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MXPA06005687A - 2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de la poli(adenosin fosfato-ribosa)polimerasa. - Google Patents

2-quinolinonas y 2-quinoxalinonas sustituidas con 6-alquenilo y 6-fenilalquilo como inhibidores de la poli(adenosin fosfato-ribosa)polimerasa.

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MXPA06005687A
MXPA06005687A MXPA06005687A MXPA06005687A MXPA06005687A MX PA06005687 A MXPA06005687 A MX PA06005687A MX PA06005687 A MXPA06005687 A MX PA06005687A MX PA06005687 A MXPA06005687 A MX PA06005687A MX PA06005687 A MXPA06005687 A MX PA06005687A
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MX
Mexico
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alkyl
formula
hydrogen
compound
alkyloxy
Prior art date
Application number
MXPA06005687A
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English (en)
Inventor
Walter Boudewijn Leopo Wouters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

La presente invencion provee compuestos de formula (I), (VII-a), asi como composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos y su uso en donde n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re, Rd y X tienen significados definidos.

Description

wo 2005/054201 Ai i mu mullí íi iiini IIIII uní iiíii mi i ?? in mu mu mu mu mu mi ÍIIÍHÍ mi ?IÍ IHÍ Published: For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guid- — with intemational search report _ anee Notes on Codes and Abbreviations" appearing at the begin- — before the expiration of the time limit for amending the ning ofeach regular issue ofthe PCT Gazette. claims and to be republished in the event of receipt of amendments 2-QUINOLINONAS Y 2-QUlNOXALÍNONAS SUSTITUIDAS CON 6- ALQUENILO Y 6-FENILALQUILO COMO INHIBIDORES DE LA POLI(ADENOSIN FOSFATO-RIBOSA)POLIMERASA CAMPO PE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con inhibidores de la PARP y presenta compuestos y composiciones que contienen los compuestos descritos. Más aún, la presente invención presenta métodos para usar los inhibidores de la PARP descritos, por ejemplo como una medicina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enzima nuclear poíi(ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es un miembro de la familia de enzimas PARP que consiste en PARP-1 y varias novedosas enzimas poli(ADP-ribosilantes) recientemente identificadas.
También se hace referencia a las PARP como poli(adenosin 5'disfosfó-ribosa) polimerasa o PARPS (poli(ADP-ribosa)sintasa). La PARP-1 es una proteína nuclear fundamental de 116 kDa que consiste en tres dominios: el dominio de unión de ADN N-terminal que contiene dos dedos de zinc, el dominio de automodificación y el dominio catalítico C-terminal. Está presente en casi todas las eucariotas. La enzima sintetiza poli(ADP-ribosa), un polímero ramificado que puede estar constituido por más de 200 unidades de ADP-ribosa. Los receptores de proteína de poli(ADP-ribosa) están directa o indirectamente implicados en el mantenimiento de la integridad de ADN. Estos incluyen las histonas, topoisomerasas, ADN y ARN polimerasas, ADN ligasas y endonucleasas dependientes de Ca2+ y Mg2+. La proteína PARP se expresa en niveles muy altos en numerosos tejidos muy notablemente en el sistema inmune, el corazón, el cerebro y en las células germinales. En condiciones fisiológicas normales, hay minina actividad de PARP. Sin embargo, el deterioro del ADN causa la activación inmediata de la PARP multiplicada hasta 500 veces. Entre las numerosas funciones atribuidas a la PARP, y especialmente la PARP-1 , se cuenta un rol fundamental para facilitar la reparación del ADN por medio de la ADP-ribosilación y, por lo tanto la coordinación de un número de proteínas de reparación de ADN. Como resultado de la activación de PARP, se reducen considerablemente los niveles de NAD+. La activación extensiva de PARP lleva a un agotamiento grave de NAD+ en las células que sufren daño masivo del ADN. La corta vida media de la poli(ADP-ribosa) da lugar a una rápida velocidad de recambio. Una vez formada la poli(ADP-ribosa), se degrada rápidamente por acción de la poli(ADP-ribosa) glucohidrolasa (PARG) constitutivamente activa, junto con la fosfodiesterasa y la proteína (ADP-ribosa) liasa. La PARP y la PARG forman un ciclo que convierte una gran cantidad de NAD+ en ADP-ribosa. En menos de una hora, la sobreestimulación de la PARP puede causar una caída de NAD+ y ATP. a menos de 20% del nivel normal. Dicha situación es especialmente perjudicial durante la isquemia cuando la falta de oxígeno ha comprometido drásticamente la producción de energía celular. Se presume que la posterior producción de radicales libres durante la reperfusión es la causa fundamental de las lesiones tisulares. Parte de la caída de ATP, que se produce típicamente en muchos órganos durante la isquemia y la reperfusión, podría estar ligada al agotamiento de NAD+ debido al recambio de poli(ADP- ribosa). Por consiguiente, se estima que la inhibición de PARP o PARG ha de preservar el nivel de energía celular, potenciando así la supervivencia de los tejidos isquémicos después del ataque. La síntesis de poli(ADP-ribosa) también está implicada en la expresión inducida de un número de genes esenciales para la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de PARP suprimen la producción de óxido nítrico sintasa inducible (¡NOS) en macrófagos, selectina de tipo P y molécula de adhesión ¡ntracelular 1 (ICAM-1) en células endoteliales. Dicha actividad está subyacente en los fuertes efectos antiinflamatorios exhibidos por los inhibidores de la PARP. La inhibición de la PARP puede reducir la necrosis previniendo la translocación e infiltración de neutrófilos en los tejidos lesionados. La PARP es activada por los fragmentos de ADN dañados y, una vez activada, cataliza la adhesión de hasta 100 unidades de ADP-ribosa a una variedad de proteínas nucleares incluyendo histonas y PARP misma. Durante los esfuerzos celulares importantes, la activación masiva de PARP puede llevar rápidamente al daño o la muerte celular por medio del agotamiento del almacenamiento de energía. Como se consumen cuatro moléculas de ATP por cada molécula de NAD+ que se regenera, la NAD+ se agota por la activación masiva de PARP, en un esfuerzo por resintetizar NAD+, también se puede agotar el ATP. Se ha dado a conocer que la activación de PARP desempeña una función clave tanto en la neurotoxicidad inducida por NMDA como por NO. Esto ha quedado demostrado en los cultivos corticales y en secciones de hipocampo en los cuales la prevención de la toxicidad está directamente correlacionada con la potencia de inhibición de la PARP. El rol potencial de los inhibidores de PARP en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas y el trauma cefálico ha sido reconocido entonces, aunque no se ha aclarado el mecanismo de acción exacto. De igual modo, se ha demostrado que inyecciones únicas de inhibidores de la PARP han reducido el tamaño de los infartos causados por isquemia y reperfusión cardiaca o del músculo esquelético en conejos. En estos estudios, una sola inyección de 3-amino-benzamida (10 mg/kg), ya sea un minuto antes de la oclusión o un minuto antes de la reperfusión, causó reducciones similares en el tamaño del infarto en ei corazón (32-42%) en tanto que la 1 ,5-dihidroxiisoquinolina (1 mg/Kg), otro inhibidor de la PARP, redujo el tamaño de los infartos en un grado comparable (38-48%). Estos resultados hacen que sea razonable presumir que los inhibidores de la PARP podrían preservar al corazón antes isquémico o la lesión por la reperfusión del tejido músculo esquelético., También se puede utilizar la activación de PARP como medida del daño posterior a injurias neurotóxicas producidas como resultado de la exposición a cualquiera de los siguientes inductores como el glutamato (por medio de la estimulación del receptor NMDA), los intermediarios oxigenados reactivos, la proteína ß-amiloide, la N-metiM-fenil-I ^.S.T-tetrahidropiridina (MPTP) o su metabolito activo N-metil-4-fenilpiridina (MPP+), que participan en los trastornos patológicos como el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Otros estudios han continuado explorando el rol de la activación de la PARP en las células granulares del cerebelo in vitro y en la neurotoxicidad del MPTP. La exposición neural excesiva al glutamato, que sirve como neurotransmisor predominante del sistema nervioso central y actúa sobre los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y otros subtipos de receptores, muy frecuentemente ocurren como resultado de un accidente cerebrovascular u otros procedimientos neurodegenerativos. Las neuronas privadas de oxígeno liberan glutamato en grandes cantidades durante la injuria cerebral isquémica, como por ejemplo durante un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco. Esta liberación excesiva de glutamato causa, a su vez, la sobreestimación (excitotoxicidad) de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), AMPA, Kainato y MGR, que abren los canales iónicos y permiten el flujo descontrolado de iones (por ejemplo, de Ca2+ y Na2+ hacia las células y K+ fuera de las células) llevando a la sobreestimación de las neuronas. Las neuronas sobreestimadas secretan más glutamato, generando un circulo de realimentación o efecto dominó que, en última instancia, da lugar al deterioro o muerte de las células por acción de la producción de proteasas, lipasas y radicales libres. La activación excesiva de los receptores de glutamato ha estado implicada en diversas enfermedades y trastornos neurológicos, incluyendo la epilepsia, el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la Esclerosis lateral Amiotrófica (ALS), la enfermedad de Huntington, la esquizofrenia, el dolor crónico, la isquemia y la pérdida neuronal consecuencia de la hipoxia, hipoglucemia, isquemia, trauma e injuria nerviosa. La exposición y estimulación al glutamato también ha estado implicada como base de los trastornos compulsivos, especialmente la fármaco-dependencia. Las pruebas incluyen hallazgos en muchas especies animales, así como en cultivos de la corteza cerebral tratados con glutamato o NMDA, de que los antagonistas del receptor de glutamato (es decir, los compuestos que bloquean la unión del glutamato a su receptor o la activación de éste) bloquean el daño neural posterior a la apoplejía vascular. Los intentos para prevenir la excitotoxicidad mediante el bloqueo de los receptores de NMDA, AMPA, Kainato y MGR han demostrado ser difíciles, puesto que cada receptor tiene múltiples sitios a los cuales se puede unir el glutamato y, por ende, encontrar una mezcla efectiva de antagonistas o antagonistas universales para prevenir la unión del glutamato a la totalidad de los receptores y permitir comprobar esta teoría ha resultado difícil. Más aún, muchas de las composiciones que son eficaces para bloquear los receptores también son tóxicas para los animales. Por tal motivo, en la actualidad na existe ningún tratamiento eficaz conocido para las anormalidades del glutamato. La estimulación de los receptores de NMDA por el glutamato, por ejemplo, activa la enzima neuronal óxido nítrico sintasa (nNOS), dando lugar a la formación de óxido nítrico (NO), que también media la neurotoxicidad. La neurotoxicidad por NMDA se puede prevenir mediante el tratamiento con inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) o por medio de la rotura genética dirigida de la nNOS in vitro. Otro uso para los inhibidores de la PARP es el tratamiento de las lesiones de los nervios periféricos y el síndrome doloroso patológico resultante conocido como dolor neuropático, tal como el inducido por la lesión por constricción crónica del nervio ciático común (CCI) y en el cual se produce la alteración trans-sináptica del cuerno dorsal de la médula espinal que se caracteriza por la hipercromatosis del citoplasma y el nucleoplasma (las llamadas neuronas "oscuras"). También existe evidencia de que los inhibidores de la PARP son ventajosos para el tratamiento de los trastornos inflamatorios intestinales, tales como la colitis. Específicamente, se indujo la colitis en ratas mediante la administración intraluminal del ácido hapten trinitobencenosulfónico en etanol al 50%. Las ratas tratadas recibieron 3-aminobenzamida, un inhibidor específico de la actividad de PARP. La inhibición de la actividad de PARP redujo la respuesta inflamatoria y reestableció la morfología y el estado energético del colon distal. Otra evidencia sugiere que los inhibidores de PARP son útiles para el tratamiento de la artritis. Además, los inhibidores de PARP parecen ser útiles para el tratamiento de la diabetes. Se ha demostrado que los inhibidores de PARP son ventajosos para el tratamiento del choque endotóxico o el choque séptico. También se han utilizado los inhibidores de PARP para prolongar la vida y la capacidad proliferativa de las células, incluyendo el tratamiento de enfermedades tales como el envejecimiento cutáneo, la enfermedad de Alzheimer, la aterosclerosis, osteoartritis, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implica la senescencia replicativa, la degeneración muscular relacionada con la edad, la senescencia inmunológica, el SIDA y otras enfermedades de senescencia inmunológica; y para alterar la expresión génica de las células senescentes. También se sabe que los inhibidores de PARP, tal como la 3-aminobenzamida, afectan la reparación general del ADN en la respuesta, por ejemplo, al peróxido de hidrógeno o a la radiación ionizante. El rol esencial de la PARP en la reparación de las roturas de las hebras de ADN está bien establecido, especialmente cuando es causado directamente por la radiación de ionización o indirectamente después de la reparación enzimática de las lesiones de ADN inducidas por agentes metilantes, inhibidores de la topoisómerasa I y otros agentes quimioterapéuticos como el cisplatino y la bieomicina. Una variedad de estudios que utiliza modelos de inhibición transdominante en ratones "knockout" o noqueados (sobreexpresión del dominio de unión de ADN), inhibidores antisentido y de pequeño peso molecular, han demostrado el rol de la PARP en la reparación y la supervivencia de las células después de la inducción del daño del ADN. La inhibición de la actividad enzimática PARP debe conducir a una sensibilidad aumentada de las células tumorales hacia los tratamientos de daño del ADN. Se ha informado que los inhibidores de la PARP son eficaces en la radiosensibilización (hipóxica) de las células tumorales y eficaces para impedir que las células tumorales ser recuperen del daño potencialmente letal y subletal del ADN después de la terapia de radiación, presumiblemente por medio de su capacidad para impedir que la rotura de la hebra de ADN se vuelva a unir y afectar varias rutas de señalamiento de daños de ADN. Se han utilizado los inhibidores de la PARP para el tratamiento del cáncer. Además, la patente de E.U.A. No. 5,177,075 describe varias isoquinolinas utilizadas para incrementar los efectos letales de la radiación ionizante o los agentes quimioterapéuticos en las células tumorales. Weltin Weltin et al., "Effect of 6(5-Phenanthridinona, an Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase, on Cultured Tumor Cells", Oncol. Res., 6:9, 399-403 (1994), describe la inhibición de la actividad de la PARP, la proliferación reducida de las células tumorales y un acentuado efecto sinergístico cuando las células tumorales son tratadas también con un fármaco alquilante. Li y Zhang, en Drugs 2001 , 4(7): 804-812 publicaron una reciente reseña extensa del estado de la técnica. Continúa existiendo una necesidad de inhibidores de PARP potentes y eficaces y, más específicamente, los inhibidores de la PARP-1 que producen mínimos efectos colaterales. La presente invención presenta compuestos, composiciones y métodos para la inhibición de la actividad de PARP para el tratamiento del cáncer y/o la prevención del deterioro de las células, tejidos y/u órganos producido como resultado del daño o la muerte celular debida, por ejemplo, a necrosis o apoptosis. Los compuestos y composiciones de la presente ¡nvención son especialmente útiles en la potenciación de la efectividad de la quimioterapia y la radioterapia/f donde un efecto primario del tratamiento es el de causar el daño del ADN en las células que constituyen ei objetivo.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA EP 37164, publicada el 6 de junio de 1990, describe derivados de quinolina, quinazolina y quinoxalina sustituidos con (1 H-azol-1-ilmetil). Los compuestos descritos suprimen la eliminación plasmática de ácidos retinoicos. Más específicamente, se describen los compuestos 6-[(1 H-imidazol-1-il)(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2(1 H)-qu¡noxal¡nona (compuesto No. 128 de la presente solicitud), 3-etil-6-(1 H-imidazol-1/ilfenilmetil)-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No. 127 de la presente solicitud) y 6-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-2(1H)/quinoxalinona (compuesto No. 146 de la presente solicitud).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula O) < H5)?? Y F R R53 V R' ¿ las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, donde R7 es hidrógeno o, junto con R1, pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C1-6 o tiofenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-ß, alquinilo de C3-6 o, tomado junto con R3, puede formar =0; R3 es un radical seleccionado entre: -(CH2)S-NR8R9 (a-1), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o — -C=N (a-5), donde s es 0, 1 , 2 ó 3; \ cada uno de R8, R10 y R11 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C-?-6, hidroxialquilo de d-ß, alquilcarbonilo de C1.6, amino, alquilamino de C?.6l di(alquilo C?.6)-aminoalquilo C?.6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquilo C?-6-carbonilaminoalquilo C?-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de C?-6, piperidinilo, piperidinilalquilo de Ci-ß, piperidinilalquilaminocarbonilo de C-?-6, alquiloxi de C?-6, tiofenilalquilo de C? 6, pirrolilalquilo de C-?-6, arilalquilopiperidinilo de C-|.6, arilcarbonilalquilo de Ci-ß, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C?-6, o arilalquilo C-|.6-(alquilo C?.6)-aminoalquilo C?-6, y R9 es hidrógeno o alquilo de C-i-ß; o R3 es un grupo de la fórmula -(CH2)t-Z (b-1), . en la cual t es 0, 1 , 2 ó 3; -Z es un sistema de anillos heterocíclico seleccionados entre: (c-1) <c-2) (u--3) (c-4) (c-9) ?>10) (c-11) donde R12 es hidrógeno, halo, alquilo de C?.6l aminocarbonilo, amino, hidroxi, arilo, alcanodülo C, „ alquilamino C?.6-alquiloxi C1.6, alquiloxi C?.6-alquilo C?.6, alquiloxi C?-6-alquilamino C?-6, arilalquilo de C?.6, di(fenilalquenilo C2-6), piperidinilo, piperidinilalquilo de C?.6, cicloalquilo de C3.10, cicloalquilo C3-?o-alquilo C?-6, ariloxi(hidroxi)-alquilo C?-6, haloindazolilo, arilalquilo de C-i-ß, arilalquenilo de C2.6, arilalquilamino de C?.6, morfolino, alquilimidazolilo de C?.6 o piridinilalquilamino de Ci-ß; R13 es hidrógeno, piperidinilo o arilo; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?.6, alquiloxi de C-?-6, amino, aminoalquilo de C?-6, di(alquilo C?.6)-amino, di(alquilo C?.6)-amino- alquiloxi C1-6 o alquiloxicarbonilo de C1-6, o alquilo de C?.6 sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, alquiloxi de C-?-6 o aminoalquiloxi de C-?-6; o bien cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula: -0-CH2-0 (d-1 ), -0-(CH2)2-0- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3) o -NH-C(O)-NR1 =CH- (d-4), donde R14 es alquilo de C-i-ß; arilo es fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo de C-?-6 o alquiloxi de C-?-6; con la condición de que, cuando n es 0, X es N, R1 es alquilo de C-?_6, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de la fórmula (b-1), t es 0, Z es el sistema de anillo heterocíclico (c-2), donde dicho sistema de anillo heterocíclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno y R12 es hidrógeno o alquilo de C1-6, luego por lo menos uno de los sustituyentes R4, R5 o R6 no es hidrógeno, halo, alquiloxi de C?-6 y trihalometilo. Siempre que un sistema de anillo heterocíclico Z contiene una porción -CH2-, -CH= o -NH-, los sustituyentes R12 y R13 o el resto de la molécula pueden estar unidos al átomo de carbono o nitrógeno, en cuyo caso se reemplaza uno o ambos átomos de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir también en sus formas tautoméricas. Dichas formas, si bien no está explícitamente indicado en la formula anterior, se deben considerar incluidas en el alcance de la presente invención. A continuación se explica un número de términos utilizados en las definiciones que anteceden y en lo sucesivo. Estos términos son utilizados solos, en ocasiones, o en términos compuestos, En el contexto de las definiciones que anteceden y en lo sucesivo, halo es un término genérico que abarca flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo de C-?-6 define radicales hidrocarburo saturados de cadena recta y ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1 -metiletilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutiio, 2-metilpentilo y demás; alcanodiilo de C-?.6 define radicales hidrocarburo saturados bivalentes de cadena recta y ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,4-butanodiilo, 1 ,5-pentanodiilo, 1 ,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos, como por ejemplo, 2-metilpentanodiilo, 3-metilpentanodiilo, 2,2- dimetilbutanodiilo, 2,3-dimetilbutanodiilo y demás; trihalometilo define metilo que contiene tres sustituyentes halo idénticos o diferentes, por ejemplo, trifluorometilo; alquenilo de C2.6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que contienen un doble enlace y tiene de 2 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo y demás; alquinilo de C3.6 define radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propiñilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-hexiniIo, y similares; cicloalquilo de C3.10 incluye grupos hidrocarburo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciciohexenilo, ciclheptilo, ciclooctilo y demás. El término "sal de adición" comprende las sales que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar con bases orgánicas o inorgánicas tales como aminas, bases de metal alcalino y bases de metal alcalinotérreo, o bases de amonio cuaternario, o bien con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como ácidos minerales, tales como ácidos sulfónicos, ácidos carboxílicos o ácidos con contenidos de fósforo. El termino "sal de adición" comprende además las sales farmacéuticamente aceptables, los complejos metálicos y los solvatos y las sales de los mismos, que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. El termino "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en este documento han de comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxico de bases no tóxicas y terapéuticamente activas que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha forma de base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o brpmhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares, o bien ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen propiedades acidas se pueden convertir a sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables mediante el tratamiento de dicha forma de ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Las formas apropiadas de sales básicas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y lo similar, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glücamina, hidrabamina y las sales con aminoácidos tales como por ejemplo arginina, lisina y demás. Los términos sales de adición de ácido o base comprenden además los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la fórmula (I) pueden formar. Entre los ejemplos de tales formas se cuenta, por ejemplo, los hidratos, alcoholatos y demás. El término "complejos metálicos" se refiere a un complejo formado entre un compuesto de la fórmula (I) y una o más sales metálicas orgánicas o inorgánicas. Entre los ejemplos de dichas sales orgánicas o inorgánicas se incluyen los halogenuros, nitratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, trifluoroacetatos, tricloroacetatos, propionatos, tartratos, sulfonatos, por ejemplo, metilsulfonatos, 4-metilfenilsulfonatos, salicilatos, benzoatos y demás de los metales del segundo grupo prncipal del sistema periódico, por ejemplo las sales de magnesio y calcio, del tercero y cuarto grupos principales, por ejemplo aluminio, estaño, plomo, así como del primero al octavo grupos de transición del sistema periódico como, por ejemplo, cromo, manganeso, hierro, cobalto, níquel, cobre, zinc y demás. El termino formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I), utilizado anteriormente, define a todos los posibles compuestos constituidos por los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces, aunque con diferentes estructuras tridimensionales que no sean intercambiables, que los compuestos de la fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la fórmula (I), tanto en la forma pura como en mezclas entre si, deben considerarse abarcadas en el alcance de la presente invención. Las formas de N-óxido de los compuestos de la fórmula (I) han de comprender los compuestos de la fórmula (I) en el cual uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido, especialmente los N- óxidos en los cuales uno o más de los nitrógeno de piperidina, piperazina o piridazinilo se N-oxidan. Siempre que se use a continuación, el término "compuestos de la fórmula (I)" ha de incluir también las formas de N-óxido, las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables y todos los estereoisómeros de los mismos. Los compuestos descritos en EP 371564 suprimen la eliminación plasmática de los ácidos retinoicos. 6-[(1 H-imidazol-1-il)(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2(1H)-quinoxalinona (compuesto No. 128 de la presente solicitud), 3-etil-6-(1 H-imidazol-1-ilfenilmetil)-2-(1 H)-quinoxalinona (compuesto No. 127 de la presente solicitud) y 6-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No. 146 de la presente solicitud) han sido descritos en EP 371564. Inesperadamente, se ha descubierto que los compuestos de la presente invención exhiben actividad inhibidora de PARP.
Un primer grupo de compuestos de interés es de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) R1 es alquilo de C-?-6; b) R3 es un radical seleccionado entre (a-1 ), (a-2), (a-3), o (a-5) o es un grupo de la fórmula (b-1); c) es 0, 1 ó 2; d) cada uno de R8 y R10 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C?.6, hidroxilalquilo de C?.6, di(alquilo C?-6)-aminoalquilo C-?-6, alquilcarbonilamino C?-6-alquilo C-?_6 piperidinilalquilo de C-?_6, piperidinilalquilaminocarbonilo de C?.6) alquiloxi de C1-6, tiofenilalquilo de d-ß, pirrolilalquilo de C?.6, arilalquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C1.6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C-|.6, o arilalquilo C?.6-(alquilo C?.6)-aminoalquilo C1-6, e) t es O ó 2; f) Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre (c-1 ), (c-2), (c-4), (c-6), (c-8), (c-9), o (c-11 ); g) R12 es hidrógeno, alquilo de C?.6, aminocarbonilo, alcanodülo C1-ß alquiloxi C?-6-alquilam¡no C-uß, di(fenilalquenilo C2-6), piperidinilalquilo de C?.6t cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo C3.?0-alquilo C?_6, haloindazolilo ó arilalquenilo de C2_6; h) cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C-?-6, di(alquilo C?-6)amino, di(alquilo C?-6)-aminoalquilox¡ C1-6 o alquiloxicarbonilo de C-?-6 y i) cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (d-1) o (d-2). Un segundo grupo de compuestos de interés es el de aquellos compuestos de la fórmula (I) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) n es 0; b) X es CR7, donde R7 es hidrógeno o, junto con R1 pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH-; c) R1 es alquilo de C?-6; d) R2 es hidrógeno, e) R3 es un radical seleccionado entre (a-1), (a-2) o (a-3) o es un grupo de la fórmula (b-1); f) s es 0 ó 2; g) cada uno de R8 y R10 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C?.6> di(alquilo C?.6)-aminoalquilo C-?-6, piperidinilalquilo de C-?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?.6l haloindozolilpiperidinilalquilo de C-?-6 o arilalquilo C?.6-(alquilo C?.6)-aminoalquilo C-?-6, h) t es 0 ó 2; i) Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre (c- 1 ), (c-2), o (c-6); j) R12 es hidrógeno, _ alcanodjilo alquiloxi C?.6-alquilamino C?-6, o piperidinilalquilo de C?-6; k) R13 es hidrógeno o arilo; I) cada un de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno o trihalometilo y m) cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (d-1) o (d-2). Un tercer grupo de compuestos interesantes consiste en los compuestos de la fórmula (I), el primer grupo de compuestos de interés o el segundo grupo de compuestos de interés en los cuales Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre (c-2) o (c-4). Un grupo de compuestos preferidos consiste en los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R1 es alquilo de d-ß, R3 es un radical seleccionado entre (a-1 ), (a-2), (a-3) o (a-5) o es un grupo de la fórmula (b-1 ); s es 0, 1 ó 2; cada uno de uno de R8 y R10 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C-|.6, hidroxialquilo de C-?.6, di(alquilo C-i-6)-aminoalquilo C-?-6, alquilo C?-6-carbonilaminoalquilo C-?-6, piperidinilalquilo de C-?-6, piperidinilalquilo C?.6-aminocarbonilo, alquiloxi de C?-6, tiofenilalquilo de C1-6, pirrolilalquilo de C?-6, arilalquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C-i-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C?-6, o arilalquilo C?-6-(alquilo C?-6)-aminoalquilo C?-6, t es 0 ó 2; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre (c-1), (c-2), (c-4), (c-6), (c-8), (c-9) o (c- 11 );R12 es hidrógeno, alquilo C?-6, aminocarbonilo, alcanodiüo alquiloxi C?-6-alquilamino C?-6, di(fenilalquenilo C-i-ß), piperidinilalquilo de C?.6, cicloalquilo de C3.10, cicloalquilo C3-?o-alquilo C?-6, haloindazolilo o arilalquenilo de C2-ß; cada un de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C?-6, di(alquilo C1-6)amino, di(alquilo C?-6)-aminoalquilox¡ C?-6 o alquiloxicarbonilo de C?-6l y cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (d-1 ) o (d-2). Otro grupo de compuestos preferidos consiste en aquellos compuestos de la fórmula (I) en los cuales n es 0; X es CR7, donde R7 es hidrógeno o, junto con R1 puede formar un radical bivalente de la fórmula - CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C?-6, R2 es hidrógeno, R3 es un radical seleccionado entre (a-1 ), (a-2) o (a-3) o es un grupo de la fórmula (b-1 ); s es 0 ó 2; cada uno de R8 y R10 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C?-6, di(alquilo C?-6)-aminoalquilo C?-6, piperidinilalquilo de C-?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C-?-6, o arilalquilo C?-6-(alquilo C-t^-aminoalquilo C?-6, t es 0 ó 2; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre (c-1), (c-2), o (c-6); R12 es hidrógeno, alcanodiilo alquiloxi C?-6-alquilamino C1-6, o piperidinilalquilo de C-?-6; R1J es hidrógeno o arilo; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno o trihalometilo; y cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (d-1 ) o (d-2). Un grupo adicional de compuestos preferidos consta de aquellos compuestos de la fórmula (I), el grupo de compuestos preferidos o el grupo adicional de compuestos preferidos en los cuales Z es un sistema de anillo heterocíclico diferente del sistema de anillo heterocíclico de la fórmula (c-2) o (c-4). Un grupo de compuestos más preferidos consiste en aquellos compuestos de la fórmula (I) en los cuales n es 0; X es CH; R1. es alquilo de C?-6, R2 es hidrógeno; R3 es un grupo de la fórmula (b-1 ); t es 2; Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado de (c-1); R12 es hidrógeno, R13 es hidrógeno y R5 y R6 están en posiciones adyacentes y, juntos forman un radical bivalente de la fórmula (d-2). Los compuestos más preferidos son el compuesto No. 16, el compuesto No. 144 y el compuesto No. 145.
Compuesto 16 Compuesto 144 Compuesto 145 Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar de acuerdo con los métodos generales descritos en EP 371564. En adelante se describe en forma más detallada un número de dichos métodos de preparación. En los ejemplos se describen otros métodos para obtener los compuestos finales de la fórmula (l). Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 es hidrógeno y R3 es -NR9-CHO, donde R9 es hidrógeno o metilo, a los que se hace referencia en la presente como compuestos de la fórmula (l-b), se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2, junto con R3 forma =0, aquí denominados compuestos de la fórmula (l-a), en presencia de formamida o metilformamida, aquí indicadas como intermediarios de la fórmula (II), y ácido fórmico.
Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R3 es hidroxi, en la presente denominados compuestos de la fórmula (l-c), se pueden preparar mediante la conversión de la porción cetona de los compuestos de la fórmula (l-a) en un grupo hidroxi, con un reductor apropiado, por ejemplo borohidruro de sodio en un solvente adecuado, por ejemplo metanol y tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula (l-a) se pueden preparar mediante la conversión de los compuestos de la fórmula (l-c), en los cuales R2 es hidrógeno, en la presente designados compuestos de la fórmula (l-c-1) en presencia de un oxidante adecuado tal como trióxido de cloro y un ácido tal como ácido sulfúrico, en un solvente adecuado tal como 2-propanona.
Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 es hidrógeno y R3 es un radical de la fórmula (c-1), en la presente denominados compuestos de la fórmula (l-f), se pueden reparar mediante la reacción de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 es hidrógeno y R3 es un radical de la fórmula (c-8), en la presente designados compuestos de la fórmula (l-d), con una amina de la fórmula (lll), en la cual Ra es un radical apropiado, en presencia de un solvente adecuado tal como metanol y un reactivo adecuado tal como cianoborohidruro de sodio.
Los intermediarios de la fórmula (IV), en los cuales W es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (l-c-1 ) mediante el tratamiento de dichos compuestos con un reactivo adecuado, por ejemplo cloruro de metanosulfoniloxi, o cloruro de bencenosulfoniloxi, o un reactivo de halogenación tal como, por ejemplo, POCI3 o SOCI2.
Los compuestos de la fórmula (I), definidos como compuestos de la fórmula (I) en los cuales Rb es como se definiera en R8 y Rc es como se definiera en R9, o Rb y Rc,. junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico de acuerdo con lo definido en Z, en la presente denominados compuestos de la fórmula (l-h), se pueden preparar mediante la reacción de un intermediario de la fórmula (IV) con un intermediario de la fórmula (V). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como dimetilformamida o acetonitrilo, y optativamente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden convertir entre si por medio de reacciones conocidas en la técnica o por transformaciones de grupos funcionales. En los párrafos precedentes ya se ha descrito un número de dichas transformaciones. Otros ejemplos son la hidrólisis de los esteres carboxílicos al correspondiente ácido carboxílico o alcohol; la hidrólisis de amidas a los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de los nitrilos a las correspondientes amidas; se pueden reemplazar los grupos amino de imidazol o fenilo por un hidrógeno por medio de reacciones de diazotización conocidas en la técnica y posterior reemplazo del grupo diazo por hidrogeno; los alcoholes se pueden convertir en esteres y éteres; las aminas primarias se pueden convertir en aminas secundarias o terciarias; los enlaces dobles se pueden hidrogenar al correspondiente enlace simple, se puede convertir un radical yodo de un grupo fenilo a un grupo éster . mediante inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio adecuado. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula (l-a), (l-a-1 ), (I-b), (I- c), (l-c-1 ), (l-d), (I-e), (l-f), (l-h), (I-i) y (l-j) pueden ser optativamente objeto de una o más de las siguientes conversiones, en cualquier orden que resulte conveniente. (i) la conversión de un compuesto de la fórmula (I) en un compuesto diferente de la fórmula (I); (ii) la conversión de un compuesto de la fórmula (I) a la correspondiente sal o N-óxido aceptable del mismo; (iii) la conversión de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) en el compuesto de origen de la fórmula (I); (iv) la preparación de una forma estereoquímica isomérica de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptable del mismo. Los intermediarios de la fórmula (Vil), en la cual Rd y Re son radicales apropiados o, junto con el carbono al cual están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico apropiado definido en Z, se pueden preparar mediante la hidrólisis de los intermediarios de la fórmula (VI), en los cuales R3 es un grupo de a fórmula (b-1 ) o un radical de la fórmula (a-1 ), donde s no es 0, aquí designado Rg, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como la agitación del intermediario (VI) en una solución acida acuosa en presencia de un solvente inerte a la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano. Un ácido apropiado es, por ejemplo, el ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 es hidrógeno y R9 es como se le definiera anteriormente, aquí denominados compuestos de la fórmula (l-i), se pueden preparar a partir de los intermediarios de la fórmula (Vil), mediante una hidrogenación selectiva de dicho intermediario con un agente reductor apropiado tal como, por ejemplo, con un catalizador noble tal como platino sobre carbón, paladio sobre carbón y demás, y un reductor apropiado tal como hidrógeno en un solvente adecuado tal como metanol.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar mediante la hidrólisis de los intermediarios de la fórmula (VIII), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, sometiendo a los intermediarios de la fórmula (VIII) a reactivos apropiados tales como cloruro de estaño, ácido acético y ácido clorhídrico, en presencia de un solvente inerte a la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.
(VIH) •' . (i) Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a partir de los N-óxidos de la fórmula (IX) mediante la conversión de los intermediarios de la fórmula (IX) en presencia de un reactivo adecuado tal como un carbonato de sodio o anhidro acético y, en caso de ser apropiado, en un solvente tal como diclorometano.
(IX (1) Los compuestos de la fórmula (I) en los cuales X es CH, en la presente denominados compuestos de la fórmula (l-j), se pueden obtener asimismo mediante la delación de un intermediario de la fórmula (X). La reacción de delación de los intermediarios de la fórmula (X) se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos de ciclación conocidos en la técnica. De preferencia, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo cloruro de aluminio ya sea puro o en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo, benceno, clorobenceno, metilbenceno y similares; hidrocarburos halogenados, por ejemplo, triclorometano, tetraclorometano y demás, un éter, ppr ejemplo, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y similares, o mezclas de dichos solventes. Las temperaturas algo elevadas, preferentemente de entre 70-100°C y la agitación pueden incrementar la velocidad de la reacción. oo - a-D Los compuestos de la fórmula (I), en los cuales X es N y R2, junto con R3 forma =0, en la presente denominados compuestos de la fórmula (l-a-1), se pueden obtener condensando una orto-bencenodiamina de la fórmula (XI) con un éster de la fórmula (XII) en la cual Rh es alquilo de C?-6. La (Condensación de la ortodiamina sustituida de la fórmula (XI) y el éster de la fórmula (XII) se puede llevar a cabo en presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo, ácido acético, y similares, un ácido mineral tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido sulfónico tal como por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico y demás. Las temperaturas algo elevadas pueden ser apropiadas para aumentar la velocidad de la reacción y, en algunos casos, la reacción se puede llevar a cabo incluso a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. El agua que se libera durante la condensación puede ser retirada de la mezcla por destilación azeotrópica, destilación y métodos similares.
Los intermediarios de la fórmula (XI) se pueden preparar mediante una reacción de nitro a amina a partir de un intermediario de la fórmula (XIII) en presencia de un catalizador de metal tal como Níquel Raney y un reductor apropiado tal como hidrógeno en un solvente adecuado tal como metanol.
Los intermediarios de la fórmula (XIII) se pueden preparar mediante la hidrólisis de los intermediarios de la fórmula (XIV), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como la agitación del intermediario (XIV) en una solución acida acuosa en presencia de un solvente inerte a la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. Un ácido apropiado es, por ejemplo, el ácido clorhídrico.
Los intermediarios de la fórmula (X) se pueden . preparar convenientemente mediante la reacción de una anilina de la fórmula (XV) con un haluro de la fórmula (XVI) en presencia de una base tal como piridina en un solvente adecuado tal como diclorometano.
(XV) (X) Los intermediarios de la fórmula (Vlllj en los cuales R2 es hidrógeno o hidroxi y cuando R2 es hidrógeno, luego R3 es hidroxi, en la presente denominados intermediarios de la fórmula (Vlll-a) se pueden preparar tratando un intermediario de la fórmula (XVIII), donde W es halo, con un reactivo de litio orgánico tal como, por ejemplo, n-butillitio en un solvente inerte a la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano y seguidamente haciendo que dicho intermediario reaccione con un intermediario de la fórmula (XVIII) en la cual R' es hidrógeno o un radical definido en R3.
La presente invención se relaciona asimismo con un compuesto de la fórmula (Vil), en el cual n es 0, X es CR7 y Re y Rd tienen los significados definidos a continuación, en la presente denominados compuestos .de la fórmula (Vll-a) Las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde R1, R4, R5, R6, R7 y arilo son como se definen para los compuestos de la fórmula (I); Re es hidrógeno o, junto con Rd, puede formar un radical bivalente de la fórmula -(CH2)2-NR15-(CH2)2- (e-1); o -CH2-NR16-(CH2)3- (e-2), en la cual cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de d-6, -alcanodiilo alquiloxi C-?-6-alquilo C1-6, piperidinilalquilo de C?-6, cicloalquilo C3-?o-alquilo C?-6, ariloxi(hidroxi)alquilo Ci. " arilalquilo de C?-6 o arilalquenilo de C2-6; o bien Rd es di(alquilo C?-6)-aminoalquilo C?-6 o piperidinilalquilo de C?-6. Un primer grupo de compuestos de interés de la fórmula (Vll-a) consiste en aquellos compuestos de la fórmula (Vll-a) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) R es alquilo de C-i-ß; b) cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de C-?-6, alcanodiilo C, 6 / 0 ariloxi(hidroxi)alquilo C?-6, arilalquilo de C1-6 o arilalquenilo de C2-6; c) cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hjdrógeno o halo; d) cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (b-2) o (b-4) y e) arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo o alquiloxi de C?_6. Un segundo grupo de compuestos de interés de la fórmula (VII-a) consiste en aquellos compuestos de la fórmula (Vll-a) en los cuales se aplica una o más de las siguientes restricciones: a) R1 es alquilo de C?-6; b) Re es hidrógeno o, junto con Rd, puede formar un radical bivalente de la fórmula (e-1 ); c) cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno o arilalquenilo de C-?-6; d) cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno; e) cuando R4 y R5 están en posiciones adyacentes, se pueden . tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (b-2) y f) arilo es fenilo sustituido con halo o alquiloxi de C-?-6. Un grupo de compuesto preferidos consiste en aquellos compuestos de la fórmula (Vll-a) en los cuales R1 es alquilo de C-?-6, cuando Re es un radical de la fórmula (a-1) o (a-2), luego cada uno de R15 y R 6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de C1-6, — alcanodiilo ariloxi(hidroxi)alquilo de C?-6, arilalquilo de C1-6 o arilalquenilo de C2-6; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno o halo o, cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (b-2) o (b-4) y arilo es fenilo o fenilo sustituido con halo o alquiloxi de C?-6. Otro grupo de compuestos preferidos es el de los compuestos de la fórmula (Vll-a) en los cuales R1 es alquilo de C?.6, Re es hidrógeno o, junto con Rd, puede formar un radical bivalente de la fórmula (a-1); cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno o arilalquenilo de C2-6; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno o cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (b-2); y arilo es fenilo sustituido con halo o alquiloxi de C-?-6- Los compuestos de la fórmula (VII-a-1), definidos como compuestos de la fórmula (Vll-a), en los cuales Re, junto con Rd forman un radical bivalente de la fórmula (e-1 ) o (e-2) (por ejemplo, un radical bivalente de la fórmula (e-1) y R15 o R16 (por ejemplo, R15) no es hidrógeno, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (Vll-a), donde Re, junto con Rd, forman un radical bivalente de la fórmula (e-1) o (e-2) (por ejemplo, un radical bivalente de la fórmula (e-1)) y R15 o R16 (por ejemplo, R15) es hidrógeno, en la presente denominados compuestos de la fórmula (VII-a-2), con un intermediario de la fórmula (XIX), donde W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi y R15 o R16 (por ejemplo, R15) no es hidrógeno. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina.
Los compuestos de la fórmula (Vll-a) en los cuales R 5 o R16 (por ejemplo, R15) son ariloxi(hidroxi)alquilo de C-?-6, en la presente denominados compuestos de la fórmula (VII-a-3), se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VII-a-2) con un intermediario de la fórmula (XX) en la cual R es un sustituyente apropiado en presencia de 2-propanol.
(VJf.a-2} (XX) (VE-a-3) La presente invención se relaciona asimismo con los compuestos de. la fórmula (I) o la fórmula (Vll-a) antes definidas, para su uso como medicamento. Los compuestos de la presente invención tienen propiedades inhibidoras de la PARP como se puede apreciar en la parte experimental expuesta a continuación. La presente invención contempla además el uso de los compuestos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos en un animal de acuerdo con lo aquí descrito, donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (I) las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, donde R7 es hidrógeno o, junto con R1, pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C1-6 o tiofenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6, alquinilo de C3-6 o junto con R3, puede formar =0; R3 es un radical seleccionado entre -(CH2)S-NR8R9 (a-1 ), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o —CsN (a-5), donde s es 0, 1 , 2 ó 3; cada uno de R8, R10 y R11 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C?-6, aiquilcarbonilo de C?-6, amino, alquilamino de C?-6, di(alquilo C?.6)-aminoalquilo C?-6, alquiloxicarbonilo de C -6, alquilcarbonilamino C?-6-alquilo C?-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de C?-6, piperidinilo, piperidinilalquilo de C?-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de C?_ 6, alquiloxi de C?-6, tiofenilalquilo de C?-6, pirrolilalquilo de Cl-6, arilalquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C-?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C?-6, arilalquilo C?.6-(alquilo C?-6)-aminoalquilo C?-6, y R9 es hidrógeno o alquilo de C-i-e; o R3 es un grupo de la fórmula -(CH2)rZ (b-1), en la cual t es 0, 1 , 2 0 3; -Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionados entre: (c-1) (c-3) (c-4) (c-9) (o-lO) (c-11) donde R12 es hidrógeno, halo, alquilo de C-?-6, aminocarbonilo, amino, hidroxi, arilo, -alcanodülo alquilamino C-t-6-alquiloxi C-|.6, alquiloxi C?-6-alquilo C?-6, alquiloxi C?-6-alquilamino C?-6, arilalquilo de C-|.6> di(fenilalquenilo C2-6), piperidinilo, piperidinilalquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3. , cicloaíquilo C3-?0-alquilo C1-6, ariloxi(hidroxi)-alquilo C-?-6, haloindazolilo, arilalquilo de C1-6, arilalquenilo de C2-6, arilalquilamino de C?-6, morfolino, alquilimidazolilo de C?-6) piridinilalquilamino de C-?-6 y R13 es hidrógeno, piperidinilo o arilo; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C?_e, alquiloxi de C-?-6, amino, aminoalquilo de C1-6, di(alquilo C?-6)amino, di(alquiloC?-6)amino- alquiloxi C-?-6 o alquiloxicarbonilo de C?-6, o alquilo de C?-6 sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, alquiloxi de C-?-6 o aminoalquiloxi de C-?-6; o bien cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula: -0-CH2-0 (d-1 ), -0-(CH2)2-0- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3) o -NH-C(0)-NR14=CH- (d-4), donde R14 es alquilo de C-?-6; arilo es fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo de C?-6 o alquiloxi de C?_6. La presente invención contempla asimismo el uso de los compuestos de la fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos en un animal de acuerdo con lo. aquí descrito, donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (l-k) las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde N es 0; X es N; R1 es metilo o etilo; R2 es hidrógeno; R3 es un grupo de la fórmula (b-1); t es O; -Z es e sistema de anillo heterocíclico (c-2) en el cual dicho sistema de anillo heterocíclico-Z esta unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno; R12 es hidrógeno o alquilo de C-?.6 y R17 es halo o alquiloxi de C?-6 o, cuando R1 es etilo, luego R17 puede ser hidrógeno. Más específicamente, el compuesto de la fórmula (l-k) es 6-[(1 H-imidazol-1-il)(4-metoxifenil)metil]-3-metil-2(1 H)-quinoxalinona (compuesto No. 128), 3-etil-6-(1 H-imidazol-1-ilfenilmetil)-2-(1 H)-quinoxalinona (compuesto No. 127) y 6-[(4-clorofenil)-1 H-imidazol-1 -ilmetil]-3-metil-2-(1 H)-quinoxalinona (compuesto No. 146).
La presente invención contempla asimismo el uso de los compuestos de la fórmula (Vll-a) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una o más enfermedades o trastornos en un animal de acuerdo con lo aquí descrito. Los compuestos de la presente invención pueden tratar o prevenir el daño tisular producido como resultado del deterioro o muerte de las células debido a necrosis o apoptosis; puede mitigar el daño del tejido neuronal o cardiovascular, incluyendo el producido tras, la isquemia focal, infarto de miocardio y lesión por reperfusión; pueden tratar diversas enfermedades y alteraciones causadas o exacerbadas por la actividad de la PARP; pueden prolongar o aumentar la vida útil o la capacidad proliferativa de las células; pueden alterar la expresión génica de las células senescentes; pueden radiosensibilizar o quimiosensibilizar las células. En general, la inhibición de la actividad de PARP protege a las células de la pérdida de energía, previniendo, en el caso de las células euronales, al despolarización irreversible de las neuronas y, de esa manera, confiere neuroprotección. Por las razones antes enumeradas, la presente ¡nvención se relaciona asimismo con un método para la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos antes identificados en una cantidad suficiente para inhibir la actividad de PARP, para tratar o prevenir el daño tisular producido como resultado del deterioro o muerte de las células debido a necrosis o apoptosis; efectuar una actividad neuronal no medida por la toxicidad de NMDA, efectuar una actividad neuronal mediada por la toxicidad de NMDA, tratar el daño del tejido neuronal producido como resultado de la isquemia o la lesión por reperfusión, los trastornos neurológicos y enfermedades neurodegenerativas; prevenir o tratar la apoplejía vascular, tratar o prevenir los trastornos cardiovasculares, tratar otras afecciones y/o enfermedades tales como degeneración muscular relacionada con la edad, SIDA y otras enfermedades de la senescencia inmunológica, inflamación, gota, artritis, aterosclerosis, caquexia, cáncer, enfermedades degenerativas del músculo esquelético que implican la senescencia replicativa; diabetes, trauma cerebral, trastornos inflamatorios del intestino (tales como colitis y enfermedad de Crohn), distrofia muscular, osteoartrítis, osteoposoris, dolor crónico y/o agudo (tal como dolor neuropático), insuficiencia renal, isquemia retinal, choque séptico (como por ejemplo, choque endotóxico) y envejecimiento cutáneo, prolongando la vida y la capacidad prolifetariva de las células; alterar la expresión génica de las células senescentes; o quimiosensibilizar y/o radiosensibilizar las células tumorales (hipóxicas). La presente invención se relaciona además con el tratamiento de las enfermedades y trastornos en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos antes identificados. Específicamente, la presente invención se relaciona con un método para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno neurológico en una animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos antes identificados. El trastorno neurológico es seleccionado del grupo que consiste en neuropatía periférica causada por una lesión física o una enfermedad, lesión cerebral traumática, daño físico a la médula espinal, accidente cerebrovascular asociado con lesión cerebral, isquemia focal, isquemia global, lesión por reperfusión, enfermedad desmielinizante y trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración. La presente invención contempla el uso de los compuestos de la fórmula (I) y los compuestos de la fórmula (Vll-a) para la inhibición de la actividad de PARP, para el tratamiento, prevención o inhibición del daño tisular producido como resultado del deterioro o la muerte de las células debido a necrosis o apoptosis, para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno neurológico en un animal. El término "prevenir la neurodegeneración" incluye la capacidad de impedir la neurodegeneración en pacientes a quienes recientemente se ha diagnosticado una enfermedad neurodegenerativa, o que están en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad degenerativa y para la prevención de una mayor neurodegeneración en pacientes que ya sufren o tiene síntomas de una enfermedad neurodegenerativa. El término "tratamiento" empleado en al presente cubre cualquier tratamiento de una enfermedad y/o trastorno en un animal, especialmente un ser humano, e incluye: (i) la prevención de que se produzca una enfermedad y/o trastorno en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad y/o trastorno pero a quién aún no se le ha diagnosticado la misma; (ii) la inhibición de la enfermedad y/o trastorno, es decir, detener su desarrollo; (¡ii) el alivio de la enfermedad y/o trastorno, es decir, causar la regresión de la enfermedad y/o trastorno. El término "radiosensibilizante" utilizado en este contexto se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a los mamíferos en cantidades terapéuticamente efectivas con el fin de aumentar la sensibilidad de las células a la radiación ionizante y/o para promover el tratamiento de enfermedades que se prestan al tratamiento con radiación ionizante. Las enfermedades que se pueden tratar con radiación ionizante incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. También se contempla en la presente ¡nvención el tratamiento con radiación ionizante de otras enfermedades no enumeradas en la presente invención. El término "quimiosensibilizante" utilizado en este contexto se define como una molécula, preferentemente una molécula de bajo peso molecular, administrada a los mamíferos en cantidades terapéuticamente efectivas con el fin de aumentar la sensibilidad de las células a la quimioterapia y/o promover el tratamiento de las enfermedades que se pueden tratar con productos quimioterapéuticos. Las enfermedades que se pueden tratar con quimioterapia incluyen enfermedades neoplásticas, tumores benignos y malignos y células cancerosas. También se contempla en la presente invención el tratamiento con quimioterapia de otras enfermedades no enumeradas en la presente invención.
Los compuestos, composiciones y métodos de la presente ¡nvención son especialmente útiles para el tratamiento o prevención del daño tisular producido como resultado de la muerte o daño celular debido a necrosis o apoptosis. Los compuestos de la presente invención pueden ser agentes "anticancerosos", término que también abarca "agentes contra el desarrollo de células tumorales", y "agentes antineoplásticos". Por ejemplo, los métodos de la presente invención son convenientes para el tratamiento de cánceres y para la quimiosensibilización y/o radiosensibilización de células tumorales en cánceres tales como los tumores productores de ACTH, leucemia linfocitica aguda, leucemia no linfocitica aguda, cáncer de la corteza adrenal, cáncer de vejiga, cáncer cerebral, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, linfoma de células T cutáneas, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, sarcoma de Swing, cáncer de vesícula, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, linfoma de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñon, cáncer hepático, cáncer pulmonar (de pequeñas células o no), efusión peritoneal maligna, efusión pleural maligna, melanoma, mesotelioma, mieloma múltiple, neuroblastoma, linfoma de no Hodgkin, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer ovárico (células germinales), cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pene, retinoblastoma, cáncer de piel, sarcoma de tejidos blandos, carcinomas de células escamosas, cáncer de estómago, cáncer testicular, cáncer de tiroides, neoplasmos trofoblásticos, cáncer uterino, cáncer vaginal, cáncer de la vulva y tumor de Wilm. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar como "radiosensibilizadores" y/o "quimiosensibilizadores". Se sabe que los radiosensibilizadores aumentan la sensibilidad de las células cancerosas a los efectos tóxicos de la radiación ionizante. Se han sugerido en al literatura varios mecanismos de la modalidad de acción de los radiosensibilizadores, entre los que se incluye: los radiosensibilizantes de células hipóxicas (por ejemplo, los compuestos de 2-nitroimidazol y los compuestos de dióxido de benzotriazina) que imitan el oxígeno o que, por otro lado, se comportan como agentes biorreductores en condiciones de hipoxia; los radiosensibilizantes de células no hipóxicas (por ejemplo, pirimidinas halogenadas) pueden ser análogos de las bases de ADN y se incorporan preferentemente al ADN de las células cancerosas y, de esa manera, promueven la rotura inducida por radiación de las moléculas de ADN y/o impiden los mecanismos de reparación de ADN; además de formularse la hipótesis de diversos mecanismos de acción más de los radiosensibilizantes en el tratamiento de la enfermedad. En la actualidad, numerosos protocolos de tratamiento del cáncer emplean radiosensibilizantes en combinación con la radiación de rayos X. Entre los ejemplos de radiosensibilizadores activados por rayos X se cuentan, aunque no a titulo de limitación, los siguientes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, mitomicin C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina (BUdR), 5-yododesoxiuridina (lUdR), bromodesoxicitidina, fluordesoxiuridina (FudR), hidroxiurea, cisplatino y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. La terapia fotodinámica (PDT) de los cánceres emplea la luz visible como activado de la radiación del agente sensibilizante. Entre los ejemplos de radiosensibilizadores fotodinámicos se cuentan los siguientes, aunque no de modo restrictivo: derivados de hematoporfirina, Fotofrina, derivados de benzoporfirina, etioporfirina estánnica, feoborbide-a, bacterioclorofila-a, naftalocianinas, ftalocianinas, ftalocianinas de zinc y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los radiosensibilizantes se pueden administrar en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales, incluyendo, aunque sin limitarse a: compuestos que promueven la incorporación de radiosensibilizadores a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nurtientes y/u oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre el tumor con o sin radiación adicional u otros compuestos terapéuticamente eficaces para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades. Entre los ejemplos de agentes terapéuticos adicionales que se pueden utilizar en combinación con los radiosensibilizadores se cuentan, aunque sin limitación: 5-Fluorouracilo, leucovorina, 5'-amino-5 'desoxitimidina, oxígeno, carbógeno, transfusiones de glóbulos rojos, perfluorocarbonos (por ejemplo, Fluosol 10 DA), 2,3-DPG, BW12C, bloqueantes del canal de calcio, pentoxifillina, compuestos antiangiogénesis, hidralazina y LBSO. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos que se pueden utilizar en combinación con los radiosensibilizantes incluyen, aunque sin limitarse a: adriamicina, camptotecina, carboplatino, cisplatino, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, interferón (alfa, beta, gamma), interlecuina 2, irinotecan, paclitaxel, topotecán y análogos y derivados terapéuticamente efectivos de los mismos. Los quimiosensibilizantes pueden ser administrados en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos adicionales, incluyendo, aunque sin limitarse a: compuestos que promueven la incorporación de quimiosensibilizantes a las células objetivo; compuestos que controlan el flujo de agentes terapéuticos, nutrientes y/u oxígeno a las células objetivo; agentes quimioterapéuticos que actúan sobre los tumores u otros compuestos terapéuticamente eficaces para el tratamiento del cáncer u otras enfermedades. Entre los ejemplos de agentes terapéuticos que se pueden utilizar en combinación con los quimiosensibilizantes se cuenta, aunque no con carácter limitativo: agentes metilantes, inhibidores de la topoisomerasa I y otros agentes quimioterapéuticos tales como cisplatino y bleomicina. También se pueden utilizar los compuestos de la fórmula (I) y los compuestos de la fórmula (Vll-a) para detectar o identificar la PARP y, más específicamente el receptor de PARP-1. Para este fin los compuestos pueden estar marcados. Dichos marcador puede ser seleccionado del grupo formado por un radioisótopo, un marcador de espin, un marcador antígénico, un grupo fluorescente o un grupo quimioluminiscente de marcadores enzimáticos. Para preparar las composiciones farmacétucias de la presente invención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto específico, en forma de sal de adición de base o ácido, como el ¡ngrediente activo, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo que puede asumir una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas se presentan ventajosamente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferentemente, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y demás, en el caso de las preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o bien vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y demás en el caso de los polvos, pildoras, cápsulas y comprmidos. En virtud de la facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se utilizan, como es natural, vehículos farmacéuticos sólidos. En el caso de las composiciones parenterales, el vehículo habitualmente comprende agua estéril, por lo menos en gran parte, si bien se pueden incluir otros ingredientes, a fin de contribuir a la solubilidad,- por ejemplo. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear los correspondientes vehículos líquidos, agentes de suspensión y demás. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende optativamente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, optativamente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, aditivos que no causen un efecto deletéreo de consideración a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser de utilidad para preparar las composiciones buscadas. Estas composiciones pueden ser administradas de diversas maneras, por ejemplo en forma de parche transdérmico, como tópico o en forma de ungüento. Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. Las formas de dosificación unitaria utilizadas en la especificación y las reivindicaciones de fa presente se refieren a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ¡ngrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en combinación con el vehículo farmacéutico necesario. Entre los ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria están los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, pildoras, paquetes de polvos, sellos, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas de te, cucharadas soperas y demás, así como segregados múltiples de los mismos. Los expertos en la técnica podrían determinar fácilmente la cantidad efectiva de los resultados de los ensayos presentados a continuación. En general, se contempla que una cantidad efectiva seria de 0.001 mg/Kg a 100 mg/Kg de peso corporal, y especialmente de 0.005 mg/Kg a 10 mg/Kg de peso corporal. Puede resultar apropiado administrar la dosis requerida en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis a intervalos apropiados durante el día. Dichas subdosis pueden ser formuladas en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en un contenido de 0.05 a 500 mg, y específicamente de 0.1 mg a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosis unitaria. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención.
Parte experimental En lo sucesivo "BuLi" se define como butil-litio, "MeOH" se define como metanol, "DIPE", se define como éter diisopropílico, "DMF" se define como N,N-dimetilformamida, "DCM" se define como diclorometano, "DMSO" se define como dimetiisulfóxido, "EtOAc" se define como acetato de etilo, "THF" se define como tetrahidrofurano, "MEK" se define como metil etil cetona.
A. Preparación de los compuestos intermediarios EJEMPLO A1 a) Preparación del intermediario 1 Se agregó por goteo una solución de bromobenceno (0.316 mol) en éter dietílico a una solución de virutas de Mg (0.316 mol) en éter dietílico a temperatura ambiente y se agitó la mezcla durante 1 h, 30 min. La mezcla fue enfriada a 0°C, se agregó por goteo 3-metil-6-quinolincarboxaldehído (0.263 mol) en THF (200 ml) y se agitó la mezcla por espacio de 2 h. Se vertió la mezcla en una solución saturada de cloruro de amonio acuoso y se extrajo con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS0 ), se separó por filtración y evaporó a sequedad. Se hizo cristalizar el residuo (65.65 g) de DIPE. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar 45.92 g (70%) del intermediario 1. b) Preparación del intermediario 2 Se agregó permanganato de potasio (0.24 mol) en porciones a una solución del intermediario 1 (0.16 mol) en DCM (300 ml) y tris(2- metoxietil)éter de trietanolamina (5 ml) y se agitó la mezcla por espacio de 2 h. Se filtró la mezcla a través de celite y se evaporó a sequedad, para dar 35 g (88%) del intermediario 2. c) Preparación del intermediario 3 Se agregó por goteo una solución del intermediario 2 (0.142 mol) en DCM (200 ml) a una solución de ácido 3-cloro-bencencarboperoxojco (0.283 mol) en DCM a temperatura ambiente y se agitó la mezcla por espacio de 12 h. Se vertió la mezcla en agua, se basificó con carbonato de potasio y se extrajo con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó a sequedad, para dar 32.6 g (87%) del intermediario 3. d) Preparación del intermediario 4 Se agregó cloruro de tosilo (0.145 mol) en porciones a una mezcla del intermediario 3 (0.121 mol) en DCM (300 ml) y carbonato de potasio ai 10% (665 mol) y se agitó la mezcla durante 1 hora 30 minutos. Se agregó DCM y agua, se filtró la mezcla a través de celite y se extrajo con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó a sequedad. El residuo (36.43 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó. El residuo (4.09 g) fue cristalizado de 2-propanona, para dar 1.67 g (5%) del intermediario 4, punto de fusión 264.6°C. e) Preparación del intermediario 5 Una mezcla del intermediario 4 (0.037 mol) y N-metilformamida (0.185 mol) en ácido fórmico (15 ml) fue agitada y calentada a 160°C por espacio de 48 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua helada, basificada con carbonato de potasio al 10% y extraída con EtOAc. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó a sequedad. El residuo fue cristalizado de éter dietílico. Se hizo recristalizar una parte (3 g) del residuo (7 g) fue cristalizada de DCM/éter dietílico, para dar 2.15 g del intermediario 5, punto de fusión 189.8°C.
EJEMPLO A2 a) Preparación del intermediario 6 Se agregó por goteo nBuLi 1.6 M en hexano (0.0382 mol) a -60°C bajo flujo de N a una mezcla de 6-bromo-3-etil-2-metoxi-quinolina (0.03 mol) en THF (50 ml). La mezcla fue agitada a -60°C por espacio de 1 hora. Se agregó por goteo una solución de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxih-6-carboxaldehído (0.0361 mol) en THF (50 ml). La mezcla fue agitada a -60°C por espacio de 2 horas, luego a -40CC durante 1 hora, se vertió en agua e hidróxido de amonio y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar 10.56 g del intermediario 6. b) Preparación del intermediario 7 Una mezcla del intermediario 6 (0.0398 mol) en ácido clorhídrico 3N (100 ml) y THF (20 mí) fue agitada a 60°C por espacio de 12 horas, luego vertida en agua helada e hidróxido de amonio y extraída con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente. El residuo fue captado en 2-propanona y DIPE, separado por filtración y secado, para dar 6.2 g (47%) del intermediario 7, punto de fusión 232°C.
EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 8 Se agregó nBuLi 1.6M (0.102 mol) por goteo a -78°C a una solución de 6-bromo-2-cloro-3-etil-quinolina (0.085 ml) en THF (200 ml) bajo flujo de N2. La mezcla fue agitada a -78°C por espacio de 1 hora. Se agregó por goteo una solución de N-metoxi-N-metil-benzamida (0.085 mol) en THF (50 mí) a -78°C. La mezcla fue agitada de -78°C a 0°C por espacio de 2.30 h, hidrolizada con agua y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: cidohexano/EtOAc 93/7). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (7.5 g, 30%) fue cristalizado de 2-propanona. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 7.15 g (28%) de intermediario 8, punto de fusión 94°C. b) Preparación del intermediario 9 Una mezcla del intermediario 8 (0.169 mol) en ácido clorhídrico 3N (250 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante 12 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y separada por filtración. El precipitado fue lavado con agua luego con 2-propanona y luego con éter dietílico. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar 26 g (55%) del intermediario 9. c) Preparación del intermediario 10 Se agregó en porciones borohidrato de sodio (0.018 mol) a 0°C bajo N2 a una solución del intermediario 9 (0.018 mol) en MeOH (100 ml), se agitó la mezcla a 5°C por espacio de 1 h y luego a temperatura ambiente por espacio de 1 h. La mezcla fue vertida en agua helada y separada por filtración. Se lavó el precipitado con 2-propanona y éter dietílico y se recristalizó de 2-propanona/MeOH, para dar 2.6 g (52%) del intermediario 10, punto de fusión 235.7°C.
EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 11 Se agregó 2-metil-2-propanol, sal de potasio (0.21 mol) y luego MeOH (10.5 ml) a 0°C, a una solución de isocianuro de tosilmetilo (0.085 mol) en DMSO (300 ml). Se agregó el intermediario 2 (0.06 mol) a 5°C y se agitó la mezcla a 5°C por espacio de 1 h. Se vertió la mezcla en agua helada y se extrajo con DCM. Se lavó la capa orgánica con una solución de ácido clorhídrico 3N y se evaporó a sequedad. El residuo fue cristalizado de éter dietílico, para dar 6.3 g (40%) del intermediario 11. b) Preparación del intermediario 12 Se agregó una solución de ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico (0.048 mol) en DCM a 0°C a una solución del intermediario 11 (0.024 mol) en DCM y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 12 h. Se lavó la mezcla con carbonato de potasio al 10% y se extrajo con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se sparó por filtración y evaporó, para dar 6.28 g (94 %) del intermediario 12.
EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 13 Se enfrió a 0°C una solución del intermediario 1 (0.08 mol) en DCM (300 ml). Se agregó por goteo cloruro de tionilo (0.4 mol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 12 h. Se vertió la mezcla en agua helada, se basificó con hidróxido de amonio y se extrajo con DCM. Se. secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó hasta secarse. El producto se usó sin purificación adicional, para dar 21.5 g del intermediario 13. b) Preparación del intermediario 14 Una mezcla de intermediario 13 (0.08 mol), 1-H-1 ,2,4-triazol (0.24 mol) y carbonato de potasio (0.24 mol) en acetonitrilo (200 ml) fue agitada y calentada a 80°C durante 48 horas. La mezcla fue vertida en agua y extraída con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó a sequedad. El residuo (25.22) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 97/3). Se recogieron y evaporaron, las fracciones crudas, para dar 14.3 g (60%) del intermediario 14. c) Preparación del intermediario 15 Se agitó a temperatura ambiente, por espacio de 12 h, una solución del intermediario 14 (0.043 mol) y ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico. La mezcla fue vertida en agua, basificada con hidróxido de amonio y extraída con DCM. Se secó al capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó a sequedad. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar 14 g del intermediario 15.
EJEMPLO A6 Preparación del intermediario 16 Se agitó a 160°C durante un fin de semana una mezcla del intermediario 4 (0.076 mol) en formamida (300 ml) y ácido fórmico (100 ml) y se vertió en agua helada. Se filtró el precipitado, se enjuagó con agua y luego con éter dietílico y se secó. Se cristalizó el residuo de DCM/MeOH. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 14.5 g (65%) del intermediario 16, punto de fusión >260°C. b) Preparación del intermediario 17 y 18 .HC] <1:Í) intermediario 17 e intermediario 18 Una mezcla del intermediario 16 (0.44 mol) en ácido clorhídrico 6N (290 ml) fue agitada a 100°C por espacio de 4 horas y 30 minutos, luego llevada a temperatura ambiente. El precipitado fue filtrado, lavado con agua, luego con éter dietílico y secado para dar 13.5 g (100%) del intermediario 18 en forma de sal de monoclorhidrato, punto de fusión >260°C. Se basificó una parte de esta fracción (11.8 g) con hidróxido de sodio y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente, para dar 9.95 g del intermediario 17.
EJEMPLO A7 Preparación del intermediario 19 Una mezcla de 1 ,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0.0794 mol) en THF (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 15 min. Se agregó lentamente una mezcla del intermediario 18 (0.0265 mol) en THF (100 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2 horas. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar 7.7 g (100 %) del intermediario 19.
EJEMPLO A8 a) Preparación del intermediario 20 Una mezcla del intermediario 12 (0.022 mol) y cloruro de tosilo (0.033 mol) en carbonato de potasio al 10% (100 ml) y DCM (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 h. La mezcla fue extraída con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó. El residuo fue cristalizado de éter dietílico, para dar 5g (84%) del intermediario 20, punto de fusión 227.5°C. b) Preparación del intermediario 21 Se hidrogenó el intermediario 20 (0.015 mol) en MeOH/NH3 7N (100 ml) con Níquel Raney (4g) como catalizador a temperatura ambiente durante un periodo de 6 horas a una presión de 3 bar (300 kPa) y se lavó el matraz con un chorro de N2. Después de la captación de H2 (2 eq), el catalizador fue separado por filtración y el filtrado evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras, para dar 3 g (73%) del intermediario 21.
EJEMPLO A9 a) Preparación del intermediario 22 Se agregó borohidrato de sodio (0.15 mol) en porciones a 5°C, bajo N2, a una mezcla del intermediario 4 (0.075 mol) en MeOH (500 ml) y THF (500 ml). La mezcla fue agitada a 5°C por espacio de 1 h, y luego a temperatura ambiente por espacio de 1 h. La mezcla fue vertida en hielo y extraída con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04) se separó por filtración y evaporó. Una parte (3 g) del residuo (36.82 g, 92%) fue recristalizada de éter dietílico y THF, para dar 2 g del intermediario 22, punto de fusión 237.7°C. b) Preparación del intermediario 23 Se agregó por goteo cloruro de tionilo (10 ml) a una solución del intermediario 22 (0.0162 mol) en DCM (200 ml) a 0°C. Una vez completada la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 12 h. la mezcla fue evaporada al vacío y se utilizó el producto sin más purificación, para dar 4.6 g (100 %) del intermediario 23.
EJEMPLO A10 a) Preparación del intermediario 24 Se agitó una mezcla del intermediario 4 (0.076 mol) en cloruro de fosforilo (60 ml) a 60°C por espacio de 5 h. La mezcla fue evaporada a sequedad, el residuo fue captado en hielo, basificado con NaHC03 y extraído con EtOAc. Se secó la capa orgánica (MgS04) se separó por filtración y evaporó. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar 18 g (86%) del intermediario 24. b) preparación del intermediario 25 Se agregó metilato de sodio (0.16 mol) a una solución del intermediario 24 (0.035 mol) en MeOH (100 ml) y la mezcla fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 5 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua helada y extraída con EtOAc. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó. El residuo fue cristalizado de éter dietílico, para dar 7 g (72%) del intermediario 25. c) Preparación del intermediario 26 Se agregó lentamente n-BuLi (0.0539 mol) a -70°C bajo flujo de N2 a una solución de 1 -metil-1 H-imidazol (0.0539 mol) en THF (80 ml). La mezcla fue agitada a -70°C durante 30 minutos. Se agregó Clorotrietil-silano (0.0539 mol). Se dejo calentar la mezcla a temperatura ambiente y luego se enfrió a -70°C. Se agregó lentamente n-BuLi (0.0539 mol). Se agitó la mezcla a -70°C. durante 1 hora, luego se dejó calentar a -15°C y se enfrió a -70°C. Se agregó una solución del intermediario 25 (0.0414 mol) en THF (50 ml). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente. El residuo (28 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente DCN/MeOH/H4OH 96.5/3.5/0.1). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, para dar 9.7 g (65%) del intermediario 26.
EJEMPLO A11 a) Preparación del intermediario 27 Se hidrogenó una mezcla de N-(2-metoxietil)-1-(fenilmetil)-4- piperidinamina (0.0402 mol) en etanol (100 ml) a 40°C durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar (300 kPa) por espacio de 3 horas con Pd/C al 10% (1 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 eq), el catalizador fue filtrado con celite, lavado con etanol y se evaporó el filtrado. Se utilizó el producto sin más purificación, dando 6.5 g (99%) del intermediario 27. b) Preparación del intermediario 28 Se agregó metilato de sodio al 30% en MeOH (138 ml) a una mezcla de 2-bromo-6-cloro-fenantridina (0.124 mol) en MeOH (413 ml). La mezcla fue agitada y mantenida a reflujo durante la noche, luego vertida en hielo y extraída con DCM. El precipitado fue separado por filtración y secado. Se secó el filtrado (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (19.7 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente: DCM/cicIohexano 30/70). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, para dar 9.6 g (27%) del intermediario 28. c) Preparación del intermediario 29 Se agregó nBuLi 1.6 M (0.028 mol) por goteo a -78°C, bajo flujo de N ) a una mezcla del intermediario 28 (0.014 ml) en THF (40 ml). La mezcla fue agitada a -78°C por espacio de 1 hora. Se agregó una mezcla de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-carboxaldehído (0.0305 mol) en THF (40 ml). La mezcla fue agitada a -78°C por espacio de 1 hora, hidrolizada y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente. El residuo (11.2 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: ci ohexano/EtOAc 70/30). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, para dar 4 g (77%) del intermediario 29. d) Preparación del intermediario 30 Se agitó una mezcla del intermedio 29 (0.0107 mol) en ácido clorhídrico 3N (40 ml) y THF (10 ml) y se mantuvo a reflujo durante la noche y se vertió en agua. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 3.7 g (97%) del intermediario 30. e) Preparación del intermediario 31 Se agregó cloruro de tionilo (10 ml) a temperatura ambiente a una mezcla del intermediario 30 (0.0028 mol) en DCM (10 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el solvente a sequedad. Se utilizó el producto sin más purificación para dar 1.3 g (cuant) del intermediario 31.
EJEMPLO A12 Preparación del intermediario 32 Se agregó nBuLi 1.6 M (0.0451 mol) lentamente a -78°C bajo flujo de N2, a una solución de 6-bromo-3-etil-2-metoxi-quinolina (0.0376 mol) en THF (200 ml). La mezcla fue agitada durante 90 min y enfriada nuevamente a -78°C. Se agregó por goteo una mezcla de piperonilaldehído (0.0376 mol) en THF (100 ml). La mezcla fue agitada por espacio de 2 horas, vertida en agua y cloruro de amonio y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente a sequedad. El residuo (14.9 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH 99/1). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 1 g del intermediario 32, punto de fusión 116°C.
EJEMPLO A13 a) Preparación del intermediario 33 Se agregó cloruro de tionilo (0.069 mol) por goteo a 10°C bajo N2 a una solución del intermediario 10 (0.0183 mol) en DCM (50 ml) y se agitó la mezcla a 10°C por espacio de 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue evaporada y el residuo fue captado en DCM. Se alcalizó la mezcla con carbonato de potasio al 10% y se extrajo con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), que fue separada por filtración y evaporada, para dar 5.10 g (94%) del intermediario 33. b) Preparación del intermediario 34 Una mezcla de 4,4-piperidindiol, clorhidrato (0.1974 mol) y carbonato de potasio (0.396 mol) en DMF (150 ml) fue agitada a 40°C bajo flujo de N2 durante 15 minutos y luego se agregó rápidamente a 40°C bajo N2 a una solución del intermediario 33 (0.0987 mol) en DMF (150 ml). La mezcla fue agitada bajo flujo de N2 por espacio de 12 horas. Se evaporó el solvente a sequedad. Se captó el residuo en agua y DCM, se lavó con ácido clorhídrico 3N y decantó. Se basificó la capa acuosa con hidróxido de amonio y se extrajo con DCM. Se secó la capa orgánica combinada (MgS0 ), se filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo (17 g) por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/25/0.5). Sé colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de 2-propanona/DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 3.2 g del intermediario 34.
EJEMPLO A14 a) Preparación del intermediario 35 Se agregó lentamente a 5°C cloruro de 1-acetil-4-piperidincarbonilo (0.1227 mol) a una mezcla de cloruro de aluminio (0.2699 mol) en 1 ,2-dicloro-etano (25 ml). La mezcla fue calentada a 65°C. Se agregó 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina (0.18405 mol). La mezcla fue agitada a 65°C por . espacio de 15 horas, enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua y extraída cbn DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (44.44 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH 97.5/2.5). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Parte (0.2 g) del residuo (27 g, 76%) fue cristalizada de MEK y DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar el intermediario 35, punto de fusión 102°C. b) Preparación del intermediario 36 Se agregó nBuLi 1.6M (0.09 mol) lentamente a -78°C, bajo flujo de N2, a una solución de 6-bromo-3-etil-2-metoxi-quinolina (0.075 ml) en THF (200 ml). La mezcla fue agitada durante 1 hora. Se agregó por goteo, a -78°C, una mezcla del intermediario 35 (0.075 mol) en THF (100 ml). La mezcla fue agitada a -30°C por espacio de 2 horas, vertida en agua y cloruro de amonio y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente a sequedad. El residuo (37.1 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.15): Se colectaron las fracciones buscadas y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de DI PE. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.8 g del intermediario 36, punto de fusión 114°C. c) Preparación del intermediario 37 Una mezcla del intermediario 36 (0.0504 mol) en ácido clorhídrico 3N (400 ml) y THF (200 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante 12 horas, luego vertida en agua helada, basificada con hidróxido de amonio y extraída con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 7.45 g (37%) del intermediario 37, punto de fusión 249°C. d) Preparación del intermediario 38 Se hidrogenó una mezcla del intermediario 37 (0.015 mol) en MeOH (100 ml) a 50°C bajo una presión de 20 bar (2000 kPa) por espacio de horas con Pd/C al 10% (1.3) como catalizador. Después de la capacitación de H2, el catalizador fue separado por filtración. Se continuó la hidrogenación.
Y el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo (5.4 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1 ). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, para dar 3.5 g (54%) del intermediario 38.
EJEMPLO A15 a) Preparación del intermediario 39 Se agregó nBuLi 1.6 M (0.02986 mol) a -78°C a una solución de 6-bromo-2-cloro-3-etil-quinolina (0.02488 ml) en THF (120 ml) bajo flujo de N2. La mezcla fue agitada a -30°C por espacio de 1 hora y enfriada nuevamente a -70°C. Se agregó lentamente una mezcla de 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-¡l)-3-(1-piperidinil)-1 -propanona (0.02488 mol) en THF (60 ml). La mezcla fue agitada a -70°C por espacio de 1 hora, vertida en agua y cloruro de amonio y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente a sequedad. El residuo (14.92 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0.1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, para dar 7.2 g (63%) del intermediario 39. b) Preparación de los intermediarios 40. 41 v 42 intermediario 40 intermediario 41 intermediario 42 (mezcla de isómeros E + Z) (isómero E) (isómero Z) Una mezcla del intermediario 39 (0.0123 mol) en ácido clorhídrico 6N (95 ml) y THF (38 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 15 horas, enfriada a temperatura ambiente, vertida sobre hielo, basificada con una solución concentrada de hidróxido de amonio y extraída con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente a sequedad. El residuo (13.6 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0.5). Se recogieron tres fracciones buscadas y se evaporaron sus solventes, para dar 2.1 g de F1 (isómero E), 2 g de F2 (isómero Z) y 0.67 g del intermediario 40 (mezcla de los isómeros E+Z). Las fracciones F1 y F2 fueron cristalizadas de 2-propanona. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.7 g del intermediario 41 (E) y 0.7 g del intermediario 42 (Z).
EJEMPLO A16 Preparación del intermediario 43 Se agregó cloruro de oc-etil-cinnamoilo (0.107 mol) a 0°C a una solución de 4-(1H-imidazol-1-ilfenilmetil)-bencenamina (0.089 mol) en piridina (20 ml) y DCM (150 ml) y la mezcla fue agitada por espacio de 4 h. Se evaporó la mezcla a sequedad, se basificó el residuo con hidróxido dé amonio y se extrajo con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y se evaporó a sequedad. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar el intermediario 43.
EJEMPLO A17 a) Preparación del intermediario 44 A una solución de 1-(4-clorofenil)-2-(4-nitrofenil)-etanona (0.09064 mol) en MeOH (500 ml), se agregó níquel Raney (25 g). La mezcla fue agitada bajo presión reducida (3 bar) (300 kPa) por espacio de 30 minutos.
A continuación, la mezcla de reacción fue separada por filtración. Se evaporó el solvente para dar el intermediario 44. b) Preparación del intermediario 45 A una solución del intermediario 44 (0.252 mol) en DCM (600 ml), se agregó por goteo anhídrido del ácido acético (71.5 ml). La mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla fue vertida en agua helada, neutralizada con hidróxido de amonio concentrado, decantada, lavada, secada y se evaporó el solvente para dar 72 g (99%) del intermediario 45, punto de fusión 190°C. c) Preparación del intermediario 46 A una mezcla del intermediario 45 (0.25 mol) en anhídrido del ácido acético (500 ml) a temperatura ambiente, se agregó en porciones ácido nítrico (fumante) (39.6 ml). La mezcla fue agitada durante 1 hora.
Seguidamente, se vertió la mezcla en agua helada, se neutralizó con hidróxido de amonio concentrado, se separó por filtración, se lavó con MEK y secó, para dar 47 g (56.5%) del intermediario 46, punto de fusión 145°C. d) Preparación del intermediario 47 Una mezcla del intermediario 46 (0.1202 mol) en ácido clorhídrico 3N (100 ml) y THF (300 ml) fue agitada a 60°C por espacio de 12 horas y vertida en agua y extraída tres veces con DCM (3x80 ml). Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente, para dar 34 g (97%) del intermediario 47, punto de fusión 112°C. e) Preparación del intermediario 48 Una mezcla del intermediario 47 (0.0103 mol) en MeOH (350 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar (300 kPa) por espacio de 90 minutos, con níquel Raney (34 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (3 eq), el catalizador fue filtrado con celite, lavado con MeOH y se evaporó el filtrado, dando 23 g (75%) del intermediario 48, punto de fusión 128°C. f) Preparación de los intermediarios 49 y 50 intermediario 49 e intermediario 50 Una mezcla del intermediario 48 (0.0882 mol) en agua (160 ml) fue agitada a 0°C. Se agregó una solución de ácido 2-oxo-butanóico (0.112 mol) en ácido acético (70 ml) en porciones a 0°C. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por espacio de 12 horas, se vertió en agua e hidróxido de sodio 3N y se extrajo con DCM y MeOH. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente. Se disolvió el residuo (33 g) en DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1. Un precipitado fue separado por filtración (*) y cristalizado dos veces de MeOH y DCM. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.64 g (3%) del intermediario 49, punto de fusión 228°C. (*) El filtrado fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (20-45 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Se colectaron las fracciones buscadas y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de 2-propanona y éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 1.5 g (5%) del intermediario 50, punto de fusión 236°C.
EJEMPLO A18 a) Preparación del intermediario 51 A una solución del intermediario 46 (0.141 mol) en MeOH (500 ml), enfriada a 10°C, se agregó en porciones borohidrato de sodio (0.0141 mol). Luego se agregó agua y el precipitado fue separado por filtración, lavado y secado, para dar 44 g (93.2%) del intermediario 51. b) Preparación del intermediario 52 A una solución del intermediario 51 (0.131 mol) en DCM (400 ml), se agregó trietilamina (36.6 ml). La mezcla fue enfriada a 0°C. Luego se agregó por goteo cloruro de metanosulfonilo (20.35 ml). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se vertió la mezcla en agua helada, se decantó, lavó, secó (MgS04) y se evaporó el solvente, para dar 58 g (100%) del intermediario 52. c) Preparación del intermediario 53 Una mezcla del intermediario 52 (0.131 mol) en acetonitrilo (400 ml), 1 H-imidazol (0.658 mol) y carbonato de potasio (89.06 g) fue agitada a 80°C durante la noche. Se evaporó el solvente a sequedad y luego se captó el residuo en DCM, para luego decantarlo, lavarlo, secarlo y evaporar el solvente. Ei residuo (35 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2) para dar 13 g (27.6 %) del intermediario 53, punto de fusión 131°C. d) Preparación del intermediario 54 Una mezcla de intermediarios 53 (0.0352 mol) en hidróxido de sodio 2N (130 ml) y etanol (13 ml) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 24 horas, luego se neutralizó la mezcla de reacción con ácido clorhídrico y se extrajo con DCM. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó (MgS04), se separó por filtración y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de DIPE/2-propanona y se colectó el precipitado así obtenido para dar 10 g (82.8 %) del intermediario 54, punto de fusión 153°C. e) Preparación del intermediario 55 Una mezcla de intermediario 54 (0.0292 mol) en MeOH (100 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora con Níquel Raney (10 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (3 eq , la solución fue filtrada con una plancha celite y el solvente evaporado (vac.) para dar 9.1 g del intermediario 55 (utilizado asi en el siguiente paso de reacción sin más purificación).
EJEMPLO A19 a) Preparación del intermediario 56 A una solución del intermediario 46 (0.141 mol) en MeOH (500 ml) enfriada a 10°C, se agregó en porciones borohidrato de sodio (0.0141 mol). A continuación se agregó agua y el precipitado fue separado por filtración, lavado y secado para dar 44 g (93.2%) del intermediario 56. b) Preparación del intermediario 57 Se agregó lentamente cloruro de metilsulfonilo (0.048 mol) a 0°C, a una solución del intermediario 56 (0.0239 mol) y trietilamina (0.048 mol) en DCM (80 ml). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante un periodo de 4 horas. Se evaporó el solvente a sequedad. Se utilizó el producto sin más purificación, para dar el intermediario 57. c) Preparación del intermediario 58 Una mezcla del intermediario 57 (0.0291 mol), pirrolidina (0.0871 mol) y carbonato de potasio (0.0868 mol) en acetonitrilo (150 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 12 horas, luego enfriada, filtrada, lavada con acetonitrilo, filtrada nuevamente y el solvente evaporado a sequedad. Se captó el residuo en DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 99/1/0.1). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente, para dar 1.7 g (15%) del intermediario 58. d) Preparación del intermediario 59 Una mezcla del intermediario 58 (0.00438 mol) en hidróxido de sodio 3N (80 m) y etanol (20 ml) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 12 horas, vertida en agua y extraída con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS?4), filtró y evaporó el solvente, para dar 1.2 g (80%) del intermediario 59. e) Preparación del intermediario 60 Una mezcla del intermediario 59 (0.00347 moi) en MeOH (80 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente bajo una presión de 3 bar (300 kPa) por espacio de 30 minutos, con níquel Raney (1.2 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (3 eq.), el catalizador fue filtrado con celite, lavado con MeOH y se evaporó el filtrado. Se utilizó el producto sin más purificación, dando 0.98 g del intermediario 60.
EJEMPLO A20 a) Preparación del intermediario 61 Reacción (I): Una mezcla de ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (0.125 mol) en cloruro de tionilo (30 mi) y cloroformo (60 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante 4.5 horas y luego la mezcla de reacción fue concentrada a sequedad, para dar el residuo (I). Reacción (II): Se disolvió el residuo (I) en clorobenceno (65 ml) y se agregó la solución así obtenida, por goteo y con enfriamiento (baño de hielo) a una suspensión agitada de cloruro de aluminio (0.188 mol) en clorobenceno (65 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y vertida en agua helada, luego extraída con DCM. Se lavó el extracto con una solución de NaHC03 y con agua, seguidamente se secó (MgS0 ) y concentró (al vacío) a sequedad. Se hizo cristalizar el residuo de 2-propanol y se colectó el producto deseado, para dar 23.7 g del intermediario 61 , punto de fusión 83.4°C. d) Preparación del intermediario 62 Se calentó una mezcla del intermediario 61 (0.06 mol) y NH3 (10 g) en MeOH (180 ml) y dióxido de tiofano (20 ml) durante la noche en un tubo de presión a 120-130°C, luego el MeOH fue destilado bajo presión reducida y el residuo agitado en una solución diluida de ácido clorhídrico en ebullición. La mezcla fue enfriada y el precipitado así obtenido fue separado por aspiración, luego lavado con agua y recristalizado de etanol. Por último, se recogió el producto buscado, dando 12 g (72.3%) del intermediario 62, punto de fusión 200.9°C. c) Preparación del intermediario 63 Una mezcla del intermediario 62 (0.0686 mol) en DCM (200 ml) y cloruro de acetilo (20 mí) fue agitada durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se evaporó el solvente a sequedad. El resiudo fue captado en éter dietílico (50 ml), luego el producto buscado fue separado por filtración y secado, para dar 2.16 g (99%) del intermediario 63, punto de fusión 138°C. d) Preparación del intermediario 64 Una mezcla del intermediario 63 (0.066 mol) en MeOH (200 ml) fue agitada a 0°C y se agregó por goteo una solución de borohidrato de sodio (0.066 mol) luego se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó el solvente. El residuo fue extraído con DCM(MeOH/H2? y se secó el extracto (MgS04). Por último, se evaporó el solvente y se recogió el producto buscado para dar 20.4 g (97%) del intermediario 64, punto de fusión 198°C. e) Preparación del intermediario 65 En un matraz de reacción de 3 cuellos (500 ml), equipado con un embudo de adición y termómetro, se enfrío una mezcla del intermediario 64 (0.062 mol) y trietilamina (0.125 mol) en DCM (200 ml) a 0°C y se agregó cloruro de metiisulfonilo (0.125 mol) por goteo, manteniendo la temperatura a 0-5°C, luego se agitó la mezcla de reacción por espacio de 4 horas a temperatura ambiente y se vertió en agua (1000 ml). Se separó la capa orgánica, se secó (MgS?4), se separó por filtración y se evaporó el solvente, para dar 18 g (aceite, 85%) del intermediario 65. f) Preparación del intermediario 66 Una mezcla del intermediario 65 (0.0490 mol), 1 H-1,2,4-triazol (0.265 mol) y carbonato de potasio (0.267 mol) en acetonitrilo (200 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 2 horas, luego el solvente fue evaporado a sequedad y el residuo repartido entre agua y DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04); se separó por filtración y se evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente para dar 14 g (71%) de intermediario 66. g) Preparación del intermediario 67 Una mezcla del intermediario 66 (0.0376 mol) en ácido clorhídrico 3N (80 ml) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 12 horas y se le agregó agua (200 ml), tras lo cual se neutralizó la mezcla de reacción con carbonato de potasio y se extrajo con DCN/MeOH. Se secó el extracto orgánico (MgS?4) y se evaporó el solvente. El residuo (12 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH 98/2). Se colectaron las fracciones del producto y se evaporó el solvente, para dar 7.2 g (58%) del intermediario 67. h) Preparación del intermediario 68 Una mezcla del intermediario 67 (0.0218 mol) en MeOH (100 ml) fue hidrogenada durante 1 hora con Níquel Raney (7 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (3 eq.), se lavo con un chorro de N2 y el catalizador fue filtrado con celite. Se utilizó el resiudo obtenido sin alteraciones en el siguiente paso de reacción, para dar 6.54 g del intermediario 68.
EJEMPLO A21 Preparación del intermediario 69 Se agregó nBuLi 1.6 M (0.02986 mol) a -78°C a una solución de 6-bromo-3-etil-2-metoxi-quinolina (0.02488 mol) en THF (120 ml) bajo flujo de N2. La mezcla fue agitada a -30°C durante 1 hora y enfriada una vez a más de -70°C. Se agregó lentamente una mezcla de 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-3-(1-pipridinil)-1 -propanona (0.02488 mol) en THF (60 ml). La mezcla fue agitada a -70°C por espacio de 1 hora, vertida en agua y cloruro de amonio y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y evaporó el solvente a sequedad. El residuo (14.92) fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4?H 94/6/0.1 ). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporo el solvente, para dar 7.2 g (63%) del intermediario 69.
EJEMPLO A22 Preparación del intermediario 70 Se agregó lentamente nBuLi 1.6 M en hexano (0.09 mol) a -78°C a una solución de 6-bromo-3-etil-2-metoxi-quinolina (0.075 ml) en THF (200 ml) bajo flujo de N2. La mezcla fue agitada durante 1 hora. Se agregó por goteo una mezcla de 1-acetil-4-[(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)carbonil]-piperidina (0.075 mol) en THF (100 ml) a -78°C. La mezcla fue agitada a -30°C por espacio de 2 horas, vertida en agua y cloruro de amonio y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ), filtró y evaporó a sequedad. El residuo (37.1 g) fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.15). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.8 g del intermediario 70, punto de fusión 114°C.
B. Preparación de los compuestos finales EJEMPLO B1 Preparación del compuesto 1 Una mezcla del intermediario 5 (0.013 mol) en ácido clorhídrico 6N (40 ml) y 2-propanol (40 ml) fue agitada y calentada a 80°C por espacio de 6 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua helada, basificada con NH4OH y extraída con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó por filtración y evaporó. El residuo fue purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó. El residuo (3.9 g) fue cristalizado de EtOAc, para dar 2.47 g (27%) del compuesto 1 , punto de fusión 174.3°C.
EJEMPLO B2 Preparación del compuesto 2 Se agregó ácido sulfúrico (1 ml) a 0°C, a una solución de óxido de cromo (VI) (0.01186 mol) en agua (2.2 ml). Seguidamente se agregó la mezcla a 0°C a una suspensión del intermediario 7 (0.00593 mol) en 2-propanona (40 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 3 horas, vertida en una solución acuosa de carbonato de potasio al 10% y extraída con DCM. El precipitado fue separado por filtración y lavado con una mezcla en ebullición de DCM y MeOH (50/50). Se secó la capa orgánica combinada (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo fue cristalizado de MeOH. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.69 g del compuesto 2, punto de fusión 255°C.
EJEMPLO B3 Preparación del compuesto 3 Se agitó a 100°C, durante 3 h, una mezcla del intermediario 10 (0.01432 mol) en anhídrido del ácido acético (50 ml). La mezcla fue vertida en hielo, basificada con hidróxido de amonio y extraída con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó (MgS?4), separó por filtración y se evaporó a sequedad. El residuo fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de éter dietílico, para dar 1.65 g (36%) del compuesto 3, punto de fusión 168.2°C.
EJEMPLO B4 Preparación del compuesto 4 Una mezcla del intermediario 12 (0.022 mol) y cloruro de tosilo (0.033 mol) en carbono de potasio al 10% (100 ml) y DCM (100 ml) fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 h. Se extrajo la mezcla con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04), se separó y evaporó. El residuo fue cristalizado de éter dietílico, para dar 5 g (84%) del compuesto 4, punto de fusión 227.5°C.
EJEMPLO B5 Preparación del compuesto 5 Una solución del Intermediario 15 (0.044 mol) en anhídrido de ácido acético (100 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 12 h. La mezcla fue evaporada a sequedad. Se captó el residuo en agua, se basificó con hidróxido de amonio y se extrajo en DCM. La capa orgánica fue secada (MgS0 ), separada por filtración y evaporada a sequedad. El residuo (13.49 g), fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó. Se agregó el residuo (3 g, 22%) a una solución de carbón activado y MeOH. La mezcla fue agitada, filtrada a través de celite y evaporada a sequedad. El residuo fue cristalizado de MEK, para dar 1.77 g- (13%) del compuesto 5, punto de fusión 254.2°C.
EJEMPLO B6 Preparación del compuesto 6 Se agregó formaldehído (0.189 mol) y cianotrihidroborato de sodio (0.028 mol) a una mezcla del intermediario 17 (0.00945 mol) en acetonitrilo (50 ml). Se agregó ácido acético (0.019 mol) cuidadosamente en el curso de un periodo de 10 minutos y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 3 horas. Se extrajo la mezcla con éter dietílico y se íavó con hidróxido de sodio 3N. Se secó la capa orgánica (MgS0 ), se separó por filtración y evaporó. El residuo fue recristalizado de 2-propanona, para dar 1.6 g (76%) del compuesto 6, punto de fusión 226.7°C. .
EJEMPLO B7 Preparación del compuesto 7 Se agregó 1-piperidinpropanamina (0.0794 mol) a una solución del intermediario 19 (0.0265 mol) en THF (200 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 4 horas. Se evaporó el solvente a sequedad. El residuo fue lavado varias veces con agua y captado en DCM/MeOH 98/2. Se secó la solución orgánica (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (4 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se lavó el residuo con éter dietílico y se secó. El residuo (2.8 g) fe captado en carbonato de potasio al 10% y DCM y extraído con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo (2.2) fue cristalizado de éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y «ecado, para dar 1.85 g (16%) del compuesto 7 en forma de hidrato (1 :1 ).
EJEMPLO B8 Preparación del compuesto 8 Se agregó cloruro de acetilo (0.012 mol) en DCM a 0°C a ua solución del intermediario 21 (0.01 mol) en DCM (52 ml) y piridina (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente por espacio de 2 h. Se agregó agua y se extrajo el producto con DCM. Se lavó la capa orgánica con HCl acuoso 1 N, luego con carbonato de potasio acuoso al 10%, se secó (MgS04), se separó por filtración y evaporó. El residuo (3.02 g) fue recristalizado de EtOAc y éter dietílico, para dar 1.7 g (51%) del compuesto 8, punto de fusión 206.2°C.
EJEMPLO B9 Preparación del compuesto 9 Una solución del intermediario 23 (0.0088 mol) en MeOH (50 ml) fue agitada y mantenida a reflujo durante 4 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y evaporada al vacío. El residuo fue captado en EtOAc/DCM/MeOH y agitado con carbón activado. El precipitado fue filtrado a través de celite y el filtrado evaporado. El residuo fue recristalizado de DCM/MeOH, para dar 1.5 g (62%) del compuesto 9, punto de fusión 207.3°C.
EJEMPLO B10 Preparación del compuesto 10 Se agregó ácido clorhídrico 12N (20 ml) y cloruro de estaño (II) (0.0888 mol) a una mezcla del intermediario 26 (0.0148 mol) en ácido acético (80 ml). La mezcla fue agitada a 120°C por espacio de 24 horas, vertida en agua, basificada con hidróxido de amonio, filtrada a través de celite y enjuagada con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ), filtró y se evaporó el solvente. El residuo (4.86 g) fue cristalizado de 2-propanona y éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado. El residuo (4.05 g, 83%) fue captado en DCM. La mezcla fue lavada con agua y filtrada a través de celite. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSÜ4), se filtró y evaporó el solvente. El residuo (3.46 g) fue cristalizado de 2-propanona y éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 2.71 g del compuesto 10 en forma de hidrato (1 :1 ), punto de fusión 240°C.
EJEMPLO B11 Preparación del compuesto 11 Se agitó a 80°C por espacio de 2 horas una mezcla del intermediario 31 (0.0028 mol), el intermediario 27 (0.0056 mol) y carbonato de potasio (0.0084 mol) en acetonitrilo (10 ml). Se agregó agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente. El residuo (1.1 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH OH 84/6/0.2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (0.6 g, 43%) fue cristalizado con éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.201 g (14%) del compuesto "11 , punto de fusión 116°C.
EJEMPLO B12 Preparación del compuesto 12 Una mezcla del intermediario 32 (0.0235 mol) en ácido clorhídrico 3N (132 ml) y THF (80 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 4 horas, enfriada a temperatura ambiente y vertida en agua helada. Ei precipitado fue separado por filtración, lavado con agua y con éter dietílico y secado. Parte (1 g) del residuo (5.7 g) fue cristalizada de 2-propanona. El precipitado fue separado por filtración, lavado con éter dietílico y secado, para dar 0.5 g del compuesto 12, punto de fusión 211°C.
EJEMPLO B13 Preparación del compuesto 13 Se agregó cianotriborohidrato del sodio (0.0147 mol), en porciones, a una solución del intermediario 34 (0.0147 mol) y 2-metoxi- etanamina (0.0176 mol) en MeOH (80 ml), con agitación a 0°C bajo flujo de N2. Se dejó entibiar la mezcla a temperatura ambiente en el curso de un periodo de 30 minutos, luego se vertió en agua y se extrajo dos veces con DCM (2 x 100 ml). Se secó la capa orgánica combinada (MgS04), se. filtró y se evaporó el solvente. El residuo (5 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.3). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se dejó que el residuo cristalizara. El precipitado fue separado por filtración y secado. El residuo fue recristalizado de éter dietílico y éter de petróleo. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 2.1 g (34%) del compuesto 13.
EJEMPLO B14 Preparación del compuesto 14 y 15 Compuesto 14 y Compuesto 15 (E,E). H20 (1 :1 ) Se agitó una mezcla del intermediario 38 (0.001409 mol), (3-cloro-1-propenil)-benceno (0.00183 mol) y carbonato de potasio (0.00507 mol) en DMF (10 ml) a 70°C por espacio de 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica (MgS04), se filtró y evaporó el solvente a sequedad. El residuo (2.95 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1 y 80/20/0.5). Se colectaron dos fracciones y se evaporaron sus solventes, para dar 0.24 g de F1 (33%) y 0.5 g de F2 (53%). F1 fue cristalizado de 2-propanona y DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado, dando origen a 0.16 g del compuesto 14, punto de fusión 107°C. F2 fue cristalizado de 2-propanona y éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado. El residuo (0.38 g) fue captado en HCl (3N). La mezcla fue extraída con DCM. Se separó la capa orgánica, que fue secada (MgS04), filtrada y el solvente evaporado a sequedad dando origen a 0.25 g del compuesto 15, punto de fusión 198°C.
EJEMPLO B15 Preparación del compuesto 16 Una mezcla del intermediario 40 (0.00836 mol) en MeOH (60 ml) fue hidrogenada bajo una presión de 3 bar (300 kPa) por espacio de 15 horas con Pd/C al 10% (0.36 g) como catalizador. Después de la captación de H2 (1 eq.) el catalizador fue filtrado a través de celite y el filtrado evaporado a sequedad. El residuo (3.4 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron sus solventes. El residuo (1.8 g, 50%) fue cristalizado de MEK y DI PE. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar el compuesto 16, punto de fusión 181°C.
EJEMPLO B16 Preparación del compuesto 17 Una mezcla del intermediario 43 (0.088 mol) y clorobenceno (1.162 mol) en cloruro de aluminio (300 ml) fue agitada a 100°C por espacio de 12 h. La mezcla fue vertida en agua helada, basificada con hidróxido de amonio, filtrada a través de celite y extraída con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS0 ), se separó por filtración y se evaporó a sequedad. El residuo (49.35 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.2). Se recogieron y evaporaron las fracciones puras. El residuo (4.1 g, 14%) y norit en MeOH fue agitado a 50°C. la mezcla fue filtrada a través de celite y el filtrado evaporado a sequedad. El residuo fue cristalizado de MEK/DIPE/MeOH, para dar 2.58 g (9%) del compuesto 17, punto de fusión 220.1 °C.
EJEMPLO B17 Preparación del compuesto 18 Una mezcla del compuesto 2 (0.0089 mol) en ácido fórmico (11.3 ml) y formamida (3 ml) fue agitada a 160°C por espacio de 15 horas y luego enfriada a temperatura ambiente. Se volvió a agregar ácido fórmico (11.3 ml) y formamida (3 ml). La mezcla fue agitada a 160°C por espacio de 6 horas, enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua helada y basificada con una solución concentrada de hidróxido de amonio. Se agregó DCM. El precipitado fue separado por filtración y captado en agua y MeOH. La mezcla fue agitada por espacio de 20 minutos. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 1.55 g (48%) del compuesto 18, punto de fusión >260°C.
EJEMPLO B18 Preparación del compuesto 19 Se agregó lentamente tetrahidroborato de sodio (0.0292 mol) a 0°C bajo flujo de N2, a una suspensión de la mezcla (0.024 mol) del intermediario 49 (0.012 mol) y el intermediario 50 (0.012 mol) en MeOH (80 ml) y THF (80 ml). La mezcla fue agitada durante 1 hora, luego vertida en agua y extraída con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (7.5 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/2-propanol/NH4OH 96/4/0.1 ). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se separó el residuo (5 g) en sus isómeros por cromatografía en columna en C 8 (columna HYPERSIL® c 18 10 µm) (eluyente: MeOH/H20 68/32). Se colectaron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo (2 g, 25%) fue cristalizado de MeOH. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 2 g del compuesto 19, punto de fusión 204°C.
EJEMPLO B19 Preparación del compuesto 20 Una solución del intermediario 55 (0.02 mol) en agua (100 ml) fue agitada a 0°C y luego se agregó una solución de ácido propionilfórmico (0.029 mol) en ácido acético (30 ml) por goteo; a acontiinuación se agitó la solución obtenida a temperatura ambiente por espacio de 2 horas y se vertió en agua helada. La mezcla fue neutralizada a pH: 7 con hidróxido de sodio (3N) y extraída con DCM. Se secó la capa orgánica (MgS04) y se evaporó el solvente a sequedad. Se purificó el residuo oleoso (11 g) por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: tolueno/2-propanol/NH4OH 90/10/0.1). Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de MeOH/DCM y los sólidos asi obtenidos fueron colectados para dar 1.6 g (15%) del compuesto 20, punto de fusión 270°C.
EJEMPLO B20 Preparación del compuesto 21 Una mezcla del intermediario 60 (0.0031 mol) y éster etílico del ácido 2-oxo-butanoico (0.00622 mol) en MeOH (50 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 12 horas. Se evaporó el solvente. El residuo (2 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/mh 95/4/0.5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. Se cristalizó el residuo de MEK y DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 0.215 g (18%) del compuesto 21 , punto de fusión 194°C.
EJEMPLO B21 Preparación del compuesto 22 Se agregó por goteo, a 0°C, una mezcla de ácido propionilfórmico (0.0264 mol) en ácido acético (en.) a una solución del intermediario 68 (0.0250 mol) en ácido acético (en.) y agua (80 ml), luego se agitó la solución durante 2 horas a 0°C y se vertió en agua helada. Se agregó hidróxido de sodio (3N) hasta obtener pH 7 y se extrajo la solución así obtenida con DCM/MeOH. Se secó la capa orgánica (MgS0 ) y se evaporó el solvente (al vacío). Se captó el residuo oleoso crudo (12 g) con MeOH/DCM. Se evaporaron las capas originales a sequedad y se cristalizó el residuo de EtOAc/MeOH, por último, se recogió el producto buscado para dar 1.4 g (16%) del compuesto 22, punto de fusión 188°C.
EJEMPLO B22 Preparación de los compuestos 129 y 130 (Z) (E) compuesto 129 compuesto 130 Una mezcla del intermediario 69 (0.0123 mol) en ácido clorhídrico 6N (95 ml) y THF (38 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 15 horas, enfriada a temperatura ambiente, vertida en hielo, basificada con una solución concentrada de NH4OH y extraída con -DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (13.6 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 94/6/0.5). Se recogieron . dos fracciones convenientes y se evaporaron sus solventes. Ambas fracciones fueron recristalizadas de 2-propanona. Cada precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.7 g del compuesto 130, punto de fusión 170°C y 0.7 g del compuesto 129, punto de fusión 252°C.
EJEMPLO B23 Preparación del compuesto 131 Una mezcla del intermediario 70 (0.0504 mol) en ácido clorhídrico 3N (400 ml) y THF (200 ml) fue agitada y mantenida a reflujo por espacio de 12 horas, luego se vertió en agua helada, se basificó con hidróxido de amonio y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS0 ), filtró y se evaporó el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-35 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/0.1 ). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 7.45 g, (37%) del compuesto 131 , punto de fusión 249°C.
EJEMPLO B24 Preparación del compuesto 132 Una mezcla del compuesto 131 (0.00124 mol), 1 -(2-bromoetil)-4-metoxi-benceno (0.00186 mol) y carbonato de potasio (0.00657 mol) en DMF (10 ml) fue agitada a 70°C por espacio de 15 horas, enfriada a temperatura ambiente, vertida en agua y extraída con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y se evaporó el solvente a sequedad. El residuo (2.33 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (15-40 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0.1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo (0.37 g) fue cristalizado de 2-propanona y éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 0.24 g del compuesto 132, punto de fusión 203°C.
EJEMPLO B25 Preparación del compuesto 133 Una solución del compuesto 131 (0.00248 mol) y [(4-metoxifenoxi)metil]-oxirano (0.00289 mol) en 2-propanol (15 ml) fue agitada a 80°C por espacio de 12 horas. Un sólido fue separado por filtración y secado. El residuo fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (35-70 µm) (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.1 ). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el solvente. El residuo fue cristalizado de metil etil cetona y éter dietílico. El precipitado fue separado por filtración y secado para dar 0.72 g (50%) del compuesto 133, punto de fusión 219°C.
EJEMPLO B26 Preparación de los compuestos 144 y 145 Enantiómero A Enantiómero B Compuesto 144 Compuesto 145 Una mezcla del intermediario 42 (0.0046 mol) y Pd/C (0.1 g) en THF (40 ml) fue hidrogenada a temperatura ambiente por espacio de 18 horas bajo presión atmosférica, luego filtrada sobre celite. Se evaporó el filtrado. El residuo (2.5 g) fue purificado por cromatografía con columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH/NH4OH 95/5/0.5, 15-40 µm). Se colectaron dos fracciones y se evaporaron los solventes, para dar 1.6 g de F1 y 0.5 g de F2.
Se separó F1 en dos enantiómeros por cromatografía quiral (Chiralpak AD: eluyente: MeOH 100; 20 µm). Se recogieron dos fracciones y se evaporó el solvente, para dar 0.56 g de F3 y 0.38 g de F4. F3 fue cristalizado de 2-propanona y DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado, dando origen a 0.43 g (21%) del compuesto 144 (punto de fusión 159°C) (enanitómero A). F4 fue cristalizado de 2-propanona/DIPE. El precipitado fue separado por filtración y secado, para dar 0.33 g (16%) del compuesto 145 (punto de fusión 172°C) (enantiómero B).
El cuadro 1 enumera los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos expuestos. Se utilizaron las siguientes abreviaturas en los cuadros: Co. No. significa número de compuesto, ej. [Bn°] hace referencia al mismo método descrito en los ejemplos n°B.
CUADRO 1 EJEMPLO FARMACOLÓGICO Ensayo de la proximidad de centelleo in vitro (SPA) para determinar la actividad inhibidora de la PARP-1 Se analizaron los compuestos de la presente invención en un ensayo in vitro basado en la tecnología SPA (derechos de propiedad de Amersham Pharmacia Biotech). En principio, el ensayo se basa en la bien reconocida tecnología de SPA para la detección de la poli(ADP-ribosil)ación de las proteínas objetivo biotiniladas, es decir, las histonias. Se induce esta ribosilación utilizando la enzima PARP-1 activada con ADN mellado y [3H]-nicotinamida adenina dinucleótido ([3H]-NAD+) como donador de ADP-ribosilo. Como inductor de la actividad de la enzima PARP-1 , se preparó ADN mellado. Para esto, se disolvieron 25 mg de ADN (proveedor: Sigma) en 25 ml de regulador de pH de ADNasa (trls-HCI 10 mM, pH 7.4; 0.5 mg/ml de Seroalbúmina bovina (BSA); MgCI2 5 mM.6H20 y KCl 1 mM) al cual se le agregaron 50 µl de una solución de ADNasa (1 mg/ml en NaCI 0.15 M).
Después de una incubación de 90 minutos a 37°C se dio por finalizada la reacción mediante el agregado de 1.45 g de NaCI, seguido por otra incubación a 58°C por espacio de 15 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción sobre hielo y se dialisó a 4°C durante 1.5 y 2 horas, respectivamente, contra 1.5 I de KCl 0.2M y dos veces contra 1.5 I de KCl 0.01 M durante 1.5 y 2 horas, respectivamente. La mezcla fue dividida en alícuotas y almacenada a -20°C.
Se biotinilaron histonas (1 mg/ml, tipo ll-A, Proveedor: Sigma) utilizando el kit de biotinilación de Amersham y se almacenaron las alícuotas a -20°C. Se preparó una solución madre de 100 mg/ml perlas de poli(viniltolueno) para SPA (PVT) ((proveedor: Amersham) en BPS. Se preparó una solución madre de [3H]-NAD+ agregando 120 µl de [3H]-NAD+ (0.1 mCi/ml, proveedor. NEN) a 6 ml de regulador de pH de incubación (Tris/HCI 50 mM, pH 8, DTT 0.2 mM, MgCI2 4 mM). Se preparó una solución de NAD+ 4 mM (proveedor: Roche) en regulador de pH de incubación (de una solución madre de 100 mM en agua almacenada a -20°C). Se produjo la enzima PARP-1 utilizando técnicas conocidas en la técnica, es decir clonación y expresión de la proteína a partir de ADN-c de hígado humano. Se puede encontrar información respecto de la secuencia proteica de la enzima PARP-1 utilizada, incluyendo referencias en la literatura, en al base de datos Swiss-Prot bajo el número de acceso primario P09874. Se mezclaron histonas biotiniladas y perlas de SPA-PVT y se preincubó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se mezcló la enzima PARP-1 (en concentraciones dependientes de lote) con el ADN mellado y se preincubó la mezcla durante 30 minutos a 4°C. Se mezclaron partes iguales de esta solución de histonas/perlas de SPA-PVT y la solución de enzima PARP-1/ADN y se agregaron 75 µl de esta mezcla, junto con 1 µl de compuesto en DMSO y 25 µl de [3H]-NAD+ por pozo a una placa microtituladora de 96 pozos. Las concentraciones finales de la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml en el caso de las histonas biotilidadas, 2 mg/ml en el caso de las perlas PVT-SPA, 2 µg/ml en el caso del ADN mellado y entre 5 µg/ml en el caso de la enzima PARP-1. Después de la incubación de la mezcla por espacio de 15 minutos a temperatura ambiente, se dio por concluida la reacción mediante el agregado de 100 µl de NAD+ 4 mM en regulador de pH de incubación (concentración final, 2 mM) y se mezclaron las placas. Se dejó que las perlas sedimentaran durante por io menos 15 minutos y se transfirieron las placas a un contador de centelleo TopCountNXT™ (Packard) para el recuento, y os valores se expresaron en términos de conteo por minuto (cpm). Para cada experimento, se analizaron controles (que contenían la enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación testigo (que contenía DMSOl pero no enzima PARP-1 ni compuesto) y las muestras (que contenían la enzima PARP-1 y enzima y compuesto disuelto en DMSO) en forma paralela. Todos los compuestos analizados fueron disueltos y eventualmente vueltos a diluir en DMSO. En el primer caso, los compuestos fueron analizados en una concentración de 10"5 M o 10"d M. Cuando los compuestos mostraban actividad a 10"5 M o 10"6 M, se trazaba una curva de dosis -respuesta, donde los compuestos eran analizados en concentraciones de entre 10"5 M y 10"8 M. En cada análisis, se restó el "valor del testigo tanto de los valores del control como de la muestra. La muestra control representaba la máxima actividad de la enzima PARP-1. En el caso de cada muestra, se expresó la cantidad de cpm en términos de porcentaje del valor medio de cpm de los controles. En los casos indicados, se computaron los valores de CI50 (la concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad enzimática de la PARP-1 al 50% del control) utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales inmediatamente por encima y debajo del nivel del 50%. En este caso, los efectos de los compuestos de ensayo se expresan en términos de pCI50 (el valor logarítmico negativo del valor CI50). Como compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1,8-naftalimida para respaldar el ensayo de SPA. Los compuestos de la presente invención exhibieron actividad inhibidora en la concentración inicial del ensayo de 10"5 M o 10"6 M (ver cuadro 2).
Ensayo de filtración in vitro para evaluar la actividad inhibidora de PARP-1 Los compuestos de la presente invención se analizan en un ensayo de filtración in vitro para evaluar la actividad de PARP-1 (incitada en presencia de ADN mellado) por medio de la actividad de poli(ADP-ribosil)ación de su histona utilizando [32P]-NAD como donador de ADP-ribosilo. Se indujo la precipitación de las histonas ribosiladas radioactivas con ácido tricloroacético (TCA) en placas de filtro de 96 pozos y se midió el [32P] incorporado utilizando un contador de centelleo. Se preparó una mezcla de histonas (solución madre: 5 mg/ml en H20), NAD+ (solución madre: 100 mM en H20) y [32P]-NAD en regulador de pH de incubación (Tris/HCI 50 mM, pH 8; DTT 0.2 mM, MgCl2 4 mM). También se preparó una mezcla de la enzima PARP-1 (5-10 µg/ml) y ADN mellado. Se preparó el ADN mellado de acuerdo con lo descrito en el SPA in vitro para determinar la actividad de inhibición de la PARP-1. Se agregaron setenta y cinco µi de la mezcla de enzima PARP-1/ADN junto con 1 µl del compuesto en DMSO y 25 µl de la mezcla de histonas-NAD+/[32P]-NAD por pozo a una placa de filtro de 96 pozos (0.45 µm, proveedor Millipore). Las concentraciones finales en la mezcla de incubación fueron de 2 µg/ml en el caso de la histonas, de 0.1 mM en el caso de NAD+, 200 µM (0.5 µC) en el caso de [32P]-NAD y µg/ml en el caso del ADN mellado. Se incubaron las placas durante 15 minutos a temperatura ambiente y se dio por concluida la reacción mediante la adición de 10 µl de TCA al 100% helado seguida por la adición de 10 µl de solución de BSA helada (al 1% en H20). Se dejó precipitar la fracción proteica durante 10 minutos a 4°C y las placas fueron filtradas al vacío. Seguidamente se lavaron las placas con 1 ml de TCA helado al 10%, 1 ml de TCA helado al 5% y 1 ml de TCA al 5% a temperatura ambiente por cada pozo. Por último, se agregaron 100 µl de solución de centelleo (Microscint 40, Packard) a cada pozo y se transfirieron las placas a un TopCountNXT™ (proveedor: Packard) para el conteo por centelleo y se expresaron los valores en términos de conteos por minuto (cpm). Para cada experimento, se analizaron en forma paralela los controles (que contenían enzima PARP-1 y DMSO sin compuesto), una incubación testigo (que contenía DMAO pero no contenía enzima PARP-1 ni compuesto) y las muestras (que contenían la enzima PARP-1 y el compuesto disuelto en DMSO). Todos los compuestos analizados fueron disueltos y eventualmente vueltos a diluir en DMSO. En el primer caso, los compuestos fueron analizados en una concentración de 10" 5M. Cuando los compuestos mostraban actividad a 10"5M, se trazaba una curva de dosis-respuesta, donde los compuestos eran analizados en concentraciones de entre 10"5 M y 10"8 M. En cada análisis, se restó el valor del testigo tanto de los valores del control como de las muestras. La muestra control representaba la máxima actividad de la enzima PARP-1. En el caso de cada muestra, se expresó la cantidad de cpm en términos de porcentaje del valor medio de cpm de los controles. En los casos indicados, se computaron los valores de Cl50 (la concentración del fármaco necesaria para reducir la actividad enzimática de la PARP-1 al 50% del control) utilizando interpolación lineal entre los puntos experimentales inmediatamente por encima y debajo del nivel del 50%. En este caso, los efectos de los compuestos de ensayo se expresan en términos de pCI5o (el valor logarítmico negativo del valor Cl50. Como compuesto de referencia, se incluyó 4-amino-1 ,8-naftalimida para respaldar el ensayo de SPA. Los compuestos analizados exhibieron actividad inhibidora en la concentración inicial de ensayo de 10"5 M. (ver cuadro 2).
CUADRO 2 15 20 10 15 20 Los compuestos pueden ser evaluados también en un ensayo de quimio y/o radiosensibilización celular, un ensayo que mide la inhibición de la actividad de PARP-1 endógena en líneas de células cancerosas y, eventualmente, en un ensayo de radiosensibilización in vivo.

Claims (6)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
  2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I) las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C?-6 o tiofenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-6, alquinilo de C3-6 o tomado junto con R3 puede -formar =0; R3 es un radical seleccionado entre: -(CH2)s-NR8R9 (a-1), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o — C=N (a-5), donde s es 0, 1 , 2 ó 3; cada uno de R8, R10 y R11 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?-6, alquilcarbonilo de C1-6, amino, alquilamino de C?-6> di(alquilo C?-6)-aminoaIquilo d-6, alquiloxicarbonilo de C-?-6, alquilo C-?-6-carbonilaminoalquilo C-?-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de C-?-6, piperidinilo, piperidinilalquilo de C?-6, piperidinilalqullaminocarbonilo de C-?-6, alquiloxi de C?_ 6, tiofenilalquilo de C?-6, pirrolilalquilo de C-i-e, arilalquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C-?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de C?-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de d-ß, arilalquilo C?-6-(alquilo C?-6)-aminoaiquilo C1-6, y R9 es hidrógeno o alquilo de C?_6; o R3 es un grupo de la fórmula -(CH2)t-Z (b-1 ), en la cual t es 0, 1 , 2 ó 3; -Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionados entre: (e-I) {c- , (c-3) (c-4) (c-9) (c-10) (olí) donde R12 es hidrógeno, halo, alquilo de C-?-6, aminocarbonilo, amino, hidroxi, arilo, — alcanodiilo C, ß alquilamino.
  3. C -6-alquiloxi C1-6, alquiloxi C?-6-aIquilo C?-6, alquiloxi C?-6-alquilamino d-e, arilalquilo de C?-6, di(fenilalquenilo C2-6), piperidinilo, piperidinilalquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-10. cicloalquilo C3-?0-alquilo C?-6, ariloxi(hidroxi)-alquilo C-i-ß, haloindazolilo, arilalquilo de C-?-6, arilalquenilo de C2-6, arilalquilamino de Q?-6, morfolino, alquilimidazolilo de C1-6, piridinilalquilamino de C?-6; yR13 es hidrógeno, piperidinilo o arilo; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C-?-6, amino, aminoalquilo de C-?-6, di(alquilo examino, di(alquilo C1-6)-aminoaiquiloxi C-?-6 o alquiloxicarbonilo de Cl-6 o alquilo de C?-6 sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, alquiloxi de C1-6 o aminoalquiloxi de C-i-ß; o cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula: -0-CH2-0 (d-1 ), -0-(CH2)2-0- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3) o -NH-C(0)-NR14=CH- (d-
  4. 4), donde R14 es alquilo de C1-6; arilo es fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo de C?-6 o alquiloxi de C1-6; con la condición de que, cuando n es 0, X es N, R1 es alquilo de C-?-6, R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de la fórmula (b-1), t es 0, -Z es el sistema de anillo heterocíclico (c-2), donde dicho sistema de anillo heterocíclico Z está unido al resto de la molécula con un átomo de nitrógeno, y R12 es hidrógeno o alquilo de C-?-6; luego por lo menos uno de los sustituyentes R4, R5 o R6 no es hidrógeno, halo, alquiloxi de C?-6 y trihalometilo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo de C-?-6; R3 es un radical seleccionado entre (a-1 ), (a-2), (a-3), o (a-
  5. 5) o es un grupo de la fórmula (b-1 ); s es 0, 1 ó 2; cada uno de R8 y R10 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C?-6, hidroxilalquilo de C-?-6, di(alquilo C?.6)-aminoalquilo C-?-6, alquilcarbonilamino C-i-ß-alquilo C-?-6, piperidinilalquilo de C-i-e, piperidinilalquilaminocarbonilo de Ci-ß, alquiloxi de C-?.6, tiofenilalquilo de C-?-6, pirrolilalquilo de C?-6, arilalquilpiperidinilo de C1-6) arilcarbonilalquilo de C1-6, arilcarbonilplperidinilalquilo de C1-6, haloindozolilpiperidinilalqullo de C?-6 o arilalquilo C?-6-(alquilo C?.6)-aminoalquilo C1-6, t es 0 ó 2; -Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre (c-1 ), (c-2), (c-4), (c-6), (c-8), (c-9), o (c- 11); R12 es hidrógeno, alquilo de Ci-ß, aminocarbonilo, — alcanodiilo C1-6 alquiloxi C?-6-alquilamino C?-6, di(fenilalquenilo C2-6), piperidinilalquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-1o, cicloalquilo C3-?o-alquilo d.
  6. 6) haloindazolilo o arilalquenilo de C2-6; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de C-?-6, alquiloxi de C?-6, di(alquilo C?-6)amino, di(alquilo C?-6)-aminoalquilox¡ d-ß o alquiloxicarbonilo de d-6 y cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula (d-1 ) o (d-2). 3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado además porque n es 0; X es CH, R1 es alquilo de C -6; R2 es hidrógeno, R3 es un grupo de la fórmula (b-1); t es 2; -Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado de (c-1 ); R12 es hidrógeno, R13 es hidrógeno; y R5 y R6 están en posiciones adyacentes y se pueden tomar juntos para - formar un radical bivalente de la fórmula (d-2). 4.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 2 y 3, caracterizado además porque el compuesto es el compuesto No. 16, el compuesto No. 144, y el compuesto No. 145. Compuesto 16 Compuesto 144 Compuesto 145 5.- Un compuesto de la fórmula (Vll-a), las formas de N-óxido, las sales de adición y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, donde R1, R4, R5, R6, R7 y arilo son como se definen en la reivindicación 1 ; Re es hidrógeno o junto con Rd, pueden formar un radical bivalente de la fórmula -(CH2)2-NR15-(CH2)2- (e-1); o -CH2-NR16-(CH2)3- (e-2), en la cual cada uno de R15 y R16 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, alquilo de C1-6, -alcanodülo alquiloxi d-6-alquilo C1-6, piperidinilalquilo de C?-6, cicloalquilo C3-?0-alquilo C?-6, ariloxi(hidroxi)alquilo C?. 6, arilalquilo de d-6 o arilalquenilo de C2-6; o Rd es di(alqui!o C?.6)-aminoalquilo C?-6 o piperidinilalquilo de d-6. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el uso como una medicina. 7.- Una composición farmacéutica que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que se define en las reivindicaciones 1 a 5. 8.- El uso de un compuesto para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la PARP, donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (I) las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de C?.6 o tiofenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alquinilo de C3-6 o tomado junto con R3 puede formar =0; R3 es un radical seleccionado entre: -(CH2)s-NR8R9 (a-1 ), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o — -C=N (a-5), donde s es 0, 1 , 2 ó 3; cada uno de R8, R10 y R11 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C-?-6, alquilcarbonilo de C?-6, amino, alquilamino de C1-6, di(alquilo d-6)-am¡noalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo de C?-6, alquilo C?-6-carbonilaminoalquilo C-?-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de d-6, piperidinilo, piperidiniialquilo de d-6, piperidinilalquilamlnocarbonilo de C?-6, alquiloxi de C?-6, tiofenilalquilo de C1-6, pirrolllalquilo de C?-6, arilalquilpiperidinilo de C -6, arilcarbonilalquilo de C?-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de d-6, haloindozolilpiperidinilalquilo de C1-6, arilalquilo C?-6-(alquilo C-?.6)-am¡noalquilo C?-6, y R9 es hidrógeno o alquilo de C?-6', o R3 es un grupo de la fórmula -(CH2)rZ (b-1), en la cual t es 0, 1 , 2 ó 3; -Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre: (c-í) {c-2) ( '-3) (c-4) (c-9) fc-10) (olí) donde R >12 es hidrógeno, halo, alquilo de d-6, aminocarbonilo, amino, hidroxi, alquilamino C1-6-alquiloxi sG- ,at ülHO^iilO d6alquilo°,C1-6, alquiloxi C1-6-alquilamino C?-6, arilalquilo de d-6, di(fenilalquenilo C2-6), piperidinilo, piperidinilalquilo de d-6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo C3-?o-alquilo C1-6, ariloxi(hidroxi)-alquilo C?.6l haloindazolilo, arilalquilo de C?-6, arilalquenilo de C2-6, arilalquilamino de C?-6, morfolino, alquilimidazolilo de C?-6, piridinilalquilamino de C1-6; y R13 es hidrógeno, piperidinilo o arilo; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de d-e, alquiloxi de C1-6, amino, aminoalquilo de d-6, di(alquilo d^amino, di(alquilo C-?.6)-aminoalquiloxi -ß o alquiloxicarbonilo de d-6 o alquilo de -ß sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, alquiloxi de C1-6 o aminoalquiloxi de d-ß; o cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula: -0-CH2-0 (d-1 ), -0-(CH2)2-0- (d-2), -CH=CH-CH=CH- (d-3) o -NH-C(0)-NR14=CH-(d-4), donde R14 es alquilo de -ß; arilo es fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo de d-6 o alquiloxi de d-6. 9.- El uso de un compuesto que se define en la reivindicación 5, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por la PARP. 10.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 8 y 9 en donde el tratamiento implica la quimiosensibilización. 11.- El uso como se reclama en las reivindicaciones 8 y 9 en donde el tratamiento implica radiosensibilización. 12.- Una combinación de un compuesto con un agente quimioterapéutico, donde dicho compuesto es un compuesto de la fórmula (I) las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, donde n es 0, 1 ó 2; X es N o CR7, donde R7 es hidrógeno o tomado junto con R1 pueden formar un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH-; R1 es alquilo de d-6 o tiofenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-6, alquinilo de C3-6 o tomado junto con R3 pueden formar =0; R3 es un radical seleccionado entre: -(CH2)s-NR8R9 (a-1), -O-H (a-2), -O-R10 (a-3), -S-R11 (a-4), o — -C=N (a-5), donde s es 0, 1 , 2 ó 3; cada uno de R8, R10 y R11 es independientemente seleccionado entre -CHO, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-ß, alquilcarbonilo de C-?-6, amino, alquilamino de C?-6, di(alquilo C?-6)-aminoalquilo C1-6, alquiloxicarbonilo de Ci-ß, alquilo d-6-carbonilaminoalquilo C-?-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de C?-6, piperidinilo, piperidinilalquilo de C1-6, piperidinilalquilaminocarbonilo de d-6, alquiloxi de C?-6, tiofenilalquilo de C1-6, pirrolilalquilo de C?-6> arilalquilpiperidinilo de C?-6, arilcarbonilalquilo de C1-6, arilcarbonilpiperidinilalquilo de d.ß, haloindozolilpiperidinilalquilo de C-?-6, arilalquilo d-6-(alquilo d-6)-aminoalquilo C?-6, y R9 es hidrógeno o alquilo de C?-6; o R3 es un grupo de la fórmula -(CH2)rZ (b-1 ), en la cual t es 0, 1 , 2 ó 3; -Z es un sistema de anillo heterocíclico seleccionado entre: (c-1) íc-2) (c-3) (c-4) (c-9) (c-10) (c-11) donde R es hidrógeno, halo, alquilo de C1-6, aminocarbonilo, amino, hidroxi, arilo, — alcanodülo C, 6 alquilamino C1-6- alquiloxi C1-6, alquiloxi C?-6-alquilo C1.6, alquiloxi Ci-e-alquilamino d-6, arilalquilo de C?-6, di(fenilalquenilo C2-6), piperidinilo, piperidinilalquilo de-d.6, cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo C3-?o-alquilo C1-6, ariloxi(hidroxi)-aiquilo d-e," haloindazolilo, arilalquilo de C1-6, arilalquenilo de C2-6, arilalquilamino de C?-6, morfolino, alquilimidazolilo C1-6, piridinilalquilamino de d-6; y R13 es hidrógeno, piperidinilo o arilo; cada uno de R4, R5 y R6 es independientemente seleccionado entre hidrógeno, halo, trihalometilo, trihalometoxi, alquilo de d,6, alquiloxi de d-6, amino, aminoalquilo de d-6, di(alquilo C?-6)amino, di(alquilo C?-6 o alquiloxicarbonilo de d-6 o alquilo de d-6 sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre hidroxi, alquiloxi de C-?-6 o aminoalquiloxi de d-6; o cuando R5 y R6 están en posiciones adyacentes, se pueden tomar juntos para formar un radical bivalente de la fórmula: -0-CH2-0 (d-1), -0-(CH2)2-0- (d-2), -CH=CH- CH=CH- (d-3) o -NH-C(0)-NR14=CH- (d-4), donde R 4 es alquilo de C1-6; arilo es fenilo, fenilo sustituido con halo, alquilo de d-6 o alquiloxi de C?-6. 13.- Una combinación de un compuesto que se define en la reivindicación 5 con un agente quimioterapéutico. 14.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 5, caracterizado por a) la hidrólisis de los intermediarios de la fórmula (VIII), de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, sometiendo a los intermediarios de la fórmula (VIII) a reactivos apropiados, tales como, cloruro de estaño, ácido acético y ácido clorhídrico, en presencia de un solvente inerte a la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano. (Vil!) •' . (i) b) la ciclación de intermediarios de la fórmula (X), de acuerdo a los procedimientos de ciclización conocidos en la técnica en compuestos de la fórmula (I) en donde X es CH, aquí denominados compuestos de la fórmula (I-j), preferentemente en presencia de un ácido de Lewis adecuado, por ejemplo cloruro de aluminio puro o en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno, clorobenceno, metilbenceno y similares; hidrocarburos halogenados, por ejemplo triclorometano, tetraclorometano y demás, un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano y similares o mezclas de dichos solventes, c) la condensación de una orto-bencenodiamina apropiada de la fórmula (XI) con un éster de la fórmula (XII) para obtener compuestos de la fórmula (l), en los cuales X es N y R2, junto con R3, forman =0, aquí denominados compuestos de la fórmula (l-a-1 ), en presencia de un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético, y similares, un ácido mineral tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o un ácido sulfónico tal como por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico y demás, d) la hidrólisis de los intermediarios de la fórmula (VI), en los cuales R3 es un grupo de la fórmula (b-1 ) o un radical de la fórmula (a-1 ), donde s no es 0, aquí designado Rg, de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, tales como la agitación del intermediario (VI) en una solución acida acuosa -en presencia de un solvente inerte a la reacción con la formación de los intermediarios y compuestos de la fórmula (Vil), en los cuales Rd y Re son radicales apropiados o tomados junto con el carbón al cual están unidos, forman un sistema de anillo heterocíclico apropiado de acuerdo con lo definido en -Z, e) la conversión de los intermediarios de la fórmula (Vil) mediante una hidrogenación selectiva de dichos intermediarios con un agente reductor apropiado en un solvente adecuado con la formación de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales R2 es hidrógeno y R9 es como se definiera anteriormente, aquí denominados compuestos de la fórmula (I-i), 15.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto que se define en la reivindicación 5, caracterizado por a) la reacción de un compuesto de la fórmula (Vll-a), donde Re, junto con Rd, forman un radical bivalente de la fórmula (e-1) o (e-2) (por ejemplo, un radical bivalente de la fórmula (e-1) y R15 o R16 (por ejemplo, R15) son hidrógeno, en la presente denominados compuestos de la fórmula (VII-a-2), con un intermediario de la fórmula (XIX), donde W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, cloro, bromo, metanosulfoniloxi o bencenosulfoniloxi y R15 o R16 (por ejemplo, R15) no es hidrógeno, con la formación de los compuestos de la fórmula (Vll-a-1 ), definidos como compuestos de la fórmula (Vll-a), en los cuales Re, junto con Rd forman un radical bivalente de la fórmula (e-1) o (e-2) (por ejempio, un radical bivalente de la fórmula (e-1 ) y R15 o R16 (por ejemplo, R15) no es hidrógeno, en un solvente inerte a la reacción; o b) la reacción de un compuesto de la fórmula (VII-a-2) con un intermediario de la fórmula (XX) en el cual R es un sustituyente apropiado, con la formación de los compuestos de la fórmula (Vll-a) en los cuales R15 o R 6 (por ejemplo, R15) son ariloxi(hidroxi)alquilo d-ß, en la presente denominados compuestos de la fórmula (VII-a-3), en presencia de 2-propanol, (XX) (Vtt-a-3)
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