NO329744B1 - Anvendelse av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-etoksykarbonylaminobenzen i fremstillingen av et medikament til profylakse og behandling av neuropatisk smerte - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår anvendelse av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-l-etoksykarbonylaminobenzen med formel I

(INN: retigabin)

eller dens farmasøytisk anvendbare salter i fremstillingen av medikamenter for profylakse og behandling av neuropatisk smerte.

Neuropatisk smerte så som allodyni og hyperalgesi beskriver en spesiell type smertefølelse som avviker fra den vanlige persepsjon av smertefulle stimuli. Pasienter som lider av hyperalgesisk smerte føler smertefulle stimuli sterkere enn friske mennesker. Betegnelsen allodyni beskriver fenomenet med persepsjon av stimuli som ikke er smertefulle i seg selv, så som kontakt eller varme/kulde som smerte. I noen tilfelle er de følte persepsjonene meget sterke og stressende. Denne modifiserte smertefølelse er dekket i tysk og internasjonal anvendelse ved forskjellige betegnelser som i noen tilfelle overlapper i sin betydning men som ikke alltid kan brukes synonymt. I tysk anvendelse er betegnelsene allodyni, parestesi, hyperestesi, hyperalgesi og fantomsmerter vanlige, i engelsk anvendelse er i tillegg til allodyni, hyperalgesi og fantombensmerte, betegnelsene reflekssympatisk dystrofi (RSD) (Rogers and Valley, 1994) og sympatisk opprettholdt smerte (SMP) ytterligere brukt (Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystropy; Clin Podiatr Med Surg. 1994 Jan.; 11(1): 73-83).

Allod<y>ni er forstått som å bety den intensifierte ubehagelige til smertefulle persepsjon av stimuli igangsatt av varme eller ved kontakt, som er basert på en senking av smerteterskelen for bare disse stimuli. H<y>peralgesi beskriver den utstrakte persepsjon av stimuli av alle typer som er smertefulle i seg selv, igjen på bakgrunn av en senking av smerteterskelen. Fantomsmerte er betegnet som persepsjon av smerte som ikke eksisterer, siden f.eks. den smertefulle ekstremiteten er blitt amputert. I vitenskapelig litteratur er denne type smertefølelse ofte innordnet under betegnelsen sentral mediert neuropatisk smerte. Det er karakteristisk her at den virkelige smertefølelsen behøver ikke å være forårsaket av et vanlig smerteinduserende stimulus, men er dannet av det eller perifere sentrale nervesystem, idet nivået av reaksjonen til det smertefølende og smerteoverførende system er forandret. Ulik andre former for smerte er neuropatisk smerte vanligvis kronisk og kan vanligvis ikke behandles eller kan bare behandles med vanskelighet med konvensjonelle smertestillende midler så som opioider.

Lidelser i hvilke et modifisert reaksjonsnivå av det smertefølende og smerteoverførende system er observert kan være: 1. Langvarig allodyni er beskrevet som et klassisk resultat av herpes zoster (helvetesild) infeksjon (Fields et al., 1998; Fields HL; Rowbotham M; Barons R, Posttherapeutic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 1998, okt.; 5(4): 209-27). 2.1 tilfelle av AIDS pasienter skjer i forskjellige tilstander av lidelsen smertefølelser som hører til den hyperalgesiske type og kan klart adskilles fra nociceptive (dvs. indusert av smertefulle stimuli) smerte (Lefkowitz 1996; Lefkowitz M, Pain management for the AIDS patient. J Fla Med. Assoc. 1996 des.; 83(10): 701-4). 3.1 de deler av kroppen som er affisert fører brannsår til neuropatiske hyperalgesier. Skjønt den smerteinduserende årsak (varme) ikke lenger er tilstede er brannsår ofte ekstremt smertefulle. 4. Etter terapi med høye doser av cytostatika for kreftbehandling rapporterer pasienter også ofte smertefølelse (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum. 1998 sep.; 9(3): 154-62). Tanner et al. (Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1998 aug. 15; 18(16): 6480-91) var i stand til å vise at smerte som skjer i forbindelse med vincristine-behandling blir forårsaket av en øket stimulerbarhet av perifere smertereseptorer, dvs. ved hyperalgesi. 5. En kreftlidelse i seg selv kan også utløse neuropatisk smerte (f.eks. som et resultat av kronisk nervesammenpressing av tumoren) som hører til den hyperalgesiske type (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic pain. Nurse Pract. Forum 1998 sep.; 9(3): 154-62). 6. Trigeminal neuralgi er en utstrakt form for hyperalgesi som ofte skjer uten synlig skade på nervene (Burchiel, 1993; Burchiel KJ, Trigeminal neuropathic pain. Acta Neurochir. Suppl. Wien. 1993; 58; 145-9. 7.1 diabetespasienter skjer hyperalgesi ofte i løpet av lidelsen som en type senskade. Pasientene klager over meget smertefulle ben med samtidig redusert kontaktsensitivitet av huden (Bell 1991; Bell DS: Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes? What are the remedies? Postgrad. Med. 1991 June; 89(8): 237-40, 234-4). 8. Den diffuse smerte som skjer i fibromyalgi er innordnet under betegnelsen allodyni (Russel, 1998; Russel IJ, Advances in fibromyalgia: possible role for central neurochemicals. Am. J. Med. Sei. 1998 June; 315(6): 377-84). 9. Et ytterligere syndrom i hvilke symptomer på hyperalgesi og allodyni skjer er vulvodyni. Denne lidelsen erkarakterisertav kronisk utilpasshet (brenning, støt, kløing) i vulvaregionen uten at det er mulig å vise at infeksiøse midler er årsaken (Bohl et al., 1998; Bohl TG, Vulvodynia and its differential diagnoses. Semin. Cutan. Med. Surg. 1998 Sep.; 17(3): 189-95). 10. Hos pasienter med kronisk ryggsmerte kan en kompresjon av nerverøtter i ryggmargen ofte observeres. Bortsett fra ved kronisk smerte er denne trykkskaden på nerverøttene også manifestert ved sensorisk utilpasshet (parestese). Hvis restriksjonen blir eliminert kirurgisk klager på tross av dette en stor del av pasientene ytterligere over smertefølelse. Disse persisterende følelsene blir beskrevet som neuropatisk smerte og kan avgrenses diagnostisk fra andre (inflammatoriske) former for smerte (Sorensen and Bengtsson, 1997; Sorensen J; Bengtsson M, Intravenous phentoliamine test - an aid in the evaluation of patients with persistent pain after low-back surgery? Acta Anaesthesiol. Scnad. 1997 May; 31(5): 581-5). 11.110-20 % av pasienter med ryggmargsskader er resultatet i noen tilfelle meget alvorlige smertefølelser, som er dannet i hjernen ved mangel på intakt ryggmarg og skal ikke relateres til et smertefullt stimulus. Denne smerte blir beskrevet som sentral neuropatisk smerte (Eide 1998; Eide PK, Pathophysological mechanisms of central neuropathic pain after spinal cord injury. Spinal cord. 1998 Sep.; 36(9): 601-12). 12. Smerte som skjer etter amputeringer har trekk av neuropatisk smerte (Hill 1999; Hill A, Phantom limb pain: a review of the literature on attributes and potential mechanisms. J. Pain Symptom Manage. 1999 Feb.: 17(2): 125-42). 13. Indre organer kan også være en kilde for hyperalgesi (Mayer and Gephart, 1994; Mayer EA; Gebart G, Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia [see comments in; Gastroenterology 1995 Feb.; 180(2): 618] Gastroenterologi. 1994 July; 107(1): 271-93). Affiserte pasienter lider av upassende følelser av fysiologiske reaksjoner i forskjellige regioner av den gastrointestinale trakten, så som f.eks. en følelse av fullhet, magesmerter eller følelse av flatulens, uten at passende patologiske årsaker er tilstede.

Som nevnt i utgangspunktet er en øket eller modifisert smertereaksjon et symptom på forskjellige lidelser og det synes være spørsmål i hvilken grad en standard patogenese er til stede. Dette kan også ses i det faktum at naturen til den modifiserte smertereaksjonen kan være veldig forskjellig. Det er imidlertid felles for alle disse smertereaksjoner at morfiner er enten inaktive eller virker bare når de bruker doser som forårsaker uønskede bivirkninger. Utløsningsfaktorer for smertereaksjonen kan varieres.

Hos pasienter med herpes-indusert allodyni kan trekk være tilstrekkelig til å forårsake en brennende smerte. I disse pasienter antas det at de forårsakende midler produserer skade i neuronene, som senker smerteterskelen. Hos pasienter med diabetes er det mistenkt at den lave tilførsel av blod til nervene og næringsstoffer basert på mikroangiopatien fører til kronisk nerveskade. Dette utløser i sin tur en regenereringsprosess som manifesteres ved proliferasjon av nervefibre. Reorganiseringsprosesser i ryggmargen og også perifert er betraktet som en mulig årsak til hyperalgesier av forskjellige forfattere (se f.eks. Basbaum 1999; Basbaum AI, Spinal mechanisms of acute and persistent pain. Reg. Anesth. Pain Med. 1999 Jan.-Feb.; 24(1): 59-67). Som et resultat av kronisk kompresjon av nerver blir disse skadet uten at de blir fullstendig ødelagt. Mens som et resultat av akutt kompresjon utløses lokale smertesignaler skjer det ved kronisk kompresjon en induksjon av transkripsjonsfaktorer i cellelegemet (og således utenfor regionen til kompresjonen i benmargen), som varer i ukevis. Neuropeptidene, så som substant P aktiverer prolifereringen av nervefibre og aktivering av uaffiserte tilstøtende neuroner. Videre var det mulig å demonstrere at nervecellelegemer uttrykker noradrenalinreseptorer i en øket grad. Som et resultat kan neuronene bli spontant aktive uten ytre initiering og spontant utløse smertefølelser. Etter ytre stimulering blir hele utladningssalvene overført til hjernen istedenfor individuelle impulser (Herdegen og Zimmermann, 1995; Herdegen T; Zimmermann M: Immediate early genes (IEGs) encoding inducible transcription factors (ITFs) and neuropeptides in the nervous system: functional networks for long-term plasticity and pain. In: Nyberg F; Sharma HS; Weisenfeld-Hallin Z (red.): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol. 104 Elsevier Publishers, Amsterdam 1995, pp. 299-321).

På bakgrunn av deltagelse av noradrenalinreseptorer, som er transmittersubstansen til det sympatiske system, er det også blitt referert til sympatisk opprettholdt smerte, siden disse neuroner blir aktivert av fysiologisk aktivering av det sympatiske system. I engelsk anvendelse er derfor betegnelsen reflekssympatisk dystrofi (RSD) utstrakt (Rogers and Valley, 1994; Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystrophy; Clin. Podiatr. Med. Surg. 1994 Jan; 11(1): 73-83) eller symatisk opprettholdt smerte (SMP).Cytostatika så som vincristine kan lede direkte til en økning i eksiterbarheten i perifere smertereseptorer og bør på denne måten indusere hyperalgesi (Tanner et al. 1998; Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1998 Aug. 15; 18(16); 6480-91).

Det har blitt forsøkt i dyreeksperimenter å utslette fundamentale vanlige mekanismer for hyperalgesi. Hvis en perifer detekterbar alvorlig hyperalgesi blir indusert i rotter ved delvis legering av en nerveforgrening ut fra ryggraden, vil superaktive grupper av neuroner finnes i ryggmargen som ektopisk spontant aktive foki (Pan et al., 1999; Pan HL; Eisenach JC; Chen SR, Gabapentine suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar.; 288(3): 1026-30). Ved hjelp av gabapentin, som er et legemiddel som har en markert virkning ved neuropatisk smerte, kan den spontane aktivitet til disse nervecellefoki (ektopisk foki) undertrykkes på en doseavhengig måte. På det samme doseområdet er perifer hyperalgesi også undertrykket. Lignende eksperimenter ble også utført i en annen modell (Habler et al., 1998; Håbler HJ; Liu XG; Eschenfelder S; Janig W. Is sympathetic-sensory coupling in L5 pinal nerve-injured rats direct? Soc. Neurosci. Abstr. 24, 2084). Hvis spinalnerve L5 ble ødelagt, var det uventet mulig å avlede spontan aktivitet fra individuelle nervefibre fra nervestumpen fra dag 4 og i flere uker. Dette fenomen kan muligens relateres til fantomsmerte. Mulig kan den spontane aktiviteten til disse nervefibrene etter amputasjon være forårsaket av en disinhibering av NMDA undertype av glutamatreseptoren (Zhuo, 1998; Zhuo M, NMDA receptor-dependent long term hyperalgesia after tail amputation in mice. Eur. J. Pharmacol. 1998 May 22; 349(2-3): 211-20). Undersøkelser hvori det var mulig å vise at intratekal administrering av NMDA antagonister var i stand til å redusere smerten peker også på engasjement av av NMDA-reseptoren. Som en oppsummering kan det etableres at overstimuleringstilstander hos de involverte nerver kan spille en rolle som en årsak til hyperalgesien eller til den modifiserte smertefølelse, men innflytelsen til ytterligere faktorer er mulig.

I terapier ved disse lidelser må en fullstendig klar differensiering foretas mellom den symptomatiske behandling av smertefølelse og den nervecellebeskyttende behandling av årsakene til lidelsen (Morz 1999, Morz R; Schmerzebehandlung bei diabetischen Neuropathien (Pain treatment in diabetic neuropathies), Fortschritte der Medizin 1999, 13: 29-30). Hos pasienter med diabetesrelatert neuropatisk smerte er optimalisering av de metabolske nivåene for å unngå ytterligere progresjon og forhindring av påfølgende skade så som fotlesjoner, angitt som et basisk program, men denne behandlingen har ingen virkning på smertesymptomene i seg selv.

Videre kan årsaken til lidelsen, dvs. den neurodegenerative nerveskade og den underliggende mikroangiopati bli behandlet ved anvendelse av nervecellebeskyttende (neurobeskyttende) stoffer så som alfa-liponsyre eller andre antioksidanter, så som vitamin E, vitaminer relevante for nervesystemet, så som vit. Bl, B6 eller Bl2, eller ved midler som forbedrer sirkulasjonen, så som fysisk arbeid. Denne type av behandling påvirker ikke akutt smerten; men hvis en forbedring i nervefunksjonen blir oppnådd er det mulig for smertesensasj onene å reduseres på lang sikt.

Den virkelige symptomatiske smerteterapi må imidlertid ty til andre legemidler. Hverken sentralt aktive analgetika, så som morfinderivater, eller vanlige perifert aktive analgetika, så som paracetamol eller acetylsalisylsyre er effektive. Imidlertid blir anti-depressive midler så som amitriptylin, imipramin eller paroxitin eller antikonvulserende midler, så som karbamazepin eller gabapentin anvendt. Tramadol, som et opioid analgetikum er også effektiv basert på dens videre virkninger på andre reseptorer i det adrenerge system.

I patentlitteraturen er f.eks. anvendelse av topiramat (US 5 760 007) og monoksinidin (EP 901 790) for behandling av neoropatisk smerte demonstrert.

Målet her er å behandle smertesymptomene i seg selv og ikke årsakene. Alle legemidlene nevnt fører imidlertid bare til en lettelse av smertesymptomene i noen av pasientene. I herpesindusert neuropatisk smerte er det mulig å beskytte, ved anvendelse av virostatika, nervecellen, profylaktisk kausalt fra den skadelige virkningen av virus på et tidlig tidspunkt i lidelsen og derved redusere ekspresjon av den neuropatiske smerte; disse legemidler er imidlertid ikke effektive symptomatisk etter at den akutte infeksjonen forsvinner. Affiserte pasienter kan erfare en lettelse av symptomene ved å ta antidepressive midler, karbamazepin eller gabapentinin.

I kompresjonsrelatert neuropatisk smerte er det mulig å eliminere den primære årsaken til lidelsen f.eks. i karpaltunnellsyndromet eller ved kompresjon av ryggmargsrøttene ved kirurgisk å utvide de trange stedene. Ved tidlig administrering kan legemidler som har en neurobeskyttende virkning forsinke eller stoppe utviklingen av nerveskaden. På tross av dette lider en stor andel av disse pasientene fremdeles av smerte, som i sin tur ikke responderer godt på klassiske analgetika, selv lang tid etter operasjonen. Antidepressive midler og legemidler så som karbamazepin eller gabapentin blir anvendt. I tilfelle av amputeringssmerte kan ikke den virkelige årsak, amputeringen, behandles slik at den neuropatiske smerte må behandles bare symptomatisk med de ovennevnte grupper av legemidler. Det har imidlertid blitt forsøkt nylig i tilfelle av systematiske amputeringer å motvirke utviklingen av neuropatisk smerte ved konduksjonsblokkade av nervene som skal ødelegges i flere dager før utførelsen av amputeringen. Skjønt de første indikasjoner er positive er det ikke blitt presentert noen klar demonstrasjon av effektiviteten i kontrollerte kliniske undersøkelser.

I oppsummering kan det etableres at for symptomatisk behandling av neuropatisk smerte har konvensjonelle analgetika lav virkning. Legemidler så som antidepressive midler, karbamazepin eller valproat blir anvendt, som i seg selv ikke har noen analgetisk virkning på ikke-neuropatiske former av smerte. Behandlingen av disse pasientene er imidlertid ofte ikke tilfredsstillende.

Det er derfor et stort behov for nye stoffer for selektiv behandling av neuropatiske former av smerte.

Hensikten med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et stoff med hvilket smertesymptomer fra neuropatisk smerte kan behandles.

Overraskende er det nå blitt funnet at retigabin som angitt i formel I

har signifikante virkninger mot neuropatisk smerte. Således åpnes fullstendig nye muligheter for profylakse og behandling av neuropatisk smerte.

Retigabin og fremgangsmåter for dens fremstilling er blitt beskrevet (DE 42 00 259).

Retigabin er et derivat av det ikke opioide analgetikum flupirtin, for hvilke en antikonvulsiv virkning også er blitt demonstrert i tillegg til dens analgetiske virkning. Ved hjelp av strukturell optimalisering med det mål for bedre å separere de ønskede (antikonvulserende) egenskaper fra uønskede (analgetiske) egenskaper, var det mulig å benytte farmakoformodellering for å adskille den anti-konvulserende virkning fra den analgetiske virkning i denne stoffklassen. Retigabin har en sterkere anti-konvulserende virkning enn flupirtin, men en analgetisk virkning i modeller med akutt smerte er ikke lenger detekterbar (Rostock et al., 1996; Rostock A; Tober C; Rundfeld C; Bartsch R; Engel J; Polymeropoulus EE; Kutscher B; Loscher W; Honack D: White HS; Wolf HH, D-23129: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal models of epileptic seizures. Epilepsy Res. 1996 Apr.; 23(3): 211-23).

Retigabin har et bredt virkningsspektrum i eksperimentelle modeller av epileptiske angrep (Rostock et al., 1996; Tober et al., 1996; Tober C; Rostock A; Rundfeld C; Bartsch R, D-23129: a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 1996 May 15; 303(3): 163-9) og er under klinisk utvikling for behandling av epilepsi.

I tillegg er anvendelse av retigabin for behandling av neurodegenerative lidelser beskrevet i EP 857 065.

Uventet var foreliggende oppfinnere i stand til å etablere at retigabin har markert doseavhengig virkning mot neuropatisk smerte. Som forventet var imidlertid den analgetiske virkning, som ses i denne modellen i den tidlige fase bare lav og sammenlignbar med referansestoffet gabapentin.

Farmakologiske undersøkelser

Undersøkelse av inhibision av h<y>peralgesi i rotteformalinmodellen

I denne modellen er en bifasisk smertebeskyttende adferdsreaksjon indusert ved subkutan injeksjon av lav prosent formalin (Field et al. 1997; Field MJ; Oles RJ; Lewis AS; McCleary S; Hughes J; Singh L; Gabapentin (neurontin) and S-(+)-3-isobutylgaba represent a novel class of selective antihyperalgesic agents. Br. J. Pharmacol. 1997 Aug; 121(8): 1513-22). Den tidlige fase opptil det minste tiende minutt erkarakterisert vedintensiv slikking og biting. Den sene toniske fase skjer 20-60 min. etter injeksjonen som det hyperalgetiske prosesstrinn. Den formalininduserte hyperalgesi inkluderer sentrale mekanismer via sensitering av neuronene i det dorsale horn av ryggmargen, som resulterer som en konsekvens av vevsskade eller økende aktivering av C-afferente fibre.

Field et al. (1997) var i stand til å demonstrere at opioider er inaktive i denne modellen mot den sene fase av hyperalgetiske adferdsreaksjoner. På den annen side reduserte det antikonvulserende midlet gabapentin smertereaksjonene til rottene på en doseavhengig måte.

Undersøkelser med retigabin

Metode:

Hannlige Sprague Dawley rotter som veide 70-90 g ble individuelt tilpasset og observert i minst 15 min. før starten av eksperimentet. 0,05 ml av 2,5 % formaldehyd i isoton saltoppløsning gitt ved plantar sub kutan injeksjon i bakpoten frembragte en alvorlig øyeblikkelig reaksjon med biting og slikking med noen minutters varighet med en påfølgende hyperalgetisk senfase for opptil 60 min. etter injeksjon av formalin. Bite- og slikkereaksjonene i den sene fase (som startet fra 10 min.) danner målet til de hyperalgetiske reaksjoner. Disse reaksjoner blir registrert i 5 min. intervaller over en 40 min. periode. Teststoffene ble administrert oralt 60 min. før injeksjon av formalin. Referansesubstansen var gabapentin. 15 dyr ble anvendt pr. gruppe.

Resultater:

Retigabin inhiberte den sene fasen i smertereaksj onene, som er beskrevet som hyperalgesi eller neuropatisk smerte, på en doseavhengig måte etter 5, 10 og 20 mg/kg oralt. Virkningen av 10 mg/kg av retigabin tilsvarte tilnærmet virkningen av 60 mg/kg oralt gabapentin (se tabell 1).

Som med gabapentin var virkningen i den tidlige smertefasen, dvs. den analgetiske virkning, bare lett. Således oppnådde de summerte smertereaksj oner i kontrollgruppen i den tidlige fase en adferdsskår på opptil 35, og i den sene fase opptil 30. Ved hjelp av retigabin ble smertereaksjonen i den tidlige fase redusert på en doseavhengig måte til 32, 25 og 18, mens i den sene fase var nesten ingen smertereaksj on lenger detekterbar med adferdsskår på noen tilfeller under 5.

Smertereaksjonen i den tidlige fase ble også bare senket til 27 ved gabapentin, mens i den sene fase ble verdier under 6 også oppnådd.

Statistiske forskjeller under sammenligning med bærerbehandlet gruppe som ble utført for retigabin ved hjelp av varianseanalyse ved å bruke den følgende Williams test (<*>p<0,05,<*>p<0,01)

Statistiske forskjeller i sammenligning med den bærerbehandlede gruppe ble utført for retigabin ved hjelp av Studenfs t test (<+>p<0,05,<++>p<0,01).

Retigabin i henhold til formel 1 kan konverteres på en kjent måte til farmasøytiske formuleringer så som tabletter, kapsler, belagte tabletter, piller, granuler, sirup, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, egnet ved å bruke farmasøytisk egnede bærere og/eller eksipienter.

I tilfelle av oral eller parenteral administrering bør den daglige dosen av forbindelse i henhold til formel I være 50-500 mg.

Fortrinnsvis blir individuelle doser på 30-60 mg administrert i tilfelle av oral administrering og 5-20 mg i tilfelle av parenteral administrering (mengdene er i hvert tilfelle basert på den fri base).

Hvis nødvendig er det mulig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengig av kroppsvekt og den spesifikke type av administrasjonsrute.

Claims (6)

1. Anvendelse av forbindelse med formel I

eller dens farmasøytisk anvendbare salter, til fremstillingen av et medikament for profylakse og behandling av neuropatisk smerte.

2. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av allodyni.

3. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av hyperalgetisk smerte.

4. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av fantomsmerte.

5. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av neuropatisk smerte ved diabetisk neuropati.

6. Anvendelse ifølge krav 1, for behandling av neuropatisk smerte ved migrene.