TWI482775B

TWI482775B - 用於製備（３ｒ，３ａｓ，６ａｒ）－六氫呋喃并〔２，３－ｂ〕呋喃－３－基（１ｓ，２ｒ）－３－〔〔（４－胺基苯基）磺醯基〕（異丁基）胺基〕－１－苯甲基－２－羥基丙基胺基甲酸酯之方法

Info

Publication number: TWI482775B
Application number: TW098129186A
Authority: TW
Inventors: Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Wim Gaston Verschueren; Kock Herman Augustinus De; Wim Albert Alex Aelterman
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2008-09-01
Filing date: 2009-08-31
Publication date: 2015-05-01
Also published as: AU2009286619B2; CA2734814A1; AR119702A2; JP2012501316A; WO2010023322A1; ES2519115T3; BRPI0917377A2; TW201022276A; JP5498497B2; BRPI0917377B1; EP2346877B1; CA2734814C; AR073248A1; US20110160468A1; EP2346877A1; AU2009286619A1; CN102131815A; MX2011002259A; AR118270A2; CN102131815B

Description

用於製備(3R,3AS,6AR)-六氫呋喃并[2,3-B]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-胺基苯基)磺醯基](異丁基)胺基]-1-苯甲基-2-羥基丙基胺基甲酸酯之方法

本發明係關於一種用於製備(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-胺基苯基)磺醯基](異丁基)胺基]-1-苯甲基-2-羥基丙基胺基甲酸酯之方法以及在該方法中使用的新穎中間物，該方法可擴大至工業化規模。

造成後天免疫缺陷徵候群(AIDS)之病毒已知有不同的名稱，包括T-淋巴細胞病毒III(HTVL-III)或與淋巴結病相關的病毒(LAV)或與AIDS相關的病毒(ARV)或人類免疫缺陷病毒(HIV)。直到現在，兩種獨特的族群經鑑定，也就是HIV-1及HIV-2。以下，將使用HIV統稱這些病毒。

在逆轉錄病毒壽命週期的其中一個關鍵途徑是聚蛋白前驅物經由逆轉錄病毒蛋白酶之處理。例如，在HIV病毒的複製週期中，gag及gag-pol基因轉錄產物是轉譯成蛋白質，其隨後經由病毒編碼的蛋白酶處理而產生病毒酵素及病毒核心之結構蛋白質。該gag前驅物蛋白質最常處理成核心蛋白質且該pol前驅物蛋白質是處理成病毒酵素，例如逆轉錄酶及逆轉錄病毒蛋白酶。對於感染性病毒顆粒之組合，需要經由逆轉錄病毒蛋白酶正確處理前驅物蛋白質，因而造成逆轉錄病毒蛋白酶是抗病毒醫療之一個引人注意的標靶。特別是對於HIV治療，HIV蛋白酶是一個引人注意的標靶。

市面上有數種蛋白酶抑制劑或正在研發。羥基乙基胺基磺醯胺HIV蛋白酶抑制劑，例如4-胺基苯羥基乙基胺基磺醯胺，經揭示具有有利的藥理及藥物動力學性質對抗野生型及突變的HIV病毒。安普那(Amprenavir)是此4-胺基苯羥基乙基胺基磺醯胺類的蛋白酶抑制劑之一種商業化供應的實例。一種合成安普那的方法是揭示在WO99/48885(Glaxo Group Ltd.)。

4-胺基苯羥基乙基胺基磺醯胺類也可以根據在EP 715618、WO 99/67254、WO 99/67417、US 6,248,775及WO 2007/060253，及在Bioorganic and Chemistry Letters,Vol. 8,pp.687-690,1998、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 14(2004)959-963及J. Med. Chem. 2005,48,1813-1822中揭示的方法製備，其全都併於本文供參考。

一種在USA經核准用於人類臨床用途供治療逆轉錄病毒感染的蛋白酶抑制劑是具有USAN核准的名稱地瑞那佛(darunavir)且化學名稱(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-胺基苯基)磺醯基](異丁基)胺基]-1-苄基-2-羥基丙基胺基甲酸酯及式(A)結構之化合物：

地瑞那佛是以其乙醇鹽溶劑化物衍生物之形式在臨床中使用。

合適用於製備地瑞那佛之方法是揭示在WO 99/67417(USA,The Secretary,Dpt. of Health and Human Services)及WO 99/67254(USA,The Secretary,Dpt. of Health and Human Services and The Board of Trustees of the University of Illinois)，以及在WO 03/106461(Tibotec N.V.)及WO 2005/063770(Tibotec Pharmaceuticals)。

EP 1466896(Ajinomoto KK)係關於一種用於生產結晶狀苯磺醯胺衍生物之方法。具體地說，其提供(2R,3S)-N-(3-胺基-2-羥基-4-苯基丁基)-N-異丁基-4-胺基-苯磺醯胺之結晶，其係用於製備地瑞那佛之一種有價值的中間物。

為了使化學途徑合適用於工業規模，其必須在可接受的產量及純度下生產化合物，同時必須容易且簡單地進行以及有效成本。因此，經尋找一種新的方法用於合成地瑞那佛其可以在工業規模下使用。

具體地說，本發明提供一種方便的方法用於在工業規模下生產地瑞那佛及其中間物、溶劑化物、加成鹽、多晶形及/或擬多晶形的形式。

在該方法中使用的試劑是安全且可大量供應。而且，該方法之各步驟是在可以控制的條件下進行並在最適化的產量下提供所要的化合物。另外，該方法之各步驟是在是立體選擇性地進行，其容許合成所要的化合物之純的立體異構物形式。該方法之最後步驟特別有利，其涉及將硝基還原而形成胺基，因為其在相對純的形式下提供伴隨很少量雜質之所要的化合物。而且，許多步驟可以依序進行而不需要從反應容器移除中間物。

本發明之其他目的及優點可以從下面的詳細說明並結合附隨的實例而更加明顯。

本發明係關於一種用於製備式(A)之地瑞那佛或其溶劑化物、加成鹽、或多晶形或擬多晶形的形式之方法：

其包括：

(i)使式(1)化合物：

其中PG代表胺基保護基，與N-苄基-異丁基胺也就是式(2)化合物反應：

得到式(3)化合物：

(ii)處理式(3)化合物以移除PG保護基而得到式(4)化合物：

(iii)偶合式(4)化合物與(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基衍生物而得到式(5)化合物：

(iv)從式(5)化合物移除N-苄基而得到式(6)化合物：

(v)將對-硝基苯基磺醯基引入式(6)化合物而得到式(7)化合物：

(vi)將式(7)化合物之硝基還原而形成地瑞那佛或其溶劑化物、加成鹽、或多晶形或擬多晶形的形式。

式(1)化合物

式(1)化合物是

其中PG代表胺基保護基。

在本文中使用的「胺基保護基」一詞係指在合成步驟中在胺基上經常用於阻止或保護胺基官能基防止不要的副反應之一或多種選擇性可移除的取代基且包括全部傳統的胺基保護基。胺基保護基的實例包括胺基甲酸乙酯保護基，例如第三丁氧羰基("Boc")、2-(4-聯苯基)丙基(2)氧基羰基("Bpoc")、2-苯基丙基(2)氧基羰基("Poc")、2-(4-聯苯基)異丙氧基羰基、異丙氧基羰基、1,1-二苯基乙基(1)-氧基羰基、1,1-二苯基丙基(1)氧基羰基、2-(3,5-二甲氧基苯基)丙基(2)氧基羰基("Ddz")、2-(對-5-甲苯基)丙基(2)氧基羰基、1-甲基環戊氧基羰基、環己氧基羰基、1-甲基環己氧基羰基、2-甲基環己氧基羰基、乙氧基羰基、2-(4-甲苯基磺醯基)乙氧基羰基、2-(甲基磺醯基)-乙氧基羰基、2-(三苯膦基)-乙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基("Fmoc")、2-(三甲基矽烷基)乙氧基羰基、烯丙氧基羰基、1-(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯氧基羰基、5-苯并異唑基甲氧基羰基、4-乙醯氧基苄氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、三溴乙氧基羰基、2-乙炔基(2)丙氧羰基、環丙基甲氧基羰基、異冰片氧基羰基、1-六氫吡啶氧基羰基、苄基氧基羰基("Z"或“Cbz”)、4-苯基苄氧基羰基、2-甲基苄氧基-羰基、α-2,4,5,-四甲基苄基氧基羰基("Tmz")、4-甲氧基苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、4-氯苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、2-氯苄氧基羰基、二氯苄氧基羰基、4-溴苄氧基羰基、鄰-溴苄氧基羰基、3-溴苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基、4-氫基苄氧基羰基、4-(癸氧基)苄氧基羰基等；苯甲醯基甲基磺醯基、二噻琥珀醯基("Dts")、2-(硝基)苯基亞磺醯基("Nps")、二苯基膦氧化物基團等。使用的胺基保護基之種類通常不重要，只要衍生的胺基在隨後的反應條件下是安定且可以在適當的時間點移除而不會破壞化合物的其他部份。

胺基保護基之其他實例包括苯基乙醯基、甲醯基("For")、三苯甲基(Trt)、乙醯基、三氟乙醯基(TFA)、三氯乙醯基、二氯乙醯基、氯乙醯基、溴乙醯基、碘乙醯基、苯甲醯基、第三戊氧羰基、第三丁氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯基偶氮)苄氧羰基、2-糠氧基羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧羰基、酞基或酞醯亞胺基、琥珀醯基、丙胺醯基、亮胺醯基、及8-喹啉氧基羰基、苄基、二苯基甲基、2-硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N-二甲胺基亞甲基、亞苄基、2-羥基亞苄基、2-羥基-5-氯亞苄基、2-羥基-1-萘基亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、環亞己基、2-乙氧羰基環亞己基、2-乙氧羰基環亞戊基、2-乙醯基環亞己基、3,3-二甲基-5-氧基環亞己基、二苯基磷醯基、二苄基磷醯基、5-甲基-2-酮基-2H-1,3-二氧戊環-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三苯基矽烷基、2-(p-聯苯)-1-甲基乙氧羰基、二異丙基甲氧羰基、環戊氧羰基、金剛氧羰基、三苯基甲基、三甲基矽烷基、苯硫基羰基、對硝基苄基羰基。

其他胺基保護基包括2,7-二第三丁基-[9-(10,10-二酮基-10,10,10,10-四氫硫呫噸基)]甲氧羰基、2-三甲矽烷基乙氧羰基、2-苯基乙氧羰基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙氧羰基、1-甲基-1-(4-聯苯基)乙氧羰基、對硝基苄氧羰基、2-(對甲苯磺醯基)乙氧羰基、間-氯-對-醯氧基苄氧羰基、5-苄基異唑基甲氧羰基、對-(二羥基硼基)苄氧羰基、間-硝基苯氧羰基、鄰-硝基苄氧羰基、3,5-二甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基、N'-對-甲苯磺醯基胺基羰基、第三戊氧羰基、對-癸氧基苄氧羰基、2,2-二甲氧羰基乙烯氧羰基、二(2-吡啶基)甲氧羰基、2-呋喃基甲氧羰基、二噻琥珀醯亞胺基、2,5-二甲基吡咯基、5-二苄基環庚基及甲磺醯胺基。較佳的胺基保護基是Boc。

其他保護基包括苄基、二苯基甲基(也就是二苯甲基)、三苯甲基(三苯基甲基)、α甲基-苄基、4-甲氧基苄基、(4,4’-甲氧基二苯基)甲基、2,4-二甲氧基苄基、2-羥基苄基或4-硝基苄基、2-硝基苄基，這些基可以使用Pd/C/乙醇或使用銨甲醯胺/Pd/C/乙醇/醋酸經由氫化去除，另一種替代的保護基是2,4-二硝基苄基，其可以用鹼例如氨、六氫吡啶、嗎福啉、及極性溶劑例如二甲基甲醯胺或乙腈去除。

胺基保護基之其他實例是熟知於有機合成及肽技藝中且揭示在例如T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd ed.,John Wiley and Sons,New York,Chapter 7,1991；M. Bodanzsky,Principles of Peptide Synthesis,1st and 2nd revised ed.,Springer-Verlag,New York,1984及1993；Stewart and Young,Solid Phase Peptide Synthesis,2nd ed.,Pierce Chemical Co,Rockford,IL 1984；L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；L. Paquette,ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)。合適的胺基保護基也提供在例如WO98/07685。

較佳的式(1)化合物是下面所示之式(1’)化合物其中PG是第三丁氧羰基或"Boc"基。式(1)及(1’)化合物是可得字商業化供應或可在數個文獻方法中製備，例如揭示在WO95/06030(Searle ＆ Co.)、Kaneka Corporation揭示在EP0754669 EP1029856及EP1067125，及Ajinomoto KK揭示在EP1081133及EP1215209。

式(1)化合物在環氧化物與式(2)化合物進行胺基化而得到式(3)化合物：

在本文中使用的「胺化」一詞係指一種歷程其中將胺也就是式(2)之N-苄基-異丁基胺引入式(1)之有機分子內。式(1)化合物之胺化可以在例如下述之傳統方法完成。

在一個較佳的具體實施例中，式(1’)化合物與式(2)之N-苄基-異丁基胺反應而得到式(3’)化合物：

式(3’)化合物是一種新穎的化合物並構成本發明之另一個特徵。

本發明因此提供式(3’)化合物

包括其他立體異構物形式，以及其加成鹽及溶劑化物(包括水合物)。具體地說，本發明提供式(3’)化合物用於製備HIV蛋白酶抑制劑，更具體地說，用於製備地瑞那佛或其溶劑化物、加成鹽、或多晶形或擬多晶形的形式。

環氧化物之胺化是揭示在例如March,Advanced Organic Chemistry 368-69(3rd Ed. 1985)及McManus et al.,3 Synth. Comm. 177(1973)，其併於本文供參考。

胺化步驟通常是在一或多種溶劑存在下進行。合適的溶劑包括質子、非質子及雙極性非質子有機溶劑例如彼等其中溶劑是醇例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、第三丁醇等；酮類例如丙酮；醚類例如乙醚、四氫呋喃、二烷等；酯類例如醋酸乙酯；胺類例如三乙胺；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺；氯化的溶劑例如二氯甲烷及其他溶劑例如甲苯、二甲亞碸、乙腈及其混合物。較佳的溶劑是甲苯。

傳統上，該反應可在廣大範圍的溫度內進行，例如從約-20℃至約200℃，雖然非必要，但是較宜在其中溶劑迴流之溫度進行，也就是在40℃及100℃之間，更宜在60℃及90℃之間。

在本發明之一個較佳的具體實施例中，與N-苄基-異丁基胺之胺化反應是使用異丙醇作為溶劑，並在約82℃加熱約3小時而進行。

在上述方法中使用的N-苄基-異丁基胺可以在傳統的方法中製備，例如經由加熱苯甲醛與異丁基胺而形成式(2’)之亞胺其隨後還原而形成所要的式(2)化合物：

苯甲醛與異丁基胺之反應可以在多種條件下進行，例如經由下面的方法：

(a1)用硫酸鈉、硫酸鎂或三乙胺在溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或溶劑混合物例如甲醇/二氯甲烷、苯/乙醇中，在室溫及迴流溫度之間的溫度；

(a2)用氫氧化鈉、氫氧化鎂或氫氧化鋰在溶劑例如乙醇、甲醇、異丙醇、水或溶劑混合物例如乙醇/水中，在室溫及迴流溫度之間的溫度；

(a3)用碳酸鉀或碳酸鈉在甲醇中，在室溫及迴流溫度之間的溫度；

(a4)用分子篩在二氯甲烷中，在室溫下，胺存在為氯化銨鹽(Synthetic Communications,33:24,4331-4338)；

(a5)用氯化鈦、三乙胺及硫酸酐鈉在二氯甲烷中，在室溫下，胺存在為氯化銨鹽(Synthetic Communications,33:24,4331-4338)；

(a6)用甲醇鈉或甲醇鋰在甲醇中，在室溫及55-60℃之間的溫度；

(a7)用醋酸鈉在甲醇或乙醇中，在室溫及迴流溫度之間的溫度；

(a8)用原甲酸乙酯作為溶劑並移除水；

(a9)用對甲苯磺酸在甲苯或二甲苯中，經由共沸蒸餾將水移除；

(a10)用甲苯或二甲苯中，經由共沸蒸餾將水移除；

(a11)用甲醇、乙醇或二氯甲烷作為溶劑，在室溫及迴流溫度之間的溫度；

(a12)用含水/乙醇、水/甲醇、甲醇/二氯甲烷或乙醇/二氯甲烷之溶劑混合物，在室溫及迴流溫度之間的溫度；或

(a13)用鈉在甲醇溶劑中。

苯甲醛與異丁基胺之反應最宜例如在合適的有機溶劑例如甲醇中，通常在稍微升溫例如20-50℃，較宜在18-36℃的範圍內進行。

所得的式(2’)之亞胺化合物可以隨後使用多種還原方法還原而形成式(2)化合物，例如：

(b1)用硼氫化鈉(如果需要時與四氯化鋯、氯化銫、四氯化鈦、氯化鎳、氯化鈀或四異丙氧基鈦組合)、硼氫化鋰、硼氫化鉀、硼氫化鋁鋰、硼氫化鋅、烷基硼氫化物、醋酸硼氫化鈉、三醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氰基硼氫化鋰或硼烷在溶劑例如甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙醚或乙腈水溶液中，例如在酸例如醋酸、三氟醋酸或氫氯酸存在下；

(b2)用氫氣及包括Pd/C、RaNi、Pt/C或PtO₂ 的觸媒，在包括甲醇、乙醇、異丙醇或四氫呋喃之溶劑中；

(b3)用鋅在酸介質中；或鋅/CeCl₃ 或CeCl₃ .7H₂ O，在包括四氫呋喃之溶劑中；

(b4)用甲酸；

(b5)用N-二丁基氯化錫氫化物-六甲基磷醯三胺(HMPA)複合物在包括四氫呋喃之溶劑中(JOC 1998,63,383-385)；

(b6)用鈉在乙醇中；

(b7)氰基硼氫化鈉及醋酸在N,N-二甲基甲醯胺中(JOC 2006,71(4),1322-1329)；

(b8)用正四丁基硼氫化銨在包括四氫呋喃或二氯甲烷之溶劑中，在室溫下(Tetrahedron Letters 42(2001)719-721)；

(b9)用銠、銥或釕-對掌性膦(例如BINAP=2,2-雙(二苯膦基)-1,1’-聯萘)複合物並在包括甲醇或苯的溶劑中氫化；

(b10)用Red-Al(雙(2-甲氧基乙氧基)鋁氫化物)或DIBAL(二異丁基鋁氫化物)在苯溶劑中，在室溫下；

(b11)用胺-硼烷及醋酸在二氯甲烷溶劑中；

(b12)用氰基硼氫化鈉及氯化鋅在包括乙醚/甲醇之溶劑混合物中；

(b13)用三乙基矽烷基氫或二甲基苯基矽烷基氫在三氟醋酸存在下；或

(b14)用氯化鎳-鋰-(例如聚合物支撐的)芳烴觸媒在萘或DTBB(4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-1,1'-聯苯)作為電子載體存在下(Chemical Society Reviews. 2004,33,284-293)。

所得的式(2’)之亞胺化合物最宜例如經由用硼氫化鈉還原，方便地在有機溶劑例如甲醇中，在低溫例如0-5℃進行。

式(4)化合物是在傳統的酸性條件下經由將式(3)化合物去除保護而獲得。或者是施以鹼性條件。

在一個較佳的具體實施例中，式(4)化合物可以經由將式(3’)化合物去除保護而獲得。

式(4)化合物是一種新穎的化合物並構成本發明之另一個具體實施例。

本發明因此提供式(4)化合物

包括其他立體異構物形式，以及其加成鹽及溶劑化物(包括水合物)。具體地說，本發明提供式(4)化合物用於製備HIV蛋白酶抑制劑，更具體地說，用於製備地瑞那佛或其溶劑化物、加成鹽、或多晶形或擬多晶形的形式。

移除胺基保護基可以經由使用不會影響分子其他部份之條件達成。這些方法是熟知於文獻中且包括酸水解、氫化等，因此使用普遍已知的酸在合適的溶劑中。

在移除胺基保護基中使用的酸實例包括無機酸例如氯化氫、硝酸、氫氯酸、硫酸及磷酸；或有機酸例如醋酸、三氟醋酸、甲磺酸及對甲苯磺酸；路易士酸例如三氟化硼；酸性陽離子交換樹脂例如Dowex 50W^TM 。這些酸中，較宜是無機酸及有機酸。更宜使用氫氯酸、硫酸、磷酸及三氟醋酸，且最宜是氫氯酸。

在式(3)及(3’)中間物的去除保護中使用的溶劑沒有特別的限制，只要其對於反應沒有負面效應並至少部份程度溶解起始物質。合適的溶劑是脂族烴類例如己烷、庚烷及石油醚；芳族烴類例如苯、甲苯、二甲苯及均三甲苯；鹵化烴類例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳及二氯乙烷；醚類例如乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷及1,2-二甲氧基乙烷；醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇及丁醇；酯類例如醋酸甲酯、醋酸乙酯、丙酸甲酯及丙酸乙酯；腈類例如乙腈；醯胺類例如N,N-二甲基甲醯胺及N,N-二甲基乙醯胺；碸類例如二甲亞碸及其混合物。較宜是芳族烴類、醇類及酯類。醇類及水更宜，且水、異丙醇、乙醇及甲醇特別較宜，最宜使用乙醇作為溶劑。

使用的反應溫度取決於多個因子例如起始物質、溶劑及酸之本質。但是其通常在-20℃及150℃之間，且較宜在30℃及100℃之間，更宜在迴流溫度。

用於從胺基保護基去除保護胺的試劑與方法之實例可以另外見於Protective Groups in Organic Synthesis by Theodora W. Greene,New York,John Wiley and Sons,Inc.,1981，併於本文供參考。

從事此項技藝者將理解在方法先前步驟中使用的胺基保護基之選擇將決定在去除該胺基保護基之試劑及方法。

式(5)化合物是得自偶合式(4)化合物與(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基衍生物：

式(5)化合物是一種新穎的化合物並構成本發明之另一個具體實施例。

本發明因此提供式(5)化合物

包括其他立體異構物形式，以及其加成鹽及溶劑化物(包括水合物)。具體地說，本發明提供式(5)化合物用於製備HIV蛋白酶抑制劑，更具體地說，用於製備地瑞那佛或其溶劑化物、加成鹽、或多晶形或擬多晶形的形式。

在上面反應中使用的(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基衍生物包括(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其前驅物，可以根據WO 03/022853之揭示製備。(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其前驅物合適用偶合劑活化而產生(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基衍生物其可以與式(4)化合物進行胺基甲醯基化。(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其前驅物用偶合劑之活化作用較宜在與式(4)化合物偶合之前發生。(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其前驅物之該活化作用及其偶合至式(4)化合物之另一個優點是為單鍋步驟，因為不需要分離活化的中間物。

(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇之前驅物是彼等化合物其中醇官能基之氧是經O-保護基保護，例如第三丁基醚(“Boc”)、醋酸酯、苄基、苄基醚類、烯丙基類，矽烷基保護基例如第三丁基二甲基矽烷基(TBS)、三甲基矽烷基乙氧基甲基(SEM)、烷氧基烷基例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)、甲氧基甲基(MOM)、四氫吡喃基(THP)、四氫吡喃基(THE)等。當使用(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇之前驅物時，可以在偶合前或當場完成去除保護。移除醇保護基可以在酸性或鹼性條件下達成，較宜是酸性條件。保護基是熟知於此項技藝中，見例如Greene,T. W. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons,Inc. New York,1991。

或者是，(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇及其前驅物可以經由六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇之外消旋性混合物之動態非對掌異構選擇性解離而獲得。在此情形下，在合適的溶劑及試劑例如醋酸酐及醋酸乙烯酯存在下，使外消旋性混合物受到某些酵素例如豬胰脂肪酶、脂解酵素、胰酵素等之作用。此替代途徑容許當場生產所要的(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇對掌異構物，其可以方便地在單鍋方法中活化，不要的立體異構物被阻止或使其沒有活化。

在胺基甲醯基化反應中使用的偶合劑實例是碳酸酯例如雙-(4-硝基苯基)碳酸酯、二琥珀醯胺基碳酸酯(DSC)、羰基二咪唑(CDI)。其他偶合劑包括氯甲酸酯類例如氯甲酸對硝基苯酯、光氣類例如光氣及三光氣。

具體地說，當(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇是用二琥珀醯胺基碳酸酯處理時，得到1-([[(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基]羰基]氧基)-25-吡咯啶二酮。該化合物是較佳的(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基衍生物。

進行(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇與二琥珀醯胺基碳酸酯之反應可以例如經由在合適的溶劑例如乙腈中解離呋喃-3-醇化合物，並加入鹼例如三乙胺後加入二琥珀醯胺基碳酸酯，較宜將溫度維持在低於35℃。反應混合物較宜在約20℃之溫度攪拌約3小時。

(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基衍生物與式(4)化合物之反應將在合適的溶劑例如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙腈、二烷、二氯甲烷或氯仿存在下，並隨意地用鹼例如三乙胺進行，雖然也可以使用上述溶劑及鹼之其他組合。在溶劑中，較佳的溶劑是非質子溶劑例如四氫呋喃、乙腈、二甲基甲醯胺、醋酸乙酯等，尤其較宜是二甲基甲醯胺。該反應較宜在鹼例如三乙胺存在下進行使pH較宜達到7-8。

胺基甲醯基化反應合適在-70℃及40℃之間的溫度進行，較宜在-10及20℃之間，尤其是15-18℃。

式(6)化合物可以經由從式(5)化合物移除N-苄基而獲得：

式(6)化合物是揭示在專利說明書WO 2004/016619、WO 2005/110428、2005/087728、WO 2007/060249及WO 2007/060253。

移除N-苄基保護基可以在傳統的方法例如任何下面的方法進行：

(c1)用氫氣在Pd/C或Pd(OH)₂ 觸媒存在下，隨意地在酸例如甲酸、醋酸或氫氯酸存在下，隨意地在鹼例如碳酸鉀或肼水合物存在下，隨意地在次磷酸鈉或甲醯胺銨存在下，在包括甲醇、乙醇、四氫呋喃、環己烯或環己二烯之溶劑中，在室溫或升溫，並隨意地在大氣壓或超大氣壓力下；

(c2)用鈉及氨氣；

(c3)用鋰及鹼例如乙胺、二甲胺或三乙胺，在溶劑例如第三丁醇或四氫呋喃中；或

(c4)用聚甲基氫矽氧烷、Pd(OH)₂ 及乙醇溶劑，在室溫。

移除N-苄基保護基最宜經由用Pd/C催化還原，在合適的有機溶劑例如甲醇中，在升溫較宜是20-50℃進行。

式(7)化合物是經由將磺醯基、對-硝基苯-SO₂ -引入式(6)中間物而獲得：

式(7)化合物是是揭示在J. Med. Chem. 2005,48,1813-1822。

式(6)化合物可以因此與磺醯基化劑反應而得到式(7)化合物。

在本文中使用的「磺醯化」一詞係指一種歷程其中將對-硝基苯-磺醯基引入式(6)之有機分子內。在本文中使用的「磺醯基化」一詞係指一種歷程其中製備磺醯基化劑。「磺醯基化劑」一詞係指對-硝基苯-磺醯基衍生物，例如對-硝基苯-磺醯基鹵基衍生物；在本文中使用的「鹵基」一詞係統稱氟、氯、溴及碘。

磺醯基化劑且特別是對-硝基苯-磺醯基鹵基衍生物，可以在小心控制的條件下，在水存在下使用氯氣將硫醇類氧化成磺醯氯而製備。另外，使用試劑例如PCl₅ 可將磺酸轉化成磺醯鹵化物，以及使用合適的脫水劑成為酐。該磺酸可使用此項技藝中已知的方法製備。此磺酸也可得自商業化供應。磺醯基化劑也可經由揭示在"Sulfonation and Related Reactions",by E. E. Gilbert,R. E. Krieger Publishing Co. Huntington,N.Y.(1977)、"Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation",by H. Cerfontain,Interscience Publishers,New York(1968)及US 6455738,“Process for the sulfonation of an aromatic compound”中的磺醯化方法而製備，其全都併於本文供參考。

使用磺醯基化劑處理式(6)化合物可以在溶劑存在下進行，在初使反應期間較宜保持溫度在0-5℃，且隨後保持溫度在約20℃。磺醯化後，任何殘留的磺醯基化劑或鹽類較宜從反應混合物移除，雖然並非必要。此移除可以經由重複用水清洗、改變pH、分離有機層及水層、超音波處理、逆滲透、離心及/或過濾等達成。

式(7)化合物可以經由在鹼性條件下在合適的溶劑中，使磺醯基化劑與式(6)化合物反應而製備。合適的鹼性條件包括傳統的非親核性無機或有機鹼及/或酸清除劑。傳統的非親核性無機或有機鹼包括例如鹼土金屬之氫化物、氫氧化物、氨化物、醇鹽、醋酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽或鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣，及金屬氨化物例如氨化鈉、氨化鉀、二異丙基氨化鋰或六甲基二矽疊氮化鉀，及金屬烴例如鉀醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、醋酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈣、醋酸銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉或碳酸銨，以及鹼性有機氮化合物例如三烷基胺例如三甲胺、三乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、1,4-二氮雜二環[2.2.2]-辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)或1,8-二氮雜二環[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，或可以使用過量合適的六氫吡啶化合物。較宜使用三乙胺。

在上面式(6)化合物之磺醯基化中使用的合適溶劑包括例如甲苯、醋酸乙酯、二氯甲烷及四氫呋喃，尤其較宜是氯仿。

所要的化合物地瑞那佛是得自隨意地在氫氣壓下，使用還原劑還原式(7)化合物之硝基部份而獲得。

合適用於還原硝基部份之還原劑是金屬系還原劑例如硼烷複合物、二硼烷、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈉-LiCl、氫化鋁鋰、或二異丁基氫化鋁；金屬類例如鐵、鋅、錫等；及過渡金屬例如鈀-碳、氧化鉑、Raney-鎳、銠、釕等。當施行催化還原時，可以使用甲酸銨、磷酸二氫鈉、肼作為氫的來源。

合適用於還原硝基部份之溶劑可以選自水、醇類例如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇，酯類例如醋酸乙酯，醯胺類例如二甲基甲醯胺、醋酸、二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、1,4-噻烷、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二甲亞碸或其混合物。通常可以使用在化學還原方法中使用的任何溶劑。

還原步驟可以在0℃及100℃之間的溫度進行，較佳的溫度是10℃及70℃之間，更宜在20℃及60℃之間。反應時間的範圍是從30分鐘至2天，更合適從1小時至24小時。根據一個較佳的具體實施例，還原步驟是使用懸浮在醋酸乙酯中的Pd/C進行。

在上述的各製備中，反應產物例如式(3)、(3’)、(4)、(5)、(6)、(7)之化合物及最終產物地瑞那佛可以從反應介質分離，且如果需要時，根據一般已知於此項技藝方法進一步純化，例如萃取、結晶、蒸餾、研製及層析。

用於醫療用途時，地瑞那佛之鹽類是彼等其中抗衡離子是藥學或生理上可接受。但是，具有藥學上不可接受的抗衡離子之鹽類也發現有用途，例如在製備或純化本發明之藥學上可接受的化合物。全部鹽類，不論是藥學上可接受或不可接受，都包括在本發明之範圍內。

地瑞那佛之藥學上可接受的鹽類，也就是水-、油-可溶解或分散的產物，包括傳統無毒的鹽類或例如從無機或有機酸或鹼形成的四級銨鹽。此酸加成鹽之實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊基丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽例如鈉及鉀鹽、鹼土金屬鹽例如鈣及鎂鹽、與有機鹼的鹽例如二環己基胺鹽、N-甲基-D-還原葡糖胺，及與胺基酸之鹽例如精胺酸、賴胺酸等。而且，鹼性含氮的基團可以用此試劑四級化成低碳烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基、及丁基氯化物、溴化物及碘化物，硫酸二烷酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯，長鏈鹵化物例如癸基、月桂基、棕櫚基及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘化物，芳烷基鹵化物例如苄基及苯乙基溴化物及其他。其他藥學上可接受的鹽類包括硫酸鹽醇鹽及硫酸鹽類。

「聚多晶形」一詞係指地瑞那佛之性質存在於具有改變晶體硬度、形狀及大小之獨特結構的無定形的形式、聚多晶形的形式、結晶形式。不同的結晶形式可以經由結晶學技術或間接經由評估與各特定多晶形相關的物理及/或化學性質而偵測。不同的多晶形有不同的物理性質例如溶解度、解離度、固態安定性以及關於粉末流動及片劑化時的壓實性之加工行為。

「擬多晶形的形式」或「溶劑化物」一詞係指聚集物其含有地瑞那佛之分子及其鹽類，在莫耳/莫耳基準並在不同程度之溶劑化下包含或與溶劑分子複合化。

根據本發明之中間物也可以存在為其互變異構物的形式。此種形式，雖然沒有在本文揭示的化合物中明確指出，也包括在本發明之範圍內。

本文提到的化合物及中間物之純的立體異構物形式是定義為實質上不含相同基本分子結構的該化合物或中間物之其他對掌異構性或非對掌異構性之異構物。具體地說，「立體異構性純的」一詞係指具有立體異構過量至少80%之化合物或中間物(也就是最少90%的一種異構物及最多10%的其他可能的異構物)直到立體異構過量達到100%(也就是100%的一種異構物且沒有其他異構物)，更確定地說，化合物或中間物具有90%至100%之立體異構過量，再更確定的是具有94%至100%之立體異構過量，且最特別是具有97%至100%之立體異構過量。「對掌異構性純的」及「非對掌異構性純的」一詞必須在類似的方式下理解，但是分別係指提到的化合物之對掌異構性過量及非對掌異構性過量。

本發明化合物及中間物之純的立體異構物形式可以經由施行此項技藝中已知的方法而獲得。例如使用光學活性的酸或鹼經由其非對掌異構性鹽類之選擇性結晶作用而可以將對掌異構物彼此分離。其實例是酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者是，使用對掌性固相層經由層析技術可分離對掌異構物。該純的立體化學異構物形式也可以衍生自適當起始物質之對應純的立體化學異構物形式，先決條件是該反應是立體專一性進行。如果需要特定的立體異構物，該化合物較宜經由立體專一性的方法合成。這些方法有利於使用對掌異構性純的起始物質。

本發明化合物及中間物之非對掌異構性外消旋物可以分別經由傳統的方法獲得。有利使用的適當物理分離方法是例如選擇性結晶及層析法，例如管柱層析法。

從事此項技藝者明顯地理解式(3)、(4)、(5)、(6)及(7)之地瑞那佛及中間物含有至少兩個不對稱中心且因此可存在為不同的立體異構物形式。這些不對稱中心是用星號(*)標示在下面的地瑞那佛中。對應的中心是呈現在上述中間物中。

可以存在於本發明的地瑞那佛及中間物之各不對稱中心的絕對組態可以經由立體化學標記R及S標示，此R及S註記是對應至Pure Appl. Chem. 1976,45,11-30所述的規則。

本發明也包括出現在本發明化合物的原子之同位素。同位素包括具有相同原子量但有不同的質子數之彼等原子。作為通用實例且沒有限制，氫之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C-13及C-14。

在整份說明書中使用的試劑及溶劑可以用從事此項技藝者已知的官能基替代物或其官能基衍生物代替。而且反應條件例如攪拌時間、純化及溫度可以調整至最適化的反應條件。同樣地，反應產物可以從介質分離，且如果需要時，可以根據此項技藝中普遍已知的方法進一步純化，例如萃取、結晶、研製及層析。在上述製備中使用的數種中間物及起始物質是已知的化合物，而其他則可以根據此項技藝中製備該化合物或類似化合物之已知方法製備。

本發明也關於HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式，其係使用本文揭示的任何中間物而獲得，其中此化合物及中間物是根據本發明之揭示而製備。

本發明也關於HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式，其係使用至少一種式(3’)、(4)或(5)之化合物作為中間物而獲得。

本發明也關於在HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式之製備中使用的式(3’)化合物。

本發明也關於在HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式之製備中使用的式(4)化合物。

本發明也關於在HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式之製備中使用的式(5)化合物。

本發明也關於一種用於製備HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式之方法其中使用式(3’)化合物。

本發明也關於一種用於製備HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式之方法其中使用式(4)化合物。

本發明也關於一種用於製備HIV蛋白酶抑制劑例如地瑞那佛及其任何藥學上可接受的鹽、多晶形或擬多晶形的形式之方法其中使用式(5)化合物。

在下面的實例中，氣相層析(GC)及高壓液相層析(HPLC)分析是使用下面的系統進行：

氣相層析法：

管柱：Agilent HP-1 30米×320微米×0.25微米

載流氣體：氮氣，1.1毫升/分鐘

注射口溫度：200℃

分流比例：80:1

偵測器溫度：250℃

H₂ ：30毫升/分鐘

Ai：400毫升/分鐘

N₂ ：30毫升/分鐘

管柱溫度：啟始40℃

啟始溫度：4分鐘

速度：10℃/分鐘

終止：200℃

終止溫度：5分鐘

高壓液相層析法：

管柱：ZORBAX Eclipse XDB-C18 4.6×250毫米，5微米

速度：1.0毫升/分鐘(除非另外說明)

管柱溫度：30℃

UV：210毫微米(除非另外說明)

移動相及溶劑是特別用於各化合物。

實例 1)製備化合物(2)

a)在50升玻璃內襯的反應器中，將3.5公斤苯甲醛溶解在7.1公斤甲醇中且隨後加入3.6公斤異丁胺。控制異丁胺之添加速度使得混合物之溫度保持在低於50℃。將混合物在18~36℃攪拌2小時。GC分析從GC面積顯示苯甲醛含量低於0.05%，苯甲醛之滯留時間：9.982分鐘。在減壓下將溶劑移除(<40℃/0.085MPa)。殘留的亞胺(2’)經由GC面積是98.5%純度，滯留時間：15.121分鐘。

b)在步驟a)所得的殘留物於15.4公斤甲醇的溶液中，在0~5℃下少量加入1.35公斤硼氫化鈉(NaBH₄ )。將混合物在1.5℃~6.4℃攪拌1.5小時，然後在約15℃攪拌1小時。在減壓下將混合物濃縮(<40℃/0.085MPa)並加入12.5公斤水。然後將水層用22公斤甲基第三丁基醚(MTBE)萃取三次。將有機層用11.4公斤鹽水清洗，經由1公斤硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。在反應器中得到化合物(2)之黃色油，純度95.6%經由HPLC面積，移動相：MeCN/15毫莫耳/升KH₂ PO₄ 0.1%W/V TEA(50/50)；滯留時間；5.542分鐘，並直接在方法的下一個步驟中使用。

2)製備化合物(3’)

將化合物(2)溶解在8.3公斤異丙醇中並將4公斤化合物(1’)

添加至溶液中；然後將混合物加熱至82℃經3小時。在減壓下將過量的甲醇移除(<40℃/0.085MPa)。在系統中加入4.8公斤MTBE並將混合物在室溫攪拌，然後使溫度下降至-5.9℃。將產物在MTBE中再結晶並得到化合物(3’)為灰色固體，重量4.6公斤(產量70.7%，純度99.6%經由HPLC面積，移動相：MeCN/15毫莫耳/升KH₂ PO₄ 0.1%W/V TEA(80/20)；滯留時間：12.550分鐘)。產物分析後得到下面的結果。

元素分析：C：理論值72.30%，實驗值73,20%；H：理論值8.98%，實驗值9.20%；N：理論值6.57%，實驗值6.57%。

NMR分析：將混合物溶解在氘化氯仿中用於分析。

使用Bruker AVANCE-400MHz NMR光譜儀配備Bruker 5毫米CPDUL 1H/2H-13C Z-GRD高解析探針並操作TOPSPIN 2.0軟體，用於收集1度空間質子及碳。

得到1H及13C NMR光譜且下面的結果與產物之共價結構吻合。

1H NMR(600MHz，氯仿-d)δppm 0.86(d,J=6.80Hz,3H)0.89(d,J=6.80Hz,3H)1.34(s,9H)1.51(br. s.,1H)1.77-1.85(m,1H)2.18-2.25(m,2H)2.44(dd,J=12.84,3.40Hz,1H)2.52(dd,J=12.46,10.20Hz,1H)2.78(br. s.,1H)2.87(dd,J=13.97,3.79Hz,1H)3.36(d,J=13.60Hz,1H)3.58(br. s.,1H)3.72(br. s.,1H)3.76(d,J=13.60Hz,1H)4.49(br. s.,1H)7.15(d,J=7.18Hz,2H)7.17(t,J=7.18Hz,1H)7.22-7.27(m,5H)7.31(t,J=7.55Hz,2H)

13C NMR(151MHz，氯仿-d)δppm 20.63(s,1 C)20.93(s,1 C)26.27(s,1 C)28.33(s,3 C)36.13(br.s.,1 C)54.50(br.s.,1 C)58.13(s,1 C)59.48(s,1 C)63.18(s,1 C)69.10(br.s.,1 C)79.20(br.s.,1 C)126.18(s,1 C)127.23(s,1 C)128.27(s,2 C)128.39(s,2 C)129.19(s,2 C)129.62(s,2 C)138.17(s,1 C)138.67(s,1 C)155.49(br. s.,1 C)。

MS分析：高解析度質譜分析是在Q-Tof-2儀器上使用高效能液相層析電灑游離質譜儀(HPLC-ESI-MS)進行。產物之分子量是經由HPLC-ESI-MS建立並經由精密質量測量而進一步證實。從ESI質譜顯示分子量其在m/z 427.3(M+H)⁺ 有強烈的訊號。精密質量測量(427.2961)與計算的質量之間的差異是0.1ppm。

MS(ESI)m/z 427.3(M+H)⁺

MS/MS(ESI)m/z 427.3(M+H)⁺ ,m/z 371.2(失去第三丁基),m/z 327.2(失去BOC),m/z 292.2,m/z 254.1,m//z 208.1,m/z 176.1,m/z 164.1,m/z 91.1。

3)製備1-([[(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基]羰基]氧基)-2,5-吡咯啶二酮

在玻璃內襯的反應器中加入在乙腈(30%)中的17.7公斤(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-醇，然後加入3.9公斤三乙胺。逐份加入9公斤固態碳酸二琥珀醯酯(DSC)並保持反應溫度低於35℃。將反應混合物在20℃攪拌3小時。將溫度降低至2℃並將45公斤冰-水加入反應器內。觀察到沈澱並將沈澱物過濾。將濾餅溶解在41公斤氯仿中並將水層分離。將溶液蒸發至乾並將18.8公斤石油醚添加至含殘留物之反應器內。將混合物在0-5℃攪拌1小時。將所得的白色沈澱物過濾並用約2公斤石油醚清洗。得到1-([[(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基]羰基]氧基)-2,5-吡咯啶二酮之灰色固體，重量3.69公斤(產量39.9%，純度68.7%經由HPLC面積，移動相：CH₃ CN/15毫莫耳/升Na₂ HPO₄ ,pH 3.0經由H₃ PO₄ (35/65)；速度：0.8毫升/分鐘；滯留時間：7.730分鐘)。

4)製備化合物(4)

將4.6公斤化合物(3’)溶解在20公斤乙醇中並加入2.8公斤36%氫氯酸。然後將溶液在78℃加熱4小時後冷卻至40℃。加入甲苯(10公斤)並在減壓下將溶劑移除(<40℃/0.085MPa)。得到化合物(4)之白色固體(純度98.6%經由HPLC面積，移動相：MeCN/15毫莫耳/升KH₂ PO₄ /0.1%W/V TEA(80/20)；滯留時間：6.106分鐘)並留在反應器內供方法之下一個步驟使用。

5)製備化合物(5)

將從先前步驟留在反應器內的化合物(4)溶解在20.4公斤二甲基甲醯胺中，加入3.9公斤三乙胺而提供pH是7~8，然後將3.3公斤1-([[(3R,3aS,6aR)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-氧基]羰基]氧基)-2,5-吡咯啶二酮添加至混合物中，然後將其在15℃~18℃攪拌約5小時。緩慢加入水並觀察到沈澱。將沈澱物過濾並將濾餅溶解在71公斤氯仿中。將水層分離。在減壓下將氯仿從有機層移除(<30℃/0.085MPa)。得到化合物(5)之白色玻璃狀固體(純度：96.4%經由HPLC面積，移動相：MeCN/15毫莫耳/升KH₂ PO₄ /0.1%W/V TEA(60/40)；滯留時間：18.322分鐘)並留在反應器內供方法之下一個步驟使用。

6)製備化合物(6)

將從先前步驟留在反應器內的化合物(5)溶解在26公斤甲醇中。用乙醇清洗1.36公斤溼的(68%水)10%Pd/C並添加至溶液中。將混合物在0.5毫巴氫氣壓下在約21℃~46℃攪拌約5.5小時。將混合物過濾並將過濾液在40℃濃縮。將8公斤乙醇及17公斤石油醚添加至殘留物中，發生結晶作用並得到化合物(6)之灰色結晶產物，重量3.2公斤(產量73.34%，純度96.7%經由HPLC面積，移動相：MeCN/15毫莫耳/升KH₂ PO₄ /0.1%TEA(W/V=60/40)；滯留時間：2.746分鐘)。

7)製備化合物(7)

將先前步驟所得的3.2公斤化合物(6)溶解在52公斤氯仿中並將3.0公斤三乙胺添加至溶液中。將1.9公斤對-硝基苯磺醯氯逐份添加至在0-5℃之混合物中，然後在20℃攪拌4小時。將有機溶液用46.8公斤飽和的碳酸氫鈉溶液清洗兩次並用42公斤5%氯化鈉水溶液清洗三次，經由硫酸鎂乾燥，然後用0.07公斤活性碳脫色。將過濾液在65℃濃縮。將粗產物在10公斤醋酸乙酯及17公斤石油醚中再結晶。得到化合物(7)之灰色固體，重量4.12公斤(產量84.6%，純度96.3%經由HPLC面積，溶劑：MeCN/水(50/50)，移動相：MeCN/水(45/55),UV:215毫微米；滯留時間：16.424分鐘)。

8)製備地瑞那佛

將4.12公斤化合物(7)溶解在30公斤醋酸乙酯中。將1.35公斤溼的(68%水)10% Pd/C用醋酸乙酯清洗並添加至溶液中。將混合物在0.5毫巴氫氣壓下在25.6℃~57℃攪拌約0.6小時。在混合物中加入0.31公斤活性碳，將混合物過濾並在減壓下將過濾液濃縮(<25℃/0.085MPa)。將殘留物用15公斤乙醇再結晶。得到地瑞那佛(乙醇鹽)之灰色固體，重量2.9公斤(產量73.6%，純度99.2%經由HPLC面積，溶劑：MeCN/水(50/50)，移動相MeCN/水(45/55),UV:215毫微米；滯留時間：9.072分鐘)。最終產物經由IR光譜分析並測定出具有對應至真實樣本產品之參考光譜。

Claims

一種用於製備式(A)之地瑞那佛(darunavir)或其乙醇鹽溶劑化物的方法：其包括：(i)使式(1)化合物：其中PG代表胺基保護基，與N-苄基-異丁基胺也就是式(2)化合物反應：得到式(3)化合物： (ii)處理式(3)化合物以移除PG保護基而得到式(4)化合物： (iii)將式(4)化合物與下式的1-([[(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2,5-吡咯啶二酮偶合：而得到式(5)化合物： (iv)從式(5)化合物移除N-苄基而得到式(6)化合物： (v)將對-硝基苯基磺醯基引入式(6)化合物而得到式(7)化合物： (vi)將式(7)化合物之硝基還原而形成地瑞那佛，(vii)之後若需要乙醇鹽溶劑化物，從乙醇中再結晶。
根據申請專利範圍第1項之方法，其中一種式(1’)化合物式(2)之N-苄基-異丁基胺反應而得到式(3’)化合物：
根據申請專利範圍第1項之方法，其中式(3)化合物是經由酸水解處理而移除保護基。
一種用於製備根據申請專利範圍第1項之式(5)化合物的方法，其包括將式(4)化合物與下式的1-([[(3R,3aS,6aR)-六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基氧基]羰基]氧基)-2,5-吡咯啶二酮偶合：而得到式(5)化合物：
根據申請專利範圍第1項之方法，其中移除N-苄基是經由催化性還原式(5)化合物而達成。
一種式(3’)化合物：
一種式(4)化合物：
一種式(5)化合物：
根據申請專利範圍第2項之方法，其中式(3’)化合物是經由酸水解處理而移除保護基。