NO331846B1 - Bredspektrede, substituerte oksindol-sulfonamid HIV-proteaseinhibitorer. - Google Patents

Abstract

Substituerte oksinol-sulfonamid HIV-roteaseinhibitorer.

Description

Denne ansøkning krever prioritet fra EP-søknad EP 02078384,1 innlevert 14. august 2002, og innholdet av den er uttrykkelig innlemmet ifølge referanse heri.

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte oksindolsulfonamider, deres anvendelse i et vidt spekter som HIV-proteaseinhibitorer, fremgangsmåter ved deres fremstilling samt farmasøytiske sammensetninger og diagnostiske utstyrssett omfattende dem. Foreliggende oppfinnelse vedrører også kombinasjoner av foreliggende substituerte oksindolsulfonamider med et annet anti-retroviralt middel. Videre vedrører den deres anvendelse som referanseforbindelser i undersøkelser eller som reagenser.

Viruset som forårsaker det ervervede immundefektsyndrom (AIDS), er kjent under forskjellige navn, inklusive T-lymfocyttvirus III (HTLV-III) eller lymfadenopati-assosiert virus (LAV) eller AIDS-relatert virus (ARV) eller humanimmundefektvirus (HIV). Inntil nå er to typiske familier blitt identifisert, dvs. HIV-1 og HIV-2. I det følgende vil HIV bli anvendt for generisk å betegne disse viruser.

En av de kritiske reaksjonsveier i en retroviral livssyklus er fremstillingen av polyproteiniske forløpere ved asparginsyreprotease. For eksempel fremstilles med HIV-viruset gag-po/-proteinet ved HIV-protease. Den korrekte preparering av forløper-polyproteinene ved asparginproteasen er nødvendig for å sette sammen infeksiøse virioner, hvilket gjør asparginproteasen et attraktivt mål for antiviral terapi. Spesielt for HIV-behandling er HIV-proteasen et attraktivt mål.

HIV-proteaseinhibitorer (Pis) administreres vanligvis til AIDS-pasienter i kombinasjon med andre anti-HIV-forbindelser så som for eksempel nukleosid-reverstranskriptaseinhibitorer (NRTIs), ikke-nukleosid-reverstranskriptaseinhibitorer (NNRTIs), nukleotid- reverstranskriptaseinhibitorer (NtRTIs) eller andre proteaseinhibitorer. Til tross for det faktum at disse antiretroviraler er meget nyttige, har de en felles begrensning, nemlig de utpekte enzymer i HIV-viruset er i stand til å mutere på en slik måte at de kjente medisiner blir mindre effektive, eller til og med virkningsløse, mot disse mutante HIV-viruser. Eller, med andre ord, HIV-viruset frembringer en hele tiden økende resistens mot de tilgjengelige medisiner.

Resistens hos retroviruser, og spesielt HIV-viruset, mot inhibitorer er en vesentlig årsak til terapisvikt. For eksempel reagerer halvparten av pasientene som får anti-HIV kombinasjonsterapi ikke fullt ut på behandlingen, hovedsakelig på grunn av resistens hos viruset overfor en eller flere medisiner som anvendes. Dessuten er det blitt vist at resistent virus overføres til nylig infiserte individer, hvilket resulterer i alvorlig begrensede terapivalg for disse medisin-naive pasienter. På den internasjonale AIDS-konferanse i Paris i juli 2003 gjorde forskerne det kjent at den hittil største studie av resistens overfor AIDS-medisiner finder at omkring 10 prosent av alle nylig infiserte mennesker i Europa har medisin-resistente stammer. Mindre tester for å bestemme spredningen av resistens er blitt gjort i høyrisikobysenteret i San Francisco. Denne test viste det høyeste nivå av resistens på 27 prosent. Derfor er der et behov innen faget for nye forbindelser for retrovirusterapi, nærmere bestemt for AIDS-terapi. Behovet innen faget er spesielt akutt for forbindelser som er aktive ikke bare mot villtypisk HIV-virus, men også mot de mer og mer vanligvis resistente HIV-viruser.

Kjente antiretroviraler, ofte administrert i en kombinasjonsterapeutisk kur, vil omsider forårsake resistens som fastslått ovenfor. Dette kan ofte tvinge legen til å forsterke plasmanivåene av de aktive medisiner slik at nevnte antiretroviraler gjenvinner effektiviteten mot de muterte HIV-viruser. Følgen av dette er en høyst uønsket økning i pillebruken. Forhøyde plasmanivåer kan også føre til en øket risiko for ikke- overensstemmelse med den foreskrevne terapi. Således er det ikke bare viktig å ha forbindelser som viser aktivitet overfor et stort utvalg av HIV-mutanter, det er også viktig at det er liten eller ingen forandring i forholdet mellom aktiviteten mot det mutante HIV-virus og aktiviteten mot det villtypiske HIV-virus (også definert som "fold"-resistens eller FR) over et vidt område av mutante HIV-stammer. Som sådan kan en pasient forbli på den samme kombinasjonsterapikur i en lengre tidsperiode siden sjansen for at et mutant HIV-virus vil være følsomt overfor de aktive ingredienser vil være øket.

Å finne forbindelser med høyt potensial mot den villtypiske og mot et stort utvalg av mutanter er også av viktighet siden pillebelastningen kan reduseres hvis terapeutiske nivåer holdes på et minimum. En ytterligere måte for å redusere denne pillebelastning er er finne anti-HIV-fobindelser med god biotilgjengelighet, dvs. en gunstig farmakokinetisk og metabolisk profil, slik at den daglige dose kan reduseres til et minimum og følgelig også antallet piller som skal inntas.

En annen gunstig karakteristikk for en anti-HIV-forbindelse er at plasmaproteinbindingen av inhibitoren har minimal eller til og med ingen virkning på dens potensial.

Således fins det et stort medisinsk behov for proteaseinhibitorer som er i stand til å bekjempe et vidt spekter av mutanter av HIV-viruset med liten varisjon i fold-resistensen. Disse proteaseinhibitorer med god biotilgjengelighet og liten eller ingen virkning på deres potensial på grunn av plasmaproteinbinding har ytterligere fordeler.

Hittil er flere proteaseinhibitorer på markedet eller er under utvikling. En spesiell kjernestruktur (avbildet nedenfor) er blitt beskrevt i et antall referanser, så som WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464,

WO 96/28465 og WO 97/18205. Forbindelsene beskrevet deri er angitt som retrovirale proteaseinhibitorer.

WO 99/67254 beskriver 4-substiterte fenylsulfonamider som er i stand til å hemme multi-medisinresistente retrovirale proteaser.

De substituerte oksindolsulfonamider ifølge foreliggende oppfinnelse har vist seg å ha en gunstig farmakologisk profil. Ikke bare er de aktive mot villtypisk HIV-virus, men de viser også aktivitet i et vidt spekter mot forskjellige mutante HIV-viruser som utviser resistens mot kjente proteaseinhibitorer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte oksindolproteaseinhibitorer med formelen

/V-oksidet, saltet, en stereoisomer form eller racemisk blanding derav, hvori Ri er heksahydrofuro[2,3-b]furanyl;

R2er hydrogen;

L er -O-C (=0) -, hvori C(=0)-gruppen er bundet til NR2-delen;

R3er fenylmetyl;

R4er Ci.6alkyl; og

Q er >C=C-R5ahvor R5aer Het<1>, aryl eller Ci-6-alkyl, hvori Het<1>er en heteroaromatisk gruppe valgt fra pyrrolyl, indol, furyl og tienyl, og hvor Het<1>eventuelt er substituert med en eller flere Ci-6-alkylgrupper eller -CH2-0-(CO)-Ci-6-alkylgrupper og aryl betyr fenyl eller naftyl og hvor arylgruppen eventuelt er substituert med en eller grupper valgt fra Ci.6-alkyl, Ci-6-alkoksy, 2-pyridyl, hydroksy, -COOH og di(Ci-6-alkyl)amino; eller

Q er CH2; og

R6er hydrogen.

Spesiell interesse går til den frie base, saltet eller N-oksidformen av forbindelsene med formel (I), og deres stereoisomere former.

En mutant av HIV-proteaseenzymet er definert som et HIV-proteaseenzym som har minst én mutasjon i sin aminosyresekvens i forhold til aminosyresekvensen i den villtypiske HIV-protease. For å betegne mutantene gjennom hele teksten anvendes den HXB2-villtypiske referanse (HIV UIB LAI-villtype), i hvilken sekvensen kan finnes ved NIH's GenBank,.

Standarden for "sensitivitet" eller alternativt "resistens" for et HIV-proteaseenzym overfor en medisin er fastsatt av de kommersielt tilgjengelige HIV-proteaseinhibitorer. Som forklart ovenfor, kan eksisterende kommersielle HIV-proteaseinhibitorer miste effektivitet over tid mot en populasjon av HIV-virus i en pasient. Grunnen er at under trykket av nærvær av en spesiell HIV-proteaseinhibitor muterer den eksisterende populasjon av HIV-virus, vanligvis hovedsakelig villtypisk HIV-proteaseenzym, til forskjellige mutanter som er meget mindre sensitive overfor den samme HIV-proteaseinhibitor. Hvis dette fenomen opptrer, taler man om resistente mutanter. Hvis disse mutanter ikke bare er resistente mot den ene spesielle HIV-proteaseinhibitor, men også mot flere andre kommersielt tilgjengelige HIV-proteaseinhibitorer, taler man om multi-medisinresistent HIV-protease. En måte å uttrykke resistensen hos en mutant mot en spesiell HIV-proteaseinhibitor er å fremstille forholdet mellom EC50-verdien for nevnte HIV-proteaseinhibitor mot mutant HIV-protease og EC50-verdien for nevnte HIV-proteaseinhibitor mot villtypisk HIV-protease. Nevnte forhold er også kalt fold-resistens (FR).

Mange av mutantene som opptrer i pasientgruppen har en fold-resistens på 100 eller mer mot de kommersielt tilgjengelige HIV-proteaseinhibitorer, så som saquinavir, indinavir, ritonavir og nelfinavir. Klinisk relevante mutanter av HIV-proteaseenzymet kan karakteriseres ved en mutasjon kodonposisjon 10, 71 og/eller 84. Eksempler på slike klinisk relevante mutante HIV-proteaser er oppført i Tabell 2.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser en fold-resistens varierende mellom 0,01 og 100 mot minst én og i flere tilfeller et vidt spekter av klinisk relevante mutante HIV-proteaser. En spesiell gruppe av forbindelser med formel (I) er de forbindelser med formel (I) som viser en fold-resistens mot minst én mutant HIV-protease varierende mellom 0,1 og 100, fortrinnsvis varierende mellom 0,1 og 50, og mer foretrukket varierende mellom 0,1 og 30. Av spesiell interesse er forbindelsene med formel (I) som viser en fold-resistens mot minst én mutant HIV-protease varierende mellom 0,1 og 20, og enda mer interessante er de forbindelser med formel (I) som viser en fold-resistens mot minst én mutant HIV-protease varierende mellom 0,1 og 10.

Således vedrører foreliggende oppfinnelse bruken av en forbindelse med formel (I) i fremstillingen av et medikament som er nyttig for å hemme reproduksjon av et HIV-virus som har en mutant HIV-protease, spesielt en multi-medisinresistent mutant HIV-protease. Den vedrører også anvendelsen av en forbindelse med formel (I) i fremstillingen av et medikament som er nyttig for å behandle eller bekjempe en sykdom forbundet med med HIV-viral infeksjon hvori proteasen i HIV-viruset er mutant, spesielt en multi-medisinresistent mutant HIV-protease.

Med andre ord vedrører foreliggende oppfinnelse en metode for å inhibere en mutant HIV-protease, spesielt en multi-medisinresistent mutant HIV-protease, i et pattedyr infisert med nevnte mutant HIV-protease, hvor nevnte metode omfatter kontakte nevnte mutante HIV-protease i nevnte pattedyr med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). Foreliggende oppfinnelse vedrører også en metode for å hemme reproduksjon av et HIV-virus, som har en mutant HIV-protease, spesielt en multi-medisinresistent mutant HIV-protease, i et pattedyr, hvor nevnte metode omfatter å kontakte nevnte HIV-virus, som har en mutant HIV-protease, i nevnte pattedyr med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I). Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en metode for å behandle eller bekjempe en pattedyrsykdom forbundet med HIV-viral infeksjon hvori proteasen i HIV-viruset er mutant, spesielt en multi-medisinresistent mutant HIV-protease, idet nevnte metode omfatter å kontakte nevnte HIV-virus, hvori proteasen i HIV-viruset er mutant og infiserer nevnte pattedyr, med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).

Av spesiell interesse er at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i fremstillingen av et medikament for behandling av individer infisert med mutant HIV-protease som bærer en mutasjon ved minst én av amino-syreposisjonene 10, 71 eller 84 eller minst en kombinasjon av to av disse posisjoner eller minst en kombinasjon av alle tre.

Et grunnleggende nitrogen som opptrer i foreliggende forbindelser, kan kvaterniseres med ethvert middel som er kjent for personer med ordinære kunnskaper i faget inklusive for eksempel lavere alkylhalogenider, dialkylsulfatet, langkjedede halogenider og aralkylhalogenider.

Alltid når uttrykket "substituert" anvendes i definisjonen av forbindelsene med formel (I), er det ment å skulle indikere at et eller flere hydrogenatomer på atomet indikert i uttrykket med "substituert" er erstattet med et utvalg fra den indikerte gruppe, forutsatt at det indikerte atoms normale valens ikke er overskredet, og at substitusjonen resulterer i en kjemisk stabil forbindelse, dvs. en forbindelse som er tilstrekkelig robust til å overleve isolering i nyttig renhetsgrad fra en reaksjonsblanding, og formulering til et terapeutisk middel.

Anvendt heri er uttrykket "halo" eller "halogen" som gruppe eller en del av en gruppe generisk for fluor, klor, brom eller jod.

Uttrykket "Ci-4alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe angir rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 4 karbonatomer, så som for eksempel metyl, etyl, propyl, butyl og 2-metyl-propyl og lignende.

Uttrykket "Ci-6alkyl" som en gruppe eller en del av en gruppe angir rette eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler med fra 1 til 6 karbonatomer så som gruppene definert for d-4alkyl og pentyl, heksyl, 2-metylbutyl, 3-metylpentyl og lignende.

Uttrykket "aryl" som en gruppe eller en del av en gruppe er ment å innbefatte fenyl og naftyl som begge eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter uavhengig valgt fra en eller flere grupper valgt fra Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoksy, 2-pyridyl, hydroksy og di(Ci.6-alkyl)amino.

Uttrykket "Het<1>" som en gruppe eller en del av en gruppe er definert som pyrrolyl, furyl og tienyl, og hvor Het<1>eventuelt er substituert med en eller flere Ci-6-alkylgrupper.

Anvendt heri danner uttrykket (=0) en karbonylgruppe med karbonatomet som den er knyttet til. Uttrykket (=0) danner et sulfoksid med svovelatomet som det er knyttet til. Uttrykket (=0)2danner et sulfonyl med svovelatomet som det er knyttet til.

Anvendt heri tidligere dekker uttrykket "en eller flere" muligheten for alle tilgjengelige C-atomer, hvor det passer, å være substituert, fortrinnsvis, en, to eller tre.

Når en variabel (f.eks. halogen eller Ci-4alkyl) opptrer mer enn en gang i en bestanddel, er hver definisjon uavhengig.

For terapeutisk anvendelse er saltene av forbindelsene med formel (I) de salter hvori motionet er farmasøytisk eller fysiologisk akseptable. Imidlertid kan salter med et farmasøytisk uakseptabelt motion også være brukbare, for eksempel i fremstillingen eller rensingen av en farmasøytisk akseptabel forbindelse med formel (I). Alle salter, enten de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable eller fysiologisk tolerable addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne kan med letthet fremstilles under anvendelse av passende syrer, så som for eksempel uorganiske syrer så som hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; hemisvovelsyre, salpetersyre; fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer så som for eksempel eddiksyre, asparginsyre, dodecylsvovelsyre, heptansyre, heksansyre, nikotinsyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metan-sulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyclaminsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, pamoinsyre og lignende syrer.

Omvendt kan nevnte syreaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en passende base til den frie baseform.

Forbindelsene med formel (I) inneholdende et surt proton kan også omdannes til deres ikke-toksiske metall- eller aminaddisjonssaltform ved behandling med passende organiske og uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsaltene, alkali- og jorda I ka li metallsaltene, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsaltene og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin, N-metyl, D-glukamin, hydrabaminsalter, og salter med aminosyrer så som for eksempel arginin, lysin og lignende.

Omvendt kan nevnte baseaddisjonssaltformer omdannes ved behandling med en passende syre til den frie syreform.

Uttrykket "salter" omfatter også hydratene og løsningsmiddeladdisjonsformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er i stand til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydratets, alkoholater og lignende.

/V-oksidformene av foreliggende forbindelser er ment å skulle omfatte forbindelsene med formel (I) hvori et eller flere nitrogenatomer er oksidert til det såkalte /V-oksid.

Foreliggende forbindelser kan også forekomme i sine tautomere former. Slike former, skjønt de ikke er uttrykkelig indikert i ovennevnte formel, er ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Uttrykket stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendt heri, angir alle mulige forbindelser bygget opp av de samme atomer bundet av den samme sekvens av bindinger, men med forskjellige tre-dimensjonale strukturer som ikke er utskiftbare, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ha. Hvis intet annet er sagt eller antydet, omfatter den kjemiske betegnelse av en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemiske isomere former som nevnte forbindelse kan ha. Nevnte blanding kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur av nevnte forbindelse. Alle stereokjemiske isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse både i ren form eller i blanding med hverandre er ment å være innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Rene stereoisomere former av forbindelsene og mellomprodukter som er nevnt heri, er definert som isomerer hovedsakelig frie for andre enantiomere eller diastereomere former med den samme grunnleggende molekylstruktur for nevnte forbindelser eller mellomprodukter. Spesielt vedrører uttrykket "stereoisomert rene" forbindelser eller mellomprodukter med et stereoisomert overskudd på minst 80% (dvs. minimum 90% av en isomer og maksimum 10% av de andre mulige isomerer) opp til et stereoisomert overskudd på 100% (dvs. 100% av én isomer og ingen av den andre), nærmere bestemt, forbindelser eller mellomprodukter med et stereoisomert overskudd på 90% opp til 100%, enda mer bestemt med et stereoisomert overskudd på 94% opp til 100% og mest bestemt med et stereoisomert overskudd på 97% opp til 100%. Uttrykkene "enantiomert rene" og "diastereomert rene" bør forstås på lignende måte, men da med hensyn til de enantiomere overskudd, respektive det diastereomere overskudd av den aktuelle blanding.

Rene stereoisomere former av forbindelsene og mellomproduktene ifølge denne oppfinnelse kan oppnås ved anvendelse av prosedyrer som er kjent i faget. For eksempel kan enantiomerer separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av deres diastereomere salter med optisk aktive syrer eller baser. Eksempler på dette er vinsyre, dibenzoylvinsyre, ditoluoylvinsyre og kamfersulfonsyre. Alternativt kan enantiomerer separeres ved kromatografiske teknikker under anvendelse av chirale stasjonære faser. Nevnte rene stereokjemiske isomere former kan også være avledet fra de tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de passende utgangsmaterialer, forutsatt at reaksjonen opptrer stereospesifikt. Fortrinnsvis, hvis en spesifikk stereoisomer er ønskelig, vil nevnte forbindelse syntetiseres ved stereospesifikke fremstillingsmetoder. Disse metoder vil med fordel anvende enantiomert rene utgangsmaterialer.

De diastereomere racemater med formel (I) kan oppnås separat ved hjelp av konvensjonelle metoder. Passende fysikalske separasjonsmetoder som med fordel kan anvendes, for eksempel selektiv krystallisering og kromatografi, f.eks. kolonnekromatografi.

Det vil være klart for en person med kunnskaper i faget at forbindelsene med formel (I) inneholder minst to asymmetriske sentre, og således kan de forekomme som forskjellige stereoisomere former. Disse to asymmetriske sentre er indikert med en stjerne (<*>) på figuren nedenfor.

Den absolutte konfigurasjon for hverr asymmetriske senter som kan være nærværende i forbindelsene med formel (I) kan være indikert ved de stereokjemiske betegnelser R og S, og denne R- og S-betegnelse tilsvarer reglene beskrevet i Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Karbonatomet som bærer hydroksy-gruppen og er merket med stjernen (<*>), har fortrinnsvis R-konfigurasjonen. Karbonatomet som bærer R<3->gruppen og er merket med stjernen (<*>),har fortrinnsvis S-konfigurasjonen.

Foreliggende oppfinnelse er også ment å skulle omfatte alle isotoper av atomer som opptrer på foreliggende forbindelser. Isotoper omfatter de atomer som har samme atomnummer, men forskjellig massetall. Som generelt eksempel og uten begrensning omfatter isotoper av hydrogen tritium og deuterium. Isotoper av karbon omfatter C-13 og C-14.

Anvendt i det følgende er uttrykket "forbindelser med formel (I)", eller "foreliggende forbindelser" eller et ligende uttrykk ment å skulle omfatte forbindelsene med den generelle formel (I), deres /V-oksider, salter, stereoisomere former, racemiske blandinger, promedi ka menter, estere og metabolitter, samt deres kvaterniserte nitrogenanaloger.

En spesiell gruppe av forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori et eller flere av følgende restriksjoner gjelder: Ri er heksahydrofuro[2,3-b]furanyl;

R2er hydrogen;

L er -O-C (=0) -, hvori C(=0)-gruppen er bundet til NR2-delen;

R3er fenyl metyl;

R4er Ci-6alkyl; og

Q er >C=C-R5ahvor R5aer Het<1>, aryl eller Ci-6-alkyl, hvori Het<1>er en heteroaromatisk gruppe valgt fra pyrrolyl, indol, furyl og tienyl, og hvor Het<1>eventuelt er substituert med en eller flere Ci-6-alkylgrupper eller -CH2-0-(CO)-Ci-6-alkylgrupper og aryl betyr fenyl eller naftyl og hvor arylgruppen eventuelt er substituert med en eller grupper valgt fra Ci-6-alkyl, C1-6-alkoksy, 2-pyridyl, hydroksy, -COOH og di(Ci-6-alkyl)amino; eller

Q er CH2; og

R6er hydrogen.

En foretrukken gruppe av forbindelser er de forbindelser hvor sulfonamidgruppen er bundet til oksindolgruppen i 6-stillingen.

Interessante forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvori R<1>er heksahydrofuro[2,3-b]furanyl.

En passende gruppe av forbindelser er de forbindelser med formel (I) som er et salt, hvori saltet er valgt fra trifluoracetat, fumarat, kloracetat og metansulfonat.

En interessant gruppe av forbindelser er de forbindelser med formel (I) med en fold-resistens, bestemt i henhold til metodene beskrevet heri, i området 0,01 til 100 mot HIV- arter med minst én mutasjon i HIV-proteasen sammenlignet med villtypesekvensen (f.eks. M38432, K03455, gi 327742) ved en posisjon valgt fra 10, 71 og 84; spesielt er minst to mutasjoner valgt fra 10, 71 og 84 nærværende i HIV-proteasen; spesielt har forbindelsene en fold-resistens i området 0,1 til 100, nærmere bestemt i området 0,1 til 50, hensiktsmessig i området 0,1 til 30. Av spesiell interesse er forbindelsene med formel (I) som viser en fold-resistens mot minst én mutant HIV-protease varierende mellom 0,1 og 20, og til og med mer interessant er de forbindelser med formel (I) som viser en fold-resistens mot minst én mutant HIV-protease varierende mellom 0,1 og 10. Interessante forbindelser har i tillegg en IC50-verdi på minst 100 nM vis-å-vis villtypeviruset ved utsortering in vitro i henhold til metodene beskrevet heri.

Foretrukne forbindelser er de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) eller av forbindelsene som tilhører enhver undergruppe derav med (1S,2R)-1-benzyl-2-hydroksy-propyl-konfigurasjon.

Mest foretrukne forbindelser er:

/V-oksidene og saltene derav og deres stereoisomere former.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles under anvendelse av prosedyrer som er analoge med prosedyrene beskrevet i WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 og WO 97/18205.

Spesielle reaksjonsprosedyrer for å fremstille foreliggende forbindelser er beskrevet nedenfor. I fremstillingene beskrevet nedenfor kan reaksjonsproduktene isoleres fra mediet og, hvis nødvendig, videre renses i henhold til metoder som er generelt kjent i faget så som for eksempel ekstraksjon, krystallisering, triturering og kromatografi.

Mellomprodukter med formel (a-2) kan fremstilles ved å omsette 1,3-dihydro-indol-2-on (a-1) med klorsulfonsyre ved forhøyet temperatur, passende varierende mellom 50 og 60 °C, og omrøre det resulterende mellomprodukt.

For å oppnå nitrogensubstituerte l,3-dihydro-indol-2-oner med formel (a-3) kan l,3-dihydro-indol-2-on omsettes med et aktivert alkylderivat R6X, så som et alkylhalogenid i et passende aprotisk polart løsningsmiddel og i nærvær av en base. Mellomprodukter med formel a-4 kan deretter fremstilles utgående fra mellomproduktene a-3 i henhold til skjema A-I.

Fremstilling av b-1

Dette mellomprodukt kan fremstilles i henhold til prosedyrene skissert i WO 97/18205.

Fremstilling av b-2

Mellomprodukt b-1 ble omrørt i et organisk løsningsmiddel i nærvær av en katalysator så som Pd/C eller Pd/OH under hydrogenatomsfære. Under disse betingelser fjernes den beskyttende gruppe Pi.

Fremstilling av b-3.

Til mellomprodukt b-2, i et organisk løsningsmiddel, ble tilsatt Ri-(L)-(avgående gruppe) og en base. Alternativt kan Ri-(L)-(avgående gruppe) tilsettes i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid saltsyre (EDC) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) i et organisk løsningsmiddel. Reaksjonsblandingen ble omrørt 6 til 24 timer ved temperaturer varierende fra 15 til 40 °C og løsningsmiddelet ble inndampet.

Fremstilling av b-4.

En alkoholisk løsning av mellomprodukt b-3, ble surgjort for å fjerne den beskyttende gruppe P2. Blandingen ble omrørt i 6 til 24 timer ved temperaturer varierende fra 15 til 40 °C, hvoretter et organisk løsningsmiddel ble tilsatt. pH-verdien i blandingen ble nøytralisert og deretter vasket med saltløsning. Det organiske lag ble tørket og konsentrert for å oppnå mellomprodukt b-4.

Fremstilling av b-5

Mellomprodukt a-4 ble tilsatt til en blanding av mellomprodukt b-4 i et organisk løsningsmiddel og i nærvær av et amin. Blandingen ble omrørt ved temperaturer varierende fra 15 til 40 °C i 4-24 timer og vasket med en alkalisk løsning. Det organiske lag ble tørket, og løsningsmiddelet ble inndampet.

Fremstilling av b-6

Omsetning av mellomprodukt b-5 med aldehyder (R5a-C(=0)-H) resulterer i generering av b-6. Reaksjonen utføres passende i alkoholer i nærvær av en organisk base ved forhøyde temperaturer varierende fra 50 °C til tilbakeløps-temperaturen.

Mellomprodukt c-2 kan fremstilles ved å tilsette et amin med formel H2N-R4til et mellomprodukt c-1 i et passende løsningsmiddel så som isopropanol.

I skjema D kan enantiomert rene forbindelser med formel c-2 bare oppnås hvis c-1 er enantiomert rent. Hvis c-1 er en blanding av stereoisomerer, da vil c-2 også bestå av en blanding av stereoisomerer.

Detaljert beskrivelse av syntesen

1. Skjema A-I

En blanding av 46 ml klorsulfonsyre og 10g l,3-dihydro-indol-2-on (a-1) ble oppvarmet til 50 °C i 12 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen helt på is og vann og ekstrahert med diklormetan. Det organiske lag ble separert, tørket over MgS04, og løsningsmiddelet ble inndampet for å oppnå 16,33 g (94%) av mellomprodukt a-2 (2-okso-2,3-dihydro-lW-indol-5-sulfonylklorid).

2. Skjema A-2

For å oppnå nitrogensubstituerte l,3-dihydro-indol-2-oner med formel (a-3) kan l,3-dihydro-indol-2-on omsettes med et aktivert alkylderivat R6X, så som et alkylhalogenid i et passende aprotisk polar løsningsmiddel så som tetrahydrofuran (THF), dimetylformamid (DMF), diklormetan (DCM) og i nærvær av en base så som NaH, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur (RT) og aktiverte alkyler så som alkylhalogenid eller acylhalogenid ble tilsatt (R6-X, hvori X er et halogen, passende valgt fra Cl, I, Br; R6er valgt fra

-Ci-6alkyl, -C(=0)-Ci.6alkyl, -CH2-C(=0)0-Ci-6alkyl). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT. Deretter ble vann tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med et passende løsningsmiddel og tørket på magnesiumsulfat. Mellomprodukt a-3 ble isolert ved krystallisering eller rensing på kiselgel. Mellomprodukt a-4 ble oppnådd i henhold til prosedyren skissert i skjema A-I

3. Skjema B

3.1 Fremstilling av b-1

Dette mellomprodukt kan fremstilles i henhold til prosedyrene skissert i WO 97/18205.

3.2 Fremstilling av b-2

Blandingen av mellomprodukt b-1 i nærvær av Pd/C i alkoholer og eller Pd/OH i sykloheksen eller 1,3-sykloheksadien ble omrørt over natten i en hydrogenatmosfære for å fjerne den beskyttende gruppe Pi. For å syntetisere forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan R2ved dette stadium av syntesen også være en beskyttende gruppe Pi. En foretrukken beskyttende gruppe er benzyl, mer foretrukket er Pi og R2begge benzyl og danner således en dibenzylgruppe. Passende alkoholer for nevnte reaksjon er f.eks. MeOH, EtOH, isopropanol. Blandingen ble filtrert, og løsningsmiddelet ble inndampet for å oppnå mellomprodukt b-2.

3.3 Fremstilling av b-3.

Til mellomprodukt b-2, i et organisk løsningsmiddel, ble tilsatt Ri-(L)-(avgående gruppe) og en base. Denne reaksjon er en foretrukken reaksjonsvei for å generere karbamater. Alternativt kan Ri-(L)-(avgående gruppe) tilsettes i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-saltsyre (EDC) og 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) eller en alkohol så som tert-butanol i et passende løsningsmiddel så som diklormetan. Under anvendelse av den alternative strategi kan amider oppnås. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT, og løsningsmiddelet ble inndampet. Mellomproduktet ble renset på kiselgel.

3.4 Fremstilling av b-4.

En blanding av mellomprodukt b-3, i alkoholer så som metanol, etanol eller isopropanol, ble surgjort (f.eks. ved tilsetning av HCI) for å fjerne den beskyttende gruppe P2. Passende beskyttende grupper er f.eks. boe, Fmoc, Cbz. En foretrukken beskyttende gruppe er boe. Blandingen ble omrørt over natten ved RT. Deretter ble et organisk løsningsmiddel tilsatt. Passende løsningsmidler er f.eks. etylacetat, acetonitril, aceton, sykloheksan, kloroform, toluen. PH-verdien i blandingen ble nøytralisert og deretter vasket med saltløsning. Nøytralisasjonen kan på passende måte utføres med natriumkarbonat. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å oppnå mellomprodukt b-4.

3.5 Fremstilling av b-5

a-4 ble tilsatt til en blanding av mellomprodukt b-4 i et organisk løsningsmiddel og i nærvær av et amin. Etylacetat, acetonitril, aceton, sykloheksan, kloroform og toluen er eksempler på passende organiske løsningsmidler. Aminer velges passende fra f.eks. trietylamin, di-isopropylamin. Blandingen ble omrørt ved RT i 6-18 timer og vasket med en løsning av natriumbikarbonat og deretter med saltløsning. Det organiske lag ble tørket over MgS04, og løsningsmiddelet ble inndampet. Forbindelsen ble renset på kiselgel.

3.6 Fremstilling av b-6

Omsetning av mellomprodukt b-5 med aldehyder (R5a-C(=0)-H) resulterer i generering av b-6. Reaksjonen utføres passende i alkoholer i nærvær av en organisk base f.eks. pipiridin og ved temperaturer varierende fra 65-100 °C.

4. Fremstilling av forbindelse 7

4.1 Fremstilling av 6- 2.

Blandingen av 76,9 g av mellomprodukt d-1 i MeOH og 5 g Pd/C 10% ble omrørt over natten i en hydrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert under anvendelse av et filter så som kiselgur, og løsningsmiddelet ble inndampet for å oppnå 48 g (96%) av mellomprodukt d-2 (tert-butyl-N-[3-amino-2-hydroksy-4-fenylbutyl]-N-isobutylkarbamat).

4.2 Fremstilling av d-3.

Til en blanding av 7 g av mellomprodukt d-2 i 300 ml diklormetan (DCM) ble tilsatt 5,63 g l-[[(3R,3aS,6aR)-heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl]oksykarbonyloksy]-2,5-pyrrolidindion (fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i W09967417) og 2,1 g trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT og løsnings-middelet ble inndampet. Forbindelsen ble renset på kiselgel hvilket gav 9 g (88%) av mellomprodukt c-3 (Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl N-{l-benzyl-3-[(tert-butoksykarbonyl)-(isobutyl)amino]-2-hydroksypropyl}karbamat).

4.3 Fremstilling av d-4.

Til en blanding av 9 g av mellomprodukt d-3 i 200 ml etanol ble tilsatt dråpevis en løsning av saltsyre (f.eks. 6N HCI) i isopropanol. Blandingen ble omrørt over natten ved RT. 300 ml etylacetat ble tilsatt og blandingen ble vasket med natriumbikarbonatløsning 3 ganger og med saltløsning. Det organiske lag ble tørket over MgS04og konsentrert for å oppnå 5,5 g (77%) av mellomprodukt d-4 (Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl N-[l-benzyl-2-hydroksy-3-(isobutylamino)-propyl]karbamat.

4.4 Fremstilling av d-5

Til en blanding av 3,34 g av forbindelse d-4 i DCM lOOml og 1,72 g trietylamin ble 2,4 g 2-okso-2,3-dihydro-lW-indol-5-sulfonylklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer og vasket med en løsning av natrium bi karbonat og med saltløsning. Det organiske lag ble tørket over MgS04, og løsningsmiddelet ble fjernet. Forbindelsen ble renset på kiselgel hvilket gav 4 g (80%) av mellomprodukt c-5 (Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl N-(l-benzyl-2-hydroksy-3-{isobutyl-[(2-okso-2,3-dihydro-l/<y->indol-5-yl)sulfonyl]amino}propyl}karbamat)(forbindelse 21).

4.5 Fremstilling av d-6 (forbindelse 7)

Til en blanding av 1 g av mellomprodukt d-5 i 40ml etanol og 217 mg piperidin ble 206 mg furfuraldehyd tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 85°C i 6 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over MgS04. og løsningsmiddelet ble fjernet. Forbindelsen ble renset på kiselgel hvilket gav 1,1 g (95%) av forbindelse 7 (d-6)(Heksahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl N-{l-benzyl-3-[({3-[(E)-2-furylmetyliden]-2-okso-2,3-dihydro-lA/-indol-5-yl}-sulfonyl)-(isobutyl)amino]-2-hydroksypropyl}karbamat) i 70/30 E/Z-blanding iakttatt ved NM R.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende /V-oksidformer ifølge kjente prosedyrer for å omdanne et trivalent nitrogen til dets /V-oksidform. Nevnte /V-oksidasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsmaterialet med formel (I) med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkalimetal- eller jordalkalimetallperoksider, f.eks. natriumperoksid, kalium-peroksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer så som for eksempel benzenkarboperoksysyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksysyre, f.eks. 3-klor-benzenkarboperoksysyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, f.eks. tert-butyl-hydroperoksid. Passende løsningsmidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike løsningsmidler.

Foreliggende forbindelser kan således anvendes i dyr, fortrinnsvis i pattedyr, og spesielt i mennesker som farmasøytiske midler som sådanne, i blandinger med en annen forbindelse eller i form av farmasøytiske preparater.

Dessuten vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater som inneholder som aktive bestanddeler en effektiv dose av minst én av forbindelsene med formel (I) i tillegg til vanlige farmasøytisk uskadelige eksipienser og hjelpestoffer. De farmasøytiske preparater inneholder normalt 0,1 til 90 vekt% av en forbindelse med formel (I). De farmasøytiske preparater kan fremstilles på en måte som i og for seg er kjent for fagmannen. For dette bringes minst én av forbindelsene med formel (I), sammen med et eller flere faste eller flytende farmasøytiske eksipienser og/eller hjelpestoffer og, hvis ønskelig, i kombinasjon med andre farmasøytiske aktive forbindelser, til en passende administrasjonsform eller doseringsform som deretter kan anvendes som et farmasøytikum i human medisin eller veterinærmedisin.

Farmasøytika som inneholder en forbindelse i henhold til oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, f.eks. intravenøst, rektalt, ved inhalering eller topisk, og den foretrukne administrasjon er avhengig av det enkelte tilfelle, f.eks. det spesielle forløp i lidelsen som skal behandles. Oral administrasjon er foretrukket.

Fagmannen er på grunn av sin ekspertkunnskap kjent med hjelpestoffene som er passende for den ønskede farmasøytiske formulering. I tillegg til løsningsmidler er gel-dannende midler, suppositorimbaser, tabletteringhjelpestoffer og andre aktive forbindelsesbærere, antioksidanter, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, antiskummemidler, aromastoffer, konserveringsmidler, løselighetsformidlere, midler for å oppnå en deponerende virkning, buffersubstanser eller farvestoffer også nyttige.

På grunn av sine gunstige farmakologiske egenskaper, spesielt sin aktivitet mot multi-medisinresistente HIV-proteaseenzymer, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse nyttige i behandlingen av individer som er infisert med HIV og for forebyggelse i disse individer. Generelt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være nyttige i behandlingen av varmblodige dyr infisert med viruser hvis eksistens medieres av, eller avhenger av, proteaseenzymet. Tilstander som kan forhindres eller behandles med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, spesielt tilstander forbundet med HIV og andre patogene retroviruser, omfatter AIDS, AIDS-relatert kompleks (ARC), progressiv generalisert lymfadenopati (PGL), samt kroniske sykdommer i det sentrale nervesystem (CNS) forårsaket av retroviruser, så som for eksempel HIV-medieit demens og multipel sklerose. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse eller enhver undergruppe derav kan derfor anvendes som medisiner mot ovennevnte tilstander. Nevnte anvendelse som medisin eller behandlingsmetode omfatter systemisk administrasjon til HIV-infiserte individer av en mengde som er effektiv for å bekjempe tilstandene forbundet med HIV og andre patogene retroviruser, spesielt HIV-1. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes i fremstillingen av et medikament som er nyttig for å behandle tilstander forbundet med HIV og andre patogene retroviruser, spesielt medikamenter som ernyttige for å behandle pasienter infisert med multi-medisinresistent HIV-virus.

I en foretrukken utførelsesform vedrører oppfinnelsen anvendelsen av en forbindelse med formel (I) eller enhver undergruppe derav i fremstillingen av et medikament for å behandle eller bekjempe infeksjon eller sykdom forbundet med multi-medisinresistent retrovirusinfeksjon i et pattedyr, spesielt HIV-l-infeksjon. Således vedrører oppfinnelsen også en metode for å behandle en retroviral infeksjon, eller en sykdom forbundet med multi-medisinresistent retrovirusinfeksjon omfattende administering til et pattedyr i behov derav en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller en subgruppe derav.

I en annen foretrukken utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av formel (I) eller enhver undergruppe derav i fremstillingen av et medikament for å hemme protease av en multi-medisinresistent retrovirus i et pattedyr infisert med nevnte retrovirus, spesielt HIV-1-retrovirus.

I en annen foretrukken utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelsen av formel (I) eller enhver undergruppe derav i fremstillingen av et medikament for å hemme multi-medisinresistent retroviral reproduksjon, spesielt HIV-1 reproduksjon.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også finne anvendelse i å hindre ex vivo-prøver inneholdende HIV eller forventes å bli utsatt for HIV. Derfor kan foreliggende forbindelser anvendes til å inhibere HIV som er nærværene i en kroppsvæskeprøve som inneholder eller mistenkes å inneholde eller utsetts for HIV.

Dessuten kan kombinasjonen av en antiretroviral forbindelse og en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som medisin. Således vedrører foreliggende oppfinnelse også et produkt inneholdende (a) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og (b) en annen a nti retroviral forbindelse, som kombinert preparat for simultan, separat eller sekvensiell anvendelse i behandlingen av retrovirale infeksjoner, spesielt i behandlingen av infeksjoner med multi-medisinresistente retroviruser. Således, for å bekjempe eller behandle HIV-infeksjoner, eller infeksjonen og sykdommen forbundet med HIV-infeksjoner, så som ervervet immundefektsyndrom (AIDS) eller AIDS-relatert kompleks (ARC), kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse ko-administreres i kombinasjon med for eksempel bindingsinhibitorer, så som for eksempel dekstransulfat, suramin, polyanioner, løselig CD4, PRO-542, BMS-806; fusjonsinhibitorer, så som for eksempel T20, T1249, 5-helix, D-peptid ADS-J1; ko-reseptorbindende inhibitorer, så som for eksempel AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclamer), TAK 779; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140RT-inhibitorer, så som for eksempel foscarnet og promedikamenter; nukleosid-RTI-stoffer, så som for eksempel AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; nukleotid- RTI-stoffer, så som foreksempel PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI-stoffer, så som for eksempel nevirapine, delavirdine, efavirenz, 8 og 9-CI TIBO (tivirapine), loviride, TMC-125, dapivirine, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirine, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolide A, SJ-1366, TSAO, 4"-deaminert TSAO, MV150, MV026048; RNAse H-inhibitorer, så som foreksempel SP1093V, PD126338; TAT-inhibitorer, så som for eksempel RO-5-3335, K12, K37; integraseinhibitorer, så som for eksempel L 708906, L 731988, S-1360; protease-inhibitorer, så som for eksempel amprenavir og promedikament GW908, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, maslinsyre, U-140690; glykosylerings-inhibitorer, så som for eksempel castanospermine, deoksynojirimycine.

Kombinasjonen kan gi en synergistisk effekt, hvori viral infektivitet og dens forbundne symptomer kan forhindres, vesentlig reduseres eller elimineres fullstendig.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med immunomodulatorer (f.eks. bropirimine, anti-human alfa-interferonantistoff, IL-2, metionin-enkephalin, interferon alfa og naltrexone) med antibiotika (f.eks. pentamidinisotiorat), cytokiner (f.eks. Th2), modulatorer av cytokiner, kjemokiner eller reseptorene derav (f.eks. CCR5) eller hormoner (f.eks. veksthormon) for å lindre, bekjempe eller eliminere HIV-infeksjon og dens symptomer. Slik kombinasjonsterapi i forskjellige formuleringer kan administreres simultant, sekvensielt eller uavhengig av hverandre. Alternativt kan en slik kombinasjon administreres som en enkelt formulering, hvori de aktive ingredienser frigis fra formuleringen simultant eller separat.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres i kombinasjon med modulatorer av metaboliseringen etter tilførselen av medisinen til et individ. Disse modulatorer omfatter forbindelser som interfererer med metaboliseringen ved cytokromene, så som cytokrom P450. Det er kjent at flere isoenzymer forekommer av cytokrom P450, og en av dem er cytokrom P450 3A4. Ritonavir er et eksempel på en modulator av metabolsering via cytokrom P450. Slik kombinasjonsterapi i forskjellige formuleringer kan administreres simultant, sekvensielt eller uavhengig av hverandre. Alternativt kan en slik kombinasjon administreres som en enkelt formulering, hvori de aktive ingredienser frigis fra formuleringen eller separat. En slik modulator kan administreres ved det samme eller forskjellige forhold som forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse. Fortrinnsvis er vektforholdet av en slik modulator vis-å-vis forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse (modulator:forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse) 1:1 eller lavere, mer foretrukket er forholdet 1:3 eller lavere, passende er forholdet 1:10 eller lavere, mer foretrukket er forholdet 1:30 eller lavere.

For en oral administrasjonsform blandes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse med passende tilsetningsstoffer, så som eksipienser, stabilisatorer eller inerte fortynningsmidler, og bringes ved hjelp av vanlige metoder til passende administrasjonsformer, så som tabletter, belagte tabletter, harde kapsler, vandige, alkoholiske eller oljeaktige løsninger. Eksempler på passende inerte bærere er gummi arabikum, magnesia, magnesiumkarbonat, kaliumfosfat, laktose, glukose eller stivelse, spesielt maisstivelse. I dette tilfelle kan fremstillingen utføres både som tørre og som fuktige granuler. Passende oljeholdige eksipienser eller løsningsmidler er vegetabilske eller animalske oljer, så som solsikkeolje eller torskeleverolje. Passende løsningsmidler for vandige eller alkoholiske løsninger er vann, etanol, sukkerløsninger eller blandinger derav. Polyetylenglykoler og polypropylenglykoler er også nyttige som ytterligere hjelpestoffer for andre administrasjonsformer.

For subkutan eller intravenøs administrasjon bringes de aktive forbindelser, hvis ønskelig med substanser som er vanlige for dette, så som løselighetsformidlere, emulgeringsmidler eller ytterligere hjelpestoffer, i løsning, suspensjon eller emulsjon. Forbindelsene med formel (I) kan også lypfiliseres og de oppnådde lyofilisater anvendes for eksempel for fremstilling av injeksjons- eller infusjons-preparater. Passende løsningsmidler er for eksempel vann, fysiologisk saltoppløsning eller alkoholer, f.eks. etanol, propanol, glyserol, dessuten også sukkerløsninger så som glukose- eller mannitolløsninger, eller alternativt blandinger av de forskjellige løsningsmidler som er nevnt.

Passende farmasøytiske formuleringer for administrasjon i form av aerosoler eller sprayer er for eksempel løsninger, suspensjoner eller emulsjoner av forbindelsene med formel (I) eller deres fysiologisk tolerable salter i et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel, så som etanol eller vann, eller en blanding av slike løsningsmidler. Hvis nødvendig kan formuleringen også i tillegg inneholde andre farmasøytiske hjelpestoffer så som overflateaktive stoffer, emulgeringsmidler og stabiliseringsmidler samt drivmiddel. Et slikt preparat inneholder vanligvis den aktive forbindelse i en konsentrasjon fra tilnærmelsesvis 0,1 til 50%, spesielt fra tilnærmelsesvis 0,3 til 3 vekt% .

For å øke oppløseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger kan det være fordelaktig å anvende a-, p- eller y-syklodekstriner eller deres derivater. Også ko-løsningsmidler så som alkoholer kan forbedre oppløseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. I fremstillingen av vandige sammensetninger er addisjonssalter av foreliggende forbindelser åpenbart mer passende på grunn av deres forhøyde vannoppløselighet.

Passende syklodekstriner er a -, p - eller y -syklodekstriner (CDs) eller etere og blandede etere derav hvori et eller flere av hydroksygruppene i anhydroglukoseenhetene i syklodekstrinet er substituert med Ci.6alkyl, spesielt metyl, etyl eller isopropyl, f.eks. tilfeldig metylert p -CD; hydroksyCi-6alkyl, spesielt hydroksyetyl, hydroksypropyl eller hydroksybutyl; karboksyCi-6alkyl, spesielt karboksymetyl eller karboksyetyl; Ci.6alkyl-karbonyl, spesielt acetyl; Ci_6alkyloksykarbonylCi-6alkyl eller karboksyCi.6alkyloksyCi.6alkyl, spesielt karboksymetoksypropyl eller karboksyetoksypropyl; Ci-6alkylkarbonyloksyCi-6alkyl, spesielt 2-acetyloksypropyl. Spesielt bemerkelsesverdige som kompleksdannere og/eller løselighetsformidlere er p -CD, tilfeldig metylert p -CD, 2,6-dimetyl- p -CD, 2-hydroksyetyl- P -CD, 2-hydroksyetyl- y -CD, 2-hydroksypropyl- y -CD og (2-karboksymetoksy)propyl- p -CD og spesielt 2-hydroksypropyl- p -CD (2-HP- p -CD). Uttrykket blandet eter betegner syklodekstrinderivater hvori minst to syklodekstrinhydroksygrupper er eterifisert med forskjellige grupper så som for eksempel hydroksy-propyl og hydroksyetyl.

En interessant måte å formulere foreliggende forbindelser i kombinasjon med et syklodekstrin eller et derivat derav er blitt beskrevet i EP-A-721,331. Selv om formuleringene beskrevet deri er med antifungale aktive ingredienser, er de like interessant for formulering av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Formuleringene beskrevet deri er spesielt passende for oral administrasjon og omfatter et antifungalt middel som aktiv ingrediens, en tilstrekkelig mengde av et syklodekstrin eller et derivat derav som løselighetsformidler, et vandig surt medium som hovesakelig flytende bærer og et alkoholisk ko-løsningsmiddel som i høy grad forenkler fremstillingen av sammensetningen. Nevnte formuleringer kan også gjøres mer velsmakende ved å tilsette farmasøytisk akseptable søtningsstoffer og/eller aromastoffer.

Andre bekveme måter å øke oppløseligheten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i farmasøytiske sammensetninger er beskrevet i WO-94/05263,

WO 98/42318, EP-A-499,299 og WO 97/44014, alle innlemmet heri ifølge referanse.

Nærmere bestemt kan foreliggende forbindelser formuleres i en farmasøytisk sammensetning omfattende en terapeutisk effektiv mengde av partikler bestående av en fast dispersjon omfattende (a) en forbindelse med formel (I) og (b) en eller flere farmasøytisk akseptable vannløselige polymerer.

Uttrykket "en fast dispersjon" angir et system i en fast tilstand (i motsetning til en flytende eller gassformig state) omfattende minst to komponenter, hvori én komponent er dipergert mer eller mindre jevnt i hele den andre komponent eller komponenter. Når nevnte dispersjon av komponentene er slik at systemet er kjemisk og fysikalsk ensartet eller homogen helt igjennom eller består av én fase som definert i termodynamikken, omtales en slik fast dispersjon som "en fast løsning". Faste løsninger er foretrukne fysikalske systemer fordi komponentene deri vanligvis er lett biotilgjengelige for organismene som de administreres til.

Uttrykket "en fast dispersjon" omfatter også dispersjoner som er mindre homogene gjennom det hele enn faste løsninger. Slike dispersjoner er ikke kjemisk og fysikalsk ensartet gjennom det hele eller omfatter flere enn én fase.

Den vannløselig polymer i partiklene er med fordel en polymer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når den er oppløst i en 2 % vandig løsning ved 20 °C løsning.

Foretrukne vann-løselig polymerer er hydroksypropylmetylcelluloser eller HPMC. HPMC med en metoksygrad av substitusjon fra omkring 0,8 til omkring 2,5 og en molar hydroksypropylsubstitusjon fra omkring 0,05 til omkring 3,0 er generelt vannløselig. Metoksygraden av substitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall av metyletergrupper som er nærværende pr. anhydroglukoseenhet av cellu-losemolkylet. Molar hydroksy-propylsubstitusjon refererer til det gjennomsnittlige antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet.

Partiklene som definert ovenfor kan fremstilles ved først å fremstille en fast dispersjon av komponentene, og deretter eventuelt male eller kverne denne dispersjon. Forskjellige teknikker foreligger for å fremstille faste dispersjoner inklusive smelte-ekstrusjon, spray-tørking og løsningsinndampning, og smelte-ekstrusjon er foretrukket.

Det kan videre være bekvemt til formulere foreliggende forbindelser i form av nanopartikler som har et overflatemodifiseringsmiddel adsorbert på sin overflate i en mengde som er tilstrekkelig til å opprettholde en effektiv gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 1000 nm. Nyttige overflatemodifiseringsmidler antas å omfatte de som fysikalsk kleber fast til til overflaten av det a nti retrovirale middel, men ikke bindes kjemisk til det antiretrvirale middel.

Passende overflatemodifiseringmidler kan fortrinnsvis være valgt fra kjente organiske og uorganiske farmasøytiske eksipienser. Slike eksipienser omfatter forskjellige polymerer, lavmolekylære oligomerer, naturlige produkter og overflateaktive stoffer. Foretrukne overflatemodifiserende midler omfatter ikke-ioniske og anioniske overflateaktive stoffer.

Enda en annen interessant måte å formulere foreliggende forbindelser innebærer en farmasøytisk sammensetning hvori foreliggende forbindelser er innlemmet i hydrofile polymerer, og anvende denne blanding som en overtrekksfilm over mange små kuler, således oppnås en sammensetning med god biotilgjengelighet som med letthet kan fremstilles, og som er passende for å fremstille farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon.

Nevnte kuler omfatter (a) en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne, (b) en beleggsfilm av en hydrofil polymer og et antiretroviralt middel og (c) et tetningsbelagt polymerlag.

Materialer som er passende for anvendelse som kjerner i kulene, er mange, forutsatt at nevnte materialer er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer, uorganiske substanser, organiske substanser og sakkarider og derivater derav.

Administrasjonsruten kan avhenge av individets tilstand, samtidig medisinering og lignende.

En annen aspekt av foreliggende oppfinnelse vedrører et utstyrssett eller en beholder omfattende en forbindelse med formel (I) i en mengde som er effektiv for anvendelse som standard eller reagens i en test eller undersøkelse for å bestemme evnen hos et potensielt farmasøytikum til å hemme HIV-protease, HIV-vekst eller begge deler. Dette aspekt av oppfinnelsen kan finne anvendelse i farmasøytiske forskningsprogram.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i fenotypiske resistensovervåkende undersøkelser, så som kjente rekombinante undersøkelser, i den kliniske styring av resistensutviklende sykdommer så som HIV. Et spesielt nyttig resistensovervåkende system er en rekombinant undersøkelse kjent som Antivirogram™. Antivirogram™ er en høyt automatisert, høykapasitetisk, annen generasjons, rekombinant undersøkelse som kan måle mottakelighet, spesielt viral mottakelighet, overfor forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. (Hertogs K et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, innlemmet ifølge referanse).

Det er interessant at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte kjemisk reaktive grupper som er i stand til å danne kovalente bindinger til lokaliserte seter slik at nevnte forbindelse har øket vevrentensjon og halveringstid. Uttrykket "kjemisk reaktiv gruppe" anvendt heri refererer til kjemiske grupper som er i stand til å danne en kovalent binding. Reaktive grupper vil generelt være stabile i vandig omgivelse og vil vanligvis være karboksy, fosforyl eller med fordel en acylgruppe, enten som en ester eller et blandet anhydrid, eller et imidat eller et maleimidat som derved er i stand til å danne en kovalent binding med funksjonaliteter så som en aminogruppe, en hydroksy- eller en tiolgruppe ved målsetet på for eksempel blodkomponenter så som albumin. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være bundet til maleimid eller derivater derav for å danne konjugater.

Dosen av foreliggende forbindelser eller av det(de) fysiologisk tolerable salt(er) derav som skal administreres, avhenger av det enkelte tilfelle i overenstemmelse med skikk og bruk og må tilpasses forholdene i det enkelte tilfelle for å oppnå optimal virkning. Således avhenger den naturligvis av administrasjonsfrekvensen og av styrken og varighete av virkningen av forbindelsene som anvendes i hvert tilfelle for terapi eller forebyggelse, men også av naturen og alvoret i infeksjonen og symptomene, og av pasientens kjønn, alder, vekt, samtidig medisinering og den individuelle reaksjonsfølsomhet hos mennesket eller dyret som skal behandles og av hvorvidt terapien er akutt eller forebyggende. Vanligvis er den daglige dose av en forbindelse med formel (I) vedrørende administrasjon til en pasient som veier tilnærmelsesvis 75 kg, 1 mg til lg, fortrinnsvis 3 mg til 0,5 g. Dosen kan administreres i form av en enkelt dose, eller oppdelt i flere, f.eks. to, tre, eller fire, individuelle doser.

Eksperimentdel

Fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres mellomprodukter

Antivirale analyser:

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble undersøkt med hensyn til antiviral aktivitet i en celleundersøkelse. Undersøkelsen viste at disse forbindelser utøvet kraftig anti-HIV-aktivitet mot en villtypisk HIV-stamme fremstil i laboratoriet (HIV-1 strain LAI). Celleundersøkelse ble utført i henhold til følgende prosedyre.

Eksperimentell celleundersøkelsesmetode:

HIV- eller imitasjonsinfiserte MT4-celler ble inkubert i fem dager i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av inhibitoren. Mot slutten av inkuberingsperioden er alle HIV-infiserte celler blitt drept av det reproduserende virus i kontrollkulturene i fravær av enhver inhibitor. Cellelevedyktigheten måles ved å måle kontrasjonen av MTT, et gult, vannløselig tetrazoliu mf arvestoff som omdannes til et purpurrødt, vannuløselig formazan bare i mitokondria i levende celler. Etter oppløsning av de resulterende formazankrystaller med isopropanol, overvåkes absorpsjonen i løsningen ved 540nm. Verdiene korrelerer direkte med antallet levende celler som forblir i kulturen etter fem dagers inkubering. Den hemmende aktivitet av forbindelsen ble overvåket på de virus-infiserte celler og ble uttrykt som EC50og EC90. Disse verdier representerer mengden av forbindelsen som er nødvendig for å beskytte 50% og 90%, respektive, av cellene fra den cytopatogene virkning av viruset. Toksisiteten av forbindelsen ble målt på de imitasjonsinfiserte celler og ble yttrykt som CC50, som representerer kontrasjonen av forbindelse som er nødvendig for å hemme veksten av cellene med 50%. Selektivitetsindeksen (SI) (forholdet CC50/EC50) er en indikasjon på selektiviteten av anti-HIV-aktiviteten av inhibitoren. Hvor enn resultater er angitt som f.eks. pEC50- eller pCC50-verdier, er resultatet uttrykt som den negative logaritme av resultatet uttrykt som EC50eller CC50respektive.

Antiviralspektrum:

På grunn av den økende utvikling av medisinresistente HIV-stammer ble foreliggende forbindelser testet med hensyn til deres styrke overfor klinisk isolerte HIV-stammer som har flere mutasjoner (Tabell 2 og 3). Disse mutasjoner er forbundet med resistens mot proteaseinhibitorer og resulterer i viruser som viser forskjellige grader av fenotypisk kryss-resistens overfor nåværende kommersielt tilgjengelige medisiner så som for eksempel saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir og amprenavir.

Resultater:

Som et mål på den bredsprektrede aktivitet av foreliggende forbindelser ble fold-resistensen (FR), definert som FR = EC50(mutant stamme)/EC50(HIV-l-stamme LAI), bestemt. Tabell 3 viser resultatene av den antivirale testing vedrørende fold-resistens. Som man kan se av denne tabell, er foreliggende forbindelser effektive når det gjelder å hemme et bredt spekter av mutante stammer: Kolonne A FR-verdi overfor mutant A, Kolonne B: FR overfor mutant B , Kolonne C: FR overfor mutant C, Kolonne D: FR overfor mutant D, Kolonne E: FR overfor mutant E, Kolonne F: FR overfor mutant F. Toksisiteten (Tox) uttrykkes som pCC50-verdien bestemt med narre-transfiserte celler. Kolonne WT viser pEC50-verdien overfor en villtypisk HIV-LAI-stamme.

Farmakokinetiske studier in vitro

Permeabiliteten av forskjellige forbindelser er vurdert i henhold til en Caco-2-testprotokoll som beskrevet av Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45- 54) hvorved Caco-2-celler ved cellepassasjenummer mellom 32 og 45 dyrkes i 24-brønners cellekulturplater i 21 til 25 dager. Fullstendighet av cellemonolaget kontrolleres ved å måle den transepitele elektriske resistens (TEER). Testen utføres ved pH 7,4 og ved 100 uM konsentrasjon av donorforbindelsen.

Likevektsoppløseligheten i simulerte gastrointestinale løsninger under termodynamiske betingelser er et godt mål på oppløselighetsprofilen av forbindelsen i mavesekken og de forskjellige deler av innvollene. Simulert gastrisk væske (SGF) (uten pepsin) fastlegges ved pH 1,5. Simulerte tarmvæsker (SIF)

(uten galle salter) fastlegges ved pH 5, pH 6,5, pH 7 og pH 7,5. Den eksperimentelle protokoll bruker 96-brønners flatbunnede mikroplater til hvilke 1 mg forbindelse tilsettes pr. brønn (stamløsning i metanol) og inndampes til tørrhet. Forbindelsene er oppløses på nytt i SGF og SIF og inkuberes over natten på en horisontal rysteanordning ved 37°C. Etter filtrerin bestemmes forbindelsens konsentrasjoner ved UV-spektrofotometri.

Oral tilgjengelighet i rotte og hund

Forbindelsene formuleres som en 20 mg/ml løsning eller suspensjon i DMSO, PEG400 eller syklodekstrin 40% (CD40%) i vann. For de fleste eksperimenter i rotte lages tre doseringsgrupper: 1/ enkel intraperitoneal dose ved 20 mg/kg under anvendelse av DMSO-formuleringen; 2/ enkel oral dose ved 20 mg/kg under anvendelse av PEG400-formuleringen og 3/ enkel oral dose ved 20 mg/kg under anvendelse av syklodekstrinformuleringen. Blodprøver ble tatt ved regelmessige tidsintervaller etter doseringen, og medisinkonsentrasjonene i serum ble bestemt under anvendelse av en LC-MS bioanalytisk metode.

Høyning av systemetisk biotilgjengelighet

Med den beskrevne type av forbindelser (protease-inhibitorer) er det kjent at inhibisjon av de metaboliske degradasjonsprosesser kan tydelig øke den systemiske tilgjengelighet ved å redusere førstepassasjens metabolisme i leveren og den metaboliske klarering fra plasma. Denne 'forhø<y>nin<gs>^prinsipp kan anvendes i en klinisk innstilling på den farmakologiske virkning av medisinen. Dette prinsipp kan også utforskes både i rotte eller hund ved simultan administrasjon av en forbindelse som hemmer de Cyt-p450 metaboliske enzymer. Kjente blokkerere er for eksempel ritonavirog ketoconazol.

Proteinbindingsanalyser:

Humane serum proteiner som albumin (HSA) eller a-l-syreglykoprotein (AAG) er kjent for å binde mange medisiner, resulterende ii en mulig minskning av effektiviteten av disse forbindelser. For å bestemme hvorvidt foreliggende forbindelser vil bli negativt påvirket av denne binding ble anti-HIV-aktiviteten av forbindelsene målt i nærvær av humant serum, og således ble virkningen av bindingen av proteaseninhibitorene til disse proteiner vurdert.

MT4-celler infiseres med HIV-1 LAI ved mangfoldige infeksjoner (MOI) av 0,001-0,01 CCIDso(50% smittsom cellekulturdose pr. brønn, CCID50). Etter 1 times inkubering vaskes cellene og utsås i en 96 brønners plate inneholdende seriefortynninger av forbindelsen i nærvær av 10% FCS (føtalt kalveserum), 10% FCS + 1 mg/ml AAG (a i-syre-glykoprotein), 10% FCS + 45 mg/ml HSA (humant serumalbumin) eller 50% humant serum (HS). Etter 5 eller 6 dagers inkubering beregnes EC50-verdien (50% effektiv konsentrasjon i cellebaserte undersøkelser) ved å bestemme cellelevedyktigheten eller ved å kvatifisere nivået av HIV-reproduksjon. Cellelevedyktigheten måles under anvendelse av undersøkelsen beskrevet ovenfor. I en 96 brønners plate inneholdende seriefortynninger av forbindelsen i nærvær av 10% FCS eller 10% FCS + 1 mg/ml AAG, tilsettes HIV (villtypen eller en resistent stamme) og MT4-celler til en sluttkonsentrasjon av 200-250 CCID50/brønn og 30000 celler/ brønn, respektive. Etter 5 dagers inkubering (37°C, 5% C02) bestemmes cellenes levedyktighet ved den tetrazolium-kolorimetriske MTT-metode (3-[4,5-Dimetyltiazol-2-yl]-2,5-di-fenyltetrazoliumbromid) (Pauwels et al. J Virol. Methods 1988, 20, 309321).

Formulering

Den aktive ingrediens, in casu en forbindelse med formel (I), ble oppløst i et organisk løsningsmiddel så som etanol, metanol eller metylenklorid, fortrinnsvis en blanding av etanol og metylenklorid. Polymerer så som polyvinylpyrrolidon kopolymer med vinylacetat (PVP-VA) eller hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), vanligvis 5 mPa.s, ble oppløst i organiske løsningsmidler så som etanol, metanol metylenklorid. På passende måte ble polymeren oppløst i etanol. Løsningene av polymeren og av forbindelsen ble blandet og deretter spraytørket. Forholdet forbindelse/polymer ble valgt fra 1/1 til 1/6. Mellomproduktområdene var 1/1,5 og 1/3. Et passende forhold var 1/6. Det spraytørkede pulver, en fast dispersjon, fylles deretter i kapsler for administrasjon. Medisinkonsentrasjonen i en kapsel varierer mellom 50 og 100 mg avhengig av den anvendte kapselstørrelse.

Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettkiernen

En blanding av 100 g aktiningrediens, in casu en forbindelse med formel (I), 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i omkring 200 ml vann. Den våte pulverblanding ble siktet, tørket og siktet again. Deretter ble det tilsatt 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, hvilket gav 10000 tabletter, hver omfattende 10 mg av den aktive ingrediens.

Belegg

Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Sistnevnte løsning ble tilsatt til førstnevnte, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon, og det hele ble homogenisert. Tablettkjernene ble belagt med den således oppnådde blanding i et belegningsapparat.

Claims (6)

1. Forbindelse med formelen

et /V-oksid, salt, en stereoisomer form eller racemisk blanding derav, hvori Ri er heksahydrofuro[2,3-b]furanyl; R2er hydrogen; L er -0-C(=0)-, hvori C(=0)-gruppen er bundet til NR2-delen; R3er fenyl metyl; R4er Ci-6alkyl; og Q er >C=C-R5ahvor R5aer Het<1>, aryl eller Ci-6-alkyl, hvori Het<1>er en heteroaromatisk gruppe valgt fra pyrrolyl, indol, furyl og tienyl, og hvor Het<1>eventuelt er substituert med en eller flere Ci-6-alkylgrupper eller -CH2-0-(CO)-Ci-6-alkylgrupper og aryl betyr fenyl eller naftyl og hvor arylgruppen eventuelt er substituert med en eller grupper valgt fra Ci.6-alkyl, Ci-6-alkoksy, 2-pyridyl, hydroksy, -COOH og di(Ci-6-alkyl)amino; eller Q er CH2; og R6er hydrogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R5aer valgt fra gruppen bestående av Het<1>, aryl eller Ci-6-alkyl, hvori Het<1>er en heteroaromatisk gruppe valgt fra pyrrolyl, furyl og tienyl, og hvor Het<1>eventuelt er substituert med en eller flere Ci-6-alkylgrupper, og aryl betyr fenyl eller naftyl og hvor arylgruppen eventuelt er substituert med en eller flere grupper valgt fra Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoksy, 2-pyridyl, hydroksy og di(Ci-6-alkyl)amino; R6er hydrogen.

3. Forbindelse ifølge krav 1 hvori forbindelsen er:

et /V-oksid eller et salt derav eller en stereoisomer form derav.

4. Farmasøytisk sammensetning omfattende en effektiv mengde av minst én forbindelse som krevet i et av kravene 1 til 3, og en farmasøytisk tolerabel eksipiens.

5. Forbindelse som krevet i et av kravene 1 til 3 for anvendelse som medisin.

6. Forbindelse som krevet i krav 5 for behandling eller bekjempelse av infeksjon eller sykdom assosiert med multi-medikament-resistent retrovirusinfeksjon i et pattedyr.