DE60315892T2

DE60315892T2 - Phosphonooxy-chinazolin derivate und ihre pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE60315892T2
Application number: DE60315892T
Authority: DE
Inventors: Nicola Murdoch Macclesfield HERON; Frederic Henri AstraZeneca JUNG; Georges Rene AstraZeneca PASQUET; Andrew A. Macclesfield MORTLOCK
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2002-12-24
Filing date: 2003-12-22
Publication date: 2008-08-14
Anticipated expiration: 2023-12-23
Also published as: CY1107775T1; SI1578755T1; HK1111417A1; IL185176A; JP2006512418A; IL169112A; US9018191B2; NO335446B1; UY28149A1; BRPI0317717B8; IS8714A; US20150307534A1; NO335193B1; JP4503090B2; IS2504B; EP1847539B1; NO20052855D0; KR101010299B1; DE60328735D1; EP1578755B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Chinazolinderivate zur Verwendung bei der Behandlung bestimmter Erkrankungen, insbesondere proliferativer Erkrankungen, wie Krebs, und bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung einer proliferativen Erkrankung, neue Chinazolinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Krebs (und andere hyperproliferative Erkrankungen) ist durch unkontrollierte Zellproliferation gekennzeichnet. Dieser Verlust der normalen Regulierung der Zellproliferation scheint oft als Ergebnis einer genetischen Schädigung zellulärer Pathways, die das Durchlaufen des Zellzyklus steuern, aufzutreten.
Es wird angenommen, daß der Zellzyklus in Eukaryonten durch eine geordnete Proteinphosphorylierungskaskade gesteuert wird. Es sind nun einige Familien von Proteinkinasen identifiziert worden, die bei dieser Kaskade kritische Rollen spielen. Die Aktivität vieler dieser Kinasen ist in humanen Tumoren im Vergleich zu normalem Gewebe erhöht. Ursache hierfür sind entweder erhöhte Niveaus der Expression des Proteins (beispielsweise in Folge von Genamplifikation) oder Änderungen der Expression von Coaktivatoren oder inhibitorischen Proteinen.
Die als erstes identifizierten und am umfangreichsten untersuchten dieser Zellzyklusregulatoren waren die cyclinabhängigen Kinasen (oder CDKs). Die Aktivität spezieller CDKs zu speziellen Zeiten ist sowohl für die Initiierung als auch für das coordinierte Durchlaufen des Zellzyklus wesentlich. So scheint beispielsweise das CDK4-Protein den Eintritt in den Zellzyklus (den G0-G1-S-Übergang) zu steuern, indem es das Retinoblastomagenprodukt pRb phosphoryliert. Dadurch wird die Freisetzung des Transkriptionsfaktors E2F auf pRb stimuliert, welcher dann die Transkription von für den Eintritt in die S-Phase-notwendigen Genen erhöht. Die katalytische Aktivität von CDK4 wird durch Bindung an das Partnerprotein Cyclin D stimuliert. Einen der ersten Belege für eine direkte Verbindung zwischen Krebs und dem Zellzyklus war die Beobachtung, daß in zahlreichen humanen Tumoren das Cyclin-D1-Gen amplifiziert war und Cyclin-D-Proteinspiegel erhöht waren (und somit die Aktivität von CDK4 erhöht war) (Übersichtsartikel: Sherr, 1996, Science 274: 1672-1677; Pines, 1995, Seminars in Cancer Biology 6: 63-72). Andere Studien (Loda et al., 1997, Nature Medicine 3(2): 231-234; Gemma et al., 1996, International Journal of Cancer 68(5): 605-11; Elledge et al. 1996, Trends in Cell Biology 6: 388-392) haben gezeigt, daß negative Regulatoren der CDK-Funktion in humanen Tumoren häufig herabreguliert oder deletiert werden, was wiederum zu einer unangebrachten Aktivierung dieser Kinasen führt.
In jüngster Zeit wurden strukturell von der CDK-Familie verschiedene Proteinkinasen identifiziert, die wichtige Rollen bei der Regulierung des Zellzyklus spielen und auch bei der Onkogenese wichtig zu sein scheinen. Hierzu gehören die neu identifizierten humanen Homologen der Drosophila-aurora- und S. cerevisiae-Ip11-Proteine. Die drei humanen Homologen dieser Gene Aurora-A, Aurora-B und Aurora-C (die auch unter der Bezeichnung aurora2, aurora1 bzw. aurora3 bekannt sind) codieren für zellzyklusregulierte Serin/Threonin-Proteinkinasen (Überblick in Adams et al., 2001, Trends in Cell Biology. 11(2): 49-54). Diese zeigen einen Expressions- und Kinaseaktivitätspeak während der G2-Phase und der Mitose. Verschiedene Beobachtungen implizieren die Beteiligung von humanen Auroraproteinen an Krebs. Das Aurora-A-Gen kartiert zum Chromosom 20q13, einem Bereich, der in humanen Tumoren einschließlich Brust- und Colontumoren häufig amplifiziert wird. Bei Aurora-A kann es sich um das Hauptzielgen dieses Amplikons handeln, da in mehr als 50% primärer humaner Colorektalkarzinome Aurora-A-DNA amplifiziert und Aurora-A-mRNA überexprimiert wird. In diesen Tumoren scheinen die Aurora-A-Proteinspiegel im Vergleich zu benachbartem normalem Gewebe stark erhöht zu sein. Außerdem führt die Transfektion von Nagerfibroblasten mit humanem Aurora-A zu Transformation, wobei die Fähigkeit zum Wachsen in Weichagar und zur Bildung von Tumoren in Nacktmäusen übertragen wird (Bischoff et al., 1998, The EMBO Journal 17(11): 3052-3065). Andere Arbeiten (Zhou et al., 1998, Nature Genetics, 20(2): 189-93) haben gezeigt, daß eine artifizielle Überexpression von Aurora-A zu einer Erhöhung der Centrosomenzahl und einer Erhöhung der Aneuploedie, einem bekannten Ereignis bei der Entwicklung von Krebs, führt. Weitere Arbeiten haben eine Erhöhung der Expression von Aurora-B (Adams et al., 2001, Chromosoma, 110(2): 65-74) und Aurora-C (Kimura et al., 1999, Journal of Biological Chemistry, 274(11): 7334-40) in Tumorzellen im Vergleich zu normalen Zellen gezeigt.
Wichtigerweise wurde auch demonstriert, daß die Aufhebung der Aurora-A-Expression und -Funktion durch Antisense-Oligonukleotid-Behandlung von humanen Tumorzellinien ( WO 97/22702 und WO 99/37788 ) zu Zellzyklus-Arrest führt und in diesen Tumorzellinien antiproliferativ wirkt. Außerdem wurde gezeigt, daß kleinmolekulare Inhibitoren von Aurora-A und Aurora-B in Humantumorzellen eine antiproliferative Wirkung haben (Keen et al., 2001, Poster Nr. 2455, "American Association of Cancer research annual meeting"), ebenso wie die selektive Aufhebung der Aurora-B-Expression alleine durch siRNA-Behandlung (Ditchfield et al., 2003, Journal of Cell Biology, 161(2): 267-280). Daraus geht hervor, daß die Inhibierung der Funktion von Aurora-A und/oder Aurora-B eine antiproliferative Wirkung hat, die zur Verwendung bei der Behandlung von humanen Tumoren und anderen hyperproliferativen Erkrankungen geeignet sein kann. Des weiteren kann die Inhibierung von Aurora-Kinasen als therapeutischer Ansatz für diese Erkrankungen erhebliche Vorteile gegenüber des Abzielens auf Signalpathways stromaufwärts des Zellzyklus (z. B. denjenigen, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptortyrosinkinasen aktiviert werden, wie EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) oder andere Rezeptoren) haben. Da sich der Zellzyklus letztendlich downstream aller dieser verschiedenen Signalisierungsereignisse befindet, wäre zu erwarten, daß auf den Zellzyklus gerichtete Therapien wie die Inhibierung von Aurora-Kinasen über alle proliferierenden Tumorzellen aktiv ist, wohingegen auf spezielle Signalmoleküle (z. B. EGFR) gerichtete Ansätze nur in der Untergruppe von Tumorzellen, die diese Rezeptoren exprimieren, aktiv sind. Es wird auch angenommen, daß es zwischen diesen Signalpathways erhebliches „Übersprechen" gibt, was bedeutet, daß die Inhibierung einer Komponente durch eine andere kompensiert werden kann.
Es ist bereits eine Reihe von Chinazolinderivaten zur Verwendung bei der Inhibierung verschiedener Kinasen vorgeschlagen worden. So wird beispielsweise in WO 96/09294 , WO 96/15118 und WO 99/06378 die Verwendung bestimmter Chinazolinverbindungen als Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen geeignet sein können, und in WO 00/21955 werden bestimmte Chinazolinderivate als Inhibitoren der Wirkungen von VEGF beschrieben.
Es sind auch schon Chinazolinderivate zur Verwendung bei der Inhibierung von Aurora-A-Kinase beschrieben worden. In WO 02/00649 werden Chinazolinderivate mit einem 5-gliedrigen heteroaromatischen Ring beschrieben, wobei es sich bei dem Ring insbesondere um substituiertes Thiazol oder substituiertes Thiophen handelt, und in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung WO 03/055491 werden Chinazolinderivate mit einem gegebenenfalls substituierten Pyrazolring beschrieben. Trotz der Verbindungen gemäß WO 02/00649 und WO 03/055491 besteht immer noch Bedarf an weiteren Verbindungen mit Hemmeigenschaften gegenüber Aurora-Kinasen.
Bei eigenen Untersuchungen wurde eine neue Reihe von Verbindungen gefunden, die die Wirkungen der Aurora-Kinasen und insbesondere Aurora-A- und/oder Aurora-B-Kinase inhibieren und bestimmte Eigenschaften aufweisen, aufgrund derer sie besonders gut zur Verwendung bei der Formulierung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen geeignet sind. Insbesondere sind die Verbindungen bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen wie Krebs, der entweder als solide und hämatologische Tumore auftritt, wobei Aurora-Kinasen bekanntlich aktiv sind, und insbesondere bei Erkrankungen wie Colorektal-, Brust-, Lungen-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- oder Blasen- und Nierenkrebs sowie Leukämien und Lymphomen von Nutzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einem Aspekt eine Verbindung der Formel (I):
Formel (I) worin A für 5-gliedriges Heteroaryl mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem oder zwei weiteren Stickstoffatomen steht;
X für O, S, S(O), S(O)₂ oder NR¹⁴ steht;
m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
Z für eine unter -NR¹R², Phosphonooxy, C_3-6-Cycloalkyl, das durch Phosphonooxy oder durch durch Phosphonooxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist, und einem über ein Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom, wobei der Ring gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch Phosphonooxy oder durch durch Phosphonooxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht;
R¹ für eine unter -COR⁸, -CONR⁸R⁹ und C_1-6-Alkyl, das durch Phosphonooxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht;
R² für eine unter Wasserstoff, -COR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen oder -S(O)_pR¹¹ (wobei p für 0, 1 oder 2 steht) oder Phosphonooxy substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht oder für eine unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählte Gruppe steht;
oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist;
R³ für eine unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, -OR¹², -CHR¹²R¹³, -OC(O)R¹², -C(O)R¹², -NR¹²C(O)R¹³, -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²SO₂R¹³ und -NR¹²R¹³ ausgewählte. Gruppe steht;
R⁴ für Wasserstoff oder eine unter C_1-4-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Aryl und Aryl-C_1-4-alkyl ausgewählte Gruppe, die gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unter Halogen, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Ethinyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, steht;
R⁵ unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind;
R⁸ für C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, steht;
R⁹ unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt ist;
R¹⁰ unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-4-Alkoxy, -S(O)_q (wobei q für 0, 1 oder 2 steht) oder Phosphonooxy) ausgewählt ist;
R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und Heterocyclyl ausgewählt sind;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß die Erfindung, soweit bestimmte Verbindungen der Formel (I) gemäß der hier angegebenen Definition aufgrund von einem oder mehreren asymmetrischen Kohlenstoff- oder Schwefelatomen in optisch aktiven oder razemischen Formen existieren können, in ihrer Definition alle derartigen optisch aktiven oder razemischen Formen mit Hemmwirkung gegenüber Aurora-Kinase und insbesondere gegenüber Aurora-A- und/oder Aurora-B-Kinase einschließt. Die Synthese von optisch aktiven Formen kann nach an sich gut bekannten Standardtechniken der organischen Chemie erfolgen, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen oder durch Trennung einer razemischen Form. Ganz ähnlich kann die oben erwähnte Wirkung mit Hilfe der standardmäßigen Labortechniken, auf die nachstehend Bezug genommen wird, beurteilt werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz davon das Phänomen der Tautomerie zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung jegliche tautomere Form umfaßt, die Hemmwirkung gegenüber Aurora-Kinase und insbesondere Aurora-A- und/oder Aurora-B-Kinase aufweist, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist.
Außerdem versteht es sich, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) und Salze davon sowohl in solvatisierten als auch in unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen mit Hemmwirkung gegenüber Aurora-Kinasen und insbesondere Aurora-A- und/oder Aurora-B-Kinase umfassen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel (I) gemäß der hier angegebenen Definition sowie die Salze davon. Salze zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen sind pharmazeutisch annehmbare Salze, jedoch können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon auch andere Salze brauchbar sein. Beispiele für erfindungsgemäße pharmazeutisch annehmbare Salze sind Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) gemäß der hier angegebenen Definition, die eine ausreichende Basizität zur Bildung derartiger Salze aufweisen. Beispiele für derartige Säureadditionssalze sind Fumarat-, Methansulfonat-, Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Citrat- und Maleatsalze und mit Phosphor- und Schwefelsäure gebildete Salze. Salze sind außerdem im Fall von ausreichend aziden Verbindungen der Formel (I) Basensalze, beispielsweise ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Natrium oder Kalium, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise Calcium oder Magnesium, oder ein Salz mit einem organischen Amin, beispielsweise Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Dibenzylamin oder Aminosäuren, wie Lysin.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch als in vivo hydrolysierbare Ester bereitgestellt werden. Ein in vivo hydrolysierbarer Ester einer Verbindung der Formel (I) mit einer Carboxy- oder Hydroxygruppe ist beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbarer Ester, der im menschlichen oder tierischen Körper unter Bildung der zugrunde liegenden Säure bzw. des zugrunde liegenden Alkohols gespalten wird. Derartige Ester können durch beispielsweise intravenöse Verabreichung der zu testenden Verbindung an ein Versuchstier und nachfolgende Untersuchung der Körperflüssigkeit des Versuchstiers identifiziert werden.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Carboxy sind u. a. C_1-6-Alkoxymethylester, beispielsweise Methoxymethyl, C_1-6-Alkanoyloxymethylester, beispielsweise Pivaloyloxymethyl, Phthalidylester, C_3-8-Cycloalkoxycarbonyloxy-C_1-6-alkylester, beispielsweise 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl, 1,3-Dioxolen-2-onylmethylester, beispielsweise 5-Methyl-1,3-dioxolen-2-onyl methyl, und C_1-6-Alkoxycarbonyloxyethylester, beispielsweise 1-Methoxycarbonyloxyethyl; und können an einer beliebigen Carboxygruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen gebildet werden.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Ester für Hydroxy sind u. a. anorganische Ester wie Phosphatester (einschließlich cyclischer Phosphorsäureamidester) und α-Acyloxyalkylether und verwandte Verbindungen, die in Folge der in-vivo-Hydrolyse des Esters unter Bildung der zugrunde liegenden Hydroxygruppe(n) abgebaut werden. Beispiele für α-Acyloxyalkylether sind Acetoxymethoxy und 2,2-Dimethylpropionyloxymethoxy. Als Auswahl für Gruppen für Hydroxyl, die in vivo hydrolysierbare Ester bilden, seien C_1-10-Alkanoyl, beispielsweise Formyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl, substituiertes Benzoyl und Phenylacetyl; C_1-10-Alkoxycarbonyl (zur Bildung von Alkylcarbonatestern), beispielsweise Ethoxycarbonyl; Di-C_1-4-alkylcarbamoyl und N-(Di-C_1-4-alkylaminoethyl)-N-C_1-4-alkylcarbamoyl (zur Bildung von Carbamaten); Di-C_1-4-alkylaminoacetyl und Carboxyacetyl genannt. Beispiele für Ringsubstituenten an Phenylacetyl und Benzoyl sind Aminomethyl, C_1-4-Alkylaminomethyl und Di-(C_1-4-alkyl)aminomethyl sowie ausgehend von einem Ringstickstoffatom über eine Methylenbrückengruppe an die 3- oder 4-Stellung des Benzoylrings gebundenes Morpholino oder Piperazino. Andere interessante in vivo hydrolysierbare Ester sind beispielsweise R^AC(O)OC_1-6-Alkyl-CO-, worin R^A beispielsweise für Benzyloxy-C_1-3-alkyl oder Phenyl steht. Geeignete Substituenten an einer Phenylgruppe in derartigen Estern sind beispielsweise 4-C_1-4-Piperazino-C_1-4-alkyl, Piperazino-C_1-4-alkyl und Morpholino-C_1-4-alkyl.
In der vorliegenden Beschreibung schließt der allgemeine Begriff „Alkyl" sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen ein. Bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppe wie „Propyl" ist jedoch ausschließlich die geradkettige Version und bei Bezugnahme auf einzelne verzweigtkettige Alkylgruppen wie „tert-Butyl" ausschließlich die verzweigtkettige Version gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere allgemeine Begriffe, beispielsweise „Alkenyl" und „Alkinyl".
„Cycl-alkyl" ist ein monocyclischer, gesättigter Alkylring, und „Aryl" ist ein monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring.
Sofern nicht anders vermerkt, ist „Heteroaryl" ein monocyclischer oder bicyclischer aromatischer Ring mit 5 bis 10 Ringatomen, von denen 1, 2, 3 oder 4 Ringatome unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, wobei ein Ringstickstoff oder -schwefel oxidiert sein kann.
„Heterocyclyl" ist ein gesättigter, ungesättigter oder teilweise gesättigter monocyclischer oder bicyclischer Ring mit 4 bis 12 Atomen, von denen 1, 2, 3 oder 4 Ringatome unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, der über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei eine -CH₂-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringstickstoffatom oder -schwefelatom gegebenenfalls zum N-Oxid bzw. S-Oxid bzw. S-Oxiden oxidiert ist, ein Ring-NH gegebenenfalls durch Acetyl, Formyl, Methyl oder Mesyl substituiert ist und ein Ring gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituiert sein kann.
„Phosphonooxy" ist in einem Aspekt eine Gruppe der Formel -OP(O)(OH)₂. Der Begriff „Phosphonooxy" schließt jedoch auch Salze dieser Gruppe, wie die mit Alkalimetallionen wie Natrium- oder Kaliumionen oder Erdalkalimetallionen wie Calcium- oder Magnesiumionen gebildeten, ein.
Wo fakultative Substituenten unter „1 oder 2", „1, 2 oder 3" oder „1, 2, 3 oder 4" Gruppen oder Substituenten ausgewählt sind, versteht es sich, daß diese Definition umfaßt, daß alle Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, d. h. alle Substituenten gleich sind, oder die Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen ausgewählt sind, d. h. die Substituenten nicht gleich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe von Computersoftware (ACD/Name Version 6.6 oder ACD Name Batch Version 6.0) benannt.

Geeignete Werte für jede Gruppe R (R¹ bis R¹⁴) oder jeden Teil oder Substituenten für derartige Gruppen sind u. a.:

für C_1-4-Alkyl:	Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, 2-Methylpropyl und tert-Butyl;
für C_1-6-Alkyl:	C_1-4-Alkyl, Pentyl, 2,2-Dimethylpropyl, 3-Methylbutyl und Hexyl;
für C_2-4-Alkenyl:	Vinyl, Allyl und 1-Propenyl;
für C_2-6-Alkenyl:	C_2-4-Alkenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylbut-2-enyl, 3-Methylbut-1-enyl, 1-Pentenyl, 3-Pentenyl und 4-Hexenyl;
für C_2-4-Alkinyl:	Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl und 3-Butinyl;
für C_2-6-Alkinyl:	C_2-4-Alkinyl, 2-Pentinyl, Hexinyl und 1-Methylpent-2-inyl;
für C_3-6-Cycloalkyl:	Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl;
für C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl:	Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl;
für Aryl:	Phenyl und Naphthyl;
für Aryl-C_1-4-alkyl:	Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl;
für Halogen:	Fluor, Chlor, Brom und Jod;
für C_1-4-Alkoxy:	Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Isopropoxy;
für C_1-6-Alkoxy:	C_1-4-Alkoxy, Pentyloxy, 1-Ethylpropoxy und Hexyloxy;
für Heteroaryl:	Pyridyl, Imidazolyl, Chinolinyl, Zinnolyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl und Pyrazinyl und vorzugsweise Thiazolyl, Pyridyl, Imidazolyl und Pyrimidinyl;
für Heteroaryl-C_1-4-alkyl:	Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Pyrimidinylethyl, Pyrimidinylpropyl, Pyrimidinylbutyl, Imidazolylpropyl, Imidazolylbutyl, Chinolinylpropyl, 1,3,4-Triazolylpropyl und Oxazolylmethyl;
für Heterocyclyl:	Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Triazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzothienyl, Benzofuryl, Piperidinyl, N-Acetylpiperidinyl, N-Methylpiperidinyl, N-Formylpiperazinyl, N-Mesylpiperazinyl, Homopiperazinyl, Piperazinyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Morpholinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Indolinyl, Pyranyl, Dihydro-2H-pyranyl, Tetrahydrofuranyl, 2,5-Dioximidazolidinyl, 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanyl und 3,4-Dimethylendioxybenzyl.

Es sei darauf hingewiesen, daß für in der Beschreibung verwendete Begriffe angegebene Beispiele keinerlei Einschränkung darstellen.
Bevorzugte Werte für A, X, m, Z, R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁷ sind wie folgt. Diese Werte können gegebenenfalls mit allen Definitionen, Ansprüchen oder Ausführungsformen gemäß der hier angegebenen Definition verwendet werden.
In einem Aspekt der Erfindung steht A für Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl oder Triazolyl. In einem weiteren Aspekt steht A für eine Gruppe der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e):
wobei * der Verknüpfungspunkt der Gruppe X der Formel (I) ist und ** der Verknüpfungspunkt der Gruppe (CR⁶R⁷) der Formel (I) ist. In einem bevorzugten Aspekt steht A für Pyrazolyl. In einem besonders bevorzugten Aspekt steht A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition.
In einem Aspekt der Erfindung steht X für NR¹⁴, O oder S. In einem anderen Aspekt steht X für NR¹⁴. In noch einem anderen Aspekt steht X für NH.
In einem Aspekt der Erfindung steht m für 1, 2 oder 3. In einem Aspekt steht m für 1 oder 2. In einem anderen Aspekt steht m für 0, 2 oder 3. In einem anderen Aspekt steht m für 0, 1 oder 2. In noch einem anderen Aspekt steht m für 1. In einem weiteren Aspekt steht m für 2.
In einem Aspekt der Erfindung steht Z für -NR¹R² oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom, wobei der Ring an Kohlenstoff oder Stickstoff durch Phosphonooxy oder durch durch Phosphonooxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist. In einem anderen Aspekt steht Z für -NR¹R².
In einem Aspekt der Erfindung steht R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl. In einem anderen Aspekt steht R¹ für durch Phosphonooxy und ferner 1 oder 2 Halogene substituiertes C_1-5-Alkyl. In einem weiteren Aspekt steht R¹ für 2-Phosphonooxyethyl, 2-Phosphonooxy-1,1-dimethylethyl, 2-Phosphonooxy-2-methylethyl, 3-Phosphonooxy-1,1-dimethylpropyl, 3-Phosphonooxypropyl und 4-Phosphonooxybutyl. In noch einem anderen Aspekt steht R¹ für 2-Phosphonooxyethyl, 2-Phosphonooxy-1,1-dimethylethyl, 3-Phosphonooxy-1,1-dimethylpropyl oder 3-Phosphonooxypropyl. In noch einem anderen Aspekt steht R¹ für 2-Phosphonooxyethyl.
In einem Aspekt der Erfindung ist R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt. In einem anderen Aspekt steht R² für Wasserstoff, Allyl, 2-Propinyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methylpropyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder 2-Methoxyethyl.
In einem Aspekt der Erfindung bilden R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthalten kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiertem C_1-4-Alkyl ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls an Kohlenstoff oder Stickstoff ferner durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist. In einem anderen Aspekt der Erfindung bilden R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring, der durch eine unter Phosphonooxy, Phosphonooxymethyl, 2-Phosphonooxyethyl, N-Ethyl-N-(2-phosphonooxyethyl)aminomethyl und N-(2-Phosphonooxyethyl) aminomethyl ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Methyl substituiert ist. In einem weiteren Aspekt der Erfindung bilden R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 4-(Phosphonooxymethyl)piperidinyl, 2-(Phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl, 4-(2-Phosphonooxyethyl)piperazinyl, 3-(Phosphonooxy)pyrrolidinyl, 3-(Phosphonooxy)piperidinyl, 2-[N-Ethyl-N-(2-phosphonooxyethyl)aminomethyl]pyrrolidinyl, 4-(Phosphonooxy)piperidinyl, 2-[N-(2-Phosphonooxyethyl)aminomethyl]pyrrolidinyl, 4-(2-Phosphonooxyethyl)piperidinyl, 2-(2-Phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl und 2-(2-Phosphonooxyethyl)piperidinyl. In noch einem anderen Aspekt bilden R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 4-(Phosphonooxymethyl)piperidinyl, 2-(Phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl, 2-(2-Phosphonooxyethyl)pyrrolidinyl und 3-(Phosphonooxy)piperidinyl. In einem weiteren Aspekt bilden R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 2-(Phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff. In einem weiteren Aspekt steht R³ für C_1-4-Alkoxy oder Wasserstoff. In einem anderen Aspekt steht R³ für Methoxy. In einem anderen Aspekt steht R³ für Wasserstoff. In noch einem weiteren Aspekt steht R³ für Fluor.
In einem Aspekt steht R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl. In einem anderen Aspekt steht R⁴ für 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3,5-Difluorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl und 2,5-Difluorphenyl. In einem weiteren Aspekt steht R⁴ für 3-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl und 2,3-Difluorphenyl. In einem Aspekt steht R⁴ für 3-Fluorphenyl. In einem weiteren Aspekt steht R⁴ für 3,5-Difluorphenyl. In noch einem anderen Aspekt steht R⁴ für 2,3-Difluorphenyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R⁶ für Wasserstoff oder Methyl. In einem anderen Aspekt steht R⁵ für Wasserstoff.
In einem Aspekt der Erfindung steht R⁶ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl. In einem anderen Aspekt steht R⁶ für Wasserstoff.
In einem Aspekt der Erfindung steht R⁷ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl. In einem anderen Aspekt steht R⁷ für Wasserstoff.
In einem Aspekt steht R⁸ für 2-Phosphonooxyethyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R¹⁰ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R¹¹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R¹² für Wasserstoff oder Methyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R¹³ für Wasserstoff oder Methyl.
In einem Aspekt der Erfindung steht R¹⁴ für Wasserstoff oder Methyl.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 0, 1, 2 oder 3 steht;
Z für -NR¹R² oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom, wobei der Ring an Kohlenstoff oder Stickstoff durch Phosphonooxy oder durch Phosphonooxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist, steht;
R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht;
R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, ausgewählt ist oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist;
R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht und R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 1, 2 oder 3 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht;
R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht und
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 1, 2 oder 3 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht;
R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff steht und
R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Noch eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 1 oder 2 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht;
R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
R³ für C_1-4-Alkoxy steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff steht und
R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 1, 2 oder 3 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht;
R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
R³ für Wasserstoff steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff steht und
R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 1 oder 2 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht;
R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist;
R³ für Fluor steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff steht und
R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff stehen;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist;
R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen;
R⁸ für 2-Phosphonooxyethyl steht und
R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist;
R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht;
R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen;
R⁸ für 2-Phosphonooxyethyl steht und
R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist;
R³ für C_1-4-Alkoxy steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;
R⁵ für Wasserstoff steht;
R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff stehen;
R⁸ für 2-Phosphonooxyethyl steht und
R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen hat die Formel (I), worin:
A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß obiger Definition steht;
X für NH steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
Z für -NR¹R² steht;
R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist;
R³ für Wasserstoff steht;
R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht;

R⁵ für Wasserstoff steht;
R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff stehen;
R⁸ für 2-Phosphonooxyethyl steht und
R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
In einem anderen Aspekt der Erfindung ist eine bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung eine Verbindung, ausgewählt unter:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{(2,2-Dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7- yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{(Cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{(Cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl dihydrogenphosphat und
2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyldihydrogenphosphat;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; und
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung ist:
2-{Ethyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{(2,2-Dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7- yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; und
2-{Ethyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino]ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{(2,2-Dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; und
2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine andere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{(2,2-Dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopropyl [3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; und
2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl]oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxo ethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyldihydrogenphosphat; und
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine speziell bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyldihydrogenphosphat; und
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl]-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl]oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxo ethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; und
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxo-ethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; und
2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine andere weiter bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
((2R)-1-[3-({4-[(5-(2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl)methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxo-ethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4- [(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{(Cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl [3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{(Cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyldihydrogenphosphat;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(6-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy) butyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; und
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{(Cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-(2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6- methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclobutyl [3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl [3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; und
2-{(Cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Noch eine bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{(Cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluor phenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl [3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; und
2-{(Cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine andere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyldihydrogenphosphat;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7- yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; und
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Noch eine andere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7- yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; und
2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere besonders bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7- yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-(2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2S)-1-[3-({4-[(5-(2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; und
{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung umfaßt:
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]methoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[Ethyl-(3-hydroxypropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid; und
2-{3-[(7-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-fluorchinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Syntheserouten zu den Verbindungen sind den Beispielen zu entnehmen.
Eine bevorzugte Verbindung dieser Ausführungsform ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H- pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[Ethyl-(3-hydroxypropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid;
N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid; und
2-{3-[(7-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-fluorchinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine andere bevorzugte Verbindung ist eine Verbindung, ausgewählt unter:
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]methoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]- 1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid; und
N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei dem man eine Verbindung der Formel (II):
Formel (II) durch Phosphorylierung einer geeigneten Hydroxygruppe in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt;
wobei A, X, m, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und Z' für eine unter -NR^1'R^2', Hydroxy, C_3-6-Cycloalkyl, das durch Hydroxy oder durch durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist, und einem über ein Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch Hydroxy oder durch durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht; R^1' für eine unter -COR^8', -CONR^8'R⁹ und C_1-6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht; R^2' für eine unter Wasserstoff, -COR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen oder -S(O)_pR¹¹ (wobei p für 0, 1 oder 2 steht) oder Hydroxy substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht oder für eine unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählte Gruppe steht;
oder R^1' und R^2' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Hydroxy und C_1-4-Alkyl, das durch Hydroxy oder -NR^8'R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist; und R^8' für C_1-4-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, steht;
und danach gegebenenfalls:

i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder
ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder
iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bildet.

Die Phosphorylierung kann geeigneterweise durch Behandlung mit 1-H-Tetrazol (oder einem geeigneten Ersatz wie S-Ethyltetrazol oder Pyridiniumhydrochlorid) und Di-tert-butyldiethylphosphoramidit oder Dibenzyldiethylphosphoramidit bei 5 bis 35°C unter Inertatmosphäre über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 4 Stunden und nachfolgende Behandlung mit einem Oxidationsmittel wie meta-Chlorperbenzoesäure (mCPBA) oder 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid bei –10 bis 25°C über einen Zeitraum von 2 bis 18 Stunden durchgeführt werden. Als letzter Schritt ist mit diesen Reagentien die Entschützung der tert-Butylgruppen zur Bildung der Phosphatgruppe erforderlich, was durch Behandlung mit 4,0 N Salzsäure in 1,4-Dioxan bei 10 bis 35°C über einen Zeitraum von 12 bis 18 Stunden leicht erreicht werden kann.
Dieses Verfahren kann ferner eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II), worin Z' für -NR^1'R^2' steht, umfassen, bei der man eine Verbindung der Formel (III), worin L für eine Abgangsgruppe wie Halogen (z. B. Chlor) steht:
Formel (III) mit einem Amin der Formel (IV):
Formel (IV) umsetzt. Geeignete Reaktionsbedingungen für dieses Verfahren sind u. a. das Erhitzen einer Verbindung der Formel (III) mit einem Überschuß an Amin der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylacetamid mit oder ohne Zugabe eines geeigneten Katalysators (wie tetra-n-Butylammoniumiodid oder Kaliumiodid) bei einer Temperatur von 50 bis 100°C über einen Zeitraum von 12 bis 72 Stunden. Bei einer alternativen Verfahrensweise kann es sich bei der Abgangsgruppe L in Formel (III) um ein Carboxaldehyd handeln, und die Umsetzung mit dem Amin (IV) kann unter reduktiven Bedingungen unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid durchgeführt werden.
Die Amine der Formel (IV) sind an sich bekannt oder können vom Fachmann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Das Verfahren kann ferner eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), worin X für NR¹⁴ steht, umfassen, bei der man eine Verbindung der Formel (V), worin R' und R'' für Alkylgruppen wie Methyl und Ethyl stehen und L die in bezug auf Formel (III) angegebene Bedeutung besitzt:
Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI), worin R entweder für Wasserstoff oder eine Gruppe wie tert-Butoxycarbonyl (Boc) oder Trityl steht:
Formel (VI) umsetzt. Eine derartige Umsetzung kann unter einer Reihe von in der Literatur beschriebenen Bedingungen bewerkstelligt werden, wie durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (VI) und einem Lösungsmittel wie Essigsäure bei einer Temperatur von 100 bis 130°C über einen Zeitraum von 2 bis 18 Stunden.
Alternativ dazu kann das Verfahren ferner eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), worin X für NR¹⁴, O oder S steht, umfassen, bei der man eine Verbindung der Formel (VII), worin R* für eine Abgangsgruppe wie Halogen (z. B. Chlor) steht:
Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VI), worin R entweder für Wasserstoff oder für tert-Butoxycarbonyl (Boc) oder Trityl steht, umsetzt. Eine derartige Umsetzung kann unter einer Reihe von in der Literatur beschriebenen Bedingungen bewerkstelligt werden, wie durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (VII) mit einer Verbindung der Formel (VI) in einem Lösungsmittel wie Isopropanol oder Dimethylacetamid in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Salzsäure bei einer Temperatur von 80 bis 100°C über einen Zeitraum von 2 bis 6 Stunden. Alternativ dazu kann die Umsetzung unter Verwendung einer Base wie Natriumhydrid vorgenommen werden, wobei die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von 50 bis 80°C über einen Zeitraum von 2 bis 6 Stunden durchgeführt wird.
Verbindungen der Formel (V) können aus einer Verbindung der Formel (VIII), worin P für eine Hydroxyschutzgruppe wie Benzyl steht:
Formel (VIII) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (IX), worin L' für eine Abgangsgruppe wie Halogen (z. B. Brom) steht und L die in bezug auf Formel (III) angegebene Bedeutung besitzt:
Formel (IX) hergestellt werden. Eine derartige Umsetzung kann (nach Abspaltung der Schutzgruppe mit Hilfe einer unter den bereits in der Literatur beschriebenen Methoden ausgewählten Methode) unter einer Reihe von in der Literatur beschriebenen Bedingungen bewerkstelligt werden, wie durch Erhitzen einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer Verbindung der Formel (IX) in Gegenwart eines Katalysators wie Cäsiumcarbonat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril bei einer Temperatur von 80 bis 100°C über einen Zeitraum von 1 bis 4 Stunden.
Bei einer Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VIII) setzt man eine Verbindung der Formel (X), worin P die in bezug auf Formel (VIII) angegebene Bedeutung besitzt:
Formel (X) mit einem entsprechenden Acetal wie N,N-Dimethylformamiddimethylacetal um. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol oder Benzol bei erhöhter Temperatur, zweckmäßigerweise bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (X) sind entweder bekannt oder können vom Fachmann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Insbesondere können Verbindungen der Formel (X) durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung der Formel (XI), worin P die in bezug auf Formel (VIII) angegebene Bedeutung besitzt:
Formel (XI) hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen sind nachstehend illustriert.
Verbindungen der Formel (XI) sind durch Nitrierung einer Verbindung der Formel (XII), worin P die in bezug auf Formel (VIII) angegebene Bedeutung besitzt:
Formel (XII) beispielsweise unter Verwendung von Salpetersäure als Nitrierungsmittel, erhältlich. Geeignete Reaktionsbedingungen sind wiederum nachstehend illustriert.
Das Nitril der Formel (XII) ist durch Umsetzung des entsprechenden Aldehyds der Formel (XIII) mit Hydroxylamin zugänglich, wie nachstehend illustriert:
Formel (XIII)
Das Verfahren kann ferner eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII) umfassen, bei der man eine Verbindung der Formel (XIV)
Formel (XIV) worin L* für eine Hydroxygruppe steht, mit einem geeigneten Chlorierungsmittel wie Thionylchlorid, Phosphorylchlorid oder Phosphorpentachlorid umsetzt. Geeignete Reaktionsbedingungen sind wiederum nachstehend illustriert.
Verbindungen der Formel (XIV) sind entweder bekannt oder können vom Fachmann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Insbesondere können Verbindungen der Formel (XIV) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XV), worin L'' für eine Abgangsgruppe wie Halogen (Fluor) steht:
Formel (XV) mit einer Verbindung der Formel (XVI), worin L* für eine Hydroxygruppe steht:
Formel (XVI) hergestellt werden. Geeignete Reaktionsbedingungen sind nachstehend illustriert.
Verbindungen der Formel (XV) sind entweder bekannt oder können vom Fachmann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Insbesondere können Verbindungen der Formel (XV) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XVII) (worin L'' für eine Abgangsgruppe wie Halogen (Fluor) steht und L''' für eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe steht) durch Umsetzung mit unverdünntem Formamid bei einer Temperatur von 140 bis 200°C über einen Zeitraum von 3 bis 6 Stunden hergestellt werden.
Formel (XVII)
Geeignete Reaktionsbedingungen sind nachstehend illustriert.
Verbindungen der Formel (XVII) sind entweder bekannt oder können vom Fachmann nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden. Insbesondere können Verbindungen der Formel (XVII) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XVIII) (worin L'' für eine Abgangsgruppe wie Halogen (Fluor) steht und L''' für eine Alkoxy- oder Hydroxygruppe steht) mit einem Reduktionsmittel wie Natriumdithionit in einem Wasser/Dichlormethan-Lösungsmittelsystem bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden hergestellt werden.
Formel (XVIII)
Verbindungen der Formel (XVIII) sind durch Nitrierung einer Verbindung der Formel (XIX), worin L'' und L''' die in bezug auf Formel (XVIII) angegebene Bedeutung besitzen:
Formel (XIX) beispielsweise unter Verwendung von Salpetersäure als Nitrierungsmittel, erhältlich. Geeignete Reaktionsbedingungen sind wiederum nachstehend illustriert.
Das Verfahren kann ferner eine Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VI), worin X für NR¹⁴, O oder S steht, umfassen, bei der man eine Verbindung der Formel (XX), worin P für eine geeignete Schutzgruppe steht:
Formel (XX) mit einem Amin der Formel HNR⁴R⁵ in Gegenwart eines Kupplungsreagens (wie O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) und Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel (wie Dimethylacetamid) unter inerten und wasserfreien Bedingungen umsetzt.
Eine Verbindung der Formel (XX), worin X für NR¹⁴ steht und P für COOR steht, kann aus einer Verbindung der Formel (XXI):
Formel (XXI) mit einer Verbindung der Formel (XXII), worin L für eine entsprechende Abgangsgruppe steht:
Formel (XXII) hergestellt werden. Geeignete Reagentien und Reaktionsbedingungen für diese Umsetzung sind u. a. die Verwendung von Di(tert-butyl)dicarbonat und Triethylamin in Tetrahydrofuran bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre.
Eine Verbindung der Formel (III) kann auch (nach Entschützung) aus einer Verbindung der Formel (XX) durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel (V) unter einer Reihe von in der Literatur beschriebenen Bedingungen, wie durch Erhitzen der Reaktionsmischung in einem Lösungsmittel wie Essigsäure auf eine Temperatur von 100 bis 130°C über einen Zeitraum von 2 bis 18 Stunden, hergestellt werden. Das Produkt, eine Verbindung der Formel (XXIII):
Formel (XXIII) kann dann in Gegenwart eine Kupplungsmittels (wie O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat) und Diisopropylethylamin in einem Lösungsmittel (wie Dimethylacetamid) unter inerten und wasserfreien Bedingungen mit einem Amin der Formel HNR⁴R⁵ umgesetzt werden.
Des weiteren kann eine Verbindung der Formel (XXIII) auch durch Umsetzung einer entschützten Verbindung der Formel (XX) mit einer Verbindung der Formel (VII) unter einer Reihe von in der Literatur beschriebenen Bedingungen, wie durch Erhitzen der Reaktionsmischung in einem Lösungsmittel wie Isopropanol oder Dimethylacetamid in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Salzsäure bei einer Temperatur von 80 bis 100°C über einen Zeitraum von 2 bis 6 Stunden, hergestellt werden. Alternativ dazu kann die Umsetzung mit einer Base wie Natriumhydrid vorgenommen werden, wobei die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von 50 bis 80°C über einen Zeitraum von 2 bis 6 Stunden durchgeführt wird.
Verbindungen der Formel (XXI) mit einem heteroaromatischen Ring werden gemäß der Literatur hergestellt. Zu Illustrationszwecken kann jedoch für den Fall, daß A für einen Pyrazolring steht, eine Verbindung der Formel (XXI) gemäß dem folgenden Schema hergestellt werden:
Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Hierzu gehören beispielsweise die Einführung eines Substituenten durch eine aromatische Substitutionsreaktion, die Reduktion von Substituenten, die Alkylierung von Substituenten und die Oxidation von Substituenten. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind an sich in der Chemie gut bekannt. Besondere Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen sind die Einführung einer Nitrogruppe mit konzentrierter Salpetersäure, die Einführung einer Acylgruppe, beispielsweise mit einem Acylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen; die Einführung einer Alkylgruppe mit einem Alkylhalogenid und einer Lewis-Säure (wie Aluminiumtrichlorid) unter Friedel-Crafts-Bedingungen und die Einführung von Halogengruppen. Besondere Beispiele für Modifikationen sind die Reduktion einer Nitrogruppe zu einer Aminogruppe, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit einem Nickel-Katalysator oder Behandlung mit Eisen in Gegenwart von Salzsäure unter Erhitzen; und die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl.
Es versteht sich auch, daß es bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen erforderlich/wünschenswert sein kann, empfindliche Gruppen in den Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen eine Schätzung erforderlich bzw. wünschenswert ist, und hierfür geeignete Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Es können herkömmliche Schutzgruppen in üblicher Weise verwendet werden (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Enthalten die Recktanten also Gruppen wie Amino, Carboxy oder Hydroxy, so kann es wünschenswert sein, die Gruppe bei einigen der hier erwähnten Umsetzungen zu schützen.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Amino- oder Alkylaminogruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abspalten. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandlung mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin, oder Hydrazin abgespalten werden kann.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die obigen Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe beispielsweise durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abspalten.
Eine geeignete Schutzgruppe für eine Carboxygruppe ist beispielsweise eine Veresterungsgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder eine Ethylgruppe, die beispielsweise durch Hydrolyse mit einer Base wie Natriumhydroxid abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine tert-Butylgruppe, die beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure, beispielsweise einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann, oder beispielsweise eine Benzylgruppe, die beispielsweise durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abgespalten werden kann.
Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Stufe der Synthese unter Verwendung herkömmlicher, an sich gut bekannter Techniken hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäß der hier angegebenen Definition zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer für die orale Verwendung (beispielsweise als Tabletten, Lutschtabletten, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen und Suspensionen), zur inhalativen Verabreichung (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Insuflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder zur parenteralen Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intramuskulären Dosierung oder als Suppositorium für die rektale Dosierung) geeigneten Form vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Verfahrensweisen unter Verwendung herkömmlicher pharmazeutischer Hilfsstoffe, die an sich gut bekannt sind, erhältlich. So können für die orale Verwendung vorgesehene Zusammensetzungen beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe für eine Tablettenformulierung sind inerte Verdünnungsmittel wie Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulier- und Sprengmittel wie Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel, wie Stärke; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie 2-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester und Antioxidantien, wie Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können gegebenenfalls zur Modifizierung ihres Zerfalls und der anschließenden Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt oder zur Verbesserung ihrer Stabilität und/oder ihres Aussehens beschichtet werden, wobei jeweils an sich gut bekannte und übliche Beschichtungsmittel und Verfahrensweisen angewandt werden.
Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können in Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vorliegt, oder als Weichgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, Flüssigparaffin, Sojabohnenöl, Kokosnußöl oder vorzugsweise Olivenöl, oder einem anderen annehmbaren Trägerstoff vorliegt.
Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in feingepulverter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspendiermitteln, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth und Gummi arabicum; Dispergier- oder Netzmitteln wie Lecithin oder Produkten der Kondensation eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleiteten Partialestern, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können außerdem einen oder mehrere Konservierungsstoffe (wie p-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester), Antioxidantien (wie Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
Zur Formulierung von öligen Suspensionen kann man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie Flüssigparaffin) suspendieren. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Zur Bereitstellung einer schmackhaften oralen Zubereitung kann man Süßstoffe, wie die oben angeführten, und Geschmacksstoffe zusetzen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans, wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare oder lyophylisierte Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension oder Lösung durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Als Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel eignen sich beispielsweise die oben bereits aufgeführten. Es können auch noch zusätzliche Hilfsstoffe enthalten sein, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbstoffe.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl, wie Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, wie beispielsweise Flüssigparaffin, oder ein Gemisch von beliebigen dieser Substanzen handeln. Als Emulgatoren eignen sich beispielsweise natürlich vorkommende Gummen, wie Gummi arabicum oder Traganth, natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohnen, Lecithin, von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Partialester (beispielsweise Sorbitanmonooleat) und Produkte der Kondensation dieser Partialester mit Ethylenoxid sowie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können außerdem Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbitol, Aspartam oder Saccharose formuliert werden und außerdem ein Demulcens, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff und/oder einen Farbstoff enthalten.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen oder speziellen Systemen vorliegen, die nach bekannten Verfahrensweisen unter Verwendung eines oder mehrerer der oben aufgeführten entsprechenden Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden können. Bei einer sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel handeln, beispielsweise eine Lösung in Polyethylenglykol.
Zur Herstellung von Suppositorienformulierungen kann man den Wirkstoff mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest ist, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist und daher im Rektum unter Freisetzung des Arzneistoffs schmilzt, vermischen. Geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Kakaobutter und Polyethylenglykole.
Topische Formulierungen, wie Cremes, Salben, Gele und wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen, sind im allgemeinen dadurch erhältlich, daß man einen Wirkstoff nach an sich gut bekannten und üblichen Verfahrensweisen mit einem herkömmlichen, topisch annehmbaren Trägerstoff oder Verdünnungsmittel formuliert.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Insuflation können in Form eines feinteiligen Pulvers mit Teilchen mit einem mittleren Durchmesser von beispielsweise 30 μm oder viel weniger, vorzugsweise 5 μm oder weniger und weiter bevorzugt zwischen 5 μm und 1 μm, vorliegen, wobei das Pulver selbst den Wirkstoff entweder für sich alleine oder mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern wie Lactose verdünnt enthält. Das Pulver zur Insuflation wird dann zur Verwendung mit einer Turboinhalationsvorrichtung, wie sie beispielsweise zur Insuflation des bekannten Mittels Natriumcromoglycat verwendet wird, zweckmäßigerweise in eine Kapsel mit beispielsweise 1 bis 50 mg Wirkstoff gefüllt.
Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in Form eines herkömmlichen Druckaerosols zur Abgabe des Wirkstoffs entweder als Aerosol mit feinteiligem Feststoff oder flüssige Tröpfchen vorliegen. Es können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie leichtflüchtige Fluorkohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, und die Aerosolvorrichtung wird zweckmäßigerweise so arrangiert, daß eine dosierte Wirkstoffmenge abgegeben wird.
Bezüglich weiterer Informationen zur Formulierung wird der Leser auf Kapitel 25.2 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
Gegenstand der Erfindung ist daher gemäß einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Therapie. Ferner wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt. Außerdem wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung, bei der die Inhibierung einer oder mehrerer Aurora-Kinase vorteilhaft ist, bereitgestellt. Insbesondere ist vorgesehen, daß die Inhibierungen von Aurora-A-Kinase und/oder Aurora-B-Kinase vorteilhaft ist. Vorzugsweise ist die Inhibierung von Aurora-B-Kinase vorteilhaft. Eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon hat ferner Nutzen bei der Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen wie Krebs und insbesondere Colorektal-, Brust-, Lungen-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- oder Blasen- und Nierenkrebs oder Leukämien und Lymphomen.
Außerdem wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Warmblüters wie des Menschen durch Therapie bereitgestellt. Gemäß diesem Aspekt wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der an einer Erkrankung, bei der die Inhibierung einer oder mehrerer Aurora-Kinasen vorteilhaft ist, leidet, bereitgestellt, bei dem man einer Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht. Insbesondere ist vorgesehen, daß die Inhibierung von Aurora-A-Kinase und/oder Aurora-B-Kinase vorteilhaft sein kann. Vorzugsweise ist die Inhibierung von Aurora-B-Kinase vorteilhaft. Bereit gestellt wird des weiteren eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei dem Verfahren zur Behandlung eines Menschen, der an einer hyperproliferativen Erkrankung wie Krebs und insbesondere Colorektal-, Brust-, Lungen-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- oder Blasen- und Nierenkrebs oder Leukämien und Lymphomen leidet, bei dem man einer Person, die einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Inhibierung einer oder mehrerer Aurora-Kinasen vorteilhaft ist. Insbesondere ist vorgesehen, daß die Inhibierung von Aurora-A-Kinase und/oder Aurora-B-Kinase vorteilhaft sein kann. Vorzugsweise ist die Inhibierung von Aurora-B-Kinase vorteilhaft. Gegenstand der Erfindung ist gemäß einem anderen Aspekt die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen wie Krebs und insbesondere Colorektal-, Brust-, Lungen-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- oder Blasen- und Nierenkrebs oder Leukämien und Lymphomen.
Für die oben erwähnten therapeutischen Verwendungen variiert die verabreichte Dosis mit der eingesetzten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der gewünschten Behandlung, der indizierten Störung und dem Alter und Geschlecht des Tiers bzw. Patienten. Die Größe der Dosis wird daher gemäß gut bekannten medizinischen Prinzipien berechnet.
Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (I) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird die Verbindung im allgemeinen so verabreicht, daß die gegebenenfalls in Teildosen verabreichte Tagesdosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht liegt. Bei Verwendung einer parenteralen Route werden im allgemeinen niedrigere Dosen verabreicht. So wird beispielsweise für die intravenöse Verabreichung im allgemeinen eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg/kg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet. Ganz analog wird zur Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,05 mg/kg bis 25 mg/kg Körpergewicht verwendet.
Die oben definierte Behandlung kann als alleinige Therapie angewandt werden oder neben der erfindungsgemäßen Verbindung herkömmliche Chirurgie oder Radiotherapie oder Chemotherapie umfassen. Eine derartige Chemotherapie kann eine oder mehrere der folgenden Kategorien von Antitumormitteln einschließen:

(i) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon, wie sie in der medizinischen Onkologie zum Einsatz kommen, wie Alkylierungsmittel (beispielsweise cis-Platin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Stickstoff-Lost, Melphalan, Chlorambucil, Busulfan und Nitrosoharnstoffe); Antimetabolite (beispielsweise Antifolate wie Fluorpyrimidine wie 5-Fluoruracil und Tegafur, Raltitrexed, Methotrexat, Cytosin arabinosid und Hydroxyharnstoff); Antitumor-Antibiotika (beispielsweise Anthracycline wie Adriamycin, Bleomycin, Doxorubicin, Daunomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mitomycin-C, Dactinomycin und Mithramycin); Antimitotika (beispielsweise Vinca-Alkaloide wie Vincristin, Vinblastin, Vindesin und Vinorelbin und Taxoide wie Taxol und Taxoter); und Topoisomerase-Inhibitoren (beispielsweise Epipodophyllotoxine wie Etoposid und Teniposid, Amsacrin, Topotecan und Camptothecin);
(ii) Cytostatika wie Antiöstrogene (beispielsweise Tamoxifen, Toremifen, Raloxifen, Droloxifen und Iodoxifen), Antiandrogene (beispielsweise Bicalutamid, Flutamid, Nilutamid und Cyproteronacetat), LHRH-Antagonisten oder LHRH-Agonisten (beispielsweise Goserelin, Leuprorelin und Buserelin), Progestogene (beispielsweise Megestrolacetat), Aromatase-Inhibitoren (beispielsweise Anastrozol, Letrozol, Vorazol und Exemestan), und Inhibitoren von 5α-Reduktase, wie Finasterid;
(iii) Mittel, die die Krebszelleninvasion inhibieren (beispielsweise Metalloproteinase-Inhibitoren wie Marimastat und Inhibitoren der Urokinase-Plasminogenaktivatorrezeptorfunktion);
(iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion; Beispiele für derartige Inhibitoren sind Wachstumsfaktorantikörper, Wachstumsfaktorrezeptorantikörper (beispielsweise der Anti-erbB2-Antikörper Trastuzumab [Herceptin^TM] und der Anti-erbB1-Antikörper Cetuximab [C225]), Farnesyltransferaseinibitoren, Tyrosinkinaseinhibitoren und Serin/Threoninkinaseinhibitoren, beispielsweise Inhibitoren der EGF-Familie (EGF = Epidermal Growth Factor, beispielsweise EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren wie N-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (Gefitinib, AZD1839), N-(3-Ethinylphenyl)-6,7-bis-(2-methoxyethoxy)chinazolin-4-amin (Erlotinib OSI-774) und 6-Acrylamido-N-(3-chlor-4-fluorphenyl)-7-(3-morpholinopropoxy)chinazolin-4-amin (CI 1033)), beispielsweise Inhibitoren der Plättchenwachstumsfaktorfamilie beispielsweise Inhibitoren der Hepatozytenwachstumsfaktorfamilie;
(v) Antiangiogene Mittel, beispielsweise diejenigen, die die Wirkungen von VEGF (VEGF = Vascular Endothelial Growth Factor) inhibieren (beispielsweise der Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab [Avastin^TM], Verbindungen wie diejenigen gemäß den Internationalen Patentanmeldungen WO 97/22596 , WO 97/30035 , WO 97/32856 und WO 98/13354 ) und Verbindungen, die nach anderen Mechanismen arbeiten (beispielsweise Linomid, Inhibitoren der Integrin-αvβ3-Funktion und Angiostatin);
(vi) Gefäßschädigende Mittel wie Combretastatin A4 und Verbindungen gemäß den Internationalen Patentanmeldugen WO 99/02166 , WO 00/40529 , WO 00/41669 , WO 01/92224 , WO 02/04434 und WO 02/08213 ;
(vii) Antisense-Therapien, beispielsweise diejenigen, die auf die oben aufgeführten Ziele gerichtet sind, wie ISIS 2503, ein Anti-Ras-Antisense;
(viii) Gentherapie-Ansätze, einschließlich zum Beispiel der Ansätze zum Ersatz aberranter Gene, zum Beispiel aberrantem p53 oder aberrantem BRCA1 oder BRCA2, GDEPT-Ansätze (GDEPT = Gene-Directed Enzyme Pro-Drug Therapy), wie diejenigen unter Verwendung von Cytosindeaminase, Thymidinkinase oder eines bakteriellen Nitroreduktaseenzyms, und Ansätze zur Erhöhung der Patiententoleranz gegenüber Chemotherapie oder Radiotherapie, wie zum Beispiel Multiarzneistoffresistenz-Gentherapie; und
(ix) Immuntherapie-Ansätze, einschließlich beispielsweise der ex-vivo- und in-vivo-Ansätze zur Erhöhung der Immunogenität von Patiententumorzellen, wie Transfektion mit Cytokinen, wie Interleukin 2, Interleukin 4 oder Granulocyten-Makrophagenkoloniestimulierendem Faktor, Ansätze zur Verringerung der T-Zellenanergie, Ansätze unter Verwendung von transfizierten Immunzellen, wie cytokintransfizierten dendritischen Zellen, Ansätze unter Verwendung von cytokintransfizierten Tumorzellinien und Ansätze unter Verwendung von antiidiotypischen Antikörpern.

Außerdem kann eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren Zellzyklusinhibitoren verwendet werden, insbesondere mit Zellzyklusinhibitoren, die bub1, bubR1 oder CDK inhibieren. Für eine derartige Kombinationsbehandlung werden die Einzelkomponenten der Behandlung gleichzeitig, hintereinander oder getrennt verabreicht. Bei derartigen Kombinationsprodukten werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in dem oben beschriebenen Dosierungsbereich und die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe in ihrem zugelassenen Dosierungsbereich verwendet.
Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch zur Verwendung als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Untersuchung der Wirkungen von Inhibitoren der Zellzyklusaktivität in Labortieren, wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen, als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
Auf die obigen anderen Merkmale hinsichtlich pharmazeutischer Zusammensetzungen, Verfahren, Methoden, Verwendung und Arzneimittelherstellung können auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zutreffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Serin/Threonin-Kinaseaktivität der Aurora-Kinasen, insbesondere von Aurora-A und/oder Aurora-B, und inhibieren somit den Zellzyklus und die Zellproliferation. Diese Eigenschaften können beispielsweise anhand einer oder mehrerer der nachstehend aufgeführten Verfahrensweisen beurteilt werden. Ohne Festlegung auf irgendeine Theorie wird angenommen, daß die hier beschriebenen Verbindungen der Formel (I) als Prodrugs wirken können. Es wird angenommen, daß bei den nachstehend aufgeführten Verfahrensweisen (c) und (d) eine in der Verbindung der Formel (I) vorliegende Phosphonooxygruppe in situ unter Bildung einer Hydroxygruppe gespalten wird und daß eine derartige Spaltung für die Aktivität in diesen Assays notwendig ist.
(a) In-vitro-Aurora-A-Kinase-Inhibitionstest
In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Serin/Threonin-Kinaseaktivität bestimmt. Für Aurora-A codierende DNA kann durch Gentotalsynthese oder durch Klonen erhalten werden. Diese DNA kann dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Serin/Threonin-Kinaseaktivität ergibt. Im Fall von Aurora-A wurde die codierende Sequenz durch Polymerasekettenreaktion (PCR) aus cDNA isoliert und in die BamH1- und Not1-Restriktionsendonukleasestellen des Bacculovirus-Expressionsvektors pFastBac HTc (GibcoBRL/Life technologies) einkloniert. Der 5'-PCR-Primer enthielt eine Erkennungssequenz für die Restriktionsendonuklease BamH1 in 5'-Stellung zur Aurora-A-Codierungssequenz. Dies ermöglichte die Insertion des Aurora-A-Gens im Leserahmen mit den 6 Histidinresten, dem Spacerbereich und der rTEV-Proteasespaltungsstelle, für die der pFastBac-HTc-Vektor codiert. Der 3'-PCR-Primer ersetzte das Aurora-A-Stopcodon durch eine zusätzliche Codierungssequenz gefolgt von einem Stopcodon und einer Erkennungssequenz für die Restriktionsendonuklease Not1. Diese zusätzliche Codierungssequenz (5' TAC CCA TAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3') codierte für die Polypeptidsequenz YPYDVPDYAS. Diese Sequenz, die sich von Influenza-Hämagglutinprotein ableitet, wird häufig als Tagepitopsequenz verwendet, die mit spezifischen monoklonalen Antikörpern identifiziert werden kann. Der rekombinante pFastBac-Vektor codierte daher für ein Aurora-A-Protein mit N-terminalem 6-his-Tag und C-terminalem Influenza-Hämagglutin-Epitoptag. Einzelheiten der Methoden zum Zusammensetzen von rekombinanten DNA-Molekülen sind Standardtexten zu entnehmen, beispielsweise Sambrook et al. 1989, Molecular Cloning – A Laboratory Manual, 2. Auflage, Cold Spring Harbor Laboratory Press, und Ausubel et al. 1999, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons Inc.
Die Produktion von rekombinantem Virus kann nach der Herstellervorschrift von GibcoBRL durchgeführt werden. Kurz gesagt wurde der das Aurora-A-Gen tragende pFastBac-1-Vektor in E. coli DH10Bac-Zellen mit dem Bacculovirusgenom (Bacmid-DNA) transformiert, und durch ein Transpositionsereignis in den Zellen wurde eine Region des pFastBac-Vektors mit Gentamycinresistenzgen und dem Aurora-A-Gen einschließlich des Bacculoviruspolyhedrinpromotors direkt in die Bacmid-DNA transponiert. Durch Selektion auf Gentamycin, Kanamycin, Tetracyclin und X-gal sollten resultierende weiße Kolonien rekombinante Bacmid-DNA, die für Aurora-A codiert, enthalten. Aus einer kleinen Kultur von einigen weißen BH10Bac-Kolonien wurde Bacmid-DNA extrahiert und unter Verwendung von CellFECTIN-Reagens (GibcoBRL) nach den Anweisungen des Herstellers in Spodoptera frugiperda Sf21 Zellen transfiziert, die in TC100-Medium (GibcoBRL) mit 10% Serum herangezüchtet wurden. Viruspartikel wurden durch Sammeln des Zellkulturmediums 72 h nach der Transfektion geerntet. 0,5 ml Medium wurden zur Infektion von 100 ml SF21s-Suspensionskultur mit 1 × 10 Zellen/ml verwendet. Das Zellkulturmedium wurde 48 h nach Infektion geerntet, und der Virustiter wurde nach einer standardmäßigen Plaque-Assay-Methode bestimmt. Virusstammlösungen wurden zur Infekton von Sf9- und „High 5"-Zellen bei einer Infektionsmultiplizität (MOI) von 3 zur Gewährleistung der Expression von rekombinantem Aurora-A-Protein verwendet.
Für die großmaßstäbliche Expression von Aurora-A-Kinaseaktivität wurden Sf21-Insektenzellen bei 28°C in TC100-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (Viralex) und 0,2% F68 Pluronic (Sigma) auf einem Wheaton-Rollgerüst bei 3 U/min herangezogen. Bei Erreichen einer Zelldichte von 1,2 × 10⁶ Zellen ml^–1 wurden sie mit plaquereinem Aurora-A-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 1 multipliziert und 48 Stunden später geerntet. Alle nachfolgenden Reinigungsschritte wurden bei 4°C durchgeführt. Gefrorene Insektenzellenpellets mit insgesamt 2,0 × 10⁸ Zellen wurden aufgetaut und mit Lysepuffer (25 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]), pH 7,4 bei 4°C, 100 mM KCl, 25 mM NaF, 1 mM Na₃VO₄, 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 2 mM 2-Mercaptoethanol, 2 mM Imidazol, 1 μg/ml Aprotinin, 1 μg/ml Pepstatin, 1 μg/ml Leupeptin) verdünnt, wobei 1,0 ml für 3 × 10⁷ Zellen verwendet wurde. Die Lyse wurde auf einem Dounce-Homogenisator durchgeführt, wonach das Lysat 35 Minuten bei 41000 G zentrifugiert wurde. Der abgesaugte Überstand wurde auf eine Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 5 mm gepumpt, die 500 μl Ni NTA-Agarose (NTA = Nitrilotriessigsäure; Qiagen, Produkt-Nr.30250), die in Lysepuffer äquilibriert worden war, enthielt. Nach Waschen der Säule mit 12 ml Lysepuffer gefolgt von 7 ml Waschpuffer (25 mM HEPES pH 7,4 bei 4°C, 100 mM KCl, 20 mM Imidazol, 2 mM 2-Mercaptoethanol) wurde ein Basislinienniveau der UV-Extinktion für das Elutionsmittel erreicht. Gebundenes Aurora-A-Protein wurde mit Elutionspuffer (25 mM HEPES, pH 7,4 bei 4°C, 100 mM KCl, 400 mM Imidazol, 2 mM 2-Mercaptoethanol) von der Säule eluiert. Es wurde eine Elutionsfraktion (2,5 ml) aufgefangen, die dem Peak der UV-Extinktion entsprach. Die aktive Aurora-A-Kinase enthaltende Elutionsfraktion wurde gegen Dialysepuffer (25 mM HEPES pH 7,4 bei 4°C, 45% Glycerin (v/v), 100 mM KCl, 0,25% Nonidet P40 (v/v), 1 mM Dithiothreit) erschöpfend dialysiert.
Jede neue Charge von Aurora-A-Enzym wurde im Assay durch Verdünnen mit Enzymverdünnungsmittel (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT) titriert. Für eine typische Charge wird Stammenzym 1:166 mit Enzymverdünnungsmittel verdünnt, und für jede Assayvertiefung werden 20 μl verdünntes Enzym verwendet. Testverbindungen (10 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO)) wurden mit Wasser verdünnt und 10 μl verdünnte Verbindung wurden in Vertiefungen in den Assayplatten überführt. „Total"- und „Blind"-Kontrollvertiefungen enthielten 2,5% DMSO anstelle von Verbindung. In alle Vertiefungen außer den „Blind"-Vertiefungen wurden 20 Mikroliter frisch verdünntes Enzym gegeben. In die "Blind"-Vertiefungen wurden 20 Mikroliter Enzymverdünnungsmittel gegeben. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 Mikroliter Reaktionsmix (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KCl, 2,5 mM NaF, 0,6 mM Dithiothreit, 6,25 mM MnCl₂, 6,25 mM ATP, 7,5 μM Peptidsubstrat [Biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) mit 0,2 μCi [γ³³P]ATP (Amersham Pharmacia, spezifische Aktiviät ≥ 2500 Ci/mmol) zu allen Testvertiefungen gestartet. Die Platten wurden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 μl 20% v/v Orthophosphorsäure zu allen Vertiefungen gestoppt. Das Peptidsubstrat wurde unter Verwendung eines Zellerntegeräts für Platten mit 96 Vertiefungen (TomTek) auf einer positiv geladenen Nitrozellulose-P30-Filtermatte (Whatman) eingefangen und dann mit einem Beta-Plate-Counter auf Einbau von ³³P analysiert. „Blind"-Kontrollwerte (kein Enzym) und „Total"-Kontrollwerte (keine Verbindung) wurden zur Bestimmung des Verdünnungsbereichs der Testverbindung, die eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität ergab, verwendet.
Bei diesem Test ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Konzentrationen von 0,3 nM bis 1000 nM eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität, und insbesondere ergab die Verbindung 5 in Tabelle 1 bei einer Konzentration von 5,5 nM eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität.
(b) In vitro-Aurora-B-Kinase-Inhibitionstest
In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung der Serin/Threonin-Kinaseaktivität bestimmt. Für Aurora-B codierende DNA kann durch Gentotalsynthese oder durch Klonen erhalten werden. Diese DNA kann dann in einem geeigneten Expressionssystem exprimiert werden, was Polypeptid mit Serin/Threonin-Kinaseaktivität ergibt. Im Fall von Aurora-B wurde die codierende Sequenz durch Polyermasekettenreaktion (PCR) aus cDNA isoliert und in Analogie zu der oben für Aurora-A beschriebenen Verfahrensweise (d. h. zur direkten Exprimierung eines Aurora-B-Proteins mit 6-Histidin-Tag) in das pFastBac-System einkloniert.
Für die großmaßstäbliche Expression von Aurora-B-Kinaseaktivität wurden Sf21-Insektenzellen bei 28°C in TC100-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (Viralex) und 0,2% F68 Pluronic (Sigma) auf einem Wheaton-Rollgerüst bei 3 U/min herangezogen. Bei Erreichen einer Zelldichte von 1,2 × 10⁶ Zellen ml^–1 wurden sie mit plaquereinem Aurora-B-rekombinantem Virus mit einer Infektionsmultiplizität von 1 infiziert und 48 Stunden später geerntet. Alle nachfolgenden Reinigungsschritte wurden bei 4°C durchgeführt. Gefrorene Insektenzellenpellets mit insgesamt 2,0 × 10⁸ Zellen wurden aufgetaut und mit Lysepuffer (50 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]), pH 7,5 bei 4°C, 1 mM Na₃VO₄, 1 mM PMSF (Phenylmethylsulfonylfluorid), 1 mM Dithiothreit, 1 μg/ml Aprotinin, 1 μg/ml Pepstatin, 1 μg/ml Leupeptin) verdünnt, wobei 1,0 ml pro 2 × 10⁷ Zellen verwendet wurde. Die Lyse wurde auf einem Beschallungshomogenisator durchgeführt, wonach das Lysat 35 Minuten bei 41.000 G zentrifugiert wurde. Der abgesaugte Überstand wurde auf eine Chromatographiesäule mit einem Durchmesser von 5 mm gepumpt, die 1,0 ml CM Sepharose Fast Flow (Amersham Pharmacia Biotech), das in Lysepuffer äquilibriert worden war, enthielt. Nach Waschen der Säule mit 12 ml Lysepuffer gefolgt von 7 ml Waschpuffer (50 mM HEPES pH 7,4 bei 4°C, 1 mM Dithiothreit) wurde ein Basislinienniveau der UV-Extinktion für das Elutionsmittel erreicht. Gebundenes Aurora-B-Protein wurde unter Verwendung eines Elutionspuffergradienten (50 mM HEPES, pH 7,4 bei 4°C, 0,6 M NaCl, 1 mM Dithiothreit, von 0% Elutionspuffer bis 100% Elutionspuffer über einen Zeitraum von 15 Minuten bei einer Durchflußrate von 0,5 ml/min) von der Säule eluiert. Es wurden Elutionsfraktionen (1,0 ml) aufgefangen, die dem Peak der UV-Extinktion entsprachen. Die Elutionsfraktionen wurden gegen Dialysepuffer (25 mM HEPES pH 7,4 bei 4°C, 45% Glycerin (v/v), 100 mM KCl, 0,05% (v/v) IGEPAL CA630 (Sigma Aldrich), 1 mM Dithiothreit) erschöpfend dialysiert. Die dialysierten Fraktionen wurden auf Aurora-B-Kinaseaktivität untersucht.
Jede neue Charge von Aurora-B-Enzym wurde im Assay durch Verdünnen mit Enzymverdünnungsmittel (25 mM Tris-HCl pH 7,5, 12,5 mM KCl, 0,6 mM DTT) titriert. Für eine typische Charge wird Stammenzym 1:40 mit Enzymverdünnungsmittel verdünnt, und für jede Assayvertiefung werden 20 μl verdünntes Enzym verwendet. Testverbindungen (10 mM in Dimethylsulfoxid (DMSO)) wurden mit Wasser verdünnt, und 10 μl verdünnte Verbindung wurden in Vertiefungen in den Assayplatten überführt. „Total"- und „Blind"-Kontrollvertiefungen enthielten 2,5% DMSO anstelle von Verbindung. In alle Vertiefungen außer den „Blind"-Vertiefungen wurden 20 Mikroliter frisch verdünntes Enzym gegeben. In die „Blind"-Vertiefungen wurden 20 Mikroliter Enzymverdünnungsmittel gegeben. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 Mikroliter Reaktionsmix (25 mM Tris-HCl, 78,4 mM KCl, 2,5 mM NaF, 0,6 mM Dithiothreit, 6,25 mM MnCl₂, 37,5 mM ATP, 25 μM Peptidsubstrat [Biotin-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG]) mit 0,2 μCi [γ³³P]ATP (Amersham Pharmacia, spezifische Aktiviät 22500 Ci/mmol) zu allen Testvertiefungen gestartet. Die Platten wurden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Dann wurde die Reaktion durch Zugabe von 100 μl 20% v/v Orthophosphorsäure zu allen Vertiefungen gestoppt. Das Peptidsubstrat wurde unter Verwendung eines Zellerntegeräts für Platten mit 96 Vertiefungen (TomTek) auf einer positiv geladenen Nitrozellulose-P30-Filtermatte (Whatman) eingefangen und dann mit einem Beta-Plate-Counter auf Einbau von ³³P analysiert. „Blind"-Kontrollwerte (kein Enzym) und „Total"-Kontrollwerte (keine Verbindung) wurden zur Bestimmung des Verdünnungsbereichs der Testverbindung, der eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität ergab, verwendet.
Bei diesem Test ergeben die erfindungsgemäßen Verbindungen bei Konzentrationen von 0,3 nM bis 1000 nM eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität, und insbesondere ergab die Verbindung 5 in Tabelle 1 bei einer Konzentration von 1,6 nM eine 50%ige Inhibierung der Enzymaktivität.
(c) In vitro-Zellproliferationsassay
Dieser und andere Assays können zur Bestimmung der Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Wachstums von adhärenten Säugetierzellinien, beispielsweise der humanen Tumorzellinie SW620 (ATCC CCL-227), verwendet werden. In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Inhibierung des Einbaus des Thymidinanalogons 5'-Brom-2'-desoxyuridin (BrdU) in zelluläre DNA bestimmt. SW620-Zellen oder andere adhärente Zellen wurden typischerweise in Gewebekultur behandelten Platten mit 96 Vertiefungen (Costar) in einer Konzentration von 1 × 10⁵ Zellen pro Vertiefung in L-15-Medium (GIBCO) plus 5% fötalem Kälberserum, 1% L-Glutamin (100 μl/Vertiefung) ausgesät und über Nacht adhärieren gelassen. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Verbindung (verdünnt von 10 mM Stammlösung in DMSO mit L-15 (mit 5% FCS, 1% L-Glutamin) versetzt. Auf jeder Platte wurden auch unbehandelte Kontrollvertiefungen und Vertiefungen, die eine bekanntlich 100% Inhibierung des BrdU-Einbaus ergebende Verbindung enthielten, vorgesehen. Nach 48 Stunden in Gegenwart/Abwesenheit von Testverbindung wurde die Fähigkeit der Zellen zum Einbau von BrdU über einen Markierungszeitraum von 2 Stunden mit einem Cell Proliferation BrdU ELISA Kit von Boehringer (Roche) (Kat.Nr. 1 647 229) nach den Anweisungen des Herstellers bestimmt. Kurz gesagt wurden in jede Vertiefung 15 μl BrdU-Markierungsreagens (1:100 in Medium verdünnt – L-15, 5% FCS, 1% L-Glutamin) gegeben, wonach die Platte 2 Stunden in einen befeuchteten (+5% CO₂), auf 37°C temperierten Inkubator gestellt wurde. Nach 2 Stunden wurde das Markierungsreagens durch Dekantieren und Klopfen der Platte auf einem Papiertuch entfernt. Nach Zugabe von FixDenat-Lösung (50 μl pro Vertiefung) wurden die Platten unter Schütteln 45 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Die FixDenat-Lösung wurde durch Dekantieren und Klopfen der umgedrehten Platte auf einem Papiertuch entfernt. Dann wurde die Platte einmal mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen und mit 100 μl/Vertiefung anti-BrdU-POD-Antikörperlösung (1:100 in Antikörperverdünnungspuffer verdünnt) versetzt. Dann wurde die Platte unter Schütteln 90 min bei Raumtemperatur inkubiert. Ungebundener anti-BrdU-POD-Antikörper wurde durch Dekantieren und viermaliges Waschen der Platte mit PBS entfernt, wonach trocken getupft wurde. Nach Zugabe von TMB-Substratlösung (100 μl/Vertiefung) wurde unter Schütteln ungefähr 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, bis eine Farbänderung zu erkennen war. Dann wurde die optische Dichte der Vertiefungen bei einer Wellenlänge von 690 nm unter Verwendung eines Titertek-Multiscan-Plattenlesegeräts bestimmt. Die Werte der mit Verbindung behandelten, unbehandelten und 100% Inhibierung aufweisenden Kontrollen wurden zur Bestimmung des Verdünnungsbereichs einer Testverbindung, der eine 50%ige Inhibierung des BrdU-Einbaus ergab, verwendet. Bei diesem Test sind die Verbindungen bei einer Konzentration von 0, 3 nM bis 10000 nM wirksam, und insbesondere war die Verbindung 5 in Tabelle 1 bei einer Konzentration von 0,1 nM wirksam.
(d) In vitro-Zellzyklusanalyseassay
In diesem Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung zur Arretierung von Zellen in spezifischen Phasen des Zellzyklus bestimmt. Bei diesem Assay könnten viele verschiedene Säugetierzellinien verwendet werden, und hier werden als Beispiele SW620-Zellen eingeschlossen. SW620-Zellen wurden in einer Konzentration von 7 × 10⁵ Zellen pro T25-Flasche (Costar) in 5 ml L-15 (5% FCS, 1% L-Glutamin) ausgesät. Die Flaschen wurden dann über Nacht in einem befeuchteten, auf 37°C temperierten Inkubator mit 5% CO₂ inkubiert. Am nächsten Tag wurden 5 μl L-15 (5% FCS, 1% L-Glutamin) mit der entsprechenden Konzentration an in DMSO gelöster Testverbindung in die Flasche gegeben. Es wurde auch eine Kontrollbehandlung ohne Verbindung vorgesehen (0,5% DMSO). Dann wurden die Zellen über einen festgelegten Zeitraum (24 Stunden) mit Verbindung inkubiert. Danach wurde das Medium von den Zellen abgesaugt, wonach die Zellen mit 5 ml vorgewärmtem (37°C) sterilem PBSA gewaschen und dann durch kurzes Inkubieren mit Trypsin von der Flasche abgelöst und danach in 5 ml 1% Rinderserumalbumin (BSA, Sigma-Aldrich Co.) in sterilem PBSA resuspendiert wurden. Dann wurden die Proben 10 min bei 2200 U/min zentrifugiert. Der Überstand wurde abgesaugt, wobei 200 μl der PBS/BSA-Lösung verblieben. Das Pellet wurde durch 10maliges Pipettieren in diesen 200 μl Lösung resuspendiert, was eine einzige Zellsuspension ergab. Nach langsamer Zugabe von 1 ml eiskaltem 80%igem Ethanol zu jeder Zellsuspension wurden die Proben über Nacht oder bis zur Verwendung zur Anfärbung bei –20°C aufbewahrt. Die Zellen wurden durch Zentrifugation pelletiert, wonach das Ethanol abgesaugt wurde und die Pellets in 200 μl PBS mit 100 μg/ml RNAse (Sigma Aldrich) und 10 μg/ml Propidiumiodid (Sigma Aldrich) resuspendiert wurden. Die Zellsuspensionen wurden 30 min bei 37°C inkubiert und mit weiteren 200 μl PBS versetzt, wonach die Proben im Dunkeln über Nacht bei 4°C aufbewahrt wurden.
Dann wurde jede Probe unter Verwendung einer 21-Gauge-Nadel 10mal in einer Spritze aufgezogen. Dann wurden die Proben in LPS-Röhrchen überführt, und es wurde der DNA-Gehalt pro Zelle mittels fluoreszenzaktivierter Zellsortierung (FACS) unter Verwendung eines FACScan-Durchflußcytometers (Becton Dickinson) analysiert.
Typischerweise wurden 30000 Ereignisse gezählt und unter Verwendung von CellQuest v1.1 Software (Verity Software) aufgezeichnet. Die Zellzyklusverteilung der Population wurde unter Verwendung von Modfit-Software (Verity Software) berechnet und als Prozentanteil von Zellen mit 2 N-(G0/G1-), 2N-4 N-(S-Phasen-) und 4 N-(G2/M-)-DNA-Gehalt ausgedrückt.
Bei diesem Test sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 0,3 nM bis 10000 nM wirksam.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert, wobei gegebenenfalls dem Fachmann bekannte Standardtechniken und an die in diesen Beispielen beschriebenen Techniken angelehnte Techniken zur Anwendung gelangen können und, sofern nicht anders vermerkt:

(i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und die Aufarbeitung nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen wie Trockenmitteln erfolgte;
(ii) bei Umgebungstemperatur, in der Regel im Bereich von 18-25°C, und an der Luft gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertgasatmosphäre, wie Argonatmosphäre, arbeiten würde;
(iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) und Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) an Merck Kieselgel (Art. 9385) durchgeführt wurde;
(iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
(v) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) im allgemeinen durch kernmagnetische Resonanz (NMR; im allgemeinen Protonen-NMR) und Massenspektrometrie bestätigt wurden; chemische Verschiebungen bei der Protonen-NMR in deuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO d₆) (sofern nicht anders vermerkt) auf der Delta-Skala (ppm Tieffeldverschiebung gegenüber Tetramethylsilan) unter Verwendung eines der folgenden vier Instrumente gemessen wurden: – Spektrometer der Bauart Gemini 2000 von Varian bei einer Feldstärke von 300 MHz – Spektrometer der Bauart DPX300 von Bruker bei einer Feldstärke von 300 MHz – Spektrometer der Bauart EX 400 von JEOL bei einer Feldstärke von 400 MHz – Spektrometer der Bauart Avance 500 von Bruker bei einer Feldstärke von 500 MHz.

Die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben: s: Singulett; d: Doublett; dd: Doublett von Doubletts; t: Triplett; q: Quartett; qu: Quintett, m: Multiplett; brs: breites Singulett.

(vi) Robotersynthese unter Verwendung eines Roboters der Bauart Zymate XP mit Lösungszugaben über eine Zymate Master Laboratory Station und Rühren über eine Stem RS5000 Reacto-Station bei 25°C durchgeführt wurde;
(vii) die Aufarbeitung und Reinigung von Reaktionsmischungen aus der Robotersynthese folgendermaßen durchgeführt wurde: Eindampfungen wurden im Vakuum auf einem Gerät der Bauart Genevac HT 4 durchgeführt; Säulenchromatographie wurde entweder unter Verwendung eines Anachem-Sympur-MPLC-Systems an Kieselgel unter Verwendung von mit Merck-Siliziumdioxid (60 μm, 25 g) gefüllten Säule mit einem Durchmesser von 27 mm durchgeführt; die Strukturen der Endprodukte wurden mittels LCMS auf einem 2890/ZMD-Mikromass-System von Waters unter Verwendung der folgenden Parameter bestätigt und sind als Retentionszeit (RT) in Minuten angegeben:

Säule:	Waters Symmetry C18 3,5 pm 4,6 × 50 mm
Lösungsmittel A:	H₂O
Lösungsmittel B:	CH₃CN
Lösungsmittel C:	Methanol + 5% HCOOH
Durchflußrate:	2,5 ml/min
Laufzeit:	5 Minuten mit einem 4,5-Minuten-Gradienten von 0–100% C
Wellenlänge:	254 nm, Bandbreite 10 nm
Massendetektor:	ZMD Micromass
Injektionsvolumen:	0,005 ml

(viii) Die analytische LCMS für nicht durch Robotersynthese hergestellte Verbindung auf einem Waters-Alliance-HT-System unter Verwendung der folgenden Parameter durchgeführt wurde und als Retentionszeit (RT) in Minuten angegeben werden:

Säule:	2,0 mm × 5 cm Phenomenex Max-RP 80A
Lösungsmittel A:	Wasser
Lösungsmittel B:	Acetonitril
Lösungsmittel C:	Methanol/1% Ameisensäure oder Waser/1% Ameisensäure
Durchflußrate:	1,1 ml/min
Laufzeit:	5 Minuten mit einem 4,5-Minuten-Gradienten von 0–95% B + konstante 5% Lösungsmittel C
Wellenlänge:	254 nm, Bandbreite 10 nm
Injektionsvolumen:	0,005 ml
Massendetektor:	Micromass ZMD

(ix) Präparative Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) entweder auf einem präparativen LCMS-Instrument von Waters unter Messung der Retentionszeit (RT) in Minuten:

Säule:	β-basisches Hypercil (21 × 100 mm) 5 μm
Lösungsmittel A:	Wasser/0,1% Ammoniumcarbonat
Lösungsmittel B:	Acetonitril
Durchflußrate:	25 ml/min
Laufzeit:	10 Minuten mit einem 7,5-Minuten-Gradienten von 0–100% B
Wellenlänge:	254 nm, Bandbreite 10 nm
Injektionsvolumen:	1–1,5 ml
Massendetektor:	Micromass ZMD

– einem präparativen HPLC-Instrument von Gilson unter Messung der Retentionszeit (RT) in Minuten:

Säule:	21 mm × 15 cm Phenomenex Luna2 C 18
Lösungsmittel A:	Wasser + 0,2% Trifluoressigsäure
Lösungsmittel B:	Acetonitril + 0,2% Trifluoressigsäure
Durchflußrate:	21 ml/min
Laufzeit:	20 Minuten mit verschiedenen 10-Minuten-Gradienten von 5–100% B
Wellenlänge:	254 nm, Bandbreite 10 nm
Injektionsvolumen:	0,1–4,0 ml

(x) Zwischenprodukte nicht generell vollständig durchcharakterisiert wurden und die Reinheit durch Analyse mittels Dünnschichtchromatographie (DC), HPLC, Infrarot (IR), MS oder NMR abgeschätzt wurde.

Besondere Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, in denen * den Verknüpfungspunkt der Gruppe in jeder Tabelle mit der Verbindung der Formel (I) über jeder Tabelle wiedergibt: Tabelle 1

Tabelle 2
Tabelle 3

Tabelle 4

Tabelle 5
Beispiel 1 – Herstellung von Verbindung 1 in Tabelle 1 – {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl]-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyldihydrogenphosphat
Di(tert-butyl)-{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methylphosphat (400 mg, 0,53 mmol) wurde in Dioxan (20 ml) suspendiert und 15 Stunden bei Umgebungstemperatur mit einer Lösung von Salzsäure (4,0 N) in Dioxan (795 μl, 3,18 mmol) behandelt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und bei 50°C im Vakuum getrocknet, was Verbindung 1 in Tabelle 1 (360 mg, 94% Ausbeute) ergab:
¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,88 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,84 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,58 (d, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,54 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 644,5 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di(tert-butyl)-{1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Mischung von 4-Benzyloxy-3-methoxybenzaldehyd (157 g, 649 mmol), Natriumacetat (106 g, 1,29 mol), Hydroxylaminhydrochlorid (90 g, 1,29 mol) und Essigsäure (500 ml) wurde 21 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Eis/Wasser (1000 ml) versetzt, wobei sich ein klebriger Feststoff bildete. Die Mischung wurde mit Natronlauge neutralisiert und dann mit Dichlormethan (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit 1,0 N Natriumhydroxid (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels, Triturieren des Rückstands mit Hexan:Essigsäureethylester (3:1) und Vakuumfiltration des Feststoffs wurde 4-Benzyloxy-3-methoxybenzonitril (123 g, 80% Ausbeute) in Form eines braunen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 7,38 (m, 7H), 7,19 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,80 (s, 3H): MS (–ve ESI): 238 (M – H)^–.
b) Salpetersäure (40 ml, 4,40 mmol) wurde bei 5°C langsam mit Essigsäure (17 ml) versetzt. Nach Zugabe von pulverförmigem 4-Benzyloxy-3-methoxybenzonitril (10 g, 42 mmol) wurde die Mischung über einen Zeitraum von 10 Minuten auf 23°C erwärmt. Es trat eine Exotherme auf, und die Temperatur wurde mit einem Eisbad auf < 30°C reguliert. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 23°C gerührt und dann in Eis/Wasser (1000 ml) gegossen. Nach 2 Stunden Rühren wurde der gelbe Feststoff abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitrobenzonitril (10,1 g, 85% Ausbeute) in Form eines gelben Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 7,95 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 5,30 (s, 2H), 3,95 (s, 3H): MS (–ve ESI): 283 (M –H)^–.
c) Eine Mischung von 4-Benzyloxy-3-methoxy-6-nitrobenzonitril (46 g, 162 mmol), Natriumhydrogencarbonat (95 g, 1,13 mol), Wasser (750 ml), Dichlormethan (550 ml) und Tetrabutylammoniumchlorid (30 g, 108 mmol) wurde bei 20°C schnell gerührt und über einen Zeitraum von 2 Stunden portionsweise mit Natriumdithionit (66 g, 379 mmol) behandelt. Die Mischung wurde noch eine Stunde gerührt, wonach die Phasen getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 200 ml). extrahiert, wonach die vereinigte organische Lösung mit Wasser (300 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Aufkonzentrieren der Lösung auf 250 ml wurde 4,0 M Salzsäure in 1,4-Dioxan (150 ml, 0,6 mol) zugegeben und dann mit Diethylether (100 ml) verdünnt und auf Eis gekühlt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit Diethylether gewaschen. Dann wurde der Feststoff in Methanol (1000 ml) gelöst, wonach Natriumhydrogencarbonatlösung (800 ml) bis zu einem pH-Wert von 8 zugegeben und 1 Stunde gerührt wurde. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 2-Amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzonitril (34 g, 82% Ausbeute) in Form eines hellbraunen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 7,40 (m, 5H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,60 (br s, 2H), 5,02 (s, 2H), 3,65 (s, 3H): MS (+ve ESI): 254 (M + H)⁺.
d) 2-Amino-4-(benzyloxy)-5-methoxybenzonitril (100 g, 394 mmol) in Toluol (1400 ml) wurde am Rückfluß mit Dimethylformamiddimethylacetal (100 ml, 940 mmol) behandelt, wobei langsam Lösungsmittel abdestilliert wurde, um die Innentemperatur bei 105°C zu halten. Nach 3 Stunden wurde die Lösung abgekühlt und zur Entfernung einer kleinen Menge Feststoff filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats im Vakuum wurde der Rückstand mit Diethylether trituriert und der Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt und im Vakuum getrocknet, was N'-(5-(Benzyloxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (110 g, 90% Ausbeute) in Form eines braunen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 7,90 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,95 (s, 3H): MS (+ve ESI): 310 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 308 (M – H)^–.
e) N'-(5-(Benzyloxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (110 g, 356 mmol) und Trifluoressigsäure (600 ml) wurden 15 min zusammen am Rückfluß erhitzt. Durch Eindampfen und Eindampfen zusammen mit Toluol, Triturieren mit Diethylether und Sammeln des Feststoffs durch Vakuumfiltration und Trocknen im Vakuum wurde N-(2-Cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (112 g, 95% Ausbeute) in Form eines hellbraunen Trifluoracetatsalzes erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,39 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,17 (s, 3H): MS (+ve ESI): 220 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 218 (M – H)^–.
f) Eine Mischung von N'-(2-Cyano-5-hydroxy-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (21,9 g, 66 mmol), Cäsiumcarbonat (998 g, 300 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (11 ml, 110 mmol) in Acetonitril (300 ml) wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand in Wasser (200 ml) wurde mit Dichlormethan (2 × 150 ml) extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Diethylether trituriert. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und im Vakuum getrocknet, was N'-(5-(3-Chlorpropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (17,7 g, 91% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,89 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,18 (m, 2H): MS (+ve ESI): 296,4 (M + H)⁺.
g) N'-(5-(3-Chlorpropoxy)-2-cyano-4-methoxyphenyl)-N,N-dimethylimidoformamid (230 mg, 0,78 mmol) wurde in Essigsäure (0,7 ml) am Rückfluß 1 Stunde mit (5-Amino-1H-pyrazol-3-yl)essigsäuremethylester (CAS 174891-10-2; WO 95/33724 ) (110 mg, 0,74 mmol) umgesetzt. Die Mischung wurde abgekühlt, wonach die Essigsäure abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/1% methanolischem Ammoniak (90:10) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was (5-((7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)essigsäuremethylester (219 mg, 69% Ausbeute) in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,75-3,85 (m, s, 4H), 3,65 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (s, 3H): MS (+ve ESI): 406,5 (M + H)⁺.
h) (5-((7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)essigsäuremethylester (100 mg, 0,247 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (1,2 ml)/Wasser (0,6 ml) bei Umgebungstemperatur über Nacht mit Lithiumhydroxid (21 mg, 0,493 mmol) umgesetzt. Die Mischung wurde mit 6,0 N Salzsäure bis pH 4 angesäuert, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, was (5-((7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)essigsäure (72 mg, 75% Ausbeute) in Form eines beigefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H): MS (+ve ESI): 392, 5, 394,5 (M + H)⁺.
i) (5-((7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)essigsäure (7,83 g, 20 mmol) in Dimethylformamid (78 ml) wurde in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimmid-hydrochlorid (4,2 g, 22 mmol), 2-Hydroxypyridin-1-oxid (2,22 g, 20 mmol) und Diisopropylethylamin (2,8 g, 22 mmol) bei 50°C 1,7 Stunden mit 3-Fluoranilin (2,44 g, 22 mmol) umgesetzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser trituriert (zweimal) und durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95:3 bis 85:15) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-(5-((7-(3- Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (4,5 g, 46% Ausbeute) in Form eines beigefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,26 (m, 2H): MS (+ve ESI): 485,6 (M + H)⁺.
j) Eine Lösung von 2-(5-((7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (121 mg, 0,25 mmol) in Dimethylacetamid (1 ml) wurde mit Piperidin-4-ylmethanol (115 mg, 1 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 9 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und im Vakuum von den flüchtigen Substanzen befreit. Durch Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)Piperidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (80 mg, 57% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,32 (d, 2H), 3,27 (m, 2H), 2,98 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,42 (m, 2H): MS (+ve ESI): 564,6 (M + H)⁺.
k) N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[4-(hydroxymethyl)Piperidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (450 mg, 1 mmol) wurde in Dimethylformamid (2 ml) gelöst, wonach die Mischung bei Umgebungstemperatur mit Tetrazol (224 mg, 4 mmol) und Di-tert-butyldiethylphosphoramidit (479 μl, 2 mmol) versetzt und noch 3 Stunden unter Argon gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung auf –60°C abgekühlt und langsam mit einer Lösung von Monoperoxyphthalsäure-Magnesiumsalz (297 mg, 0,6 mmol) in Dimethylformamid (1,5 ml) versetzt. Diese Mischung wurde dann 1,5 Stunden bei –60°C gerührt, wonach eine Lösung von Natriummetabisulfit (1,5 g, 10 mmol) in Wasser (2 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung langsam auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und eingedampft wurde, wonach der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:3,0 N methanolischem Ammoniak (100:0 bis 92:8) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was Di(tert-butyl){1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methylphosphat (420 mg, 70% Ausbeute) in Form eines cremefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,46 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 2,91 (d, 2H), 2,46 (t, 2H), 1,96 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,41 (s, 18H), 1,25 (m, 2H): MS (+ve ESI): 756,6 (M + H)⁺.

Beispiel 2 – Herstellung von Verbindung 2 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat (320 mg, 0,428 mmol), wurde Verbindung 2 in Tabelle 1 (260 mg, 86% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, CD₃COOD): 8,92 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,42 (m, 6H), 2,32 (m, 2H), 1,31 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 636,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Suspension von 3-{[7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (3,91 g, 10 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde in Gegenwart von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (2,01 g, 10,5 mmol) und 2-Hydroxypyridin-1-oxid (1,11 g, 10 mmol) bei 60°C 1,75 Stunden mit 3,5-Difluoranilin (1,42 g, 11 mmol) umgesetzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zweimal mit Wasser trituriert. Die erhaltene feuchte Paste wurde in einer Mischung von Dichlormethan:Wasser (80:20) gelöst, auf Kieselgel aufgezogen und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95:5 bis 85:15) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-(5-((7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)-N-(3,5-difluorphenyl)acetamid (2,45 g, 49% Ausbeute) in Form eine beigefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,47 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H): MS (+ve ESI): 503,5, 505,5 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1j, aber ausgehend von 2-(Ethylamino)ethanol (89 mg, 1 mmol) und 2-(5-((7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl)amino)-1H-pyrazol-3-yl)-N-(3,5-difluorphenyl)acetamid (130 mg, 0,26 mmol) wurde N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (124 mg, 86% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,30 (m, 6H), 2,29 (m, 2H), 1,27 (t, 3H): MS (+ve ESI): 556,5 (M + H)⁺.
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1k, aber ausgehend von N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (400 mg, 0,72 mmol), wurde Di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat (320 mg, 60% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,36 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,83 (t, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,77 (q, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,88 (t, 3H): MS (+ve ESI): 748,5 (M + H)⁺.

Beispiel 3 – Herstellung von Verbindung 3 in Tabelle 1 – {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (130 mg, 0,171 mmol), wurde Verbindung 3 in Tabelle 1 (91 mg, 74% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, CD₃COOD): 8,91 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,82 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 648,3 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 2b, aber ausgehend von L-Prolinol (101 mg, 1 mmol) wurde N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (85 mg, 57% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,72-3,82 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,95-2,20 (m, 2H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H): MS (+ve ESI): 568,6 (M + H)⁺.
b) N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (650 mg, 1,14 mmol) wurde in Dimethylacetamid (4 ml) gelöst. Nach Zugabe von Tetrazol (160 mg, 2,3 mmol) und Di-tert-butyldiethylphosphoramidit (637 μl, 2,3 mmol) wurde die Mischung noch 3 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Argon gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde zurückgewonnen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in Tetrahydrofuran (18 ml) bei 0°C gelöst, wonach die Lösung mit Wasserstoffperoxid (30%ig, 335 μl) versetzt und 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und bei 0°C mit Natriummetabisulfit (1,08 g) in Wasser (5 ml) versetzt, wonach der Ansatz auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde. Dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde zurückgewonnen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol: 3,0 N methanolischem Ammoniak (95:5:0 bis 95:0:5) als Elutionsmittel gereinigt, was Di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (133 mg, 15% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,44 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,20 (q, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,68 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (s, 18H): MS (+ve ESI): 760,5 (M + H)⁺.

Beispiel 4 – Herstellung von Verbindung 4 in Tabelle 1 – {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di (tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (350 mg, 0,46 mmol) wurde Verbindung 4 in Tabelle 1 (305 mg, 92% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 8,90 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,87 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H) 3,28 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 648,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di(tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 2b, aber ausgehend von D-Prolinol (101 mg, 1 mmol), wurde N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (85 mg, 57% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,22 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,78 (m, 1H): MS (+ve ESI): 568,5 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 3b, aber ausgehend von N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (600 mg, 1,06 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (361 mg, 45% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,45 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7, 13 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,22 (q, 1H), 1,96 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,38 (s, 18H): MS (+ve ESI): 760,5 (M + H)⁺.

Beispiel 5 – Herstellung von Verbindung 5 in Tabelle 1 – {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (282 mg, 0,38 mmol) wurde Verbindung 5 in Tabelle 1 (265 mg, 97% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,84 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 630,6 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1j, aber ausgehend von L-Prolinol (121 mg, 0,25 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (86 mg, 62% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 3H), 6,85-6,92 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,10-3,30 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 1,85-1,95 (m, 1H), 1,70-7,85 (m, 1H): MS (+ve ESI): 549,6 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1k, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (275 mg, 0,5 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (255 mg, 69% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,46 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,38 (s, 18H): MS (+ve ESI): 742,7 (M + H)⁺.

Beispiel 6 – Herstellung von Verbindung 6 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat (316 mg, 0,41 mmol) wurde Verbindung 6 in Tabelle 1 (300 mg, 100% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 0,95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 650,3 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) 5-{[7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-3-yl)essigsäure (3,91 g, 10 mmol) wurde unter Argon bei 0°C in Gegenwart von 2,3-Difluoranilin (1,55 g, 12 mmol) in Pyridin (20 ml) suspendiert. Nach langsamer Zugabe von Phosphoroxidchlorid (1,53 g, 10 mmol) in Essigsäureethylester (2 ml) bei 0°C wurde die erhaltene Mischung über einen Zeitraum von 1,5 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester (150 ml) und Diethylether (50 ml) verdünnt, was zur Ausfällung eines roten Feststoffs führte. Der Feststoff wurde abgesaugt, getrocknet, und in Wasser (100 ml) resuspendiert. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und durch Zugabe von 1,5 N wäßriger Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Nach 15 Minuten Rühren wurde der Feststoff gesammelt, getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan:Methanol (95/5) und Erhöhung der Polarität auf Dichlormethan:methanolisches Ammoniak (95:2) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid in Form eines rosafarbenen Feststoffs (2,55 g, 50% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,84 (m, 2H), 2,30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 503,9 (M + H)⁺.
b) Eine Lösung von 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (855 mg, 17 mmol) in Dimethylacetamid (8 ml) wurde mit 2-(Propylamino)ethanol (700 mg, 68 mmol) und Kaliumiodid (564 mg, 34 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 5 Stunden auf 85°C erhitzt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Diethylether trituriert und der Feststoff abgesaugt. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (90:10) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) als Elutionsmittel wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (650 mg, 67% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 3,15-3,20 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 570,3 (M + H)⁺.
c) Eine Lösung von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (569 mg, 1 mmol) in Dimethylformamid (2,5 ml) wurde unter Argon bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Tetrazol (210 mg, 3 mmol) langsam mit Di-tert-butyldiethylphosphoramidit (417 μm, 1,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, auf –10°C abgekühlt und langsam mit Wasserstoffperoxid (134 μm einer 9,0 N Lösung, 1,2 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde bei 0°C Natriummetabisulfit (570 mg, 3 mmol) in Wasser (2 ml) zugegeben und die Mischung 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Danach wurde die Mischung aufkonzentriert und mit Dichlormethan/Methanol (8:2) versetzt, wonach der Feststoff abfiltriert und mit Dichlormethan/Methanol gewaschen wurde. Durch Aufkonzentrieren des Filtrats im Vakuum gefolgt von Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (90:10) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) (90:10:1) als Elutionsmittel wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (319 mg, 42% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,20-4,35 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,44 (s, 18H), 0,95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 762,5 (M + H)⁺.

Die oben in Form des Dihydrochloridsalzes synthetisierte Verbindung 6 konnte auch nach der folgenden Methode in Form der freien Base hergestellt werden:

d) 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat-dihydrochlorid (10 g, 13 mmol) wurde in Methanol (300 ml) gelöst, wonach die Lösung mit Cyclohexanoxid (12,7 g, 130 mmol) versetzt wurde. Die Lösung wurde 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Die Mischung wurde mit Diethylether (100 ml) verdünnt, wonach der Feststoff abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, was 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2- oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat (7,65 g, 88% Ausbeute) in Form eines hellgelben Pulvers ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,24 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, 3H): MS (+ve ESI): 650 (M + H)⁺. Berechnet für C₂₈H₃₄F₂N₇O₇P + 1,04 H₂O + 0,03 Et₂O: C, 50,37%; H, 5,47%; N, 14,62%; gefunden: C, 50,02%; H, 5,54%; N, 14,48%.

Beispiel 7 – Herstellung von Verbindung 7 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat (465 mg, 0,6 mmol), wurde Verbindung 7 in Tabelle 1 (480 mg, 100% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,33 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,05 (d, 6H).
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Lösung von Isobutylamin (30,7 g, 420 mmol) in Methanol (100 ml) wurde bei –65°C unter Argon langsam mit einer auf –60°C abgekühlten Lösung von Ethylenoxid (5,28 g, 120 mmol) in Methanol (14 ml) versetzt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 14 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und im Vakuum aufkonzentriert, wonach das verbliebene Öl durch Destillation gereinigt wurde (Kp. 130°C/0,5 mmHg), was 2-(Isobutylamino)ethanol (11 g, 78% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 4,40 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,30 (d, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,85 (d, 6H).
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-(Isobutylamino)ethanol (936 mg, 80 mmol) und unter Erhitzen auf 90°C über einen Zeitraum von 3,5 Stunden, wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (810 mg, 69% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H): MS (+ve ESI): 584,3 (M + H)⁺.
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (4,96 mg, 8,5 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat (4,7 g, 71% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,12 (d, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,45 (s, 18H), 1,02 (d, 6H): MS (+ve ESI): 776,8 (M + H)⁺.

Beispiel 8 – Herstellung von Verbindung 8 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat (325 mg, 0,42 mmol), wurde Verbindung 8 in Tabelle 1 (315 mg, 98% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,11 (d, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,02 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 664,3 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)-6-methoxychinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3,5-difluorphenyl)acetamid (2,0 g, 4,0 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml), Kaliumiodid (1,33 g, 8,0 mmol) wurde unter Argon 8 Stunden bei 60°C mit 2-(Isobutylamino)ethanol (1,88 g, 16 mmol) umgesetzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95:5) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) (95:5:1) als Elutionsmittel gereinigt, was N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6-methoxychina zolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (1,05 g, 45% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,17-2,98 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,13 (m, 1H), 1,01 (d, 6H): MS (+ve ESI): 584,3 (M + H)⁺.
b) Eine Lösung von N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (1,03 g, 1,73 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) wurde in Gegenwart von Tetrazol (431 mg, 6,16 mmol) langsam mit Di-tert-butyl-diethylphosphoramidit (1,25 ml, 4,18 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit Dichlormethan (30 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) gewaschen, wonach die wäßrige Phase mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde. Das Rohprodukt wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und langsam mit Wasserstoffperoxid (30% w/w, 0,40 ml, 3,9 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (1,08 g, 5,7 mmol) in Wasser (2 ml) behandelt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester (30 ml) verdünnt, mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) gewaschen und zweimal mit Essigsäureethylester (20 ml) extrahiert. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und nachfolgende Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (98:2) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) (95:5:1) wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7- yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat (335 mg, 25% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 12,35 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,65 (m, 4H), 2,21 (d, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,39 (s, 18H), 0,83 (d, 6H): MS (+ve ESI): 776,4 (M + H)⁺.

Beispiel 9 – Herstellung von Verbindung 9 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat (510 mg, 0,67 mmol), wurde Verbindung 9 in Tabelle 1 (503 mg, 42% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 2,26-2,36 (m, 2H), 1,68-1,79 (m, 2H), 0,94 (t, 3H): MS (+ve ESI): 649,9 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 8a, aber ausgehend von 2-(Propylamino)ethanol (1,83 ml, 16 mmol), wurde N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}-6-methoxychina zolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (900 mg, 39% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,63 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,35 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1, 92 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 0,83 (t, 3H): MS (+ve ESI): 570,3 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 8b, aber ausgehend von N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (880 mg, 1,54 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat (525 mg, 45% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 12,35 (s, 1H), 10,63 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,94 (t, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,91 (t, 2H), 1,39 (s, 18H), 0,83 (t, 3H): MS (+ve ESI): 762,6 (M + H)⁺.

Beispiel 10 – Herstellung von Verbindung 10 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat (450 mg, 0,59 mmol), wurde Verbindung 10 in Tabelle 1 (420 mg, 99% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,05 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 646,6 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5a, aber ausgehend von 2-(Isobutylamino)ethanol (181 mg, 1,55 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (101 mg, 57% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,00 (d, 6H): MS (+ve ESI): 566,3 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5b, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isobutyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (565 mg, 1 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethylphosphat (420 mg, 55% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,37 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,09 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,57 (m, 4H), 2,11 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,29 (s, 18H), 0,74 (d, 6H): MS (+ve ESI): 758,5 (M + H)⁺.

Beispiel 11 – Herstellung von Verbindung 11 in Tabelle 1 – 2-{(2,2-Dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (350 mg, 0,45 mmol), wurde Verbindung 11 in Tabelle 1 (325 mg, 100% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,09 (s, 9H):
MS (+ve ESI): 660,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{(2,2-dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Lösung von (2,2-Dimethylpropyl)amin (13 g, 150 mmol) in Methanol (15 ml) wurde unter Argon bei –30°C langsam mit auf –20°C abgekühltem Ethylenoxid (2,5 ml, 5,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Destillation gereinigt (Kp. 132°C/9 mmHg), was 2-((2,2-Dimethylpropyl)amino)ethanol (6,4 g, 97% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 3,70 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,81 (m, 2H), 0,98 (s, 9H)
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5a, aber ausgehend von 2-((2,2-Dimethylpropyl)amino)ethanol (203 mg, 1,55 mmol), wurde 2-{3-[(7-{3-[(2,2-Dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (111 mg, 61% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,20 (dd, 2H), 2,35 (m, 2H), 1,07 (s, 9H): MS (+ve ESI): 580,3 (M + H)⁺.
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5b, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[(2,2-Dimethylpropyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (1,33 g, 2,3 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{(2,2-dimethylpropyl) [3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (620 mg, 40% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,31 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,10 (s, 9H): MS (+ve ESI): 716,4 (M + H)⁺.

Beispiel 12 – Herstellung von Verbindung 12 in Tabelle 1 – 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]- 6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-ylphosphat (540 mg, 0,72 mmol), wurde Verbindung 12 von Tabelle 1 (500 mg, 98% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 6,82 (m, 2H), 4,45-4,66 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,65 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 630,2 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-ylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5a, aber ausgehend von Piperidin-3-ol (101 mg, 1 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-[3-{(7-[3-(3-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}amino)-1H-pyrazol-5-yl]acetamid (65 mg, 47% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 2,80-3,50 (m, 6H), 1,30-2,40 (m, 6H): MS (+ve ESI): 550,6 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5b, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-[3-{(7-[3-(3-hydroxypiperidin-1-yl)propoxy]-6-methoxychinazolin-4-yl}amino)-1H-pyrazol-5-yl]acetamid (604 mg, 1,1 mmol), wurde Di-tert-butyl-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-ylphosphat (550 mg, 67% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,38 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,09 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,87 (m, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,35 (m, 22H): MS (+ve ESI): 742,5 (M + H)⁺.

Beispiel 13 – Herstellung von Verbindung 13 in Tabelle 1 – {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (445 mg, 0,59 mmol), wurde Verbindung 13 von Tabelle 1 (440 mg, 94% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 648,3 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von (2R)-Pyrrolidin-2-ylmethanol (101 mg, 1 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (134 mg, 79% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,70-3,85 (m, 1H), 3,52-3,70 (m, 4H), 3,15-3,30 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 1,75-2,20 (m, 4H): MS ES⁺: 568,2 (M + H)⁺ MS (+ve ESI): 568,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (1,1 g, 1,9 mmol), wurde Di-tert-butyl-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (453 mg, 31% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 10,24 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,17 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,56 (t, 1H), 3,54 (t, 1H), 3,08 (t, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,20 (q, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,69 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (s, 9H): MS (+ve ESI): 758,5 (M + H)⁺.

Die oben in Form des Dihydrochloridsalzes synthetisierte Verbindung 13 konnte auch nach der folgenden Methode in Form der freien Base hergestellt werden:

c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6d, aber ausgehend von Verbindung 13, wurde die freie Base der Verbindung 13 in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,30 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 3H), 6,70 (s, 1H), 4,30-4,40 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,30-3,35 (m, 1H), 3,20-3,25 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 3H): MS (+ve ESI): 648 (M + H)⁺. Berechnet für C₂₈H₃₂F₂N₇O₇P + 2,3 H₂O: C, 48,8%; H, 5,35%; N, 14,23%; gefunden: C, 48,95%; H, 5,03%; N, 14,15%

Beispiel 14 – Herstellung von Verbindung 14 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethylphosphat (400 mg, 0,53 mmol), wurde Verbindung 14 in Tabelle 1 (290 mg, 77% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 4,37 (m, 6H), 4,04 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,87 (s, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,39 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 646,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine auf –65°C abgekühlte Lösung von Propargylamin (16,5 g, 300 mmol) in Methanol (60 ml) wurde unter Argon langsam mit einer auf –40°C abgekühlten Lösung von Ethylenoxid (3,3 g, 75 mmol) in Methanol (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 16 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand durch Destillation gereinigt wurde, was 2- (Prop-2-in-1-ylamino)ethanol (5,0 g, 67% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 3,91 (m, 2H), 3,65 (m, 3H), 3,06 (m, 2H).
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 8a, aber ausgehend von 2-(Prop-2-in-1-ylamino)ethanol (99 mg, 1 mmol) und unter 12 Stunden Erhitzen auf 105°C, wurde N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-in-1-yl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (50 mg, 31% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 566,2 (M + H)⁺.
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 8b, aber ausgehend von N-(3,5-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-in-1-yl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (734 mg, 1,3 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethylphosphat (400 mg, 41% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,51 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,95 (m, 5H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).

Beispiel 15 – Herstellung von Verbindung 15 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl)oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethylphosphat (450 mg, 0,59 mmol), wurde Verbindung 15 von Tabelle 1 (405 mg, 95% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 8,90 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,31 (m, 6H):
MS (+ve ESI): 650,3 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-(Isopropylamino)ethanol (103 mg, 1 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (84 mg, 49% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 2H), 3,81 (m, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,20 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 1,33 (m, 6H): MS (+ve ESI): 570,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(isopropyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (650 mg, 1,14 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7- yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethylphosphat (520 mg, 60% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,60 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,36 (s, 18H), 0,94 (m, 6H): MS (+ve ESI): 762,7 (M + H)⁺.

Beispiel 16 – Herstellung von Verbindung 16 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethylphosphat (630 mg, 0,84 mmol), wurde Verbindung 16 in Tabelle 1 (540 mg, 86% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,89 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 4,29 (m, 6H), 3,99 (m, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,32 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 646,3 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-(Prop-2-in-1-ylamino)ethanol (99 mg, 1 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-in-1-yl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (128 mg, 75% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,80 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 566,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(prop-2-in-1-yl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (680 mg, 1,2 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethylphosphat (630 mg, 70% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,45 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,17 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,16 (m, 2H), 3,85 (m, 7H), 3,45 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,35 (m, 18H): MS (+ve ESI): 758,5 (M + H)⁺.

Beispiel 17 – Herstellung von Verbindung 17 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethylphosphat (500 mg, 0,64 mmol), wurde Verbindung 17 in Tabelle 1 (450 mg, 94% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,91 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,34 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 666,2 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-((2-Methoxyethyl)amino)ethanol (119 mg, 1 mmol – hergestellt gemäß A.A. Santilli et al, J. Heterocycl. Chem. 1972, 9, 309-13), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (124 mg, 71% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,36 (m, 5H), 2,31 (m, 2H): MS (+ve ESI): 586,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (800 mg, 1,4 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethylphosphat (560 mg, 53% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,93 (t, 3H), 3,85 (m, 4H), 3,38 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,74 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,39 (m, 18H): MS (+ve ESI) 778,6 (M + H)⁺.

Beispiel 18 – Herstellung von Verbindung 18 in Tabelle 1 – 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (729 mg, 1,04 mmol), wurde Verbindung 18 in Tabelle 1 (505 mg, 72% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,85 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,33 (m, 3H), 6,83 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,24 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 590,1 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5a, aber ausgehend von 2-(Cyclopropylamino)ethanol (156 mg, 1,55 mmol) wurde 2-{3-[(7-{3-[Cyclopropyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (22 mg, 13% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,94 (m, 2H): MS (+ve ESI): 550,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5b, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Cyclopropyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (1,1 g, 2,0 mmol), wurde ein Gemisch von Di-tert-butyl-2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (150 mg, 10% Ausbeute) zusammen mit Di-tert-butyl-2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (730 mg, 52% Ausbeute) erhalten, welches im nächsten Schritt verwendet wurde: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,33 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,47 (s, 18H): MS (+ve ESI): 702,5 (M + H)⁺.

Beispiel 19 – Herstellung von Verbindung 19 in Tabelle 1 – 2-{(Cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (400 mg, 0,508 mmol), wurde Verbindung 19 in Tabelle 1 (365 mg, 96% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,92 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,87 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 676,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluor phenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Lösung von Glyzinsäureethylester (5,86 g, 42 mmol) in Dichlormethan (100 ml) und Triethylamin (14,6 ml, 105 mmol) wurde bei 0°C langsam mit Cyclobutancarbonylchlorid (5 ml, 43,8 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung 14 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit verdünnter Salzsäure (1,0 N) gewaschen, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingedampft wurde. Durch Umkristallisieren aus Dichlormethan/Petrolether wurde N-(Cyclobutylcarbonyl)glyzinsäureethylester in Form eines weißen Feststoffs (7,78 g, 100% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,08 (t, 1H), 4,09 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,00-2,18 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,20 (t, 3H).
b) Eine Lösung von Diboran (100 ml einer 1,0 N Lösung in Tetrahydrofuran, 100 mmol) wurde mit N-(Cyclobutylcarbonyl)glyzinsäureethylester (7,6 g, 41 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) versetzt und 24 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Zugabe von weiterem Diboran (20 ml einer 1,0 N Lösung in Tetrahydrofuran, (20 mmol) wurde noch 8 Stunden erhitzt. Nach vorsichtiger Zugabe von Methanol (20 ml) wurde der Ansatz 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann langsam mit Salzsäure (6 ml einer 6,0 N Lösung) versetzt. Der Ansatz wurde im Vakuum aufkonzentriert und mit Dichlormethan versetzt, wonach die feste Substanz abgesaugt wurde. Das organische Filtrat wurde getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (96:4) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) (94:5:1) gereinigt, was 2-((Cyclobutylmethyl)amino)ethanol (4,16 g, 78% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,38 (br s, 1H), 3,65 (t, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,62 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,72-1,94 (m, 4H).
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-((Cyclobutylmethyl) amino)ethanol (129 mg, 1 mmol), wurde 2-{3-[(7-{3-[(Cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (134 mg, 75% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,49 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,75 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60-3,80 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 4H), 2,50-2,80 (m, 4H), 1,60-2,40 (m, 7H): MS (+ve ESI): 596,2 (M + H)⁺.
d) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[(Cyclobutylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (773 mg, 1,3 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{(cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (400 mg, 40% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,45 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 2,47 (m, 3H), 1,88 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,36 (s, 18H): MS (+ve ESI): 788,8 (M + H)⁺.

Beispiel 20 – Herstellung von Verbindung 20 in Tabelle 1 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethylphosphat (450 mg, 0,56 mmol), wurde Verbindung 20 in Tabelle 1 (405 mg, 46% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,57 (br s, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,43 (t, 2H), 2,97 (m, 2H), 2,33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 686,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Lösung von 3-Brom-1,1,1-trifluorpropan (5,5 ml, 51,6 mmol) in Dioxan (50 ml) wurde mit Ethanolamin (3 ml, 51,25 mmol) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (14,2 g, 102 mmol) 36 Stunden auf 60°C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (95:5) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) (95:5:1) als Elutionsmittel gereinigt, was 2-((3,3,3-Trifluorpropyl)amino)ethanol (4,47 g, 55% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 3,56 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,57 (m, 2H).
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5a, aber ausgehend von 2-((3,3,3-Trifluorpropyl)amino)ethanol (221 mg, 1,55 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (77 mg, 41% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,79 (t, 2H), 3,51 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,29 (m, 2H): MS (+ve ESI): 606,2 (M + H)⁺.
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5b, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (651 mg, 1,07 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethylphosphat (455 mg, 53% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,45 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (q, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,66 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,37 (s, 18H): MS (+ve ESI): 797,9 (M + H)⁺.

Beispiel 21 – Herstellung von Verbindung 21 in Tabelle 1 – 2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von 2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl-Di-tert-butylphosphat (310 mg, 0,408 mmol), wurde Verbindung 21 in Tabelle 1 (293 mg, 100% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,92 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 5, 63 (m, 1H), 5,56 (m, 1H), 4,30 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 2,33 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 648,3 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl-Di-tert-butylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Lösung von Allylamin (14 g, 250 mmol) in Methanol (20 ml) wurde bei –20°C mit Ethylenoxid (2,5 ml, 50 mmol – auf –20°C abgekühlt) versetzt. Die Mischung wurde 14 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und das verbliebene Öl durch Destillation gereinigt wurde (Kp. 140°C/14 mmHg), was 2-(Allylamino)ethanol (4,2 g, 84% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 5,83 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,50 (m, 2H).
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-(Allylamino)ethanol (101 mg, 1 mmol), wurde 2-{3-[(7-{3-[Allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (99 mg, 58% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,01 (m, 1H), 5,60 (m, 2H), 4,31 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (m, 4H), 3,82 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 2,34 (m, 2H): MS (+ve ESI): 568,2 (M + H)⁺.
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Allyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (1,0 g, 1,76 mmol), wurde 2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluor phenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyl-Di-tert-butylphosphat (310 mg, 23% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,74 (m, 2H), 4,30 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,45 (s, 18H): MS (+ve ESI): 760,5 (M + H)⁺.

Beispiel 22 – Herstellung von Verbindung 22 in Tabelle 1 – 2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (450 mg, 0,58 mmol), wurde Verbindung 22 in Tabelle 1 (420 mg, 98% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,91 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,28 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,25 (m, 4H), 1,70 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 662,5 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-(Cyclobutylamino)ethanol (117 mg, 1 mmol – hergestellt gemäß D.F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9) und Kaliumiodid (103 mg, 0,62 mmol) in Dimethylacetamid (2 ml) unter Argon über einen Zeitraum von 4 Stunden bei 95°C, wurde 2-{3-[(7-{3-[Cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (97 mg, 56% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,92 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (m, 3H), 3,68-3,80 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,22 (m, 4H), 1,65-1,82 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Cyclobutyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (668 mg, 1,15 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (450 mg, 51% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (m, 1), 7,18 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 3,15 (m, 1H), 2,62 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,39 (s, 18H): MS (+ve ESI): 774,8 (M + H)⁺.

Beispiel 23 – Herstellung von Verbindung 23 in Tabelle 1 – 2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (360 mg, 0,46 mmol), wurde Verbindung 23 in Tabelle 1 (330 mg, 95% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, AcOD): 8,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,31 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 676,5 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-(Cyclopentylamino)ethanol (129 mg, 1 mmol – hergestellt gemäß D.F. Morrow et al, J. Med. Chem. 1973, 16, 736-9), wurde 2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (86 mg, 48% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,93 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 3,78 (m, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,72 (m, 2H): MS (+ve ESI): 596,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (654 mg, 1,1 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (364 mg, 42% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3, 83 (m, 4H), 3,07 (m, 1H), 2,68 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,35 (m, 20H): MS (+ve ESI): 789,0 (M + H)⁺.

Beispiel 24 – Herstellung von Verbindung 24 in Tabelle 1 – 2-{Cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Eine gerührte Suspension von Di-tert-butyl-2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (519 mg, 0,7 mmol) in Dichlormethan (15 ml) und Dioxan (30 ml) wurde mit Salzsäure 1,05 ml einer 4,0 N Lösung in Dioxan, 4,2 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 7 Stunden bei 45°C gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abgesaugt, wonach der Rückstand in Dichlormethan/Methanol (8:2) aufgenommen und die feste Substanz abfiltriert wurde. Das organische Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wonach der Rückstand mit Diethylether trituriert wurde, was Verbindung 24 in Tabelle 1 (430 mg, 88% Ausbeute) ergab:
¹H-NMR (DMSO d₆, ACOH): 8,91 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,64 (m, 1), 7,39 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,32 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 0,92 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 630,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Lösung von 2-{3-[(7-{3-[Cyclopropyl-(2- hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (793 mg, 1,4 mmol) in Dimethylformamid (8 ml) wurde in Gegenwart von Tetrazol (245 mg, 3,5 mmol) unter Argon bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten mit Di-tert-butyl-diethylphosphoramidit (523 μl, 2,1 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1,5 Stunden gerührt wurde.

Dann wurde die Lösung auf 5°C abgekühlt und langsam mit Cumolhydroperoxid (426 mg, 2,8 mmol) versetzt, wonach die Mischung 1 Stunde bei 50°C und noch 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abkühlen der Mischung auf 5°C wurde Triethylphosphit (415 mg, 2,5 mmol) zugegeben und der Ansatz 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, wonach die organische Phase abgetrennt, getrocknet und aufkonzentriert wurde. Das erhaltene Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (98:2) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) (95:5:1) als Elutionsmittel gereinigt, was Di-tert-butyl-2-{cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (630 mg, 59% Ausbeute) ergab:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,97 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,86 (m, 2H), 4,33 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 1,45 (s, 18H), 1,07 (m, 2H), 0,96 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 759,7 (M + H)⁺.
Beispiel 25 – Herstellung von Verbindung 25 in Tabelle 1 – 2-{(Cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (725 mg, 0,94 mmol), wurde Verbindung 25 in Tabelle 1 (661 mg, 90% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,95 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,56 (br s, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,19 (d, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,47 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 662,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine gerührte Lösung von Cyclopropylmethylamin (3,00 ml, 34,6 mmol) und Triethylamin (7 ml) in Dichlormethan (35 ml) wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 30 Minuten mit Chlorameisensäureethylester (4,2 ml, 37 mmol) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Mischung mit Wasser (20 ml) versetzt, wonach der pH-Wert durch Zugabe von 2,0 N Salzsäure auf 3 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was Ethyl(cyclopropylmethyl)carbamat (5,9 g, 100% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (CDCl₃): 7,24 (br s, 1H), 3,24 (m, 2H), 1,43 (t, 3H), 1,04 (m, 1H), 0,59 (m, 2H), 0,29 (m, 2H): MS (+ve ESI): 172 (M + H)⁺.
b) Eine Lösung von Diboran (130 ml einer 1,0 N Lösung in Tetrahydrofuran, 130 mmol) und Chlortrimethylsilan (34 ml, 268 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur mit einer Lösung von Ethyl(cyclopropylmethyl)carbamat (5,90 g, 34,6 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt, wonach die Mischung 48 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von Methanol (20 ml) wurde der Ansatz 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan (25 ml) gefolgt von Salzsäure (4 ml einer 6,0 N Lösung, 24 mmol) wurde der Ansatz 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von methanolischem Ammoniak (7,0 N) wurde der weiße Feststoff abgesaugt und das organische Filtrat im Vakuum eingedampft. Nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan bis Dichlormethan/Methanol (95:5) bis Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (7,0 N) (90:9:1) als Elutionsmittel wurde 2-((Cyclopropylmethyl)amino)ethanol in Form einer blaßgelben Flüssigkeit (2,99 g, 75% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 3,66 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,84 (d, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,58 (m, 2H), 0,35 (m, 2H)
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6b, aber ausgehend von 2-((Cyclopropylmethyl)amino)ethanol (115 mg, 1 mmol), wurde 2-{3-[(7-{3-[(Cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (6 mg, 3% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,23 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,35 (d, 2H), 1,90 (m, 2H), 0,83 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,08 (m, 2H): MS (+ve ESI): 582,2 (M + H)⁺.
d) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[(Cyclopropylmethyl)(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acet amid (673 mg, 1,16 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{(cyclopropylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (110 mg, 12% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,23 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,38 (d, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,37 (s, 18H), 0,83 (m, 1H), 0,42 (m, 2H), 0,09 (m, 2H): MS (+ve ESI): 774,7 (M + H)⁺.

Beispiel 26 – Herstellung von Verbindung 26 in Tabelle 1 – 2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (416 mg, 0,55 mmol), wurde Verbindung 26 in Tabelle 1 (455 mg, 100% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,94 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,27 (br s, 2H), 2,35 (t, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,68 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 644,2 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5a, aber ausgehend von 2-(Cyclobutylamino)ethanol (178 mg, 1,55 mmol), wurde 2-{3-[(7-{3-[Cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (42 mg, 24% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,96 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,29 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,08-2,39 (m, 6H), 1,76 (m, 1H), 1,69 (m, 1H): MS (+ve ESI): 564,2 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 5b, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-{Cyclobutyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-methoxyohinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl]-N-(3-fluorphenyl)acetamid (474 mg, 0,84 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (109 mg, 17% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,46 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (q, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,64 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,38 (s, 18H): MS (+ve ESI): 756,7 (M + H)⁺.

Beispiel 27 – Herstellung von Verbindung 27 in Tabelle 2 – 2-{4-[({4-[(5-{2-((2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethylphosphat (230 mg, 0,32 mmol) wurde Verbindung 27 in Tabelle 2 (230 mg, 95% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,05-4,15 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 1,70-1,90 (m, 2H), 1,20 (t, 2H):
MS (+ve ESI): 618 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 616 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine gerührte Suspension von 7-(Benzyloxy)chinazolin-4(3H)-on (4,00 g, 15,9 mmol) in Thionylchlorid (25 ml) wurde mit Dimethylformamid (0,1 ml) versetzt, wonach der Ansatz 1 Stunde auf 85°C erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz abgekühlt und überschüssiges Thionylchlorid im Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mit Toluol (2 × 25 ml) azeotropiert und dann in Dimethylacetamid (20 ml) aufgenommen wurde. Nach Zugabe von 5-Amino-1H-pyrazol-3-ylessigsäure (2,27 g, 15,9 mmol) wurde der Ansatz 2,5 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Ansatz in Eiswasser (200 ml) gegossen, wonach der Feststoff abgesaugt wurde, was (3-{[7-(Benzyloxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (3,92 g, 60% Ausbeute) in Form eines blaß orangefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,70 (br s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,30 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,70 (s, 2H): MS (+ve ESI): 376 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 374 (M – H)^–.
b) Eine gerührte Lösung von 2,3-Difluoranilin (1,44 g, 11,6 mmol), (3-{[7-(Benzyloxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (3,82 g, 9,30 mmol) und Pyridin (40 ml) wurde bei 0°C mit Phosphoroxidchlorid (1,00 ml, 11,6 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf 0°C abgekühlt und mit weiterem Phosphoroxidchlorid (0,5 ml) behandelt und dann über einen Zeitraum von 1 Stunde auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Dann wurde der Ansatz in 20%ige wäßrige Salzsäure gegossen und der erhaltene Feststoff abgesaugt. Durch längeres Trocknen im Vakuum wurde 2-(3-{[7-(Benzyloxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (4,90 g, 100% Ausbeute) in Form eines etwas Wasser enthaltenden orangefarbenen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 11,30 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,80-7,80 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,35-7,45 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,90 (s, 2H): MS (+ve ESI): 487 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 485 (M – H)^–.
c) 2-(3-{[7-(Benzyloxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (4,90 g, 9,30 mmol) wurde zu Trifluoressigsäure (75 ml) gegeben, wonach der Ansatz 4 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz abgekühlt, wonach die überschüssige Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methanol (30 ml) aufgenommen wurde. Die methanolische Lösung wurde zu wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) getropft, was zur Ausfällung eines orangefarbenen Feststoffs führte. Durch Sammeln des Feststoffs und nachfolgendes Waschen mit Wasser wurde nach Trocknen im Vakuum N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-hydroxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (3,60 g, 97% Ausbeute) in Form eines blaßbraunen Feststoffs erhalten. ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,50 (br s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (br s, 1H), 3,80 (s, 2H): MS (+ve ESI): 397 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 395 (M – H)^–.
d) Eine Lösung von N-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-ylmethanol (1,63 g, 7,58 mmol) und Triethylamin (1,40 ml, 10,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (864 mg, 7,58 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt wurde. Dann wurde der Ansatz filtriert, wonach der Rückstand mit Diethylether gewaschen wurde und die vereinigten organischen Phasen im Vakuum zu einem farblosen Öl eingedampft wurden. Das Öl wurde in Dimethylacetamid (10 ml) aufgenommen, wonach N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-hydroxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (2,00 g, 5,07 mmol) und Kaliumcarbonat (1,39 g, 10,0 mmol) zugegeben wurden und der Ansatz 16 Stunden auf 70°C erhitzt wurde. Nach Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum und Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 0–5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel wurde 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-ylcarbonsäure-tert-butylester (1,11 g, 38% Ausbeute) in Form eines gelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,50 (s, 1H), 10,30 (d, 2H), 8,60-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 6,90 (s, 1H), 4,00-4,10 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 1H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,30-1,40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 594 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 592 (M – H)^–.
e) Eine Lösung von 4-[({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-ylcarbonsäure-tert-butylester (1,11 g, 1,897 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt, wonach der Ansatz 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Abziehen der flüchtigen Substanzen im Vakuum wurde das Produkt durch Umkehrphasen-HPLC. gereinigt. Die Fraktionen aus der HPLC wurden im Vakuum auf 20% ihres ursprünglichen Volumens aufkonzentriert und mit Natriumcarbonat basisch gestellt, was zur Ausfällung eines orangefarbenen Feststoffs führte. Der Feststoff wurde abgesaugt, in Dichlormethan:Methanol (1:9) gelöst und mit Wasser gewaschen. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-(3-{[7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)acetamid (612 mg, 66% Ausbeute) in Form eines orangefarbenen pulverförmigen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,40 (s, 1H), 10,20 (br s, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 6,70 (br s, 1H), 4,20 (br s, 1H), 4,00 (d, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,20-1,30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 494 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 492 (M – H)^–.
f) Eine Lösung von tert-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd (324 mg, 1,86 mmol), N-(2,3-Difluorphenyl)-2-(3-{[7-(piperidin-4-ylmethoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)acetamid (612 mg, 1,24 mmol), Essigsäsure (0,42 ml, 7,4 mmol) in Methanol (10 ml) und Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Natriumacetoxyborhydrid (392 mg, 1,86 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von weiterem Natriumacetoxyborhydrid (392 mg, 1,86 mmol) in tert-Butyldimethylsilyloxyacetaldehyd (324 mg, 1,86 mmol) wurde der Ansatz 10 Minuten gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an einer Biotage-40M-Kartusche unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (7:93) und dann 7,0 N Ammoniak:Methanol (1:99) als Elutionsmittel gereinigt, was nach Abdampfen des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum 2-{3-[(7-{[1-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)piperidin-4-yl]methoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (410 mg, 51% Ausbeute) in Form eines blaß orangefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,40 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,00-7,20 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,90 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,20-1,30 (m, 2H), 0,80 (s, 9H), 0,00 (s, 6H): MS (+ve ESI) : 652 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 650 (M – H)^–.
g) Eine Lösung von 2-{3-[(7-{[1-(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)piperidin-4-yl]methoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (410 mg, 0,63 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit tetra-n-Butylammoniumfluorid (0,69 ml einer 1,0 N Lösung in Tetrahydrofuran, 0,69 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei zwei zusätzliche Portionen tetra-n-Butylammoniumfluorid (0,69 mmol) zugegeben wurden. Der Ansatz wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand durch Flash-Chromatographie an einer Biotage-40S-Kartusche unter Verwendung von Methanol:Dichlormethan (25:75) und dann 7,0 N Ammoniak:Methanol (1:99) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was N- (2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]methoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (258 mg, 76% Ausbeute) in Form eines blaß orangefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (s, 1H), 10,30 (br s, 1H), 8,50 (br s, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,10-7,40 (m, 4H), 6,90 (br s, 1H), 4,40 (br s, 1H), 4,10 (d, 2H), 3,80 (br s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 538 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 536 (M – H)^–.
h) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]methoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (235 mg, 0,44 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethylphosphat (232 mg, 73% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,40 (br s, 2H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,05 (d, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (br s, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 3H), 1,40 (s, 18H), 1,20-1,30 (m, 2H): MS (+ve ESI): 730 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 728 (M – H)^–.

Beispiel 28 – Herstellung von Verbindung 28 in Tabelle 3 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat (302 mg, 0,422 mmol), wurde Verbindung 28 in Tabelle 3 (300 mg, 100% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,10-7,25 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,30 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 606 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 604 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) 2-Amino-4-fluorbenzoesäure (15 g, 96 mmol) wurde in 2-Methoxyethanol (97 ml) gelöst. Nach Zugabe von Formamidinacetat (20,13 g, 193,4 mmol) wurde die Mischung 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz abgekühlt und aufkonzentriert, wonach der Rückstand 1 Stunde in wäßrigem Ammoniumhydroxid (0,01 N, 250 ml) gerührt wurde. Die Suspension wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, was 7-Fluorchinazolin-4(3H)-on in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (10,35 g, 65% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,32 (br s, 1H), 8,19 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H): MS (–ve ESI): 163 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 165 (M + H)⁺.
b) Eine Lösung von 1,3-Propandiol (27,8 g, 365 mmol) in Dimethylformamid (70 ml) wurde bei 0°C mit Natriumhydrid (14,6 g, 365 mmol) versetzt. Nach portionsweiser Zugabe von 7-Fluorchinazolin-4(3H)-on (10 g, 60,9 mmol) wurde die Reaktionsmischung auf 60°C und dann 3 Stunden auf 110°C erhitzt. Dann wurde der Ansatz auf 0°C abgekühlt, mit Wasser (280 ml) gequencht und auf pH 5,9 eingestellt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, mit Wasser und dann mit Ether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, was 7-(3-Hydroxypropoxy)chinazolin-4(3H)-on in Form eines weißen Pulvers (12,41 g, 92% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 11,90 (br s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,17 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 1,92 (m, 2H): MS (+ve ESI): 221 (M + H)⁺.
c) 7-(3-Hydroxypropoxy)chinazolin-4(3H)-on (10,5 g, 47,7 mmol) und Thionylchlorid (100 ml, 137 mmol) wurden zusammengegeben. Nach Zugabe von Dimethylformamid (1 ml) wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde auf 85°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Toluol verdünnt und bis zur Trockne eingedampft. Dies wurde wiederholt, bis das gesamte Thionylchlorid entfernt war. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Substanzen wurden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat) und aufkonzentriert, wobei ein gelber Feststoff verblieb. Durch Triturieren mit Ether wurde eine schlechter lösliche Verunreinigung entfernt, wonach das Etherfiltrat aufkonzentriert wurde, wobei 4-Chlor-7-(3-chlorpropoxy)chinazolin in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (8,5 g, 70% Ausbeute) verblieb: ¹H-NMR (DMSO d₆): 13,25 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 2,23 (m, 2H): MS (+ve ESI): 257, 259 (M + H)⁺.
d) 4-Chlor-7-(3-chlorpropoxy)chinazolin (2,5 g, 9,72 mmol) und (3-Amino-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (1,37 g, 9,72 mmol) wurden in Dimethylformamid (25 ml) zusammengegeben. Nach Zugabe einer Lösung von 4 M HCl in Dioxan (1,25 ml, 4,8 mmol) wurde der Ansatz 40 Minuten auf 90°C erhitzt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (250 ml) verdünnt und über Celite filtriert. Die saure Lösung wurde bis pH 4,9 basisch gestellt, wonach das gelbe Pulver abfiltriert wurde. (Bei pH 3 fiel ein roter Feststoff aus, der isoliert, in Wasser suspendiert und bis pH 12 basisch gestellt wurde. Durch vorsichtige Rückeinstellung des pH-Werts auf 4,8 fiel ein gelbes Pulver aus, das mit der ersten Charge vereinigt wurde.) Der Feststoff wurde mit Diethylether gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, was (3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure in Form eines blaß orangefarben Feststoffs (2,88 g, 82% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,60 (br s, 2H), 10,78 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,24 (m, 2H): MS (–ve ESI): 360, 362 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 362, 364 (M + H)⁺.
e) Eine Suspension von (3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (2,70 g, 7,46 mmol) in Pyridin (30 ml) wurde mit 2,3-Difluoranilin (1,15 g, 8,95 mmol) versetzt, wonach der Ansatz auf 0°C abgekühlt wurde. Nach Zutropfen von Phosphoroxidchlorid (1,14 g, 7,46 mmol) wurde der Ansatz 1 Stunde bei 0°C gerührt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und mit weiterem Phosphoroxidchlorid (0,5 ml) versetzt. Nach 4,5 Stunden Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäureethylester:Ether (100 ml:37 ml) verdünnt und 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in Wasser suspendiert und mit Ammoniumhydroxid (7%ig, 15 ml) neutralisiert. Die erhaltene gelbe Suspension wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Phosphorpentoxid), was 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid in Form eines orangefarbenen Pulvers (3,15 g, 89% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,64 (br s, 1H), 10,27 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,20 (m, 6H), 6,68 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,83 (m, 4H), 2,25 (m, 2H): MS (–ve ESI): 471, 473 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 473, 475 (M + H)⁺.
f) 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (300 mg, 0,634 mmol), Kaliumiodid (210 mg, 1,27 mmol), Dimethylamin (2 ml) und 2-(Ethylamino)ethanol (226 mg, 2,54 mmol) wurden zusammengegeben und 72 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde der Ansatz mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt und auf eine 40-S-Siliziumdioxid-Biotage-Säule gegeben. Durch Elution mit Dichlormethan gefolgt von Erhöhung der Polarität auf Dichlormethan:Methanol (9:1) und dann Dichlormethan:Methanol:Ammoniak (9:1:0,8) wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßrosafarbenen Feststoffs (181 mg, 54% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,35 (s, 1H), 10,25 (s, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,49 (m, 4H), 1,88 (m, 2H), 0,96 (t, 3H): MS (–ve ESI): 524 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 526 (M + H)⁺.
g) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (372 mg, 0,71 mmol), wurde di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat (304 mg, 60% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,60-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,05-7,25 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,80-3,90 (m, 4H), 2,60-2,70 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 0,95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 718 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 716 (M – H)^–.

Beispiel 29 – Herstellung von Verbindung 29 in Tabelle 3 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethylphosphat (372 mg, 0,51 mmol), wurde Verbindung 29 in Tabelle 3 (342 mg, 92% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,40 (t, 2H), 4,20-4,30 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,70-3,80 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 1,35 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 620 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 618 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von 2-(Isopropylamino)ethanol (262 mg, 2,54 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[isopropyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (182 mg, 53% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,35 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,29 (br s, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,38 (dt, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 1,82 (m, 2H), 0,93 (d, 6H): MS (–ve ESI): 538 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 540 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[isopropyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (414 mg, 0,77 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethylphosphat (374 mg, 67% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,40 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H), 7,60-7,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 4H), 2,85-3,00 (m, 1H), 2,50-2,65 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,00 (s, 3H), 0,98 (s, 3H): MS (+ve ESI): 732 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 730 (M – H)^–.

Beispiel 30 – Herstellung von Verbindung 30 in Tabelle 3 – 3-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutylphosphat (490 mg, 0,67 mmol), wurde Verbindung 30 in Tabelle 3 (480 mg, 99% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,20 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,40 (d, 6H):
MS (+ve ESI): 620 (M + H)⁺.
MS (–ve ESI): 618 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von 3-Amino-3-methylbutan-1-ol (655 mg, 6,36 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (450 mg, 39% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,40 (s, 1H), 10,20 (br s, 2H), 8,60-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,50 (t, 2H), 1,00 (s, 6H): MS (+ve ESI): 540 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 538 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (212 mg, 0,38 mmol), wurde Di-tert-butyl-3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutylphosphat (204 mg, 72% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,40 (s, 1H), 10,20 (d, 2H), 8,50-8,60 (m, 2H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,70-2,80 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 1,10 (s, 6H): MS (+ve ESI): 732 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 730 (M – H)^–.

Beispiel 31 – Herstellung von Verbindung 31 in Tabelle 3 – 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethylphosphat (204 mg, 0,27 mmol), wurde Verbindung 31 in Tabelle 3 (198 mg, 97% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,60-7,80 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 6,70 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,60-3,70 (m, 1H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 4H), 1,90-2,10 (m, 3H), 1,70-1,80 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 632 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 630 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von (2S)-2-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin (731 mg, 6,36 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}-chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines weißen Feststoffs (260 mg, 22% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (s, 1H), 10,20 (s, 2H), 8,40-8,70 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,10-7,30 (m, 4H), 6,80 (br s, 1H), 4,30-4,50 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,80-3,90 (m, 2H), 3,30-3,50 (m, 2H), 3,10-3,20 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 1,90-2,00 (m, 1H), 1,75-1,85 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,50-1,60 (m, 2H), 1,30-1,40 (m, 2H): MS (+ve ESI): 520 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 550 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (212 mg, 0,38 mmol), wurde di(tert-butyl)-2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethylphosphat (204 mg, 72% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆, 373K): 12,00 (s, 1H), 9,90 (s, 2H), 9,80 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 4H), 6,70 (br s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,90-4,00 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,40-1,50 (m, 1H), 1,40 (s, 18H), 0,90-1,00 (m, 1H): MS (+ve ESI): 742 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 740 (M – H)^–.

Beispiel 32 – Herstellung von Verbindung 32 in Tabelle 3 – {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2- yl}methylphosphat (355 mg, 0,49 mmol), wurde Verbindung 32 in Tabelle 3 (355 mg, 100% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes (als Dihydrat) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,10-4,30 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,10-2,35 (m, 4H), 1,85-2,10 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 618 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von D-Prolinol (257 mg, 2,54 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines rosafarbenen Feststoffs (206 mg, 60% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 11,60 (br s, 7H), 10,25 (s, 1H), 8,52 (m, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,16 (m, 4H), 6,67 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,60-1,90 (m, 4H): MS (–ve ESI): 536 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 538 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (437 mg, 0,81 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2R)-1-(3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H- pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (355 mg, 60% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (br s, 1H), 10,20 (s, 2H), 8,50 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 4H), 6,78 (br s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,33 (s, 18H): MS (–ve ESI): 728 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 730 (M + H)⁺.

Beispiel 33 – Herstellung von Verbindung 33 in Tabelle 3 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl) amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat (271 mg, 0,37 mmol), wurde Verbindung 33 in Tabelle 3 (266 mg, 98% Ausbeute) in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,02 (br s, 1H), 10,40 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,23-4,37 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,95 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 618,4 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 620,4 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von 2-(Propylamino)ethanol (262 mg, 2,54 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines rosafarbenen Feststoffs (168 mg, 49% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,35 (s, 1H), 10,22 (s, 2H), 8,51 (s, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,30 (t, 1H), 4,17 (t, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,39 (t, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,82 (t, 3H): MS (–ve ESI): 538 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 540 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (690 mg, 1,28 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat (271 mg, 29% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: MS (–ve ESI): 730 (M – H)^–, MS (+ve ESI): 732 (M + H)⁺.

Beispiel 34 – Herstellung von Verbindung 34 in Tabelle 3 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethylphosphat (400 mg, 0,54 mmol), wurde Verbindung 34 in Tabelle 3 (360 mg, 95% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochlorid salzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,33 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 0,93 (t, 3H):
MS (+ve ESI) 634 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von 2-(Butylamino)ethanol (891 mg, 7,61 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßgelben Feststoffs (625 mg, 45% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,65 (s, 1H), 12,32 (s, 1H), 10,17 (m, 2H), 8,52 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,05-7,30 (m, 4H), 6,78 (br s, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,84 (t, 3H): MS (+ve ESI): 554 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(butyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (605 mg, 1,09 mmol), wurde di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethylphosphat (400 mg, 50% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃): 12,80 (br s, 1H), 9,47 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,15 (br s, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,48 (s, 18H), 1,44 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 0,89 (t, 3H): MS (+ve ESI): 746 (M + H)⁺.

Beispiel 35 – Herstellung von Verbindung 35 in Tabelle 3 – 2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino] chinazolin-7-yloxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (405 mg, 0,53 mmol), wurde Verbindung 35 in Tabelle 3 (388 mg, 100% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,57 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 646 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl [3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl)amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von 2-(Cyclopentylamino)ethanol (1,00 g, 7,75 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin- 4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßgelben Feststoffs (533 mg, 37% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,66 (s, 1H), 12,30 (s, 1H), 10,16 (m, 2H), 8,52 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,06-7,40 (m, 4H), 6,80 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2, 66 (m, 2H), 2, 56 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,32 (m, 2H): MS (+ve ESI): 566 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (482 mg, 0,85 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (411 mg, 64% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃): 12,70 (br s, 1H), 9,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,17 (br s, 1H), 4,11 (t, 2H), 3,98 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,50 (s, 18H), 1,35 (m, 2H): MS (+ve ESI): 758 (M + H)⁺.

Beispiel 36 – Herstellung von Verbindung 36 in Tabelle 3 – {(2S)-1-[3-({4-[(5-(2-[(2,3-Difluor phenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (425 mg, 0,58 mmol), wurde Verbindung 36 in Tabelle 3 (400 mg, 99% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,00 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,34 (t, 2H), 4,15-4,32 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,52-3,72 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,82 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 618 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino] chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von L-Prolinol (770 mg, 7,62 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßgelben Feststoffs (547 mg, 40% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,66 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 10,20 (m, 2H), 8,51 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 6,77 (br s, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,81 (br s, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,90-3,42 (m, 6H), 2,05 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 1,62 (m, 1H): MS (+ve ESI): 538 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (485 mg, 0,90 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (430 mg, 65% Ausbeute) in Form eins blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃): 12,70 (br s, 1H), 9,52 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,22 (br s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,25 (q, 1H), 1,85-2,05 (m, 3H), 1,55-1,85 (m, 3H), 1,45 (s, 18H): MS (+ve ESI): 730 (M + H)⁺.

Beispiel 37 – Herstellung von Verbindung 37 in Tabelle 3 – {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (654 mg, 0,92 mmol), wurde Verbindung 37 in Tabelle 3 (596 mg, 97% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,95 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,90 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,21 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,19 (q, 1H), 2,31 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,81 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 599,8 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von L-Prolinol (0,89 ml, 8,80 mmol) und 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H- pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (1,00 g, 2,20 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs (795 mg, 70% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,35 (m, 1H), 10,42 (s, 1H), 10,19 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,73 (m, 1H), 4,28 (t, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,43 (m, 2H), 2,15 (q, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 1H): MS (+ve ESI): 520,1 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (730 mg, 1,41 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (654 mg, 65% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der ohne weitere Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet wurde.

Das als Ausgangsstoff verwendete 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid wurde folgendermaßen erhalten:

c) Eine Lösung von (3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (15,0 g, 41 mmol) und Pyridin (6,7 ml, 83 mmol) in Dimethylformamid (150 ml) wurde tropfenweise mit Pentafluorphenyltrifluoracetat (23,25 g, 83 mmol) versetzt, wobei die Lösungstemperatur durch Kühlen bei < 23°C gehalten wurde. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur wurde die Lösung mit 3-Fluoranilin (9,22 g, 83 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann mit einer weiteren Portion 3-Fluoranilin (2 ml) versetzt, wonach die Mischung 3 Stunden auf 90°C erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung in verdünnte Salzsäure (0,1 M) und Eis (etwa 500 ml) gegossen, wonach der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit Wasser und dann mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet wurde, was 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (17,7 g, 94% Ausbeute) in Form eines braunen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,50 (br s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,67 (br s, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,84 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,27 (Quintett, 2H). MS (+ve ESI): 455 (M + H)⁺.

Beispiel 38 – Herstellung von Verbindung 38 in Tabelle 3 – 2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogen-phosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (572 mg, 0,77 mmol), wurde Verbindung 38 in Tabelle 3 (568 mg, 100% Ausbeute) erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,95 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,30 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (t, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,56 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 628,4 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7- yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 37a, aber ausgehend von 2-(Cyclopentylamino)ethanol (1,13 ml, 8,80 mmol), wurde 2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid in Form eines cremefarbenen Feststoffs (620 mg, 51% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,31 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,16 (m, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,05 (t, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,54 (obs m, 2H), 1,86 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,31 (m, 2H): MS (+ve ESI): 548,1 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Cyclopentyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (580 mg, 1,06 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (572 mg, 72% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der ohne weitere Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet wurde.

Beispiel 39 – Herstellung von Verbindung 39 in Tabelle 3 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat (539 mg, 0,77 mmol), wurde Verbindung 39 in Tabelle 3 (504 mg, 99% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,98 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,27 (q, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,28 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 587,8 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 37a, aber ausgehend von N-(Ethylamino)ethanol (1,07 ml, 11,0 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gelben Feststoffs (660 mg, 59% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,31 (m, 1H), 10,39 (s, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,90 (t, 1H), 6,78 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 1,89 (t, 2H), 0,95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 508,4 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (620 mg, 1,22 mmol), wurde di(tert-butyl)-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethylphosphat (539 mg, 63% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der ohne weitere Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet wurde.

Die oben in Form des Dihydrochloridsalzes synthetisierte Verbindung 39 konnte auch nach der folgenden Methode in Form der freien Base hergestellt werden:

c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6d, aber ausgehend von Verbindung 39, wurde die freie Base von Verbindung 39 in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,21 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,24 (t, 3H): MS (+ve ESI): 588 (M + H)⁺. Berechnet für C₂₆H₃₁FN₇O₆P + 3,0 H₂O: C, 48,7%; H, 5,8%; N, 15,3%; gefunden: C, 48,8%; H, 5,35%; N, 15,15%.

Beispiel 40 – Herstellung von Verbindung 40 in Tabelle 3 – 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutylphosphat (247 mg, 0,35 mmol), wurde Verbindung 40 in Tabelle 3 (235 mg, 100% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,98 (s, 1H), 10,76 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,89 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,35 (t, 2H), 4,00 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,05 (t, 2H), 1,35 (s, 6H):
MS (+ve ESI): 601,8 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl) amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 37a, aber ausgehend von 3-Amino-3-methylbutan-1-ol (1,15 ml, 11,0 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßgelben Feststoffs (310 mg, 27% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,31 (m, 1H), 10,40 (m, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,52 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,52 (t, 2H), 1,04 (s, 6H): MS (+ve ESI): 522,5 (M + H)⁺.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxy-1,1-dimethylpropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (310 mg, 0,59 mmol), wurde Di-tert-butyl-3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutylphosphat (247 mg, 58% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten, der ohne weitere Charakterisierung im nächsten Schritt verwendet wurde.

Beispiel 41 – Herstellung von Verbindung 41 in Tabelle 3 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl) amino] chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat (270 mg, 0,38 mmol), wurde Verbindung 41 in Tabelle 3 (248 mg, 96% Ausbeute) in Form eines Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,98 (s, 1H), 10,77 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,32-7,41 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,43 (t, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 0,94 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 602 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 600 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 37a, aber ausgehend von 2-(Propylamino)ethanol (0,89 g, 8,6 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßgelben Feststoffs (480 mg, 32% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (br s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,15 (br s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,15 (br s, 2H), 6,90 (dd, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 2,33-2,75 (m, 6H), 1,90 (t, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,80 (m, 3H): MS (+ve ESI): 522 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 520 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (470 mg, 0,90 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl) amino] chinazolin-7- yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethylphosphat (271 mg, 42% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,08 (br s, 1H), 10,00 (s, 1H), 9,89 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,56 (br s, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,71 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,48 (m, 20H), 0,89 (t, 3H): MS (+ve ESI): 714 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 712 (M – H)^–.

Beispiel 42 – Herstellung von Verbindung 42 in Tabelle 3 – {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (280 mg, 0,39 mmol), wurde Verbindung 42 in Tabelle 3 (268 mg, 100% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,96 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,55-3,69 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,22-2,37 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,79 (m, 1H):
MS (+ve ESI): 600 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 598 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 37a, aber ausgehend von D-Prolinol (0,87 g, 8,6 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßgelben Feststoffs (530 mg, 35% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,33 (br s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 8,50 (s, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,15 (s, 2H), 6,89 (dd, 1H), 6,75 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,49-1,73 (m, 4H): MS (+ve ESI): 520 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 518 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (530 mg, 1,02 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (280 mg, 39% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: MS (+ve ESI): 712 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 710 (M – H)^–.

Beispiel 43 – Herstellung von Verbindung 43 in Tabelle 3 – 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propylphosphat (45 mg, 0,06 mmol), wurde Verbindung 43 in Tabelle 3 (36 mg, 95% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 10,35 (br s, 1H), 8,78-9,10 (m, 2H), 7,55-7,62 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,28-7,40 (m, 2H), 6,80-6,87 (m, 1H), 6,65-6,79 (br m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,95-4,02 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,15-3,25 (m, 4H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,31 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 602 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 37a, aber ausgehend von 3-Aminopropan-1-ol (247 mg, 3,3 mmol), wurde N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines blaßgelben Feststoffs (295 mg, 54% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,42 (br s, 1H), 8,43-8,54 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,84-6,91 (m, 1H), 6,56-6,78 (br m, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,84-1,95 (m, 2H), 1,51-1,61 (m, 2H): MS (+ve ESI): 494 (M + H)⁺.
b) Eine Lösung von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(3-hydroxypropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (290 mg, 0,59 mmol) und Acetaldehyd (39 mg, 0,88 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde bei Umgebungstemperatur mit Tri(acetoxy)borhydrid (750 mg, 1,48 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 2 Stunden gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert, mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 3–12% Methanol:Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Durch Eindampfen der Fraktionen im Vakuum wurde 2-{3- [(7-{3-[Ethyl-(3-hydroxypropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (105 mg, 34% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,41 (br s, 1H), 10,13-10,30 (br s, 1H), 8,43-8,55 (m, 2H), 7,57-7,65 (m, 1H), 7,28-7,39 (m, 2H), 7,09-7,21 (m, 2H), 6,83-6,92 (m, 1H), 6,65-6,81 (m, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,41 (t, 2H), 2,41-2,58 (m, 6H unter DMSO), 1,82-1,93 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 2H), 0,94 (t, 3H): MS (+ve ESI): 522 (M + H)⁺.
c) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Ethyl-(3-hydroxypropyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (90 mg, 0,17 mmol), wurde Di-tert-butyl-3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propylphosphat (45 mg, 37% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: MS (+ve ESI): 714 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 712 (M – H)^–.

Beispiel 44 – Herstellung von Verbindung 44 in Tabelle 3 – 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethylphosphat (200 mg, 0,3 mmol) wurde in Dioxan (7 ml) gelöst und über Nacht bei 20°C mit einer Mischung von Dioxan/Salzsäure (4,0 N, 0,5 ml) behandelt. Durch Filtration wurde ein hellgelber Feststoff gewonnen, der im Vakuum (55°C, 12 h) getrocknet wurde, was 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3- yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat (200 mg, 85% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs ergab:
¹H-NMR (DMSO d₆, CH₃COOD): 8,95 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,30 (m, 2H):
MS (+ve ESI): 618 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[3-({4 [(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine Lösung von 2- (3-{[7-(3-Chlorpropoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (960 mg, 2,11 mmol) und Kaliumiodid (700 mg, 4,22 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (8 ml) wurde mit 2-((2-Methoxyethyl)amino)ethanol (750 mg, 6,29 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 80°C gerührt, abgekühlt, auf eine Kieselgelsäule gegeben und durch Chromatographie unter Verwendung von Dichlormethan und Dichlormethan:Methanol 96:4 bis 92:8 als Elutionsmittel gereinigt, was N-(3-Fluorphenyl)-2-(3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl)amino]propoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (600 mg, 53% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 9,0 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,28 (m, 2H): MS (+ve ESI): 538 (M + H)⁺.
b) Eine Mischung von N-(3-Fluorphenyl)-2-{3-[(7-{3-[(2-hydroxyethyl)(2-methoxyethyl) amino]propoxy}china zolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (540 mg, 1 mmol) und Tetrazol (200 mg, 3 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden bei 20°C langsam mit Di-tert-butyldiethylphosphoramidit (0,56 ml, 2 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt, langsam mit Wasserstoffperoxid (9,0 N, 0,33 ml, 2,93 mmol) versetzt und noch 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung bei 0°C mit einer Lösung von Natriummetabisulfit (1,14 g, 6 mmol) in Wasser (12 ml) versetzt und langsam auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde der Rückstand durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung von Dichlormethan:methanolischem Ammoniak (3,0 N) 96:4 bis 94:6 als Elutionsmittel gereinigt, was Di-tert-butyl-2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethylphosphat (220 mg, 30% Ausbeute) ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆, TFA): 8,98 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,26 (m, 2H), 1,44 (s, 18H): MS (+ve ESI): 730 (M + H)⁺.

Beispiel 45 – Herstellung von Verbindung 45 in Tabelle 4 – 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethylphosphat (550 mg, 0,74 mmol), wurde Verbindung 45 in Tabelle 4 (504 mg, 96% Ausbeute) in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,95 (s, 1H), 10,34 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,88 (m, 4H), 1,71 (m, 2H), 0,90 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 634 (M + H)⁺,
MS (–ve ESI): 632 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (14,6 g einer 60%igen Dispersion in Öl, 366 mmol) in Dimethylacetamid (200 ml) wurde bei 0°C über einen Zeitraum von 10 Minuten mit 1,4-Dihydroxybutan (33,0 ml, 366 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 15 Minuten gerührt und dann auf 60°C erhitzt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 7-Fluorchinazolin-4(3H)-on (10,0 g, 61,0 mmol) in Dimethylacetamid (60 ml) über einen Zeitraum von 5 Minuten wurde der Ansatz noch 5 Stunden bei 110°C gerührt. Dann wurde der Ansatz abgekühlt, auf Eis (500 g) gegossen und mit Kochsalzlösung (500 ml) und 5,0 N Salzsäure (bis pH < 6) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann in Dimethylacetamid (100 ml) aufgenommen. Der Ansatz wurde filtriert, wonach das Filtrat im Vakuum eingedampft wurde, was nach Trocknen im Vakuum 7-(4-Hydroxybutoxy)chinazolin-4(3H)-on (5,88 g, 41% Ausbeute) in Form eines weißen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 8,15 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H): MS (+ve ESI): 235 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 233 (M – H)^–.
b) Eine gerührte Suspension von 7-(4-Hydroxybutoxy)chinazolin-4(3H)-on (4,86 g, 20,0 mmol) in Thionylchlorid (50 ml) wurde mit Dimethylformamid (0,5 ml) versetzt, wonach der Ansatz 1 Stunde am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz abgekühlt und das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abgezogen, wonach der Rückstand mit Toluol (2 × 50 ml) azeotropiert und dann in Dimethylacetamid (50 ml) aufgenommen wurde. Nach Zugabe von 5-Amino-1H-pyrazol-3-essigsäure (2,82 g, 20 mmol) und 4,0 N Salzsäure in Dioxan (5,0 ml, 20 mmol) wurde der Ansatz 40 Minuten bei 90°C gerührt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt, in Eiswasser (500 ml) gegossen und mit 40%iger Natronlauge auf pH > 12 angesäuert. Der Ansatz wurde filtriert, wonach das Filtrat bis pH < 4,8 angesäuert und der ausgefallene Feststoff abgesaugt wurde, was (3-{[7-(4-Chlorbutoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (7,07 g, 91% Ausbeute) in Form eines blaß orangefarbenen Feststoffs ergab: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,45 (br s, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,90 (m, 4H): MS (+ve ESI): 376 (M + H)⁺, MS (–ve ESI): 374 (M – H)^–.
c) Eine gerührte Lösung von 2,3-Difluoranilin (2,88 g, 22,3 mmol), (3-{[7-(4-Chlorbutoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (6,97 g, 18,6 mmol) und Pyridin (100 ml) wurde bei 0°C mit Phosphoroxidchlorid (1,8 ml, 19,5 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2,5 Stunden bei 0°C gerührt, mit weiterem Phosphoroxidchlorid (0,3 ml) versetzt und über einen Zeitraum von 18 Stunden auf Umgebungstemperatur kommen gelassen. Nach Zugabe von Essigsäureethylester (200 ml) und Diethylether (100 ml) wurde der Ansatz gerührt und der klebrige Feststoff abfiltriert und dann in Wasser (300 ml) suspendiert. Nach Zugabe von verdünntem wäßrigem Ammoniak bis zu einem pH-Wert > 7 wurde der erhaltene Feststoff abgesaugt. Durch Waschen des erhaltenen Feststoffs mit Wasser und dann mit Acetonitril und nachfolgendes längeres Trocknen im Vakuum wurde 2-(3-{[7-(4-Chlorbutoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (7,6 g, 84% Ausbeute) in Form eines blaßbraunen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,20 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 6,68 (s, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,70 (m, 2H), 1,88 (m, 4H): MS (+ve ESI): 487 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 485 (M – H)^–.
d) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 28f, aber ausgehend von 2-(Propylamino)ethanol (765 mg, 7,40 mmol) und 2-(3-{[7-(4-Chlorbutoxy)chinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(2,3-difluorphenyl)acetamid (1,20 g, 2,47 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[propyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines braunen Feststoffs (625 mg, 46% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,3 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,1 (s, 1H), 6,58 (br, s, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 1,77 (m, 2H, 1,55 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 0,81 (t, 3H): MS (+ve ESI): 554 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 552 (M – H)^–.
e) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (540 mg, 0,98 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethylphosphat (566 mg, 78% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,3 (s, 1H), 10,18 (m, 2H), 8,51 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,39 (s, 18H), 0,85 (t, 3H): MS (+ve ESI): 746 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 744 (M – H)^–.

Beispiel 46 – Herstellung von Verbindung 46 in Tabelle 4 – 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethylphosphat (386 mg, 0,53 mmol), wurde Verbindung 46 in Tabelle 4 (340 mg, 93% Ausbeute) in Form eines weißen Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,97 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,90 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 4H), 1,87 (m, 4H), 1,25 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 619 (M + H)⁺
MS (–ve ESI): 617 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 45d, aber ausgehend von 2-(Ethylamino)ethanol (468 mg, 5,25 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}chinazolin-4- yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (443 mg, 47% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,25 (br s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,12 (m, 4H), 6,58 (br s, 1H), 4,25 (br s, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H): MS (+ve ESI): 540 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 538 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (385 mg, 0,71 mmol), wurde di(tert-butyl)-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethylphosphat (393 mg, 75% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (s, 1H), 10,18 (br s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,78 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 18H), 0,97 (t, 3H): MS (+ve ESI): 732 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 730 (M – H)^–.

Beispiel 47 – Herstellung von Verbindung 47 in Tabelle 4 – {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (464 mg, 0,62 mmol), wurde Verbindung 47 in Tabelle 4 (400 mg, 91% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,95 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,2 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,7-2,1 (m, 7H):
MS (+ve ESI): 631 (M + H)⁺
MS (–ve ESI): 630 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino] chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 45d, aber ausgehend von D-Prolinol (530 mg, 5,25 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (516 mg, 54% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,25 (br s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,6 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 3H), 1,6 (m, 5H): MS (+ve ESI): 552 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 550 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2R)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (450 mg, 0,82 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (470 mg, 77% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,3 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,50 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,80 (m, 3H), 1,62 (m, 5H), 1,38 (s, 18H): MS (+ve ESI): 744 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 742 (M – H)^–.

Beispiel 48 – Herstellung von Verbindung 48 in Tabelle 4 – 2-[(4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethylphosphat (250 mg, 0,35 mmol), wurde Verbindung 48 in Tabelle 4 (263 mg, 100% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,95 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 4,22 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,85 (m, 4H):
MS (+ve ESI): 605 (M + H)⁺
MS (–ve ESI): 603 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 45d, aber ausgehend von 2-(Methylamino)ethanol (394 mg, 5,25 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (536 mg, 58% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 10,25 (br s, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,58 (br s, 1H), 4,3 (br s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,58 (m, 2H): MS (+ve ESI): 526 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 524 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2-hydroxyethyl)(methyl)amino]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (460 mg, 0,88 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethylphosphat (368 mg, 59% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (s, 1H), 10,17 (m, 2H), 8,50 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,18 (m, 4H), 6,77 (s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (s, 18H): MS (+ve ESI): 718 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 716 (M – H)^–.

Beispiel 49 – Herstellung von Verbindung 49 in Tabelle 4 – {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von di(tert-butyl)-{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (386 mg, 0,53 mmol), wurde Verbindung 49 in Tabelle 4 (340 mg, 93% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 11,7 (br s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,75-2,1 (m, 7H):
MS (+ve ESI): 630 (M + H)⁺
MS (–ve ESI): 632 (M – H)^–.
Das als Ausgangsstoff verwendete di(tert-butyl)-{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat wurde folgendermaßen hergestellt:

a) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 45d, aber ausgehend von L-Prolinol (530 mg, 5,25 mmol), wurde N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (550 mg, 57% Ausbeute) erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,38 (br s, 1H), 10,20 (br s, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,62 (br s, 1H), 4,28 (br s, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (m, 3H), 1,58 (m, 5H): MS (+ve ESI): 552 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 550 (M – H)^–.
b) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von N-(2,3-Difluorphenyl)-2-{3-[(7-{4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]butoxy}chinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}acetamid (340 mg, 0,62 mmol), wurde di(tert-butyl)-{(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methylphosphat (328 mg, 71% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,30 (br s, 1H), 10,15 (s, 2H), 8,48 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,15 (m, 4H), 6,75 (br s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,81 (m, 3H), 1,60 (m, 5H), 1,38 (s, 18H): MS (+ve ESI): 744 (M + H)⁺ MS (–ve ESI): 742 (M – H)^–.

Beispiel 50 – Herstellung von Verbindung 50 in Tabelle 5 – 2-{Ethyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino] chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat
Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 1, aber ausgehend von Di-tert-butyl-2-{ethyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (275 mg, 0,38 mmol), wurde Verbindung 50 in Tabelle 5 (260 mg, 100% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Dihydrochloridsalzes erhalten:
¹H-NMR (DMSO d₆): 12,0 (br s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 4,42 (t, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,28 (m, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,31 (t, 3H):
MS (+ve ESI): 606 (M + H)⁺.
Das als Ausgangsstoff verwendete Di-tert-butyl-2-{ethyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl) amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat wurde folgendermaßen erhalten:

a) Eine gerührte Suspension von Natriumhydrid (1,6 g einer 60%igen Dispersion in Mineralöl, 40,0 mmol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Benzylalkohol (4,27 g, 39,5 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann mit 6,7-Difluorchinazolin-4(1H)-on (3,60 g, 19,8 mmol) versetzt und 2 Stunden auf 60°C erhitzt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser (200 ml) gegossen, wonach der erhaltene Feststoff abgesaugt wurde. Durch Trocknen des Feststoffs im Vakuum wurde 7-(Benzyloxy)-6-fluorchinazolin-4(1H)-on (4,45 g, 83% Ausbeute) in Form eines blaßbraunen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,24 (br s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,38 (t, 1H), 5,35 (s, 2H).
b) 7-(Benzyloxy)-6-fluorchinazolin-4(1H)-on (2,00 g, 7,41 mmol) wurde in Phosphoroxidchlorid (20 ml) aufgenommen, wonach der Ansatz 90 Minuten am Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz abgekühlt, mit Toluol (2 × 50 ml) azeotropiert und in Dichlormethan (5 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum und nachfolgendes Trocknen des Feststoffs im Vakuum wurde 7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-fluorchinazolin (1,50 g, 71% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃): 8,93 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,35-7,46 (m, 3H), 5,32 (s, 2H).
c) Eine Mischung von 7-(Benzyloxy)-4-chlor-6-fluorchinazolin (1,20 g, 4,16 mmol) und 2-(3-Amino-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (0,97 g, 4,15 mmol) wurde in 2-Propanol (20 ml) 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und mit Diethylether verdünnt, wonach der erhaltene Feststoff abgesaugt wurde. Durch längeres Trocknen im Vakuum wurde 2-(3-{[7-(Benzyloxy)-6-fluorchinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (2,00 g, 92% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 11,72 (br s, 1H), 10,71 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,82 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,32-7,50 (m, 5H), 6,89 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,84 (s, 2H): MS (+ve ESI): 487 (M + H)⁺.
d) Eine Lösung von 2-(3-{[7- (Benzyloxy)-6-fluorchinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluor phenyl)acetamid (Hydrochloridsalz) (1,95 g, 3,74 mmol) in Trifluoressigsäure (20 ml) wurde 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen. Durch Triturieren des Rückstands mit Diethylether (2 × 25 ml) wurde 2-{3-[(6-Fluor-7-hydroxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (2,00 g, 100% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: MS (+ve ESI): 397 (M + H)⁺.
e) Eine gerührte Lösung von 2-{3-[(6-Fluor-7-hydroxychinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (2,09 g, 4,10 mmol) und 3-Brom-1-chlorpropan (0,44 ml, 4,5 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) wurde mit Cäsiumcarbonat (2,67 g, 8,2 mmol) versetzt, wonach der Ansatz 1 Stunde auf 70°C erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt und in Wasser (150 ml) gegossen, wonach der erhaltene Feststoff abgesaugt wurde. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 3-8% Methanol:Dichlormethan als Elutionsmittel und nachfolgendes Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)-6-fluorchinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (1,10 g, 57% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: MS (+ve ESI): 473 (M + H)⁺.
f) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 45d, aber ausgehend von 2-(Ethylamino)ethanol (282 mg, 3,17 mmol) und 2-(3-{[7-(3-Chlorpropoxy)-6-fluorchinazolin-4-yl]amino}-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (500 mg, 1,06 mmol), wurde 2-{3-[(7-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-fluorchinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (408 mg, 73% Ausbeute) in Form eines gebrochen weißen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 12,40 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,50 (br s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,89 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,28 (m, 3H), 3,75 (br s, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (m, 4H unter DMSO), 1,91 (m, 2H), 0,98 (t, 3H): MS (+ve ESI): 526 (M + H)⁺.
g) Durch eine Umsetzung in Analogie zu Beispiel 6c, aber ausgehend von 2-{3-[(7-{3-[Ethyl-(2-hydroxyethyl)amino]propoxy}-6-fluorchinazolin-4-yl)amino]-1H-pyrazol-5-yl}-N-(3-fluorphenyl)acetamid (266 mg, 0,51 mmol), wurde Di-tert-butyl-2-{ethyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethylphosphat (288 mg, 79% Ausbeute) in Form eines blaßgelben Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (CDCl₃): 12,70 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,15-7,30 (m, 3H), 6,76 (m, 1H), 6,24 (br s, 1H), 4,14 (t, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,83 (s, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,61 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,48 (s, 18H), 1,05 (t, 3H): MS (+ve ESI): 718 (M + H)⁺.

Das in Schritt 50c verwendete 2-(3-Amino-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid wurde folgendermaßen hergestellt:

h) Eine Lösung von (3-Amino-1H-pyrazol-5-yl)essigsäure (3,00 g, 21,3 mmol) und Pyridin (3,80 ml, 46,7 mmol) in Dimethylformamid (25 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Pentafluorphenyltrifluoracetat (11,9 g, 42,5 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde über einen Zeitraum von 90 Minuten auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann mit 3-Fluoranilin (4,10 ml, 42,5 mmol) versetzt. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Umgebungstemperatur wurde der Ansatz in 0,2 N Salzsäure gegossen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Durch Zugabe von überschüssigem Diethylether fiel 2,2,2-Trifluor-N-(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)acetamid (2,08 g, 30% Ausbeute) aus, das als blaß orangefarbener Feststoff isoliert wurde: MS (+ve ESI): 331 (M + H)⁺.
i) Eine Lösung von 2,2,2-Trifluor-N-(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)acetamid (3,10 g, 9,4 mmol) in Methanol (25 ml) und 2,0 N wäßriger Salzsäure (20 ml, 40 mmol) wurde 2,5 Stunden auf 50°C erhitzt. Dann wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abgekühlt, mit festem Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt und dann im Vakuum aufkonzentriert, bis ein Feststoff auszufallen begann. Durch Absaugen des erhaltenen Feststoffs und nachfolgendes längeres Trocknen im Vakuum wurde 2-(3-Amino-1H-pyrazol-5-yl)-N-(3-fluorphenyl)acetamid (1,05 g, 48% Ausbeute) in Form eines blaßbraunen Feststoffs erhalten: ¹H-NMR (DMSO d₆): 11,25 (br s, 1H), 10,30 (br s 1H), 7,60 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,62 (br s, 2H), 3,48 (s, 2H).

Claims

Verbindung der Formel (I):
Formel (I) worin A für 5-gliedriges Heteroaryl mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem oder zwei weiteren Stickstoffatomen steht; X für O, S, S(O), S(O)₂ oder NR¹⁴ steht; m für 0, 1, 2 oder 3 steht; Z für eine unter -NR¹R², Phosphonooxy, C_3-6-Cycloalkyl, das durch Phosphonooxy oder durch durch Phosphonooxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist, und einem über ein Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom, wobei der Ring gesättigt, teilweise gesättigt oder ungesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch Phosphonooxy oder durch durch Phosphonooxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht; R¹ für eine unter -COR⁸, -CONR⁸R⁹ und C_1-6-Alkyl, das durch Phosphonooxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht; R² für eine unter Wasserstoff, -COR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen oder -S(O)_pR¹¹ (wobei p für 0, 1 oder 2 steht) oder Phosphonooxy substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht oder für eine unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählte Gruppe steht; oder R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist; R³ für eine unter Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkyl, -OR¹², -CHR¹²R¹³, -OC(O)R¹², -C(O)R¹², -NR¹²C(O)R¹³, -C(O)NR¹²R¹³, -NR¹²SO₂R¹³ und -NR¹²R¹³ ausgewählte Gruppe steht; R⁴ für Wasserstoff oder eine unter C_1-4-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C_1-4-alkyl, Aryl und Aryl-C_1-4-alkyl ausgewählte Gruppe, die gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unter Halogen, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl und Ethinyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, steht; R⁵ unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist; R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl, Hydroxy und C_1-4-Alkoxy ausgewählt sind; R⁸ für C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, steht; R⁹ unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt ist; R¹⁰ unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C_1-4-Alkoxy, -S(O)_q (wobei q für 0, 1 oder 2 steht) oder Phosphonooxy) ausgewählt ist; R¹¹, R¹², R¹³ und R¹⁴ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C_1-4-Alkyl und Heterocyclyl ausgewählt sind; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, in der A für eine Gruppe der Formel (a), (b), (c), (d) oder (e) steht:
wobei * der Verknüpfungspunkt mit der Gruppe X der Formel (I) ist und ** der Verknüpfungspunkt mit der Gruppe (CR⁶R⁷) der Formel (I) ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, in der A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß Anspruch 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der X für NR¹⁴, O oder S steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 4, in der X für NR¹⁴ steht und R¹⁴ für Wasserstoff oder Methyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 5, in der X für NH steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der m für 0, 2 oder 3 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 7, in der m für 2 steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der Z für -NR¹R² oder einen über ein Kohlenstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Ring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom, wobei der Ring an Kohlenstoff oder Stickstoff durch Phosphonooxy oder durch durch Phosphonooxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist, steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 9, in der Z für -NR¹R² steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht und R² für eine unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht oder für eine unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählte Gruppe steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 11, in der R¹ für 2-Phosphonooxyethyl, 2-Phosphonooxy-1,1-dimethylethyl, 2-Phosphonooxy-2-methylethyl, 3-Phosphonooxy-1,1-dimethylpropyl, 3-Phosphonooxypropyl und 4-Phosphonooxybutyl steht und R² für Wasserstoff, Allyl, 2-Propinyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 2-Methylpropyl, Butyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder 2-Methoxyethyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R¹ für 2-Phosphonooxyethyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, in der Z für -NR¹R² steht und R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperidin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring bilden, der durch eine unter Phosphonooxy, Phosphonooxymethyl, 2-Phosphonooxyethyl, N-Ethyl-N-(2-phosphonooxyethyl)aminomethyl und N-(2-Phosphonooxyethyl)aminomethyl ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Methyl substituiert ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 14, in der R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 2-(Phosphonooxymethyl)pyrrolidinyl bilden; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 16, in der R⁴ für 3-Fluorphenyl, 3,5-Difluorphenyl oder 2,3-Difluorphenyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 17, in der R⁴ für 3-Fluorphenyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R⁵ für Wasserstoff oder Methyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 19, in der R⁵ für Wasserstoff steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 21, in der R³ für Wasserstoff steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 21, in der R³ für Methoxy steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R⁶ für Wasserstoff steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in der R⁷ für Wasserstoff steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, in der: A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß Anspruch 2 steht; X für NH steht; m für 1, 2 oder 3 steht; Z für -NR¹R² steht; R¹ für durch Phosphonooxy substituiertes C_1-5-Alkyl steht; R² unter Wasserstoff und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen substituiert ist, ausgewählt ist oder unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählt ist; R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht; R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht; R⁵ für Wasserstoff steht und R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff stehen; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, in der: A für eine Gruppe der Formel (a) gemäß Anspruch 2 steht; X für NH steht; m für 0, 1 oder 2 steht; Z für -NR¹R² steht; R¹ und R² gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- bis 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Phosphonooxy und C_1-4-Alkyl, das durch Phosphonooxy oder -NR⁸R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1 oder 2 C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist; R³ für C_1-4-Alkoxy, Halogen oder Wasserstoff steht; R⁴ für gegebenenfalls durch 1 oder 2 Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl steht; R⁶ für Wasserstoff oder Methyl steht; R⁶ und R⁷ jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl stehen; R⁸ für 2-Phosphonooxyethyl steht und R⁹ für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter: {1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-4-yl}methyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogen phosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-{(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isobutyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-{(2,2-Dimethylpropyl)[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]piperidin-3-yldihydrogenphosphat; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3,5-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](prop-2-in-1-yl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyl dihydrogenphosphat; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-{(Cyclobutylmethyl)[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl](3,3,3-trifluorpropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-{Allyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl]-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-{Cyclopropyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-{Cyclopropylmethyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-{Cyclobutyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]-6-methoxychinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-{4-[({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)methyl]piperidin-1-yl}ethyldihydrogen phosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-{(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](isopropyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 3-{[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-3-methylbutyldihydrogenphosphat; 2-{(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl]-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}ethyldihydrogenphosphat; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](butyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(2,3-difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; {(2S)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; 2-{Cyclopentyl[3-({4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino] chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}ethyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino}-2-methylpropyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; {(2R)-1-[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; 3-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]propyldihydrogenphosphat; 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](2-methoxyethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](propyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; {(2R)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat; 2-[[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl](methyl)amino]ethyldihydrogenphosphat; {(2S)-1-[4-({4-[(5-{2-[(2,3-Difluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)butyl]pyrrolidin-2-yl}methyldihydrogenphosphat und 2-{Ethyl[3-({6-fluor-4-[(5-{2-[(3-fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]amino]ethyldihydrogenphosphat; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der es sich um 2-[[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl](ethyl)amino]ethyldihydrogenphosphat handelt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 3-{[3-({4-[(5-{2-[(3-Fluorphenyl)amino]-2-oxoethyl}-1H-pyrazol-3-yl)amino]chinazolin-7-yl}oxy)propyl]}3-methylbutyldihydrogenphosphat handelt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, bei der die Inhibierung einer oder mehrerer Aurora-Kinasen vorteilhaft ist.
Verwendung nach Anspruch 32, bei der es sich bei der Aurora-Kinase um Aurora-A-Kinase oder Aurora-B-Kinase handelt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 29 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Kolorektal-, Brust-, Lungen-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen- oder Blasen- und Nierenkrebs oder Leukämien und Lymphomen.
Verfahren zur Herstellung einer einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei dem man eine Verbindung der Formel (II):
Formel (II) durch Phosphorylierung einer geeigneten Hydroxygruppe in eine Verbindung der Formel (I) umwandelt; wobei A, X, m, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ die für Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen und Z' für eine unter -NR^1'R^2', Hydroxy, C_3-6-Cycloalkyl, das durch Hydroxy oder durch durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist, und einem über ein Kohlenstoffatom gebundenen 4- bis 7-gliedrigen Ring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Stickstoffatom, wobei der Ring gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch Hydroxy oder durch durch Hydroxy substituiertes C_1-4-Alkyl substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht; R^1' für eine unter -COR^8', -CONR^8'R⁹ und C_1-6-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht; R^2' für eine unter Wasserstoff, -COR¹⁰, -CONR¹⁰R¹¹ und C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkoxygruppen oder -S(O)_pR¹¹ (wobei p für 0, 1 oder 2 steht) oder Hydroxy substituiert ist, ausgewählte Gruppe steht oder für eine unter C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_3-6-Cycloalkyl-C_1-4-alkyl ausgewählte Gruppe steht; oder R^1' und R^2' gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Stickstoffatom enthält, gesättigt, ungesättigt oder teilweise gesättigt sein kann, an Kohlenstoff oder Stickstoff durch eine unter Hydroxy und C_1-4-Alkyl, das durch Hydroxy oder -NR^8'R⁹ substituiert ist, ausgewählte Gruppe substituiert ist und gegebenenfalls ferner an Kohlenstoff oder Stickstoff durch 1, 2 oder 3 Halogen- oder C_1-4-Alkylgruppen substituiert ist; und R^8' für C_1-4-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist und gegebenenfalls ferner durch 1 oder 2 Halogen- oder Methoxygruppen substituiert ist, steht; und danach gegebenenfalls: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt und/oder ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder iii) ein pharmazeutisch annembares Salz davon bildet.
Verwendung einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 29 und eines aus einer oder mehreren der folgenden Kategorien von Antitumormitteln ausgewählten Chemotherapeutikums: (i) antiproliferative/antineoplastische Arzneistoffe und Kombinationen davon; (ii) Zytostatika; (iii) Mittel, die die Krebszelleninvasion inhibieren; (iv) Inhibitoren der Wachstumsfaktorfunktion; (v) antiangiogene Mittel; (vi) gefäßschädigende Mittel; (vii) Antisense-Therapien; (viii) Gentherapie-Ansätze und (ix) Immuntherapie-Ansätze, bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.