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KR101019648B1 - 광범위 스펙트럼의 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드ｈｉｖ 프로테아제 저해제 - Google Patents

광범위 스펙트럼의 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드ｈｉｖ 프로테아제 저해제 Download PDF

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KR101019648B1
KR101019648B1 KR1020047018261A KR20047018261A KR101019648B1 KR 101019648 B1 KR101019648 B1 KR 101019648B1 KR 1020047018261 A KR1020047018261 A KR 1020047018261A KR 20047018261 A KR20047018261 A KR 20047018261A KR 101019648 B1 KR101019648 B1 KR 101019648B1
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베르고우벤베른하르트요안나베르나르트
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티보텍 파마슈티컬즈
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 또는 대사산물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 광범위 스펙트럼의 HIV 프로테아제 저해제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 다른 항레트로바이러스제와 그의 배합물, 및 어세이에서 참고 화합물 또는 시약으로서의 그의 용도에 관한 것이다:

Description

광범위 스펙트럼의 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드 ＨＩＶ 프로테아제 저해제{Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors}
본 발명은 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드, 아스파틱 프로테아제 저해제, 특히 광범위 스펙트럼의 HIV 프로테아제 저해제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 진단용 키트에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드와 또 다른 항레트로바이러스제와의 배합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 어세이(assay)에서 참고 화합물 또는 시약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
후천성 면역 결핍증(AIDS)을 야기하는 바이러스는 T-림프구 바이러스 III (HTLV-III) 또는 림프절병증 관련 바이러스(LAV) 또는 AIDS-관련 바이러스(ARV) 또는 인간 면역 결핍증 바이러스(HIV)를 포함하는 상이한 명칭으로 공지되어 있다. 현재까지, 두개의 상이한 패밀리, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 동정되었다. 이하, HIV가 이들 바이러스를 포괄적으로 명명하기 위해 사용될 것이다.
레트로바이러스 라이프 사이클에서 중요한 경로중 하나는 아스파틱 프로테아 제에 의한 폴리프로테인 전구체의 프로세싱이다. 예를 들어, HIV 바이러스의 경우 gag-pol 프로테인은 HIV 프로테아제에 의해 프로세싱된다. 아스파틱 프로테아제에 의해 전구체 폴리프로테인이 올바르게 프로세싱되기 위해서는 감염 비리온이 어셈블리되어 아스파틱 프로테아제를 항바이러스 치료법에 대해 유용한 표적으로 하는 것을 필요로 한다. 특히 HIV 치료법에서 HIV 프로테아제가 유용한 표적이다.
HIV 프로테아제 저해제 (PIs)는 통상 다른 항-HIV 화합물, 예를 들면 뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NRTIs), 비-뉴클레오시드 역전사효소 저해제 (NNRTIs), 뉴클레오티드 역전사효소 저해제 (NtRTIs) 또는 다른 프로테아제와 배합되어 AIDS 환자에게 투여된다. 이들 항레트로바이러스가 매우 유용하다는 사실에도 불구하고, 이들은 일반적으로 제한적이며, 즉 HIV 바이러스에서 표적이 되는 효소는 돌연변이화하여 공지된 약물이 이들 돌연변이 HIV 바이러스에 대하여 덜 유효하게 하거나, 심지어는 무효하게 할 수 있다. 또한 달리 말하면, HIV 바이러스는 유용한 약물에 대한 내성을 증가시킨다.
레트로바이러스, 특히 HIV 바이러스의 저해제에 대한 내성은 치료 실패의 주된 원인이다. 예컨대, 항-HIV 복합 요법을 받는 환자의 절반은 주로, 사용된 하나 이상의 약물에 대한 바이러스의 내성 때문에 치료에 완전히 반응하지 않는다. 또한, 내성 바이러스가 새롭게 감염된 개체에 운반되면 이들 약물을 투약해보지 않은 환자의 치료적 선택에 상당히 제한이 따른다. 따라서, 레트로바이러스 치료, 특히 AIDS 치료를 위한 새로운 화합물이 요망된다. 야생형 HIV 바이러스 뿐만 아니라 내성이 증가된 일반 HIV 바이러스에 활성인 화합물에 대한 필요가 특히 시급하다.
결과적으로, 종종 병용 치료 요법에 투여되는 공지의 항레트로바이러스제는 상기와 같은 내성을 유발한다. 이것은 종종 임상의가 상기 항레트로바이러스제를 돌연변이된 HIV 바이러스에 대해 다시 효과적으로 하기 위해 혈장중 활성 약물의 농도를 올리게 할 수 있다. 그 결과, 환제 투여량이 바람직하지 않은 정도로 상당히 높아진다. 증가된 혈장 농도는 또한 처방 요법에 순응하지 않을 위험성을 증가시킬 수 있다. 이와 같이, 광범위의 HIV 돌연변이체에 대해 활성을 나타내는 화합물이 유리할 뿐만 아니라 광범위 돌연변이체 HIV에 대해서 돌연변이 HIV 바이러스에 대한 활성과 야생형 HIV 바이러스(또한 폴드 내성 또는 FR으로도 정의됨)에 대한 활성간의 비율 변화가 거의 없거나 전혀 없는 것이 또한 유용하다. 그 자체로서, 돌연변이 HIV 바이러스가 활성 성분에 감수성이 될 기회가 증가할 것이기 때문에, 환자는 장기간동안 동일한 병용 치료 요법 상태로 남아 있을 수 있다.
야생형 및 각종 범위의 돌연변이체에 대해 높은 효능을 나타내는 화합물을 발견하는 것은 또한 치료적 농도를 최소로 유지하면서 환제의 투여량을 감소시킬 수 있기 때문에 유리하다. 이러한 환제의 투여량을 감소시키는 한 방법은 우수한 생체이용성 즉, 우수한 약물동력학 및 대사 프로파일을 갖는 항-HIV 화합물을 찾아 내어 일일 용량을 최소화하여 복용하는 환제의 수를 최소화 하는 것이다.
우수한 항-HIV 화합물의 다른 중요한 특성은 상기 저해제의 혈장 프로테인 결합을 최소화하거나, 그의 효능에 영향이 없도록 하는 것이다.
이와 같이, 광범위 스펙트럼의 HIV 바이러스를 퇴치할 수 있는 프로테아제 저해제가 의학적으로 절실하다. 다른 중요한 특성은 폴드 내성의 무변형, 우수한 생체 이용성과 혈장 프로테인 결합에 기인한, 화합물 효능에 영향이 전혀 없거나 거의 없는 것을 포함한다.
현재 수개의 프로테아제 저해제가 시판중이거나 개발중에 있다. 하나의 특정 코어 구조(하기 언급)가 수많은 참고예, 예컨대, WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 및 WO 97/18205에 개시되었다. 여기에 개시된 화합물은 레트로바이러스 프로테아제 저해제라고 기술되었다.
Figure 112004052482526-pct00001
WO 99/67254에는 다중-약물 내성 레트로바이러스 프로테아제를 저해할 수 있는 4-치환된-페닐 설폰아미드가 기술되어 있다.
Figure 112004052482526-pct00002
본 발명의 치환된 벤즈이속사졸 설폰아미드가 바람직한 약리학적 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들은 야생형 HIV 바이러스에 대하여 활성일뿐 아니라, 공지된 프로테아제에 대하여 내성을 나타내는 다양한 돌연변이체 HIV 바이러스에 대하여 광범위 스펙트럼의 활성을 나타낸다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 치환된 벤즈이속사졸 프로테아제, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사산물, 특히 그의 N-옥사이드, 염 및 입체이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 112004052482526-pct00003
상기 식에서,
R1 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C 1-6알킬, Het2 또는 Het2C1-6알킬이고;
R1은 또한 하기 식(II)의 래디칼일 수 있고:
Figure 112004052482526-pct00004
여기에서,
R9, R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아 미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(O)t , 하이드록시, 시아노, 할로겐 또는 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, R9, R10a 및 이들이 결합하는 탄소 원자는 또한 C3-7 사이클로알킬 래디칼을 형성할 수 있고; L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-인 경우, R9는 또한 옥소일 수 있고;
R11a는 수소, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, 아릴, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-4알킬카보닐옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, Het1옥시카보닐, Het2옥시카보닐, 아릴옥시카보닐C1-4알킬, 아릴C1-4알킬옥시카보닐, C1-4알킬카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐, C3-7사이클로알킬C1-4알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬카보닐옥시, 카복실C1-4 알킬카보닐옥시, C1-4알킬카보닐옥시, 아릴C1-4알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 아릴옥시카보닐옥시, Het1카보닐, Het1카보닐옥시, Het1C1-4알킬옥시카보닐, Het2카보닐옥시, Het2C1- 4알킬카보닐옥시, Het2C1-4알킬옥시카보닐옥시, 또는 아릴, 아릴옥시, Het2 , 할로겐 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고; 여기에서, 아미노 그룹상의 치환체는 각각 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 선택되고;
R11b는 수소, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 아릴, Het1, Het2, 또는 할로겐, 하이드록시, C1-4알킬S(=O)t, 아릴, C3-7사이클로알킬, Het 1, Het2 또는 1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C 1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬이고;
여기에서, R11b는 설포닐 그룹을 통해 분자의 남은 부분과 결합될 수 있고;
t는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, -NR8-C 1-6알칸디일-C(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NR8-S(=O)2이고, 여기에서, C(=O) 그룹 또는 S(=O)2 그룹은 NR2 부위에 결합되고; C1-6알칸디일 부위는 하이드록시, 아릴, Het1 및 Het2중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 치환되고;
R3은 C1-6알킬, 아릴, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C 1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬이고;
R4는 수소, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 아릴, Het1, Het2, C3-7사이클로알킬, C1-4알킬옥시카보닐, 카복실, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4 알킬)아미노카보닐, 아미노설포닐, C1-4알킬S(=O)t, 하이드록시, 시아노, 할로겐, 및 C1-4알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C 1-4알킬, Het1, Het2, Het1C1-4알킬 및 Het2C1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환체로 임의로 일- 또는 이치환된 아미노중에서 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 -NH2 또는 -N(R5)(A-R6)이고;
여기에서, A는 C1-6알칸디일, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2-, C1-6알칸디일-C(=O)-, C1-6알칸디일-C(=S)- 또는 C1-6알칸디일-S(=O)2-이고; 이때 치환된 아미노 작 용기에 대한 A의 부착 지점은 C1-6알칸디일 그룹을 포함하는 A의 의미에 있는 C1-6알칸디일 그룹이고;
R5는 수소, 하이드록시, C1-6알킬, Het1C1-6알킬, Het2 C1-6알킬 또는 아미노 그룹이 C1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 이치환될 수 있는 아미노C1-6알킬이고;
R6은 수소, C1-6알킬옥시, Het1, Het1옥시, Het2, Het2옥시, 아릴, 아릴옥시, 아릴옥시C1-4알킬, C1-4알킬옥시아릴, C1-4알킬옥시Het1, C 1-4알킬옥시Het2, C1-4알킬옥시카보닐아미노, 아미노C1-4알킬아미노, 아미노 또는 아미노C1-4알킬옥시이고, A가 C 1-6알칸디일이 아닌 경우, R6은 또한 C1-6알킬, Het1C1-4알킬, Het1옥시C1-4알킬, Het2C1-4알킬, Het2옥시C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 아릴옥시C1-4알킬 또는 아미노C1-4알킬일 수 있고; 여기에서 각 아미노 그룹은 C1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 가능하다면 이치환될 수 있고;
-A-R6은 또한 하이드록시C1-6알킬일 수 있고;
R5 및 -A-R6은 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 또한 Het1 또는 Het2 를 형성할 수 있다.
본 발명에서 형성되는 염기성 질소는, 예를 들어 저급 알킬 할라이드, 디알킬 설페이트, 장쇄 할라이드 및 아르알킬 할라이드를 포함하여 당업자들에게 공지되어 있는 임의의 제제로 사급화될 수 있다.
일반식(I)의 화합물을 정의할 때 용어 "치환된"이 사용되는 경우에는 언제나, 이는 "치환된"을 사용한 표현에서 지정된 원자상의 하나 이상의 수소가 지정된 그룹중에서 선택된 것에 지정된 원자의 규정 원자가를 초과하지 않도록 치환되고, 치환이 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고 치료제로 제제화하기에 충분히 강한 화합물을 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는, 그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "C1-4알킬"은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 2-메틸프로필 등의 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "C1-6알킬"은 C1-4알킬에서 정의된 그룹 및 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸, 3-메틸펜틸 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "C1-6알칸디일"은 예컨대, 메틸렌, 에탄-1,2-디일, 프로판-1,3-디일, 프로판-1,2-디일, 부탄-1,4-디일, 펜탄-1,5-디일, 헥산-1,6-디일, 2-메틸부탄-1,4-디일, 3-메틸펜탄-1,5-디일 등과 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "C2-6알케닐"은 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "C2-6알키닐"은 예컨대, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등과 같은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 6의 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼로 정의된다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "C3-7사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 총칭한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "아릴"은 C1-6알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복실, C1-6 알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 및 C1-6알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-6알킬, C1-6 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1-6알킬, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, C3-7사이클로알킬, Het1 , 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오 및 메틸설포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 및 나프틸을 포함하는 것을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기상의 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het1-A-, Het1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시C1-4알킬-A-, 페닐-A-, 페닐-옥시-A-, 페닐옥시C1-4알킬-A-, 페닐C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서, 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 가능하다면 이치환될 수 있다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "폴리할로C1-6알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로 원자, 보다 바람직하게는 플루오로 원자에 의해 치환된 C1-6알킬로 정의된다. 바람직한 폴리할로C1-6알킬은, 예를 들어 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸을 포함한다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "Het1"은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 갖고, C1-6알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복 실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, 및 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고 3 내지 14개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환되며 3 내지 14개의 환 원, 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 8개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서 모든 아미노 작용기상의 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het2-A-, Het2C1-6알킬, Het2C 1-6알킬-A-, Het2옥시-A-, Het2옥시C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 가능하다면 이치환된다. Het1 정의에 속하는 바람직한 치환체 리스트는 C1-6알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 페닐 및 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 갖고, 3 내지 14개의 환 원을 포함하는 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기에서 아미노 작용기상의 임의의 치환체는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, 페닐-A-, 페닐옥시-A-, 페닐옥시C1-4알킬-A-, 페닐C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 가능하다면 이치환될 수 있다.
그룹 또는 그룹의 일부로서의 용어 "Het2"는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 갖고, C1-6알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1 또는 3 내지 14개의 환 원을 갖는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환되며 3 내지 14개의 환 원, 바람직하게는 5 내지 10개의 환 원 및 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 비사이클 릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클을 의미하고; 여기에서, 모든 아미노 작용기상의 임의의 치환체는 독립적으로 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, Het1-A-, Het 1C1-6알킬, Het1C1-6알킬-A-, Het1옥시-A-, Het1옥시C1-4알킬-A-, 아릴-A-, 아릴-옥시-A-, 아릴옥시C1-4알킬-A-, 아릴C1-6알킬-A-, C1-6알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 선택되고, 여기에서 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 가능하다면 이치환될 수 있다. Het2 정의에 속하는 바람직한 치환체 리스트는 C1-6알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-6알킬, C1-6 알킬옥시, 할로겐, 하이드록시, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 니트로, 시아노, 폴리할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복실, C1-6알콕시카보닐, C3-7 사이클로알킬, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노카보닐, 메틸티오, 메틸설포닐, 아릴, Het1 및 3 내지 14개의 환 원을 포함하는 방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클이고, 여기에서 아미노 작용기상의 임의의 치환체는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시-A-, 페닐-A-, 페닐옥시-A-, 페닐옥시C1-4알킬-A-, 페닐C1-6알킬-A-, C1-6 알킬옥시카보닐아미노-A-, 아미노-A-, 아미노C1-6알킬 및 아미노1-6알킬-A-로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 아미노 그룹은 C1-4알킬에 의해 임의로 일- 또는 가능하다면 이치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (=O)는 결합하는 탄소 원자와 카보닐 부위를 형성한다. 용어 (=O)는 결합하는 황 원자와 설폭시드를 형성한다. 용어 (=O)2는 결합하는 황 원자와 설포닐을 형성한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 (=S)는 결합하는 탄소 원자와 티오카보닐 부위를 형성한다.
상기 본 명세서에서 사용된 용어 "하나 이상"은, 적합하다면, 1, 2 또는 3개인 것이 바람직한 치환체에 의해 대체되는 가능한 모든 이용가능한 H-원자를 포함한다.
임의의 변수(예, 할로겐 또는 C1-4알킬)가 모든 구성체에서 1회 이상 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
본 명세서를 통해 사용된 용어 "프로드럭"은 생체내에서 일반식(I)의 화합물로 정의되는 활성 화합물로 생물학적으로 변환되는, 약물학적으로 허용되는 유도체, 예컨대, 에스테르, 아미드 및 포스페이트 유도체를 의미한다. 프로드럭을 일반적으로 기술하고 있는 Goodman 및 Gilman에 의한 참고문헌 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15)이 본 명세서에 참고로 인용된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 화합물에 존재하는 작용 그룹을 변형시켜 제조되며, 이와 같은 방법에서 변형체는 일반적인 조작에서 또는 생체내에서 모 (parent) 화합물로 절단된다. 프로드럭은 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기에서, 하이드록시 그룹, 예컨대 비대칭 탄소 원자 또는 아미노 그룹상의 하이드록시 그룹은 임의의 그룹에 결합하여, 프로드럭이 환자에 투여될 때, 유리 하이드록실 또는 유리 아미노로 각각 절단된다.
대표적인 프로드럭의 예가 예를 들어 모두 본 원에 참고문헌으로 인용되는 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 및 WO 99/33792에 기술되어 있다.
프로드럭은 우수한 수용해성, 증가된 생체이용성을 특징으로 하고, 생체에서 활성 저해제로서 쉽게 대사된다.
치료적 용도에서, 일반식(I)의 화합물의 염은 카운터 이온이 약제학적 또는 생리학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용가능하지 않은 카운터 이온을 갖는 염도 또한 약제학적으로 허용되는 일반식(I)의 화합물의 제조 또는 정제에 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 모든 염은 약제학적으로 허용되거나, 허용되지 않던 간에 모두 본 발명의 목적 내에 포함된다.
본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 약제학적으로 허용되거나, 생리적으로 허용되는 부가 염 형태는 적합한 산, 예컨대, 염화수소산 또는 브롬화수소과 같은 할로겐화수소산; 황산; 반황산; 질산; 인산 등과 같은 무기산; 또는 예컨대, 아세트산, 아스파르트산, 도데실황산, 헵탄산, 니코틴산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 유기산을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다.
반대로, 상기 산 부가 염 형태는 적합한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 프로톤을 포함하는 일반식(I)의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예컨대, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예, 벤자틴, N-메틸, -D-글루카민, 하이드라민 염, 및 아미노산, 예를 들어 알기닌, 리신 등과의 염이다.
반대로, 상기 염기 부가 염 형태는 적합산 산으로 처리함에 의해 유리 산 형태로 전환시킬 수 있다.
용어 "염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예는 수화물, 알코올레이트 등이다.
본 발명의 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위, N-옥사이드로 산화된 일반식(I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 비록 이러한 형태가 상기 화학식에 명확히 나타나 있지는 않지만, 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
상기 본 원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물의 입체화학적 이성체 형태"는 본 발명의 화합물이 가질 수 있는, 상호 변경가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 결합 순서로 결합된 같은 원자로 구성된 모든 가능한 화합물을 의미한 다. 다르게 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 명명은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로 혼합된 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명에서 언급되는 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성체 형태는 상기 화합물 또는 중간체와 동일한 기본 분자 구조의 다른 에난티오머 또는 디아스테레오머가 실질적으로 없는 이성체를 의미한다. 특히, 용어 '입체화학적으로 순수한'은 적어도 80% 이상(즉, 최소 90%의 하나의 이성체 및 최대 10%의 다른 가능한 이성체)에서 100%의 입체 이성체(즉, 100%의 하나의 이성체 및 다른 것은 없음), 보다 특히 90% 내지 100%의 입체이성체를 갖는 화합물 또는 중간체, 매우 보다 특히 94% 내지 100%의 입체이성체, 가장 특히 97% 내지 100%의 입체이성체를 갖는 화합물 또는 중간체에 관한 것이다. 용어 '에난티오머적으로 순수한' 및 '디아스테레오머적으로 순수한'은 유사한 방식으로 이해되어야 할 것이나, 각각 해당 혼합물의 에난티오머 과량 및 디아스테레오머 과량에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체이성체 형태는 공지의 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예컨대, 에난티오머는 광학적 활성 산 또는 염기로 그의 디아스테레오머 염을 선택적 결정화하여 서로 분리할 수 있다. 그의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캠포설폰산이다. 또한 에난티오머는 키랄 정지상을 사용하여 크로마토그라피 기술에 의해 분리할 수 있다. 상 기 순수한 입체화학적 이성체 형태는, 반응이 입체특이적으로 일어날 경우, 또한 적합한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게, 특정 입체이성체를 목적하는 경우에, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 것이 유리할 것이다.
일반식(I)의 디아스테레오머 라세메이트는 공지의 방법에 의해 분리할 수 있다. 유용하게 적용될 수 있는 적합한 물리적 분리 방법은 예컨대, 선택적 결정화 및 크로마토그라피, 예를 들어 컬럼 크로마토그라피이다.
일반식(I)의 화합물이 적어도 하나의 비대칭 중심을 포함하여, 다른 입체이성체 형태로 존재할 수 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 이러한 비대칭 중심은 하기 그림과 같이 별표(*)로 표시된다. 벤즈이속사졸 환 넘버링이 또한 표기되었다.
Figure 112004052482526-pct00005
일반식(I)의 화합물에 존재할 수 있는 각각의 비대칭 중심의 절대 배위는 입체화학적 서술체 R 및 S에 의해 표시될 수 있고, 이러한 R 및 S 기호는 Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30에 기술된 규칙에 따른다. 별표 (*)로 표시된 탄소원자는 바람직하게는 R 배위를 갖는다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물상에서 일어나는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 수를 갖지만, 질량 수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함하나, 이들로만 한정되지 않는다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14을 포함한다.
이후, 본 명세서에 사용되는 용어 "일반식(I)의 화합물", "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 언제나 일반식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 염, 입체이성체 형태, 라세미 혼합물, 프로드럭, 에스테르 및 대사물, 및 그들의 사급화 질소 유사체를 포함함을 의미한다. 유용한 것은 일반식(I)의 화합물, 그의 하위 그룹, 그의 N-옥사이드, 염 및 입체이성체 형태이다.
특정 화합물 그룹은
R1이 아릴C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬; 특히, R1이 아릴, Het1, Het2, Het2C1-6알킬; 보다 특히, R1이 (i) 하나 또는 두개의 원이 산소 원자인 5 내지 8 환 원의 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클; (ii) C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐 환; (iii) 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자 환 원을 가지며 C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노에 의 해 하나 이상의 탄소원자상에서 임의로 치환된 5 내지 6 환 원의 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는 (iv) C1-6알킬 그룹을 통해 변수 L에 결합된 iii)에 정의된 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
다른 특정 화합물 그룹은
L이 부착된 질소 원자와 함께, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-; 특히-0-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-CH2 -C(=O)-NH-, -NH-CH2-C(=O)-NH-를 형성하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
또 다른 특정 화합물 그룹은
R2가 수소인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
그밖의 특정한 화합물 그룹은
R3이 아릴C1-4알킬, 특히 아릴메틸; 보다 특히 페닐메틸인 일반식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
그밖의 다른 특정한 화합물 그룹은
R4가 C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-7 사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬; 특히 R4가 C1-6알킬, 보다 특히 R4가 이소부타닐인 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
그밖의 또 다른 특정한 화합물 그룹은
R12가 -NH2 또는 -N(R5)(A-R6)이고, 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, A는 C1-6알칸디일이며, R6은 수소 또는 Het1이거나, R5 및 A-R 6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, Het1을 형성하는 일반식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
추가의 또 다른 특정한 화합물 그룹은
설폰아미드 그룹이 하기 나타낸 바와 같이 5-위치에서 벤즈이속사졸 그룹에 부착된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
Figure 112004052482526-pct00006
특히 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은, 예를 들어 하기 (i) 내지 (ix)와 같이, 상기 직접 언급된 하나 이상의 특정 그룹에 정의된 변수의 정의가 조합된 일반식(I)의 화합물 또는 그의 하위 그룹이다.
(i) R2가 수소이고, R3가 아릴C1-4알킬이고, R4가 C3-7 사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 또는 C3-7사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물 그룹,
(ii) R2가 수소이고, R3가 아릴C1-4알킬이고, R4가 C3-7 사이클로알킬, C2-6알케 닐, C2-6알키닐, 또는 C3-7사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, 설폰아미드 그룹이 5-위치에서 벤즈이속사졸 그룹에 부착된 일반식(I)의 화합물 그룹,
(iii) R1이 아릴C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고, L이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-을 형성하는 일반식(I)의 화합물 그룹,
(iv) R1이 아릴C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고, L이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-을 형성하고, 설폰아미드 그룹이 5-위치에서 벤즈이속사졸 그룹에 부착된 일반식(I)의 화합물 그룹,
(v) R12가 -NH2 또는 -N(R5)(A-R6)이고, 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, A는 C1-6알칸디일이고, R6은 수소 또는 Het1이거나, R5 및 A-R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, Het1을 형성하는 일반식(I)의 화합물 그룹,
(vi) R12가 -NH2 또는 -N(R5)(A-R6)이고, 여기에서 R5 는 수소 또는 C1-6알킬이고, A는 C1-6알칸디일이고, R6은 수소 또는 Het1이거나, R5 및 A-R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, Het1을 형성하고, 설폰아미드 그룹이 5-위치에서 벤즈이속사졸 그룹에 부착된 일반식(I)의 화합물 그룹,
(vii) R1이 아릴C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고, L이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-을 형성하고, R2가 수소이고, R 3은 아릴C1-4알킬이고, R4는 C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-7사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물 그룹,
(viii) R1이 아릴C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고, L이 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -O-C(=O)-NH-, -C(=O)-NH-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-, -NR8-C1-6알칸디일-C(=O)-NH-을 형성하고, R2가 수소이고, R 3은 아릴C1-4알킬이고, R4는 C3-7사이클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐 또는 C3-7사이클로알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고, R12는 -NH2 또는 -N(R5)(A-R6 )이고, 여기에서 R5는 수소 또는 C1-6알킬이고, A는 C1-6알칸디일이고, R6은 수소 또는 Het1이거나, R5 및 A-R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께, Het1을 형성하고, 설폰아미드 그룹이 5-위치에서 벤즈이속사졸 그룹에 부착된 일반식(I)의 화합물 그룹, 또는
(ix) 다른 가능한 모든 조합.
관심의 대상이 되는 화합물은 하기 화합물들이다:
{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시-프로필}카밤산 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르;
3-아미노-N-{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}-2-메틸벤즈아미드;
N-{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필}-2-(2,6-디메틸페녹시)아세트아미드;
{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}카밤산테트라하이드로-퓨란-3-일 에스테르;
5-메틸-이속사졸-4-카복실산 {3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}아미드;
{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}카밤산 티아졸-5-일메틸 에스테르;
N-{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-6-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}-2-(2,6-디메틸페닐아미노)아세트아미드;
{1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(3-메틸아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)아미노]프로필}카밤산 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르;
{1-벤질-3-[(3-디메틸아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-2-하이드록시프로필}카밤산 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르;
{1-벤질-2-하이드록시-3-[이소부틸-(3-피롤리딘-1-일-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)아미노]프로필}카밤산 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르;
(1-벤질-2-하이드록시-3-{이소부틸-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)벤조[d]이속사졸-5-설포닐]아미노}프로필)카밤산 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르; 및
이들의 N-옥사이드, 염 및 입체이성체.
특별한 그룹의 화합물은
R1이 수소, Het1, Het2, 아릴, Het1C1-6알킬, Het 2C1-6알킬, 아릴C1-6알킬, 보다 특히 R1이 수소, 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자 환 원을 가지는 5 내지 8 환 원의 모노사이클릭 또는 비사이클릭 Het1, 페닐, 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자 환 원을 가지는 5 내지 8 환 원의 모노사이클릭 Het2, 또는 Het2가 각각 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자 환 원을 가지는 5 내지 6 환 원의 모노사이클릭인 Het2C1-6알킬이고;
R2는 수소이고;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-, 보다 특히 L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH2-C(=O)-이고, 여기에서 각 경우에 C(=O) 그룹은 NR2 부위에 부착 되고;
R3은 아릴C1-4알킬, 특히 아릴메틸, 보다 특히 페닐메틸이고;
R4는 임의로 치환된 C1-6알킬, 특히 아릴, Het1, Het2, C3-7 사이클로알킬, 또는 각각 C1-4알킬, 아릴, Het1 및 Het2로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 임의로 일- 또는 이치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R12는 -NH2인 일반식(I)의 화합물이다.
특별한 화합물 그룹은
R2가 수소이고;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH2-C(=O)-이고, 여기에서 각 경우에 C(=O) 그룹은 NR2 부위에 부착되고;
R3은 페닐메틸이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R12는 -NH2인 일반식(I)의 화합물이다.
다른 특별한 그룹의 화합물은
R2는 수소이고;
L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-CH2-C(=O)-이고, 여기에서 각 경우에 C(=O) 그룹은 NR2 부위에 부착되고;
R3은 페닐메틸이고;
R4는 C1-6알킬이고;
R5는 수소이고;
-A-R6은 C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물이다.
다른 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은
L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-인 일반식(I)의 화합물이다.
특별한 그룹의 화합물은
R1-L이 Het1-O-C(=O), Het2-C1-6알칸디일-O-C(=O), 아릴-O-C 1-6알칸디일-C(=O) 또는 아릴-C(=O)인 일반식(I)의 화합물이다.
특히 관심의 대상이 되는 화합물은
R1이 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬, 특히 R1이 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C 1-6알킬, 아릴, Het2 또는 Het2C1-6알킬인 일반식(I)의 화합물이다.
특히 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은
R1이 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, 아릴C1-6알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 아릴, Het1, Het1C1-6알킬, Het2, Het2C1-6알킬이고, 여기에서 Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상 헤테로원자 환 원을 갖고 하나 이상의 탄소 원자상에서 임의로 치환되는 5 또는 6 환 원의 포화 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 헤테로사이클인 일반식(I)의 화합물이다.
바람직한 그룹의 화합물은
설폰아미드 그룹이 벤즈이속사졸 그룹의 5 또는 6-위치, 보다 바람직하게는 5 위치에 부착된 일반식(I)의 화합물이다.
적합한 그룹의 화합물은
R1이 아릴 또는 아릴C1-6알킬이고; 특히 R1 정의의 아릴 부위가 하나 이상의 환 원상에서 추가로 치환되며; 이때 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노C1-4, 니트로 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시 및 시아노겐으로부터 선택되고; 특히 아릴 부위는 6 내지 12개의 환 원을 포함하며, 보다 특히 R1의 정의에서 아릴 부위는 6 환 원이며; 특히 R1은 적어도 하나의 치환체를 가지는 페닐이고, L은 -C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R12는 -NH2인 일반식(I)의 화합물이다.
적합한 그룹의 화합물은
R1이 Het2 또는 Het2C1-6알킬이고; R1 정의의 Het 2는 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하며; 특히 R1 정의의 Het2 부위는 하나 이상의 환 원상에서 추가로 치환되며; 이때 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 일- 또는 이치환된 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐중에서 선택된 일반식(I)의 화합물이다.
또 다른 적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het2 또는 Het2C1-6알킬이고, L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)-이고, R5 및 R6은 수소이고, 특히 R1의 정의에서 Het2 부위는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하는, 5 또는 6 환 원의 모노사이클릭이고, 더욱 특히 Het2 부위는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 두개 이상의 헤테로원자 환 원을 포함하는, 5 또는 6 환 원의 모노사이클릭인 일반식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1 또는 Het1C1-6알킬이고, 여기에서, R1의 정의에서 Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; 특히 R1의 정의에서 Het1 부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 일- 또는 이치환된 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게 치환체가 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐중에서 선택되는 일반식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1C1-6알킬 또는 Het1이고, 여기에서, R1의 정의에서 Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 5 또는 6 환 원의 모노사이클릭이고, 더욱 특히 R1의 정의에서 Het1 부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 일- 또는 이치환된 아미노, 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되며; 유용하게 Het1은 하나의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6 환 원이고, L은 -O-C(=O)-이고, R12는 NH2인 일반식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1이고, 여기에서, Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 7 내지 10 환 원의 비사이클릭이고, 특히 R1의 정의에서 Het1 부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 일- 또는 이치환된 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 특히, Het1 부위는 질소, 산소 및 황중에서 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 포함하며; 한 측면으로 R1은 적어도 하나의 산소 헤테로원자를 포함하는 비사이클릭 Het1이고, L은 -O-C(=O)-이고, R12는 NH2인 일반식(I)의 화합물이다.
적절한 그룹의 화합물은 R1이 Het1이고, 여기에서, Het1은 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는, 5 내지 10 환 원의 포화된 비사이클릭 그룹이고, 특히 R1의 정의에서 Het1 부위는 추가로 하나 이상의 환 원상에서 치환되고; 여기에서, 각 치환체는 독립적으로 C1-4알킬, 하이드록시, 할로겐, 임의로 치환된 일- 또는 이치환된 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 바람직하게, 치환체는 메틸, 에틸, 염소, 요오드, 브롬, 하이드록시, 아미노 및 시아노겐으로부터 선택되고; 특히, Het1은 5 내지 8개의 환 원을 포함하고; 특히 Het1 부위는 6 내지 8개의 환 원을 갖고, 여기에서, Het1은 질소, 산소 및 황중에서 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 일반식(I)의 화합물이다.
일반식(I)의 관심의 대상이 되는 그룹은 R1이 G 또는 G-C1-6알킬이고, 여기에서, G는 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 디옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸리노닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피롤릴, 피라닐, 피리미디닐, 푸라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로푸로푸라닐, 테트라하이드로피라노푸라닐, 벤조티오페닐, 카바졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 인돌리지닐, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피라지닐, 티에닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, β-카볼리닐, 디옥사닐, 디티아닐, 옥솔라닐, 디옥솔라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고; G는 임의로 벤조융합되고; G는 임의로 하나 이상의 환 원으로 추가로 치환되고; 바람직하게 G는 하나 이상의 환 원상에서 임의로 치환된 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라졸릴 및 피리디닐중에서 선택된 일반식(I)의 화 합물이다.
Het1의 정의에 속하는 특정 헤테로사이클은 하나 또는 두개의 산소 원자를 포함하며 나머지 환 원자는 탄소 원자인 비치환된 5 내지 8 원의 포화된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클, 특히 테트라하이드로푸란, 헥사하이드로퓨로[2,3-b]퓨란이다.
Het2의 정의에 속하는 특정 헤테로사이클은 질소, 산소 및 황중에서 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 포함하는 5 원의 치환되거나 비치환된 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클, 특히 치환 또는 비치환된 티아졸, 치환 또는 비치환된 옥사졸 및 치환 또는 비치환된 이속사졸이다. Het2의 정의에 속하는 상기 헤테로사이클상의 적합한 치환체는 C1-4알킬 및 NH2, 보다 특히 C1-4알킬이다.
적절한 그룹의 화합물은 염이 트리플루오아세테이트, 푸마레이트, 클로로아세테이트 및 메탄설포네이트중에서 선택되는 염으로서의 일반식(I)의 화합물이다. 유용한 염은 트리플루오로아세테이트이다.
관심의 대상이 되는 그룹의 화합물은 본 명세서에 기술하는 방법에 따라 측정된 바, 야생형 서열과 비교하여(예: M38432, K03455, gi 327742) 10, 71 및 84중에서 선택된 위치에서 HIV 프로테아제에 적어도 하나의 돌연변이가 존재하며; 특히 10, 71 및 84중에서 선택된 적어도 두개의 돌연변이가 HIV 프로테아제에 존재하는 HIV 종에 대하여 0.01 내지 100 범위의 폴드 내성을 갖는 일반식(I)의 화합물이고; 특히 유용한 화합물은 0.1 내지 100 범위, 보다 특히 0.1 내지 50 범위, 적절하게 0.2 내지 35 범위의 폴드 내성을 갖는다.
관심의 대상이 되는 화합물은 화합물 1 내지 10중에서 선택된 화합물이다.
일반식(I)의 화합물은 WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 및 WO 97/18205에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 통상 제조될 수 있다.
이하, 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정 반응 방법을 기술한다. 하기 방법에서, 반응 생성물은 매질로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 당업계에 일반적으로 알려진 방법, 예컨대 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그라피 등에 의해 추가로 정제될 수 있다.
반응식 A
Figure 112004052482526-pct00007
화합물 a-2를 미국 특허 제 5,488,162호에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 화합물 a-4를 J. Heterocyclic Chem., 26, 1293-1298 (1989)에 개시된 방법에 따라 제조하였다. 화합물 a-5를 제조하기 위하여, a-4 (2.1 g, 0.015 mol)를 실온(RT)에서 클로로설폰산 (4.1 ㎖, 0.060 mol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소와 같은 불활성 분위기하에 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음/물에 부었다. 침전을 여과하여 Buechi 장치에서 톨루엔으로 건조시켰다 (2.1 g, 수율 60%).
R12가 아미노 그룹인 중간체 a-4 또는 a-5를 당업계에 공지된 반응 과정에 따라 추가로 반응시켜 R12가 치환된 아미노 그룹인 유사 중간체를 제조하였다.
유사한 방법을 이용하여 4, 6 또는 7 위치에 클로로설포닐 그룹이 존재하는 일반식 a-5의 중간체를 제조할 수 있다. 그러나, 벤즈이속사졸 그룹의 5 위치상에 있는 설포닐 그룹의 치환이 바람직하다.
반응식 B
Figure 112004052482526-pct00008
반응식 B는 일반식 b-4의 중간체를 제조하기 위한 일반적인 방법이고, 이하 R2가 수소이고, R3가 페닐메틸이며, R4가 이소부틸이고, R12가 아미노인 일반식(I)의 화합물에 대해 예시된다. 당업자들은 일반식 b-4의 다른 중간체를 제조하기 위하여 유사한 방법을 적용할 수 있을 것이다.
b-1 (1.5 g, 0.0064 mol)을 염기로서 1 ㎖의 트리에틸아민(ET3N) (0.0075 mol)에 첨가하고, 연속하여 실온(RT)에서 디클로로메탄과 같은 유기 용매 100 ㎖ 중의 b-2 (2.0 g, 0.0060 mol; 반응식 F 참조)에 첨가하였다. 다른 적합한 용매에는 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란이 포함된다. 혼합물을 3 시간동안 교반한 후, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 b-3 3.2 g을 수득하였다. 트리플루오로아세트산 (4.6 ml, 0.060 mol)과 같은 산을 RT에서 디클로로메탄과 같은 유기 용매 50 ㎖중의 b-3 (3.2 g, 0.0060 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 3 시간동안 교반하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리제; 디클로로메탄/메탄올 96/4)상에서 정제하여 b-4 1.2 g (총 수율: 48%)을 수득하였다.
반응식 B에 사용된 시약 및 용매는 당업자들에 공지된 그의 다른 작용성 대안체 또는 작용성 유도체로 대체될 수 있다. 또한, 교반 시간, 정제 및 온도와 같은 반응 조건이 반응 조건을 최적화시키도록 조정될 수 있다.
반응식 C1
Figure 112004052482526-pct00009
본 발명의 관심의 대상이 되는 그룹의 화합물의 경우, R1-O-이 하기 그룹중 에서 선택될 수 있다:
Figure 112004052482526-pct00010
반응식 Cl은 일반식 c-3의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법이다. c-3을 제조하는 한 방법은 중간체 c-2를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 식 R1-L-(이탈기) c-1의 중간체와 반응시키는 것을 포함한다. 이 특정 예에서, N-숙신이미딜이 이탈기로 사용되었으며, 당업자들에 공지된 다른 적절한 이탈기가 사용될 수 있다.
당업자들은 유사한 방법을 적용하여 일반식 c-3의 다른 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 예를 들어, 반응식 C1에 사용된 시약 및 용매는 당업자들에 공지된 그의 다른 작용성 대안체 또는 작용성 유도체로 대체될 수 있다. 또한, 교반 시간, 정제 및 온도와 같은 반응 조건이 반응 조건을 최적화시키도록 조정될 수 있다.
반응식 C2
Figure 112004052482526-pct00011
반응식 C2는 일반식 c-6의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 방법이다. c-6을 제조하는 한 방법은 중간체 c-5를 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산 (EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 식 c-4의 중간체와 반응시키는 것을 포함한다.
당업자들은 반응식 C1 및 C2에 기재된 것과 유사한 방법을 적용하여 -L-R1이 중간체 c-1 및 c-4에서와 다른 의미를 가지는 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있을 것이다. 예를 들어, 반응식 G는 중간체 g-5를 제조하는 방법을 기술하고 있으며, 이는 일반식 b-4의 중간체와 추가로 반응될 수 있다.
반응식 D: 화합물 1의 합성
Figure 112004052482526-pct00012
중간체 d-1은 WO 01/25240에 개시된 바와 같이 제조되었다.
500 ㎎의 d-2를 RT에서 50 ㎖의 디클로로메탄 및 0.18 ㎖ (1.30 mmol)의 트리에틸아민과 교반하였다. 그후, d-1을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카겔(디클로로메탄/메탄올 98/2) 상에서 정제하여 300 ㎎의 화합물 1 (수율 45%)을 수득하였다.
반응식 E: 화합물 6의 합성
Figure 112004052482526-pct00013
176 ㎎ (1.38 mmol)의 5-메틸이속사졸-4-카복실산 (e-1)을 실온에서 50 ㎖의 디클로로메탄중에 교반하고; 270 ㎎ (1.40 mmol)의 EDC를 첨가한 후, 혼합물을 RT에서 1 시간동안 교반하였다. E-2를 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합물에 적가한 후, RT에서 밤새 교반한 다음 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 실리카 (디클로로메탄/메탄올 98/2) 상에서 정제하여 120 ㎎의 화합물 6 (수율 38%)을 수득하였다.
반응식 F
Figure 112004052482526-pct00014
반응식 B에서 중간체 b-2에 상응하는 중간체 f-2는 이소프로판올과 같은 적 합한 용매중에서 중간체 f-1에 식 H2N-R4의 아민을 첨가하여 제조할 수 있다.
반응식 F에서, f-1이 에난티오머적으로 순수한 경우, 일반식 f-2의 에난티오머적으로 순수한 화합물이 수득될 수 있다. f-1이 입체이성체의 혼합물인 경우, f-2는 또한 입체이성체의 혼합물로 구성될 것이다.
반응식 G
Figure 112004052482526-pct00015
1 g의 소듐 메톡사이드 및 10 ㎖의 톨루엔을 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하면서 1.9 g의 메틸 클로로아세테이트 (g-1) 및 1.1 g의 메틸포르메이트의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 물로 세척한 후, 유기층을 건조시키고, 감압하에 증발시켜 2-클로로-3-옥소-프로피온산 메틸 에스테르 (g-2)를 수득하였다.
2.4 g의 g-2, 물 20 ㎖ 및 1.75 g의 티오우레아의 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 0.25 g의 norit를 첨가한 후, 여과하였다. 2.5N 수산화나트륨 용액을 여액에 중성의 pH가 될 때까지 첨가하였다. 여과하여 1.23 g (44%)의 2-아미노티아졸-5-카복실산 메틸 에스테르 (g-3)를 수득하였다.
2.15 g의 이소아밀 나이트라이트 및 10 ㎖의 디옥산의 혼합물을 80 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 20 ㎖ 디옥산중의 1.23 g의 g-3의 용액을 적가하였다. 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 30 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 염수로 세척하여 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카상에서 정제하여 0.54 g (48%)의 티아졸 5-카복실산 메틸 에스테르 (g-4)를 수득하였다.
0.54 g의 g-4 및 10 ㎖의 테트라하이드로푸란 (THF)의 혼합물을 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 0.16 g의 리튬 알루미늄 하이드라이드와 5 ㎖의 에테르의 혼합물을 적가하였다. 0 ℃에서 1 시간후, 물과 20% 수산화나트륨을 첨가하고, 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 데칼라이트(decalite)를 통해 여과하고, 용매를 톨루엔과 공비 증류로 제거하여 0.3 g (69%)의 티아졸-5-일-메탄올 (g-5)을 수득하였다.
반응식 H
Figure 112004052482526-pct00016
반응식 H는 아세트아미드 치환된 벤즈이속사졸을 제조하는 특정 경로를 나타낸다. 상기 언급된 방법에 따라 또는 이와 유사하게 제조된 중간체 h-1을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하 및 1,4-디옥산과 같은 용매중에서 클로로아세틸클로라이드, 또는 작용 유사체와 반응시켜 일반식 h-2의 아민을 수득할 수 있다. 중간체 h-2를 식 NRaRb (여기에서, Ra 및 Rb는 변수 R12의 아미노 그룹에 대한 가능한 치환체로 정의된 바와 같다)의 아민과 추가로 반응시킬 수 있다.
상기 제조에 사용된 다수의 중간체 및 출발물질은 공지의 화합물이며, 다른 화합물들은 상기 화합물 또는 이와 유사한 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 반응식 J에 나타내어진 방법에 따라 제조될 수 있다.
반응식 J
Figure 112004052482526-pct00017
벤즈이속사졸 유도체 j-1을 클로로설폰산과 반응시킨 후, 티오닐클로라이드로 처리하여 중간체 j-2를 수득할 수 있다. 중간체 j-2를 중간체 j-3과 추가로 반응시켜 중간체 j-4(여기에서, PG는 예를 들어 t-부틸옥시카보닐과 같은 적합한 보호 그룹을 의미한다)를 수득할 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 2-메틸-테트라하이드로푸란 및 임의로 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에 수행될 수 있다.
그후, 중간체 j-4를 2-메틸테트라하이드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에 에탄올중에서 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA) 또는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 헥사하이드레이트 (MMPP)와 같은 적합한 시약과 반응시켜 중간체 j-5 및 j-6을 수득할 수 있다.
중간체 j-5 및 j-6을 식 HN(R5)A-R6의 화합물로 추가 유도체화시켜 탈보호 반응후 중간체 j-7을 수득할 수 있다. 그후, 중간체 j-7을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하 및 임의로 EDC 또는 t-부탄올과 같은 알코올의 존재하에 디클로로메탄과 같은 적합한 용매중에서 식 R1-L-(이탈기)의 중간체와 반응시켜 일반식(I)의 화합물인 화합물 j-8을 수득할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 또한 3급 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 당업계에 공지된 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 일반식(I)의 출발 물질을 적합한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시켜 수행될 수 있다. 적합한 무기 퍼옥사이드는 예컨대, 수소 퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 퍼옥사이드, 예를 들어, 소듐 퍼옥사이드, 포타슘 퍼옥사이드를 포함하고; 적합한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시 산, 예를 들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예컨대 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대 t-부틸 하이드로퍼옥사이드를 포함할 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 물, 저급 알칸올, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹은 HIV 프로테아제 효소와 같은 레트로바이러스의 프로테아제 효소 저해제로서 활성적이다. 특히, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹은 돌연변이체 HIV 프로테아제 효소, 보다 특히 내성 돌연변이체 HIV 프로테아제 효소에 대해 활성적이다.
약물에 대한 HIV 프로테아제 효소의 "감수성" 또는 다르게는 "내성"의 표준은 시판 HIV 프로테아제 저해제에 의해 정해진다. 상술된 바와 같이, 기존의 시판 HIV 프로테아제 저해제는 시간이 지남에 따라 환자의 HIV 바이러스 군체에 대해 효과가 저하될 수 있다. 그 이유는 특정 HIV 프로테아제 저해제 존재의 압박하에, 기존의 HIV 바이러스 군체, 일반적으로는 주로 야생형 HIV 프로테아제 효소가 동일한 HIV 프로테아제 저해제 보다 상당히 덜 감수적인 상이한 돌연변이체로 돌연변이화되기 때문이다. 이러한 현상이 일어나면, 내성 돌연변이체로 얘기할 수 있다. 돌연변이체가 한 특정 HIV 프로테아제 저해제뿐 아니라 다수의 다른 시판 HIV 프로테아제 저해제에 대해 내성이라면 이는 다중-약물 내성 HIV 프로테아제로 얘기된다. 특정 HIV 프로테아제 저해제에 대한 돌연변이체 내성을 표현하는 한가지 방법은 야생형 HIV 프로테아제에 대한 상기 HIV 프로테아제 저해제의 EC50 대비 돌연변이체 HIV 프로테아제에 대한 상기 HIV 프로테아제 저해제의 EC50 의 비를 구하는 것이다. 이 비는 폴드 내성 (FR)이라고도 불린다.
임상시 나타나는 다수의 돌연변이체는 사퀴나비르, 인디나비르, 리토나비르 및 넬피나비르 등의 시판 HIV 프로테아제 저해제에 대해 100 이상의 폴드 내성을 가진다. HIV 프로테아제 효소의 임상 관련 돌연변이체는 코돈 위치 10, 71 및/또는 84에서의 돌연변이체로 특정화될 수 있다. 이러한 임상 관련 돌연변이체 HIV 프로테아제의 예가 이후 표 2에 기재되었다.
본 발명의 화합물 또는 그의 하위 그룹은 적어도 하나, 및 다수의 경우 광범 위의 임상 관련 돌연변이체 HIV 프로테아제에 대해 0.01 내지 100 범위의 폴드 내성을 나타낸다. 일반식(I)의 특정 그룹의 화합물은 적어도 하나의 돌연변이체 HIV 프로테아제에 대해 0.1 내지 100, 적합하게는 0.1 내지 50, 보다 적합하게는 0.1 내지 30의 폴드 내성을 나타내는 일반식(I)의 화합물이다. 특히 관심의 대상이 되는 화합물은 적어도 하나의 돌연변이체 HIV 프로테아제에 대해 0.1 내지 20의 폴드 내성을 나타내는 일반식(I)의 화합물이고, 보다 더 관심의 대상이 되는 화합물은 적어도 하나의 돌연변이체 HIV 프로테아제에 대해 0.1 내지 10의 폴드 내성을 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.
바람직한 약물학적 성질, 특히 광범위 돌연변이체 프로테아제 효소, 예를 들어 돌연변이체 HIV 프로테아제 효소에 대한 그의 활성에 기인하여, 본 발명의 화합물은 HIV에 의해 감염된 개체의 치료 및 이들 개체의 예방을 위해 유용하다. 통상 본 발명의 화합물은 바이러스의 출현이 프로테아제 효소에 의해 매개되거나, 달라지는 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물로 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상은 AIDS, AIDS-관련 증후군(ARC), 진행성 전신 림프절병증(PGL), 및 레트로바이러스에 의해 유발된 만성 CNS 질환, 예를 들면, HIV 매개성 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹은 상기 언급된 증상에 대한 의약으로 사용될 수 있다. 의약으로서의 용도 또는 치료법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상을 퇴치(combat)하기에 유효한 양의 본 발명의 화합물을 레트로바이러스로 감염된 포유 동물, 특히 HIV-감염된 포유 동물에 전신 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상의 치료에 유용한 약제, 특히 내성 또는 다른 돌연변이체 HIV 바이러스로 감염된 환자의 치료에 유용한 약제를 제조하는데 사용할 수 있다.
바람직한 일면으로, 본 발명은 포유 동물에서 감염 또는 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 질환, 특히 HIV-1 감염의 치료 또는 퇴치용 약제의 제조에서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 추가로 유효량의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 임의의 하위 그룹을, 이를 필요로 하는 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 다중-약물 내성 레트로바이러스 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 일면으로, 본 발명은 상기 레트로바이러스, 특히 HIV-1 레트로바이러스로 감염된 포유 동물에서 돌연변이체 프로테아제, 내성 돌연변이체 프로테아제 및 다중-약물 내성 돌연변이체 프로테아제를 포함하는 레트로바이러스의 프로테아제를 저해하기 위한 약제의 제조에서의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 어느 하위 그룹의 용도에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 일면으로, 본 발명은 돌연변이체 레트로바이러스 복제, 내성 돌연변이체 레트로바이러스 복제 및 다중-약물 내성 돌연변이체 레트로바이러스 복제, 특히 HIV-1 복제를 포함하는 레트로바이러스 복제를 저해하기 위한 약제의 제조에서의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 어느 하위 그룹의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV를 포함하거나 HIV에 노출될 것으로 예상되는 생체외 샘플을 저해하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 HIV를 포함하거나, HIV를 포함하는 것으로 예상되거나, HIV에 노출되었을 것으로 예측되는 체액 샘플에 존재하는 HIV를 저해하기 위하여 사용될 수 있다.
또한, 항레트로바이러스성 화합물과 본 발명의 화합물의 배합물을 의약으로서 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 레트로바이러스 감염 치료, 특히, 다중-약물 내성 레트로바이러스로의 감염 치료에서 동시, 분리 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서, (a) 본 발명의 화합물 및 (b) 또 다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 따라서, HIV 감염, 또는 HIV 감염과 관련된 감염 및 질환, 예를 들면, 후천성 면역 결핍증(AIDS) 또는 AIDS-관련 증후군(ARC)을 퇴치하거나 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 예를 들면, 결합 저해제, 예로서 덱스트란 설페이트, 수라민, 폴리음이온, 가용성 CD4, PRO-542, BMS-806; 융합 저해제, 예로서, T20, T1249, 5-헬릭스, D-펩타이드 ADS-J1; 공-수용체 결합 저해제, 예로서, AMD 3100, AMD 3465, AMD 7049, AMD 3451 (Bycyclams), TAK 779; SHC-C (SCH351 125), SHC-D, PRO-140RT 저해제, 예로서, 포스카르네트(foscarnet) 및 프로드럭; 뉴클레오사이드 RTIs, 예로서, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, 아바카비르, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; 뉴클레오타이드 RTIs, 예로서, PMEA, PMPA (테노포비르); NNRTIs, 예로서, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 8 및 9-Cl TIBO(티비라핀), 로비라이드, TMC-125, TMC-120, (다피비린), MKC-442, UC 781, UC 782, 카프라비린, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, 칼라놀라이드 A, SJ-3366, TSAO, 4"- 탈아민화된 TSAO, MV 150, MV026048; RNAse H 저해제, 예로서, SP 1093V, PD126338; TAT 저해제, 예로서, RO-5-3355, K12, K37; 인테그라제 저해제(integrase inhibitor), 예로서, L-708906, L 731988, S-11360; 프로테아제 저해제, 예로서, 암프레나비르 및 프로드럭 GW908, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴노비르, 인디나비르, 로피나비르, 팔리나비르, BMS 186316, 아타자나비르, DPC 681, DPC 684, 티프라나비르, AG1776, 모제나비르, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD16134, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114, maslinic acid, U-140690; 당화 저해제, 예로서, 카스타노스페르민, 데옥시노지리마이신과 배합하여 함께 투여될 수 있다.
일부의 경우, 배합물이 상승 효과를 제공함으로써 바이러스 감염 및 그와 관련된 증상을 예방하거나, 실질적으로 감소시키거나, 완전히 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 HIV 감염 및 그의 증상을 호전시키거나, 퇴치하거나, 제거하기 위하여 면역조절제(예: 브로피리민, 항-인간 알파 인터페론 항체, IL-2, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파 및 날트렉손), 항생제(예: 펜타미딘 이소티오레이트) 사이토카인 (예: Th2), 사이토카인 조절제, 케모카인 또는 그의 수용체 (예: CCR5) 또는 호르몬(예: 성장 호르몬)과 배합하여 투여될 수 있다. 그러한 병용 치료법에서 상이한 제제들이 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 배합물은 단일 제제로 투여될 수 있는데, 이때 활성 성분은 동시에 또는 별개로 제제로부터 방출된다.
본 발명의 화합물은 개체에 약물을 투여한 후 대사 조절제와 함께 배합하여 투여될 수 있다. 이들 조절제는 사이토크롬 P450과 같은 사이토크롬에서의 대사를 방해하는 화합물을 포함한다. 일부 조절제는 사이토크롬 P450을 저해한다. 수개의 이소엔자임이 사이토크롬 P450에 존재하고 이중 하나는 사이토크롬 P450 3A4임이 알려졌다. 리토나비르가 사이토크롬 P450에 의한 대사 조절제의 예이다. 그러한 병용 치료법에서 상이한 제제들이 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 다르게는 상기 배합물은 단일 제제로 투여될 수 있는데, 이때 활성 성분은 동시에 또는 별개로 제제로부터 방출된다. 상기 조절제는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 비로 투여될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 화합물에 대한 상기 조절제의 중량비(조절제:본 발명의 화합물)는 1:1 이하, 더욱 바람직하게 1:3 이하이며, 적절한 비는 1:10 이하, 더욱 적절한 비는 1:30 이하이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 약제 그 자체로, 서로의 혼합물 형태 또는 약제학적 제제의 형태로 동물, 바람직하게 포유 동물, 및 특히 인간에게 사용될 수 있다.
즉, 본 발명은 통상 약제학적으로 무해한 부형제 및 보조제외에 활성 성분으로서 유효량의 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다. 약제학적 제제는 통상 0.1 내지 90중량%의 일반식(I)의 화합물을 포함한다. 약제학적 제제는 그 자체로 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 이 목적을 위하여, 적어도 하나의 일반식(I)의 화합물을 하나 이상의 고체 또는 액상 약제학적 부형제 및/또는 보조제와 함께, 필요한 경우에는, 다른 약제학적 활성 화합물과 배합하여 적절한 투여형 또는 복용형으로 제조하여 의학 또는 수의학용 약제로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제는 경구적으로, 비경구적으로, 예를 들면, 혈관내 투여, 직장투여, 흡입에 의해, 또는 국소적으로 투여될 수 있으나, 바람직한 투여는 각자의 상태에 따라, 예를 들면, 치료되는 질환의 특정 경과 상태에 따라 달라진다. 경구 투여가 바람직하다.
당업자들은 그의 전문 지식에 기초하여 원하는 약제학적 제형에 적절한 보조제에 대하여 잘 알고 있다. 용매외에, 겔-형성제(gel-forming agent), 좌약 베이스, 정제 보조제 및 다른 활성 화합물 담체, 항산화제, 분산제, 유화제, 소포제, 향교미제(flavor corrigents), 방부제, 가용화제, 데포 효능(depot effect)을 얻기 위한 제제, 완충 물질 또는 착색제가 또한 유용하다.
경구 투여형의 경우, 본 발명의 화합물을 적절한 첨가제, 예를 들면, 부형제, 안정화제 또는 불활성 희석제와 혼합하고, 통상의 방법에 의해 적절한 투여형, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 경질 캡슐제, 수성, 알코올성, 또는 오일성 액제로 제형화한다. 적절한 불활성 담체의 예는, 아라비아 고무, 마그네시아, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈, 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 경우, 제제는 건성 및 습윤성 과립화제 둘 다의 형태로 수득될 수 있다. 적절한 오일성 부형제 또는 용매는 식물 또는 동물유, 예로서, 해바라기 오일 또는 대구간유이다. 수성 또는 알코올성 액제를 위해 적절한 용매는 물, 에탄올, 당액 또는 그의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 또한 다른 투여형을 위한 추가의 보조제로서 유용하다.
피하 또는 정맥내 투여를 위해, 활성 화합물을, 필요한 경우, 그를 위한 통상의 물질, 예를 들면 안정화제, 유화제 또는 추가의 보조제와 함께 액제, 현탁제 또는 유제로 한다. 일반식(I)의 화합물은 또한 동결건조시킬 수 있고, 수득된 동결건조물을 예를 들면, 주사제 또는 주입제의 제조를 위해 사용할 수 있다. 적절한 용매는 예를 들면, 물, 생리 식염수 또는 알코올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 글리세롤, 및 당액, 예를 들어 글루코오스 또는 만닛톨 용액 또는 언급된 다양한 용매의 혼합물이다.
에어로졸 또는 분사제 형태로 투여하기 위한 적절한 약제학적 제형은, 예를 들면 에탄올 또는 물, 상기 용매의 혼합물과 같이 약제학적으로 허용되는 용매중의 일반식(I)의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 액제, 현탁제 또는 유제이다. 필요한 경우, 제제는 또한 추가로 다른 약제학적 보조제, 예를 들면, 계면활성제, 유화제 및 안정화제 뿐만 아니라 추진제(propellant)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 통상 약 0.1 내지 50중량%, 특히 약 0.3 내지 3중량%의 농도로 활성 화합물을 포함한다.
약제학적 조성물중 일반식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매가 약제학적 조성물중의 일반식(I)의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 증진시킬 수 있다. 수성 조성물의 제제에서, 목적 화합물의 부가염이 그의 증가된 수용성에 기인하여 더욱 적절하다는 것은 분명하다.
적절한 사이클로덱스트린은 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린(CDs) 또는 그의 에테르 및 혼합 에테르이고, 여기에서 사이클로덱스트린의 언하이드로글루코우스 유니트중의 하나 이상의 하이드록시 그룹은 C1-6알킬, 특히, 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예: 무작위적으로 메틸화된 β-CD); 하이드록시C1-6알킬, 특히, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히, 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히, 아세틸; C1-6알킬옥시카보닐C1-6 알킬 또는 카복시C1-6알킬옥시C1-6알킬, 특히 카복시메톡시프로필 또는 카복시에톡시프로필; C 1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬, 특히 2-아세틸옥시프로필로 치환된다. 특히 복합체 및/또는 가용화제로서 특히 유용한 것은 β-CD, 무작위적으로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합 에테르는 적어도 두개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를 들면 하이드록시프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
본 발명의 화합물을 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체와 배합하여 제형화하는 유용한 방법이 EP-A-721,331에 기재되어 있다. 상기 문헌에 기재된 제제는 항진균 활성 성분을 포함하지만, 이는 또한 본 발명의 화합물의 제형화에도 유용하 다. 상기 문헌에 기재된 제제는 특히 경구 투여에 적절하고 활성 성분으로서 항진균제, 가용화제로서 충분한 양의 사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 벌크 액상 담체로서 수용성 산성 배지 및 조성물의 제조를 매우 간소화시키는 알코올성 공-용매를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 감미제 및/또는 향미제를 가하여 상기 제제의 맛을 더욱 좋게 할 수 있다.
약제학적 조성물중의 본 발명의 화합물의 용해도를 증진시키는 다른 방법은 WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 및 WO 97/44014에 기술되어 있고 이는 본 원에 참고문헌으로 인용된다.
더욱 특히, 본 화합물은 (a) 일반식(I)의 화합물, 및 (b) 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 폴리머를 포함하는 고체 분산물로 구성된 치료적 유효량의 입자를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
용어 "고체 분산물"은 하나의 성분이 나머지 다른 성분 또는 성분들을 통해 다소 균일하게 분산되는 적어도 두개의 성분을 포함하는 고체 상태(액상 또는 기체 상태와는 대조적임)의 시스템을 의미한다. 이러한 성분들의 분산물이 물리화학적으로 균일 또는 균질한 시스템이거나 열역학적으로 정의된 하나의 상으로 구성된 경우에, 이러한 고체 분산물은 "고체액"으로 명명될 것이다. 고체액은 그 안의 성분이 투여된 유기체에 대하여 통상 용이하게 생체이용될 수 있기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다.
용어 "고체 분산물"은 또한 전체적으로 고체액보다 덜 균질한 분산물을 포함한다. 그러한 분산물은 전체적으로 물리화학적으로 균일하지 않거나 복수개의 상 을 포함한다.
입자중 수용성 폴리머는 편리하게 20 ℃ 용액에서 2% 수용액에 용해된 경우, 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 갖는 폴리머이다.
바람직한 수용성 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 HPMC이다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도를 갖고 약 0.05 내지 약 3.0의 하이드록시프로필 몰 치환도를 갖는 HPMC는 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스 분자의 언하이드로글루코오스 유니트당 존재하는 메틸에테르 그룹의 평균 수를 언급한다. 하이드록시프로필 몰 치환도는 셀룰로오스 분자의 각 언하이드로글루코오스 유니트와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 몰수를 언급한다.
성분의 고체 분산물을 우선 제조한 후 임의로 분산물을 분쇄하거나 밀링하여 상기 정의된 입자를 제조할 수 있다. 용융-압출법, 분무-건조법 및 용해-증발법을 포함하는 고체 분산물을 제조하는 다양한 기술이 존재하고, 용융-압출법이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 표면 변형제가 1000 nm 미만의 유효한 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 표면상에 흡착된 나노입자의 형태로 제형화하는 것이 편리할 수 있다. 유용한 표면 변형제는 항레트로바이러스제의 표면에 물리적으로 결합되지만 항레트로바이러스제와 화학적으로 결합하지 않는 것을 포함할 것으로 판단된다.
적절한 표면 변형제는 바람직하게는, 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연 물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 화합물을 제형화하는데 있어 유용한 또 다른 방법은 본 발명의 화합물을 친수성 중합체에 혼입시키고 이 혼합물을 수개의 작은 비드(bead)상에 코트 필름으로 적용시켜 편리하게 제조될 수 있고, 경구 투여용 약제학적 투여 형태로 제조하기에 적절한 조성물을 제조하여 수득된 우수한 생체이용율을 갖는 약제학적 조성물을 포함한다.
언급된 비드는 (a) 원형 또는 구형의 중심 코어(core), (b) 친수성 중합체 및 항레트로바이러스제의 코팅 필름 및 (c) 밀봉-코팅 중합체 층(seal-coating polymer layer)을 포함한다.
비드에서 코어로서 사용하기에 적절한 물질은 약제학적으로 허용되고 적절한 치수 및 견고함을 갖는 것으로, 다양하다. 이러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질, 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
투여 경로는 대상자의 상태, 공-투약 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 또 다른 일면은 HIV 프로테아제, HIV 성장, 또는 이 둘 모두를 저해하는 효능이 있는 약물의 능력을 측정하기 위한 시험 또는 어세이에서 표준 또는 시약으로서 사용하기 위한 유효량의 일반식(I)의 화합물을 포함하는 키트 또는 용기에 관한 것이다. 본 발명의 일면은 또한 약제학적 연구 프로그램에서의 그의 사용일 수 있다.
본 발명의 화합물은 HIV와 같은 내성 발전 질환의 임상 관리에서 공지된 재 조합 분석과 같은 표현형 내성 모니터링 어세이에 사용될 수 있다. 특히 유용한 내성 모니터링 시스템은 AntivirogramTM으로서 공지되어 있는 재조합 어세이이다. AntivirogramTM은 본 발명의 화합물에 대한 감수성, 특히 바이러스 감수성을 측정할 수 있는, 고도로 자동화된 고출력의 제 2세대 재조합 어세이이다(Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Antirnicrob Ageyits Chemother, 1998; 42 (2): 269-276, 참고문헌으로 인용됨).
흥미롭게도, 본 발명의 화합물은 국한된 위치(localized site)에 공유 결합을 형성할 수 있는 화학적 반응성 부위를 포함하여 화합물이 조직 정체 및 반감기를 증가시키도록 할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "화학적 반응 그룹"은 공유 결합을 형성할 수 있는 화학 그룹을 언급한다. 반응 그룹은 통상 수성 환경에서 안정하고, 예를 들면 알부민과 같은 혈액 성분상의 표적 위치에서 아미노 그룹, 하이드록시 또는 티올과 같은 작용기와 공유 결합을 형성하는 말레이미데이트 또는 이미데이트 또는 에스테르 또는 혼합 언하이드라이드로서, 일반적으로 카복시, 포스포릴, 또는 편리하게 아실 그룹일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 말레이미드 또는 그의 유도체와 결합하여 컨쥬게이트를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염(들)의 투여량은 통상 각 개인의 상태에 따르고, 최상의 효과를 위해 각 개인의 상태에 적합하도록 조정된다. 따라서, 이는 물론 투여 회수 및 치료 또는 예방용으로 각 경우에서 사용되는 화합물의 효능 및 작용 지속기간뿐만 아니라 감염 및 증상의 상태 및 경중도, 및 치료받는 인간 또는 동물의 성별, 나이, 체중 및 개개의 반응성 및 요법이 급성인지 또는 예방용인지에 따라 달라진다. 통상, 체중이 약 75 kg인 환자에게 투여하는 경우, 일반식(I)의 화합물의 1일 투여량은 1 mg 내지 1 g, 바람직하게 3 mg 내지 0.5 g이다. 투여량은 단일 투여 형태로 투여될 수 있거나, 수개, 예를 들면, 2, 3, 4회의 개별 투여 형태로 분리될 수 있다.
하기 표는 상기 언급된 반응식중 한 반응식에 따라 제조된 일반식(I)의 화합물을 나타낸다.
표 1a
상기 언급된 방법에 따라 제조된 본 발명의 화합물.
입체화학 표시가 없는 경우, 화합물은 라세미 혼합물로 존재한다.
Figure 112004052482526-pct00018
Figure 112004052482526-pct00019

표 1b
하기 화합물들이 상기 언급된 합성 방법중 임의의 한 방법에 따라 또는 이와 유사하게 제조되었다.
Figure 112004052482526-pct00020

항바이러스 분석
본 발명의 화합물을 세포 어세이로 항-바이러스 활성에 대하여 조사하였다. 분석을 통해, 본 발명의 화합물은 야생형의 실험실용 HIV 균주(HIV-1 균주 LAI)에 대해 강력한 항-HIV 활성을 나타냄이 입증되었다. 하기 방법에 따라 세포 어세이를 수행하였다.
세포 분석 실험 방법:
다양한 농도의 저해제의 존재하에 HIV- 또는 모의(mock)-감염된 MT4 세포를 5 일동안 배양하였다. 배양 말기에, 어느 저해제도 존재하지 않는 대조군 배양액에서 바이러스를 복제시켜 모든 HIV-감염된 세포를 치사시켰다. 단지 살아있는 세포의 미토콘드리아에서 보라색의 수불용성 포마잔으로 전환되는 황색의 수용성 테트라졸륨 염료인 MTT의 농도를 측정하여 세포 생존력을 측정하였다. 생성된 포마잔 결정을 이소프로판올로 가용화시켜, 용액의 흡광도를 540 nm에서 측정하였다. 이 값은 5 일간의 배양 종결시 배양액에 잔존하는 살아있는 세포수와 직접적으로 관련이 있다. 본 발명의 화합물의 저해 활성을 바이러스-감염된 세포상에서 측정하고 EC50 및 EC90로서 나타내었다. 상기 값은 바이러스의 세포를 세포병변효과로부터 각각 50% 및 90% 보호하기 위해 요구되는 화합물의 양을 나타낸다. 화합물의 독성을 모의-감염된 세포상에서 측정하고 세포의 증식을 50%로 억제시키기 위하여 요구되는 화합물의 농도를 나타내는 CC50으로 나타내었다. 선택 지수(SI)(CC50/EC 50 비)는 저해제의 항-HIV 활성의 선택성 지표이다. 결과가 예를 들어, pEC50 또는 pCC50 값으로 기록된 경우에, 결과는 각각 EC50 또는 CC50으로 표시되는 마이너스 로그값 결과로 나타내어진다.
시험 화합물에 대한 SI의 범위는 약 400 이상 내지 28000 이상이다.
항바이러스 스펙트럼
약물 내성 HIV 균주의 출현 증가성 때문에, 본 발명의 화합물을 수개의 돌연변이(표 2 및 3)를 포함(harbouring)하는 임상적으로 분리된 HIV 균주에 대한 효능에 대해 시험하였다. 이들 돌연변이는 프로테아제 저해제에 대하여 내성인 것과 관련이 있고 이는 현재 상업적으로 이용가능한 약제(사퀴나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 인디나비르 및 암프레나비르)에 대하여 다양한 수준의 표현 교차내성을 나타내는 바이러스를 초래한다.
표 2 사용된 HIV 균주의 프로테아제 유전자에 존재하는 돌연변이 목록(A 내지 F)
Figure 112004052482526-pct00021

결과:
본 발명의 화합물에 대한 광범위 스펙트럼 활성의 척도로, 폴드 내성(FR) (FR=EC50(돌연변이체 균주)/EC50(HIV-1 균주 LAI)으로 정의된다)을 결정하였다. 표 3은 폴드 내성의 관점에서 항바이러스성 시험결과를 나타낸다. 이 표를 보면, 본 발명의 화합물이 넓은 범위의 돌연변이체 균주를 저해하는데에 유효함을 알 수 있다: 칼럼 A 돌연변이체 A에 대한 FR 값, 칼럼 B: 돌연변이체 B에 대한 FR 값, 칼럼 C: 돌연변이체 C에 대한 FR 값, 칼럼 D: 돌연변이체 D에 대한 FR 값, 칼럼 E: 돌연변이체 E에 대한 FR 값, 칼럼 F: 돌연변이체 F에 대한 FR 값. 독성(Tox)을 모의 형질감염된 세포로 결정된 pCC50 값으로 나타낸다. 칼럼 WT는 야생형 HIV-LAI 균주에 대한 pEC50 값을 나타낸다.
표 3. 균주 A 내지 F에 대한 독성 시험 및 내성 시험(FR로 나타냄) 결과. ND는 측정되지 않음을 나타낸다. 결과는 평균값에 의한다.
Figure 112004052482526-pct00022

장흡수에 대한 Caco-2 투과성 어세이
상이한 화합물의 투과성을 Augustijns 등(Augustijns et aL (1998). Int. J of pharm, 166, 45-54)에 의해 기술된 Caco-2 시험 프로토콜에 따라 평가하는데, 여기에서는 세포 계대수가 32 내지 45인 Caco-2 세포를 21 내지 25 일동안 24-웰 트랜스웰 세포 배양 플레이트에서 증식시켰다. 세포 단층의 무결성(integrity)을 결상피 전기 저항(transepithelial electrical resistance (TEER))을 측정하여 체크하였다. 시험을 pH 7.4 및 100 μM 제공 화합물 농도에서 수행하였다.
상이한 pH 수준에서의 수용성
열역학적 조건하의 모의 위장관 용액에서의 평형 용해도는 위 및 소장의 다른 부위에서의 화합물의 용해도 프로파일에 대한 우수한 척도이다. 모의 위액(simulated gastric fluid(SGF)(펩신 없음)을 pH 1.5로 세팅하였다. 모의 장액(simulated intestinal fluids(SIF)(담즙산염 없음)을 pH 5, pH 6.5, pH 7 및 pH 7.5로 세팅하였다. 시험 프로토콜은 1 mg의 화합물을 웰(메탄올중 원액)마다 가하고 증발건조시킨 96-웰 편저 마이크로플레이트를 사용하였다. 화합물을 SGF 및 SIF에 재용해시키고 37 ℃에서 수평 진탕기상에서 밤새도록 인큐베이션시켰다. 여과후, 화합물 농도를 UV-분광광도법에 의해 측정하였다.
래트 및 개에서의 경구적 이용가능성
선별된 화합물의 경구적 이용가능성을 일차적으로 수컷 및 암컷 래트, 이차적으로 수컷 및 암컷 개를 사용하여 운동 시험 표준 세트에서 평가하였다. 화합물을 수중 DMSO, PEG400 또는 사이클로덱스트린 40% (CD 40%) 중의 20 mg/ml 액제 또 는 현탁제로서 제형화하였다. 래트에서의 최상의 시험을 위해, 3개의 투여 그룹으로 구성하였다: 1/ DMSO 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 단일 복강내 투여; 2/ PEG400 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 단일 경구 투여 및 3/ 사이클로덱스트린 제제를 사용하여 20 mg/kg으로 단일 경구 투여. 개에게는 단지 경구 투여 경로만을 이용하였다. 투여후 일정한 시간간격으로 혈액을 샘플링하고 혈청중 약물의 농도를 LC-MS 생분석법을 사용하여 측정하였다. 혈청 농도를 10 ㎎/㎏으로 규정화후 ng/㎎으로 나타내었다. 이하, 흡수(30초) 정도 및 제거(180초) 속도를 반영하는 값으로서, 30 분 및 3 시간에서의 혈청 농도를 기록하였다. DMSO 및 PEG 제제를 사용하여 래트에서의 경구적 생체이용가능성을 시험하였다(상기 참조). 화합물을 10 ㎎/㎏로 투여한 후 혈청 농도는 30 분에서 10.2 ng/㎖ (DMSO) 및 22.2 ng/㎖ (PEG) 이었다. 10 ㎎/㎏ (DMSO 제제) 용량에 대한 복강내 흡수는 투여 30 분후 2076 ng/㎖ 및 투여 180 분후 208 ng/㎖ 이었다.
전신계 생체이용성 증대
기재된 유형의 화합물 (프로테아제-저해제)로 대사 분해 과정을 저해하여 간에서의 1차 통과 대사 및 혈장으로부터의 대사 클리어런스율을 저하시킴으로써 전신계 생체이용성을 현저하게 증가시킬 수 있다는 것이 공지되어 있다. '증대' 원리를 약물의 약물학적 작용에 대한 임상적 세팅에 적용시킬 수 있다. 이 원리는 또한 Cyt-p450 대사 효소를 저해하는 화합물을 동시에 투여하여 래트 또는 개 모두에서 조사될 수 있다. 공지된 차단체는, 예를 들면 리토나비르 및 케토코나졸이 다.
프로테인 결합 분석
유사 알부민(HSA) 또는 α-1 산 글리코프로테인(AAG) 등의 인간 혈청 프로테인은 많은 약물에 결합하는 것으로 알려져 있어 본 발명의 화합물의 유효성을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물이 결합에 의해 불리한 영향을 받는지를 알아보기 위하여, 화합물의 항-HIV 활성을 인간 혈청의 존해하에 측정하여 상기 프로테인에 대한 프로테아제 저해제의 결합 효과를 평가하였다.
MT4 세포를 0.001-0.01 CCID50 (세포당 50% 세포 배양액 감염 용량, CCID50)의 감염다중도 (MOI)로 HIV-1 LAI로 감염시켰다. 1시간 인큐베이션시킨 후, 세포를 세척하고 10% FCS (소태아혈청), 10% FCS + 1 mg/㎖ AAG (α1-산 글리코프로테인), 10% FCS + 45 mg/㎖ HSA (인간 혈청 알부민) 또는 50% 인간 혈청(HS)의 존재하에 화합물의 연속 희석액을 포함하는 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다. 5 또는 6 일간 인큐베이션시킨 후, 세포 생육성을 측정하거나 HIV 복제 수준을 정량하여 EC50 (세포-기초 어세이에서 50% 유효농도)을 계산하였다. 세포 생육성은 상기 기술된 어세이를 사용하여 측정하였다. 10% FCS 또는 10% FCS + 1 mg/㎖ AAG의 존재하에 화합물의 연속 희석액을 포함하는 96 웰 플레이트에 HIV (야생형 또는 내성 균주) 및 MT4 세포를 각각 최농 농도 200-250 CCID50/웰 및 30,000 세포/웰로 가하 였다. 5 일동안 인큐베이션(37 ℃, 5% CO2) 시킨 후, 테트라졸리움 비색 MTT (3-[4,5-디메틸티아졸-2-일]-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드) 방법(Pauwels et al. J Virol. Methods 1988, 20, 309321)에 의해 세포 생육성을 측정하였다.
제제
활성 성분, 즉 일반식(I)의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는, 에탄올과 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해시켰다. 폴리머, 예를 들어 전형적으로 5 mPa.s의 비닐 아세테이트와의 폴리비닐피롤리돈 코폴리머 (PVP-VA) 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC)를 유기 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올 또는 메틸렌 클로라이드중에 용해시켰다. 폴리머를 에탄올에 용해시키는 것이 적절하다. 폴리머 및 화합물 용액을 혼합한 후 분무 건조시켰다. 화합물/폴리머의 비를 1/1 내지 1/6중에서 선택하였다. 중간체 범위는 1/1.5 내지 1/3이었다. 적절한 비는 1/6이었다. 이어서, 분무 건조된 분말, 고체 분산물을 투여용 캡슐에 충전시켰다. 캡슐 한개당 약물의 적재량은 사용하는 캡슐 크기에 따라 50 내지 100 mg이었다.
필름-코팅형 정제
정제 코어 제조
100 g의 활성 성분, 즉 일반식(I)의 화합물, 570 g의 락토오스 및 200 g의 전분의 혼합물을 철저히 혼합한 후 약 200 ㎖ 수중 5 g의 소듐 도데실 설페이트 및 10 g의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말 혼합물을 체질하고 건조시킨후, 다시 체질하였다. 이어서, 100 g의 미세결정질 셀룰로오스 및 15 g의 수소첨가 식물성 오일을 가하였다. 전체를 잘 혼합하고 정제로 압축하여 각각 10 mg의 활성 성분을 포함하는 10.000개의 정제를 제조하였다.
코팅
75 ㎖의 변성 에탄올중 10 g의 메틸셀룰로오스 용액에 150 ㎖의 디클로로메탄중 5 g의 에틸셀룰로오스 용액을 가하였다. 이어서, 75 ㎖의 디클로로메탄 및 2.5 ㎖의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10 g의 폴리에틸렌 글리콜을 융해시키고 75 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 것에 가한 후 2.5 g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5 g의 폴리비닐피롤리돈 및 30 ㎖의 농축 컬러 현탁액을 가하고 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 코팅 기기에서 상기 수득된 혼합물로 코팅하였다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 그의 염, 입체이성체 형태 또는 라세미 혼합물:
    Figure 712010004730397-pct00023
    상기 식에서,
    R1은 (i) 하나 또는 두개의 원이 산소 원자인 5 내지 8 환 원의 포화 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클;
    (ii) C1-6알킬 및 아미노로부터 선택된 두 개의 치환체에 의해 치환된 페닐 환;
    (iii) 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 두 개의 헤테로원자 환 원을 가지며 C1-6알킬에 의해 한 개의 탄소원자 상에서 임의로 치환된 5 환 원의 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클; 또는
    (iv) C1-6알킬 그룹을 통해 변수 L에 결합된, (iii)에 정의된 방향족 모노사이클릭 헤테로사이클이고,
    R2는 수소이고;
    L은 -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C1-6알칸디일-C(=O)- 또는 -NH-C1-6알칸디일-C(=O)-이고,
    R3은 페닐C1-4알킬이고;
    R4는 C1-6알킬이고;
    R12는 -NH2이다.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 구조를 가지는 일반식(I)의 화합물:
    Figure 112004052482526-pct00025
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R1이 하나 또는 두개의 원이 산소 원자인 5 또는 6 환 원의 포화 모노사이클릭 헤테로사이클인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
    L이 -O-C1-6알칸디일-C(=O)-인 화합물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1항에 있어서,
    {3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}카밤산 헥사하이드로-퓨로[2,3-b]퓨란-3-일 에스테르;
    3-아미노-N-{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}-2-메틸벤즈아미드;
    N-{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-l-벤질-2-하이드록시프로필}-2-(2,6-디메틸페녹시)아세트아미드;
    {3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}카밤산 테트라하이드로-퓨란-3-일 에스테르;
    5-메틸-이속사졸-4-카복실산 {3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}아미드;
    {3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}카밤산 티아졸-5-일메틸 에스테르; 및
    N-{3-[(3-아미노-벤조[d]이속사졸-5-설포닐)이소부틸아미노]-1-벤질-2-하이드록시프로필}-2-(2,6-디메틸페닐아미노)아세트아미드로 구성된 그룹중에서 선택되는 화합물; 이들의 염 또는 입체이성체.
  15. 유효량의 제 1항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 유효량의 제 1항에 따른 화합물을 사용하여 HIV 관련 증상의 치료용 약제를 제조하는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 증상이 다중-약물 내성 HIV 감염과 관련된 것인 방법.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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