NL8902100A - Meervoudige, zuurstofbevattende emulsie, bloedvervangingsmiddel dat een dergelijke emulsie bevat en werkwijze ter bereiding van een waterig zuurstofbevattend materiaal in olie. - Google Patents
Meervoudige, zuurstofbevattende emulsie, bloedvervangingsmiddel dat een dergelijke emulsie bevat en werkwijze ter bereiding van een waterig zuurstofbevattend materiaal in olie. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8902100A NL8902100A NL8902100A NL8902100A NL8902100A NL 8902100 A NL8902100 A NL 8902100A NL 8902100 A NL8902100 A NL 8902100A NL 8902100 A NL8902100 A NL 8902100A NL 8902100 A NL8902100 A NL 8902100A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- emulsion
- oil
- volume percent
- primary
- oxygen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/41—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- A61K38/42—Haemoglobins; Myoglobins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
- B01F23/41—Emulsifying
- B01F23/4105—Methods of emulsifying
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/40—Mixing liquids with liquids; Emulsifying
- B01F23/41—Emulsifying
- B01F23/414—Emulsifying characterised by the internal structure of the emulsion
- B01F23/4144—Multiple emulsions, in particular double emulsions, e.g. water in oil in water; Three-phase emulsions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S516/00—Colloid systems and wetting agents; subcombinations thereof; processes of
- Y10S516/922—Colloid systems having specified particle size, range, or distribution, e.g. bimodal particle distribution
- Y10S516/923—Emulsion
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Korte aanduiding: Meervoudige, zuurstofbevattende emulsie, bloedvervangings-middel dat een dergelijke emulsie bevat en werkwijze ter bereiding van eenwaterig zuurstofbevattend materiaal in olie.
De uitvinding heeft betrekking op een meervoudige, zuurstofbevattendeemulsie bestaande uit een primaire en secundaire, water bevattende emulsie.De uitvinding heeft verder betrekking op een bloedvervangingsmiddel dateen dergelijke emulsie bevat en op een werkwijze ter bereiding van eenwaterig, zuurstofbevattend materiaal in olie.
Hemoglobine bevattende meervoudige emulsies met bepaalde eigenschappenzijn geschikt ter verkrijging van een vervangingsmiddel voor bloed datzuurstof bevat en voor andere werkwijzen waarbij de overdracht van zuur¬stof een rol speelt. Een dubbele emulsie van water met een hoog gehalteaan hemoglobine in een fysiologisch verdraagzame minerale olie of plant¬aardige olie in een buitenste zout-bevattende waterige oplossing wordtverkregen in voldoende kleine druppels om te zorgen voor een zuurstof-stroom door de bloedvaten naar de gewenste weefsels of organen in hetlichaam. Een werkwijze wordt verkregen waarbij hemoglobine, een brosmateriaal, wordt omgezet tot meervoudige emulsies van olie in water meteen hoog hemoglobine-gehalte in water terwijl een hoge uitwisselactiviteitvoor zuurstof wordt gehandhaafd die noodzakelijk is voor de bovenvermeldetoepassing.
Het is bij veel fysiologische en industriële toepassingen van belangom een zuurstofdragend chemisch materiaal te verkrijgen om zuurstof tebrengen naar een omgeving die een tekort heeft aan zuurstof. Een van demeest belangrijke aspecten is het verkrijgen van een effectief zuurstof-houdend vervangingsmiddel voor bloed. Bij noodsituaties waarbij geen vol¬doende toevoer is aan volledig bloed heeft het voordelen wanneer een syn¬thetisch vervangingsmiddel voor bloed kan worden gebruikt ten opzichte vanhet gebruik van volledig bloed. Het rendement voor de zuurstofbehandelingmet een gebrekkige stroming van het bloed in een weefsel of een orgaan,hetgeen resulteert uit de beperking van een bloedvat, kan bijvoorbeeldniet worden behandeld door het gebruik van volledig bloed, terwijl ver¬vangingsmiddelen voor bloed met een lage bulk-viscositeit zuurstof kunnenoverdragen via beperkte bloedvaten, waardoor een hartaanval en verlammingenveroorzaakt door vernauwingen van de bloedvaten kunnen worden voorkomen.
Het gebruik van synthetische vervangingsmiddelen voor bloed heft ook deoverdracht op van ziekten die worden veroorzaakt door infecties van toe¬gevoerd bloed zoals hepatitis en problemen ten aanzien van het syndroomdoor een tekort aan immune-stoffen. Andere problemen van intolerantie ofallergie met betrekking tot bloed kunnen worden opgelost met behulp vanvervangingsmiddelen voor synthetisch bloed.
Een ideaal vervangingsmiddel voor synthetisch moet een hoge zuurstof-overdragende capaciteit hebben en een lage affiniteit ten aanzien vanzuurstof om de toevoer van zuurstof aan de longen en het vrijkomen vanzuurstof in het weefsel mogelijk te maken. De colloidale osmotische drukmoet dicht zijn gelegen bij die van bloedplasma. De viscositeit moet ge¬lijk zijn of lager dan die van volledig bloed, het vervangende middelmoet niet toxisch zijn ten aanzien van het menselijk lichaam, histo-verdraagzaam zijn, geen antigene invloeden hebben, een voldoende levens¬duur in het circulatiesysteem om te voldoen aan de gewenste noodzaak voorde zuurstofvoorziening, relatief snel metabolisme of uitscheiding vanchemische stoffen en een votdoende stabiliteit hebben tijdens het bewaren.Tegenwoordig zijn geen vervangingsmiddelen voor bloed volledig geaccepteerdom te worden toegepast in de Verenigde Staten van Amerika.
Een benadering ter verkrijging van vervangingsmiddelen voor bloedis het gebruik van mengsels met een hoge passieve oplosbaarheid van zuur¬stof zoals primaire perfluorkoolstof bevattende emulsies, die onstabielzijn gebleken met een onvoldoende mogelijkheid voor het meevoeren vanzuurstof en deze zijn toxisch voor de mens. Problemen met veel emulsiesdie perfluorkoolstof-verbindingen bevatten is de hoge zuurstofconcentratiegebleken die noodzakelijk is voor de fluorkoolstofbevattende emulsies diezuurstof meevoeren door de passieve oplosbaarheid en de noodzaak de emulsiete bewaren in ingevroren toestand om de stabiliteit te kunnen handhaven.
De meestbelovende, tegenwoordige benaderingen omvatten het gebruikvan chemisch hemoglobine in verschillende vormen. Hoewel stroma-vrijehemoglobine-oplossingen een voldoende zuurstofmeevoerende capaciteithebben, hebben ze een hoge affiniteit voor zuurstof, een hoge colloidaleosmotische druk, mogelijke toxiciteit en het vrijkomen uit de cardio¬vasculaire circulatie is te snel. Een probleem ten aanzien van stroma-vrije hemoglobine-oplossingen isdat de affiniteit voor zuurstof veelhoger is dan van normaal hemoglobine in rode bloedcellen en daarom wordt zuurstof bij voorkeur geëxtraheerd uit de cellulaire hemoglobine. Hiertoeis verwezen naar de volgende literatuur: L.R. Sehgal, S.A. Gould, A.L. Rosen,G.S. Moss: Appraisal of Red Cell Substitutes: Hemoglobin Solution andPerfluorochemical Emulsions, Laboratory Medicine, 14:545, 1983; S.A. Gould,A.L. Rosen, L.R. Sehgal, G.S. Moss: Red Cell Substitutes: HemoglobinSolution or Fluorocarbon?, J. Trauma, 22:736, 1982; S.A. Gould, A.L. Rosen,L.R. Sehgal, G.S. Moss: Hemoglobin Solutions as Red Cell Substitutes;
Trans. Am. Soc. Art. Int. Organs, 26:350, 1980.
Pyridoxilering gevolgd door polymerisaties van stroma-vrije hemo-globine“oplossingen heeft veel van de bovenvermelde problemen verminderdbehalve de hoge affiniteit voor zuurstof en de mogelijke toxiciteit. Dewerkwijze ontwikkelt ook enig methemoglobine, hetgeen een vorm is van hemo¬globine die geen zuurstof kan overdragen. In dit kader wordt gewezen opL.R. Sehgal, A.L. Rosen, S.A. Gould, G.S. Moss: Polymerized PyridoxylatedHemoglobin: A Red Cell Substitute with Normal Oxygen Capacity, Surgery,95:433, 1984: P.E. Keipter, T.M.S. Chang: Preparation and In-vitroCharacteristics of Pyridoxylated Polyhemoglobin as Blood Substitutes,
Appl. Biochem. Biotechnol. 10:133, 1984.
Het omkapselen van hemoglobine-oplossingen in een synthetische celis geprobeerd door het omkapselen van hemoglobine-oplossingen met eenmembraan van Nylon, membranen van verknoopt eiwit, membranen van poly-hemoglobine en hemoglobine omkapseld door liposomen in fosfolipide-be-vattende dragers. (I. Miller, Synthetic Blood Substitutes: Where Are Weand Where Do We Go From Here?, CRC, Crit. Rev. BioEng., 149-178, Dec. 1978.)Het omkapselen van druppels hemoglobine-oplossing in een opkapselend mem¬braan van gepolymeriseerd hemoglobine onder toepassing van glutaaraldehydeals verknopingsmiddel is beschreven in "Artificial Red Cells with Cross-linked Hemoglobin Membranes, Thomas A. Davis, William J. Asher en HerbertW. Wallace, Applied Biochemistry and Biotechnology, Band 10, blz. 123-132(1984). Het met liposoom omkapseld hemoglobine komt, hoewel veel problemendie samenhangen met andere bloedvervangende produkten zijn opgeheven,nog te snel vrij uit het circulatiesysteem, is beperkt wat betreft dezuurstofmeevoerende capaciteit en heeft een lage omkapselende werkingter grootte van 10 tot 20 procent. Een methode voor de schaalvergrotingter bereiding van met liposoom omkapseld hemoglobine is beschreven inde Amerikaanse octrooiaanvrage nr. 901.710 (ingediend op 29 augustus 1986), waarbij enkele van de bovenvermelde problemen zijn opgelost.
De bereiding van meervoudige emulsies van water in olie in water,onder toepassing van niet-ionische emulgeermiddelen, gedeioniseerd ge-destilleerd water en vloeibare paraffine onder menging ter vorming van eenemulsie van water in olie en homogeniseren ter vorming van de olie inwater-emulsie is vermeld in "An Attempt at Preparing Water-in-Oil-in-WaterMultiple Phase Emulsions", Sachio Matsumoto, Yashiko Kita en Daizo Yone-zawa, Journal of Colloid and Interface Science, Band 57, nr. 2, blz. 353-361 (1976). Water in olijfolie in water-emulsies werden bereid onder toe¬passing van een gemengde sojalecithine en Span 80-emulgeermiddet diezodanig met elkaar reageren dat een viscoëlastische film wordt verkregenbij het olie/water-tussenvlak en sacharose-vetzure ester bij de uitwendigewaterfase zoals vermeld in "Preparation of Water-in-Olive-Oil Multiple-Phase Emulsions in an Eatable Form", Sachio Matsumoto, Yoshiro Ueda,Yoshiko Kito en Daizo Yonezawa, Agric. Biol. Chem., 42, nr. 4, blz. 739-743 (1978).
De bovenvermelde produkten zijn verbeterd door het ontwikkelen vaneen meervoudige zuurstofbevattende emulsie volgens de uitvinding zoalsin de aanhef vermeld en deze wordt hierdoor gekenmerkt dat de primaireemulsie een waterige emulsie bevat van een zuurstofbevattend materiaalin olie,gekozen uit de groep bestaande uit minerale olie, plantaardigeolie en mengsels hiervan, geëmulgeerd met een primair emulgeermiddelmet primaire emulsiedruppels tot ongeveer 5/tm en een secundaire emulsiedie de primaire emulsie bevat in een buitenste waterige fase, geëmulgeerdmet een secundair emulgeermiddel met een druppelgrootte van de secundaireemulsie tot ongeveer IQ^ttm, welke meervoudige emulsie een viscositeit heeftvan ongeveer 3 tot ongeveer 9 cp, een opbrengst van ongeveer 85 tot onge¬veer 99% en een zuurstofmeevoerende capaciteit van ongeveer 7 tot ongeveer20 vol.%.
Zodoende wordt volgens de uitvinding een dubbele, vloeibare emulsieverkregen van een waterige oplossing van een zuurstofmeevoerend materiaal,zoals hemoglobine, in olie, in een waterige buitenste fase. De dubbelevloeibare emulsie volgens deze uitvinding heeft een primair emulgeermiddelter ondersteuning van de vorming en de handhaving van de primaire emulsievan een waterige oplossing van hemoglobine in olie. Een secundair emulgeer¬middel wordt gebruikt bij de vorming en de handhaving van een secundaire emulsie van de primaire emulsie in een waterige buitenste fase. Zodoendekan de primaire emulsie worden bereid uit de primaire druppelvormigeemulsie die elk bestaan uit afzonderlijke druppels of een aantal afzonder¬lijke druppels van de waterige oplossing van hemoglobine in de olie-faseen de secundaire emulsie wordt bereid uit de secundaire emulsiedruppelselk bestaande uit de afzonderlijke druppels of een aantal afzonderlijkedruppels van de primaire emulsie, gesuspendeerd in de waterige buitenstefase zoals schematisch is weergegeven in fig. 1.
De oliefase kan minerale of plantaardige oliesoorten bevatten dieeen voldoende stabiliteit van de emulsie geven. Geschikte plantaardigeoliesoorten kunnen omvatten: olijfolie, saffraanolie, sesamolie en soja¬bonenolie. Minerale oliesoorten verdienen de voorkeur zoals: witte olienr. 40, Camation lichte olie en Klearol lichte oLie. Mengsels van dezeoliesoorten kunnen ook worden toegepast.
Teneinde de meervoudige emulsie volgens de uitvinding te bereidenis het noodzakelijk eerst de primaire emulsie te bereiden en daarna ineen afzonderlijke werkwijze de tweede emulsie te bereiden. Het is ge¬bleken dat bij de bereiding van de primaire emulsie het noodzakelijk iseerst de componenten te mengen onder toepassing van een roerder, zoalseen magnetische roerder, gevolgd door mengen onder hoge schuifspanningen leiden door een opening, te weten met behulp van een micro-fluidum-vormend orgaan. De secundaire emulsie wordt afzonderlijk bereid onderroeren, zoals met een magnetische roerder, met de gewenste keuze van dekleine grootte, verkregen door filtratie. Het is gebleken dat het mengenonder hoge schuifspanning niet geschikt is voor de vorming van de secun¬daire emulsie.
De meervoudige emulsies volgens de onderhavige uitvinding hebbende volgende eigenschappen:
Ruim Geschikt Bij Voorkeur
Gebied Toegepast Gebied
Viscositeit 3 - 9 cp 3 - 5 cp
Druppelgrootte van de primaire emulsie tot 5JUm tot 3JUm
Druppelgrootte van de secundaire emulsie na filtratie tot 10/Wm tot 8/tm
Opbrengst 85 - 99¾ 95-99%
Zuurstofmeevoerende capaciteit 7 - 20 vol.% 10 - 20 vol.%
De grootten van de druppeLs van de primaire emulsie en secundaireemulsie zijn bij voorkeur zo klein dat ze een goede stabiliteit geven:meer dan 50 procent van de vers bereide primaire emulsiedruppels iskleiner dan 0,5/nn en meer dan 50 procent van de vers bereide druppelsvan de secundaire emulsie zijn kleiner dan 4ytun. De emulsies die wordentoegepast volgens de uitvinding kunnen macro-emulsies of micro-emulsieszijn.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgendebeschrijving, waarbij is verwezen naar de bijgevoegde tekening, waarin: fig. 1 een schematische weergave is van waterige hemogLobine in oliein een buitenste waterige fase van een vloeibare dubbele emulsie volgensde uitvinding; fig. 2 een vereenvoudigd schema is van de stappen die worden uit¬gevoerd volgens de onderhavige uitvinding; fig. 3 een grafiek is die de dissociatie van zuurstof weergeeft vanhemoglobine in olie in de buitenste waterige fase van de vloeibare meer¬voudige emulsie (ME) volgens de uitvinding in vergelijking met volledigbloed; en fig. 4 een grafiek is die de halfwaardetijd weergeeft van hemoglobinein olie in de buitenste waterige fase van de vloeibare dubbele emulsievolgens deze uitvinding bij muizen.
Een waterige oplossing van zuurstofmeevoerend materiaal kan wordentoegepast bij de primaire emulsie van de meervoudige emulsie volgens deuitvinding. Zuurstof-afgevende materialen zoals hemogLobine, verkregenuit menselijk bloed of uit runderen of gemodificeerde hemoglobine zoalsgepyridoxileerd potyhemoglobine is in dit kader geschikt. De gehele werk¬wijze wordt bij voorkeur uitgevoerd onder omstandigheden van lagere tem¬peraturen zoals ongeveer 4°C tot ongeveer 8°C om de vorming van voorzuurstof inactieve methemoglobine te verminderen. De werkwijze moet ookworden uitgevoerd onder aseptische omstandigheden wanneer de meervoudigeemulsie moet worden gebruikt als een vervangingsmiddel voor bloed. Alleoplossingen die worden gebruikt bij de bereiding van de meervoudige emulsieworden gefiltreerd via een gesteriliseerd filter tijdens de bereiding vande meervoudige emulsie om te worden toegepast als vervangingsmiddel voorbloed evenals bij de toevoeging van antibiotische stoffen. Het hemoglobinekan worden afgescheiden uit rode bloedcellen volgens elke hiertoe geschikte werkwijze die op zich bekend is, en bereid in een relatief stroma-vrijewaterige oplossing van hemoglobine geconcentreerd van ongeveer 1 gew.%tot ongeveer 35 gew.% en bij voorkeur van ongeveer 5 gew.% tot ongeveer 35gew.% hemoglobine. De waterige hemoglobine bevattende oplossing kan, wan¬neer gebruikt als vervangingsmiddel voor bloed, worden gedialyseerd meteen fosfaat-gebufferde zoutoplossing en hieraan kunnen antibiotica,albumine, glucose, pyridoxol-5-fosfaat (vitamine A), en carbonzuuranydraseworden toegevoegd.
Minerale of plantaardige oliesoorten zijn geschikt om de primaireemulsie te kunnen samenstellen. Bij voorkeur toegepaste minerale olie¬soorten zijn witte olie nr. 40, viscositeit 4-5 est bij 40°C, s.g. 0,804-0,820 bij 25°C, maximaal vloeipunt 2°C en minimaal ontbrandingspunt 135°C;Carnation lichte minerale olie, viscositeit 11-14 est bij 40°C, s.g. 0,837-0,953 bij 25°C, vloeipunt -7°C en minimaal ontbrandingspunt bij 177°C, enKlearol lichte minerale olie met een viscositeit van 7-10 est bij 40°C,s.g. 0,822-0,833, vloeipunt -7°C en minimaal ontbrandingspunt bij 138°C,welke oliesoorten in de handel zijn gebracht door Witco Chemical Corp.
Bij voorkeur toegepaste plantaardige oliesoorten zijn sesamolie, olijfolieen saffraanolie als plantaardige oliesoorten in de handel gebracht doorCroda Ine., New York, N.Y. Een primaire emulsie met een emulgeermiddel vanpolyoxyetheenalcohol zoals Brij 93 of sorbitanmonooleaat, zoals Span 80,beide in de handel gebracht door ICI America Ine., wordt opgelost in deoliefase in een hoeveelheid van 2 tot 30 vol.% en bij voorkeur 5 tot 15vol.%, gebaseerd op de totale primaire emulsie.
Voor een primaire emulsie onder toepassing van de minerale olie wordende waterige oplossing van hemoglobine in een hoeveelheid van ongeveer 40tot ongeveer 90 vol.procent, bij voorkeur ongeveer 60 tot ongeveer 70 vol.procent, minerale olie in een hoeveelheid van ongeveer 8 tot ongeveer 58vol.procent, bij voorkeur ongeveer 14 tot ongeveer 25 vol.procent, enprimair emulgeermiddel in een hoeveelheid van ongeveer 2 tot ongeveer30 vol.procent, bij voorkeur ongeveer 5 tot ongeveer 15 vol.procent gemengd.Voor een primaire emulsie onder toepassing van de plantaardige olie wordende waterige oplossing van hemoglobine in een hoeveelheid van ongeveer 40tot ongeveer 90 vol.procent, bij voorkeur ongeveer 40 tot ongeveer 60vol.procent, plantaardige olie in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot on¬geveer 30 vol.procent, bij voorkeur ongeveer 20 tot ongeveer 30 vol.procent, en primair emulgeermiddel in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot ongeveer30 vol.procent^ bij voorkeur ongeveer 20 tot ongeveer 30 vol.procentgemengd. De waterige oplossing van hemoglobine wordt bij voorkeur lang-zaam toegevoegd aan de snel geroerde oliefase en gemengd, zoals doortoepassing van een magnetische menger gedurende ongeveer 15 minuten totongeveer 60 minuten en bij voorkeur ongeveer 25 minuten tot ongeveer 35minuten. De gemengde primaire emulsie werd daarna onderworpen aan eenhoge afschuifspanning bij het emulgeren ter verkrijging van afschuif-snelheden van ongeveer 100.000 tot ongeveer 5.000.000 en bij voorkeurongeveer 500.000 tot ongeveer 1.000.000 s , zoals met behulp van eenmicrofluidizer bij een drukval van ongeveer 1000 tot ongeveer 3000, bijvoorkeur ongeveer 1800 tot ongeveer 2000 psi. Meer volledige informatiemet betrekking tot de microfLuidizer is vermeld in het Amerikaanse octrooi-schrift 4.533.254. De primaire emulsie wordt afgefiltreerd onder toepassingvan een 5/tm hydrofiel polyvinylideendifluoride filter (Duropore, MilliporeCorp.). Albumine kan worden toegevoegd aan de hemoglobine bevattende op¬lossing voor het emulgeren in hoeveelheden van ongeveer 1 tot ongeveer5 gew.%, bij voorkeur ongeveer 2 tot ongeveer 3 gew.%.
De primaire emulsie van het waterige hemoglobine in minerale ofplantaardige olie om geschikt te zijn ter bereiding van de vloeibaremeervoudige emulsie volgens deze uitvinding moet resulteren in emulsie-druppels met een diameter van minder dan 5 en bij voorkeur minder dan 3/un.
De buitenste waterige fase van de meervoudige emulsie kan elke waterigevloeistof zijn afhankelijk van het gebruik voor de meervoudige emulsie. Omdienst te doen als vervangingsmiddel voor bloed wordt de buitenste waterigefase bij voorkeur isotoon met fosfaat gebufferd met zout tot een pH vanongeveer 7,4. De secundaire emulsie met emulgeermiddel van polyoxyetheenvet-zure esters zoals Tween 40, Tween 60, Tween 80 (ICI America Ine.) ofeen etheenoxide, zoals Pluronic F68 (BASF Wyandotte Corp.), bij voorkeurTween 60 of Pluronic F68, wordt opgelost in de buitenste waterige fasein een hoeveelheid van 0,25 tot 2 gew.procent en bij voorkeur 0,25 tot0,75 gew.procent, gebaseerd op het totaal van de buitenste waterige fase.
De primaire emulsie, secundair emulgeermiddel en buitenste waterigefase worden gemengd ter vorming van de secundaire emulsie door dispergerenzoals met behulp van een magnetische roerder gedurende ongeveer 15 minutentot ongeveer 60 minuten, bij voorkeur ongeveer 25 minuten tot ongeveer 35 minuten ter verkrijging van een gelijkmatige dispersie. Het verdientde voorkeur de primaire emulsie toe te voegen aan de buitenste fase ten¬einde de secundaire emulsie te vormen. De uiteindelijke meervoudige emulsieis met name geschikt in een hoeveelheid van ongeveer 10 tot ongeveer 90,bij voorkeur ongeveer 35 tot ongeveer 50 vol.procent, een hoeveelheidaan primaire emulsie van ongeveer 10 tot ongeveer 90, bij voorkeur onge¬veer 50 tot ongeveer 65 vol..procent van de buitenste waterige fase vande secundaire emulsie. De secundaire emulsie kan worden afgefiltreerddoor middel van elke hiertoe bekende techniek tot een uiteindelijk secundairemulsieprodukt met de gewenste druppelgrootten van de secundaire emulsie,beide maximale en gemiddelde druppelgrootten. De druppels van de secun¬daire emulsie zijn voor het uitvoeren van de filtratie ongeveer 20 totongeveer 50 ^m maximaal en ongeveer 10 tot ongeveer 2Q/*m diameter alsgemiddelde grootte en kunnen door filtreren makkelijk worden verkleindtot een maximale druppelgrootte lager dan 10/t/m waarbij de gemiddeldegrootte van de druppels lager is dan 5/*m door ze drie keer door eenfilter te leiden zoals een hydrofiel polyvinylideendifLuoride filtervan V*»' hetgeen resulteert in een meervoudige emulsie geschikt alsvervangingsmiddel voor bloed.
Alle gewenste in water oplosbare toevoegstoffen kunnen worden toe¬gevoegd aan de buitenste waterige fase, zoals albumine in hoeveelhedenvan 0,5 tot 1,5 gew.% en dextran van 0,5 tot 1,0 gew.%, hetgeen heeftgeleid tot een smalle grootte-verdeling en tot het stabiliseren van demeervoudige emulsie en alle andere gewenste antibiotica zoals eerdervermeld voor de hemoglobine-oplossing.
De meervoudige emulsiesdie worden bereid volgens de werkwijze vande uitvinding zijn zeer stabiel gebleken. De uitdrukking "opbrengst"zoals in dit kader gebruikt, geeft de hoeveelheid hemoglobine aan dieoorspronkelijk aanwezig was in de primaire emulsie in vergelijking metde hoeveelheid hemoglobine die is afgevoerd naar de buitenste waterigefase. Door het volgen van de bereiding is de opbrengst aan meervoudigeemulsies ongeveer 99 procent gebleken voor het filtreren en na driefiIterdoorvoeren via een S/^m-fiIter verlaagd tot ongeveer 97 procent.
De opbrengst daalt tijdens bewaren, maar het is gebleken dat deze boven85 procent ligt na opslaan gedurende 23 dagen onder afgekoelde omstandig¬heden. De druppelgrootten van de meervoudige emulsie neemt toe tijdens het bewaren bij verlaagde temperaturen, bij voorbeeld bij een vers produktmet een gemiddelde grootte van 3,8/U-m tot ongeveer lO^m na 16 dagen entot 15/*ιη na 23 dagen. De grootte-verdeling, vergelijkbaar met de versbereide dubbele emulsie kan worden verkregen door een tot drie filtraties5 via een 5;Um-filter, zoals toegepast bij de oorspronkelijke bereiding.
De zuurstofmeevoerende capaciteit van de meervoudige emulsie geeft eenzuurstofgehalte van ongeveer 14 ml 0^ Per 100 ml meervoudige emulsie endaalt tot ongeveer 10 na bewaren gedurende 23 dagen.
Hoewel de meervoudigde emulsies volgens deze uitvinding kunnen worden) toegepast voor verschillende zuurstoftoevoerende systemen is een belang¬rijk aspect van deze uitvinding de geschiktheid van de meervoudige emulsiesom te worden toegepast als vervangingsmiddel voor bloed. De druppelgroottenvan de meervoudige emulsie zijn geschikt om te worden toegepast in eencardiovasculair systeem. De constante viscositeit onder afschuiven vande meervoudige emulsie ten opzichte van de afschuifsnelheid die wordtverwacht in een cardiovasculair systeem is ongeveer gelijk aan die vanvolledig bloed en wanneer de meervoudige emulsie wordt blootgesteld aande afschuiving resulteert dit in een verwaarloosbare verandering van deopbrengst, te weten een verwaarloosbare vrijkoming van de hemoglobine-oplossing naar de buitenste fase van de meervoudige emulsie. De zuurstof-meevoerende capaciteit van de meervoudige emulsie volgens deze uitvindingis vergelijkbaar met die van bloed. Uit deze eigenschappen en de fysio¬logische verdraagzaamheid van een buitenste met fosfaat gebufferde zoutbevattende fase, is het te verwachten dat de meervoudige emulsies ge¬schikt zijn als vervangingsmiddel voor bloed. Zoals weergegeven in despecifieke voorbeelden vertonen de meervoudige emulsies, bereid volgensdeze uitvinding, geen accute toxiciteit wanneer ze worden geïnjecteerdbij muizen als bloedvervangende middelen. De hemoglobine bevattende meer¬voudige emulsies volgens deze uitvinding kunnen ook geschikt zijn bij hetonder zuurstof bewaren van afgestane organen zoals voor zuurstofuitwisselingbedoelde mengsels in zuurstofhoudende middelen in bloed en voor de zuur-stoftoevoer bij celkweken voor zoogdieren.
De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgendevoorbeelden.
Voorbeeld I.
Een hemoglobine-bevattende dubbele emulsie werd bereid door het eerst bereiden van hemoglobine in witte minerale olie nr. 40 als primaire emulsie/gevolgd door de bereiding van een secundaire emulsie van de primaire emulsiein een waterige met fosfaat gebufferde zoutoplossing. Fig. 2 geeft de toe¬lichting voor de gevolgde werkwijze in dit voorbeeld.
Een hemoglobine-bevattende zoutoplossing werd bereid door het wassenvan rode bloedcellen met 1,0 gew.procent natriumchloride in gedeioniseerdwater bij een volumeverhouding van 1:1 door zacht mengen/ gevolgd doorcentrifugeren bij 4000 g gedurende tien minuten in een afgekoelde centri¬fuge. Na centrifugeren werden de gebufferde deklaag en de bovenstaandevloeistof afgevoerd en het wassen herhaald tot de bovenstaande vloeistofhelder was, welke wassing 1 tot 3 keer werd uitgevoerd. Na wassen werdende gepakte, rode bloedcellen gelyseerd door verdunning met 4 tot 5 volume-delen gedeioniseerd water en het verkregen mengsel werd gedurende 12 urengeroerd onder toepassing van een magnetische roerder in een koelsysteem.
De stroma, hoofdzakelijk bestaande uit fragmenten van het membraan vande rode bloedcel, werden verwijderd door centrifugeren bij 30.000 x ggedurende 30 minuten. De bovenstaande hemoglobine-oplossing werd ver¬wijderd en geconcentreerd in een Minitan (Millipore Corp., Bedford, MA)ultrafiItratiesysteem met kruiselingse stroming onder toepassing van achtpolysulfon 30.000, nominaal molecuulgewicht, fiIterpakkingen, waarbij deoplossing werd gehouden in een ijsbad gedurende de volledige concentratie-bewerking om de vorming van methemoglobine te verminderen. Het concentrerenwerd voortgezet tot de kruiselingse fiItratiestroomsnelheid aanzienlijkmoest worden verlaagd teneinde de maximale aanbevolen tegendruk van hetultrafiItratiesysteem niet te overschrijden. De hemoglobine-oplossing nahet concentreren was tot 35 gew.%, 35 gram hemoglobine per 100 ml oplossing.Het hemoglobine-concentraat werd gedialyseerd tegen 30 mM met fosfaatgebufferde zoutoplossing ter verkrijging van het gewenste osmotischeevenwicht met de buitenste waterige fase. De pH van de fosfaat-bufferwerd indien nodig ingesteld tussen 7,4 en 8,0 om te verzekeren dat depH van de gedialyseerde hemoglobine-oplossing ongeveer 7,4 was. De ge-dialyseerde hemoglobine-oplossing werd gecentrifugeerd bij 30.000 x ggedurende 30 minuten en daarna gefiltreerd onder toepassing van 0,20/unsteriliserende filters (Fisher Chem. Co.) ter verwijdering van mogelijkstroma-materiaal dat neersloeg door de pH“instelling. Antibiotica werdentoegevoegd aan de hemoglobine-oplossing ter verkrijging van, op basis van een Liter, 5000 eenheden penicilline, 40 mg Gentamicine, 2500 eenhedenPolymyxine en 50 mg Streptomycine. Ook de toevoeging van menselijk albumineen glucose resulteerde in respectievelijk 2,5 gew.% en 3,5 gew.%-oplossingen.
De primaire hemoglobine in olie-emulsie werd bereid onder toepassing ï van een magnetische roerder door langzaam toevoegen van de bovenvermelde aldus bereide hemoglobine-oplossing aan een sterk geroerde witte minerale olie nr. 40 (Witco Chemical Corp.) die 15 gew.procent polyoxyetheenalcohol als oppervlakte-actief middel, Brij 93 (ICI America Ine.) bevatte. De langzame toevoeging van de hemoglobine-oplossing aan de sterk geroerde ) oliefase gaf een hoge belasting van de waterige fase, 60 vol.procent belasting van de hemoglobine-oplossing in de oliefase. Het hemoglobine- olie-mengsel werd onderworpen aan emulsievorming onder hoge energie onder omstandigheden van een lagere temperatuur onder toepassing van een M 110
Microfludizer Model BQ4 met D-20 inzetstukken (Microfluidics Corp.) bij 6 een drukval van 2000 psi onder een afschuiving van ongeveer 1 x 10 ster verkrijging van kleine druppels van een meervoudige emulsie en terverhoging van de stabiliteit van de primaire emulsie. De primaire emulsiewerd daarna gefiltreerd onder toepassing van een 5^m hydrofiel polyvinylideen-difluoride filter (Duropore, Millipore Corp.).
De buitenste waterige fase van de meervoudige emulsie was een isotoonfosfaat-gebufferde zoutoplossing van pH 7,4, gekozen op basis van defysiologische verdraagzaamheid, waaraan was toegevoegd 0,5 gew.% opper¬vlakte-actief middel, te weten polyoxyetheenvetzure esters Tween 60(ICI America Ine.), 1 gew.% albumine en 0,5 gew.% dextran (molecuulgewicht62.400, Sigma Chemical Company).
De aldus bereide primaire hemoglobine in de oliehoudende emulsiewerd daarna gedispergeerd in de aldus bereide waterige fase bij 1:1 volume-verhouding door mengen gedurende 30 minuten met een magnetische roerder.
De meervoudige emulsie werd 3 keer afgefiltreerd om de maximale druppel-grootte te verminderen tot lager dan 10/fcm en de gemiddelde grootte vande druppels tot beneden 5ytcm door filtreren over een hydrofiel polyvinyli-deendifluoride-fiIter van 5yttm (Durapore, Millipore Corp.) in een ver-zamelkotf. De filtratie werd uitgevoerd onder licht verlaagde druk van25 kPa, verkregen door gebruik van een waterstraalpomp, zodat een filtratie-snelheid werd verkregen van ongeveer 5 ml per minuut. Wanneer de meervoudigeemulsie werd bereid op een wijze geschikt voor vervangingsmiddelen voor bloed werden alle oplossingen, toegepast voor de bereiding van de meer¬voudige emulsie, gesteriliseerd door ze te laten leiden over een 0,2^m-fi Iter.
Het variëren van de drukval over de microfluidizer tussen 1000 en 2 3000 psia (1 psi = 0,07 kg/cm ) bij de bereiding van de primaire emulsie,resulteerde in opbrengsten groter dan 85 procent, waarbij een maximumwerd verkregen van 98 procent bij 1800-2000 psia.
Voorbeeld II.
Een dubbele emulsie van hemoglobine werd bereid zoals aangegevenin oorbeeld I behalve dat sesam-plantaardige olie werd gebruikt in deprimaire emulsie. De waterige hemoglobine-oplossing die 35 gew.% hemo¬globine en 3 gew.% menselijk albumine bevatte werd langzaam (1 ml/min)toegevoegd aan de snel geroerde oliefase die 50 gew.procent Span 80, opbasis van de oliefase, bevatte bij een volumeverhouding van 40 volume-procent hemoglobine-oplossing tot 60 volumeprocent sesamolie gedurendeongeveer 40 minuten en daarna onderworpen aan emulgeren onder hoge energiezoals beschreven in voorbeeld I. De primaire emulsie van water-bevattendehemoglobine in sesamolie werd daarna gedispergeerd in de buitenste waterigefase van de isotone met fosfaat gebufferde zoutoplossing die 1,0 gewichts-procent menselijk albumine, 0,5 gewichtsprocent dextran en 0,5 gewichts-procent Pluronic F68 bevatte bij een 1:1 volumeverhouding door mengen bijroeren onder lage snelheid gedurende 5 minuten. De meervoudige emulsiewerd drie keer afgefiltreerd via een S/^m-fiIter om de maximale druppel-grootte te verlagen tot minder dan lO^m en de gemiddelde druppelgroottetot minder dan 4/Hn.
Voorbeeld III.
Monsters van vers bereide meervoudige emulsies, zoals vermeld invoorbeeld I werden verdund met een buitenste waterige fase en aangebrachtin een Howard cel (Rascher & Betzhold Ine., Chicago, Illinois) en ge¬fotografeerd met behulp van een Micromaster Phase Contrast Microscope(Fisher Scientific Ine.) onder toepassing van een Olympus OMl-camera.
De druppelgrootten werden gemeten met behulp van de negatieven met eenMOP-3 semi-automatische beeldanalyse-inrichting (Carl Zeiss Ine.). Demaximale druppeldiameters van de primaire emulsie waren minder dan 1,5/(M>mmet een gemiddelde grootte lager dan 0,5ytwn. Na 5 dagen bewaren bij 4 Cwaren de maximale en de gemiddelde diameters van de druppels van de primaire emulsie respectievelijk 2,5 en 0,5. De grootte-verdeling van dedruppels van de primaire emulsie bleek te zijn versmald en gestabiliseerdna verloop van tijd door de toevoeging van albumine.
De maximale en gemiddelde druppelgrootten van de meervoudige emulsiewaren respectievelijk 7 en 3,8yam voor verse emulsies; 10 en voor emulsies die 4 dagen oud waren; respectievelijk 15 en lO^lun voor 15 dagenoude emulsies en respectievelijk 20 en 15yUm voor 23 dagen oude emulsies,alle gehouden op 5°C. De albumine, toegevoegd aan de buitenste waterigefase, resulteerde in een verlaagde druppelgrootte en een significant ver¬laagde groei van de druppels tijdens het bewaren. Ook bleek dat het aan¬tal doorvoeren over het filter onder toepassing van een 5/*m-filter vanbelang was. Een tweede fiIterdoorvoer resulteerde in een verlaging vande maximale grootte van ongeveer 35 tot ongeveer 15ytt.ni en een derde door¬voer verlaagde de maximale grootte tot ongeveer 7yttm.
Voorbeeld IV.
De opbrengst, uitgedrukt door de hoeveelheid hemoglobine ingekapseldin de primaire emulsie in vergelijking met de hoeveelheid die was afge¬voerd naar de buitenste fase werd gemeten onder toepassing van de meer¬voudige emulsie bereid in Voorbeeld I. Het aantal filter-doorvoeren ondertoepassing van het 5/4n-filter verlaagt de opbrengst van juist beneden99 procent voor het filtreren tot boven 97 procent na drie filterdoor-voeren. De opbrengst aan meervoudige emulsie tijdens het bewaren neemtaf, maar na 7 dagen bewaren bij 5°C werd deze bepaald als zijnde boven91 procent en na 23 dagen bewaren bij 5°C bleek deze boven 85 procent teliggen.
Voorbeeld V.
De bulkviscositeit van de meervoudige emulsie bereid in Voorbeeld Iwerd gemeten met een Wells-Brookfield Syncro-Lectric Mecroviscometer,
Model LVT, voorzien van een 0,8° conus Model CP-40 (Brookfield EngineeringLaboratories, Ine. Stoughton, Massachusetts) en met een Weissenberg Rheo-goniometer Model R16/R19 voorzien van een 10 cm - 0,3° conus en plaat-systeem. De constante viscositeit bij afschuiving van de meervoudige -1 emulsie varieerde van ongeveer 5 cp bij een afschuifsnelheid van 50 s -1 tot 3,5 cp bij een afschuifsnelheid van 500 s . Dit benadert de afschuif¬snelheid van volledig bloed in een cardiovasculair systeem. Onder zodanigeafschuifsnelheden bleef de opbrengst ongeveer constant en de afschuif- snelheid had weinig invloed op de grootte-verdeling van de druppels van -1 -1 de meervoudige emulsie tussen afschuifsnelheden van 45 s en 450 s
De constante afschuifviscositeit van de meervoudige emulsie, bereidvolgens Voorbeeld II, was 3 cp.
Voorbeeld VI.
De zuurstof-meevoerende capaciteit, te weten het zuurstofgehalte,van de meervoudige emulsie bereid in voorbeeld I, werd gemeten onder toe-passing van een modificering van de Neville's biotonometry-methode (J.R.Neville, J. Applied Physiology, 37: 967, 1974) in een Warberg manometer(Fisher Scientific, Itasca, Illinois). De vers bereide emulsie werd ge¬meten en bleek ongeveer 14 ml (^/100 ml monster van de meervoudige emulsiete zijn, dalend tot ongeveer 10 ml 0^/100 ml meervoudige emulsie na 23dagen bewaren bij 5 °C.
De vers bereide emulsie van voorbeeld II had een zuurstof-gehaltevan 10 ml C^/IOO ml meervoudige emulsie.
Voorbeeld VII.
Een meervoudige emulsie werd bereid op dezelfde wijze als vermeldin voorbeeld I om te worden toegepast als een bloedvervangend middelbehalve dat de primaire emulsie ook pyridoxaal-5-fosfaat P-5-P (SigmaChemical Company) bevatte bij een molaire verhouding die twee keer zogroot is als die van hemoglobine. P-5-P verlaagde de affiniteit voorzuurstof tot een P^Q-waarde van 20 mm Hg in vergelijking met een ge¬meten PjQ-waarde van 26 mm Hg voor volledig bloed. De metingen werdenuitgevoerd bij pH 7,35, PCQ van 0 mm Hg, en een temperatuur van 37 °c.
De oxyhemoglobine-ontledingscurve werd gemeten onder toepassing van degemodificeerde biotonometrie-methode en de resultaten hiervan zijnweergegeven in fig. 3, waaruit een vergelijking kan blijken die nage¬noeg gelijk is die van volledig bloed.
Voorbeeld VIII.
Een meervoudige emulsie werd bereid op de wijze beschreven in voor¬beeld I behalve dat de primaire emulsie 32,8 gew.% hemoglobine-oplossingbevatte en de primaire emulsie bevatte Carnation-witte minerale olie enwas aangevuld tot 30 volumeprocent van de meervoudige emulsie. Van dezemeervoudige emulsie werd 0,55 cm^ geïnjecteerd bij vier muizen. Alledieren overleefden de behandeling en vertoonden daarna ook een gezondgedrag tot enkele dagen na de injecties.
Een andere meervoudige emulsie werd op vergelijkbare wijze samen- 3 gesteld en bevatte 35 volumeprocent primaire emulsie en 1,0 cm werdaan drie muizen toegediend, die de behandeling overleefden en gezondbleven gedurende enkele dagen na de injectie.
Een meervoudige emulsie werd samengesteld zoals boven beschreven,waarbij de primaire emulsie werd bereid met tot 50 volumeprocent meer¬voudige emulsie. Deze emulsie werd geïnjecteerd in een hoeveelheid van0,5 cm^ bij vijf muizen. Alle dieren overleefden het experiment en blekeneen gezondheid te handhaven enkele dagen na de injecties.
De bovenvermelde experimenten geven aan dat geen toxiciteit werdwaargenomen bij de hemoglobine-bevattende meervoudige emulsie ondertoepassing van minerale olie wanneer deze bij muizen werden toegepast.
Voorbeeld IX.
Een meervoudige emulsie werd bereid op een wijze zoals aangegevenin voorbeeld VIII behalve dat sesam plantaardige olie, zoals beschrevenin voorbeeld II, werd gebruikt in plaats van minerale olie. De primaireemulsie bevatte 35 gew.% hemoglobine-oplossing. De meervoudige emulsiebevatte 50 procent primaire emulsie en 50 procent buitenste waterigefase. Van deze meervoudige emulsie werd 0,5 en 1,0 cnf* geïnjecteerdbij twee muizen, die beide overleefden en een gezondheid konden handhavengedurende enkele dagen.
Uit de bovenvermelde experimenten blijkt dat geen accute toxiciteitwerd veroorzaakt met de meervoudige hemoglobine-bevattende emulsie ondertoepassing van sesamolie wanneer deze werd gebruikt bij muizen.
Voorbeeld X.
Een meervoudige emulsie werd bereid op een wijze zoals beschrevenin voorbeeld VIII met 35 volumeprocent primaire emulsie om te wordentoegepast als vervangingsmiddel voor bloed en werd geïnjecteerd bijvijf muizen. Direct na de injectie werd een bloedmonster verzameld ineen microhematocriet-buis. De meervoudige emulsie, gemeten na centrifugerengedurende 10 minuten, wees op 5 volumeprocent van het totaal bloedvolumevan het dier. Zoals weergegeven in fig. 4 daalde de meervoudige emulsietot 2 volumeprocent van het totaal bloedvolume van het dier na 80 urencirculatie in de muizen. De circulatie-halfwaardetijd van demeervoudige emulsie bij muizen werd bepaald als zijnde ongeveer 70 uren.
Voorbeeld XI.
Een meervoudige emulsie werd bereid op een wijze zoals beschrevenin voorbeeld VIII met 50 volumeprocent primaire emulsie om te wordentoegepast als vervangingsmiddel voor bloed. Wanneer gemengd met plaatjes-rijk plasma werd geen daling van de enkelvoudige plaatjes waargenomen.
Terwijl in de bovenvermelde beschrijving de uitvinding nader istoegelicht in verband met bepaalde bij voorkeur toegepaste uitvoerings¬vormen en aan de hand van bijzonderheden zal het duidelijk zijn dat deuitvinding ook op geschikte wijze kan worden toegepast bij andere uit¬voeringsvormen en dat bepaalde bijzonderheden kunnen worden gevarieerdzonder dat men komt buiten het kader van de uitvinding.
Samengevat geeft de uitvinding een meervoudige emulsie van eenzuurstofdragend materiaal dat water bevat in olie in een buitenste waterigefase, geschikt voor de toevoer van zuurstof bij de overdracht van zuur¬stof. Een hemoglobine bevattende meervoudige emulsie in een fysiologischverdraagzame olie in een buitenste water bevattende zoutoplossing wordtin voldoende kleine druppels aangebracht ter verkrijging van een zuurstof-stroom door de bloedvaten naar de gewenste weefsels of organen in hetlichaam, zodat een vervangingsmiddel voor bloed wordt verkregen. Ookheeft de uitvinding betrekking op een werkwijze waarbij hemoglobine, eenbros materiaal, wordt samengesteld tot een hoog hemoglobine-gehalte ineen water-in-olie-in-water meervoudige emulsie, terwijl hoge opbrengstenen een hoge uitwisselactiviteit voor zuurstof worden gehandhaafd.
Claims (46)
1. Meervoudige, zuurstofbevattende emulsie bestaande uit een primaireen secundaire water bevattende emulsie, met het kenmerk, dat de primaireemulsie een waterige emulsie bevat van een zuurstof bevattend materiaalin olie gekozen uit de groep bestaande uit minerale olie, plantaardigeolie en mengsels hiervan, geëmulgeerd met een primair emulgeermiddelmet primaire emulsiedruppels tot ongeveer 5/&Ίη en een secundaire emulsiedie de primaire emulsie bevat in een buitenste waterige fase geëmulgeerdmet een secundair emulgeermiddel met een druppelgrootte van de secundaireemulsie tot ongeveer 10/Um, welke meervoudige emulsie een viscositeitheeft van ongeveer 3 tot ongeveer 9 cp, een opbrengst van ongeveer 85tot ongeveer 99 procent en een zuurstofdragende capaciteit van ongeveer 7 tot ongeveer 20 volumeprocent.
2. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het zuurstofdragendemateriaal hemoglobine is.
3. Emulsie volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de olie mineraleolie is.
4. Emulsie volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de minerale oliewordt gekozen uit de groep bestaande uit witte olie nr. 40, Carnation-lichte olie, Klearol-lichte olie en mengsels hiervan.
5. Emulsie volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de primaire emulsieongeveer 40 tot ongeveer 90 volumeprocent waterige hemoglobine bevat,ongeveer 8 tot ongeveer 58 volumeprocent olie en ongeveer 2 tot ongeveer30 volumeprocent primair emulgeermiddel.
6. Emulsie volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de primaire emulsieongeveer 60 tot ongeveer 70 volumeprocent waterig hemoglobine, ongeveer 14 tot ongeveer 25 volumeprocent olie en ongeveer 5 tot ongeveer 15 volume¬procent primair emulgeermiddel bevat.
7. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de olie plant¬aardige olie is.
8. Emulsie volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de plantaardigeolie wordt gekozen uit de groep bestaande uit olijfolie, saffraanolie,sesamolie, sojabonenotie en mengsels hiervan.
9. Emulsie volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de primaire emulsieongeveer 40 tot ongeveer 90 volumeprocent waterige hemoglobine, ongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent olie en ongeveer 5 tot ongeveer 30 volume- procent primair emulgeermiddel bevat.
10. Emulsie volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de primaire emulsieongeveer 40 tot ongeveer 60 volumeprocent waterig hemoglobine, ongeveer 20 tot ongeveer 30 volumeprocent olie en ongeveer 20 tot ongeveer 30 vol.i procent primair emulgeermiddel bevat.
11. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het primaireemulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uit polyoxyetheen-alcohol en sorbitanmonooleaat.
12. Emulsie volgens conclusie 11, het het kenmerk, dat het primaireI emulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uit Brij 93 en Span 80.
13. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de grootte vande druppels van de primaire emulsie tot ongeveer ΊJm is.
14. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het secundaireemulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uit Tween 40, Tween 60,Tween 80 en Pluronic F68.
15. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de secundaireemulsie druppels heeft tot ongeveer δ^ιη.
16. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de meervoudigeemulsie bestaat uit ongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocent primaireemulsie, ongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocent buitenste waterigefase en ongeveer 0,25 tot ongeveer 2 gew.procent secundair emulgeer-middel.
17. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de meervoudigeemulsie ongeveer 35 tot ongeveer 50 volumeprocent primair emulgeermiddel,ongeveer 50 tot ongeveer 65 volumeprocent uitwendige waterige fase enongeveer 0,25 tot ongeveer 0,75 gewichtsprocent secundair emulgeermiddelbevat -
18. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de opbrengstongeveer 95 tot ongeveer 99 procent bedraagt.
19. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de zuurstof-dragende capaciteit ongeveer 10 tot ongeveer 20 volumeprocent bedraagt.
20. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het zuurstof-dragende materiaal hemoglobine is, de olie minerale olie is gekozenuit de groep bestaande uit witte olie nr. 40, Carnation-lichte olie,Klearol-lichte olei en mengsels hiervan, het primaire emulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uit Brij 93 en Span 80, de primaireemulsie bestaat uit ongeveer 40 tot ongeveer 90 volumeprocent water be¬vattend hemoglobine, ongeveer 8 tot ongeveer 58 volumeprocent mineraleolie en ongeveer 2 tot ongeveer 30 volumeprocent primair emulgeermiddel,het secundaire emulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uitTween 40, Tween 60, Tween 80 en Pluronic F68, waarbij de meervoudigeemulsie bestaat uit ongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocent primaireemulsie, ongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocent buitenste waterigefase en ongeveer 0,25 tot ongeveer 2 gewichtsprocent secundair emulgeer¬middel, waarbij de opbrengst ongeveer 95 tot ongeveer 99 procent is ende zuurstofdragende capaciteit ongeveer 10 tot ongeveer 20 volumeprocentbedraagt.
21. Emulsie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het zuurstof¬dragende materiaal hemoglobine is, de olie plantaardige olie is gekozenuit de groep bestaande uit olijfolie, saffraanolie, sesamolie, sojabonen¬olie en mengsels hiervan, het primaire emulgeermiddel wordt gekozen uitde groep van Brij 93 en Span 80, de primaire emulsie ongeveer 40 totongeveer 90 volumeprocent waterig hemoglobine, ongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent plantaardige olie en ongeveer 5 tot ongeveer 30 volume¬procent primair emulgeermiddel bevat, waarbij het secundaire emulgeer¬middel wordt gekozen uit de groep bestaande uit Tween 40, Tween 60, Tween80 en Pluronic F68, de meervoudige emulsie bestaat uit 10 tot ongeveer90 volumeprocent primaire emulsie, ongeveer 10 tot ongeveer 90 volume¬procent buitenste waterige fase en ongeveer 0,25 tot ongeveer 2 gewichts¬procent secundair emulgeermiddel, de opbrengst ongeveer 95 tot ongeveer99 procent bedraagt en de zuurstofdragende capaciteit ongeveer 10 totongeveer 20 volumeprocent bedraagt.
22. Bloedvervangingsmiddel bestaande uit een steriele zuurstofbevattendemeervoudige emulsie, het het kenmerk, dat deze een primaire emulsie bevatbestaande uit een waterige oplossing van een zuurstofdragend materiaal in olie gekozen uit de groep bestaande uit minerale olie, plantaardigeolie en mengsels hiervan, geëmulgeerd met een primair emulgeermiddel metdruppels van de primaire emulsie ter grootte van ongeveer 5en eensecundaire emulsie bestaande uit de primaire emulsie in een buitenstewaterige fase geëmulgeerd met een secundair emulgeermiddel met druppel-grootten van de secundaire emulsie tot ongeveer 10/tm, welke meervoudige emulsie een viscositeit heeft van ongeveer 3 tot ongeveer 9 cp, eenopbrengst van ongeveer 85 tot ongeveer 99 procent en een zuurstofdragendecapaciteit van ongeveer 7 tot ongeveer 20 volumeprocent.
23. Bloedvervangingsmiddel voLgens conclusie 22, met het kenmerk, dathet zuurstofdragende materiaal hemoglobine is.
24. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, datde olie een minerale olie is gekozen uit een groep bestaande uit witteolie nr. 40, Carnation-lichte olie, Klearol-lichte olie en mengsels hier¬van.
25. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat de primaire emuLsie bestaat uit ongeveer 40 tot ongeveer 90 volumeprocentwaterige hemoglobine, ongeveer 8 tot ongeveer 58 volumeprocent olie, enongeveer 2 tot ongeveer 30 volumeprocent primair emulgeermiddel.
26. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, datde olie een plantaardige olie is gekozen uit de groep bestaande uitolijfolie, saffraanolie, sesamolie, sojabonenolie en mengsels hiervan.
27. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 26, met het kenmerk, dat de primaire emulsie bestaat uit ongeveer 40 tot ongeveer 90 volumeprocentwaterig hemoglobine, ongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent olie enongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent primair emulgeermiddel.
28. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, dathet primaire emulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uitBrij 93 en Span 80.
29. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, datde druppelgrootte van de primaire emulsie tot ongeveer is.
30. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, dathet secundaire emulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uitTween 40, Tween 60, Tween 80 en Pluronic F68.
31. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, datde meervoudige emulsie bestaat uit ongeveer 10 tot ongeveer 90 volume¬procent primaire emulsie, ongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocentbuitenste waterige fase en ongeveer 0,25 tot ongeveer 2 gewichtsprocentsecundair emulgeermiddel.
32. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, datde meervoudige emulsie bestaat uit ongeveer 35 tot ongeveer 50 volume¬procent primaire emulsie, ongeveer 50 tot ongeveer 65 volumeprocent buitenste waterige fase en ongeveer 0,25 tot ongeveer 0,75 gewichts-procent secundair emulgeermiddel.
33. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, datde opbrengst ongeveer 95 tot ongeveer 99 procent bedraagt,i
34. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, dathet zuurstofdragende materiaal hemoglobine is, de olie minerale oliegekozen uit de groep bestaande uit witte olie nr. 40, Carnation-lichteolie, Klearol-lichte olie en mengsels hiervan, het primaire emulgeer¬middel wordt gekozen uit de groep bestaande uit Brij 93 en Span 80, dei primaire emulsie bestaat uit ongeveer 40 tot ongeveer 90 volumeprocentwaterige hemoglobine, ongeveer 8 tot ongeveer 58 volumeprocent mineraleolie en ongeveer 2 tot ongeveer 30 volumeprocent primair emulgeermiddel,het secundaire emulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uitTween 40, Tween 60, Tween 80, en Pluronic F68, de meervoudige emulsiebestaat uit ongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocent primaire emulsie,ongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocent buitenste waterige fase enongeveer 0,25 tot ongeveer 2 gewichtsprocent secundair emulgeermiddel,waarbij de opbrengst ongeveer 95 tot ongeveer 99 procent is en de zuur¬stofdragende capaciteit is ongeveer 10 tot ongeveer 20 volumeprocent.
35. Bloedvervangingsmiddel volgens conclusie 22, met het kenmerk, dathet zuurstofdragende materiaal hemoglobine is, de olie is plantaardigeolie gekozen uit de groep bestaande uit olijfolie, saffraanolie, sesam¬olie, sojabonenolie en mengsels hiervan, het primaire emulgeermiddelwordt gekozen uit de groep bestaande uit Brij 93 en Span 80, de primaireemulsie bestaat uit ongeveer 40 tot ongeveer 90 volumeprocent waterigehemoglobine, ongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent plantaardige olieen ongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent primair emulgeermiddel, hetsecundaire emulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uit Tween 40,Tween 60, Tween 80 en Pluronic F68, de meervoudige emulsie bestaat uitongeveer 10 tot ongeveer 90 volumeprocent primaire emulsie, ongeveer 10tot ongeveer 90 volumeprocent buitenste waterige fase en ongeveer 0,25tot ongeveer 2 gewichtsprocent secundair emulgeermiddel, waarbij de op¬brengst ongeveer 95 tot ongeveer 99 procent is en de zuurstofdragendecapaciteit is ongeveer 10 tot ongeveer 20 volumeprocent.
36. Werkwijze voor de bereiding van een water bevattend zuurstofhoudendmateriaal in olie in een waterige buitenste fase van een meervoudige emulsie, met het kenmerk, dat een waterige oplossing van een zuurstof-dragend materiaal wordt gemengd door roeren in een hoeveelheid van onge¬veer 40 tot ongeveer 90 volumeprocent olie, gekozen uit de groep bestaandeuit minerale olie, plantaardige olie, en mengsels hiervan in een hoe¬veelheid van ongeveer 8 tot ongeveer 58 volumeprocent bij het gebruikvan minerale olie en ongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent bij hetgebruik van plantaardige olie, en een primair emulgeermiddel in eenhoeveelheid van ongeveer 2 tot ongeveer 30 volumeprocent bij het gebruikvan de minerale olie en ongeveer 5 tot ongeveer 30 volumeprocent bijhet gebruik van de plantaardige olie ter vorming van een gemengde primaireemulsie; onderwerpen van de gemengde primaire emulsie aan een hoge afschuifspanning -1 van ongeveer 100.000 tot ongeveer 5,000.000 s .ter vorming van eenprimaire emulsie; filtreren van de primaire emulsie ter verkrijging van een primaireemulsie met druppels met een maximale grootte lager dan 5^/tm; mengen door roeren van de primaire emulsie met druppels waarvan degrootte kleiner is dan ongeveer S^m in een hoeveelheid van ongeveer 10tot 90 volumeprocent, een waterige buitenste fase in een hoeveelheid vanongeveer 10 tot 90 volumeprocent en een secundair emulgeermiddel in eenhoeveelheid van ongeveer 0,2 tot ongeveer 2,0 gewichtsprocent gebaseerdop de waterige buitenste fase, ter verkrijging van een gelijkmatigedispergering van de primaire emulsie in de buitenste waterige faseter vorming van een secundaire emulsie; en filtreren van de secundaire emulsie ter verkrijging van een meer¬voudige emulsie met druppels met een maximale grootte kleiner danongeveer 10y4tm.
37. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat het zuurstof-dragende materiaal bestaat uit een oplossing van hemoglobine met ongeveer1 tot ongeveer 35 gew.% hemoglobine.
38. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat de werkwijzewordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 4 0 tot 8 C.
39. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat alle oplossingendie worden toegepast ter bereiding van de meervoudige emulsie wordengevoerd door een steriliserend filter voordat het emulgeren plaatsheeft.
40. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat de hoge afschuif- -1 snelheden ongeveer 500.Q00 tot ongeveer 1.000.000 s bedragen in eenmicrofluidizer die wordt gebruikt bij een drukvaL van ongeveer 1000 totongeveer 3000 psi.
41. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat het filtrerenvan de primaire emulsie wordt uitgevoerd met een hydrofiel filter vanpolyvinylideendifluoride van 5yttm.
42. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat de primaireemulsie wordt toegevoegd aan de geroerde waterige buitenste fase ondervoortgezet roeren gedurende ongeveer 15 tot ongeveer 60 minuten.
43. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat het filtrerenvan de secundaire emulsie wordt uitgevoerd met behulp van een hydrofielfilter van polyvinylideendif luoride van S^lun.
44. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat ongeveer 0,5tot 1,5 gew.% albumine wordt toegevoegd aan de buitenste waterige fase.
45. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat ongeveer 0,5tot 1,0 gew.% dextran wordt toegevoegd aan de buitenste waterige fase.
46. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat het primaireemulgeermiddel wordt gekozen uit de groep bestaande uit Brij 93 en Span 80en het secundaire emulgeermiddelmiddel wordt gekozen uit de groep be¬staande uit Tween 40, Tween 60, Tween 80 en Pluronic F68.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23438688 | 1988-08-19 | ||
| US07/234,386 US5061688A (en) | 1988-08-19 | 1988-08-19 | Hemoglobin multiple emulsion |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8902100A true NL8902100A (nl) | 1990-03-16 |
| NL194665B NL194665B (nl) | 2002-07-01 |
| NL194665C NL194665C (nl) | 2002-11-04 |
Family
ID=22881174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8902100A NL194665C (nl) | 1988-08-19 | 1989-08-21 | Zuurstofdragende meervoudige emulsie, werkwijze voor het bereiden daarvan, en bloedvervangingsmiddel dat een dergelijke emulsie bevat. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5061688A (nl) |
| JP (1) | JPH02160724A (nl) |
| AU (1) | AU614173B2 (nl) |
| CA (1) | CA1330937C (nl) |
| CH (1) | CH679206A5 (nl) |
| DE (1) | DE3927298C2 (nl) |
| ES (1) | ES2015777A6 (nl) |
| FR (1) | FR2635458B1 (nl) |
| GB (1) | GB2221912B (nl) |
| IT (1) | IT1232170B (nl) |
| NL (1) | NL194665C (nl) |
| SE (1) | SE504671C2 (nl) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5061688A (en) * | 1988-08-19 | 1991-10-29 | Illinois Institute Of Technology | Hemoglobin multiple emulsion |
| US5256422A (en) * | 1991-03-28 | 1993-10-26 | Micro Vesicular Systems, Inc. | Lipid vesicle containing water-in-oil emulsions |
| US5622649A (en) * | 1991-06-27 | 1997-04-22 | Emory University | Multiple emulsions and methods of preparation |
| EP0591452B1 (en) * | 1991-06-27 | 1998-05-06 | Emory University | Multiple emulsions and methods of preparation |
| DE4136699A1 (de) * | 1991-11-07 | 1992-10-22 | Lancaster Group Ag | Verfahren zur herstellung von stabilen, komplexen emulsionssystemen des typs wasser-oel-wasser und deren verwendung als kosmetische praeparate |
| US5670173A (en) * | 1992-09-14 | 1997-09-23 | Mcgill University | Biodegradable polymer membrane containing hemoglobin for blood substitute |
| US6506340B1 (en) | 1993-06-01 | 2003-01-14 | Cobe Cardiovascular, Inc. | Antifoaming device and method for extracorporeal blood processing |
| US5578564A (en) * | 1993-07-23 | 1996-11-26 | Somatogen, Inc. | Nickel-free hemoglobin and methods for producing such hemoglobin |
| TW381022B (en) | 1993-08-16 | 2000-02-01 | Hsia Jen Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides to avoid oxygen toxicity, particularly in stabilized, polymerized, conjugated, or encapsulated hemoglobin used as a red cell substitute |
| US5804561A (en) * | 1993-08-16 | 1998-09-08 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules |
| US5767089A (en) * | 1993-08-16 | 1998-06-16 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules |
| US5817632A (en) * | 1993-08-16 | 1998-10-06 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules |
| US5824781A (en) * | 1993-08-16 | 1998-10-20 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules |
| US5725839A (en) * | 1993-08-16 | 1998-03-10 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules for ERI or MRI |
| US5807831A (en) * | 1993-08-16 | 1998-09-15 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules |
| US5840701A (en) * | 1993-08-16 | 1998-11-24 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules |
| US5741893A (en) * | 1993-08-16 | 1998-04-21 | Hsia; Jen-Chang | Compositions and methods utilizing nitroxides in combination with biocompatible macromolecules |
| DE4341113B4 (de) * | 1993-12-02 | 2006-04-13 | IFAC Institut für angewandte Colloidtechnologie GmbH & Co. KG | Stabile multiple X/O/Y-Emulsion |
| DE4343833A1 (de) * | 1993-12-22 | 1995-06-29 | Beiersdorf Ag | W/O/W-Emulsionen |
| US5589177A (en) * | 1994-12-06 | 1996-12-31 | Helene Curtis, Inc. | Rinse-off water-in-oil-in-water compositions |
| US6436969B1 (en) * | 1995-09-12 | 2002-08-20 | Kansas University Medical Center Research Institute Inc. | Dialysis solutions and methods |
| WO1997025978A1 (fr) * | 1996-01-15 | 1997-07-24 | BELOYARTSEV, Arkady Felixovich | Procede de production d'emulsions perfluorocarbonees a des fins medicales |
| US5834519A (en) * | 1996-10-11 | 1998-11-10 | Wayne State University | Stabilized gas-supersaturated emulsions and suspensions |
| US5814601A (en) * | 1997-02-28 | 1998-09-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for optimization of oxygen transport by cell-free systems |
| ATE302019T1 (de) | 1997-02-28 | 2005-09-15 | Univ California | Verfahren und zusammensetzungen zur optimierung des sauerstofftransportes in zellfreien systemen |
| WO1999043301A1 (en) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Lipid emulsions in the treatment of systemic poisoning |
| DE60024700T2 (de) * | 1999-03-19 | 2006-09-28 | Kao Corp. | Verfahren zur Herstellung einer Emulsion |
| US6500809B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-12-31 | Neuron Therapeutics, Inc. | Hyperoncotic artificial cerebrospinal fluid and method of treating neural tissue edema therewith |
| US6777450B1 (en) * | 2000-05-26 | 2004-08-17 | Color Access, Inc. | Water-thin emulsions with low emulsifier levels |
| DE10034970B4 (de) * | 2000-07-19 | 2004-11-18 | Sanguibiotech Gmbh | Einen Sauerstoffträger, ausgewählt aus Hämoglobin oder Hämoglobin- und Myoglobin-enthaltende Zubereitung in Form einer Emulsion sowie deren Verwendung als kosmetisches Externum und zur natürlichen Regeneration der Haut bei Sauerstoff-Mangel |
| US6747132B2 (en) | 2000-11-29 | 2004-06-08 | Apex Biosciences, Inc. | Methods for the synthesis of a modified hemoglobin solution |
| AU2002306795A1 (en) * | 2001-03-21 | 2002-10-08 | Madash Llc | Thermally reversible water in oil in water emulsions |
| WO2002085111A1 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Northfield Laboratories | Flexible container system for storage of stabilized hemoglobin solutions |
| US20030153491A1 (en) * | 2002-01-11 | 2003-08-14 | Winslow Robert M. | Methods and compositions for oxygen transport comprising a high oxygen affinity modified hemoglobin |
| US20050164915A1 (en) * | 2002-04-01 | 2005-07-28 | Sangart, Inc. | Compositions for oxygen transport comprising a high oxygen affinity modified hemoglobin |
| DE10209860A1 (de) * | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Hemofarm Konzern A D | Hydrophobe Nanotropfen mit gebundenen Hämoglobinmolekülen in hydrophiler Phase enthaltene Emulsion als Blutersatzstoff |
| JP3912206B2 (ja) * | 2002-07-05 | 2007-05-09 | 株式会社日立製作所 | 筒内直接燃料噴射装置用燃料ポンプ |
| US20040072729A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-15 | Sunbio Inc. | High oxygen affinity PEG-hemoglobin as treatment for brain stroke |
| US9388427B2 (en) * | 2002-12-02 | 2016-07-12 | Biovec, Llc | In vivo and ex vivo gene transfer into renal tissue using gutless adenovirus vectors |
| US7803365B2 (en) * | 2002-12-02 | 2010-09-28 | Biovec, Llc | Ex vivo and in vivo expression of the thrombomodulin gene for the treatment of cardiovascular and peripheral vascular diseases |
| KR20050095636A (ko) * | 2003-01-29 | 2005-09-29 | 노쓰필드 라보라토리스, 인코포레이티드 | 감소된 양의 테트라머를 지닌 중합된 헤모글로빈 용액 및이의 제조 방법 |
| WO2004076635A2 (en) * | 2003-02-25 | 2004-09-10 | Biovec B.V. | Therapeutic applications of thrombomodulin gene via viral and non-viral vectors |
| US20050186183A1 (en) * | 2003-12-08 | 2005-08-25 | Deangelo Joseph | Stabilized products, processes and devices for preparing same |
| US7087369B2 (en) * | 2003-12-17 | 2006-08-08 | The Regents Of The University Of California | Cornea preservation medium |
| EP1864659B1 (en) * | 2005-03-31 | 2011-11-23 | Suntory Holdings Limited | Lignane compound-containing oil-in-water emulsion and composition comprising the same |
| CN1733298B (zh) * | 2005-08-16 | 2011-08-24 | 华东理工大学 | 血红蛋白为基础的微囊型血液代用品及其制备方法 |
| WO2007087570A2 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Northfield Laboratories, Inc. | Polymerized hemoglobin media and its use in isolation and transplantation of islet cells |
| US20090004159A1 (en) * | 2006-01-24 | 2009-01-01 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi | Polymerized Hemoglobin Media and Its Use in Isolation and Transplantation of Islet Cells |
| JP4829963B2 (ja) * | 2006-10-04 | 2011-12-07 | サントリーホールディングス株式会社 | リグナン類化合物含有ｏ／ｗ／ｏ型エマルション及びそれを含有する組成物 |
| US8063020B2 (en) * | 2007-12-22 | 2011-11-22 | Simpkins Cuthbert O | Resuscitation fluid |
| US8618056B2 (en) | 2007-12-22 | 2013-12-31 | Cuthbert O. Simpkins | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries |
| US20100196461A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-05 | Simpkins Cuthbert O | Resuscitation fluid |
| US8906855B2 (en) | 2007-12-22 | 2014-12-09 | Vivacelle Bio, Inc. | Methods and compositions for treating conditions related to lack of blood supply, shock and neuronal injuries |
| EP2361057A1 (en) | 2008-08-07 | 2011-08-31 | Bioactive Surgical, Inc. | Stem cell capture and immobilization coatings for medical devices and implants |
| EP2430109A4 (en) * | 2009-04-28 | 2016-01-06 | Israel State | EMULSIONS, EMULTER, METHOD OF USE, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| US8273857B2 (en) * | 2009-09-22 | 2012-09-25 | Jen-Chang Hsia | Compositions and methods of use of neurovascular protective multifunctional polynitroxylated pegylated carboxy hemoglobins for transfusion and critical care medicine |
| DE102011118500A1 (de) * | 2011-11-15 | 2013-05-16 | Planaturo GmbH & Co. KG | Vegane Emulsion |
| US10252231B2 (en) | 2014-10-31 | 2019-04-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for forming emulsions |
| US11119098B2 (en) | 2014-10-31 | 2021-09-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems including Janus droplets |
| ES2861806T3 (es) | 2014-12-02 | 2021-10-06 | Novartis Ag | Fabricación de composiciones que contienen tensioactivo |
| US20190170737A1 (en) | 2016-09-19 | 2019-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems including janus droplets |
| US11141398B2 (en) | 2017-01-08 | 2021-10-12 | The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Methods for decreasing injuries associated with intraoperative hypotension |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0038172A2 (en) * | 1980-04-11 | 1981-10-21 | Exxon Research And Engineering Company | A process for preparing artificial red cells |
| EP0091183A2 (en) * | 1982-04-02 | 1983-10-12 | The Regents Of The University Of California | Functional oxygen transport system |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3823091A (en) * | 1971-05-19 | 1974-07-09 | Green Cross Corp | Stable emulsion of fluorocarbon particles |
| US3823901A (en) * | 1973-07-24 | 1974-07-16 | Us Navy | Aerial launch system |
| US3993581A (en) * | 1973-10-05 | 1976-11-23 | The Green Cross Corporation | Process for preparing stable oxygen transferable emulsion |
| US4146499A (en) * | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| US4376059A (en) * | 1980-04-11 | 1983-03-08 | Exxon Research And Engineering Co. | Process for preparing artificial red cells |
| US4569784A (en) * | 1980-11-17 | 1986-02-11 | Adamantech, Inc. | Preparation of a gel having gas transporting capability |
| US4533254A (en) * | 1981-04-17 | 1985-08-06 | Biotechnology Development Corporation | Apparatus for forming emulsions |
| US4461717A (en) * | 1982-03-19 | 1984-07-24 | Sun Tech, Inc. | Stable gas-carrying compositions |
| US4612370A (en) * | 1982-04-02 | 1986-09-16 | The Regents Of The University Of California | Lipid-saccharide reaction products |
| GB2143839B (en) * | 1982-10-01 | 1986-03-12 | Meiji Milk Prod Co Ltd | Process for producing w/o/w oil-and-fat composition for food use |
| JPS60183031A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-18 | Meiji Milk Prod Co Ltd | Ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルジヨンの製造法 |
| FR2589160B1 (fr) * | 1985-10-29 | 1988-01-08 | Elf France | Composition d'hydrocarbures lourds a viscosite abaissee sous forme d'emulsion multiple, et procede pour sa preparation |
| US4865836A (en) * | 1986-01-14 | 1989-09-12 | Fluoromed Pharmaceutical, Inc. | Brominated perfluorocarbon emulsions for internal animal use for contrast enhancement and oxygen transport |
| US4808334A (en) * | 1986-07-11 | 1989-02-28 | Fuji Oil Company, Ltd. | Production of sterile composite emulsion |
| US4776991A (en) * | 1986-08-29 | 1988-10-11 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin |
| EP0324802A4 (en) * | 1986-09-19 | 1991-07-24 | Chemex Pharmaceuticals, Inc. | Method for the treatment of body tissues and the administration of drugs thereto |
| US4866096A (en) * | 1987-03-20 | 1989-09-12 | Air Products And Chemicals, Inc. | Stable fluorochemical aqueous emulsions |
| US5061688A (en) * | 1988-08-19 | 1991-10-29 | Illinois Institute Of Technology | Hemoglobin multiple emulsion |
-
1988
- 1988-08-19 US US07/234,386 patent/US5061688A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-08-18 DE DE3927298A patent/DE3927298C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-18 CH CH3035/89A patent/CH679206A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-18 GB GB8918880A patent/GB2221912B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-18 ES ES8902899A patent/ES2015777A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-18 CA CA000608778A patent/CA1330937C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-18 SE SE8902773A patent/SE504671C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-08-19 JP JP1214018A patent/JPH02160724A/ja active Pending
- 1989-08-21 FR FR898911078A patent/FR2635458B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-21 IT IT8948297A patent/IT1232170B/it active
- 1989-08-21 NL NL8902100A patent/NL194665C/nl not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 AU AU40086/89A patent/AU614173B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-10-11 US US07/776,062 patent/US5217648A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-03 US US08/025,608 patent/US5438041A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0038172A2 (en) * | 1980-04-11 | 1981-10-21 | Exxon Research And Engineering Company | A process for preparing artificial red cells |
| EP0091183A2 (en) * | 1982-04-02 | 1983-10-12 | The Regents Of The University Of California | Functional oxygen transport system |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 110, nr. 20, 15 mei 1989, bladzijde 407, samenvatting nr. 179457u, Columbus, Ohio, US; C. BORWANKER et al.: "Formulation and characterization of a multiple emulsion for use as a red blood cell substitute", & BIOTECHNOL. PROG. 1988, 4(4), 210-17 (Kat. X) * |
| INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 11, 1982, bladzijden 277-308, Elsevier Biomedical Press; A.T. FLORENCE et al.: "The formulation and stability of multiple emulsions" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2635458A1 (fr) | 1990-02-23 |
| GB2221912A (en) | 1990-02-21 |
| CA1330937C (en) | 1994-07-26 |
| US5061688A (en) | 1991-10-29 |
| DE3927298C2 (de) | 2003-02-06 |
| GB2221912B (en) | 1992-09-23 |
| US5438041A (en) | 1995-08-01 |
| SE8902773D0 (sv) | 1989-08-18 |
| SE8902773L (sv) | 1990-02-20 |
| AU614173B2 (en) | 1991-08-22 |
| GB8918880D0 (en) | 1989-09-27 |
| FR2635458B1 (fr) | 1994-11-18 |
| SE504671C2 (sv) | 1997-03-24 |
| CH679206A5 (nl) | 1992-01-15 |
| JPH02160724A (ja) | 1990-06-20 |
| ES2015777A6 (es) | 1990-09-01 |
| AU4008689A (en) | 1990-02-22 |
| US5217648A (en) | 1993-06-08 |
| NL194665C (nl) | 2002-11-04 |
| DE3927298A1 (de) | 1990-03-01 |
| IT1232170B (it) | 1992-01-25 |
| IT8948297A0 (it) | 1989-08-21 |
| NL194665B (nl) | 2002-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8902100A (nl) | Meervoudige, zuurstofbevattende emulsie, bloedvervangingsmiddel dat een dergelijke emulsie bevat en werkwijze ter bereiding van een waterig zuurstofbevattend materiaal in olie. | |
| US4423077A (en) | Perfluorochemical emulsion artificial blood | |
| US4532130A (en) | Preparation of synthetic frythrocytes | |
| US4911929A (en) | Blood substitute comprising liposome-encapsulated hemoglobin | |
| US4776991A (en) | Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin | |
| US4497829A (en) | Process for preparing perfluorochemical emulsion artificial blood | |
| US2819199A (en) | Stable injectable fat emulsions and process of producing same | |
| Zheng et al. | The stabilization of hemoglobin multiple emulsion for use as a red blood cell substitute | |
| EP0124527B1 (en) | Gelatin based synthetic whole blood and a method of making the same | |
| US4738952A (en) | Substitute for human blood and a method of making the same | |
| Zheng et al. | Hemoglobin multiple emulsion as an oxygen delivery system | |
| Borwanker et al. | Formulation and characterization of a multiple emulsion for use as a red blood cell substitute | |
| Zheng et al. | Microencapsulation of hemoglobin in liposomes using a double emulsion, film dehydration/rehydration approach | |
| JP4785746B2 (ja) | 貯蔵安定性を有する複合エマルジョンの製造方法 | |
| US4853370A (en) | Substitute for human blood and a method of making the same | |
| EP0082877A1 (en) | Preparation of synthetic erythrocytes | |
| Davis et al. | Artificial red cells with crosslinked hemoglobin membranes | |
| CA1224145A (en) | Gelatin based synthetic blood and process for preparing same | |
| Miller et al. | Hemodynamic effects of exchange transfusions with liposome-encapsulated hemoglobin | |
| WO2024026569A1 (en) | Continuous production of liposomes with supercritical carbon dioxide | |
| Macgregor et al. | Some unique properties of a bilayer and liposome forming system | |
| Djordjevich et al. | Progress in development of synthetic erythrocytes made by encapsulation of hemoglobin | |
| JPH01117824A (ja) | リポソームの製法 | |
| EP0223906A2 (en) | Gelatin based synthetic whole blood and a process for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20040301 |