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16a'-methylen-4-ostren-3-on0, 5 ml Acetanhydrid, wie im Beispiel 1g) beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden
260 mg 17ss-Hydroxy-3ss-acetoxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV : E : 209 = 3300. h) 125 mg 3ss,17ss-Dihydroxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren werden in 1 ml Pyridin und
1 ml Essigsäureanhydrid 10 h im Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel
1 h) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographei an Silicagel werden 70 mg 3ss,17ss-Diacet- oxy-17α-äthiny-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV: : E : = 3350 i) 150 mg 17ss-Acetoxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren-3-on werden in 15ml absolutem Te- trahydrofuran mit 500 mg Lithium-tri-tert. butoxyalanat versetzt und 1 h bei Raumtemperatur ge- rührt. Es wird, wie im Beispiel 1 f) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silica- gel werden 105 mg 3ss-Hydroxy-17ss-acetoxy-17α-äthinyl-15α,16α-methylen-4-östren erhalten.
UV: : E : 9=3600.
Beispiel 3 : a) 1, 0 g 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-5- bzw. -5(10)- - östren-17-on werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in eine Grignardlösung (her- gestellt aus 1 g Magnesiumspänen, 3, 25 ml Äthylbromid und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran) ein- getragen und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit gesät- tigter Ammoniumchloridlösung, trennt die wässerige Phase ab und extrahiert sie mit Äther. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Man er-
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b) 300 mg rohes 3,3-(2',2'-Dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-17α-äthyl-15α,16α-methylen- - bzw.-5 (10)-östren-17ss-ol werden in 19 ml Methanol mit 300 mg Oxalsäure in 1,5 ml Wasser
45 min am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 1 b) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chro- matographie an Silicagel werden 130 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-äthyl-15α,16α-methylen-4- -östren-3-on erhalten.
UV : E : 240=16900.
Beispiel 4 : a) Zu einer aus 185 mg Lithium und 0, 83 ml Methyljodid in 15 ml absolutem Äther hergestellten Me-
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5gelöst in 20 ml absolutem Toluol, innerhalb 15 min zugetropft und anschliessend 2"5 h am Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Reagens wird dann unter Kühlung mit Ammoniumchloridlösung zersetzt, es wird mit Äther verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Eindampfen werden
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20 ml Methanol mit 500 mg Oxalsäure in 2, 5 ml Wasser 45 min am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 1 b) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 280 mg 17ss-Hydroxy-18-methyl-17α-chloräthinyl-15α,16α-methylen-4-östren-3-on erhalten.
UV : E : 240 = 17200.
Beispiel 5 : a) In etwa 30 ml flüssiges Ammoniak werden bei -80 bis -60 C nach Zugebe einer Spur von Eisen(III)- - nitrat 1, 4 g Natrium in kleinen Stücken eingetragen, wobei vor jeder Zugabe das Verschwinden der blauen Farbe abgewartet wird. Nach der Alkalimetallzugabe werden langsam 2, 5 g 1, 4-Dichlor- butin- (2) zugetropft und 30 min nachgerührt. Danach gibt man 500 mg 3, 3- (2', 2'-Dimethyl-1', 3'- -propylendioxy)-18-methyl-15α,16α-methylen-5- bzw. -5(10)-östren-17-on in 10 ml absolutem
Tetrahydrofuran zu und rührt 2 h bei -400C. Dann wird mit Ammoniumchlorid zersetzt und das
Ammoniak bei Raumtemperatur abgedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen,
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3- (2', 2' -Di-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 15α, 16α-methylen-4-östren -17ss-olen der allgemeinen Formel
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worin le einen niederen Alkylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest,
R2 einen gegebenenfalls substituierten niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und
X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung H,OR in der.
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