Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

NO832894L - Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater

Info

Publication number
NO832894L
NO832894L NO832894A NO832894A NO832894L NO 832894 L NO832894 L NO 832894L NO 832894 A NO832894 A NO 832894A NO 832894 A NO832894 A NO 832894A NO 832894 L NO832894 L NO 832894L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
oxide
propylamine
mol
alkyl
Prior art date
Application number
NO832894A
Other languages
English (en)
Inventor
Dino Nisato
Sergio Boveri
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8214128A external-priority patent/FR2531704B1/fr
Priority claimed from FR8306681A external-priority patent/FR2544717B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of NO832894L publication Critical patent/NO832894L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av N-substituerte nikotinamid-l-oksyd og dets salter.
N-substituert nikotinamid-l-oksyd har følgende formel: •
hvor X er et nitrogenatom eller en CH-gruppe; Am er en amino-
gruppe som er substituert med lavere alkyl, lavere alkyl som har en gruppe hydroksyl, fenyl eller cykloalkyl som har 3-6 karbonatomer, eller med et radikal valgt blant lavere alkenyl, lavere alkynyl, fenyl og cykloalkyl som har 3-6 karbonatomer; en aminogruppe substituert med to lavere alkenyl- eller alkynyl-grupper som er like eller forskjellige; en aminogruppe som er substituert med to grupper lavere (hydroksy)alkyl eller (lavere alkoxy) alkyl, like eller forskjellige; en lavere dialkylaminogruppe; en lavere dialkylaminogruppe som er substituert med en gruppe fenyl, cykloalkyl som har 3 - 6 karbonatomer, metoksyl eller hydroksyl; pyrrolidino; morfolino; tiomorfolino; hexa-metylenimino; piperidino; piperidino substituert med metyl, hydroksyl eller hydroksymetyl eller med to metylgrupper; piperazino substituert i 4-stilling med lavere alkyl eller lavere (hydroksy)alkyl; eller piperazino substituert i 4-stilling med lavere alkyl eller lavere (hydroksy)alkyl og som også har en metylgruppe i 3 og/eller 5-stilling, såvel som salter derav som er phermaceutisk akseptable.
Betegnelsen "lavere dialkylamino", slik den her anvendes,
betyr Nr^-gruppen substituert med to lavere alkylgrupper som er like eller forskjellige.
Betegnelsene "lavere alkyl", "lavere alkenyl" og "lavere alkynyl", slik de her anvendes, betegner de alifatiske hydrokar-bonradikaler, mettet eller inneholdende en dobbelt- eller en tredobbeltbinding, som har opptil 4 karbonatomer..
Betegnelsen "lavere alkoksy" betegner hydroksyl-funksjonen
hvis hydrogenatom er utbyttet med en lavere alkylgruppe, slik som definert ovenfor.
Betegnelsen "pyrrolidino", "piperidino" og "piperazino", slik det benyttes i denne beskrivelse og likeledes i kravene, erstatter den nomenklatur som er anbefalt av IUPAC for radikal-ene "1-pyrrolidinyl", "1-piperidinyl" og, henholdsvis, "1-pipe-razinyl". Betegnelsen "heksametylenimino" benyttes her for å betegne radikalet "lH-heksahydroazepin-l-yl".
Etter oppdelingen av reseptorene av histamin til reseptorer H (Ash og Schild, Br. J. Pharmacol, Chemother. 1966, 27, 427) og reseptorer H2(Black et al., Nature 1972, 236, 385) og den oppdagelse at den selektive blokkering av reseptorene H_ fremkaller en inhibering av den gasstriske sekresjon, er tallrike produkter blitt foreslått som antagonister for reseptorene til histamin, i det følgende betegnet "I^-blokkere". Således er de forbindelser som har fått betegnelsene (Denominations Communes Internationales) burimamid, metiamid, cimetidin, ranitidin, tiotidin, etintidin , oxmetidin blitt gjort til gjen-stand for et stort antall vitenskapelige publikasjoner.
Alle de ovennevnte forbindelser erkarakterisert vednærvær i sitt molekyl av følgende struktur:
hvor Z er et oksygen- eller svovelatom, eller en gruppe N-CN, N-CO- eller CH-N©2idet den nevnte struktur er linjær og for-bundet med to alifatiske grupperinger eller inkludert i en ring som for oxmetidins vedkommende.
Cimetidin, 2-cyano-l-metyl-3-[2- [[(5-metylimidazol-4-yl) metyl] tio] etylj guanidin, som har strukturen II hvor Z er N-CN, og ranitidin, N- [2- £[5-£(dimetylamino)metyl] furfurylj tiojetyl]]-N'-metyl-2-nitro-l,1-etenediamin, som har strukturen II hvor Z er CH-NC>2, er allerede benyttet terapeutisk for behandling av mavesår og sår på tolvfingertarmen.
Europeisk patentsøknad 23.578 beskriver derivater av amino-alkylbenzen med følgende formel:
som er benyttet som H2~blokkere.
Mer spesielt antyder nevnte patentsøknad at forbindelsene med formel III, disubstituert i 1,3 på benzenkjernen, hvor
1 2
NR R er pyrrolidino, a=l, b = 0, A= oksygen, c = 3, Y = oksygen og R = hydrogen eller 3-pyridyl (forbindelsene IV og V nedenunder), har en DE50-verdi på henholdsvis 0,84 og 1,25 mg/kg/ i.v. i testen for gastrisk hypersekresjon i henhold til Ghosh og Schild.
Vi har nå overraskende funnet at forbindelsene av formel I ovenfor,karakterisert vednærvær av et amid av nikotinsyre-1-oksyd, har et ekstraordinært forhøyet ^-blokkerende aktivitet og med relativt lang varighet.
Selektiviteten til aktiviteten av de her beskrevne forbindelser i forhold til reseptorene av type H2bekreftes ved fravær av aktivitet av type H, i testen angående kontraksjon fremkalt av histamin på den isolerte ileus fra marsvin.
Den antagonistiske aktivitet hos forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, i forhold til de gastriske reseptorer H2av histamin er bekreftet ved testen angående anti-sekretorisk aktivitet basert på antagonismen for hypersekresjon fremkalt av histamin hos den atropiniserte rotte, ifølge metoden til Ghosh og Schild (Br. J. Pharmacol. Chemother. 1958, 13, 54) modifisert ifølge Black (Nature 1972, 236,385). Ifølge denne test fremkaller man en hypersekresjon av mavesyre ved intravenøs infusjon av en submaksimal dose av histamin ekvivalent med 15 mcmol/kg/h, og man måler den gastriske sekresjon ved perfu-sjon av en fysiologisk løsning med konstant hastighet i dyrets mavesekk.
Som referanseforbindelser har vi anvendt cimetidin og ranitidin, som utgjør standardforbindelsene, som følger:
- forbindelsen av formel
i form av oksalat og
- forbindelsen av formel
i form av dioksalat;
beskrevet i europeisk patentsøknad 23.578.
Som forbindelser som er representative for foreliggende oppfinnelse, har vi anvendt forbindelsene fra eksemplene 1, 2, 6 til 10 og 20 nedenunder, betegnet henholdsvis ved kodebetegn-elsene CM 57891, SR 58017A, SR 58062, SR 58037, SR 58042,
SR 58067, SR 58052 og SR 58065.
Tabell I viser, for hver forbindelse, den dose (i mcmol/kg intravenøst i enhetsdose) som inhiberer 50% gastrisk hypersekresjon fremkalt av histamin (DI50) såvel som den relative potens i forhold til cimetidin.
Av tabell I fremgår det at de forbindelser som er representative for foreliggende oppfinnelse har en ekstremt forhøyet aktivitet, som for to forbindelser er nesten det dobbelte av aktiviteten til ranitidin. I forhold,til forbindelsene IV og V som er beskrevet i europeisk patentsøknad 23.578, har de forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende oppfinnelse en anti-sekretorisk aktivitet som er opptil 20 ganger så høy.
Forbindelsene av formel I ovenfor, såvel som deres farmaceutisk akseptable salter fremstilles ved en fremgangsmåte som erkarakterisert vedat man behandler et amin med formel
hvor X og Am er som definert tidligere, med et funksjonelt derivat av nikotinsyre-l-oksyd med formel
i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som ligger mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, og man omdanner eventuelt det således oppnådde produkt til farmaceutisk akseptable salter.
Som passende funksjonelt derivat kan man anvende den akti-verte frie syre, anhydridet, et blandet anhydrid, kloridet eller den aktive ester.
Et passende funksjonelt derivat av syren av formel VII nedenunder er kloridet, fortrinnsvis i form av klorhydratet, eller en aktiv ester av formel
hvor R orepresenterer nitrofenyl, metoksyfenyl, trityl, benzhydryl.
Reaksjonstemperaturen kan variere mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, men generelt arbeider man ved omgivelsestemperatur eller ved 30-50°C. Det kan være å fore-trekke å utføre reaksjonen kaldt når den er eksoterm, f.eks. når man anvender kloridet som funksjonelt derivat av karboksylsyren av formel VII.
Som løsningsmiddel for reaksjonen anvender man fortrinnsvis en alkohol, f.eks. metanol, eller et halogenert løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, dekloretan, kloroform o.l-, men andre organiske løsningsmidler som er forlikelige med de anvendte reak-sjonspartnere, f.eks. acetonitril, dioksan, tetrahydrofuran eller et hydrokarbon, f.eks. heksan, kan likeledes anvendes.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en protonakseptor, f.eks. et alkalikarbonat eller et tertiært amin, når saltsyre, eller en annen syre, frigjøres under reaksjonen, men denne protonakseptor er ikke nødvendig for oppnåelse av sluttproduktet.
Reaksjonen er tilstrekkelig hurtig. Generelt er reaksjonen ferdig etter 1 -4 timer ved omgivelsestemperatur eller ved 30 - 50°C, og den oppnådde forbindelse av formel I isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker i form av den frie base eller et av dens salter.
Den frie base kan omdannes til et av dens farmaceutisk akseptable salter ved behandling med en løsning av egnet syre i et organisk løsningsmiddel. Hvis forbindelsen I isoleres i form av salt, kan den tilsvarende frie base frigjøres ved hjelp av et hydroksyd eller et alkalikarbonat.
Utgangsforbindelsene av formel VI ovenfor, hvor X er CH,
er kjent i litteraturen eller de kan lett fremstilles ut fra 3-hydroksybenzaldehyd (IX) ved reduktiv aminering med aminet Am-H (X) ved anvendelse av natriumborhydrid i metanol som re-duksjonsmiddel og ved omsetning av den således oppnådde amino-fenol (XI) med klorhydratet av 3-klorpropylamin i nærvær av natriumhydrid i dimetylformamid, i henhold til følgende reaksjonsskjema:
hvor Am er som definert ovenfor.
Utgangsforbindelsene av formel VI ovenfor, hvor X er N, er kjent eller de kan fremstilles ut fra 2-klor-isonikotinsyre (XII) ved først å omdanne det til syrekloridet ved innvirkning av tionylklorid og deretter til det substituerte amid (XIII) ved om setning med aminet Am-H (X) idet man lar amidet (XIII) som således er oppnådd, reagere med 3-hydroksypropyl-2,5-dimetylpyrrol idet man underkaster det blokkerte amin (XIV) som således er. oppnådd, for reduksjon med litium- og aluminiumhydrid idet man lar det således oppnådde aminometylpyridyloksypropylpyrrol (XV) reagere med hydroksylaminklorhydrat for frigjøring av aminet (VI), i henhold til følgende reaksjonsskjema:
Forbindelsene av formel VIII ovenfor er kjent i litteraturen, eller de kan lett fremstilles ved omsetning av syren VII med den aktuelle alkohol eller fenol i nærvær av et kondensasjonsmiddel, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, i et løsningsmiddel som f.eks. etylenklorid.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er mindre toksiske og er nyttige som legemidler.
Således kan de her beskrevne forbindelser inngå i farmaceutiske preparater som aktive ingiridienser, nemlig forbindelser av formel I ovenfor, såvel som deres farmaceutisk akseptable addisjonssalter.
I de farmaceutiske preparater for administrering ad oral, sublingual, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermisk eller rektal vei kan de aktive ingridienser av formel I ovenfor administreres i form av enhetsdoser, i blanding med klassiske farmaceutiske bærere, til dyr og mennesker for behandling av gastrisk hypersekresjon og mavesår. De aktuelle enhetsdoser for administrering omfatter former for oral bruk, f.eks. tabletter, gelpastiller, pulver, granulat og løsninger eller suspensjoner for oral bruk og for sublingual og bukkal administrering, såvel som administreringsformer for parenteral bruk for subkutan, intramuskulær eller intravenøs injeksjon, såvel som former for rektal administrering.
For å oppnå den ønskede antisekretoriske effekt kan den prinsipale aktive dose variere mellom 0,1 og 100 mg pr. kg kropps-vekt og pr. dag.
Hver enhetsdose kan inneholde 10 - 1000 mg, fortrinnsvis
50 - 500 mg, av den aktive ingridiens i kombinasjon med en farmaceutisk bærer. Denne enhetsdose kan bli administrert 1-4 ganger pr. dag for behandling av gastrisk hypersekresjon og mavesår .
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, uten å be-grense den på noen måte.
Fremstilling 1
a) 3-morfolinometylfenol.
Til en løsning av 0,2 mol 3-hydroksybenzaldehyd i 100 ml metanol
tilsettes, ved ca. 20°C, en løsning av 0,4 mol morfolin i 40 ml metanol. I den oppnådde blanding innføres i porsjoner, under røring ved en temperatur på 20 - 2 5°C og i ca. 90 minutter, 0,2 mol natriumborhydrid, og deretter agiterer man reaksjonsblandingen i 3 timer ved omgivelsestemperatur og fordamper løsemiddelet under redusert trykk til tørrhet. Inndampningsresten blir tatt opp med is, blir surgjort med saltsyre, den sure løsning vaskes to ganger med 40 ml etylacetat, og man tilsetter konsentrert ammoniumhydroksyd til rent basisk reaksjon. Man ekstraherer 4 ganger med 80 ml etylacetat og fordamper løsemiddelet. Det således oppnådde produkt smelter ved 113-116°C. Utbytte: 67%.
b) 3-(3-morfolinometylfenoksy)propylamin.
Til en løsning av 0,28 mol av 80% natriumhydrid i dimetylformamid tilsettes porsjonsvis, under agitering ved en temperatur på ca. 20°C, 0,06 mol 3-morfolinometylfenol, hvoretter man agiterer i 15 minutter ved omgivelsestemperatur og så tilsetter til blandingen, ved 5 - 10°C, en løsning av 0,08 mol 3-klorpropyl aminklorhydrat i 20 ml dimetylformamid. Man agiterer reaksjonsblandingen i 24 timer ved omgivelsestemperatur og tilsetter så 400 ml isvann og ekstraherer 4 ganger med 100 ml etylacetat..
Man vasker den organiske løsning 2 ganger med 30 ml av 10% natriumhydroksyd og deretter 3 ganger med 20 ml vann. Man tør-ker over vannfritt natriumsulfat og inndamper til tørrhet under redusert trykk. Man oppnår således 3-(3-morfolinmetylfenoksy) propylamin i form av en gul olje. Utbytte: 64%.
Fremstilling 2
3-(3-tiomorfolinmetylfenoksy)propylamin.
Ved å arbeide som beskrevet ovenfor, ved omsetning av 0,2 mol 3-hydroksybenzaldehyd med 0,4 mol tiomorfolin i nærvær av 0,2
mol natriumborhydrid (som angitt i fremstilling 1 a), oppnår man 3-tiomorfolinmetylfenol som,,etter behandling med et overskudd av 3-klorpropylaminklorhydrat i nærvær av natriumhydrid (som angitt i fremstilling 1 b), får man 3-(3-tiomorfolinmetylfenoksy) propylamin i form av en olje.
Fremstilling 3
a) 3-(4-hydroksypiperidinometyl)fenol.
Til en løsning av 0,2 mol 3-hydroksybenzaldehyd i 100 ml metanol
tilsetter man, ved ca. 20°C, en løsning av 0,4 mol 4-hydroksy-piperidin i 80 ml metanol.I den oppnådde blanding innfører man porsjonsvis og under agitering ved en temperatur på 20 - 25°C og i løpet av ca. 90 minutter, 0,2 mol natriumborhydrid, hvoretter man agiterer reaksjonsblandingen i 4 timer ved omgivelsestemperatur og fordamper løsningsmiddelet under redusert trykk til tørr-het. Man tar inndampningsresten opp med is, surgjør med saltsyre, vasker den sure løsning to ganger med 40 ml etylacetat og tilsetter konsentrert ammoniumhydroksyd til rent basisk reaksjon. Man filtrerer det utfelte produkt og krystalliserer dette fra'
400 ml vann. Det således oppnådde produkt smelter ved 156-158°C. Utbytte: 66,8%.
b) 3- [3-(4-hydroksypiperidinometyl)fenoksylj propylamin.
Til en suspensjon av 0,36 mol av 50% natriumhydrid i 180 ml
dimetylformamid tilsetter man porsjonsvis under agitering, ved en temperatur på ca. 20°C, 0,14 mol 3-(4-hydroksypiperidinometyl) f enol, og deretter agiterer man i 15 minutter ved 40°C
og setter så til blandingen, ved 5 - 10°C, en løsning av 0,18
mol 3-klorpropylaminklorhydrat i 80 ml dimetylformamid. Man agiterer reaksjonsblandingen i 24 timer ved omgivelsestemperatur og tilsetter så 400 ml isvann som inneholder saltsyre, og justerer løsningens pH-verdi til 6. Man vasker den oppnådde løsning to ganger med 100 ml' etylacetat og gjør den alkalisk med konsentrert natriumhydroksyd. Man ekstraherer 4 ganger med 80 ml etylacetat, tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og inndamper til tørrhet under redusert trykk.
Man kromatograferer den oppnådde olje med metanol og, ved for-dampning av den rene fraksjon, isolerer man produktet i form av en gul olje. Utbytte: 16%.
Fremstillinger 4 til 13
Ved å arbeide som beskrevet ovenfor, ved omsetning av 0,2 mol 3-hydroksybenzaldehyd med 0,4 mol av henholdsvis piperidin, 4-metylpiperidin, 3-metylpiperidin, hexametylenimin, metylbenzyl-amin, 3-hydroksymetylpiperidin, 4-metylpiperazin, dimetylamin, di-n-propylamin, di-n-butylamin i nærvær av 0,2 mol natriumborhydrid (som angitt i fremstilling 3 a), oppnår man de tilsvarende aminometylfenoler som, behandlet med et overskudd av 3-klorpropylaminklorhydrat i nærvær av natriumhydrid (som i fremstilling 3 b), gir de tilsvarende forbindelser av formel VI ovenfor.
De karakteristiske trekk ved aminometylfenolene XI og mellomproduktene VI som således er oppnådd, er samlet i tabell II.
Fremstilling 14
a) 2-kloro-4-piperidinokarbonylpyridin.
Man oppvarmer under tilbakeløp i 2 timer en blanding av
0,13 mol 2-klor-isonikotinsyre og 70 ml tionylklorid, hvoretter man konsentrerer under redusert trykk og tar resten opp med vannfritt toluen. Man fordamper løsningsmiddelet og suspenderer det rå klorid av 2-klor-isonikotinsyre, som således er oppnådd i form av et gult faststoff, i 50 ml metylenklorid. Man avkjøler blandingen til 0 - 5°C og tilsetter langsomt en løsning av 0,3 mol piperidin i 50 ml metylenklorid. Man agiterer i 2 timer ved omgivelsestemperat<ur, vasker grvndig med vann og inndamper den organiske fase til tørrhet. Man oppnår således 19 g 2-kloro-4-piperidinokarbonylpyridin som renses ved kromatografi over sili-kagel ved eluering med etylacetat. Man oppnår således 10 g rent produkt i form av en gul olje. b) 2-f 3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)propoksyj-4-piperidinokarbonyl-pyridin.
Til en suspensjon av 0,047 mol 2,5-dimetyl-l-(3-hydroksypro-pyDpyrrol og 0,059 mol av 80% natriumhydrid i 150 ml 1,2-dimetoksyetan, oppvarmet 15 minutter under tilbakeløp på forhånd og avkjølt, tilsetter man 0,044 mol 2-klor -4-piperidinokarbonyl-pyridin, oppvarmer så reaksjonsblandingen i 2 timer under til-bakeløp og inndamper til tørrhet. Man tar inndampningsresten opp med vann, ekstraherer med etylacetat, separerer den organiske fase og inndamper den til tørrhet. Man oppnår således 15,4 g av oljeaktig produkt. c) 2-^3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)propoksy]-4-piperidinometyl-pyridin.
Man oppvarmer under tilbakeløp i 1 time en blanding av 15,4 g av det således oppnådde produkt, 2 g litium- og aluminiumhydrid
og 150 ml 1,2-dimetoksyetan, hvoretter man avkjøler og tilsetter langsomt vann til blandingen. Man filtrerer, inndamper til tørr-het den oppnådde løsning, tar inndampningsresten opp med vann og surgjør den med IN saltsyre. Man vasker løsningen to ganger med 30 ml etylacetat, tilføyer natriumhydroksyd til basisk reaksjon og ekstraherer 4 ganger med 30 ml etylacetat. Man tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og inndamper til tørrhet. Man oppnår således 8,7 g oljeaktig produkt.
d) 3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy)propylamin.
Til en løsning av 8,6 g hydroksylaminklorhydrat i 26 ml
etanol, under agitering ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, tilsetter man en løsning av 2,8 g av 85% kaliumhydroksyd i 10 ml av 50% etanol, hvoretter man agiterer enda 10 minutter og tilsetter 8,7 g 2-/3-(2,5-dimetylpyrrol-l-yl)propoksy7~4-piperidino-metylpyridin. Man oppvarmer under tilbakeløp i 6 timer, filtrerer, vasker med etanol, surgjør med IN saltsyre og vasker to ganger med 30 ml etylacetat. Man justerer pH-verdien til den vanndige løsning til 8, vasker to ganger til med 30 ml etylacetat og gjør løsningen rent basisk ved tilsetning av en konsentrert løsning av kaliumhydroksyd. Man ekstraherer med etylacetat, tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og inndamper. Man oppnår således 5,3 g 3-(4-piperidinometyl-pyrid-2-yloksy)propylamin i form av olje.
Fremstilling 15
Man behandler 2-klor-isonikotinsyren med tionylkloridet og deretter det således oppnådde syreklorid med dimetylamin (som beskrevet i fremstilling 14 a) for oppnåelse av dimetylamidet av 2-klor-isonikotinsyre som, ved kondensering med 2,5-dimetyl-1-(3-hydroksypropyl)pyrrol i nærvær av natriumhydrid (som beskrevet i fremstilling 14 b) gir N,N-dimetyl-2-[ 3-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl )propoksyjisonikotinamid (olje). Man reduserer det således oppnådde produkt med litium- og aluminiumhydrid (som beskrevet i fremstilling 14 c) og deblokkerer 2-[ 3-(2,5-dimetyl-pyrrol-l-yl )propoksyJ-4-dimetylaminometylpyridin ved innvirkning av hydroksylamin (som beskrevet i fremstilling 14 d) og isolerer 3-(4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksy)propylaminet i form av en ol je.
Fremstilling 16 til 33
Man arbeider som beskrevet i fremstilling 1, ved omsetning av 0,2 mol 3-hydroksybenzaldehyd med 0,2 mol av det aktuelle amin i nærvær av 0,2 mol natriumborhydrid og ved behandling av det således oppnådde produkt med 3-klorpropylaminklorhydrat i nærvær av natriumhydrid og oppnår henholdsvis: 3-(3-butylaminometylfenoksy)propylamin (16),
3-(3-allylaminometylfenoksy)propylamin (17),
3-(3-propargylaminometylfenoksy)propylamin (18), 3-£( 2-hydroksyetyl)aminometylfenoksy]propylamin (19), 3-(3-benzylaminometylfenoksy)propylamin (20),
3-(3-syklopropylmetylaminometylfenoksy)propylamin (21), 3-(3-fenylaminometylfenoksy)propylamin (22),
3-(3-syklopentylaminometylfenoksy)propylamin (23), 3-(3-diallyaminometylfenoksy)propylamin (24),
3-(3-dipropargylaminometylfenoksy)propylamin (25), 3-[3-di(2-hydroksyetyl)aminometylfenoksy] propylamin (26), 3-[3-di(2-metoksyetyl)aminometylfenoksyjpropylamin (27), 3-[ (metyl-syklopropylmetyl)aminometylfenoksy] propylamin (28), 3-f4-(2-hydroksyetylpiperazino)metylfenoksyjpropylamin (29), 3-(3,4,5-trimetylpiperazinometylfenoksy)propylamin (30), 3-(3,4-dimetylpiperazinometylfenoksy)propylamin (31), 3-(3,5-dimetylpiperidinometylfenoksy)propylamin (32), 3-["4-( 2-hydroksyetyl)-3-metylpiperazinof enoksy] propylamin (33) .
Eksempel 1
Til en blanding av 0,03 mol 3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)pro-pyiamin og 0,095 mol pyridin i 100 ml metylenklorid, agitert ved 0°C, tilsetter man, i porsjoner, 0,047 mol av klorhydratet av kloridet av nikotinsyre-l-oksyd, hvoretter man agiterer i 1 time ved omgivelsestemperatur og fordamper løsningsmiddelet under redusert trykk. Man tar inndampningsresten opp i IN saltsyre og fjerner ved filtrering de oppnådde salter, hvoretter man ekstraherer 3 ganger med 100 ml etylacetat og tilsetter natriumhydroksyd til basisk pH-verdi. Man ekstraherer 4 ganger med 100 ml etylacetat, tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og fordamper løsningsmiddelet under redusert trykk. Man kromatograferer den oppnådde olje på silika, ved eluering med metanol, forener fraksjonene av rent produkt, behandler den således oppnådde løsning med en oksalsyreløsning i etanol og krystalliserer ut fra etanol det utfellingsprodukt som har dannet seg. Man oppnår således 3,5 g av seskvioksalatet av N-[ 3-(3-pyrrolidinometyl-fenoksy)propylJ-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, CM 57891A; smp. 115-116°C. Utbytte: 30% av teorien.
Analyse for<C>2Q<H>25<N>303, 1,5 C2H204:
Beregnet: C 56,32%, H 5,75%, N 8,57%
Funnet : 55,98%, 5,58%, N 8,38%
Man suspenderer 1 g av det således oppnådde produkt i konsentrert natriumhydroksyd, ekstraherer med etylacetat og inndamper den organiske løsning under redusert trykk til tørrhet. Inndampningsresten krystalliserer etter 24 - 48 timer og gir N-/3-(3-pyrrolidinometylfenoksy)propylJ -3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, CM 57891; smp. 101-103°C. Utbytte: 90% av teorien. Analyse for C20H25<N>3°3<:>
Beregnet: C 67,58%, H 7,09%, N 11,82%
Funnet : 67,01% 7,02%, 11,68%
Eksempel 2 til 6.
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1, ved omsetning av 0,03 mol 3-(3-piperidinometylfenoksy)propylamin, 3-(3-morfolino-metylf enoksy )propylamin, 3-(3-di-n-propylaminometylfenoksy)propylamin og 3-(3-di-n-butylaminometylfenoksy)propylamin med 0,047 mol nikotinsyre-l-oksyd-kloridklorhydrat i metylenklorid oppnår man henholdsvis: seskvioksalat av N-/"3-(3-piperidinometylf enoksy )propylJ -3-pyridinkarboksamid 1-oksyd, SR 58017A; smp. 115-118°C (Eks. 2); utbytte: 30% av teorien.
Analyse for C^H^N^, 1,5 C^C^''
Beregnet: C 57,13%, H 5,99%, N 8,33%
Funnet : 57,00%, 5,93%, 8,27%
seskvioksalat av N-/*3-( 3-morf olinometylf enoksy)-propylj-3-pyridinkarboksamid 1-oksyd, SR 58016A; smp. 152-155°C, (Eks. 3); utbytte: 32% av teorien. ;Analyse for<C>2QH25N304, 1,5 C2H204:;Beregnet: C 54,54%, H 5,57%, N 8,30%;Funnet : 54,26%, 5,66%, 8,18% ;oksalat av N-^3-(3-dimetylaminometylfenoksy)propyl]-3-pyri-dinkarboksamid 1-oksyd, SR 58059A; smp. 148-151°C (Eks. 4), utbytte: 35% av teorien. ;Analyse for C18H23N3°3' C2H2°4:;Beregnet: C 57,27%, H 6,00%, N 10,02%;Funnet : 56,83%, 6,04%, 9,97% oksalat av N-f3-(3-di-n-propylaminometylfenoksy)-propylj-3-pyridinkarboksamid 1-oksyd, SR 58030A; smp. 168-170°C (Eks. 5), utbytte: 30% av teorien. ;Analyse for<c>22<H>3l<N>3°3'<C>2<H>2°4<:>;Beregnet: C 60,62%, H 6,92%, N 8,84%;Funnet : 60,83%, 7,13%, 8,91% ;N-£3-(3-di-n-butylaminometylfenoksy)propylJ -3-pyridinkar-boksamid-l-oksyd, SR 58062; olje (Eks. 6); utbytte: 33% av teorien. ;Analyse for C24H35<N>3°3<:>;Beregnet: C 69,70%, H 8,53%, N 10,16%;Funnet : 69,20%, 8,10%, 9,90% ;Eksempel 7;Til en blanding av 0,023 mol 3-[3-(4-metylpiperidinometyl) fenoksy]propylamin og 30 ml pyridin, agitert ved 0°C, tilsetter man i porsjoner 0,047 mol nikotinsyre-l-oksyd-kloridklorhydrat, agiterer i 1 time ved omgivelsestemperatur og fordamper løsnings-middelet under redusert trykk. Man tar inndampningsresten opp med IN saltsyre og fjerner ved filtrering de oppnådde salter, ekstraherer 3 ganger med 100 ml etylacetat og tilsetter natriumhydroksyd til basisk pH-verdi. Man ekstraherer med etylacetat som inneholder 10% etanol, tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat og fordamper løsningsmiddelet under redusert trykk. Man oppnår en olje som krystalliserer langsomt. Man triturerer produktet i dietyleter og filtrerer det. Man oppnår 4,5 g råprodukt som kromatograferes over silika i en blanding av metanol og kloroform 15 : 35 og krystalliserer fra etaylacetat. Man oppnår således 2,7 g H-[ 3-[ 3-(4-metylpiperidinometyl) fenoksyj propyl] -3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, SR 58037, smp. 109-111°C. Utbytte: 35% av teorien. ;Analyse for C22<H>29<N>3°3<:>;Beregnet: C 68,90%, H 7,62%, N 10,96%;Funnet : 68,69%, 7,85%, 11,11% ;Eksempel 8 og 9;Man arbeider som beskrevet i eksempel 7, ved omsetning av 0,03 mol 3-f3-(3-metylpiperidinometyl)fenoksy]propylamin og 3-£<*>3-(4-hydroksypiperidinometyl)fenoksyj-propylamin med 0,047 mol nikotinsyre-l-oksyd-kloridklorhydrat og oppnår henholdsvis: N-^3-f"3- (3-metylpiperidinometyl) f enoksyjpropylj -3-pyridin-karboksamid-l-oksyd, SR 58042; smp. 108-110°C (Eks. 8), utbytte: 3 5% av teorien.
Analyse for C 2H gN 03:
Beregnet: C 68,90%, H 7,62%, N 10,96%
Funnet : 68,72%, 7,81%, 10,91%
N-^3- £3- ( 4-hydroksypiperidinometyl) f enoksyjpropylj -3-pyri-dinkarboksamid 1-oksyd, SR 58067, smp. 113-116°C (Eks. 9), utbytte: 30% av teorien.
Analyse for C,.H^N-O.<:>
Z1Zo-i4
Beregnet: C 65,44%, H 7,06%, N 10,90%
Funnet : 65,14%, 7,11%, 10,77%
Eksempel 10
Til en blanding av 0,03 mol 3-(3-heksametyleniminometyl-fenoksy)propylamin og 0,095 mol pyridin i 100 ml metylenklorid, agitert ved 0°C, tilsetter man, i porsjoner, 0,047 mol nikotinsyre-l-oksyd-kloridklorhydrat, agiterer i 90 minutter ved omgivelsestemperatur og fordamper løsningsmiddelet under redusert trykk. Ved deretter å arbeide som angitt i eksempel 7, oppnår man N-£3-(3-heksametyleniminometylfenoksyJpropylJ -3-pyridin-karboksamid-l-oksyd, SR 58052, smp. 91-93°C. Utbytte: 33% av teorien.
Analyse for C22H29<N>3°3<:>
Beregnet: C 68,90%, H 7,62%, N 10,96%
Funnet : , 69,00%, 7,89%, 11,06%
Eksempel 11 til 13
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 7, ved omsetning av 0,03 mol 3-(3-benzylmetylaminometylfenoksy)propylamin, 3-[3-(3-hydroksymetyl)piperidinometylfenoksyjpropylamin og 3-[ 3-(4- metylpiperazinometyl)fenoksyjpropylamin med 0,047 mol nikotinsyre-l-oksyd-kloridklorhydrat i metylenklorid oppnår man henholdsvis: N-f3-(3-benzylmetylaminometylfenoksy)propyl]-3-pyridin-karboksamid-l-oksyd, SR 58083; smp. 94-96°C (Eks. 11);
utbytte: 30% av teorien.
Analyse for C_.<H.>_<N_0>_<:>
224 27 3 3
Beregnet: C 71,09%, H 6,71%, N 10,36%
Funnet : 70,87%, 6,75%, 10,19%
H-[ 3-[ 3-(3-hydroksymetylJpiperidinometylfenoksyj-propylj 3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, SR 58087; i form av glassaktig fast stoff (Eks. 12); utbytte: 20% av teorien,
Analyse for C^H^N^C^:
Beregnet: C 68,94%, H 6,71%, N 9,65%
Funnet : 68,56%, 6,81%, 9,47%
<1>HRNM (DMSO-d6): 3,2 ppm (m, CH2OH); 4,0 ppm (~t, ArOCH2): 8,55 ppm (^t^CH pyridin);
og
N-f3-f3-(4-metylpiperazinometyl)fenoksyjpropyl] -3-pyridin-karboksamid-l-oksyd i form av triklorhydratet, SR 58084A, smp. 200-205°C (Eks. 13); utbytte: 45% av teorien,
analyse for c2i<H>28N4°3'3 HC1:
Beregnet: C 51,07%, H 6,33%, N 8,51%
Funnet : 50,85%, 6,35%, 8,44%
Eksempel 14
Til en løsning av 0,04 mol 3-[ 3-(3-metylpiperidinometyl) fenoksyjpropylamin i 40 ml acetonitril tilsetter man 0,04 mol nikotinsyre-l-oksyd-anhydrid (Synthesis, 1981, 618), hvoretter man agiterer reaksjonsblandingen i 2 timer ved 50-60°C og inndamper den under redusert trykk til tørrhet. Man tar inndampningsresten opp med 20 ml konsentrert natriumhydroksyd og ekstraherer produktet fire ganger med 30 ml etylacetat. Man tørker den organiske fase over vannfritt natriumsulfat, fordamper løs-ningsmiddelet under redusert trykk og renser det således oppnådde produkt ved kromatografi over silika som beskrevet i eksempel 7. Man oppnår således N- 3-metylpiperidinometyl)f enoksy] pro-py]]-3-pyridinkarboksamid-l-oksydet, identisk med produktet fra eksempel 8; smp. 108-110°C.
Eksempel 15
Til en løsning av 0,03 mol nikotinsyre-l-oksyd i 40 ml metylenklorid som inneholder 10 ml trietylamin tilsetter man,
ved en temperatur fra 0-5°C og i ca. 10 minutter, 0,03 mol iso-butylklorformiat oppløst i 15 ml metylenklorid, hvoretter man agiterer blandingen i 30 minutter ved samme temperatur. Man tilsetter til den samme blanding og ved samme temperatur 0,03 mol 3-[ 3-(3-metylpiperidinometyl)fenoksy} propylamin oppløst i 15 ml metylenklorid, man agiterer i 2 timer ved omgivelsestemperatur og vasker så reaksjonsblandingen med 10 ml vann. Man filtrerer den organiske fase, tørker den over vanrifritt natriumsulfat, inndamper den til tørrhet under redusert trykk og renser inndampningsresten ved kromatografi over silika som beskrevet i eksempel 7. Man oppnår således N-[j3-[ 3-( 3-metylpiperidinometyl) f enoksyj propyl]-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd identisk med produktet fra eksempel 8.
Eksempel 16
Til en løsning av 11,6 g nikotinsyre-l-oksyd, 11,2 g 4-nitrofenol og 8,2 g trietylamin i 160 ml metylenklorid tilsettes 17,6 g hexafluorfosfat av benzotriazolyoksy-tris-(dimetylamino) fosfonium. Temperaturen til blandingen stiger, og man oppnår en løsning hvor den aktive ester separerer ut. Man agiterer blandingen i 30 minutter til, filtrerer utfellingsproduktet og vasker først med metylenklorid og deretter med dietyleter. Man oppnår således 4 g 3-pyridinkarboksylat av 4-nitrofenol-l-oksyd; smp. 234-236°C (spaltes).
Man tilsetter den således oppnådde aktive ester til en løs-ning av 3-[ 3-(3-metylpiperidinometyl)fenoksyj propylamin i 70 ml metanol, og man agiterer blandingen i 3 timer ved 50°C. Man fordamper løsningsmiddelet, tar resten opp med 30 ml av IN saltsyre og vasker den sure løsning 3 ganger med 20 ml etylacetat. Man justerer pH-verdien til 7,8, fortynner med natriumklorid og ekstraherer 6 ganger med 30 ml etylacetat. Man tørker de organiske ekstrakter som er kombinert, over vannfritt natriumsulfat og fordamper løsningsmiddelet til tørrhet. Man renser produktet ved kromatografi på silika som beskrevet i eksempel 7. Man oppnår således N- f 3-^3- ( 3-metylpiperidinometyl) -f enoksy] propyl] -3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, identisk med produktet fra eksempel 8.
Eksempel 17
Til en løsning av 5 g av 4-dimetylaminopyridin i 80 ml acetonitril tilsetter man 5,6 g nikotinsyre-l-oksyd. Man agiterer blandingen 10 minutter ved omgivelsestemperatur og tilsetter så 9,2 g dicykloheksylkarbodiimid. Etter 5 minutter ved omgivelsestemperatur tilsetter man 10 g av 3-£3-(metylpiperidinometyl)fenoksyjpropylamin oppløst i 20 ml acetonitril. Man observerer en svakt eksoterm reaksjon (fra 20 - 25°C), og en opp-løsning etter 5 minutter er nesten ferdig. Man agiterer så blandingen i 4 timer ved 40°C, filtrerer dicykloheksylurinstof-fet som har dannet seg, og vasker det med acetonitril. Man inndamper til tørrhet under redusert trykk og renser inndampningsresten ved kromatografi på silika som beskrevet i eksempel 7. Man oppnår således N-£3-£3-(3-metylpiperidinometyl)-fenoksy] propyl] -3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, identisk med produktet fra eksempel 8; smp. 108-110°C.
Eksempel 18
Til en suspensjon av 2,8 g nikotinsyre-l-oksyd, 2,5 g dimetylaminopyridin, 8,8 g heksafluorfosfat av benzotriazolyloksy-tris-(dimetylamin)fosfonium i 40 ml acetonitril tilsetter man, ved 20°C og under agitering, 5 g av 3-^3-(3-metylpiperidinometyl) fenoksy]propylamin oppløst i 10 ml acetonitril. Man observerer stigning av temperaturen opp til 30°C og oppnåelse av en løsning som deretter agiteres i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Man konsentrerer blandingen under redusert trykk, behandler resten med 4 ml konsentrert natriumhydroksyd og ekstraherer 4 ganger med 40 ml etylacetat. Etter inndampning av de organiske ekstrakter renser man inndampningsresten ved kromatografi på silika som beskrevet i eksempel 7. Man oppnår således N-[3-£3-(3-metylpiperidinometyl )-fenoksy]propyl]-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, identisk med produktet fra eksempel 8.
Eksempel 19
Til en blanding av 0,03 mol av 3-(4-dimetylaminometylpyrid-2- yloksy)propylamin og 0,095 mol pyridin i 100 ml metylenklorid, agitert ved 0°C, tilsetter man, i porsjoner, 0,047 mol nikotinsyre-l-oksydkloridklorhydrat, agiterer så i 90 minutter ved omgivelsestemperatur og fordamper løsningsmiddelet under redusert trykk. Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 1, oppnår man seskvioksalate^t av N- £3- (4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksy )propyl]
-3-pyridinkarboksamidl-oksyd.
Ved nøytralisasjon av det således oppnådde produkt med natriumhydroksyd oppnår man N- £3-(4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksy)propyl]-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd, SR 58098; smp. 103-106°C.
Analyse for C^H^<N>^<O>^<:>
Beregnet: C 61,80%, H 6,71%, N 17,04%
Funnet ; 61,21%, 6,78%, 16,97%
Eksempler 20 og 21
Det arbeides som beskrevet i eksempel 7, ved omsetning av 0,03 mol av 3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy)propylamin og 3- (4-dimetylaminometylpyrid-2-yloksy)propylamin med 0,047 mol nikotinsyre-l-oksydkloridklorhydrat oppnår man henholdsvis N-£3-(4-piperidinometylpyrid-2-yloksy)propyl] 3-pyridin-karboksamid-l-oksyd, SR 58065; smp. 87-89°C (Eks. 20);
utbytte: 35% av teorien.
Analyse for C^rl^N^O^:
Beregnet: C 64,84%, H 7,07%, N.15,12%
Funnet : 64,98%, 7,16%, 15,14%
og
N-£3-(4-metylaminometylpyrid-2-yloksy)propyl] 3-pyridin-karboksamid-l-oksyd; SR 58098; smp. 103-106°C (Eks. 21), utbytte: 35% av teorien, identisk med produktet fra eksempel 19.
Eksempler 22 til 39
Dj_et arbeides som beskrevet i eksempel 16, ved omsetning av 0,03 mol av henholdsvis 3-(3-butylaminometylfenoksy)propylamin, 3-(3-allylaminometylfenoksy)propylamin, 3-(3-propargylamino-metylfenoksy)propylamin, 3- £( 2-hydroksyetyl)aminometylfenoksy] propylamin, 3-(3-benzylaminometylfenoksy)propylamin, 3-(3-cyklopropylmetylaminometylfenoksy)propylamin, 3-(3-fenyl-aminometylfenoksy)propylamin, 3-(3-cyklopentylaminometylfenoksy) propylamin, 3-(3-diallylaminometylfenoksy)propylamin, 3-(3-di-propargylaminometylfenoksy)propylamin, 3- [ 3- di(2-hydroksyetyl) aminometylfenoksyj propylamin, 3-^3-di(2-metoksyetyl)aminometylf enoksyj propylamin, 3- ["(metylcykloprqpylmetyl) aminometylf enoksyj propylamin, 3- [ A-(2-hydroksyetylpiperazino)metylfenoksyj propylamin, 3-(3,4,5-trimetylpiperazinometylfenoksy)propylamin, 3-(3 , 4-dimetylpiperazinometylf enoksy )propylamin, 3- ( 3., 5-dimetyl-piperidinometylfenoksy)propylamin og 3-^4-(2-hydroksyetyl)-3-metylpiperazinometylfenoksy]propylamin med 0,03 mol av 3-pyridinkarboksylat av 4-nitrofenyl-l-oksyd oppnår man henholdsvis N-[3-(3-butylaminometylfenoksyJpropylJ -3-pyridinkarboksamid-l-oksyd (eks. 22); N- £3-(3-allylaminometylfenoksy)propyl]-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd (eks. 23); N-[ 3-(3-propargylaminometylfenoksy)propyl] -3-pyridinkarboks-amid-l-oksyd (eks. 24); N-£3-£(2-hydroksyetyl)aminometylfenoksyjpropyl]-3-pyridin-karboksamid-l-oksyd (eks. 25); N-^3-(3-benzylaminometylfenoksy)propyl]-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd (eks. 26);
- N-£3-(3-cyklopropylmetylaminometylfenoksy)propyl] -3-pyridin-karboksamid-l-oksyd (eks. 27); N-^3-(3-fenylaminometylfenoksy)propylJ-3-pyridinkarboksamid -1-oksyd (eks. 28); N-^3-(3-cyklopentylaminometylfenoksy)propylJ -3-pyridinkar-boksamid-l-oksyd (eks. 29); N-f3-(3-diallylaminometylfenoksy)propylJ -3-pyridinkarboksamid -1-oksyd (eks. 30);
N-£3-(3-dipropargylaminometylfenoksy)propyl] -3-pyridin-karboksamid-l-oksyd (eks. 31);
N-^3- ^3-di ( 2-hydroksyetyl) aminometylf enoksyj propyl] -3-pyri-dinkarboksamid-l-oksyd (eks. 32);
N-jT3- (3-di (2-metoksyetyl) aminometylf enoksyj propylJ-3-pyridin-karboksamid-l-oksyd (eks. 33);
N- £3- jjmetyl-cyklopropylmetyl) aminometylfenoksyjpropylj-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd (eks. 34); N- [ 3-[4-(2-hydroksyetylpiperazino)metylfenoksyj-propylJ-3-pyridinkarbokstamid-l-oksyd (eks. 35);
N-[3-(3,4,5-trimetylpiperazinometylfenoksy)propylJ-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd (eks. 36);
N- [3-(3,4-dimetylpiperazinometylfenoksyJpropylJ-3-pyridin-karboksamid-l-oksyd (eks. 37);
N-^3-(3,5-dimetylpiperidinometylfenoksy)propylj-3-pyridin-karboksamid-l-oksyd (eks. 38), og
N- £3-£4-(2-hydroksyetyl)-3-metylpiperazinometylfenoksyj propylj-3-pyridinkarboksamid-l-oksyd (eks. 39).
Eksempel 40
Tabletter på basis av en av de forbindelser som er beskrevet i eksemplene 1 - 12 og 18-39, med følgende sammensetning:
Man blander intimt i en melangeuse-petrisseuse alle ingri-diensene, med unntagelse av smøremiddelet, i 15 minutter, og så petrit man ved gradvis tilsetning av vann. Man lar massen pass-ere gjennom en 1,25 mm sikt. Man tørker granulatet i dampbad med tvungen ventilasjon til man oppnår en relativt redusert rest-fuktighet (ca. 2%). Man homogeniserer granulatet, tilsetter smøremiddelet og former tabletter ved kompresjon.
Vekt av en tablett: 3 00 mg.
På samme måte fremstiller man tabletter som inneholder 250 mg av aktiv hovedbestanddel.

Claims (4)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med følg-ende formel:
hvor X er et nitrogenatom eller en CH-gruppe; Am er en aminogruppe som er substituert med lavere alkyl, med lavere alkyl som bærer en hydroksyl-, fenyl- eller cykloalkylgruppe som har 3-6 karbonatomer, eller med et radikal som er valgt blant lavere alkenyl, lavere alkynyl, fenyl og cykloalkyl som har 3-6 karbonatomer; en aminogruppe som er substituert med to lavere alkenyl-grupper eller lavere alkynyl-grupper, like eller forskjellige; en aminogruppe som er substituert med to lavere (hydroksy)alkylgrupper eller lavere (alkoksy - lavere)alkylgrupper, like eller forskjellige; en lavere dialkylaminogruppe; en lavere dialkylaminogruppe som er substituert med fenyl, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, metoksyl eller hydroksyl; -en pyrrolidinogruppe; en mor-folinogruppe; en tiomorfolinogruppe; en heksametyleniminogruppe; en piperidinogruppe; en piperidinogruppe som er substituert med metyl, hydroksyl eller hydroksymetyl eller med to metylgrupper; en piperazinogruppe som er substituert i 4-stilling med lavere alkyl eller lavere (hydroksy)alkyl; eller en piperazinogruppe som er substituert i 4-stilling med lavere alkyl eller lavere (hydroksy)alkyl, som også har en metylgruppe i stilling 3 og/ eller 5, og deres farmaceutisk akseptable salter, karakterisert ved at man behandler et amin med formelen
hvor X og Am er som definert ovenfor, med et funksjonelt derivat av karboksylsyren med formelen
i et organisk løsningsmiddel ved en temperatur som ligger mellom 0°C og kokepunktet for det anvendte løsningsmiddel, og at man eventuelt omdanner det således oppnådde produkt til dets farmaceutisk akseptable salter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som funksjonelt derivat anvendes kloridet, i form av klorhydratet.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man som funksjonelt derivat anvender et som har formelen
hvor R° representerer en nitrofenyl-, metoksyfenyl-, trityl-, benzhydryl-gruppe.
4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at man isolerer sluttproduktet i form av et av dets salter og frigjør den frie base av saltet ved nøytralisering med et alkalihydroksyd eller -karbonat.
NO832894A 1982-08-13 1983-08-12 Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater NO832894L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8214128A FR2531704B1 (fr) 1982-08-13 1982-08-13 Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR8306681A FR2544717B1 (fr) 1983-04-22 1983-04-22 Nicotinamide l-oxyde n-substitue, ses sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832894L true NO832894L (no) 1984-02-14

Family

ID=26223047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832894A NO832894L (no) 1982-08-13 1983-08-12 Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4514408A (no)
EP (1) EP0101380A3 (no)
AU (1) AU556247B2 (no)
CA (1) CA1209995A (no)
CS (1) CS241064B2 (no)
DD (1) DD213921A5 (no)
DK (1) DK367683A (no)
FI (1) FI832919A (no)
GR (1) GR78927B (no)
HU (1) HU191869B (no)
IL (1) IL69392A (no)
MA (1) MA19871A1 (no)
NO (1) NO832894L (no)
NZ (1) NZ205239A (no)
OA (1) OA07521A (no)
PH (1) PH19511A (no)
PL (1) PL141540B1 (no)
PT (1) PT77192B (no)
SU (1) SU1212323A3 (no)
YU (1) YU169083A (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4764598A (en) * 1985-08-22 1988-08-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Energy Precursors to radiopharmaceutical agents for tissue imaging
MA20552A1 (fr) * 1985-10-11 1986-07-01 Pan Medica Sa Alkylacarboxamides de pyridylalkylamines,leurs preparations et leurs utilisations
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
WO1992013854A1 (fr) * 1991-01-30 1992-08-20 Central Glass Company, Limited Compose de phtalimide et sa production
US5246948A (en) * 1991-05-10 1993-09-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, their production and use
WO2006130075A1 (en) * 2005-05-31 2006-12-07 Astrazeneca Ab Novel mchr1 antagonists and their use for the treatment of mchr1 mediated conditions and disorders
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer
CN114523832B (zh) * 2020-11-19 2023-12-22 本田技研工业(中国)投资有限公司 一种电池保护装置、车辆及电池保护装置的安装方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL286303A (no) * 1961-12-06
US4293557A (en) * 1979-07-03 1981-10-06 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Antiulcer phenoxypropylamine derivatives
JPS568352A (en) * 1979-07-03 1981-01-28 Shionogi & Co Ltd Aminoalkylvenzene derivative

Also Published As

Publication number Publication date
FI832919A (fi) 1984-02-14
FI832919A0 (fi) 1983-08-12
NZ205239A (en) 1985-09-13
US4514408A (en) 1985-04-30
YU169083A (en) 1986-12-31
DK367683A (da) 1984-02-14
GR78927B (no) 1984-10-02
MA19871A1 (fr) 1984-04-01
HU191869B (en) 1987-04-28
PT77192B (fr) 1986-02-03
OA07521A (fr) 1985-03-31
CA1209995A (fr) 1986-08-19
EP0101380A3 (fr) 1985-10-16
PL243410A1 (en) 1985-05-07
AU1780783A (en) 1984-02-16
CS587683A2 (en) 1985-07-16
DK367683D0 (da) 1983-08-12
AU556247B2 (en) 1986-10-30
IL69392A (en) 1987-01-30
IL69392A0 (en) 1983-11-30
PH19511A (en) 1986-05-14
CS241064B2 (en) 1986-03-13
PT77192A (fr) 1983-09-01
EP0101380A2 (fr) 1984-02-22
SU1212323A3 (ru) 1986-02-15
DD213921A5 (de) 1984-09-26
PL141540B1 (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US4233302A (en) Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU2003209514B2 (en) N-aminoacetyl-pyrrolidine-2-carbonitriles and their use as DDP-IV inhibitors
DK167759B1 (da) Thiazol-derivater til anvendelse som mellemprodukter
CA2095826A1 (en) 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
NO792020L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive fenylpiperaziner
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
ES2221399T3 (es) Antagonistas muscarinicos.
TW200815412A (en) A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives
BG65177B1 (bg) Инхибиращи клетъчната адхезия противовъзпалителнии имуноподтискащи съединения, използването им, фармацевтичен състав и метод за получаването им
IL145529A (en) Compounds adhere to the cell that inhibit inflammation and suppress immune response
US5852019A (en) Pyrimidinylpyrazole derivatives
AU644295B2 (en) 2-aminopyrimidine-4-carboxamide derivatives, their preparation and their use in therapeutics
NO172392B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider
NO832894L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-substituerte nikotinamid-1-oksyd-derivater
ES2215055T3 (es) Antagonistas muscarinicos.
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
CS217979B2 (en) Method of making the cycloalcanonoximether
SK281387B6 (sk) Deriváty kyseliny hydroxímovej, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu
PL69663B1 (no)
US4193928A (en) Lasalocid derivatives
JPH0625191B2 (ja) １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物
EP0451772A1 (en) Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same
EP0223124B1 (en) Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO874199L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazo-pyridinonderivater.