NO20131444L

NO20131444L - Fosfonoksykinazolinderivater og farmasøytisk anvendelse derav

Info

Publication number: NO20131444L
Application number: NO20131444A
Authority: NO
Inventors: Andrew Austen Mortlock; Nicola Murdoch Heron; Frederic Henri Jung; Georges Rene Pasquet
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2013-11-01
Publication date: 2005-08-03
Also published as: CY1107775T1; SI1578755T1; HK1111417A1; IL185176A; DE60315892T2; JP2006512418A; IL169112A; US9018191B2; NO335446B1; UY28149A1; BRPI0317717B8; IS8714A; US20150307534A1; NO335193B1; JP4503090B2; IS2504B; EP1847539B1; NO20052855D0; KR101010299B1; DE60328735D1

Abstract

Det er beskrevet forbindelsen N-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse kinazolinderivater for anvendelse ved behandling av visse sykdommer spesielt proliferativ sykdom så som kreft og ved fremstilling av medikamenter for anvendelse ved behandling av proliferativ sykdom, nye kinazolin-forbindelser og fremgangsmåter for fremstilling av dem, så vel som farmasøytiske preparater inneholdende dem som aktiv bestanddel.

Kreft (og andre hyperproliferative sykdommer) erkarakterisert vedukontrollert cellulær proliferasjon. Dette tap av normal regulering av celleproliferasjon synes ofte å forekomme som resultatet av genetisk skade på cellulære baner som kontrollerer progresjonen gjennom cellecyklusen.

I eukaryoter er en bestemt kaskade av protein fosforylering antatt å kontrollere cellecyklusen. Mange familier av proteinkinaser som spiller kritiske roller i denne kaskaden har nå blitt identifisert. Aktiviteten til mange av disse kinaser er øket i humane tumorer når sammenlignet med normalt vev. Dette kan forekomme ved enten økede nivåer av ekspresjon av proteinet (som et resultat av gen amplifisering for eksempel) eller ved endringer i ekspresjon av ko-aktivatorer eller hemmende proteiner.

De første identifiserte og mest bredt studerte av disse cellecyklus regulatorer er cyclin avhengige kinaser (eller CDK). Aktiviteten til spesifikke CDK ved spesifikke tidspunkter er essensiell for både initiering og koordinert progresjon gjennom cellecyklusen. For eksempel synes CDK4 proteinet å kontrollere inngangen i cellecyklusen ( G0-G1-S transisjon) ved fosforylering av retinoblastom genprodukt pRb. Dette stimulerer frigjøringen av transkripsjonensfaktor E2F fra pRb, som deretter virker for å øke transkripsjonen av gener nødvendig for inngang i S fasen. Den katalytiske aktiviteten til CDK4 blir stimulert av binding til et partner protein, Cyclin D. En av de første demonstrasjonene av en direkte binding mellom kreft og cellecyklusen ble utført med observasjonen av at Cyclin Dl genet ble amplifisert og cyclin D protein nivåer øket (og således ble aktiviteten til CDK4 øket) i mange humane tumorer (Reviewed i Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars i Kreft Biologi 6: 63-72). Andre undersøkelser (Loda et al., 1997, Nature Medisin 3(2): 231-234; Gemma et al, 1996, Internasjonal Journal av Kreft 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trender i Celle Biologi 6; 388-392) har vist at negative regulatorer av CDK funksjon blir ofte ned regulert eller deletert i humane tumorer hvilket igjen fører til upassende aktivering av disse kinaser.

Senere er proteinkinaser som er strukturelt forskjellige fra CDK familien identifisert og som spiller kritiske roller i regulering av cellecyklusen og som også synes å være viktige i oncogenesen. Disse omfatter nylig identifiserte humane homologer av Drosophila aurora og S. cerevisiae Ipll proteiner. Tre humane homologer av disse gener Aurora-A, Aurora-B og Aurora-C (også kjent som henholdsvis aurora 2, aurora 1 og aurora 3) koder for cellecyklus regulerte serin-treonin proteinkinaser (oppsummert i Adams et al, 2001, Trender i Celle Biologi. 11(2): 49-54). Disse viser en topp av ekspresjon og kinase aktivitet gjennom G2 og mitose. Mange observasjoner impliserer involvering av humane aurora proteiner i kreft. Aurora-A genet er kartlagt til kromosom 20ql3, en region som ofte er amplifisert i humane tumorer omfattende både bryst og kolon tumorer. Aurora-A kan være hoved mål genet til dette amplicon, siden Aurora-A DNA er amplifisert og mRNA overuttrykt i mer enn 50% av primær human kolorektal kreft. I disse tumorer fremkommer Aurora-A protein nivåer sterkt forhøyet sammenlignet med vedsidenavliggende normalt vev. I tillegg fører transfeksjon av gnager fibroblaster med human Aurora-A til transformasjon, som gir evnen til å vokse i myk agar og danne tumorer i nakne mus (Bischoff et al., 1998, EMBO Journal. 17(11): 3052-3065). Andre arbeid (Zhou et al., 1998, Nature Genetics. 20(2): 189-93) har vist at kunstig overekspresjon av Aurora-A fører til en økning i centrosom antallet og en økning i aneuploidy, en kjent hendelse ved utviklingen av kreft. Ytterligere arbeid har vist en økning i ekspresjon av Aurora-B (Adams et al, 2001, Chromsoma. 110(2):65-74) og Aurora-C (Kimura et al, 1999, Journal av Biologisk Chemistry, 274(11): 7334-40) i tumorceller når sammenlignet med normale celler.

Videre har det også vært demonstrert at abrogasjon av Aurora-A ekspresjon og funksjon av antisense oligonukleotid behandling av humane tumorcellelinjer (WO 97/22702 og WO 99/37788) fører til cellecyklus stans og utøver en antiproliferativ effekt i disse tumorcellelinjer. I tillegg er lavmolekylære inhibitorer av Aurora-A og Aurora-B vist å ha en antiproliferativ effekt i humane tumorceller (Keen et al. 2001, Poster #2455, American Association of Cancer research annual meeting), som selektiv abrogasjon av Aurora-B ekspresjon alene ved siRNA behandling (Ditchfield et al. 2003, journal av Celle Biologi, 161(2): 267-280). Dette indikerer at hemning av funksjonen av Aurora-A og/eller Aurora-B vil ha en antiproliferativ effekt som kan være anvendelig ved behandling av humane tumorer og andre hyperproliferative sykdommer. Videre kan hemning av Aurora kinaser som en terapeutisk tilnærming til disse sykdommer ha betydelige fordeler over målretting av signaliseringsbaner oppstrøms for cellecyklusen (f. eks. de aktivert av vekstfaktor reseptor-tyrosinkinaser så som epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR) eller andre reseptorer). Siden cellecyklusen er til slutt nedstrøms for alle disse ulike signaliseringshendelser, vil cellecyklus rettete terapier så som hemning av Aurora kinaser være antatt å være aktive over alle prolifererende tumorceller, mens tilnærmingen ved spesifikke signaliseringsmolekyler (f. eks. EGFR) ville være forutsagte å være aktive bare i underklassen av tumorceller som uttrykker disse reseptorene. Det er også antatt at betydelig "kryss snakk" eksisterer mellom disse signaliseringsbaner som betyr at hemning av én komponent kan bli kompensert for av en annen.

Flere kinazolinderivater er hittil foreslått for anvendelse ved hemning av forskjellige kinaser. For eksempel beskriver WO 96/09294, WO 96/15118 og WO 99/06378 anvendelse av visse kinazolin-forbindelser som reseptor-tyrosinkinase inhibitorer, som kan være anvendelige ved behandling av proliferativ sykdom og WO 00/21955 beskriver visse kinazolinderivater som inhibitorer av virkningene av VEGF.

Kinazolinderivater er også beskrevet for anvendelse ved hemning av Aurora-A kinase. WO 02/00649 beskriver kinazolinderivat som bærer en 5-leddet heteroaromatisk ring hvor ringen er, spesielt, substituert tiazol eller substituert tiofen og co-ingitt patentsøknad WO 03/055491 beskriver kinazolinderivater som bærer en eventuelt substituert pyrazol-ring. Til tross for forbindelsene i WO 02/00649 og WO 03/055491 er det fortsatt et behov for ytterligere forbindelser som har Aurora kinase hemmende egenskaper.

Søkerne har lykkes i å finne en nye serie av forbindelser som hemmer virkningene av Aurora kinaser og spesielt Aurora-A og/eller Aurora-B kinase og som har visse egenskaper som gjør dem spesielt anvendelige for formulering av medikamenter for behandling av sykdom. Spesielt er forbindelsene anvendelige ved behandling av proliferativ sykdom så som kreft som forekommer som enten fast stoff og haematologiske tumorer hvor Aurora kinaser er kjent for å være aktive og spesielt i sykdommer så som kolorektal, bryst, lunge, prostata, pankreatisk eller blære og nyre- kreft så vel som leukemier og lymfomer.

I henhold til ett aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse hvor A er 5-leddet heteroaryl inneholdende et nitrogenatom og eventuelt inneholdende én eller to ytterligere nitrogenatomer;

X er O, S, S(O), S(0)2eller NR<14>;

m er 0, 1, 2 eller 3;

Z er en gruppe valgt fra -NR^<2>, fosfonooksy, C3-6cykloalkyl idet C3-6cykloalkyl er substituert med fosfonooksy eller Ci-4alkyl substituert med fosfonooksy og en 4- til 7-leddet ring bundet via et karbonatom inneholdende et nitrogenatom og eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom, idet ringen kan være mettet, delvis mettet eller umettet hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen by fosfonooksy eller Ci-4alkyl substituert med fosfonooksy og hvor ringen eventuelt er ytterligere substituert på karbon eller nitrogen by 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkylgrupper;

R<1>er en gruppe valgt fra -COR<8>, -CONR<8>R<9>og Ci-6alkyl idet Ci-ealkyl er substituert med fosfonooksy og eventuelt ytterligere substituert med 1 eller 2 halogen eller metoksygrupper;

R<2>er en gruppe valgt fra hydrogen, -COR<10>, -CONR10R<n>og Ci-ealkyl idet Ci-ealkyl er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkoksygrupper, -S(0)pR<n>(hvor p er 0,1 eller 2) eller fosfonooksy eller R<2>er en gruppe valgt fra C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl og C3-6cykloalkylCi-4alkyl;

eller R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en 4- til 7- leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom idet ringen kan være mettet, umettet eller delvis mettet, hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen med en gruppe valgt fra fosfonooksy og Ci-4alkyl idet Ci-4alkyl er substituert med fosfonooksy eller -NR<8>R<9>og hvor ringen eventuelt er ytterligere substituert på karbon eller nitrogen med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkylgrupper;

R<3>er en gruppe valgt fra hydrogen, halogen, cyano, nitro, Ci-6alkoksy, Ci-6alkyl, -OR12, - CHR12R<13>, -OC(0)R<12>, -C(0)R<12>, -NR<12>C(0)R<13>, -C(0)NR12R1<3>, -NR12S02R<13>og -NR12R13;

R<4>er hydrogen eller en gruppe valgt fra Ci-4alkyl, heteroaryl, heteroarylCi-4alkyl, aryl og arylCi-4alkyl idet gruppen er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 substitutenter valgt fra halogen, metyl, etyl, cyklopropyl og etynyl;

R<5>er valgt fra hydrogen, Ci-4alkyl, C2-4alkenyl, C2-4alkynyl, C3-6cykloalkyl og C3-6cykloalkylCi-4alkyl;

R<6>og R7 er uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, Ci-4alkyl, C3-6cykloalkyl, hydroksy og Ci-4alkoksy;

R<8>er Ci-4alkyl substituert med fosfonooksy og eventuelt ytterligere substituert med 1 eller 2 halogen eller metoksygrupper;

R<9>er valgt fra hydrogen og Ci-4alkyl;

R<10>er valgt fra hydrogen og Ci-4alkyl eventuelt substituert med halogen, Ci-4alkoksy, S(0)q (hvor q er 0, 1 eller 2) eller fosfonoksy;

R11, R<1>2,R1<3>og R<14>er uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-4alkyl og heterocyklyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Innen foreliggende oppfinnelse, skal det forstås at, idet visse forbindelser med formel (I) her definert kan eksistere i optiske aktive eller racemiske former i kraft av én eller flere asymmetriske karbon eller svovelatomer omfatter oppfinnelsen i dens definisjon hvilken som helst slik optisk aktiv eller racemisk form som har Aurora kinase hemmende aktivitet og spesielt Aurora-A og/eller Aurora-B kinase hemmende aktivitet. Syntesen av optisk aktive former kan utføres ved standard teknikker innen organisk kjemi velkjent på området, for eksempel ved syntese fra optisk aktive utgangsmaterialer eller ved spaltning av en racemisk form. Tilsvarende kan ovennevnte aktivitet evalueres ved anvendelse av standard laboratorie-teknikker referert til nedenfor.

Innen foreliggende oppfinnelse skal det forstås at en forbindelse med formel (I) eller et salt derav kan vise fenomenet av tautomerisme og at formeltegningene innen denne spesifikasjon kan representere bare én av de mulige tautomere former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter hvilken som helst tautomer form som har Aurora kinase hemmende aktivitet og spesielt Aurora-A og/eller Aurora-B kinase hemmende aktivitet og skal ikke bare være begrenset til hvilken som helst én tautomer form anvendt innen formeltegningene.

Det skal også forstås at visse forbindelser med formel (I) og salter derav kan eksistere i solvaterte så vel som usolvaterte former så som for eksempel hydratiserte former. Det skal forstås at oppfinnelsen omfatter alle slike solvaterte former som har Aurora kinase hemmende aktivitet og spesielt Aurora-A og/eller Aurora-B kinase hemmende aktivitet.

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelsene med formel (I) som her definert så vel som til saltene derav. Salter for anvendelse i farmasøytiske preparater vil være farmasøytisk akseptable salter, men andre salter kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter. Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan for eksempel omfatte syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I) som her definert som er tilstrekkelig basiske for å danne slike salter. Slike syreaddisjonssalter omfatter, men er ikke begrenset til furmarat, metansulfonat, hydroklorid, hydrobromid, citrat og maleat salter og salter dannet med fosforsyre og svovelsyre. I tillegg hvor forbindelser med formel (I) er tilstrekkelig sure, salter er basesalter og eksempler omfatter men er ikke begrenset til, et alkalimetall-salt for eksempel natrium eller kalium, et jordalkalimetall-salt for eksempel kalsium eller magnesium eller organisk aminsalt for eksempel trietylamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, morfolin, iV-metylpiperidin, JV-etylpiperidin, dibenzylamin eller aminosyrer så som lysin.

Forbindelsene med formel (I) kan også bli gitt som in vivo hydrolyserbare estere. En in vivo hydrolyserbar ester av en forbindelse med formel (I) inneholdende karboksy eller hydroksygruppe er for eksempel en farmasøytisk akseptabel ester som blir spaltet i menneske- eller dyrekroppen for å produsere opphavssyren eller alkoholen. Slike estere kan identifiseres ved administrering av, for eksempel intravenøst til et test dyr, forbindelsen som testes og deretter undersøkelse av forsøksdyrene's kroppsvæske.

Egnede farmasøytisk akseptable estere for karboksy omfatter Ci-6alkoksymetylestere for eksempel metoksymetyl, Ci-6alkanoyloksymetylestere for eksempel pivaloyloksymetyl, ftalidylestere, C3-8cykloalkoksykarbonyloksyCi-6alkylestere for eksempel 1-cykloheksylkarbonyloksyetyl, l,3-dioksolen-2-onylmetylestere for eksempel 5-metyl-l,3-dioksolen-2-onylmetyl og Ci-6alkoksykarbonyloksyetylestere for eksempel 1-metoksykarbonyloksyetyl; og kan dannes ved hvilken som helst karboksygruppe i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.

Egnede farmasøytisk akseptable estere for hydroksy omfatter uorganiske estere så som fosfatestere (omfattende fosforamidin cykliske estere) og a-acyloksyalkyletere og beslektede forbindelser som et resultat av in vivo hydrolyse av ester-nedbrytningen, hvilket gir opphavs hydroksygruppe/ene. Eksempler på a-acyloksyalkyletere omfatter acetoksymetoksy og 2,2-dimetylpropionyloksymetoksy. Et utvalg av in vivo hydrolyserbare esterdannende grupper for hydroksy omfatter Ci-ioalkanoyl, for eksempel formyl, acetyl, benzoyl, fenylacetyl, substituert benzoyl og fenylacetyl; Ci-loalkoksykarbonyl (hvilket gir alkylkarbonatestere), for eksempel etoksykarbonyl; di-Ci-4alkylkarbamoyl og iV-(di-Ci-4alkylaminoetyl)-iV-Ci-4alkylkarbamoyl (hvilket gir karbamater); di-Ci-4alkylaminoacetyl og karboksyacetyl. Eksempler på ring-substituenter på fenylacetyl og benzoyl omfatter aminometyl, Ci-4alkylaminometyl og di-(Ci-4alkyl)aminometyl og morfolino eller piperazino bundet fra et ring-nitrogenatom via en metylen kobllingsgruppe til 3- eller 4- stillingen av benzoylringen. Andre interessante in vivo hydrolyserbare estere omfatter for eksempel R<A>C(0)OCi-6alkyl-CO-, hvor RA er for eksempel benzyloksy-Ci-4alkyl eller fenyl. Egnede substituenter på en fenylgruppe i slike estere omfatter for eksempel 4-Ci-4piperazino-Ci-4alkyl, piperazino-Ci-4alkyl og morfolino-Ci-4alkyl.

I denne beskrivelsen omfatter den generiske betegnelse "alkyl" både rettkjedede og forgrenede alkylgrupper. Imidlertid er referanser til individuelle alkylgrupper så som "propyl" spesifikke bare for den lineære versjonen og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper så som "tert-butyl" er spesifikke bare for den forgrenede versjon. En analog konvensjon gjelder for andre generiske betegnelser, for eksempel "alkenyl" og "alkynyl".

"Cykloalkyl" er en monocyklisk, mettet alkylring og "aryl" er en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring.

Hvis ikke på annen måte spesifisert er "heteroaryl" en monocyklisk eller bicyklisk aromatisk ring inneholdende 5 til 10 ringatomer hvorav 1, 2, 3 eller 4 ringatomer er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen hvor en ring nitrogen eller svovel kan oksyderes.

"Heterocyklyl" er en mettet, umettet eller delvis mettet monocyklisk eller bicyklisk ring inneholdende 4 til 12 atomer hvor 1, 2, 3 eller 4 ringatomer er valgt fra nitrogen, svovel eller oksygen, idet ringen kan være karbon eller nitrogen bundet, hvor en -CH2- gruppe eventuelt kan være erstattet av en -C(O)-; hvor en ring nitrogen- eller svovelatom eventuelt er oksydert for å danne N-oksydet eller S-oksyd(er); hvor en ring - NH eventuelt er substituert med acetyl, formyl, metyl eller mesyl; og hvor en ring eventuelt er substituert med én eller flere halogen.

"Fosfonooksy" er i ett aspekt en gruppe med formel -OP(0)(OH)2. Imidlertid omfatter betegnelsen "fosfonooksy" også salter av denne gruppen så som de dannet med alkalimetallioner så som natrium eller kaliumioner eller jordalkalimetallioner, for eksempel kalsium eller magnesiumioner.

Hvor eventuelle substituenter er valgt fra "1 eller 2", fra "1,2 eller 3" eller fra "1, 2, 3 eller 4" grupper eller substituenter skal det forstås at denne definisjonen omfatter alle substituenter som er valgt fra én av de spesifiserte grupper dvs. alle substitutentene er like eller substituentene som er valgt fra to eller flere av de spesifiserte grupper dvs. substituentene er ikke like.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er betegnet ved hjelp av datamaskin programvare (ACD/Navn versjon 6,6 eller ACD Navn Batch versjon 6,0).

Egnete verdier for hvilken som helst R gruppe (R<1>til R<14>) eller hvilken som helst del eller substitutent for slike grupper omfatter: for Ci-4alkyl: metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, 2-metylpropyl og tert- butyl; for Ci-6alkyl: Ci-4alkyl, pentyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl og heksyl;

for C2-4alkenyl: vinyl, allyl og 1-propenyl;

for C2-6alkenyl: C2-4alkenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylbut-2-enyl, 3-metylbut-l-enyl, 1-pentenyl, 3-pentenyl og 4-heksenyl;

for C2-4alkynyl: etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl og 3-butynyl;

for C2-6alkynyl: C2-4alkynyl, 2-pentynyl, heksynyl og l-metylpent-2-ynyl;

for C3-6cykloalkyl: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl;

for C3-6cykloalkylCi-4alkyl: cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutylmetyl,

cyklopentylmetyl og cykloheksylmetyl;

for aryl: fenyl og naftyl;

for arylCi-4alkyl: benzyl, fenetyl, naftylmetyl og naftyletyl;

for halogen: fluor, klor, brom og jod;

for Ci-4alkoksy: metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy;

for Ci-6alkoksy: Ci-4alkoksy, pentyloksy, 1-etylpropoksy og heksyloksy; for heteroaryl: pyridyl, imidazolyl, kinolinyl, cinnolyl, pyrimidinyl, tiofenyl,

pyrrolyl, pyrazolyl, tiazolyl, triazolyl, oksazolyl, isoksazolyl og pyrazinyl og fortrinnsvis tiazolyl, pyridyl, imidazolyl og

pyrimidinyl;

for heteroarylCi-4alkyl: pyridylmetyl, pyridyletyl, pyrimidinyletyl,

pyrimidinylpropyl, pyrimidinylbutyl, imidazolylpropyl, imidazolylbutyl, kinolinylpropyl, 1,3,4-triazolylpropyl og

oksazolylmetyl;

for heterocyklyl: furyl, tienyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, triazolyl, tiazolyl,

tetrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinoksalinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl, benzotienyl, benzofuryl, piperidinyl, iV-acetylpiperidinyl, JV-metylpiperidinyl, N-formylpiperazinyl, iV-mesylpiperazinyl, homopiperazinyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, morfolinyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokinolinyl, indolinyl, pyranyl, dihydro-2//-pyranyl, tetrahydrofuranyl, 2,5-dioximidazolidinyl, 2,2-dimetyl-l,3-dioksolanyl og 3,4-dimetylendioksybenzyl.

Det skal bemerkes at eksempler gitt for betegnelser anvendt i beskrivelsen er ikke begrensende.

Foretrukne verdier av A, X, m, Z,R<3>,R4,R<5>,R<6>og R<7>er som følger. Slik verdier kan anvendes hvor passende med hvilken som helst av definisjonene, kravene eller utførelsesformene definert her.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er A pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl eller triazolyl. I et ytterligere aspekt er A en gruppe med formel (a), (b), (c), (d) eller (e):

hvor<*>er bindingspunktet til X gruppen med formel (I) og<**>er bindingspunktet til (CR<6>R<7>) gruppen med formel (I). I et foretrukket aspekt er A pyrazolyl. I et mer foretrukket aspekt er A en gruppe med formel (a) som definert ovenfor.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er X NR14 O eller S. I et annet aspekt er X NR14.I et annet aspekt er X NH.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er m 1, 2 eller 3.1 ett aspekt er m 1 eller 2. I et annet aspekt er m 0, 2 eller 3. I et annet aspekt er m 0, 1 eller 2. I et ytterligere annet aspekt er m 1. I et ytterligere aspekt er m 2.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er Z-NR<*>R<2>eller en 5- til 6-leddet mettet ring bundet via et karbonatom inneholdende et nitrogenatom og eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom, idet ringen er substituert på karbon eller nitrogen med fosfonooksy eller Ci-4alkyl substituert med fosfonooksy. I et annet aspekt er Z -NR^2.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<1>Ci-salkyl substituert med fosfonooksy. I et annet aspekt er R<1>Ci-salkyl substituert med fosfonooksy og ytterligere substituert med 1 eller 2 halogen. I et ytterligere aspekt er R<1>2-fosfonooksyetyl, 2-fosfonooksy-l,l- dimetyletyl, 2-fosfonooksy-2-metyletyl, 3-fosfonooksy-l,l-dimetylpropyl, 3-fosfonooksypropyl og 4-fosfonooksybutyl. I enda et annet aspekt er R<1>2-fosfonooksyetyl, 2-fosfonooksy-1,1-dimetyletyl, 3-fosfonooksy-l,l-dimetylpropyl eller 3-fosfonooksypropyl. I enda et annet aspekt er R<1>2-fosfonooksyetyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<2>valgt fra hydrogen og Ci-6alkyl idet Ci-6alkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkoksygrupper eller R<2>er valgt fra C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl og C3-6cykloalkylCi-4alkyl. I et annet aspekt er R<2>hydrogen, allyl, 2-propynyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl, 2-metylpropyl, butyl, 2,2-dimetylpropyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklobutyl, cyklobutylmetyl, cyklopentyl, cyklopentylmetyl, 3,3,3-trifluorpropyl eller 2-metoksyetyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen danner R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til en mettet 5- til 6-leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen med en gruppe valgt fra fosfonooksy og Ci-4alkyl idet Ci-4alkyl er substituert med fosfonooksy eller -NR<8>R<9>og hvor ringen eventuelt er ytterligere substituert på karbon eller nitrogen med 1 eller 2 Ci-4alkylgrupper. I et annet aspekt ved oppfinnelsen danner R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til en piperidin, pyrrolidin eller piperazin ring som er substituert med en gruppe valgt fra fosfonooksy, fosfonooksymetyl, 2-fosfonooksyetyl, JV-etyl-iV-(2-fosfonooksyetyl)aminometyl og iV-(2-fosfonooksyetyl)aminometyl og hvor ringen eventuelt er ytterligere substituert med 1 eller 2 metyl. I et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen danner R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til 4-(fosfonooksymetyl)piperidinyl, 2-(fosfonooksymetyl)pyrrolidinyl, 4-(2-fosfonooksyetyl)piperazinyl, 3-(fosfonooksy)pyrrolidinyl, 3-(fosfonooksy)piperidinyl, 2-[iV-etyl-iV-(2-fosfonooksyetyl)aminometyl]pyrrolidinyl, 4-(fosfonooksy)piperidinyl, 2-[ N-(2-fosfonooksyetyl)aminometyl]pyrrolidinyl, 4-(2-fosfonooksyetyl)piperidinyl, 2-(2-fosfonooksyetyl)pyrrolidinyl og 2-(2-fosfonooksyetyl)piperidinyl. I enda et annet aspekt danner R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til 4-(fosfonooksymetyl)piperidinyl, 2-(fosfonooksymetyl)pyrrolidinyl, 2-(2-fosfonooksyetyl)pyrrolidinyl og 3-(fosfonooksy)piperidinyl. I et ytterligere aspekt danner R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til 2-(fosfonooksymetyl)pyrrolidinyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<3>Ci-4alkoksy, halogen eller hydrogen. I et ytterligere aspekt er R<3>Ci-4alkoksy eller hydrogen. I et annet aspekt er R<3>metoksy. I et annet aspekt er R<3>hydrogen. I enda et ytterligere aspekt er R<3>fluor.

I ett aspekt er R<4>fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor. I et annet aspekt er R<4>3-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 2-fluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl og 2,5-difluorfenyl. I et ytterligere aspekt er R<4>3-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl og 2,3-difluorfenyl. I ett aspekt er R<4>3-fluorfenyl. I et ytterligere aspekt er R<4>3,5-difluorfenyl. Ved enda et annet aspekt er R<4>2,3-difluorfenyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<5>hydrogen eller metyl. I et annet aspekt er R<5>hydrogen.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<6>hydrogen, fluor, klor eller metyl. I et annet aspekt er R<6>hydrogen.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<7>hydrogen, fluor, klor eller metyl. I et annet aspekt er R<7>hydrogen.

I ett aspekt er R<8>2-fosfonooksyetyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<9>hydrogen, metyl eller etyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<10>hydrogen, metyl eller etyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<11>hydrogen, metyl eller etyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<12>hydrogen eller metyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<13>hydrogen eller metyl.

I ett aspekt ifølge oppfinnelsen er R<14>hydrogen eller metyl.

En foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a), (b), (c), (d) eller (e) som definert ovenfor;

XerNH;

merO, 1,2 eller 3;

Z er -NR<J>R<2>eller en 5- til 6-leddet mettet ring bundet via et karbonatom inneholdende et nitrogenatom og eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom, hvilken ring er substituert på karbon eller nitrogen med fosfonooksy eller Ci-4alkyl substituert med fosfonooksy;

R<1>er Ci-salkyl substituert med fosfonooksy;

R<2>er valgt fra hydrogen og Ci-6alkyl idet Ci-6alkyl eventuelt er substituert med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkoksygrupper eller R<2>er valgt fra C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl og C3-6cykloalkylCi-4alkyl;

eller R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en mettet 5- til 6-leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen med en gruppe valgt fra fosfonooksy og Ci-4alkyl idet Ci-4alkyl er

substituert med fosfonooksy eller -NR<8>R<9>og hvor ringen eventuelt er ytterligere substituert på karbon eller nitrogen med 1 eller 2 Ci-4alkylgrupper;

R<3>er Ci-4alkoksy, halogen eller hydrogen;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen eller metyl; og

R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, fluor, klor eller metyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a), (b), (c), (d) eller (e) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 1, 2 eller 3;

Z er -NR<J>R<2>;

R<1>er Ci-salkyl substituert med fosfonooksy;

R<3>er Ci-4alkoksy, halogen eller hydrogen;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen eller metyl; og

R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, fluor, klor eller metyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 1, 2 eller 3;

Z er -NR^2;

R<1>er Ci-salkyl substituert med fosfonooksy;

R<2>er valgt fra hydrogen og Ci-6alkyl idet Ci-6alkyl er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkoksygrupper eller R<2>er valgt fra C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl og C3-6cykloalkylCi-4alkyl;

R<3>er Ci-4alkoksy, halogen eller hydrogen;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen; og

R<6>og R<7>er hver hydrogen;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 1 eller 2;

Z er -NR1!?2;

R<1>er Ci-salkyl substituert med fosfonooksy;

R<3>er Ci-4alkoksy;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen; og

R<6>og R<7>er hver hydrogen;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 1, 2 eller 3;

Z er -NR^2;

R<1>er Ci-salkyl substituert med fosfonooksy;

R<3>er hydrogen;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen; og

R<6>og R<7>er hver hydrogen;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 1 eller 2;

Z er -NR^2;

R<1>er Ci-salkyl substituert med fosfonooksy;

R<3>er fluor;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen; og

R<6>og R<7>er hver hydrogen;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a), (b), (c), (d) eller (e) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 0, 1 eller 2;

Z er -NR^2

R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en mettet 5- til 6-leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom idet ringen er substituert med en gruppe valgt fra fosfonooksy og Ci-4alkyl idet Ci-4alkyl er substituert med fosfonooksy eller - NR<8>R<9>og hvor ringen er eventuelt ytterligere substituert med 1 eller 2 Ci-4alkylgrupper; R<3>er Ci-4alkoksy, halogen eller hydrogen;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen eller metyl; og

R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, fluor, klor eller metyl;

R<8>er 2-fosfonooksyetyl; og

R<9>er hydrogen, metyl eller etyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 0, 1 eller 2;

Z er -N<R>^<2>

R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en mettet 5- til 6-leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen med en gruppe valgt fra fosfonooksy og Ci-4alkyl idet Ci-4alkyl er substituert med fosfonooksy eller -NR<8>R<9>og hvor ringen er eventuelt ytterligere substituert på karbon eller nitrogen med 1 eller 2 Ci-4alkylgrupper;

R<3>er Ci-4alkoksy, halogen eller hydrogen;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen eller metyl; og

R<6>og R<7>er uavhengig hydrogen, fluor, klor eller metyl;

R<8>er 2-fosfonooksyetyl; og

R<9>er hydrogen, metyl eller etyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 0, 1 eller 2;

Z er -NR^2

R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en mettet 5- til 6-leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen by en gruppe valgt fra fosfonooksy og Ci-4alkyl idet Ci-4alkyl er substituert med fosfonooksy eller -NR<8>R<9>og hvor ringen er eventuelt ytterligere substituert på karbon eller nitrogen by 1 eller 2 Ci-4alkylgrupper;

R<3>er Ci-4alkoksy;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen; og

R<6>og R<7>er hver hydrogen;

R<8>er 2-fosfonooksyetyl; og

R<9>er hydrogen, metyl eller etyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket klasse av forbindelser har formel (I) hvor:

A er en gruppe med formel (a) som definert ovenfor;

XerNH;

m er 0, 1 eller 2;

Z er -N<R>^<2>

R<1>og R<2>sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en mettet 5- til 6-leddet ring eventuelt inneholdende en ytterligere nitrogenatom hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen med en gruppe valgt fra fosfonooksy og Ci-4alkyl idet Ci-4alkyl er substituert med fosfonooksy eller -NR<8>R<9>og hvor ringen er eventuelt ytterligere substituert på karbon eller nitrogen med 1 eller 2 Ci-4alkylgrupper;

R<3>er hydrogen;

R<4>er fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 av fluor eller klor;

R<5>er hydrogen; og

R<6>og R<7>er hver hydrogen;

R<8>er 2-fosfonooksyetyl; og

R<9>er hydrogen, metyl eller etyl;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I et annet aspekt av oppfinnelsen, er en foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen hvilken som helst forbindelse valgt fra: {l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-4-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2- {(2,2-dimetylpropyl) [3 -({4- [(5- {2- [(3 -fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 - yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat;

1- [3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} -1 if-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)am^^ metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2- [[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoe1yl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etyldihydrogenfosfat; 2-{(cyklobutylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (3,3,3 -trifluorpropyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2- {allyl[3 -( {4- [(5- {2-[(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etyldihydrogenfosfat; 2-{(cyklopropylmetyl) [3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat og 2-{cyklobutyl[3-( {4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En mer foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2- {4-[( {4-[(5-{2-[(2,3 -difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)metyl]piperidin-1 -yl} etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (ety l)amino] etyldihydrogenfosfat;

2- [[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

3- {[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino } -3 -metylbuty 1 dihydrogenfosfat;

2-{(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl} etyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (butyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopentyl[3-( {4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (etyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}-2-metylpropyl dihydrogenfosfat;

2- [[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 3- [[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl](etyl)amino]propyl dihydrogenfosfat

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-lfuorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kirmzolin-7-yl} oksy)propyl] (2-metoksy etyl)amino] etyldihydrogenfosfat

2-[ [4-( {4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)butyl](propyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

2-[ [4-( {4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)butyl](etyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoeryl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} metyldihydrogenfosfat; 2-[[4-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)butyl](metyl)amino]etyldihydrogenfosfat; og

{(2(S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} metyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket forbindelse er: 2-{etyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En mer foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: {l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-4-yl}metyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2- {(2,2-dimetylpropyl) [3 -({4- [(5- {2- [(3 -fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 - yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 1- [3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} -1 if-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogenfosfat; 2- {[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (3,3,3 -trifluorpropyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etyldihydrogenfosfat;

2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lJf/-pyrazol-3- yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

{(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopentyl[3-( {4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (etyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

2- [[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 3- [[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]propyl dihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (2-metoksyetyl)amino] etyldihydrogenfosfat; og

2-{etyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: {l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-4-yl}metyldihydrogenfosfat; {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2- {(2,2-dimetylpropyl) [3 -( {4- [(5- {2- [(3 -fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 - yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 1- [3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} -1 if-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogenfosfat; 2- {[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (3,3,3 -trifluorpropyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etyldihydrogenfosfat; og 2-{cyklobutyl[3-( {4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2- {(2,2-dimetylpropyl) [3 -({4- [(5- {2- [(3 -fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 - yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (3,3,3 -trifluorpropyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etyldihydrogenfosfat; og 2-{cyklobutyl[3-( {4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En spesielt foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat;

3-[ [3-( {4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino] yl}oksy)propyl](etyl)amino]propyl dihydrogenfosfat; og

2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (2-metoksy etyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En spesielt foretrukket forbindelse ifølge oppfinnelsen er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2- {cyklopentyl[3 -( {4- [(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3 -yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

3- [[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]propyl dihydrogenfosfat; og

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etyldihydrogenfosfat; {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoeryl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat; og 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat; og 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen mer foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-{(cyklobutylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2- {allyl[3 -( {4- [(5- {2-[(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-{(cyklopropylmetyl) [3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat;

2- {4-[( {4-[(5-{2-[(2,3 -difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)metyl]piperidin-1 -yl} etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lH-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (ety l)amino] etyldihydrogenfosfat;

2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[ [4-( {4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)butyl](propyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} metyldihydrogenfosfat; 2-[[4-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)butyl](metyl)amino]etyldihydrogenfosfat; og

{(25)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} metyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En spesielt foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorfenyl)amino]-2-oksoeryl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-{(cyklobutylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2- {allyl[3 -( {4- [(5- {2-[(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; og 2-{(cyklopropylmetyl) [3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etyldihydrogenfosfat; 2-{(cyklobutylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat;

2- {allyl[3 -( {4- [(5- {2-[(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} etyldihydrogenfosfat;

2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; og 2-{(cyklopropylmetyl) [3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)metyl]piperidin-1 -yl} etyldihydrogenfosfat;

3- {[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)propyl] amino} -3 -metylbuty 1 dihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoeryl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2-[ [4-( {4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - l/f-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)butyl](propyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)am kinazolin-7-yl} oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} metyldihydrogenfosfat; 2-[[4-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)butyl](metyl)amino]etyldihydrogenfosfat; og

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: 2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl] (ety l)amino] etyldihydrogenfosfat;

2-[[3-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyldihydrogenfosfat; 2-[ [4-( {4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)butyl](propyl)amino] etyldihydrogenfosfat;

2-[ [4-( {4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)butyl](etyl)amino]etyldihydrogenfosfat; og

2-[[4-( {4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)butyl](metyl)amino]etyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere spesielt foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra: {l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-4-yl}metyldihydrogenfosfat; {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat;

{(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amin^ metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(2S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)am^ metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 1- [3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} -1 if-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-3-yl dihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoeryl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; 2- {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl} etyldihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; {(2i?)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoeryl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl}metyldihydrogenfosfat; og {(25)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl} oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} metyldihydrogenfosfat;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En ytterligere utførelsesform ifølge oppfinnelsen omfatter hvilken som helst én av : N-( 2, 3 -difluorfenyl)-2- {3 - [(7- {[ 1 -(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]metoksy} kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(3-hydroksy-1,1 -

dimetylpropyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid; iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(25)-2-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-l -yl]propoksy} - kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid;

iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(butyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

2- {3-[(7- {3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol- 5 -yl} - N-( 2,3 -difluorfenyl)acetamid;

jV-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7- {3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l -yl]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid;

iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydrotø^ 4-yl)amino] - lif-pyrazol- 5 -yl} acetamid;

2- {3-[(7- {3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol- 5 -yl} - N-( 3 -fluorfenyl)acetamid;

iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-kinazolin-4- yl)amino] - lif-pyrazol- 5 -yl} acetamid;

jV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]butoksy} -kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]butoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl} acetamid;

iV-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]butoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid;

iV-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]butoksy}kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(2S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l -yl]butoksy} - kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid;

2-{3-[(7-{3 - [etyl(3 -hy droksypropyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-y l)amino] - lif-pyrazol-5- yl} -iV-(3-fluorfenyl)acetamid;

iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksye1yl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy}kiriazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid; og

2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-fluorkinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol- 5 -yl} - N-( 3 -lfuorfenyl)acetamid;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Synteseveier til hvilken som helst av forbindelsene kan finnes i eksemplene.

En foretrukket forbindelse av denne utførelsesform er hvilken som helst forbindelse valgt fra: iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2,S)-2-(hydroksy 4-yl)amino] - lif-pyrazol- 5-yl} acetamid;

2- {3-[(7- {3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol- 5 -yl} - N-( 3 -lfuorfenyl)acetamid;

iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksye1yl)(propyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-kinazolin-4- yl)amino] -1 if-pyrazol- 5 -yl} acetamid;

iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]butoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

2-{3-[(7-{3 - [etyl(3 -hy droksypropyl)amino]propoksy } -kinazolin-4-y l)amino] - lif-pyrazol-5- yl} -jV-(3-fluorfenyl)acetamid;

A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid; og

2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-lfuorkinazolin-4-yl)amino]-li/- pyrazol- 5 -yl} - N-( 3 -lfuorfenyl)acetamid;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En annen foretrukket forbindelse er hvilken som helst forbindelse valgt fra : JV-(2,3 -difluorfenyl)-2- {3 - [(7- {[ 1 -(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]metoksy} kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid;

iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(3-hydroksy-1,1 -

2- {3-[(7- {3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazo 1- 5 -y 1} - N-( 2,3 - difluorfeny l)acetami d;

iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid;

iV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l -yl]butoksy} - kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid;

iV-(2,3-dilfuorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]butoksy}kinazolin-4-yl)amino]- lif-pyrazol-5-yl}acetamid; og

jV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l -yl]butoksy} - kiirøzolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I et annet aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, idet fremgangsmåten omfatter omdannelse av en forbindelse med formel (II) til en forbindelse med formel (I) ved fosforylering av en passende hydroksygruppe:

hvor A, X, m, R<3>, R4,R5,R6,R<7>og R<9>er som definert for formel (I); og Z' er en gruppe valgt fra -NR1 R2', hydroksy, C3-6cykloalkyl idet C3-6cykloalkyl er substituert med hydroksy eller Ci-4alkyl substituert med hydroksy og en 4- til 7-leddet ring bundet via et karbonatom inneholdende et nitrogenatom og eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom, idet ringen kan være mettet, umettet eller delvis mettet hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen med hydroksy eller Ci-4alkyl substituert med hydroksy og hvor ringen er eventuelt ytterligere substituert på karbon eller nitrogen med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkylgrupper; R<1>' er en gruppe valgt fra -COR<8>', -CONR<8>'R<9>og Ci-ealkyl idet Ci-6alkyl er substituert med hydroksy og eventuelt ytterligere substituert med 1 eller 2 halogen eller metoksygrupper; R<2>' er en gruppe valgt fra hydrogen, -COR<10>, -CONR<10>R<n>og Ci-6alkyl idet Ci-6alkyl er eventuelt substituert med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkoksygrupper eller -S(0)PR<n>(hvor p er 0,1 eller 2) eller hydroksy eller R<2>er valgt fra C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, C3-6cykloalkyl og C3-6cykloalkylCi-4alkyl;

eller R<1>' og R2 sammen med nitrogenet som de er bundet til danner en 4- til 7- leddet ring eventuelt inneholdende et ytterligere nitrogenatom som kan være mettet, umettet eller delvis mettet hvor ringen er substituert på karbon eller nitrogen med en gruppe valgt fra hydroksy og Ci-4alkyl substituert med hydroksy eller -NR8 R9 og hvor ringen er eventuelt ytterligere substituert på karbon eller nitrogen med 1, 2 eller 3 halogen eller Ci-4alkylgrupper; og hvor R<8>' er Ci-4alkyl substituert med hydroksy og eventuelt ytterligere substituert med 1 eller 2 halogen eller metoksygrupper:

og deretter hvis nødvendig:

i) omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I); og/eller

ii) fjerning av eventuelle beskyttelsesgrupper; og/eller

iii) dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Fosforylering kan bli hensiktsmessig utført ved behandling med 1-H tetrazol (eller en egnet erstatning så som S-etyltetrazol eller pyridiniumhydroklorid) og åi- tert-butyldietylfosforamidit eller dibenzyldietylfosforamidit ved 5 til 35 °C under en inert atmosfære i 30 minutter til 4 timer fulgt av behandling med et oksydasjonsmiddel så som meta-klorperbenzosyre (mCPBA) eller 30% vandig hydrogenperoksyd ved -10 til 25 °C i 2 til 18 timer. Avbeskyttelse av tert-butylgrupper, hvilket gir fosfatgruppe er nødvendig som et endelig trinn med disse reagenser og kan lett oppnås ved behandling med 4,0 N saltsyre i 1,4-dioksan ved 10 til 35 °C i 12 til 18 timer.

Denne prosessen kan videre omfatte en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (II) hvor Z' er -NR1 R2 hvilken metode omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (III) hvor L er en utgående gruppe så som halogen (f.eks.klor): med et amin med formel (IV):

Egnede reaksjonsbetingelser for denne metoden omfatter oppvarmning av en forbindelse med formel (III) med et overskudd av amin med formel (IV) i et inert løsningsmiddel så som dimetylacetamid, med eller uten tilsetning av en egnet katalysator (så som tetra- n-butylammoniuimjodid eller kaliumjodid) ved en temperatur på 50 til 100 °C i 12 til 72 timer. I en alternativ prosedyre, kan den utgående gruppe L i formel (III) være et karboksaldehyd og reaksjonen med amin (IV) kan utføres under reduktive betingelser ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som natriumcyanoborhydrid.

Aminene med formel (IV) er kjente på området eller kan fremstilles av fagfolk ved anvendelse av metoder kjent på området.

Fremgangsmåten kan videre omfatte en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (III) hvor X er NR<14>, hvilken metode omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (V) hvor R' og R" er alkylgrupper så som metyl og etyl og L er som definert i relasjon til formel (III): med en forbindelse med formel (VI) hvor R kan være enten hydrogen eller en gruppe så som terf-butoksykarbonyl (Boe) eller trityl:

En slik reaksjon kan oppnås under en rekke betingelser beskrevet i litteraturen, så som oppvarmning av en forbindelse med formel (V) med en forbindelse med formel (VI) i et løsningsmiddel så som eddiksyre ved en temperatur på 100 til 130 °C i 2 til 18 timer.

Alternativt, kan fremgangsmåten videre omfatte en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (III) hvor X er NR<14>, O eller S, hvilken metode omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (VII) hvor R<*>er en utgående gruppe så som halogen (f.eks.klor):

med en forbindelse med formel (VI) hvor R er enten hydrogen eller tert-butoksykarbonyl (Boe) eller trityl. En slik reaksjon kan oppnås under en rekke betingelser beskrevet i litteraturen, så som oppvarmning av en forbindelse med formel (VII) med en forbindelse med formel (VI) i et løsningsmiddel så som isopropanol eller dimetylacetamid, i nærvær av en syrekatalysator så som saltsyre, ved en temperatur på 80 til 100 °C i 2 til 6 timer. Alternativt kan reaksjonen utføres ved anvendelse av en base så som natriumhydride' ved å utføre reaksjonen i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid ved en temperatur på 50 til 80 °C i 2 til 6 timer.

Forbindelser med formel (V) kan fremstilles fra en forbindelse med formel (VIII) hvor P er en hydroksy beskyttelsesgruppe så som benzyl: ved omsetning med en forbindelse med formel (IX) hvor L' er en utgående gruppe så som halogen (f.eks. brom) og L er som definert i relasjon til formel (Ul):

En slik reaksjon kan oppnås (etter fjerning av beskyttelsesgruppen ved anvendelse av en metode valgt fra de allerede beskrevet i litteraturen) under en rekke betingelser beskrevet i litteraturen så som oppvarmning av en forbindelse med formel (VIII) med en forbindelse med formel (IX) i nærvær av en katalysator så som cesiumkarbonat i et løsningsmiddel så som acetonitril ved en temperatur på 80 til 100 °C i 1 til 4 timer.

En metode for fremstilling av en forbindelse med formel (VIII) omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (X) hvor P er som definert i relasjon for formel (VIII):

med et passende acetal så som iV,iV-dimetylformamiddimetylacetal. Reaksjonen blir hensiktsmessig utført i et organisk løsningsmiddel så som toluen eller benzen, ved forhøyet temperatur, hensiktsmessig ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet.

Forbindelser med formel (X) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles av fagfolk ved anvendelse av konvensjonelle metoder. Spesielt kan forbindelser formel (X) fremstilles ved reduksjon av den tilsvarende nitroforbindelsen med formel (XE) hvor P er som beskrevet i relasjon til formel (VIII):

Egnede reaksjonsbetingelser er illustrert nedenfor.

Forbindelser med formel (XI) kan oppnås ved nitrering av en forbindelse med formelen (XII) hvor P er som definert i relasjon til formel (VIII) for eksempel ved anvendelse av salpetersyre som nitreringsmiddel. Igjen er egnede reaksjonsbetingelser illustrert nedenfor.

Nitrilet med formel (XE) kan avledes ved omsetning av det tilsvarende aldehyd med formel (XIII) med hydroksylamin som illustrert nedenfor: Fremgangsmåten kan videre omfatte en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (VII) idet metoden omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (XIV)

hvor L<*>er en hydroksygruppe, med et egnet kloreringsmiddel så som tionylklorid, fosforylklorid eller fosforpentaklorid. Igjen er egnede reaksjonsbetingelser illustrert nedenfor.

Forbindelser med formel (XIV) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles av fagfolk ved anvendelse av konvensjonelle metoder. Spesielt kan forbindelser med formel (XIV) fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (XV) hvor L" er en utgående gruppe så som halogen (fluor) med en forbindelse med formel (XVI) hvor L<*>er en hydroksygruppe:

Egnede reaksjonsbetingelser er illustrert nedenfor.

Forbindelser med formel (XV) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles av fagfolk ved anvendelse av konvensjonelle metoder. Spesielt kan forbindelser med formel (XV) fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel (XVII) (hvor L" er en utgående gruppe så som halogen (fluor) og L'" er en alkoksy eller hydroksygruppe) ved omsetning med kun formamid ved en temperatur på 140 til 200 °C i 3 til 6 timer.

Egnede reaksjonsbetingelser er illustrert nedenfor.

Forbindelser med formel (XVII) er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles av fagfolk ved anvendelse av konvensjonelle metoder. Spesielt kan forbindelser med formel (XVII) fremstilles ved reduksjon av en forbindelse med formel (XVIII) (hvor L'' er en utgående gruppe så som halogen (fluor) og L"' er en alkoksy eller hydroksygruppe) ved anvendelse av et reduksjonsmiddel så som natriumditionit i et vann : diklormetan løsningsmiddelsystem ved omgivelsestemperatur i 1 til 3 timer. Forbindelser med formel (XVIII) kan oppnås ved nitrering av en forbindelse med formelen (XIX) hvor L" og L'" er som definert i relasjon til formel (XVIII)

for eksempel ved anvendelse av salpetersyre som nitreringsmiddel. Igjen er egnede reaksjonsbetingelser illustrert nedenfor.

Fremgangsmåten kan videre omfatte en metode for fremstilling av en forbindelse med formel (VI) hvor X er NR<14>,0 eller S hvilken metode omfatter reaksjonen av en forbindelse med formel (XX), hvor P er en egnet beskyttelsesgruppe:

med et amin med formel HNR<4>R<5>i nærvær av et koblingsreagens (så som 0-(7-azabenzotriazol-1 - yl)- N, N, N ', N '-tetrametyluroniumheksafluorfosfat) og diisopropyletylamin i et løsningsmiddel (så som dimetylacetamid) under inerte og vannfrie betingelser.

En forbindelse med formel (XX) hvor X er NR<14>og P er COOR kan fremstilles fra en forbindelse med formel (XXI): med en forbindelse med formel (XXII) hvor L er en passende utgående gruppe:

Egnet reagens og reaksjonsbetingelser for denne reaksjonen omfatter anvendelse av di(tert-butyl)dikarbonat og trietylamin i tetrahydrofuran ved 0 °C under en nitrogen-atmosfære.

En forbindelse med formel (III) kan også fremstilles (etter avbeskyttelse) fra en forbindelse med formel (XX) ved omsetning av den med en forbindelse med formel (V) under en rekke betingelser beskrevet i litteraturen, så som oppvarmning av reaksjonsblandingen i et løsningsmiddel så som eddiksyre ved en temperatur på 100 til 130°C i 2 til 18 timer. Produktet, en forbindelse med formel (XXIII):

kan deretter omsettes med et amin med formel HNR<4>R<5>i nærvær av et koblingsmiddel (så som 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-iV,iV,iV',iV'-tetrametyluronium heksafluorfosfat) og diisopropyletylamin i et løsningsmiddel (så som dimetylacetamid) under inerte og vannfrie betingelser.

Ytterligere en forbindelse med formel (XXIII) kan også fremstilles ved omsetning av en avbeskyttet forbindelse med formel (XX) med en forbindelse med formel (VII) under en rekke betingelser beskrevet i litteraturen, så som oppvarmning av reaksjonsblandingen i et løsningsmiddel så som isopropanol eller dimetylacetamid, i nærvær av en syrekatalysator så som saltsyre, ved en temperatur på 80 til 100 °C i 2 til 6 timer. Alternativt kan reaksjonen utføres ved anvendelse av en base så som natriumhydrid ved å utføre reaksjonen i et inert løsningsmiddel så som dimetylformamid ved en temperatur på 50 til 80 °C i 2 til 6 timer.

Forbindelser med formel (XXI) som omfatter en heteraromatisk ring er fremstilt i henhold til litteraturen. Imidlertid for illustrative formål, når A er en pyrazol-ring, kan en forbindelse med formel (XXI) fremstilles i henhold til det følgende skjema:

Det vil forstås at visse av de forskjellige ring-substituentene i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan innføres ved standard aromatiske substitusjonsreaksjoner eller dannet ved konvensjonelle modifikasjoner av funksjonelle grupper enten før eller umiddelbart etter prosessene nevnt ovenfor og er som sådanne omfattet ved fremgangsmåte-aspektet ifølge oppfinnelsen. Slike reaksjoner og modifikasjoner omfatter for eksempel innføring av en substituent ved hjelp av en aromatisk substitusjonsreaksjon, reduksjon av substituenter, alkylering av substituenter og oksydasjon av substituenter. Reagensene og reaksjonsbetingelsene for slike prosedyrer er velkjente innen det kjemiske området. Spesielle eksempler på aromatiske substitusjonsreaksjoner omfatter innføring av en nitrogruppe ved anvendelse av konsentrert salpetersyre, innføring av en acylgruppe ved anvendelse av, for eksempel et acylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts-betingelser; innføring av en alkylgruppe ved anvendelse av et alkylhalogenid og Lewis-syre (så som aluminiumtriklorid) under Friedel Crafts-betingelser; og innføring av en halogen gruppe. Spesielle eksempler på modifikasjoner omfatter reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe ved for eksempel katalytisk hydrogenering med en nikkelkatalysator eller behandling med jern i nærvær av saltsyre med oppvarmning; oksydasjon av alkyltio til alkylsulfinyl eller alkylsulfonyl.

Det vil også forstås at i noen av reaksjonene nevnt her kan det være nødvendig/ønskelig for å beskytte eventuelle sensitive grupper i forbindelsene. Tilfellene hvor beskyttelse er nødvendig eller ønskelig og egnede metoder for beskyttelse er kjent for fagfolk på området. Konvensjonelle beskyttelsesgrupper kan anvendes i henhold til standard praksis (for illustrasjon se T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Således, hvis reaktanter omfatter grupper så som amino, karboksy eller hydroksy kan det være ønskelig for å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt her.

En egnet beskyttelsesgruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor varierer nødvendigvis med valg av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium-eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en acylgruppe så som en

terf-butoksykarbonylgruppe fjernes, for eksempel ved behandling med en egnet syre som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en

arylmetoksykarbonylgruppe så som en benzyloksykarbonylgruppe kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon eller ved behandling med en Lewis-syre for eksempel bortris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttelsesgruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandling med en alkylamin, for eksempel dimetylaminopropylamin eller med hydrazin.

En egnet beskyttelsesgruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe så som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl eller en arylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttelsesbetingelsene for beskyttelsesgruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valg av beskyttelsesgruppe. Således kan for eksempel en acylgruppe så som en alkanoyl eller en aroylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base så som et alkalimetallhydroksyd, for eksempel litium- eller natriumhydroksyd. Alternativt kan en arylmetylgruppe så som en benzylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.

En egnet beskyttelsesgruppe for en karboksygruppe er for eksempel en esterdannende gruppe, for eksempel en metyl eller en etylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en base så som natriumhydroksyd eller for eksempel en terf-butylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre så som trifluoreddiksyre eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes, for eksempel ved hydrogenering over en katalysator så som palladium-på-karbon.

Beskyttelsesgruppene kan fjernes på hvilket som helst hensiktsmessig stadium i syntesen ved anvendelse av konvensjonelle teknikker velkjente innen det kjemiske området.

I henhold til et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som definert her sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan være i en form egnet for oral anvendelse (for eksempel som tabletter, pastiller, harde eller myke kapsler, vandige eller oljeaktige suspensjoner, emulsjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, siruper eller eliksirer), for topisk anvendelse (for eksempel som kremer, salver, geler eller vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner), for administrering ved inhalering (for eksempel som et findelt pulver eller en flytende aerosol), for administrering ved insufflasjon (for eksempel som et findelt pulver) eller for parenteral administrering (for eksempel som en steril vandig eller oljeaktig løsning for intravenøs, subkutan, intramuskulær eller intramuskulær dosering eller som et suppositorium for rektal dosering).

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer ved anvendelse av konvensjonelle farmasøytiske tilsetningsmidler velkjente på området. Således kan preparater ment for oral anvendelse inneholde, for eksempel ett eller flere fargemidler, søtningsmidler, smaksmidler og/eller konserveringsmiddel.

Egnete farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler for en tablettformulering omfatter for eksempel inerte fortynningsmidler så som laktose, natriumkarbonat, kalsiumfosfat eller kalsiumkarbonat, granuleringsmidler og desintegreringsmidler så som maisstivelse eller algensyre; bindemidler så som stivelse; smøremidler så som magnesiumstearat, stearinsyre eller talk; konserveringsmiddel så som etyl eller propyl p_-hydroksybenzoat og antioksydasjonsmidler, så som askorbinsyre. Tablettformuleringer kan være ubelagte eller belagte enten for å modifisere deres desintegrering og den påfølgende absorpsjon av den aktive bestanddel innen mage-tarm kanalen eller for å forbedre deres stabilitet og/eller utseende, i ethvert tilfelle, ved anvendelse av konvensjonelle belegningsmidler og prosedyrer velkjente på området.

Preparater for oral anvendelse kan være i form av harde gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med et inert, fast fortynningsmiddel, for eksempel kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller kaolin eller som myke gelatinkapsler hvor den aktive bestanddel blir blandet med vann eller en olje så som jordnøttolje, flytende paraffin, soya bønne olje, kokosnøttolje eller fortrinnsvis olivenolje eller hvilken som helst annen akseptabel konstituent.

Vandige suspensjoner inneholder generelt den aktive bestanddel i finpulverisert form sammen med ett eller flere suspenderingsmidler, så som

natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, polyvinyl-pyrrolidon, gummi tragant og gummi akasie; dispergeringsmidler eller fuktemidler så som lecitin eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoksyd med fettsyrer (for eksempel polyoksyetylenstearat) eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med lang kjedete alifatiske alkoholer, for eksempel heptadecaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylen sorbitol monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med lang kjedete alifatiske alkoholer, for eksempel heptadecaetylenoksycetanol eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og en heksitol så som polyoksyetylen sorbitol monooleat eller kondensasjonsprodukter av etylenoksyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitol anhydrider, for eksempel polyetylen sorbitan-monooleat. De vandige suspensjonene kan også inneholde ett eller flere konserveringsmidler (så som etyl eller propylp_-hydroksybenzoat, antioksydasjonsmidler (så som askorbinsyre), fargemidler, smaksmidler og/eller søtningsmidler (så som sukrose, sakkarin eller aspartam).

Oljeaktige suspensjoner kan formuleres ved å suspendere den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje (så som jordnøttolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje) eller i en mineralolje (så som flytende paraffin). De oljeaktige suspensjonene kan også inneholde et fortykningsmiddel så som bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol. Søtningsmidler så som de angitt ovenfor og smaksmidler kan tilsettes for å gi et tiltalende oralt preparat. Disse preparatene kan konserveres ved tilsetning av en anti-oksydant så som askorbinsyre.

Dispergerbare eller lyofiliserte pulvere og granuler egnet for fremstilling av en vandig suspensjon eller løsning ved tilsetning av vann inneholder generelt den aktive bestanddel sammen med et dispergeringsmiddel eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og ett eller flere konserveringsmidler. Egnete dispergeringsmidler eller fuktemidler og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er nevnt ovenfor. Ytterligere tilsetningsmidler så som søtningsmidler, smaksmidler og fargemidler, kan også være til stede.

De farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vann emulsjoner. Den oljeaktige fasen kan være en vegetabilsk olje, så som olivenolje eller jordnøttolje eller en mineralolje, så som for eksempel flytende paraffin eller en blanding av hvilke som helst av disse. Egnede emulgeringsmidler kan for eksempel være naturlig forekommende gummier så som gummi akasie eller gummi tragant, naturlig forekommende fosfatider så som soya bønne, lecitin, en ester eller partielle estere avledet fra fettsyrer og heksitolanhydrider (for eksempel sorbitan-monooleat) og kondensasjonsprodukter av nevnte partielle estere med etylenoksyd så som polyoksyetylen sorbitan-monooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtningsmidler, smaksmidler og konserveringsmiddel.

Siruper og eliksirer kan formuleres med søtningsmidler så som glycerol, propylenglykol, sorbitol, aspartam eller sukrose og kan også inneholde et lindrende, konserveringsmiddel, smaksmidler og/eller fargemiddel.

De farmasøytiske preparatene kan også være i form av en steril injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon, løsninger, emulsjoner eller spesiell systemer, som kan formuleres i henhold til kjente prosedyrer ved anvendelse av én eller flere av det passende dispergeringsmiddel eller fuktemidler og suspenderingsmidler, som er nevnt ovenfor. Et sterilt, injiserbart preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteralt-akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, for eksempel en løsning i polyetylenglykol.

Suppositorium formuleringer kan fremstilles ved blanding av den aktive bestanddel med et egnet ikke-irriterende tilsetningsmiddel som er fast stoff ved normale temperaturer, men flytende ved rektal temperatur og vil derfor smelte i rektum for frigjøring av medikamentet. Egnede tilsetningsmidler omfatter for eksempel kakaosmør og polyetylenglykoler.

Topiske formuleringer, så som kremer, salver, geler og vandige eller oljeaktige løsninger eller suspensjoner, kan generelt oppnås ved formulering av en aktiv bestanddel med et konvensjonelt, topisk akseptabelt, konstituent eller fortynningsmiddel ved anvendelse av konvensjonell prosedyre velkjent på området.

Preparater for administrering ved insufflasjon kan være i form av et findelt pulver inneholdende partikler med gjennomsnittlig diameter med for eksempel 30um eller meget mindre, fortrinnsvis 5 m eller mindre og mer foretrukket mellom 5 m og 1 m, pulveret selv omfattende enten den aktive bestanddel alene eller fortynnet med én eller flere fysiologisk akseptable bærere så som laktose. Pulveret for insufflasjon blir deretter hensiktsmessig beholdt i en kapsel inneholdende, for eksempel 1 til 50 mg av aktiv bestanddel for anvendelse med en turbo-inhalator anordning, slik som blir anvendt for insufflasjon av det kjente midlet natriumcromoglycat.

Preparater for administrering ved inhalering kan være i form av en konvensjonell aerosol under trykk arrangert for å avgi den aktive bestanddel enten som en aerosol inneholdende findelt fast stoff eller flytende små dråper. Konvensjonelle aerosol drivmidler så som flyktige, fluorerte hydrokarboner eller hydrokarboner kan anvendes og aerosolanordningen blir hensiktsmessig arrangert for å avgi en oppmålt mengde av aktiv bestanddel.

For ytterligere informasjon om formulering henvises leseren til Kapittel 25,2 i Volum 5 av Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman av Editorial Board), Pergamon Press 1990.

Derfor i et ytterligere aspekt ifølge oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i terapi. Videre er det tilveiebragt en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for anvendelse som et medikament. En forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er også gitt for anvendelse ved behandling av en sykdom hvor hemning av én eller flere Aurora kinaser er fordelaktig. Spesielt kommer det i betraktning at hemning av Aurora-A kinase og/eller Aurora-B kinase kan være fordelaktig. Fortrinnsvis er hemning av Aurora-B kinase fordelaktig. En forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, har ytterligere anvendelse ved behandling av hyperproliferative sykdommer så som kreft og spesielt kolorektal, bryst, lunge, prostata, pankreatisk eller blære og nyre- kreft eller leukemier eller lymfomer.

I tillegg er en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav gitt for anvendelse ved en metode for behandling av et varmblodig dyr så som mennesker ved terapi. I henhold til dette aspektet tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved fremgangsmåten for behandling av et menneske som lider av en sykdom hvor hemning av én eller flere Aurora kinaser er fordelaktig, omfattende trinnene av å administrere til en person med behov for dette en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Spesielt kommer det i betraktning at hemning av Aurora-A kinase og/eller Aurora-B kinase kan være fordelaktig. Fortrinnsvis er hemning av Aurora-B kinase fordelaktig. Videre er det tilveiebragt en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved fremgangsmåten for behandling av et menneske som lider av en hyperproliferativ sykdom så som kreft og spesielt kolorektal, bryst, lunge, prostata, pankreatisk eller blære og nyre- kreft eller leukemier eller lymfomer, omfattende trinnene av administrering til en person med behov for dette en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hvor hemning av én eller flere Aurora kinaser er fordelaktig. Spesielt kommer det i betraktning at hemning av Aurora-A kinase og/eller Aurora-B kinase kan være fordelaktig. Fortrinnsvis er hemning av Aurora-B kinase fordelaktig. I et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av hyperproliferative sykdommer så som kreft og spesielt kolorektal, bryst, lunge, prostata, pankreatisk eller blære og nyre- kreft eller leukemier eller lymfomer.

For ovennevnte terapeutiske anvendelser vil dosen administrert variere med anvendt forbindelse, administreringsmetode, ønsket behandling, lidelsen angitt og alderen og kjønn av dyret eller pasienten. Størrelsen av dosen ville således bli beregnet i henhold til velkjente prinsipper innen medisin.

Ved anvendelse av en forbindelse med formel (I) for terapeutiske eller profylaktiske formål vil den generelt administreres slik at en daglig dose i området, for eksempel 0,05 mg/kg til 50 mg/kg kroppsvekt blir mottatt, gitt hvis nødvendig i oppdelte doser. Generelt vil lavere doser administreres når en parenteral vei blir anvendt. Således vil for eksempel for intravenøs administrering, en dose i området, for eksempel 0,05 mg/kg til 25 mg/kg kroppsvekt generelt anvendes. Tilsvarende, for administrering ved inhalering, vil en dose i området, for eksempel 0,05 mg/kg til 25 mg/kg kroppsvekt anvendes.

Behandlingen definert ovenfor kan anvendes som eneste terapi eller kan involvere,

i tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen, konvensjonell kirurgi eller radioterapi eller kjemoterapi. Slik kjemoterapi kan omfatte én eller flere av de følgende kategorier av antitumor midler :-

(i) antiproliferative/antineoplastiske medikamenter og kombinasjoner derav, som anvendt innen medisinsk onkologi, så som alkyleringsmidler (for eksempel cis-platin, karboplatin, cyklofosfamid, nitrogensennep, melphalan, chlorambucil, busulfan og nitrosourinstoffer); antimetabolitter (for eksempel antifolater så som fluorpyrimidiner som 5-fluoruracil og tegafur, raltitrexed, metotrexat, cytosin arabinosid og hydroksyurea; antitumor-antibiotika (for eksempel antracykliner som adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin og mithramycin); antimitotiske midler (for eksempel vinca alkaloider som vincristin, vinblastin, vindesin og vinorelbin og taxoider som taxol og taxotere); og topoisomerase-inhibitorer (for eksempel epipodofyllotoksiner som etoposid og teniposid, amsacrin, topotecan og camptothecin); (ii) cytostatiske midler så som antiøstrogener (for eksempel tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen og jodxyfen), antiandrogener (for eksempel bicalutamid, flutamid, nilutamid og cyproteronacetat), LHRH antagonister eller LHRH agonister (for eksempel goserelin, leuprorelin og buserelin), progestogener (for eksempel megestrolacetat), aromatase inhibitorer (for eksempel anastrozol, letrozol, vorazol og exemestan) og inhibitorer av 5a-reduktase så som finasterid; (iii) midler som hemmer kreftcelle invasjon (for eksempel metalloproteinase inhibitorer som marimastat og inhibitorer av urokinase plasminogen aktivator reseptor funksjon); (iv) inhibitorer av vekstfaktor funksjon, slike inhibitorer omfatter for eksempel vekstfaktor antistoffer, vekstfaktor reseptor antistoffer (for eksempel anti-erbb2 antistoff trastuzumab [Herceptin™] og anti-erbbl antistoff cetuximab [C225]), farnesyl transferase inhibitorer, tyrosinkinase inhibitorer og serin-treonin kinase inhibitorer, for eksempel inhibitorer av epidermal vekstfaktor familien (for eksempel EGFR familie tyrosinkinase inhibitorer så som iV-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-metoksy-6-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (gefitinib, AZD1839), iV-(3-ethynylfenyl)-6,7-bis(2-metoksyetoksy)kinazolin-4-amin (erlotinib, OSI-774) og 6-akrylamido-iV-(3-klor-4-fluorfenyl)-7-(3-morfolinopropoksy)kinazolin-4-amin (CI 1033)), for eksempel inhibitorer av blodetplate-avledet vekstfaktor familien og for eksempel inhibitorer av hepatocytt vekstfaktor familien; (v) antiangiogene midler så som de som hemmer virkningene av vaskulær endotel-vekstfaktor, (for eksempel anti-vaskulær endotel-cellevekstfaktor antistoff bevacizumab [Avastin™], forbindelser så som de beskrevet i internasjonale patentsøknadene WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 og WO 98/13354) og forbindelser som virker ved andre mekanismer (for eksempel linomid, inhibitorer av integrin avP3 funksjon og angiostatin); (vi) vaskulær skadende midler så som Combretastatin A4 og forbindelser beskrevet i internasjonale patentsøknader WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 og WO02/08213; (vii) antisens terapier, for eksempel de som angår mål listet opp ovenfor, så som ISIS 2503, en anti-ras antisense; (viii) genterapi-metoder, omfattende for eksempel metoder for å erstatte avvikende gener så som avvikende p53 eller avvikende BRCA1 eller BRCA2, GDEPT (gen-rettet enzym prodroge terapi) metoder så som de ved anvendelse av cytosin deaminase, tymidin kinase eller et bakterielt nitroreduktase enzym og metoder for å øke pasient toleransen til kjemoterapi eller radioterapi så som multi-medikament resistensgenterapi; og (ix) immunoterapi-metoder, omfattende for eksempel ex vivo og in vivo metoder for å øke immunogenisiteten av pasient tumorceller, så som transfeksjon med cytokiner så som interleukin 2, interleukin 4 eller granulocytt-makrofag koloni stimulerende faktor, metoder for å redusere T-celle anergi, metoder ved anvendelse av transfekterte immunceller så som Cytokin-transfekterte dendrittiske celler, metoder ved anvendelse av cytokin-transfekterte tumorcellelinjer og metoder ved anvendelse av anti-idiotypiske antistoffer.

I tillegg kan en forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes i kombinasjon med én eller flere cellecyklus inhibitorer. Spesielt med cellecyklus inhibitorer som hemmer bubl, bubRl eller CDK.

Slik kombinert behandling kan oppnås ved samtidig, sekvensiell eller separat dosering av de individuelle komponenter av behandlingen. Slike kombinasjonsprodukter anvender forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innen doseområdet beskrevet ovenfor og andre farmasøytiske aktive midler innen dens godkjente doseområde.

I tillegg til anvendelse av dem i terapeutisk medisin, er forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter også anvendelige som farmakologisk verktøy i utviklingen og standardisering av in vitro og in vivo testsystemer for evalueringen av virkningene av inhibitorer av cellecyklus aktivitet i laboratoriedyr så som katter, hunder, kaniner, aper, rotter og mus, som del av søking etter nye terapeutiske midler.

I ovenfor andre farmasøytiske preparat, prosess, metode, anvendelse og medikament fremstillingstrekk, gjelder også alternative og foretrukne utførelsesformer av forbindelsene ifølge oppfinnelsen beskrevet her.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hemmer serin-treonin kinase aktiviteten til Aurora kinaser, spesielt Aurora-A og/eller Aurora-B og hemmer således cellecyklusen og celleproliferasjonen. Disse egenskapene kan bedømmes for eksempel ved anvendelse av én eller flere av metodene angitt nedenfor. Uten å være bundet av teoretiske restriksjoner, er det antatt at forbindelsene med formel (I) beskrevet her kan virke som prodroge. I prosedyrene (c) og (d) angitt nedenfor er det antatt at en fosfonooksygruppe til stede i forbindelsen med formel (I) blir spaltet in situ, hvilket gir en hydroksygruppe og at slik spaltning er nødvendig for aktivitet er disse forsøk,

(a) In vitro Aurora- A kinase hemningstest

Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme serin-treonin kinase aktivitet. DNA som koder for Aurora-A kan oppnås ved total gen syntese eller ved kloning. Dette DNA kan deretter bli uttrykt i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptid med serin-treonin kinase aktivitet. I tilfellet av Aurora-A, ble den kodende sekvensen isolert fra cDNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR) og klonet inn i BamHl og Noti restriksjons endonuklease seter av baculovirus ekspresjonsvektor pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies). 5' PCR primeren inneholdt en gjenkjennelsessekvens for restriksjons endonuklease BamHl 5' til Aurora-A kodende sekvens. Dette tillot insersjonen av Aurora-A genet i ramme med 6 histidinrester, spacer region og rTEV protease spaltningssete kodet for av pFastBac HTc vektor. 3' PCR primer erstattet Aurora-A stoppkodon med ytterligere kodende sekvens fulgt av et stoppkodon og en gjenkjennelsessekvens for restriksjons endonuklease Noti. Denne ytterligere kodende sekvensen (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') kodet for polypeptid sekvens YPYDVPDYAS. Denne sekvensen, avledet fra influensa hemagglutin protein, blir ofte anvendt som en merke epitop sekvens som kan identifiseres ved anvendelse av spesifikke monoklonale antistoffer. Rekombinant pFastBac vektor kodet derfor for et N-terminalt 6 his merket, C terminalt influensa hemagglutin epitop merket Aurora-A protein. Detaljer av metodene for sammensetningen av rekombinante DNA-molekyler kan finnes i standard tekster, for eksempel Sambrook et al. 1989, Molekylær Kloning - A Laboratory Manual, 2. Ed., Cold Spring Harbor Laboratory press og Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.

Produksjon av rekombinant virus kan utføres ifølge produsentens protokoll fra GibcoBRL. Kort, pFastBac-1 vektor som bærer Aurora-A genet ble transformert t E. coli DHlOBac celler inneholdende baculovirus genom (bacmid DNA) og via en transposisjons hendelse i cellene, ble en region av pFastBac vektor inneholdende gentamycin resistens gen og Aurora-A gen omfattende baculovirus polyhedrin promoter transposert direkte til bacmid DNA. Ved seleksjon på gentamycin, kanamycin, tetracyklin og X-gal, bør resulterende hvite kolonier inneholde rekombinant bacmid DNA som koder for Aurora-A. Bacmid DNA ble ekstrahert fra en liten skala kultur av mange BHlOBac hvite kolonier og transfektert til Spodoptera frugiperda Sf21 celler dyrket i TC 100 medium (GibcoBRL) inneholdende 10% serum ved anvendelse av CellFECTIN reagens (GibcoBRL) ifølge produsentens instruksjoner. Viruspartikler ble høstet ved oppsamling av celle dyrkningsmedium 72 timer etter transfeksjon. 0,5 ml av medium ble anvendt for å infisere 100 ml suspensjonskultur av Sf21s inneholdende 1 x IO<7>celler/ml. Celledyrkningsmediumet ble høstet 48 timer etter infeksjon og virus titre bestemt ved anvendelse av en standard plaque forsøksprosedyre. Virus stokker ble anvendt for å infisere Sf9 og "Høy 5" celler ved en infeksjonsmultiplisitet (MOI) på 3 for å bestemme ekspresjonen av rekombinant Aurora-A protein.

For stor skala ekspresjon av Aurora-A kinase aktivitet, ble Sf21 insektceller dyrket ved 28°C i TC 100 medium supplert med 10% føtalt kalveserum (Viralex) og 0,2% F68 Pluronic (Sigma) på en Wheaton rulle rigg ved 3 r.p.m. Når celledensiteten nådde 1,2x10<6>celler ml"<1>ble de infisert med plaque-ren Aurora-A rekombinant virus ved en infeksjonsmultiplisitet på 1 og høstet 48 timer senere. Alle påfølgende rensningstrinn ble utført ved 4°C. Frosset insektcellepellet inneholdende totalt 2,0 x 10<8>celler ble tint og fortynnet med lyse buffer (25 mM HEPES (N-[2-hydroksyetyl]piperazin-N'-[2-etansulfonsyre]) pH7,4 ved 4°C , 100 mM KC1, 25 mM NaF, 1 mM Na3V04, 1 mM PMSF (fenylmetylsulfonylfluorid), 2 mM 2-merkaptoetanol, 2 mM imidazol, 1 ug/ml aprotinin, 1 ug/ml pepstatin, 1 ug/ml leupeptin), ved anvendelse av 1,0 ml pr. 3 x IO<7>celler. Lyse ble oppnådd ved anvendelse av en dounce homogenisator, hvoretter lysatet ble sentrifugert ved 41,000 g i 35 minutter. Aspirert supernatant ble pumped på en 5 mm diameter kromatografi kolonne inneholdende 500 ul Ni NTA (nitrilo-tri-eddiksyre) agarose (Qiagen, produkt nr. 30250) som hadde vært ekvilibrert i lyserings buffer. Et baselinjenivå av UV absorbans for elueringsmidlet ble nådd etter vasking av kolonnen med 12 ml lyserings buffer fulgt av 7 ml vaskebuffer (25 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 100 mM KC1, 20 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol). Bundet Aurora-A protein ble eluert fra kolonnen ved anvendelse av elueringsbuffer (25 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 100 mM KC1, 400 mM imidazol, 2 mM 2-merkaptoetanol). En elueringsfraksjon (2,5 ml) svarende til toppen i UV absorbans ble oppsamlet. Elueringsfraksjonen, inneholdende aktiv Aurora-A kinase, ble dialysert grundig mot dialyse buffer (25 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 45% glycerol (volum/volum), 100 mMKCl, 0,25% NonidetP40 (volum/volum), 1 mM ditiothreitol).

Hver nye batch av Aurora-A enzym ble titrert i forsøket ved fortynning med enzym fortynningsmiddel (25mM Tris-HCl pH7,5, 12,5mMKCl, 0,6mM DTT). For en typisk batch, blir lager enzymet fortynnet 1 i 666 med enzymfortynningsmiddel og 20ul av fortynnet enzym blir anvendt for hvert forsøk. Testforbindelser (ved lOmM i dimetylsulfoksyd (DMSO) ble fortynnet med vann og 10u,l av fortynnet forbindelse ble overført til brønner i forsøksplater. "Total" og "blank" kontroll brønner inneholdt 2,5% DMSO istedenfor forbindelse. Tyve mikroliter friskt fortynnet enzym ble satt til alle brønner, bortsett fra "blank" brønner. Tyve mikroliter av enzym fortynningsmiddel ble satt til "blank" brønnene. Tyve mikroliter reaksjonsblanding (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KC1, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiothreitol, 6,25 mM MnCh, 6,25 mM ATP, 7,5 uM peptid substrat [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) inneholdende 0,2 uCi [y<33>P]ATP (Amersham Pharmacia, spesifikk aktivitet >2500 Ci/mmol) ble deretter satt til alle testbrønner for å starte reaksjonen. Platene ble inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. For å stoppe reaksjonen ble 100 ul 20% volum/volum ortofosforsyre satt til alle brønner. Peptidsubstratet ble oppfanget på positivt-ladet nitrocellulose P30 filtermat (Whatman) ved anvendelse av en 96-brønn plate høster (TomTek) og deretter undersøkt for innføring av<33>P med en Beta plateteller. "Blank" (uten enzym) og "total" (uten forbindelse) kontrollverdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområdet til testforbindelsen som ga 50% hemning av enzymaktiviteten.

I denne testen, gir forbindelsene ifølge oppfinnelsen 50% hemning av enzymaktivitet i konsentrasjoner på 0,3 nM til 1000 nM og spesielt forbindelse 5 i Tabell 1 ga 50% hemning av enzymaktivitet i en konsentrasjon på 5,5 nM.

(b) In vitro Aurora- B kinase hemningstest

Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme serin-treonin kinase aktivitet. DNA som koder for Aurora-B kan oppnås ved total gen syntese eller ved kloning. Dette DNA kan deretter bli uttrykt i et egnet ekspresjonssystem for å oppnå polypeptid med serin-treonin kinase aktivitet. I tilfellet av Aurora-B, ble den kodende sekvensen isolert fra cDNA ved polymerasekjedereaksjon (PCR) og klonet inn i pFastBac systemet på en måte som ligner den beskrevet ovenfor for Aurora-A (dvs. for direkte ekspresjon av et 6-histidin merket Aurora-B protein).

For stor skala ekspresjon av Aurora-B kinase aktivitet, ble Sf21 insektceller dyrket ved 28°C i TC 100 medium supplert med 10% føtalt kalveserum (Viralex) og 0,2% F68 Pluronic (Sigma) på en Wheaton rulle rigg ved 3 r.p.m. Når celledensiteten nådde l,2xl0<6>celler ml"<1>ble de infisert med plaque-ren Aurora-B rekombinant virus ved en infeksjonsmultiplisitet på 1 og høstet 48 timer senere. Alle påfølgende rensningstrinn ble utført ved 4°C. Frosset insektcellepellet inneholdende totalt 2,0 x 10<8>celler ble tint og fortynnet med lyseringsbuffer (50 mM HEPES (N-[2-hydroksyetyl]piperazin-N'-[2-etansulfonsyre]) pH7,5 ved 4°C , 1 mM Na3V04, 1 mM PMSF

(fenylmetylsulfonylfluorid), 1 mM ditiothreitol, 1 ug/ml aprotinin, 1 ug/ml pepstatin, 1 ug/ml leupeptin), ved anvendelse av 1,0 ml pr. 2 x IO<7>celler. Lysering ble oppnådd ved anvendelse av en ultralydbehandlings homogenisator, hvoretter lysatet ble sentrifugert ved 41,000 g i 35 minutter. Aspirert supernatant ble pumpet på en 5 mm diameter kromatografikolonne inneholdende 1,0 ml CM sepharose Fast Strøm (Amersham Pharmacia Biotech) som hadde vært ekvilibrert i lyseringsbuffer. Et baselinjenivå av UV absorbans for elueringsmidlet ble nådd etter vasking av kolonnen med 12 ml lyserings buffer fulgt av 7 ml vaskebuffer (50 mM HEPES pH7,4 ved 4°C, 1 mM ditiothreitol). Bundet Aurora-B B protein ble eluert fra kolonnen ved anvendelse av en gradient av elueringsbuffer (50 mM HEPES pH7,4 ved 4°C , 0,6 M NaCl, 1 mM ditiothreitol, kjørt fra 0% elueringsbuffer til 100% elueringsbuffer over 15 minutter ved en strømhastighet på 0,5 ml/min). Elueringsfraksjoner (1,0 ml) svarende til toppen i UV absorbans ble oppsamlet. Elueringsfraksjoner ble dialysert grundig mot dialysebuffer (25 mM HEPES pH7,4 ved 4°C, 45% glycerol (volum/volum), 100 mMKCl, 0,05% (volum/volum) IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM ditiothreitol). Dialyserte fraksjoner ble undersøkt for Aurora-B kinase aktivitet.

Hver nye batch av Aurora-B enzym ble titrert i forsøket ved fortynning med enzym fortynningsmiddel (25 mM Tris-HCl pH7,5, 12,5 mM KC1, 0,6 mM DTT). For en typisk batch, blir lager enzym fortynnet 1 i 40 med enzym fortynningsmiddel og 20 ul av fortynnet enzym blir anvendt for hver forsøksbrønn. Testforbindelser (at 10 mM i dimetylsulfoksyd (DMSO) ble fortynnet med vann og 10ul av fortynnet forbindelse ble overført til brønner i forsøksplater. "Total" og "blank" kontroll brønner inneholdt 2,5% DMSO istedenfor forbindelse. Tyve mikroliter friskt fortynnet enzym ble satt til alle brønner, bortsett fra "blank" brønner. Tyve mikroliter av enzym fortynningsmiddel ble satt til "blank" brønner. Tyve mikroliter reaksjonsblanding (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KC1, 2,5 mM NaF, 0,6 mM ditiothreitol, 6,25 mM MnCh, 37,5 mM ATP, 25 uM peptid substrat [biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) inneholdende 0,2uCi [y^PJATP (Amersham Pharmacia, spesifikk aktivitet >2500Ci/mmol) ble deretter satt til alle testbrønner for å starte reaksjonen. Platene ble inkubert ved romtemperatur i 60 minutter. For å stoppe reaksjonen ble 100ul 20% volum/volum ortofosforsyre satt til alle brønner. Peptidsubstratet ble oppfanget på positivt-ladet nitrocellulose P30 filtermat (Whatman) ved anvendelse av en 96-brønn plate høster (TomTek) og deretter undersøkt for innføring av<33>P med en Beta plateteller. "Blank" (uten enzym) og "total" ( uten forbindelse) kontroll verdier ble anvendt for å bestemme fortynningsområde av testforbindelsen som ga 50% hemning av enzymaktiviteten.

I denne testen gir forbindelsene ifølge oppfinnelsen 50% hemning av enzymaktiviteten i konsentrasjoner på 0,3 nM til 1000 nM og spesielt forbindelse 5 i Tabell 1 ga 50% hemning av enzymaktiviteten i en konsentrasjon på 1,6 nM.

(c) In vitro celleproliferasionsforsøk

Dette og andre forsøk kan anvendes for å bestemme evnen som en testforbindelse har til å hemme veksten av adherente pattedyrcellelinjer, for eksempel den humane tumorcellelinjen SW620 (ATCC CCL-227). Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å hemme innføring av tymidinanalogen , 5'-brom-2'-deoksy-uridin (BrdU) til cellulært DNA. SW620 eller andre adherente celler ble typisk podet med lxl 05 celler pr. brønn i L-15 media (GIBCO) pluss 5% føtalt kalveserum, 1% L-glutamin (100 ul / well) i 96-brønn vevkultur behandlete 96 brønn plater (Costar) og tillot å adherere natten over. Den følgende dag ble cellene dosert med forbindelse (fortynnet fra 10 mM lager i DMSO ved anvendelse av L-15 (med 5% FCS, 1% L-glutamin). Ubehandlete kontrollbrønner og brønner inneholdende en forbindelse kjent til å gi 100% hemning av BrdU innføring ble tilført på hver plate. Etter 48 timer i nærvær / fravær av testforbindelse ble evnen som cellene har til å innføre BrdU over en 2 timers merke period bestemt ved anvendelse av et Boehringer (Roche) Celleproliferasjon BrdU ELISA sett (kat. nr. 1 647 229) i henhold til produsentens retningslinjer. Kort fortalt, 15 ul av BrdU merkings reagens (fortynnet 1:100 i media-L-15, 5% FCS, 1% L-glutamin) ble satt til hver brønn og platen returnert til en fuktet (+5% CO2) 37°C inkubator i 2 timer. Etter 2 timer ble merkings reagenset fjernet ved dekantering og banking av platen på et papirhåndkle. FixDenat løsning (50 ul pr. brønn) ble tilsatt og platene inkubert ved romtemperatur i 45 minutter med risting. FixDenat løsningen ble fjernet ved dekantering og banking av den omvendte platen på et papirhåndkle. Platen ble deretter vasket én gang med fosfatbufret saltløsning (PBS) og 100 ul /brønn av Anti-BrdU-POD antistoffløsning (fortynnet 1:100 i antistoff fortynningsbuffer) ble tilsatt. Platen ble deretter inkubert ved romtemperatur med risting i 90 minutter. Ubundet Anti-BrdU-POD antistoff ble fjernet ved dekantering og vasking av platen 4 ganger med PBS før den blir blottet tørr. TMB substratløsning ble tilsatt (100Hl/brønn) og inkubert i omtrent 10 minutter ved romtemperatur med risting inntil en fargeforandring ble synlig. Den optiske densiteten av brønnene ble deretter bestemt ved 690 nm bølgelengde ved anvendelse av en Titertek Multiscan plateleser. Verdiene fra forbindelser behandlet, ubehandlet og 100% hemningskontroller ble anvendt for å bestemme fortynningsområde av en testforbindelse som ga 50% hemning av BrdU innføring. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive ved 0,3 nM til 10000 nM i denne testen og spesielt forbindelse 5 i tabell 1 var aktiv ved 0,1 nM.

(d) In vitro cellecyklus analyse forsøk

Dette forsøket bestemmer evnen som en testforbindelse har til å stanse celler i spesifikke faser av cellecyklusen. Mange forskjellige pattedyrcellelinjer kunne anvendes i dette forsøket og SW620 celler er omfattet her som et eksempel. SW620 celler ble podet med 7 x 10<5>celler pr. T25 kolbe (Costar) i 5 ml L-15 (5% FCS, 1% L-glutamin). Kolber ble deretter inkubert natten over i en fuktet 37°C inkubator med 5% CO2. Den følgende dag, ble 5 ul av L-15 (5% FCS, 1% L-glutamin) som bærer det passende konsentrasjonen av testforbindelse solubilisert i DMSO satt til kolben . En kontroll behandling uten forbindelse ble også omfattet (0,5% DMSO). Cellene ble deretter inkubert i en definert tid (24 timer) med forbindelse. Etter denne tiden ble media aspirert fra cellene og de ble vasket med 5 ml forvarmet (37°C) sterile PB SA, deretter løsnet fra kolben ved kort inkubering med trypsin og fulgt av resuspensjon i 5 ml 1% Bovint serumalbumin (BSA, Sigma-aldrich Co.) i steril PBSA. Prøvene ble deretter sentrifugert ved 2200 rpm i 10 minutter. Supernatanten ble aspirert hvilket gir 200 ul av PBS/BSA løsning. Pelleten ble resuspendert i denne 200 ul løsningen ved pipettering 10 ganger for å skape en enkel cellesuspensjon. En ml iskald 80% etanol ble langsomt satt til hver cellesuspensjon og prøvene lagret ved -20°C natten over eller inntil nødvendig for merking. Celler ble pelletert ved sentrifugering, etanol aspirert ut og pelletene resuspendert i 200 ul PBS inneholdende 100 ug/ml RNAse (Sigma Aldrich) og 10 ug/ml Propidiumjodid (Sigma Aldrich). Cellesuspensjoner ble inkubert ved 37°C i 30min, ytterligere 200 ul PBS ble tilsatt og prøver lagret i mørke ved 4°C natten over.

Hver prøve ble deretter sprøytet 10 ganger ved anvendelse av 21-guage nål. Prøvene ble deretter overført til LPS rør og DNA innhold pr. celle analysert ved Fluorescens aktivert celle sortering (FACS) ved anvendelse av et FACScan strøm cytometer (Becton Dickinson). Typisk ble 30,000 hendelser tellet og registrert ved anvendelse av CellQuest vl,l programvare (Verity Programvare). Cellecyklus fordeling av populasjonen ble beregnet ved anvendelse av Modfit programvare (Verity Programvare) og uttrykt som prosentdel av celler med 2N (G0/G1), 2N-4N (S fase) og med 4N (G2/M) DNA innhold.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktiv i denne testen ved 0,3nM til lOOOOnM.

Oppfinnelsen vil nå bli illustrert i de følgende ikke-begrensende eksempler, hvor standard teknikker kjent for fagfolk innen kjemi og teknikker analoge med de beskrevet i disse Eksempler kan anvendes hvor passende og hvor, hvis ikke annet er angitt: (i) inndampninger ble utført ved rotasjonsinndampning / vakuum og opparbeidingsprosedyrer ble utført etter fjerning av gjenværende faste stoffer så som tørkemidler ved filtrering; (ii) operasjoner ble utført ved omgivelsestemperatur, typisk i området 18-25°C og i luft hvis ikke angitt eller hvis ikke fagfolk ville gjøre dette på en annen måte under en atmosfære av en inert gass så som argon; (iii) kolonnekromatografi (ved "flash" prosedyre) og medium trykk væskekromatografi (MPLC) ble utført på Merck Kieselgel silika (Art. 9385); (iv) utbytter er gitt bare for illustrasjon og er ikke nødvendigvis maksimalt oppnåelige; (v) strukturene av sluttproduktene med formel (I) ble generelt bekreftet ved nukleær (generelt proton) magnetisk resonans (NMR) og massespektral teknikker; proton magnetisk resonans kjemisk skift verdier ble målt i deuterert dimetylsulfoksyd (DMSO de)

(hvis ikke annet er angitt) på delta skala (ppm nedfelts fra tetrametylsilan) ved anvendelse av én av de følgende fire instrumenter

- Varian Gemini 2000 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 300 MHz

- Bruker DPX300 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 300MHz JEOL EX 400 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 400 MHz

Bruker Avance 500 spektrometer som opererer ved en feltstyrke på 500MHz

Topp multiplisiteter er vist som følger: s, singlett; d, dublett; dd, dobbel dublett; t, triplett; q, kvartett; qu, kvintett; m, multippelt; br s, bred singlett. (vi) robott syntese ble utført ved anvendelse av en Zymat XP robot, med tilsetning av løsning via en Zymat Master Laboratory Station og omrørt via en Stem RS5000 Reacto-Station ved 25°C; (vii) opparbeiding og rensning av reaksjonsblandinger fra robott syntese ble utført som følger: inndampninger ble utført i vakuum ved anvendelse av en Genevac HT 4; kolonnekromatografi ble utført ved anvendelse av enten et Anachem Sympur MPLC system på silika ved anvendelse av 27 mm diameter kolonner fylt med Merck silika (60 um, 25 g); strukturene av sluttproduktet ble bekreftet ved LCMS på et Waters 2890 / ZMD mikromasse system ved anvendelse av de følgende og er sitert som retensjonstid (RT) i minutter:

Kolonne: waters symmetri Cl 8 3,5 um 4,6x50 mm

Løsningsmiddel A: H2O

Løsningsmiddel B: CH3CN

Løsningsmiddel C : metanol + 5% HCOOH

Strømningshastighet: 2,5 ml / min

Kjørt time: 5 minutter med en 4,5 minutt gradient fra 0-100% C

Bølgelengde: 254 nm, båndvidde 10 nm

Masse detektor: ZMD mikromasse

Injeksjonsvolum 0,005 ml

(viii) Analytisk LCMS for forbindelser som ikke var blitt fremstilt ved robott syntese ble utført på et Waters Alliance HT system ved anvendelse av de følgende og er sitert som retensjonstid (RT) i minutter:

Kolonne: 2,0 mm x 5 cm Phenomenex Maks-RP 80A

Løsningsmiddel A: Vann

Løsningsmiddel B: Acetonitril

Løsningsmiddel C: Metanol / 1% maursyre eller Vann / 1% maursyre Strømningshastighet: 1,1 ml/ min

Kjørt time: 5 minutter med en 4,5 minutt gradient fra 0-95% B + konstant 5%

løsningsmiddel C

Bølgelengde: 254 nm, båndvidde 10 nm

Injeksjonsvolum 0,005 ml

Masse detektor: Mikromasse ZMD

(ix) Preparativ høy ytelse væskekromatografi (HPLC) ble utført på enten

- Waters preparative LCMS instrument, med retensjonstid (RT) målt i minutter:

Kolonne: P-basisk Hypercil (21x100 mm) 5um

Løsningsmiddel A: Vann / 0,1% Ammoniumkarbonat

Løsningsmiddel B: Acetonitril

Strømningshastighet: 25 ml / min

Kjøre tid: 10 minutter med en 7,5 minutt gradient fra 0-100% B

Bølgelengde: 254 nm, båndvidde 10 nm

Injeksjonsvolum 1 - 1,5 ml

Masse detektor : Mikromasse ZMD

- Gilson preparative HPLC instrument, med retensjonstid (RT) målt i minutter:

Kolonne: 21 mm x 15 cm Phenomenex Luna2 Cl 8

Løsningsmiddel A: Vann + 0,2% trifluoreddiksyre,

Løsningsmiddel B: Acetonitril + 0,2% trifluoreddiksyre

Strømningshastighet: 21 ml / min

Kjøre tid: 20 minutter med forskjellige 10 minutter gradienter fra 5-100% B Bølgelengde: 254 nm, båndvidde 10 nm

Inj eksj onsvolum 0,1 -4,0 ml

(x) mellomprodukter ble generelt ikke fullstendigkarakterisertog renhet ble bedømt ved tynnskiktskromatografi (TLC), HPLC, infra-rød (IR), MS eller NMR analyse.

Spesielle eksempler på forbindelser med formel (I) er angitt i de følgende tabeller, hvor<*>representerer bindingspunktet av gruppene i hver tabell til forbindelsen med formel (I) over hver tabell:

Di(tert-butyl) {1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykirmzolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-4-yl}metylfosfat (400 mg, 0,53 mmol) ble suspendert i dioksan (20 ml) og behandlet med en løsning av saltsyre (4,0 N) i dioksan (795 ul, 3,18 mmol) ved omgivelsestemperatur i 15 timer. Det faste stoffet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med dioksan, tørket in vakuum ved 50 °C, hvilket gir forbindelse 1 i tabell 1 (360 mg, 94 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, AcOD) : 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,84 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,54 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 644,5 (M+H)<+>.

Di(tert-butyl) {1 -[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-4-yl}metylfosfat, anvendt som utgangsmaterialet, ble oppnådd som følger: a) En blanding av 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd (157 g, 649 mmol), natriumacetat (106 g, 1,29 mol), hydroksylamin-hydroklorid (90 g, 1,29 mol) og eddiksyre

(500 ml) ble tilbakeløpskokt i 21 timer. Løsningsmidlet ble avdampet og is / vann (1000 ml) ble satt til residuet som dannet et klebrig fast stoff. Blandingen ble nøytralisert med vandig natriumhydroksyd-løsning deretter ekstrahert med diklormetan (2 x 500 ml). Den organiske løsningen ble vasket med 1,0 N natriumhydroksyd (100 ml), saltvann (100 ml) og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel inndampning, utgnidning av residuet med heksan : etylacetat (3:1) og oppsamling av det faste stoffet ved vakuumfiltrering ga 4-benzyloksy-3-metoksybenzonitril (123 g, 80 % utbytte) som et brunt, fast stoff:

<!>H-NMR (DMSO de) : 7,38 (m, 7H), 7,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) :

MS (-ve ESI) : 238 (M-H)\

b) Eddiksyre (17 ml) ble langsomt satt til salpetersyre (40 ml, 440 mmol) ved 5 °C. Pulverisert 4-benzyloksy-3-metoksybenzonitril (10 g, 42 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 23 °C over 10 minutter. En eksoterm skjedde og temperaturen ble kontrollert ved < 30 °C ved anvendelse av et isbad. Blandingen ble omrørt ved 23 °C i 20 timer deretter hellet i is / vann (1000 ml). Etter omrøring i to timer ble det gule faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering, vasket med vann og tørket, hvilket gir 4-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzonitril (10,1 g, 85 % utbytte) som et gult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 7,95 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H): MS (-ve ESI) : 283 (M-H)\c) En blanding av 4-benzyloksy-3-metoksy-6-nitrobenzonitril (46 g, 162 mmol), natriumbikarbonat (95 g, 1,13 mol), vann (750 ml), diklormetan (550 ml) og tetrabutylammoniumklorid (30 g, 108 mmol) ble raskt omrørt ved 20 °C og behandlet med natriumditionit (66 g, 379 mmol) porsjonsvis over 2 timer. Blandingen ble omrørt i en ytterligere time og deretter ble fasene separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml) og den samlede organiske løsning vasket med vann (300 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble konsentrert til 250 ml og 4,0 M saltsyre i 1,4-dioksan (150 ml, 0,6 mol) ble tilsatt, deretter fortynnet med dietyleter (1000 ml) og avkjølt på is. Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og vasket med dietyleter. Det faste stoffet ble omrørt i metanol (1000 ml) og natriumbikarbonat-løsning (800 ml) satt til pH 8 og omrørt i 1 time. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering, vasket med vann deretter metanol og tørket / våkum, hvilket gir 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzonitril (34 g, 82 % utbytte) som et lyse brunt fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 7,40 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,60 (br s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H):

MS (+ve ESI): 254 (M+H)<+>.

d) 2-amino-4-(benzyloksy)-5-metoksybenzonitril (100 g, 394 mmol) i toluen (1400 ml) ble behandlet med dimetylformamiddimetylacetal (100 ml, 940 mmol) ved tilbakeløp

med langsom destillering av løsningsmidelet for å opprettholde den indre temperaturen ved 105 °C. Etter 3 timer ble løsningen avkjølt og filtrert for å fjerne en liten mengde av fast stoff. Filtratet ble inndampet /' våkum og residuet utgnidd med dietyleter og det faste stoffet oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørket / våkum, hvilket gir JV-(5-(benzyloksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-iV,jV-dimetylimidoformamid (110 g, 90 % utbytte) som et brunt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 7,90 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H) :

MS (+ve ESI): 310 (M+H)<+>

MS (-ve ESI): 308 (M-H)\

e) i\^-(5-(benzyloksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-iV^-dimetylimidoformamid (110 g, 356 mmol) og trifluoreddiksyre (600 ml) ble tilbakeløpskokt sammen i 15 min.

Inndampning og ko-inndampning med toluen, utgnidning med dietyleter og oppsamling av det faste stoffet ved vakuumfiltrering og tørking / våkum ga iV-(2-cyano-5-hydroksy-4-metoksyfenyl)-iVjV-dimetylimidoformamid (112 g, 95 % utbytte) som et lyse brunt trifluoracetatsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 8,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H):

MS (+ve ESI) : 220 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 218(M-H)\

f) En blanding av iV-(2-cyano-5-hydroksy-4-metoksyfenyl)-jV,jV-dimetylimidoformamid (21,9 g, 66 mmol), cesiumkarbonat (998 g, 300 mmol) og 1-brom-3-klorpropan (11 ml, 110 mmol) i acetonitril (300 ml) ble tilbakeløpskokt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og løsningsmidlet inndampet / våkum. Residuet i vann (200 ml) ble ekstrahert med diklormetan (2 x 150 ml). Den organiske løsningen ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet i våkum og residuet utgnidd med dietyleter. Det faste stoffet ble oppsamlet ved vakuumfiltrering og tørket i våkum, hvilket gir iV-(5-(3-klorpropoksy)-2-cyano-4-metoksyfeny^-iVjV-dimetylimidoformamid (17,7 g, 91 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 8,89 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 296,4 (M+H)<+>.

g) N'-(5-(3-klorpropoksy)-2-cyano-4-metoksyfenyl)-iV,iV-dimetylimidoformamid (230 mg, 0,78 mmol) i eddiksyre (0,7 ml) ble omsatt med metyl (5-amino-lH-pyrazol-3-yl)acetat (CAS 174891-10-2; WO 95/33724) (110 mg, 0,74 mmol) ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt, eddiksyren inndampet og residuet renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan / 1 % metanolisk ammoniakk (90:10), hvilket gir metyl (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)acetat (219 mg, 69 % utbytte) som et kremfarget, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, TF A): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (s, 3H) :

MS (+ve ESI): 406,5 (M+H)<+>.

h) Metyl (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)acetat (100 mg, 0,247 mmol) i tetrahydrofuran (1,2 ml) / vann (0,6 ml), ble omsatt med

litiumhydroksyd (21 mg, 0,493 mmol) ved omgivelsestemperatur natten over. Blandingen ble surgjort med 6,0 N saltsyre til pH 4 og det faste stoffet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket gir (5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)eddiksyre (72 mg, 75 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H) :

MS (+veESI) : 392,5, 394,5 (M+H)<+>.

i) (5-((7-(3 -klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-1 H-pyrazol-3 -yl)

eddiksyre (7,83 g, 20 mmol) i dimetylformamid (78 ml) ble omsatt med 3-fluoranilin (2,44 g, 22 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (4,2 g, 22 mmol), 2-hydroksypyridin-l-oksyd (2,22 g, 20 mmol) og diisopropyletylamin (2,8 g, 22 mmol) ved 50 °C i 1,7 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved inndampning under vakuum,

residuet ble utgnidd med vann (to ganger) og renset ved silikagel kromatografi, under eluering med diklormetan : metanol (95:3 til 85:15), hvilket gir 2-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3-fluorfenyl) acetamid (4,5 g, 46 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 485,6 (M+H)<+>.

j) Piperidin-4-ylmetanol (115 mg, 1 mmol) ble satt til en løsning av 2-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-1 H-pyrazol-3 -yl)-N-(3 -fluorfenyl) acetamid (121 mg, 0,25 mmol) i dimetylacetamid (1 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og flyktige substanser fjernet /' våkum. Rensning ved revers fase hplc ga JV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid (80 mg, 57 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H) :

MS (+ve ESI): 564,6 (M+H)<+>.

k) iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroksymetyl)piperidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (450 mg, 1 mmol) ble oppløst i dimetylformamid (2 ml), tetrazol (224 mg, 4 mmol) og di-tert-butyl-dietyl-fosforamidit (479 ul, 2 mmol) ble satt til blandingen ved omgivelsestemperatur og omrøring ble fortsatt i 3 timer under argon. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til -60 °C og en løsning av monoperoksyftalsyremagnesiumsalt (297 mg, 0,6 mmol) i dimetylformamid (1,5 ml) ble

langsomt satt til reaksjonsblandingen. Denne blandingen ble deretter omrørt i 1,5 timer ved

-60 °C, natriummetabisulfitt (1,5 g, 10 mmol) i løsning i vann (2 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til omgivelsestemperatur, inndampet og residuet ble renset ved silikagel kromatografi, under eluering med diklormetan : 3,0 N metanolisk ammoniakk (100:0 til 92:8), hvilket gir di(tert-butyl) {l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-4-yl}metylfosfat (420 mg, 70 % utbytte) som et kremfarget, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 8,46 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,58 (m, 1H ), 1,41 (s, 18H), 1,25 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 756,6 (M+H)<+>.

Eksempel 2 - Fremstilling av Forbindelse 2 i Tabell 1 - 2- 113-( ! 4-|( 5-! 2- 1( 3. 5-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyll ( etyl) aminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di(ter?-butyl)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat (320 mg, 0,428 mmol) ga forbindelse 2 i tabell 1 (260 mg, 86 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff:

'H-NMR (DMSO de, CD3COOD): 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,88 (t,

1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,42 (m, 6H), 2,32 (m, 2H),l,31(t,3H): MS (+ve ESI) : 636,4 (M+H)<+>.

Di(te^butyl)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat, anvendt som utgangsmaterialet, ble oppnådd som følger: a) En suspensjon av 3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)eddiksyre (3,91 g, 10 mmol) i dimetylformamid (20 ml) ble omsatt med 3,5-difluoranilin (1,42 g , 11 mmol) i nærvær av l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimid-hydroklorid (2,01 g, 10,5 mmol) og 2-hydroksypyridin-l-oksyd (1,11 g, 10 mmol) ved 60 °C i 1,75 timer. Løsningsmidlet ble avdampet /' våkum og residuet ble utgnidd to ganger med vann. Den resulterende våte pastaen ble oppløst i en blanding av diklormetan : vann (80:20), adsorbert på silikagel og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan : metanol (95:5 til 85:15), hvilket gir 2-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3,5-difluorfenyl) acetamid (2,45 g, 49 % utbytte) som et beige, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H) :

MS (+ve ESI): 503,5, 505,5 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel lj, men ved å starte med 2-(etylamino)etanol (89 mg, 1 mmol) og 2-(5-((7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl)amino)-lH-pyrazol-3-yl)-N-(3,5-difluorfenyl) acetamid (130 mg, 0,26 mmol) ga iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (124 mg, 86 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,29 (m,2H),l,27(t,3H):

MS (+ve ESI) : 556,5 (M+H)<+>.

c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel lk, men ved å starte med iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (400 mg, 0,72 mmol) ga di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2- [(3,5 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -y l)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat (320 mg, 60 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff:

'H-NMR (DMSO de): 8,36 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,83 (t,

2H), 6,73 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (q, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,88 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 748,5 (M+H)<+>.

Eksempel 3 - Fremstilling av Forbindelse 3 i Tabell 1 - {( 2y)- l- r3-(( 4- r( 5-( 2- r( 3, 5-difluorfenyl) amino1- 2- oksoetyl|- l£f- pyrazol- 3- yl) amino1- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi( tert-butyl) {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (130 mg, 0,171 mmol) ga forbindelse 3 i tabell 1 (91 mg, 74 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, CD3COOD) : 8,91 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) : MS (+ve ESI) : 648,3 (M+H)<+>. di(tert-butyl) {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat, anvendt som utgangsmaterialet, ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 2b, men ved å starte med L-prolinol (101 mg, 1 mmol) gaiV-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yljpropoksy } -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl}acetamid (85 mg, 57 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H):

MS (+ve ESI) : 568,6 (M+H)<+>.

b) iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l - yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}acetamid (650 mg, 1,14

mmol) ble oppløst i dimetylacetamid (4 ml). Tetrazol (160 mg, 2,3 mmol) og di-terf-butyl-dietylfosforamidit (637 ul, 2,3 mmol) ble satt til blandingen og omrøring ble fortsatt ved omgivelsestemperatur under argon i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med diklormetan (50 ml) og vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble gjenvunnet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert. Råproduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (18 ml) ved 0 °C og hydrogenperoksyd (30 %,

335 ul) ble satt til løsningen, som ble omrørt i 15 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C og natriummetabisulfitt (1,08 g) i vann (5 ml) ble tilsatt ved 0 °C og reaksjonen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat. Den organiske fasen ble gjenvunnet, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i våkum. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan : metanol: 3,0 N metanolisk ammoniakk (95:5:0 til 95:0:5), hvilket gir di( tert-butyl) {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (133 mg, 15 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 8,44 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,08 (m,

1H), 2,92 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,20 (q, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (m,

1H), 1,68 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 760,5 (M+H)<+>.

Eksempel 4 - Fremstilling av Forbindelse 4 i Tabell 1 - {( 2^)- l- r3-(( 4- r( 5-( 2- r( 3, 5-difluorfenyl) amino1- 2- oksoetyl|- l£f- pyrazol- 3- yl) amino1- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi( tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (350 mg, 0,46 mmol) ga forbindelse 4 i tabell 1 (305 mg, 92 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff:

'H-NMR (DMSO de) : 8,90 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,81 (s,

1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m,

1H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (m,

1H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 648,4 (M+H)<+>.

di(tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat, anvendt som utgangsmaterialet, ble oppnådd som følger:

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 2b, men ved å starte med D-prolinol (101 mg, 1 mmol) gaiV-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2i?)-2- (hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yljpropoksy } -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl}acetamid (85 mg, 57 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1 ,78 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 568,5 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 3b, men ved å starte med iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2Æ)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (600 mg, 1,06 mmol) ga di( tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (361 mg, 45 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 8,45 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,22 (q, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m,

2H), 1,61 (m, 1H), 1,38 (s, 18H) :

MS (+ve ESI): 760,5 (M+H)<+>.

Eksempel 5 - Fremstilling av Forbindelse 5 i Tabell 1 - (( 2Sr)- l- f3- fi4- r( 5-| 2- r( 3-fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- lg- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi( tert-butyl) {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (282 mg, 0,38 mmol) ga forbindelse 5 i tabell 1 (265 mg, 97 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H ), 7,66 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H) :

MS (+ve ESI): 630,6 (M+H)<+>.

di(tert-butyl) {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat, anvendt som utgangsmaterialet, ble oppnådd som følger:

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel lj, men ved å starte med L-prolinol (121 mg, 0,25 mmol) gaiV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yl]propoksy } -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid (86 mg, 62 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-7,85 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 549,6 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel lk, men ved å starte med A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2(S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (275 mg, 0,5 mmol) ga di( tert-butyl) {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (255 mg, 69 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff:

'H-NMR (DMSO de) : 8,46 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,15 (s,

1H), 6,89 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,58 (m,

1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m,

2H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,38 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 742,7 (M+H)<+>.

Eksempel 6 - Fremstilling av forbindelse 6 i tabell 1 - 2- H3-( ! 4- l( 5-! 2- l( 2, 3-difluorfenvnaminol- 2- oksoetvl|- l/ f- pvrazol- 3- vnaminol- 6- metoksvkinazolin- 7-yl| oksy) propyl1( propyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat (316 mg, 0,41 mmol) ga forbindelse 6 i tabell 1 (300 mg, 100 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) : MS (+ve ESI): 650,3 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) 5-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-l//-pyrazol-3-yl)eddiksyre (3,91 g, 10 mmol) ble suspendert i pyridin (20 ml) i nærvær av 2,3-difluoranilin (1,55 g, 12 mmol) under argon ved 0 °C. Fosforoksyklorid (1,53 g, 10 mmol) i etylacetat (2 ml) ble langsomt tilsatt ved 0 °C og den resulterende blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og dietyleter (50 ml) hvilket resulterer i utfellingen av et rødt, fast stoff. Det faste stoffet ble gjenvunnet ved sugefiltrering, tørket og resuspendert i vann (100 ml). Blandingen ble avkjølt til 0 °C og pH regulert til 7 ved tilsetning av 1,5 N vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Etter 15 minutter omrøring, ble det faste stoffet gjenvunnet, tørket og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan : metanol (95/5) og øket polaritet til diklormetan : metanolisk ammoniakk (95:2), hvilket gir 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid som et rosa, fast stoff (2,55 g, 50 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,30 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 503,9 (M+H)<+>.

b) 2-(propylamino)etanol (700 mg, 68 mmol) og kaliumjodid (564 mg, 34 mmol) ble satt til en løsning av 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (855 mg, 17 mmol) i dimetylacetamid (8 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 85 °C i 5 timer. Løsningsmidlet ble avdampet i våkum, residuet utgnidd med dietyleter og det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering. Rensning ved kromatografi på silikagel, under eluering med, diklormetan metanol (90:10) til diklormetan / metanol / ammoniakk (7,0 N), hvilket gir N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (650 mg, 67 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 570,3 (M+H)<+>.

c) Di-tert-butyl-dietylfosforamidit (417 um, 1,5 mmol) ble langsomt satt til en løsning av iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl) amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (569 mg, 1 mmol) i dimetylformamid (2,5 ml) i nærvær av tetrazol (210 mg, 3 mmol) ved omgivelsestemperatur under argon. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, avkjølt til -10 °C og hydrogenperoksyd (134 um av en 9,0 N løsning, 1,2 mmol) ble langsomt tilsatt. Den resulterende blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Natriummetabisulfitt (570 mg, 3 mmol) i vann (2 ml) ble deretter tilsatt ved 0 °C og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 0,5 timer. Blandingen ble konsentrert, diklormetan / metanol (8:2) ble tilsatt før det faste stoffet ble filtrert og vasket med diklormetan / metanol. Konsentrasjon av filtratet / våkum fulgt av kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan / metanol (90:10) til diklormetan / metanol ammoniakk (7,0 N) (90:10:1), ga di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat som et gråhvitt, fast stoff (319 mg, 42 % utbytte)

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,20-4,35 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 0,95 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 762,5 (M+H)<+>.

Forbindelse 6, syntetisert ovenfor som dihydrokloridsalt, kunne også fremstilles som den frie basen i henhold til de følgende metode: d) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (propyl)amino] etyldihydrogenfosfatdihydroklorid (10 g, 13 mmol) ble solubilisert i metanol (300 ml) og cykloheksanoksyd (12,7 g, 130 mmol) ble satt til løsningen. Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer, under hvilken tid et hvitt, fast stoff ble utfelt. Blandingen ble fortynnet med dietyleter (100 ml) og det faste stoffet ble gjenvunnet ved filtrering, vasket med eter og tørket /' våkum, hvilket gir 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etyldihydrogenfosfat (7,65 g, 88 % utbytte) som et lysegult pulver : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 650 (M+H)<+>.

C28H34F2N7O7P + 1,04 H20 +0,03 Et20 krever C, 50,37%; H, 5,47%; N, 14,62%; Funnet C, 50,02%; H, 5,54%; N, 14,48%.

Eksempel 7 - Fremstilling av forbindelse 7 i tabell 1 - 2- rf3-(| 4- T( 5-| 2- f( 23-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyll( isobutyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat (465 mg, 0,6 mmol) ga forbindelse 7 i tabell 1 (480 mg, 100 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,05 (d, 6H). di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En avkjølt (-60 °C) løsning av etylenoksyd (5,28 g, 120 mmol) i metanol (14 ml), ble langsomt satt til en løsning av isobutylamin (30,7 g, 420 mmol) i metanol (100 ml) ved -65 °C under argon. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 14 timer, konsentrert i våkum og den gjenværende oljen ble renset ved destillering (k.p. 130 °C / 0,5 mmHg), hvilket gir 2-(isobutylamino)etanol (11 g, 78 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 4,40 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,85 (d, 6H). b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-(isobutylamino)etanol (936 mg, 80 mmol) og oppvarmning ved 90 °C i 3,5 timer, ga N-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid som et gråhvitt, fast stoff (810 mg, 69 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H) :

MS (+ve ESI) : 584,3 (M+H)<+>.

c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (4,96 mg, 8,5 mmol) ga di- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat (4,7 g, 71 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,45 (s, 18H), 1,02 (d, 6H) :

MS (+ve ESI) : 776,8 (M+H)<+>.

Eksempel 8 - Fremstilling av forbindelse 8 i tabell 1 - 2- H3-( ! 4-|( 5-! 2-|( 3, 5-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyll( isobutyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat (325 mg, 0,42 mmol) ga forbindelse 8 i tabell 1 (315 mg, 98 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (d, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,02 (d, 6H) : MS (+ve ESI) : 664,3 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) 2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)-6-metoksykinazolin-4-yl]amino} -lif-pyrazol-5-yl)-iV-(3,5-difluorfenyl)acetamid (2,0 g, 4,0 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (20 ml), kaliumjodid (1,33 g, 8,0 mmol) ble omsatt med 2-(isobutylamino)etanol (1,88 g, 16 mmol) under argon, ved 60 °C i 8 timer. Løsningsmidlet ble avdampet /' våkum og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan / metanol (95:5) til diklormetan / metanol / ammoniakk (7,0 N) (95:5:1), hvilket gir iV-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yljacetamid (1,05 g, 45 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,17-2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H):

MS (+ve ESI): 584,3 (M+H)<+>.

b) Di-tert-butyl-dietylfosforamidite (1,25 ml, 4,18 mmol) ble langsomt satt til en løsning av iV-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy} -

6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (1,03 g, 1,73 mmol) i dimetylformamid (6 ml) i nærvær av tetrazol (431 mg, 6,16 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer før diklormetan (30 ml) ble tilsatt. Den resulterende blandingen ble vasket med en mettet løsning av natriumbikarbonat (15 ml), den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 25 ml), tørket og konsentrert / våkum. Råproduktet ble oppløst i tetrahydrofuran (25 ml), avkjølt til 0 °C og hydrogenperoksyd (30% vekt/vekt, 0,40 ml, 3,9 mmol) ble langsomt satt til løsningen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur, avkjølt til 0 °C og behandlet med en løsning av natriummetabisulfitt (1,08 g, 5,7 mmol) i vann (2 ml). Blandingen ble omrørt i 0,5 time ved omgivelsestemperatur, fortynnet med etylacetat (30 ml), vasket med vandig natriumbikarbonat-løsning (15 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat (20 ml) Løsningsmiddelinndampning / våkum fulgt av rensning ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan / metanol (98:2) til diklormetan / metanol / ammoniakk (7,0 N) (95:5:1) ga di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl] (isobutyl)amino] etylfosfat (335 mg, 25 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 12,35 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,21 (d, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,39 (s, 18H), 0,83 (d, 6H) :

MS (+ve ESI) : 776,4 (M+H)<+>.

Eksempel 9 - Fremstilling av forbindelse 9 i tabell 1 - 2- rr3-(| 4- r( 5- f2- r( 3, 5-difluorfenvl) aminol- 2- oksoetvl|- l/ f- pvrazol- 3- vl) aminol- 6- metoksvkinazolin- 7-yl) oksy) propyll( propyl) aminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1 men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6- metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat (510 mg, 0,67 mmol) ga forbindelse 9 i tabell 1 (503 mg, 42 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6, TF A) : 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,26-2,36 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 649,9 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 8a, men ved å starte med 2-(propylamino)etanol (1,83 ml, 16 mmol) gaA^-(3,5-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}acetamid (900 mg, 39 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 10,63 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H) :

MS (+ve ESI): 570,3 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 8b, men ved å starte med iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (880 mg, 1,54 mmol) ga di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2- [(3,5 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -y l)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat (525 mg, 45 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 12,35 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,91 (t, 2H), 1,39 (s, 18H), 0,83 (t,3H):

MS (+ve ESI) : 762,6 (M+H)<+>.

Eksempel 10 - Fremstilling av forbindelse 10 i tabell 1 - 2- 113- f 14- 1( 5- 12- 1( 3-fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- lg- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyll( isobutyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6- metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat (450 mg, 0,59 mmol) ga forbindelse 10 i tabell 1 (420 mg, 99 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,05 (m, 6H) : MS (+ve ESI) : 646,6 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6- metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5a, men ved å starte med 2-(isobutyl amino)etanol (181 mg, 1,55 mmol) gaA^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}acetamid (101 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,00 (d, 6H) : MS (+ve ESI): 566,3 (M+H)<+>. b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5b, men ved å starte med A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isobutyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (565 mg, 1 mmol) ga di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isobutyl)amino]etylfosfat (420 mg, 55 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,37 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (s, 18H), 0,74 (d, 6H) :

MS (+ve ESI) : 758,5 (M+H)<+>.

Eksempel 11 - Fremstilling av forbindelse 11 i tabell 1 - 2-{( 2, 2- dimetylpropyl)[ 3-(( 4-[( 5-{ 2-[( 3- fluorfenyl) ammol- 2- oksoetyl)- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin-7- yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{(2,2-dimetylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (350 mg, 0,45 mmol) ga forbindelse 11 i tabell 1 (325 mg, 100 % utbytte):

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,94 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,09 (s, 9H) : MS (+ve ESI): 660,4 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{(2,2-dimetylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-lfuorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) Etylenoksyd (2,5 ml, 5,0 mmol) avkjølt til -20 °C ble langsomt satt til en løsning av (2,2-dimetylpropyl)amin (13 g, 150 mmol) i metanol (15 ml) ved -30 °C under argon.

Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Løsningsmidlet ble avdampet / våkum og residuet ble renset ved destillering (k.p. 132°C / 9 mmHg), hvilket gir 2-((2,2-dimetylpropyl)amino)etanol (6,4 g, 97 % utbytte) :

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 3,70 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 0,98 (s, 9H).

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5a, men ved å starte med 2-(2,2-dimetylpropyl)amino)etanol (203 mg, 1,55 mmol) ga 2-{3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(3-fluorfenyl)acetamid (111 mg, 61 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (dd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,07 (s, 9H) :

MS (+ve ESI) : 580,3 (M+H)<+>.

c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5b, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[(2,2-dimetylpropyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (1,33 g, 2,3 mmol) ga di-terf-butyl 2- {(2,2-dimetylpropyl) [3 -({4- [(5- {2- [(3 -fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 - yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (620 mg, 40 % utbytte)

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H ), 1,10 (s, 9H) :

MS (+ve ESI): 716,4 (M+H)<+>.

Eksempel 12 - Fremstilling av forbindelse 12 i tabell 1 - l- r3- r( 4- rr5-( 2- rr3-fluorfenvnaminol- 2- oksoetvl|- lg- pvrazol- 3- vnaminol- 6- metoksvkinazolin- 7-yl| oksy) propyl1piperidin- 3- yl dihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di-terf-butyl 1-[3 -( {4-[(5- {2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-3-ylfosfat (540 mg, 0,72 mmol) ga forbindelse 12 i tabell 1 (500 mg, 98 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,92 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 4,45-4,66 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H): MS (+ve ESI): 630,2 (M+H)<+>. di-tert-butyl l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-3-ylfosfat anvendt utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5a, men ved å starte med piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmol) gaiV-(3-fluorfenyl)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl}amino)-lif-pyrazol-5-yl]acetamid (65 mg, 47 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,80-3,50 (m, 6H), 1,30-2,40 (m, 6H) :

MS (+ve ESI) : 550,6 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5b, men ved å starte med iV-(3-fluorfenyl)-2-[3-({7-[3-(3-hydroksypiperidin-l-yl)propoksy]-6-metoksykinazolin-4-yl}amino)-lif-pyrazol-5-yl]acetamid (604 mg, 1,1 mmol) ga di-teA?-butyl l-[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]piperidin-3-ylfosfat (550 mg, 67 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,38 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,35 (m, 22H) :

MS (+ve ESI): 742,5 (M+H)<+>.

Eksempel 13 - Fremstilling av forbindelse 13 i tabell 1 - ( r2/ ?Vl- r3- r( 4- rr5-( 2- rf2. 3-difluorfenvnaminol- 2- oksoetvl|- l/ f- pvrazol- 3- vnaminol- 6- metoksvkinazolin- 7-yl| oksy) propyl1pyrrolidin- 2- yUmetyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (445 mg, 0,59 mmol) ga forbindelse 13 i tabell 1 (440 mg, 94 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 1H):

MS (+ve ESI) : 648,3 (M+H)<+>.

di-tert-butyl {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med (2R)-pyrrolidin-2-ylmetanol (101 mg, 1 mmol) ga^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yl]propoksy } -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yljacetamid (134 mg, 79 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 1,75-2,20 (m, 4H) :

MS ES+ : 568,2 (M+H)<+>

MS (+ve ESI): 568,2 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2Æ)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l -yl]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (1,1 g, 1,9 mmol) ga åi- tert-butyl {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (453 mg, 31 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 10,24 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,17 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,56 (t, 1H), 3,54 (t, 1H), 3,08 (t, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (q, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (s,9H):

MS (+ve ESI): 758,5 (M+H)<+>.

Forbindelse 13, syntetisert ovenfor som dihydrokloridsalt, kunne også fremstilles som den frie basen i henhold til den følgende metoden: c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6d, men ved å starte med Forbindelse 13 ga den frie basen av forbindelse 13 som et blekgult, fast stoff: 1 H-NMR (DMSO de) : 10,30 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 3H) :

MS (+ve ESI) : 648 (M+H)<+>.

C28H32F2N7O7P + 2,3H20 krever C, 48,8%; H, 5,35%; N, 14,23%; Funnet C, 48,95%; H, 5,03%; N, 14,15%

Eksempel 14 - Fremstilling av forbindelse 14 i tabell 1 - 2- ll3-( ! 4- l( 5-! 2- l( 3, 5-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- l£f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyll( prop- 2- yn- l- yl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etylfosfat (400 mg, 0,53 mmol) ga forbindelse 14 i tabell 1 (290 mg, 77 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 4,37 (m, 6H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,39 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 646,4 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl](prop-2-yn-l -yl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En avkjølt (^10 °C) løsning av etylenoksyd (3,3 g, 75 mmol) i metanol (10 ml) ble langsomt satt til en løsning av propargylamin (16,5 g, 300 mmol) i metanol (60 ml) avkjølt

til -65<0>C under argon. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 16 timer, løsningsmidlet ble avdampet /' våkum og residuet ble renset ved destillering, hvilket gir 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (5,0 g, 67 % utbytte) :

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 3,91 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,06 (m, 2H).

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 8a, men ved å starte med 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (99 mg, 1 mmol) og oppvarmning ved 105 °C i 12 timer ga

iV-(3,5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l -yl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (50 mg, 31 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,30 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 566,2 (M+H)<+>.

c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 8b, men ved å starte med N-( 3, 5-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l -yl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (734 mg, 1,3 mmol) ga åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etylfosfat (400 mg, 41 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,51 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Eksempel 15 - Fremstilling av forbindelse 15 i tabell 1 - 2- Tr3-(| 4- T( 5-| 2- f( 23-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl| oksy) propyllfisopropyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etylfosfat (450 mg, 0,59 mmol) ga forbindelse 15 i tabell 1 (405 mg, 95 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,31 (m, 6H) : MS (+ve ESI): 650,3 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-(isopropylamino)etanol (103 mg, 1 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl} acetamid (84 mg, 49 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,33 (m, 6H) :

MS (+ve ESI) : 570,2 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(isopropyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (650 mg, 1,14 mmol) ga di- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etylfosfat (520 mg, 60 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,36 (s, 18H), 0,94 (m, 6H) :

MS (+ve ESI): 762,7 (M+H)<+>.

Eksempel 16 - Fremstilling av forbindelse 16 i tabell 1 - 2-|| 3-( ! 4-|( 5-! 2-|( 2, 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyll( prop- 2- yn- l- yl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etylfosfat (630 mg, 0,84 mmol) ga forbindelse 16 i tabell 1 ((540 mg, 86 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, AcOD) : 8,89 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 4,29 (m, 6H), 3,99 (m, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,32 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 646,3 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl](prop-2-yn-l -yl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-(prop-2-yn-l-ylamino)etanol (99 mg, 1 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2- hydroksyetyl)(prop-2-yn-1 -yl)amino]propoksy } -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - 1H-pyrazol-5-yl}acetamid (128 mg, 75 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,30 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 566,2 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(prop-2-yn-l -yl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (680 mg, 1,2 mmol) ga di- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](prop-2-yn-l-yl)amino]etylfosfat (630 mg, 70 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 8,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,85 (m, 7H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,35 (m, 18H) :

MS (+ve ESI) : 758,5 (M+H)<+>.

Eksempel 17 - Fremstilling av forbindelse 17 i tabell 1 - 2- Tr3-( l4- T( 5- I2- f( 23-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyll ( 2- metoksyetyl) aminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etylfosfat (500 mg, 0,64 mmol) ga forbindelse 17 i tabell 1 (450 mg, 94 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, AcOD): 8,91 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,34 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 666,2 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-((2-metoksyetyl)amino)etanol (119 mg, 1 mmol - fremstilt i henhold til A. A. Santilli et al, J.

Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-13) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2- hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (124 mg, 71 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 5H), 2,31 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 586,2 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (800 mg, 1,4 mmol) ga åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etylfosfat (560 mg, 53 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,93 (t, 3H), 3,85 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,39 (m, 18H) :

MS (+ve ESI) : 778,6 (M+H)<+>.

Eksempel 18 - Fremstilling av forbindelse 18 i tabell 1 - 2-! ! 3-( 14- 1 ( 5-{ 2- 1( 3-fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- lg- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (729 mg, 1,04 mmol) ga forbindelse 18 i tabell 1 (505 mg, 72 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, AcOD): 8,85 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,15 (m,2H), 2,24 (m, 2H) : MS (+veESI) : 590,1 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5a, men ved å starte med 2-(cyklopropylamino)etanol (156 mg, 1,55 mmol) ga 2-{3-[(7-{3-[cyklopropyl(2- hydroksye1yl)amino]propoksy}-6-meto fluorfenyl)acetamid (22 mg, 13 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,94 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 550,2 (M+H)<+>. b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5b, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[cyklopropyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(3-fluorfenyl)acetamid (1,1 g, 2,0 mmol) ga en blanding av di- tert-butyl 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (150 mg, 10 % utbytte) sammen med di-tert-butyl 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (730 mg, 52 % utbytte) som ble anvendt i neste trinn : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,47 (s, 18H) :

MS (+ve ESI): 702,5 (M+H)<+>.

Eksempel 19 - Fremstilling av forbindelse 19 i tabell 1 - 2-{( cyklobutylmetyl)[ 3-({ 4-[( 5-{ 2-[( 2, 3- difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- l. g- pyrazol- 3- yl) aminol- 6-metoksykinazolin- 7- yl| oksy) propyllaminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di- tert-butyl 2- {(cyklobutylmetyl) [3 -({4- [(5 - {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - \ H-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (400 mg, 0,508 mmol) ga forbindelse 19 i tabell 1 (365 mg, 96 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, AcOD) : 8,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, 4H) :

MS (+ve ESI) : 676,4 (M+H)<+>.

di-tert-butyl 2-{(cyklobutylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) Cyklobutankarbonylklorid (5 ml, 43,8 mmol) ble langsomt satt til en løsning av etylglycinat (5,86 g, 42 mmol) i diklormetan (100 ml) og trietylamin (14,6 ml, 105 mmol) ved 0 °C. Blandingen ble deretter omrørt ved omgivelsestemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med en fortynnet saltsyre (1,0 N), den organiske fasen ble separert, tørket og inndampet /' våkum, hvilket gir et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra diklormetan / petroleter ga etyl N-(cyklobutylkarbonyl)glycinat som et hvitt, fast stoff (7,78 g, 100% utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 8,08 (t, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,00-2,18 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H). b) Etyl N-(cyklobutylkarbonyl)glycinat (7,6 g, 41 mmol) i tetrahydrofuran (40 ml) ble satt til en løsning av diboran (100 ml av en 1,0 N løsning i tetrahydrofuran, 100 mmol) og oppvarmet ved 60 °C i 24 timer. Ytterligere diboran (20 ml av en 1,0 N løsning i tetrahydrofuran, 20 mmol) ble satt til blandingen og oppvarmning ble utført i ytterligere 8 timer. Metanol (20 ml) ble tilsatt forsiktig og reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur før langsom tilsetning av saltsyre (6 ml av en 6,0 N løsning). Reaksjonen ble konsentrert /' våkum, diklormetan ble tilsatt og det faste materialet fjernet ved sugefiltrering. Det organiske filtratet ble tørket, konsentrert / våkum og renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan / metanol (96:4) til diklormetan / metanol / ammoniakk (7,ON) (94:5:1), hvilket gir 2-((cyklobutylmetyl)amino)etanol (4,16 g, 78 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,38 (br s, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72-1,94 (m, 4H). c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-((cyklobutylmetyl)amino)etanol (129 mg, 1 mmol) ga 2-{3-[(7-{3-[(cyklobutylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}-A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid (134 mg, 75 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 8,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 2,50-2,80 (m, 4H), 1,60-2,40 (m, 7H) :

MS (+ve ESI) : 596,2 (M+H)<+>.

d) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[(cyklobutylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (773 mg, 1,3 mmol) ga åi- tert-butyl 2- {(cyklobutylmetyl)[3-({4-[(5- {2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-\ H- pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (400 mg, 40 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,47 (m, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,36 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 788,8 (M+H)<+>.

Eksempel 20 - Fremstilling av forbindelse 20 i tabell 1 - 2- Tr3-(| 4- T( 5-| 2- f( 3-fluorfenvnaminol- 2- oksoetvl|- lg- pvrazol- 3- vnaminol- 6- metoksvkinazolin- 7-vl) oksv) propyll ( 3, 3, 3- trifluorpropvDaminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]etylfosfat (450 mg, 0,56 mmol) ga forbindelse 20 i tabell 1 (405 mg, 46 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,57 (br s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,33 (m, 2H): MS (+ve ESI): 686,4 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En løsning av 3-brom-l,l,l-trifluorpropan (5,5 ml, 51,6 mmol) i dioksan (50 ml) ble oppvarmet med etanolamin (3 ml, 51,25 mmol) ved 60 °C i 36 timer i nærvær av

kaliumkarbonat (14,2 g, 102 mmol). Løsningsmidlet ble avdampet i vakuum og residuet ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan / metanol (95:5) til diklormetan / metanol / ammoniakk (7,0 N) (95:5:1), hvilket gir 2-((3,3,3-trifluorpropyl)amino)etanol (4,47 g, 55 % utbytte) :

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 3,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,57 (m, 2H).

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5a, men ved å starte med 2-((3,3,3-trifluorpropyl)amino)etanol (221 mg, 1,55 mmol) ga jV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propoksy} -6-metoksykinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid (77 mg, 41 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,29 (m, 2H) :

MS (+ve ESI): 606,2 (M+H)<+>.

c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5b, men ved å starte med N-( 3-fluorfenyl)-2- {3-[(7-{3 - [(2-hydroksy etyl)(3,3,3 -trifluorpropyl)amino] propoksy } -6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (651 mg, 1,07 mmol) ga åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl](3,3,3-trilfuorpropyl)amino]etylfosfat (455 mg, 53 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 10,45 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,37 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 797,9 (M+H)<+>.

Eksempel 21 - Fremstilling av forbindelse 21 i tabell 1 - 2-! allvll3-( ! 4- l( 5-! 2- l( 2, 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- l£f- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med 2-{allyl[3 -( {4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyl di-tert-butylfosfat (310 mg, 0,408 mmol) ga forbindelse 21 i tabell 1 (293 mg, 100 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, AcOD): 8,92 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,33 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 648,3 (M+H)<+>. 2- {allyl[3 -( {4- [(5- {2-[(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etyl di-tert-butylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) Etylenoksyd (2,5 ml, 50 mmol - avkjølt til -20 °C) ble satt til en løsning av allylamin (14 g, 250 mmol) i metanol (20 ml) ved -20 °C. Blandingen ble omrørt ved

omgivelsestemperatur i 14 timer, løsningsmidlet ble avdampet /' våkum og den

gjenværende oljen ble renset ved destillering (k.p. 140 °C / 14 mmHg), hvilket gir 2-(allylamino)etanol (4,2 g, 84 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO d6): 5,83 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,50 (m, 2H). b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-(allylamino)etanol (101 mg, 1 mmol) ga 2-{3-[(7-{3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (99 mg, 58 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,34 (m, 2H):

MS (+ve ESI) : 568,2 (M+H)<+>.

c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[allyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-li/-

pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (1,0 g, 1,76 mmol) ga 2-{allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etyl di-tert-butylfosfat (310 mg, 23 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,74 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,45 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 760,5 (M+H)<+>.

Eksempel 22 - Fremstilling av forbindelse 22 i tabell 1 - 2- ! cvklobuf\ ll3-( ! 4- l( 5- ! 2-[( 23- difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyli- lff- pyrazol- 3- yl) ammol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (450 mg, 0,58 mmol) ga forbindelse 22 i tabell 1 (420 mg, 98 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, AcOD) : 8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,70 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 662,5 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-(cyklobutylamino)etanol (117 mg, 1 mmol - fremstilt i henhold til D.F. Morrow et al, J.

Med. Chem. 1973, 16, 736-9.) og kaliumjodid (103 mg, 0,62 mmol) i dimetylacetamid (2 ml) ved 95 °C i 4 timer under argon ga 2-{3-[(7-{3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (97 mg, 56 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (m, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 582,2 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-li/-

pyrazol-5-yl}-jV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (668 mg, 1,15 mmol) ga di-tert-butyl 2-{cyklobutyl [3 -({4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] - 6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (450 mg, 51 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 774,8 (M+H)<+>.

Eksempel 23 - Fremstilling av forbindelse 23 i tabell 1 - 2- ! cvklopent>l| 3-( ! 4-|( 5- ! 2-[( 23- difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- lff- pyrazol- 3- yl) ammol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (360 mg, 0,46 mmol) ga forbindelse 23 i tabell 1 (330 mg, 95 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, AcOD): 8,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 676,5 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-(cyklopentylamino)etanol (129 mg, 1 mmol - fremstilt i henhold til D.F. Morrow et al. J.

Med. Chem. 1973, 16, 736-9.) ga 2-{3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (86 mg, 48 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,72 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 596,2 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (654 mg, 1,1 mmol) ga di-tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lJff-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (364 mg, 42 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,83 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (m, 20H) :

MS (+ve ESI) : 789,0 (M+H)<+>.

Eksempel 24 - Fremstilling av forbindelse 24 i tabell 1 - 2-( cvklopropyir3- r( 4- r( 5-( 2-[( 3- fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyli- l. g- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

Saltsyre (1,05 ml av en 4,0 N løsning i dioksan, 4,2 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av di-tert-butyl 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (519 mg, 0,7 mmol) i diklormetan (15 ml) og dioksan (30 ml) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 timer ved 45 °C. Fellingen ble gjenvunnet ved sugefiltrering, residuet tatt opp i diklormetan / metanol (8:2) og det faste materialet fjernet ved filtrering. Det organiske filtratet ble inndampet / våkum og residuet utgnidd med dietyleter, hvilket gir forbindelse 24 i tabell 1 (430 mg, 88 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, ACOH) : 8,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,39 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,92 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 630,4 (M+H)<+>.

di-tert-butyl 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl} oksy)propyl]amino} etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) Di-tert-butyl-dietylfosforamidit (523 ul, 2,1 mmol) ble tilsatt innen 5 minutter til en løsning av 2-{3-[(7-{3-[cyklopropyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (793 mg, 1,4 mmol) i dimetylformamid (8 ml) i nærvær av tetrazol (245 mg, 3,5 mmol) ved omgivelsestemperatur under argon og blandingen ble omrørt i 1,5 timer.

Løsningen ble avkjølt til 5 °C, kumenhydroperoksyd (426 mg, 2,8 mmol) ble langsomt tilsatt og blandingen omrørt ved 50 °C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i ytterligere 1 time. Blandingen ble avkjølt til 5 °C og trietylfosfitt (415 mg, 2,5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat og den organiske fasen ble separert, tørket og konsentrert. Den resulterende olje ble renset ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan / metanol (98:2) til diklormetan / metanol / ammoniakk (7,0 N) (95:5:1), hvilket gir di-tert-butyl 2-{cyklopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat som et gråhvitt, fast stoff (630 mg, 59 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 4,33 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,07 (m, 2H), 0,96 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 759,7 (M+H)<+>.

Eksempel 25 - Fremstilling av forbindelse 25 i tabell 1 - 2-{( cyklopropylmetyl)[ 3-({ 4-[( 5-{ 2-[( 2, 3- difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- l. g- pyrazol- 3- yl) aminol- 6-metoksykinazolin- 7- yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{(cyklopropylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (725 mg, 0,94 mmol) ga forbindelse 25 i tabell 1 (661 mg, 90 % utbytte) :

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,95 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,56 (br s, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,19 (d, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,47 (m, 2H) : MS (+ve ESI): 662,4 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{(cyklopropylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl] amino}etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) Etylklorformiat (4,2 ml, 37 mmol) ble satt til en omrørt løsning av cyklopropylmetylamin (3,00 ml, 34,6 mmol) og trietylamin (7 ml) i diklormetan (35 ml) ved 0 °C over 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer, vann (20 ml) ble satt til blandingen og pH regulert til 3 ved tilsetning av 2,0 N saltsyre. Den organiske fasen ble separert, tørket og konsentrert /' våkum, hvilket gir etyl (cyklopropylmetyl) karbamat (5,9 g, 100 % utbytte) : 'H-NMR (CDCb) : 7,24 (br s, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,29 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 172 (M+H)<+>.

b) En løsning av etyl (cyklopropylmetyl) karbamat (5,90 g, 34,6 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble tilsatt ved omgivelsestemperatur til en løsning av diboran (130

ml av en 1,0 N løsning i tetrahydrofuran, 130 mmol) og klortrimetylsilan (34 ml, 268 mmol) og blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Metanol (20 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Diklormetan (25 ml) ble tilsatt, fulgt av saltsyre (4 ml av en 6,0 N løsning, 24 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Metanolisk ammoniakk (7,0 N) ble tilsatt, det hvite, faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering og det organiske filtratet ble inndampet /' våkum. Rensning ved kromatografi på silikagel, under eluering med diklormetan til diklormetan / metanol (95:5) til diklormetan / metanol ammoniakk (7,0 N) (90:9:1), ga 2-((cyklopropylmetyl)amino)etanol som en blekgul væske (2,99 g, 75 % utbytte) :

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 3,66 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,84 (d, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H). c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6b, men ved å starte med 2-(cyklopropylmetyl)amino)etanol (115 mg, 1 mmol) ga 2-{3-[(7-{3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (6 mg, 3 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 10,23 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H):

MS (+ve ESI) : 582,2 (M+H)<+>.

d) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[(cyklopropylmetyl)(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (673 mg, 1,16 mmol) ga åi- tert-butyl 2-{(cyklopropylmetyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/- pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (110 mg, 12 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 10,23 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,37 (s, 18H), 0,83 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,09 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 774,7 (M+H)<+>.

Eksempel 26 - Fremstilling av forbindelse 26 i tabell 1 - 2-( cvklobutvir3- r( 4- rr5-{ 2- rr3-fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- lg- pyrazol- 3- yl) aminol- 6- metoksykinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl} -lif-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (416 mg, 0,55 mmol) ga forbindelse 26 i tabell 1 (455 mg, 100 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,27 (br s, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,68 (m, 1H)

MS (+ve ESI) : 644,2 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{cyklobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5a, men ved å starte med 2-(cyklobutylamino)etanol (178 mg, 1,55 mmol) ga 2-{3-[(7-{3-[cyklobutyl(2- hydroksye1yl)amino]propoksy}-6-meto fluorfenyl)acetamid (42 mg, 24 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO d6, TF A) : 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,69 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 564,2 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 5b, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[cyklobutyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-metoksykinazolin-4-yl)amino]-li/-

pyrazol-5-yl}-jV-(3-fluorfenyl)acetamid (474 mg, 0,84 mmol) ga di-tert-butyl 2-{cyklobutyl [3 -({4-[(5- {2- [(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -6-metoksykinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (109 mg, 17 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 10,46 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (q, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,38 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 756,7 (M+H)<+>.

Eksempel 27 - Fremstilling av forbindelse 27 i tabell 2 - 2- 14- fr 14- T( 5- 12- ff2, 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminolkinazolin- 7-yl) oksy) metyllpiperidin- l- yl) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)metyl]piperidin-l-yl} etylfosfat (230 mg, 0,32 mmol) ga forbindelse 27 i tabell 2 (230 mg, 95 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 12,00 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,20 (t, 2H) :

MS (+ve ESI) : 618 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI): 616(M-H)\

di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl} oksy)metyl]piperidin-1 -yl} etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) Dimetylformamid (0,1 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 7-(benzyloksy)kinazolin-4(3if)-on (4,00 g, 15,9 mmol) i tionylklorid (25 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 85 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, overskudd av tionylklorid ble inndampet / våkum og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen (2 x 25 ml) før den ble tatt opp i dimetylacetamid (20 ml). 5-amino-1 H-pyrazol-3 - yleddiksyre (2,27 g, 15,9 mmol) og ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 90 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i is-vann (200 ml) og det faste stoffet som ble utfelt ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvilket gir (3-{[7-(benzyloksy)kinazolin-4-yl]amino}-li/-pyrazol-5-yl)eddiksyre (3,92 g, 60 % utbytte) som et blek oransje fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 12,70 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,70 (s, 2H) :

MS (+ve ESI) : 376 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 374 (M-H)\

b) Fosforoksyklorid (1,00 ml, 11,6 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 2,3-difluoranilin (1,44 g, 11,6 mmol), (3-{[7-(benzyloksy)kinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)eddiksyre (3,82 g, 9,30 mmol) og pyridin (40 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, deretter avkjølt til 0 °C og behandlet med ytterligere fosforoksyklorid (0,5 ml) før den fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i 20% vandig saltsyre og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering. Forlenget tørking /' våkum, ga 2-(3-{[7-(benzyloksy)kinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)-jV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (4,90 g, 100 % utbytte) som et oransje, fast stoff som inneholdt noe vann : 'H-NMR (DMSO de): 11,30 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,80-7,80 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,90 (s, 2H) :

MS (+ve ESI) : 487 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 485 (M-H)\

c) 2-(3-{[7-(benzyloksy)kinazolin-4-yl]amino}-li/-pyrazol-5-yl)-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (4,90 g, 9,30 mmol) ble satt til trifluoreddiksyre (75 ml) og

reaksjonsblandingen oppvarmet ved 90 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, overskudd av trifluoreddiksyre ble fjernet / våkum og residuet ble tatt opp i metanol (30 ml). Den metanolenholdige løsningen ble satt dråpevis til vandig

natriumhydrogenkarbonat-løsning (100 ml) som forårsaker utfelling av et oransje, fast

stoff. Oppsamling av det faste stoffet fulgt av vasking med vann ga iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-hydroksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (3,60 g, 97 % utbytte) som et blekbrunt, fast stoff etter tørking / våkum : 'H-NMR (DMSO de): 12,50 (br s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 3,80 (s, 2H) : MS (+ve ESI) : 397 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 395 (M-H)\

d) Metansulfonylklorid (864 mg, 7,58 mmol) ble satt dråpevis til en løsning aviV-(tert-butoksykarbonyl)piperidin-4-ylmetanol (1,63 g, 7,58 mmol) og trietylamin (1,40 ml, 10,0 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) ved 0 °C og reaksjonsblandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, residuet ble vasket med dietyleter og de samlede organiske faser ble inndampet /' våkum, hvilket gir en fargeløs olje. Oljen ble tatt opp i dimetylacetamid (10 ml), iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-hydroksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (2,00 g, 5,07 mmol) og kaliumkarbonat (1,39 g, 10,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 70 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i våkum og renset ved "flash" kromatografi på silikagel, under eluering med 0-5% metanol i diklormetan, hvilket gir tert-butyl 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)metyl]piperidin-l-ylkarboksylat (1,11 g, 38 % utbytte) som et gult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,50 (s, 1H), 10,30 (d, 2H), 8,60-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 4,00-4,10 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,30-1,40 (m, 2H) :

MS (+ve ESI): 594 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI): 592 (M-H)\

e) Trifluoreddiksyre (5 ml) ble satt til en løsning av tert-butyl 4-[({4-[(5- {2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)metyl]piperidin-l-ylkarboksylat (1,11 g, 1,897 mmol) i diklormetan (25 ml) og reaksjonsblandingen omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. De flyktige substanser ble fjernet i våkum og produktet ble renset ved revers fase hplc. Fraksjonene fra hplc ble konsentrert / våkum til 20% av deres opprinnelig volum og gjort basisk med natriumkarbonat, som forårsaker utfelling av et oransje, fast stoff. Det faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering, oppløst i diklormetan : metanol (1:9) og vasket med vann. Løsningsmiddel inndampning /' våkum gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-(3-{[7-(piperidin-4- ylmetoksy)kiiørzolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)acetamid (612 mg, 66 % utbytte) som et oransje pulveraktig fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 12,40 (s, 1H), 10,20 (br s, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 6,70 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H)

MS (+ve ESI) : 494 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 492 (M-H)\

f) Natriumacetoksyborhydrid (392 mg, 1,86 mmol) ble satt til en løsning av tert-butyldimetylsilyloksyacetaldehyd (324 mg, 1,86 mmol), A^-(2,3-difluorfenyl)-2-(3-{[7-(piperidin-4-ylmetoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)acetamid (612 mg, 1,24 mmol), eddiksyre (0,42 ml, 7,4 mmol) i metanol (10 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) og reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Ytterligere natriumacetoksyborhydrid (392 mg, 1,86 mmol) og tert-butyldimetylsilyloksyacetaldehyd (324 mg, 1,86 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 10 minutter før den ble konsentrert i våkum. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på en Biotage 40M patron, under eluering med metanol: diklormetan (7:93) og deretter 7,0N ammoniakk :metanol (1:99), hvilket gir 2-{3-[(7-{[l-(2-{[^-butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)piperidin-4- yl]metoksy}kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (410 mg, 51 % utbytte) som et blek oransje fast stoff etter løsningsmiddel inndampning og tørking /' våkum : 'H-NMR (DMSO de) : 12,40 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,20-1,30 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), 0,00 (s, 6H):

MS (+ve ESI) : 652 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 650 (M-H)\

g) refra-M-butylammoniumfluorid (0,69 ml av en 1,0N løsning i tetrahydrofuran, 0,69 mmol) ble satt til en løsning av 2-{3-[(7-{[l-(2-{[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}etyl)piperidin-4-yl]metoksy}kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5- yl}-jV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (410 mg, 0,63 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur, under hvilken tid 2 ytterligere porsjoner av tefra-M-butylammoniumfluorid (0,69 mmol) ble tilsatt. Reaksjonen ble konsentrert /' våkum og residuet ble renset ved "flash" kromatografi på en Biotage 40S patron, under eluering med metanol: diklormetan (25:75) og deretter 7,0N ammoniakk :metanol (1:99), hvilket gir iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{[l-(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]metoksy}kinazolin-4-yl)amino]-l//-pyrazol-5-yl}acetamid (258 mg, 76 % utbytte) som et blek oransje fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,30 (s, 1H), 10,30 (br s, 1H), 8,50 (br s, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 4H), 6,90 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 538 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI): 536 (M-H)\

h) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med A^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{[l-(2-hydroksyetyl)piperidin-4-yl]metoksy}kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (235 mg, 0,44 mmol) ga di-tert-butyl 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)metyl]piperidin-l-yl}etylfosfat (232 mg, 73 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,30 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,40 (br s, 2H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (br s, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 3H), 1,40 (s, 18H), 1,20-1,30 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 730 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 728 (M-H)\

Eksempel 28 - Fremstilling av Forbindelse 28 i tabell 3 - 2- H3-( ! 4- l( 5-! 2- l( 2, 3-difluorfenyl) amino1- 2- oksoetyl|- l£f- pyrazol- 3- yl) amino1- kinazolin- 7-yl) oksy) propyll ( etyl) aminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di(ter?-butyl)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat (302 mg, 0,422 mmol) ga forbindelse 28 i tabell 3 (300 mg, 100 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,00 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,10-7,25 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,20-2,40 (M, 2H), 1,30 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 606 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 604 (M-H)\

di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) 2-amino-4-fluorbenzosyre (15 g, 96 mmol) ble oppløst i 2-metoksyetanol (97 ml). Formamidinacetat (20,13 g, 193,4 mmol) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert og residuet omrørt i vandig ammoniumhydroksyd (0,01 N, 250 ml) i 1 time. Suspensjonen ble filtrert, vasket med vann og tørket over fosforpentoksyd, hvilket gir 7-fluorkinazolin-4(3H)-on som et gråhvitt, fast stoff (10,35 g, 65 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 12,32 (br s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H):

MS (-ve ESI): 163 (M-H)\

MS (+ve ESI) : 165 (M+H)<+>.

b) Natriumhydrid (14,6 g, 365 mmol) ble tilsatt ved 0 °C til en løsning av 1,3-propandiol (27,8 g, 365 mmol) i dimetylformamid (70 ml). 7-fluorkinazolin-4(3H)-on (10

g, 60,9 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60 °C, deretter ved 110 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C, behandlet med vann (280 ml) og regulert til pH 5,9. Den resulterende suspensjonen ble filtrert, vasket med vann deretter eter og tørket over fosforpentoksyd, hvilket gir 7-(3-hydroksypropoksy)kinazolin-4(3H)-on som et hvitt pulver (12,41 g, 92 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 11,90 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H) :

MS (+ve ESI): 221 (M+H)<+>.

c) 7-(3-hydroksypropoksy)kinazolin-4(3H)-on (10,5 g, 47,7 mmol) og tionylklorid (100 ml, 137 mmol) ble samlet. Dimetylformamid (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen

oppvarmet til 85 °C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med toluen og inndampet til tørrhet. Dette ble gjentatt inntil alt tionylklorid ble fjernet. Residuet ble oppløst i diklormetan og vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning. Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan. De organiske faser ble samlet, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert hvilket gir et gult, fast stoff. Utgnidning med eter fjernet en mindre oppløselig urenhet og eterfiltratet ble konsentrert hvilket gir 4-klor-7-(3-klorpropoksy)kinazolin som et gråhvitt, fast stoff (8,5 g, 70 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 13,25 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H) :

MS (+ve ESI): 257, 259 (M+H)<+>.

d) 4-klor-7-(3-klorpropoksy)kinazolin (2,5 g, 9,72 mmol) og (3-amino-l//-pyrazol-5-yl)eddiksyre (1,37 g, 9,72 mmol) ble samlet i dimetylformamid (25 ml). En løsning av 4M

HC1 i dioksan (1,25 ml, 4,8 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 90 °C i 40 minutter. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med vann (250 ml) og filtrert gjennom celite. Den sure løsningen ble gjort basisk til pH 4,9 og gult pulver filtrert.

(Ved pH 3, et rødt, fast stoff ble utfelt og ble isolert, suspendert i vann og gjort basisk til pH 12. Forsiktig tilbakejustering til pH 4,8 resulterte i utfellingen av et gult pulver, som ble kombinert med den første avlingen). Det faste stoffet ble vasket med dietyleter og tørket over fosforpentoksyd, hvilket gir (3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)eddiksyre som et blek oransje fast stoff (2,88 g, 82 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 12,60 (br s, 2H), 10,78 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (m, 2H) : MS (-ve ESI) : 360, 362 (M-H)\

MS (+ve ESI): 362, 364 (M+H)<+>.

e) 2,3-difluoranilin (1,15 g, 8,95 mmol) ble satt til en suspensjon av (3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)eddiksyre (2,70 g, 7,46 mmol) i

pyridin (30 ml) og reaksjonen avkjølt til 0 °C. Fosforoksyklorid (1,14 g, 7,46 mmol) ble tilsatt dråpevis og reaksjonsblandingen omrørt ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur og mer fosforoksyklorid (0,5 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat: eter (100 ml: 37 ml) og omrørt i 18 timer. Fellingen ble filtrert, suspendert i vann og nøytralisert med ammoniumhydroksyd (7 %, 15 ml). Den resulterende gule suspensjonen ble filtrert, vasket med vann og tørket (fosfor pentoksyd), hvilket gir 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-li/-pyrazol-5-yl)-iV-(2,3-difluorfenyl)acetamid som et oransje pulver (3,15 g, 89 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 10,64 (br s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,83 (m, 4H), 2,25 (m, 2H) :

MS (-ve ESI): 471, 473 (M-H)\

MS (+ve ESI): 473, 475 (M+H)<+>.

f) 2-(3- {[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino} -lif-pyrazol-5-yl)-JV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (300 mg, 0,634 mmol), kaliumjodid (210 mg, 1,27 mmol), dimetylamin (2 ml) og 2-(etylamino)etanol (226 mg, 2,54 mmol) ble samlet og oppvarmet til 50 °C i 72 timer. Reaksjonen ble fortynnet med diklormetan (20 ml) og applisert på en 40S silika biotage kolonne. Eluering med diklormetan fulgt av øket polaritet til diklormetan : metanol (9:1), deretter diklormetan: metanol: ammoniakk (9:1:0,8) ga N-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid som et blekrosa, fast stoff (181 mg, 54 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,35 (s, 1H), 10,25 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) :

MS (-ve ESI): 524 (M-H)\

MS (+ve ESI): 526 (M+H)<+>.

g) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (372 mg, 0,71 mmol) ga di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat (304 mg, 60 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 12,30 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,60-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,80-3,90 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 0,95 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 718 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 716(M-H)\

Eksempel 29 - Fremstilling av forbindelse 29 i tabell 3 - 2- Tf3-( i4- rr5- i2- fr2. 3-difluorfenyl) amino1- 2- oksoetyl|- l£f- pyrazol- 3- yl) amino1- kinazolin- 7-yl) oksy) propyll( isopropyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etylfosfat (372 mg, 0,51 mmol) ga forbindelse 29 i tabell 3 (342 mg, 92 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,00 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,40 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,35 (d, 6H) :

MS (+ve ESI) : 620 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 618(M-H)\ di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med 2-(isopropylamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) ga iV-^S-difluorfenyl^-IS-l^-p-tisopropyl^-hydroksyetytyaminotøropoksyl-kinazolin^-ytyaminol-lif-pyrazol-^^ yl}acetamid som et gråhvitt, fast stoff (182 mg, 53 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,35 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,38 (dt, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,93 (d, 6H) :

MS (-ve ESI) : 538 (M-H)\

MS (+ve ESI) : 540 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[isopropyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (414 mg, 0,77 mmol) ga di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -y l)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)propyl](isopropyl)amino] etylfosfat (374 mg, 67 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,40 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H), 7,60-7,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 4H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H) :

MS (+ve ESI) : 732 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI): 730 (M-H)\

Eksempel 30 - Fremstilling av forbindelse 30 i tabell 3 - 3- i T3- r14- T( 5- 12- ff2, 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminolkinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino)- 3- metylbutyl dihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di-ter?-butyl3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}-3-metylbutylfosfat (490 mg, 0,67 mmol) ga forbindelse 30 i tabell 3 (480 mg, 99 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de): 12,00 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,40 (d, 6H):

MS (+ve ESI): 620 (M+H)<+>.

MS (-ve ESI): 618(M-H)\

di-terNbutyl3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}-3-metylbutylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med 3-amino-3-metylbutan-l-ol (655 mg, 6,36 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-l,l-dimetylpropyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid som et gråhvitt, fast stoff (450 mg, 39 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,40 (s, 1H), 10,20 (br s, 2H), 8,60-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,50 (t, 2H), 1,00 (s, 6H) :

MS (+ve ESI) : 540 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 538 (M-H)\

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3 -[(7- {3 - [(3 -hydroksy-1,1 -dimetylpropyl)amino]propoksy} kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (212 mg, 0,38 mmol) ga di-tert-butyl 3-{[3-({4-[(5-{2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}-3-metylbutylfosfat (204 mg, 72 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,40 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,10 (s, 6H) :

MS (+ve ESI) : 732 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 730 (M-H)\

Eksempel 31 - Fremstilling av Forbindelse 31 i tabell 3 - 2-{ f2SVl- r3- f( 4- rf5-{ 2- rf2, 3-difluorfenvl) aminol- 2- oksoetvl|- l/ f- pvrazol- 3- vl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) propyll pyrrolidin- 2- yl) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med å\( tert-butyl) 2-{( 2S)- 1 -[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-ltf-pyrazol-3- yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}etylfosfat (204 mg, 0,27 mmol) ga forbindelse 31 i tabell 3 (198 mg, 97 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO d6): 12,00 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,60-7,80 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 632 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 630 (M-H)\

di(terNbutyl)2-{(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med (2S)-2-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin (731 mg, 6,36 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-1 -yl]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]- lif-pyrazol-5-yl} acetamid som et hvitt, fast stoff (260 mg, 22 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,30 (s, 1H), 10,20 (s, 2H), 8,40-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,30-4,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 2,90-3,00 (m. 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 520 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 550 (M-H)\

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2»S)-2-(2-hydroksyetyl)pyrrolidin-l -yl]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid (212 mg, 0,38 mmol) ga di(tert-butyl) 2-{(2»S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl} etylfosfat (204 mg, 72 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de, 373K) : 12,00 (s, 1H), 9,90 (s, 2H), 9,80 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,70 (br s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,40 (s, 18H), 0,90-1,00 (m, 1H)

MS (+ve ESI) : 742 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 740 (M-H)\

Eksempel 32 - Fremstilling av Forbindelse 32 i tabell 3 - {( 2/ g)- l- r3-(( 4- r( 5-( 2- r( 2, 3-difluorfenyl) amino1- 2- oksoetyl|- l£f- pyrazol- 3- yl) amino1- kinazolin- 7-yl) oksy) propyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi( tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (355 mg, 0,49 mmol) ga forbindelse 32 i tabell 3 (355 mg, 100 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt (som dihydrat): 'H-NMR (DMSO de): 12,00 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,10-4,30 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 4H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 618 (M+H)<+>.

di(tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)propy 1]pyrrolidin-2-yl} metylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med D-prolinol (257 mg, 2,54 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yljpropoksy } -kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid som et rosa, fast stoff (206 mg, 60 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 11,60 (br s, 7H), 10,25 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 4H) : MS (-ve ESI) : 536 (M-H)\

MS (+ve ESI) : 538 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l -yl]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (437 mg, 0,81 mmol) ga di(tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat (355 mg, 60 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,30 (br s, 1H), 10,20 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 6,78 (br s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,33 (s,18H):

MS (-ve ESI) : 728 (M-H)\

MS (+ve ESI) : 730 (M+H)<+>.

Eksempel 33 - Fremstilling av forbindelse 33 i tabell 3 - 2- Tr3-(| 4- T( 5-| 2- f( 23-difluorfenvnaminol- 2- oksoetvl|- l/ f- pyrazol- 3- vnaminol- kinazolin- 7-vl) oksv) propvll( propyl) aminoletvldihvdrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-dilfuorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat (271 mg, 0,37 mmol) ga forbindelse 33 i tabell 3 (266 mg, 98 % utbytte) som dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de,) : 12,02 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,23-4,37 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,95 (t, 3H) :

MS (+ve ESI): 618,4 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 620,4 (M-H)". di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med 2-(propylamino)etanol (262 mg, 2,54 mmol) gaA^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid som et rosa, fast stoff (168 mg, 49 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,35 (s, 1H), 10,22 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,82 (t, 3H) :

MS (-ve ESI): 538 (M-H)",

MS (+ve ESI): 540 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (690 mg, 1,28 mmol) ga di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -y l)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat (271 mg, 29 % utbytte) som et blekgult, fast stoff

MS (-ve ESI): 730 (M-H)",

MS (+ve ESI) : 732 (M+H)<+>.

Eksempel 34 - Fremstilling av forbindelse 34 i tabell 3 - 2- 1 | 3- f 14- 1( 5- i2- lf 2. 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl| oksy) propyll f butvDaminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di(ter?-butyl)2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](butyl)amino]etylfosfat (400 mg, 0,54 mmol) ga forbindelse 34 i tabell 3 (360 mg, 95 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 12,00 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,93 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 634 (M+H)<+>.

di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](butyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med 2-(butylamino)etanol (891 mg, 7,61 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(butyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid som et blekgult, fast stoff (625 mg, 45 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,65(s, 1H), 12,32 (s, 1H), 10,17 (m, 2H), 8,52 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H), 6,78 (br s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,84 (t,3H):

MS (+ve ESI): 554 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(butyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (605 mg, 1,09 mmol) ga di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5- {2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -y l)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)propyl](butyl)amino] etylfosfat (400 mg, 50 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (CDCb): 12,80 (br s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,15 (br s, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,48 (s, 18H), 1,44 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 746 (M+H)<+>.

Eksempel 35 - Fremstilling av forbindelse 35 i tabell 3 - 2-( cvklopentvl[ 3-(( 4-[ f5-( 2-[( 2, 3- dilfuorfenvl) aminol- 2- oksoetvl)- lg- pvrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl| oksy) propyl1amino| etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (405 mg, 0,53 mmol) ga forbindelse 35 i tabell 3 (388 mg, 100 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 12,00 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (m, 2H) : MS (+ve ESI) : 646 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med 2-(cyklopentylamino)etanol (1,00 g, 7,75 mmol) gaA^-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}acetamid som et blekgult, fast stoff (533 mg, 37 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,66 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 10,16 (m, 2H), 8,52 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,06-7,40 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,48 (m,2H), 1,32 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 566 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol- 5-yl}-iV-(2,3-dilfuorfenyl)acetamid (482 mg, 0,85 mmol) ga di-tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (411 mg, 64 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (CDCb) : 12,70 (br s), 1H), 9,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,17 (br s), 1H), 4,11 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (s, 18H), 1,35 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 758 (M+H)<+>.

Eksempel 36 - Fremstilling av Forbindelse 36 i tabell 3 - {( 25r)- l- r3-(( 4- r( 5-( 2- r( 2, 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) propyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi( tert-butyl) {(25)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (425 mg, 0,58 mmol) ga forbindelse 36 i tabell 3 (400 mg, 99 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 12,00 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,15-4,32 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,52-3,72 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 618 (M+H)<+>.

di(tert-butyl) {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)propy 1] pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med L-prolinol (770 mg, 7,62 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yljpropoksy } -kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5-yl} acetamid som et blekgult, fast stoff (547 mg, 40 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,66 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 10,20 (m, 2H), 8,51 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,77 (br s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,81 (br s, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,90-3,42 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 1H):

MS (+ve ESI) : 538 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2^-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (485 mg, 0,90 mmol) ga di(tert-butyl) {(2»S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat (430 mg, 65 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (CDCb) : 12,70 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,22 (br s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,25 (q, 1H), 1,85-2,05 (m, 3H), 1,55-1,85 (m, 3H), 1,45 (s, 18H) :

MS (+ve ESI): 730 (M+H)<+>.

Eksempel 37 - Fremstilling av Forbindelse 37 i tabell 3 - 1( 25^- 1 - T3-(| 4- TCS- 12- rf3-fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- lg- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) propyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med å\( tert-butyl) {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (654 mg, 0,92 mmol) ga forbindelse 37 i tabell 3 (596 mg, 97 % utbytte) som en gråhvitt dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 11,95 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,19 (q, 1H), 2,31 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,81 (m, 1H) : MS (+ve ESI): 599,8 (M+H)<+>. di(tert-butyl) {(2(S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)propy 1] pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med L-prolinol (0,89 ml, 8,80 mmol) og 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)kirmzolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)-JV-(3-fluorfenyl)acetamid (1,00 g, 2,20 mmol) gaiV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3 - [(2»S)-2-(hy droksymety l)pyrr olidin-1 -yl] propoksy} -kinazolin-4-y l)amino] - lif-pyrazol-5-yl}acetamid som et kremfarget, fast stoff (795 mg, 70 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,35 (m, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,19 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,73

(s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,15 (q, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 1H) :

MS (+veESI): 520,1 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(25)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (730 mg, 1,41 mmol) ga di(terf-butyl) {(2«S)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} -1 if-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat (654 mg, 65 % utbytte) som et blekgult, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere karakterisering. 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-A^-(3-fluorfenyl)acetamid anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: c) Pentafluorfenyltrifluoracetat (23,25 g, 83 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av (3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-li/-pyrazol-5-yl)eddiksyre (15,0 g, 41 mmol) og pyridin (6,7 ml, 83 mmol) i dimetylformamid (150 ml) med avkjøling for å opprettholde løsningstemperatursn ved < 23°C. Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter før tilsetning av 3-fluoranilin (9,22 g, 83 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved omgivelsestemperatur og deretter ble en ytterligere porsjon av 3-fluoranilin (2 ml) tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i fortynnet saltsyre (0,1 M) og is (ca. 500 ml) og det resulterende faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og deretter dietyleter og deretter tørket, hvilket gir 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-li/-pyrazol-5-yl)-iV-(3-fluorfenyl)acetamid (17,7 g, 94% utbytte) som et brunt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,50 (br s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,67 (br s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,27 (kvintett, 2H).

MS (+ve ESI) : 455 (M+H)<+>.

Eksempel 38 - Fremstilling av forbindelse 38 i tabell 3 - 2-{ cvklopentvir3- r( 4- rf5-{ 2-[( 3- fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l//- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino) etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat (572 mg, 0,77 mmol) ga forbindelse 38 i tabell 3 (568 mg, 100 % utbytte):

'H-NMR (DMSO de) : 11,95 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (t, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,56 (m, 2H): MS (+ve ESI) : 628,4 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 37a, men ved å starte med 2-(cyklopentylamino)etanol (1,13 ml, 8,80 mmol) ga 2-{3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid som et kremfarget, fast stoff (620 mg, 51 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 12,31 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,16 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,05 (t, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,54 (obs m, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,31 (m, 2H) :

MS (+veESI): 548,1 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[cyklopentyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}-iV-(3-fluorfenyl)acetamid (580 mg, 1,06 mmol) ga di-terf-butyl 2-{cyklopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} -1 if-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (572 mg, 72 % utbytte) som et blekgult, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere karakterisering.

Eksempel 39 - Fremstilling av Forbindelse 39 i tabell 3 - 2- rr3-( l4- r( 5- i2- r( 3-fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- lg- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) propyll( etyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di(ter?-butyl)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat (539 mg, 0,77 mmol) ga forbindelse 39 i tabell 3 (504 mg, 99 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de): 11,98 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,27 (q, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,28 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 587,8 (M+H)<+>. di(terNbutyl)2-[[3-({4-[(5-{2-[(3^ kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 37a, men ved å starte med N-(etylamino)etanol (1,07 ml, 11,0 mmol) gaiV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid som et gult, fast stoff (660 mg, 59 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 12,31 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 1,89 (t, 2H), 0,95 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 508,4 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-li/-

pyrazol-5-yl}acetamid (620 mg, 1,22 mmol) ga di(tert-butyl) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]etylfosfat (539 mg, 63 % utbytte) som et blekgult, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere karakterisering.

Forbindelse 39, syntetisert ovenfor som dihydrokloridsalt, kunne også fremstilles som den frie basen i henhold til følgende metode: c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6d, men ved å starte med Forbindelse 39 ga den frie basen av forbindelse 39 som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 10,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,24 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 588 (M+H)<+>.

C26H31FN7O6P + 3,0 H20 krever C, 48,7%; H, 5,8%; N, 15,3%; Funnet C, 48,8%; H, 5,35%; N, 15,15%.

Eksempel 40 - Fremstilling av forbindelse 40 i tabell 3 - 3- i14- T( 5- 12- ff3-fluorfenyDaminol - 2- oksoetyl)- l//- pyrazol- 3- yl) aminol kinazolin- 7-yl) oksy) propyllamino)- 3- metylbutyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di-ter?-butyl3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3- yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}-3-metylbutylfosfat (247 mg, 0,35 mmol) ga forbindelse 40 i tabell 3 (235 mg, 100 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO d6): 11,98 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,05 (t, 2H), 1,35 (s, 6H) : MS (+veESI) : 601,8 (M+H)<+>. di-tert-butyl3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}-3-metylbutylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 37a, men ved å starte med 3-amino-3-metylbutan-l-ol (1,15 ml, 11,0 mmol) gaA^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksy-l,l-dimetylpropyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl} acetamid som et blekgult, fast stoff (310 mg, 27 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 12,31 (m, 1H), 10,40 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,52 (t, 2H), 1,04 (s, 6H) :

MS (+ve ESI): 522,5 (M+H)<+>.

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 3-fluorfenyl)-2- {3-[(7-{3-[(3 -hydroksy-1,1 -dimety lpropyl)amino]propoksy } kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (310 mg, 0,59 mmol) ga di-terf-butyl 3-{[3-({4-[(5-{2- [(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino}-3-metylbutylfosfat (247 mg, 58 % utbytte) som et blekgult, fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere karakterisering.

Eksempel 41 - Fremstilling av forbindelse 41 i tabell 3 - 2- ll3-( ! 4- l( 5-! 2- l( 3-fluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- lg- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) propyll( propyl) aminoletyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat (270 mg, 0,38 mmol) ga forbindelse 41 i tabell 3 (248 mg, 96 % utbytte) som et dihydrokloridsalt: 'H-NMR(DMSO de): 11,98 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 602 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 600 (M-H)". di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino] etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 37a, men ved å starte med 2-(propylamino)etanol (0,89 g, 8,6 mmol) gaiV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}acetamid som et blekgult, fast stoff (480 mg, 32 % utbytte): 'H-NMR (DMSO-de): 12,30 (br s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,15 (br s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (br s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,33-2,75 (m, 6H), 1,90 (t, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,80 (m, 3H) :

MS (+ve ESI) : 522 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 520 (M-H)".

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (470 mg, 0,90 mmol) ga di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](propyl)amino]etylfosfat (271 mg, 42 % utbytte) som et blekgult, fast stoff

'H-NMR (DMSO de): 12,08 (br s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,48 (m, 20H), 0,89 (t, 3H):

MS (+ve ESI) : 714 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 712 (M-H)".

Eksempel 42 - Fremstilling av Forbindelse 42 i tabell 3 - i( 2/ ?Vl- r3-( i4- r( 5-| 2- r( 3-fluorfenvl) aminol- 2- oksoetvl)- lg- pyrazol- 3- vl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) propyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med å\( tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]- kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (280 mg, 0,39 mmol) ga forbindelse 42 i tabell 3 (268 mg, 100 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO d6): 11,96 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,55-3,69 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,22-2,37 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,79 (m, 1H) :

MS (+ve ESI) : 600 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 598 (M-H)".

di(tert-butyl) {(2i?)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino] -kinazolin-7-yl} oksy)propy 1] pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 37a, men ved å starte med D-prolinol (0,87 g, 8,6 mmol) gaiV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)-pyrrolidin-1 -yl]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid som et blekgult, fast stoff (530 mg, 35 % utbytte): 'H-NMR (DMSO-de) : 12,33 (br s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,49-1,73 (m, 4H) :

MS (+ve ESI) : 520 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 518 (M-H)".

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2i?)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]propoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid (530 mg, 1,02 mmol) ga di(tert-butyl) {(2Æ)-l-[3-({4-[(5-{2-[(3 -fluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} -1 if-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)propyl]pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat (280 mg, 39 % utbytte) som et blekgult, fast stoff:

MS (+ve ESI) : 712 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI): 710 (M-H)".

Eksempel 43 - Fremstilling av forbindelse 43 i tabell 3 - 3- f f3-( f4- f( 5- f2- ff3-fluorfenvnaminol- 2- oksoetvl|- lg- pyrazol- 3- vnaminol- kinazolin- 7-yl| oksy) propyl1( etyl) amino1propyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di-ter?-butyl3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]propylfosfat (45 mg, 0,06 mmol) ga forbindelse 43 i tabell 3 (36 mg, 95 % utbytte) som et blekgult dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 10,35 (br s, 1H), 8,78-9,10 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,65-6,79 (br m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,95-4,02 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15-3,25 (m, 4H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,05-2,15 (m,2H),l,31(t,3H):

MS (+ve ESI) : 602 (M+H)<+>.

di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]propylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger: a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 37a, men ved å starte med 3-aminopropan-l-ol (247 mg, 3,3 mmol) ga A^-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroksypropyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid som et blekgult, fast stoff (295 mg, 54 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 10,42 (br s, 1H), 8,43-8,54 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,56-6,78 (br m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H) :

MS (+ve ESI): 494 (M+H)<+>.

b) Tri(acetoksy)borhydrid (750 mg, 1,48 mmol) ble satt til en løsning av N-( 3-fluorfenyl)-2- {3- [(7- {3- [(3 -hydroksypropyl)amino]propoksy} kinazolin-4-yl)amino] -\ H-pyrazol-5-yl}acetamid (290 mg, 0,59 mmol) og acetaldehyd (39 mg, 0,88 mmol) i dimetylformamid (3 ml) ved omgivelsestemperatur og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, fortynnet med diklormetan (10 ml) og renset ved "flash" kromatografi på silikagel, under eluering med 3-12% metanol: diklormetan. Inndampning av fraksjonene /' våkum ga 2-{3-[(7-{3-[etyl(3-hydroksypropyl)amino]propoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (105 mg, 34 % utbytte) som et hvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 10,41 (br s, 1H), 10,13-10,30 (br s, 1H), 8,43-8,55 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,09-7,21 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 6,65-6,81 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,41-2,58 (m, 6H under DMSO), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 2H), 0,94 (t, 3H) :

MS (+ve ESI): 522 (M+H)<+>.

c) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[etyl(3-hydroksypropyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}-jV-(3-fluorfenyl)acetamid (90 mg, 0,17 mmol) ga di-tert-butyl 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)propyl](etyl)amino]propylfosfat (45 mg, 37 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: MS (+ve ESI) : 714 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI): 712 (M-H)".

Eksempel 44 - Fremstilling av forbindelse 44 i tabell 3 - 2- 113-( ! 4-|( 5-! 2- 1( 3-fluorfenyDaminol - 2- oksoetyl)- l/ 7- pyrazol- 3- yl) amin ol kinazolin- 7- yl) oksy) propyll ( 2-metoksyetyDaminoletyldihydrogenfosfat

Di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etylfosfat (200 mg, 0,3 mmol) ble solubilisert i dioksan (7 ml) og behandlet med en blanding av dioksan/saltsyre (4,0 N, 0,5 ml) ved 20 °C natten over. Et lyse gult fast stoff ble gjenvunnet ved filtrering og tørket i våkum (55 °C, 12 h), hvilket gir 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino] etyldihydrogenfosfat (200 mg, 85 % utbytte) som et blekgult, fast stoff

'H-NMR (DMSO d6, CHsCOOD): 8,95 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 618 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: a) 2-((2-metoksyetyl)amino)etanol (750 mg, 6,29 mmol) ble satt til en løsning av 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (960 mg, 2,11 mmol) og kaliumjodid (700 mg, 4,22 mmol) i 1 -metyl-2-pyrrolidinon (8 ml). Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 1,5 timer, avkjølt, tilsatt på en silikagel-kolonne og renset ved kromatografi under eluering suksessivt med diklormetan, diklormetan: metanol 96: 4 til 92: 8, hvilket gir iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}acetamid (600 mg, 53 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff.

'H-NMR (DMSO de, TF A) : 9,0 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,28 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 538 (M+H)<+>.

b) Di-tert-butyl-dietylfosforamidit (0,56 ml, 2 mmol) ble langsomt satt til en blanding av JV-(3-fluorfenyl)-2- {3-[(7- {3-[(2-hydroksyetyl)(2-metoksyetyl)amino]propoksy}kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid (540 mg, 1 mmol) og tetrazol (200 mg, 3 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ved 20 °C i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt til 0 °C og hydrogenperoksyd (9,0 N, 0,33 ml, 2,93 mmol) ble langsomt tilsatt og omrøring ved omgivelsestemperatur ble fortsatt i 12 timer. Natriummetabisulfitt (1,14 g, 6 mmol) i løsning i vann (12 ml) ble deretter satt til reaksjonsblandingen ved 0°C, som langsomt fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Løsningsmidlene ble deretter inndampet og residuet ble renset ved silikagel kromatografi, under eluering med diklormetan: metanolisk ammoniakk (3,0 N) 96: 4 til 94: 6, hvilket gir di-tert-butyl 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl](2-metoksyetyl)amino]etylfosfat (220 mg, 30 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de, TF A) : 8,98 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,44 (s, 18H) :

MS (+ve ESI): 730 (M+H)<+>.

Eksempel 45 - Fremstilling av forbindelse 45 i tabell 4 - 2- 1 | 4- f 14- 1( 5- i2- lf 2. 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) butyll ( propyl) aminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di- tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl](propyl)amino]etylfosfat (550 mg, 0,74 mmol) ga forbindelse 45 i tabell 4 (504 mg, 96 % utbytte) som dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 11,95 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 0,90 (t, 3H) :

MS (+ve ESI): 634 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 632 (M-H)". di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl](propyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) 1,4-dihydroksybutan (33,0 ml, 366 mmol) ble tilsatt over 10 minutter til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (14,6 g av en 60% dispersjon i olje, 366 mmol) i dimetylacetamid (200 ml) ved 0 °C og reaksjonsblandingen omrørt i 15 minutter før den ble oppvarmet til 60 °C. En løsning av 7-fluorkinazolin-4(3H)-on (10,0 g, 61,0 mmol) i dimetylacetamid (60 ml) ble tilsatt over 5 minutter og reaksjonsblandingen omrørt ved 110 °C i ytterligere 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, hellet i is (500 g) og behandlet med saltvann (500 ml) og 5,0 N saltsyre (inntil pH <6). Det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering, vasket med vann og dietyleter og deretter tatt opp i dimetylacetamid (100 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet inndampet /' våkum, hvilket gir 7-(4-hydroksy-butoksy)kinazolin-4(3//)-on (5,88 g, 41 % utbytte) som et hvitt, fast stoff etter tørking /' våkum : 'H-NMR (DMSO de) : 8,15 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H) :

MS (+ve ESI) : 235 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI): 233 (M-H)".

b) Dimetylformamid (0,5 ml) ble satt til en omrørt suspensjon av 7-(4-hydroksy-butoksy)kinazolin-4(3/f)-on (4,86 g, 20,0 mmol) i tionylklorid (50 ml) og

reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, overskudd av tionylklorid ble inndampet /' våkum og residuet ble azeotrop-behandlet med toluen (2 x 50 ml) før den ble tatt opp i dimetylacetamid (50 ml). 5-amino-1 H-pyrazol-3-eddiksyre (2,82 g, 20 mmol) og 4,0 N saltsyre i dioksan (5,0 ml, 20 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90 °C i 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i is-vann (500 ml) og surgjort til pH >12 med 40% vandig natriumhydroksyd-løsning. Reaksjonsblandingen ble filtrert, filtratet ble surgjort til pH

<4,8 og det faste stoffet som ble utfelt ble oppsamlet ved sugefiltrering, hvilket gir (3-{[7-

(4-klorbutoksy)kinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)eddiksyre (7,07 g, 91 % utbytte) som et blek oransje fast stoff: 'H-NMR (DMSO d6): 12,45 (br s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,90 (m, 4H) :

MS (+ve ESI) : 376 (M+H)<+>,

MS (-ve ESI) : 374 (M-H)".

c) Fosforoksyklorid (1,8 ml, 19,5 mmol) ble satt til en omrørt suspensjon av 2,3-difluoranilin (2,88 g, 22,3 mmol), (3-{[7-(4-klorbutoksy)kinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)eddiksyre (6,97 g, 18,6 mmol) og pyridin (100 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 0 °C, ytterligere fosforoksyklorid (0,3 ml) ble tilsatt og reaksjonen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 18 timer. Etylacetat (200 ml) og dietyleter (100 ml) ble tilsatt, reaksjonsblandingen ble omrørt og det klebrige fast stoffet ble oppsamlet ved filtrering før det ble suspendert i vann (300 ml). Fortynnet vandig ammoniakk ble tilsatt inntil pH ble >7 og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering. Vasking av det resulterende faste stoffet med vann og deretter acetonitril, fulgt av forlenget tørking /' våkum, ga 2-(3-{[7-(4-klorbutoksy)kinazolin-4-yl]amino}-lif-pyrazol-5-yl)-jV-(2,3-difluorfenyl)acetamid (7,6 g, 84 % utbytte) som et blekbrunt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 10,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 1,88 (m, 4H) : MS (+ve ESI) : 487 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 485 (M-H)".

d) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 28f, men ved å starte med 2-(propylamino)etanol (765 mg, 7,40 mmol) og 2-(3-{[7-(4-klorbutoksy)kinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-A^-(2,3-difluorfenyl)acetamid (1,20 g, 2,47 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[propyl(2-hydroksyetyl)amino]butoksy} -kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid som et brunt, fast stoff (625 mg, 46 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 10,3 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 6,58 (br, s, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,81 (t, 3H) :

MS (+ve ESI): 554 (M+H)<+>

MS (-ve ESI): 552 (M-H)".

e) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroksyetyl)(propyl)amino]butoksy}-kinazolin-4- yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (540 mg, 0,98 mmol) ga di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2- [(2,3 -difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -y l)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)butyl](propyl)amino] etylfosfat (566 mg, 78 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 12,3 (s, 1H), 10,18 (m, 2H), 8,51 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,39 (s, 18H), 0,85 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 746 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 744 (M-H)".

Eksempel 46 - Fremstilling av Forbindelse 46 i tabell 4 - 2- H4-( ! 4- l( 5-! 2- l( 2, 3-difluorfenyl) amino1- 2- oksoetyl|- l£f- pyrazol- 3- yl) amino1- kinazolin- 7-yl) oksy) butyll ( etyl) aminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med di(ter?-butyl)2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl](etyl)amino]etylfosfat (386 mg, 0,53 mmol) ga forbindelse 46 i tabell 4 (340 mg, 93 % utbytte) som en hvitt dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de): 11,97 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 1,25 (t, 3H) :

MS (+ve ESI) : 619 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 617 (M-H)".

di(tert-butyl) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl](etyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 45d, men ved å starte med 2-(etylamino)etanol (468 mg, 5,25 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]butoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}acetamid som et gråhvitt, fast stoff (443 mg, 47 % utbytte) : 'H-NMR (DMSO de) : 10,25 (br s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,58 (br s, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H):

MS (+ve ESI): 540 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 538 (M-H)".

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med N-( 2, 3-difluorfenyl)-2- {3-[(7- {4-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]butoksy} -kinazolin-4-yl)amino]- \ H-pyrazol-5-yl}acetamid (385 mg, 0,71 mmol) ga di(tert-butyl) 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] -kinazolin-7-yl}oksy)butyl](etyl)amino]etylfosfat (393 mg, 75 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,30 (s, 1H), 10,18 (br s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 0,97 (t,3H):

MS (+ve ESI) : 732 (M+H)<+>

MS (-ve ESI): 730 (M-H)".

Eksempel 47 - Fremstilling av Forbindelse 47 i tabell 4 - i( 2/ ?V 1- f4-( 14- TfS- f2- rf2, 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) butyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi( tert-butyl) {(ZR)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (464 mg, 0,62 mmol) ga forbindelse 47 i tabell 4 (400 mg, 91 % utbytte) som en gråhvitt dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 11,95 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,2 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,7 - 2,1 (m, 7H) :

MS (+veESI) : 631 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) :630 (M-H)".

di(tert-butyl) {(2JR)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 45d, men ved å starte med D-prolinol (530 mg, 5,25 mmol) ga iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2Æ)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yljbutoksy } -kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol- 5-yl} acetamid som et gråhvitt, fast stoff (516 mg, 54 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de): 10,25 (br s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,6 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 3H), 1,6 (m, 5H) :

MS (+ve ESI) : 552 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 550 (M-H)".

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2i?)-2-(hydroksyme1yl)pyrrolidin-l-yl]butoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}acetamid (450 mg, 0,82 mmol) ga di(tert-butyl) {(2i?)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat (470 mg, 77 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,3 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,62 (m, 5H), 1,38 (s, 18H) : MS (+ve ESI): 744 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 742 (M-H)".

Eksempel 48 - Fremstilling av forbindelse 48 i tabell 4 - 2- 1 | 4- f 14- 1( 5- i2- lf 2. 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl|- l/ f- pyrazol- 3- yl) aminolkinazolin- 7-yl) oksy) butyll ( metyl) aminol etyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)butyl](metyl)amino]etylfosfat (250 mg, 0,35 mmol) ga forbindelse 48 i tabell 4 (263 mg, 100 % utbytte) som en gråhvitt dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 11,95 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,22 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,85 (m, 4H) :

MS (+ve ESI): 605 (M+H)<+>

MS (-ve ESI): 603 (M-H)". di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)butyl](metyl)amino]etylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 45d, men ved å starte med 2-(metylamino)etanol (394 mg, 5,25 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroksyety l)(metyl)amino]butoksy} kinazolin-4-yl)amino] - l//-pyrazol-5-yl} acetamid som et gråhvitt, fast stoff (536 mg, 58 % utbytte): 'H-NMR (DMSO de) : 10,25 (br s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,58 (br s, 1H), 4,3 (br s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (m,2H), 1,58 (m, 2H):

MS (+ve ESI): 526 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 524 (M-H)".

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroksyetyl)(metyl)amino]butoksy}kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (460 mg, 0,88 mmol) ga di-tert-butyl 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino] -2-oksoetyl} - lif-pyrazol-3 -yl)amino] kinazolin-7-yl}oksy)butyl](metyl)amino]etylfosfat (368 mg, 59 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 12,30 (s, 1H), 10,17 (m, 2H), 8,50 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 18H) :

MS (+ve ESI) : 718 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 716 (M-H)".

Eksempel 49 - Fremstilling av Forbindelse 49 i tabell 4 - 1( 25^- 1 - T4-( f4- TCS- 12- fr2. 3-difluorfenyl) aminol- 2- oksoetyl)- l£f- pyrazol- 3- yl) aminol- kinazolin- 7-yl) oksy) butyllpyrrolidin- 2- yl) metyldihydrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi( tert-butyl) {(25)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l//-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat (386 mg, 0,53 mmol) ga forbindelse 49 i tabell 4 (340 mg, 93 % utbytte) som et gråhvitt dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de): 11,7 (br s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,75 - 2,1 (m, 7H) :

MS (+ve ESI) : 630 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 632 (M-H)".

di(tert-butyl) {(25)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl}metylfosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger :

a) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 45d, men ved å starte med L-prolinol (530 mg, 5,25 mmol) gaiV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(25)-2- (hydroksymetyl)pyrrolidin-1 -yljbutoksy } -kinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol- 5-yl}acetamid som et gråhvitt, fast stoff (550 mg, 57 % utbytte): 'H-NMR (DMSO d6): 12,38 (br s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,62 (br s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,58 (m, 5H) :

MS (+ve ESI) : 552 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 550 (M-H)".

b) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med iV-(2,3-difluorfenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2»S)-2-(hydroksymetyl)pyrrolidin-l-yl]butoksy}-kinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid (340 mg, 0,62 mmol) ga di(terf-butyl) {(2»S)-l-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]-kinazolin-7-yl}oksy)butyl]pyrrolidin-2-yl} mety lfosfat (328 mg, 71 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,30 (br s, 1H), 10,15 (s, 2H), 8,48 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,75 (br s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,81 (m, 3H), 1,60 (m, 5H), 1,38 (s, 18H) : MS (+ve ESI): 744 (M+H)<+>

MS (-ve ESI) : 742 (M-H)".

Eksempel 50 - Fremstilling av Forbindelse 50 i tabell 5 - 2-( etvir3- r( 6- lfuor- 4- r( 5-{ 2-f( 3- fluorfenvnaminol- 2- oksoetvl|- l//- pyrazol- 3- vnaminolkinazolin- 7-vl) oksv) propyllamino) etvldihvdrogenfosfat

En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 1, men ved å starte med åi- tert-butyl 2-{etyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (275 mg, 0,38 mmol) ga forbindelse 50 i tabell 5 (260 mg, 100 % utbytte) som en gråhvitt dihydrokloridsalt: 'H-NMR (DMSO de) : 12,0 (br s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,42 (t, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,31 (t, 3H) : MS (+ve ESI): 606 (M+H)<+>. di-tert-butyl 2-{etyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat fosfat anvendt som utgangsmateriale ble oppnådd som følger : a) Benzylalkohol (4,27 g, 39,5 mmol) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (1,6 g av en 60 % dispersjon i mineralolje, 40,0 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0 °C i 1 time før tilsetning av 6,7-difluorkinazolin-4(li/)-on (3,60 g, 19,8 mmol) hvoretter reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i vann (200 ml) og det resulterende faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering. Tørking av det faste stoffet /' våkum ga 7-(benzyloksy)-6-fluorkinazolin-4(lif)-on (4,45 g, 83 % utbytte) som et blekbrunt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,24 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 5,35 (s, 2H). b) 7-(benzyloksy)-6-fluorkinazolin-4(l//)-on (2,00 g, 7,41 mmol) ble tatt opp i fosforoksyklorid (20 ml) og reaksjonsblandingen oppvarmet ved tilbakeløp i 90 minutter.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt, azeotrop-behandlet med toluen (2 x 50 ml) og tatt opp i diklormetan (5 ml) Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og deretter tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel inndampning /' våkum fulgt av tørking av det faste stoffet /' våkum ga 7-(benzyloksy)-4-klor-6-fluorkinazolin (1,50 g, 71 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (CDCb) : 8,93 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35-7,46 (m, 3H), 5,32 (s, 2H). c) En blanding av 7-(benzyloksy)-4-klor-6-fluorkinazolin (1,20 g, 4,16 mmol) og 2-(3-amino-lif-pyrazol-5-yl)-iV-(3-fluorfenyl)acetamid (0,97 g, 4,15 mmol) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2-propanol (20 ml) i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med dietyleter og det resulterende faste stoffet oppsamlet ved sugefiltrering. Forlenget tørking /' våkum ga 2-(3-{[7-(benzyloksy)-6-fluorkinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (2/,00 g, 92 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 11,72 (br s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,32-7,50 (m, 5H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,84 (s, 2H)

MS (+ve ESI): 487 (M+H)<+>.

d) en løsning av 2-(3-{[7-(benzyloksy)-6-fluorkinazolin-4-yl]amino}-l//-pyrazol-5-yl)-jV-(3-fluorfenyl)acetamid (hydrokloridsalt) (1,95 g, 3,74 mmol) i trifluoreddiksyre (20

ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og trifluoreddiksyre fjernet /' våkum. Utgnidning av residuet med

dietyleter (2 x 25 ml) ga 2-{3-[(6-fluor-7-hydroksykinazolin-4-yl)amino]-li/-pyrazol-5-yl}-jV-(3-fluorfenyl)acetamid (2,00 g, 100 % utbytte) som et blekgult, fast stoff:

MS (+ve ESI): 397 (M+H)<+>.

e) Cesiumkarbonat (2,67 g, 8,2 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 2-{3-[(6-fluor-7-hydroksykinazolin-4-yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}-iV-(3-fluorfenyl)acetamid (2,09 g, 4,10

mmol) og 3-brom-l-klorpropan (0,44 ml, 4,5 mmol) i dimetylformamid (20 ml) og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 70 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, hellet i vann (150 ml) og det resulterende faste stoffet ble oppsamlet ved sugefiltrering. Rensning ved "flash" kromatografi på silikagel, under eluering med 3-8% metanol: diklormetan ga 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-fluorkinazolin-4-yl]amino}-l/f-pyrazol-5-yl)-A^-(3-fluorfenyl)acetamid (1,10 g, 57 % utbytte) som et blekgult, fast stoff, etter løsningsmiddelinndampning /' våkum :

MS (+ve ESI) : 473 (M+H)<+>.

f) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 45d, men ved å starte med 2-(etylamino)etanol (282 mg, 3,17 mmol) og 2-(3-{[7-(3-klorpropoksy)-6-fluorkinazolin-4-yl]amino}-li/-pyrazol-5-yl)-iV-(3-fluorfenyl)acetamid (500 mg, 1,06 mmol) ga 2-{3-[(7-{3 - [ety l(2-hydroksyety l)amino] propoksy} -6-fluorkinazolin-4-yl)amino] - lif-pyrazol-5 -y 1} - iV-(3-fluorfenyl)acetamid (408 mg, 73 % utbytte) som et gråhvitt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de) : 12,40 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,28 (m, 3H), 3,75 (br s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (m, 4H under DMSO), 1,91 (m, 2H), 0,98 (t, 3H) : MS (+ve ESI) : 526 (M+H)<+>. g) En analog reaksjon som den beskrevet i eksempel 6c, men ved å starte med 2- {3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-6-fluorkinazolin-4-yl)amino]-l/f-pyrazol-5-yl}-jV-(3-fluorfenyl)acetamid (266 mg, 0,51 mmol) ga di-terf-butyl 2-{etyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-li/-pyrazol-3-yl)amino]kinazolin-7-yl}oksy)propyl]amino} etylfosfat (288 mg, 79 % utbytte) som et blekgult, fast stoff: 'H-NMR (CDCb) : 12,70 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 6,24 (br s, 1H), 4,14 (t, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,48 (s, 18H), 1,05 (t, 3H) :

MS (+ve ESI): 718 (M+H)<+>.

2-(3-amino-lif-pyrazol-5-yl)-iV-(3-fluorfenyl)acetamid anvendt i trinn 50c ble fremstilt som følger: h) Pentafluorfenyltrifluoracetat (11,9 g, 42,5 mmol) ble satt dråpevis til en løsning av (3-amino-lif-pyrazol-5-yl)eddiksyre (3,00 g, 21,3 mmol) og pyridin (3,80 ml, 46,7 mmol)

i dimetylformamid (25 ml) ved 0 °C. Reaksjonen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur over 90 minutter før tilsetning av 3-fluoranilin (4,10 ml, 42,5 mml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer ved omgivelsestemperatur og deretter hellet i 0,2 N saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 50 ml). Tilsetning av overskudd av dietyleter forårsaket utfelling av 2,2,2-trifluor-iV-(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-lif-pyrazol-3-yl)acetamid (2,08 g, 30 % utbytte) som ble isolert som et blek oransje fast stoff:

MS (+veESI) : 331 (M+H)<+>.

i) En løsning av 2,2,2-trifluor-iV-(5-{2-[(3-fluorfenyl)amino]-2-oksoetyl}-l/f-pyrazol-3-yl)acetamid (3,10 g, 9,4 mmol) i metanol (25 ml) og 2,0N vandig saltsyre (20 ml, 40 mml) ble oppvarmet ved 50 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, gjort basisk med fast natriumhydrogenkarbonat og deretter konsentrert / våkum inntil et fast stoff begynte å presipitere. Oppsamling av det resulterende faste stoffet ved sugefiltrering fulgt av forlenget tørking /' våkum ga 2-(3-amino-lif-pyrazol-5-yl)-jV-(3-fluorfenyl)acetamid (1,05 g, 48 % utbytte) som et blekbrunt, fast stoff: 'H-NMR (DMSO de): 11,25 (br s, 1H), 10,30 (br s 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,62 (br s, 2H), 3,48 (s, 2H).

Claims

1. iV-(3-fluorfenyl)-2-{3-[(7-{3-[etyl(2-hydroksyetyl)amino]propoksy}-kinazolin^ yl)amino]-lif-pyrazol-5-yl}acetamid; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for behandling av et menneske som lider av hyperproliferativ sykdom.

4. Forbindelse ifølge krav 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor den hyperproliferative sykdomen er kreft.

5. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, ved fremstilling av et medikament for behandling av hyperproliferativ sykdom.

6. Anvendelse ifølge krav 5 hvor den hyperproliferative sykdomen er kreft.