MXPA04007943A - Inhibidores de microglia para interrumpir reacciones inmunologicas inducidas por interleucina 12 e ifn-gamma. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con el uso de inhibidores de mocroglia para la produccion de medicamentos que inhiben las reacciones inmunologicas inducidas por monocitos, macrofagos y celulas T, y su uso para el tratamiento de enfermedades inmunologicas inducidas por celulas T y reacciones inflamatorias que no son inducidas por celulas T.

Description

INHIBIDORES DE MICROGLIA PARA INTERRUMPIR REACCIONES INMUNOLOGICAS INDUCIDAS POR INTERLEUCINA 12 E IFNy DESCRIPCION La invención se refiere al uso de un inhibidor de microglía para la producción de un medicamento que inhibe reacciones inmunologicas inducidas por interleucina 12 (IL 12) e interferón-?, y su uso para el tratamiento de enfermedades inmunologicas inducidas por células T y reacciones inflamatorias no mediadas por células T. El sistema inmunológico comprende una multiplicidad de células y complejos de tejido que se comunican entre si principalmente mediante factores solubles. Se sabe que muchas enfermedades inmunologicas son inducidas por un desequilibrio de factores inmunológicos solubles como, por ejemplo, las citoquinas (Mosmann and Coffmann., Ann. Rev. Immunol . 7: 145 - 173 (1989 Street and Mosmann, FASEB J. 5: 171 - 177 (1991) ; Lucey et al., Clin. Microbiol . Rev. 4: 532 - 562 (1996); Powrie and Coffman, Trends in Pharmacol . Sci 14: 164 - 168 (1993) ; Singh et al., Immunolog. Res., 2_0: 164-168 (1999)) . Existen, por ejemplo, una gran cantidad de indicios sobre un papel de interferón gamma e interleucina 12 en la patogénesis de enfermedades autoinmunes. Se deben mencionar en particular enfermedades caracterizadas por reacciones inflamatorias inducidas por células T, tales como la esclerosis múltiple, diabetes, enfermedades inflamatorias intestinales crónicas ( Inflammatory Bowel Diseases) . La citoquina interleucina 12 (IL 12) es producida por células fagocitas como macrófagos/monocitos, dendritas, células B y otras células antigénicas (APC, por sus siglas en inglés) , e influye tanto en la función de células matadoras naturales (células NK, por sus siglas en inglés), como linfocitos T. IL 12 puede incitar en ambos tipos de células la producción de interferón gamma (INFy) . Linfocitos T pueden catalogarse a grandes rasgos en dos categorías caracterizadas por la expresión de determinados antígenos superficiales (CD4 y CD8) : Células T CD4 positivas (células T cooperadoras o helper, por su nombre en inglés) y células T CD8 positivas (células T citotóxicas) . Las células CD4, a su vez, pueden subdividirse en células T helper 1 (Thl, por sus siglas en inglés) y células T helper 2 (Th2) . En particular las respuestas inmunológicas inducidas por Thl están relacionadas con la patogénesis de múltiples enfermedades inmunológicas, particularmente enfermedades autoinmunes como, por ejemplo, diabetes melitus dependiente de insulina tipo 1 (IDDM, por sus siglas en inglés) , esclerosis múltiple, eccema de contacto alérgico, soriasis, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias intestinales crónicas ( "Inflammatory Bowel diseases" - enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa) , enfermedades de lupus y otras colagenosis, así como reacciones de rechazo agudas en el alotransplante (rechazo de transplante huésped contra injerto, enfermedad de injerto contra huésped) . Acerca de la interleucina 12 se sabe que tiene un papel decisivo en la regulación de la respuesta Thl . Interleucina 12 induce en estas células principalmente la producción de IL-2, IFNy, TNFa y NFp (Mosmann and Sad, Immunol. Today 17: 138 - 146 (1996); Gately et al., Annu. Rev. Immunol. 16: 495-521 (1998)). Particularmente IFNy es un intermediario potente de la actividad IL-12. Una sobreproducción de interferón gamma puede, por ejemplo, ser responsable de las enfermedades autoinmunes asociadas con MHC II (complejo de histocompatibilidad mayor, por sus siglas en inglés) . (Adicionalmente existe evidencda suficiente respecto a una actividad patológica de interferón gamma en enfermedades alérgicas así como de la sarcoidosis y la soriasis (Billiau A., Adv. Immunol., 62: 61-130 (1996); Basham et al. J. Immunol. 130: 1492 - 1494 (1983); Hu et al., Immunology, 98: 379-385 (1999); Seery JP., Arthritis Res., 2: 437-440 (2000)). Adicionalmente, IFNy inducido por IL-12 e IL-12/IL-18 de células NK participan de manera esencial en el mecanismo patológico de reacciones inflamatorias no inducidas por células T (por ejemplo, síndrome de choque tóxico, endotoxinemia, sepsis y choque septicémico, ARDS, "respuesta de primera dosis" en terapia de anticuerpos, por ejemplo, administración de 0KT3 en alotransplante) (Kum et al., Infect Immun. 6_9: 7544-7549 (2001); Arad et al., J Leukoc. Biol . 69: 921-927 (2001); Hultgren et al., Arthritis Res. 3: 41-47 (2001), Arndt et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 22: 708-713 (2000); Grohmann et al., J. Immunol . 164 : 4197-4203 (2000); Muraille et al., Int. Immunol. 11: 1403-1410 (1999)). IL-12 tiene una actividad también en inflamaciones con mecanismos patológicos actualmente no aclarados (por ejemplo, eclampsia) (Hayakawa et al., J. Reprod. Immuno. 4_7: 21-138 (2000); Daniel et al., Am. J. Reprod. Immunol. 3_9: 376-380 (1998) ) . Además de interleucina 12 e INFy se afirma que también otras citoquinas tienen una actividad en la patogénesis de enfermedades inmunológicas y reacciones inflamatorias sistémicas como, por ejemplo la TNFct. TNFa tiene una actividad patológica importante en enfermedades infecciosas (como sepsis, síndrome de choque tóxico (Tracey et al., Nature 330 ; 662-664 (1987); Basger el al., Circ. Shock, 27: 51 -61 (1989); Hinshaw et al., Circ. Shock, 3_0: 279-292 (1990); Waage A., Lancet, 351: 603 (1998); Cohén et al., Lancet, 351: 1731 (1998)), pero también muchas otras enfermedades inducidas de forma inmunológica . Para el tratamiento de enfermedades inducidas por IL 12 y para reducir los síntomas agudos de estas enfermedades, frecuentemente se emplean corticosteroides , cuyos efectos secundarios causan frecuentemente la interrupción del tratamiento, particularmente en tratamientos de tiempo prolongado. La activación de las microglías representa una etapa central en el desarrollo de las inflamaciones de prácticamente todas las enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Las microglías pueden permanecer durante un período prolongado en estado activado, en el cual producen y segregan factores inflamatorios, por ejemplo, intermediados de oxígeno/nitrógeno reactivos, proteasas, citoquinas, factores de complementos y neurotoxinas . Estos a su vez causan disfunción y degeneración neuronal . La activación de microglías puede suceder a través de diferentes estímulos como, por ejemplo, ?ß-péptidos (ß-Amyloid, Araujo, D.M. y Cotman, C.M. , Brain Res. 569 : 141 - 145 (1992), proteína de priones, citocina o por fragmentos celulares (Combs, C. K. et al., J. Neurosci. 1_9: 928 - 939 (1999); Wood, P.L., Neuroinflammation : Mechanisms and Management, Humana Press (1998)). Compuestos que inhiben la activación de microglías después de la estimulación con el ?ß-péptido, se describen en WO 01/51473, DE-referencia 101 34 775.8 y DE-referencia 101 35 050.3. De ahí se sabe también que los bencimidazoles que inhiben la activación de las microglías, para el tratamiento de enfermedades neuro-inflamatorias, como SIDA demencia, esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Jakob Creutzfeldt, el síndrome de Down, la enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, la enfermedad de Huntington, leucoencefalopatía, esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Alzheimer, accidente cerebro vascular, epilepsia de lóbulo temporal y de tumores. La invención se basa en el problema de ofrecer un fármaco que es conveniente para el tratamiento de enfermedades inmunológicas , donde las enfermedades inmunológicas son inducidas por una producción incrementada de citoquinas como, por ejemplo IL 12, IFNy y TNFa sin tener efecto sobre otros factores en el sistema inmunológico, por lo que se reducen respectivamente se inhiben efectos secundarios. Se ha encontrado ahora que sorprendentemente los inhibidores de microglía inhiben la producción de IL 12 e IFNy e inducen la producción de interleucina 10 (IL 10) y por lo tanto encuentran empleo para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inmunológicas inducidas por monocitos, macrófagos o células T, particularmente por células Thl , así como de reacciones inflamatorias patofisiológicas no inducidas por células T.

Tal como se menciona en lo precedente, linfocitos T pueden catalogarse según la expresión de sus antígenos superficiales en células T CD4 positivas (células T helper) y células T CD8 positivas (células T citotóxicas) y las células T CD4 helper (células Th) a su vez en células T helper 1 (Thl) y células T helper 2 (Th2) , mismas que se diferencian, entre otras cosas, por su capacidad de impedir tolerancia. Las citoquinas IL 12 e IFNy tienen un papel importante en la inducción y el mantenimiento de la diferenciación de células Thl. Células Thl completamente diferenciadas segregan IFNy, interleucina 2 y TNFoc/ß . Estas citocinas a su vez activan macrófagos y células T CD8 positivas citotóxicas. La invención se relaciona en particular con el uso de inhibidores de microglía para producir un medicamento para interrumpir la producción de IL 12 respectivamente IFNy en células de origen monocítico respectivamente células T y células NK. Debido a su capacidad de interrumpir la producción de IL 12 y TNFa en monocitos/macrófagos/dendritas y la producción de INFy en células T y células NK y aumentar la producción de IL-10, los inhibidores de microglía son convenientes para el tratamiento de múltiples enfermedades que son inducidas por la producción incrementada de citoquinas como, por ejemplo, TNFa, ß, INFy, IL-2 e IL 12, como enfermedades inflamatorias que están basadas en inflamaciones neuronales, enfermedades autoinmunes, enfermedades alérgicas e infecciosas, inflamaciones inducidas por toxinas, reacciones inflamatorias inducidas farmacológicamente, asi como reacciones inflamatorias patofisiológicamente interesantes de génesis actualmente no aclarada. Ejemplos de enfermedades inflamatorias y autoinmunes son: enfermedades inflamatorias crónicas del intestino ( Inflammatory Bowel Diseases, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa) , artritis, eccema de contacto alérgico, soriasis, pénfigo, asma, esclerosis múltiple, diabetes, diabetes melitus dependiente de insulina tipo I, artritis reumatoide, enfermedades de lupus y otras colagenosis, la enfermedad de Graves, la enfermedad de Hashimoto, enfermedad de injerto contra huésped y rechazo de transplante. Ejemplos para enfermedades alérgicas, infecciosas e inducidas por toxina e inducidas por isquemia son: sarcoidosis, asma, neumonitis hipersensitiva, sepsis., choque septicémico, choque de endotoxina, síndrome de choque tóxico, lesión hepática tóxica aguda, ARDS (síndrome respiratorio agudo, por sus siglas en inglés) , eclampsia, caquexia, infección viral aguda (por ejemplo, mononucleosis , hepatitis fulminante), daño orgánico después de reperfusión.

Un ejemplo de una inflamación inducida farmacológicamente con importancia patofisiológica es la reacción de primera dosis después de administrar anticuerpos anti-célula T como 0KT3. Un ejemplo de reacciones inflamatorias sistémicas de génesis actualmente no aclarada es la eclampsia. Como inhibidores de microglia son adecuados inventivamente aquellos compuestos que, bajo estimulación con el ?ß-péptido, logran una inhibición de la actividad de microglia de al menos 20% y una inhibición de la actividad de citocina de al menos 30%. Las propiedades biológicas de los inhibidores de microglia pueden demostrarse con métodos conocidos por el experto, por ejemplo, con la ayuda de los métodos de análisis siguientes y descritas en WO 01/51473. Inhibidores de microglia particularmente convenientes con las propiedades precedentemente descritas son bencimidazoles de la fórmula I, sus formas tautómeras e isómeras y sus sales.

En esta significan: R1 un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos , seleccionado del grupo comprendiendo N, S y O, siendo que el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido con hasta tres radicales independientemente entre si, seleccionado del grupo que comprende F, Cl, Br, C(NH)NH2 C (NH) NHR4 C (NH) NR4R4' , C(NR4)NH2, C (NR4) NHR4' C (NR4) NRR , X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(NOH)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-C0NR4R4', X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02 , X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4' , X-NHS02R4, X-NRS02R4', X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 y R4, siendo que X es un enlace, CH2, (CH2) 2 o CH(CH3)2, siendo además que los radicales R4 y R4' son seleccionados independientemente entre si según los significados: indicados más adelante y siendo que dos sustituyentes en R1, si están en posición orto el uno respecto al otro, pueden estar respectivamente enlazados entre si de forma tal que forman juntos un grupo metandiilbisoxi , etan- 1 , 2 -diilbisoxi , propan-1, 3-diilo o butan-1, 4-diilo, o un radical, seleccionado del grupo que comprende Ci-6-alquilo, (C0-3-alcandiil -C3-7-cicloalquilo) y C3-6-alquenilo, donde un átomo H puede estar intercambiado con un radical heterocíclico, seleccionado del grupo comprendiendo piperacina, morfolina, piperidina y pirrolidina, de manera tal que se forma un enlace con un primer átomo N del radical heterocíclico, siendo que los mencionados radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo y el radical heterocíclico pueden estar sustituidos con hasta dos radicales seleccionados del grupo comprendiendo C0-2-alcandiil-OH, C0-2-alcandiil-OR7, C0-2-alcandiil-NH2, C0-2-alcandiil -NHR7, C0-2-alcandiil-NR7R7' , C0-2-alcandiil-NHCOR7, C0-2-alcandiil-NR7COR7', C0-2-alcandiil-NHSO2R7, C0-2-alcandiil -NR7S02R7' , C0-2-alcandiil-C02H, C0-2-alcandiil -C02R7 , C0-2-alcandiil -CO H2 , C0- 2-alcandiil-CONHR7 C0-2-alcandiil-CONR7R7' , fenilo y un radical de heteroarilo de cinco a seis miembros, siendo que el radical heteroarilo contiene uno o dos heteroatomos seleccionados del grupo que comprende N, S Y 0, siendo que además el radical fenilo y el heteroarilo puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl , Br, CH3, C2H5) OH, 0CH3, 0C2H5, N02, N(CH3)2, CF3 , C2F5 y S02NH2, y/o también puede llevar un grupo condensado metandiilbisoxi o etan-1, 2-diilbisoxi, siendo que el radical piperacino puede estar también sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con R7, COR7 o S02R7, siendo que R7 y R7' pueden estar seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante. R2 -Z-R2, un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y 0, un grupo benzotienilo o un grupo indolilo, siendo que el grupo arilo o heteroarilo mencionado puede estar sustituido con hasta tres radicales independientemente entre si, seleccionado del grupo que comprende F, Cl , Br, C(NH)NH2 C (NH) NHR4 C (NH) NR4R4' , C (NR4) NH2, C (NR4)NHR4' C (NR4)NR4R4' , X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCO HR4, X-COR4, X-C(N0H) R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-C0 H2, X-CONRV , X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, S02NH2 Í S02 HR4, S02NR4R4' , N02 , X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4' , X-NHS02R4, X-NR4S02R4' , X-NHCOR4 , X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 siendo que X es un enlace, CH2, (CH2)2 o CH(CH3)2, siendo además que los radicales R4 y R4' son seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante y siendo que dos sustituyentes en R1 , si están en posición orto el uno respecto al otro, pueden estar enlazados entre si de forma tal que forman juntos un grupo metandiilbisoxi , etan-1 , 2-diilbisoxi , propan-1, 3-diilo o butan-1, 4-diilo, Z NH, NR2", O, S, SO o S02, siendo que R" tierte el significado indicado a continuación, R2' y R2" independientemente entre si respectivamente un radical, seleccionado del grupo comprendiendo: Ci-4-perfluoralquilo, Ci-6-alquilo, (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalquilo) , (C0-3-alcandiil-arilo) y (C0-3-alcandiil-heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, y siendo que el grupo arilo y heteroarilo respectivamente pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 y S02NH2 y/o pueden llevar también un grupo condensado metandiilbisoxi. o etan-1, 2-diilbisoxi, y además un miembro del ciclo puede ser un átomo N cíclico u 0 cíclico en un anillo cicloalquilo de cinco miembros y uno o dos miembros del ciclo pueden ser un átomo N cíclico y/u 0 cíclico en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos también con Ci-3-alquilo o Ci-3-alcanoilo, o R2' y R2" juntos con Z forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, cuando Z es un átomo N, siendo que Z tiene el significado indicado en lo precedente, siendo además que el anillo heterocíclico contiene otro átomo N, O o S y puede estar opcionalmente sustituido con un radical, seleccionado del grupo comprendiendo Ci-4-alquilo, (C0-3-alcandiil - Ci_3-alcoxi) , Ci-4 -alcanoilo, Ci-4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y arilo, R3 independientemente entre si uno o dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo: hidrógeno, F, Cl, Br, OH, OR4, 0C0R4 , OCONHR4, COR4, CN , COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONR4R4' , CONHOH, CONHOR4, SR4 , SOR4, S02R4, S02NH2, S02 HR4, S02NR4R4', N02 , NH2 , NHR4, NR4R4' , NHSO2R4, NR S02R4', NHSO2R6, NR4S02Re, NHCOR4 , NHCOOR4 , NHCONHR4 Y R4, siendo que los radicales R4, R4' y R6 están seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante, A un grupo seleccionado del grupo comprendiendo Ci-xo-alcandiilo, C2-i0-alquendiilo, C2-io-alquindiilo y (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalcandiil- Co-3-alcandiilo) , siendo que en un anillo de cicloalquilo un miembro del anillo puede ser un átomo N cíclico u O cíclico y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del anillo respectivamente un átomo N cíclico y/u O cíclico, siendo que los átomos N cíclicos eventualmente pueden estar sustituidos con C^-alquilo o Cx_ 3-alcanoilo, siendo que en las cadenas alifáticas precedentemente mencionadas un átomo C puede estar intercambiado con O, H, N-Ci-3-alquilo o N-C1-3-alcanoilo y siendo que unos grupos alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con un radical seleccionado del grupo comprendiendo =0, OH, 0-Ci-3-alquilo, H2, NH-C1-3-alquilo, NH-C^-alcanoilo, N (Ci-3-alquil ) 2 Y N)C1-3-alquil) (Ci-3-alcanoilo) , B un radical, seleccionado del grupo comprendiendo COOH, C00R5, C0 H2, CONHNH2, CO HR5, CONR5R5' ,, CONHOH, CO HOR5 y tetrazolilo, respectivamente enlazado con un átomo C del grupo A, siendo que los radicales R5 y R5' son seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante, Y un grupo, seleccionado del grupo comprendiendo O, NH, NR4, NCOR4, NS02R4 y NS02R6, siendo que R4 y R6 tienen el significado indicado más adelante, donde en los radicales precedentes los radicales R4, R4', R5, R5' y R6 tienen los siguientes significados; en estos son: R4 y R4' independientemente entre si un radical seleccionado del grupo comprendiendo CF3, C2F5, Ci-4-alquilo, C2-4-alquenilo, C2-3-alquinilo y (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalquilo) , siendo que en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros un miembro del ciclo puede ser N cíclico u O cíclico, y en un anillo de seis o siete miembros cicloalquilo uno o dos miembros del ciclo pueden ser respectivamente átomos N cíclicos y/u 0 cíclicos, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos eventualmente con Ci.3-alquilo o Ci-3-cicloalquilo, R5 y R5' independientemente entre si respectivamente un radical seleccionado del grupo comprendiendo Ci-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2-6-alquinilo, siendo que un átomo C puede estar intercambiado contra O, S. SO, S02, NH, N-C1-3-alquilo O N-Ci-3-alcanoilo, adicionalmente (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalquilo) , siendo que en un anillo cicloalquilo de cinco miembros un miembro cíclico puede ser N cíclico u O cíclico y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del anillo pueden ser respectivamente átomos N cíclicos y/u O cíclicos, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos eventualmente con Ci_3-alquilo o Ci-3-alcanoilo, así como además (C0-3-alcandiil -arilo) y (C0-3-alcandiil -heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, siendo que todos los radicales alquilo y cicloalquilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo CF3 , C2F5, OH, 0-Ci-3-alquilo, NH2, NH-d_3-alquilo, NH-Ci-3-alcanoilo, N(Ci-3-alquil) 2, N (C1-3-alquil ) (C1-3-alcanoilo) , COOH, CONH2 y COO-Ci-3-alquilo, y todos los grupos arilo y heteroarilo precedentemente mencionados con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl , Br, CH3, C2HS/ OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 y S02 H2 y/o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1,2-diilbisoxi condensado, o R5 y R5' junto con el átomo N amida de B forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que pueden contener un átomo N, O o S adicional y que puede estar sustituido con C1-4-alquilo, (C0-2-alcandiil-Ci_4-alcoxi) , Ci-4-alcoxi-carbonilo, aminocarbonilo o arilo, R6 un radical, seleccionado del grupo comprendiendo (C0-3-alcandiil -arilo) y (C0-3-alcandiil -heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, y siendo que los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con hasta dos radicales seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl , Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 y S02NH2 y/o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1 , 2-diilbisoxi condensando, R7 y R7' independientemente entre si R4 o R6. Preferidos son aquellos derivados de bencimidazol donde el sustituyente B-A-Y está enlazado con la posición 6 del bencimidazol . La presente invención comprende también las sales fisiológicamente compatibles, así como esteres de los compuestos previamente mencionados, particularmente las sales ácidos de las bases de nitrógeno de los derivados de bencimidazol inventivos, además las sales de ácidos carboxílicos de los derivados inventivos con bases así como los ásteres de ácidos carboxílicos de los derivados así como de ácidos carboxílicos que se derivan de derivados de ácidos carboxílicos, por ejemplo, de amidas de ácidos carboxílicos . Los derivados de bencimidazol pueden tener un centro quiral o varios centros quirales, de manera que los compuestos pueden estar presentes en varias formas isómeras. Los compuestos de la fórmula I pueden estar presentes también como tautómeros, estereoisómeros o isómeros geométricos. La invención comprende también todos los isómeros posibles, como isómeros E y Z, enantiómeros S y R, diastereómeros , racematos y mezclas de estos incluyendo los compuestos tautómeros. Todos estos compuestos isómeros forman parte - aún cuando no se indica de manera expresa - de la presente invención. Las mezclas de isómeros pueden separarse en los enantiómeros respectivamente isómeros E/Z según los métodos convencionales como, por ejemplo, cristalización. cromatografía o formación de sales . Los grupos heteroarilo contenidos en los compuestos de bencimidazol se constituyen de cinco o seis átomos estructurales y pueden contener uno o dos heteroátomos . Heteroátomos son oxígeno (0), nitrógeno (N) y azufre (S) . Ejemplos para grupos heteroarilo son pirrolilo, tienilo, furanilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, piracinilo y piridazinilo . Si los grupos heteroarilo son parte de R1 o R2, se enlaza el grupo mediante un átomo C con el respectivo átomo N de la estructura del bencimidazol respectivamente al sustituyente Z. Como radicales arilo pueden considerarse ante todo el radical fenilo, pero también el radical naftilo. Los radicales arilo y heteroarilo pueden estar enlazados con la estructura básica del bencimidazol de manera arbitraria o con otro grupo, por ejemplo, como 1- o 2-naftilo o como 2-, 3- o 4-piridinilo . Grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos para grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, terc-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo. También homólogos mayores comprenden respectivamente tanto los grupos alquilo lineales como los ramificados, es decir, por ejemplo, 2-etilhexilo para octilo y 3 -propil-hexilo para nonilo. Alquilo perfluorados son preferentemente CF3 y C2F5. Grupos alquenilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Por ejemplo, vinilo, 2 -propenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 1-butenilo, 1-metil-l-propenilo, 2-metil-2-propenilo y 3 -metil-2-propenilo son radicales alquenilos en el sentido inventivo. Grupos alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Ejemplos para esto son etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo y 2-butinilo. Por grupos cicloalquilos deben entenderse respectivamente de preferencia ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo (corresponde a C3- 7-cicloalquilo) . Como anillo heterocíclico saturado respectivamente como cicloalquilo con uno o varios heteroátomos se mencionan a guisa de ejemplo: piperidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, morfolina, piperacina, hexahidroacepina así como 2 , 6-dimetil-morfolina, N-fenil-piperacina, metoximetil pirrolidina, siendo que el enlace con un átomo C contiguo al anillo puede realizarse mediante átomos N cíclicos eventualmente presentes. Radicales alcandiilo, alquendiilo, alquindiilo y cicloalcandiilo son equivalentes con alquílenos, alquenilos y cicloalquilenos . En la medida que en las fórmulas generales los radicales alcandiilos se indica la cantidad de átomos C contenidos y como límite inferior de esta cantidad se indica el valor 0, entonces este radical alcandiilo no está contenido en el caso respectivo. Como alcanos, alquenos y alquinos para A sean mencionados a guisa de ejemplo: Alcandiilo de cadena recta o ramificada con uno a ocho átomos C, por ejemplo, metandiilo, etandiilo, propandiilo, butandiilo,; pentandiilo, hexandiilo, además 1-metiletandiilo, 1-etiletandiilo, 1-metilpropandiilo, 2-metilpropandiilo, 1-metilbutandiilo, 2 -metilbutandiilo, 1-etilbutandiilo, 2-etilbtuandiilo, 1-metilpentandiilo, 2-metilpentandiilo, 3-metilpentandiilo, así como compuestos análogos. Alquendiilo y alquindiilo de cadena recta o ramificada con dos a ocho átomos C son grupos de alquendiilo respectivamente alquindiilo con enlaces dobles y tripes en todas las posiciones posibles así como todas las sustituciones con metilo o etilo posibles. En estos radicales pueden estar intercambiados respectivamente uno o dos átomos C contra O, NH, N-Ci-3-alquilo o N-Ci-3-alcanoilo, siendo que el grupo intercambiado está separado de Y al menos por dos átomos C. Si dos radicales están en posición orto, pueden formar junto con el aromático contiguo un ciclo común. Se exceptúan compuestos donde átomos N, 0 o S están enlazados con enlaces múltiples de olefinas o acetilenos, o donde varios átomos N, 0, S o halógenos están enlazados con el mismo átomo C alifático, o donde átomos N, O o S están enlazados inmediatamente entre si, a menos que este enlace esté definido de manera explícita, por ejemplo, en los grupos funcionales mencionados en la reivindicación. Las sales ácidas fisiológicamente compatibles de las bases de nitrógeno de los derivados de bencimidazol inventivos pueden formarse con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo, con ácido oxálico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido p-toluénico y ácido metansulfónico . Para la formación de sales de grupos ácidos, particularmente grupos de ácidos carboxílicos, son convenientes también las bases inorgánicas u orgánicas que se conocen para la formación de sales fisiológicamente compatibles como, por ejemplo, álcali hidróxidos, particularmente hidróxido sódico y potásico, hidróxidos alcanlinotérreos , como hidróxido de calcio, además amoniaco, así como aminas, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y tris- (hidroximetil) -metílamina . Para la formación de ésteres son convenientes todos los alcoholes bajos univalentes, bivalentes y trivalentes, particularmente metanol , etanol, iso-propanol y terc-butanol , así como etilenglicol y glicerina. Particularmente preferidos son bencimidazoles de la fórmula general I , donde los radicales y grupos mencionados a continuación tienen el siguiente significado, independientemente entre si: R1 un grupo fenilo que puede estar sustituido con hasta dos radicales independientemente entre si, seleccionados del grupo comprendiendo: F, Cl, Br, C (NH) H2 C (NH) NHR4 C(NH)NR4R4' , C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4' C (NR4) NR4R4' , OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONR4R4', CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, S02NH2, S02NHR4 , S02NR4R4' , N02, ÑH2, NHR4, NR R4', HCONHR4 y R4, siendo que los radicales R4 y R4' son seleccionados según los significados indicados más adelante y donde dos sustituyentes R1 pueden estar enlazados entre si de manera tal que forman juntos un grupo metandiilbisoxi , etan-1 , 2-diilbisoxi, propan-1 , 3-diilo o butan-1, 4-diilo, cuando se encuentran mutuamente en posición orto, R2 significa un grupo Ci-6-arilo mono o bicíclico o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros mono o bicíclico con 1 - 2 heteroátomos, seleccionados del grupo consistiendo de N, S u 0, siendo que el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido con hasta tres de los siguientes sustituyentes, independientemente el uno del otro: F, Cl , Br, XOH, COR4, XOCOR4, XOCONHR4 , X0C00R , XCOR4, XC(N0H)R4, XC(N0R4), XC (NO (COR4 ) ) R4 , XCOOH, XCOOR4, SC0NH2, XCONHR4, XC0NR4R\ XCONHOH, XCONHOR4 , XCOSR4, XSR4 , XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NR4R4, N02, XNHR , XNR4R4, XNHS02R4, XN(S02R4) S02R4, XNR4S02R4, R4, siendo que dos sustituyentes en R2, si están en posición orto entre si, pueden estar enlazados mutuamente de modo tal que forman juntos metandiilbisoxi , etan-1 , 2-diilbisoxi , propan-1 , 3 -diilo, butan-1, 4 -di ilo. R3 significa un radical seleccionado del grupo comprendiendo hidrógeno, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHS02R6 y NHCOR4, siendo que R4 y R6 tienen el significado indicado más adelante, A Ci-io-alcandiilo, C2-10-alquendiilo, C2-io~ alquindiilo, (C0 - 5-alcandiil-C3-7-cicloalcandiil-Co- 5 -alcandiilo) , siendo que en un anillo cicloalquilo de 5 miembros un miembro cíclico puede ser un N o un O, y en un anillo cicloalquilo de 6 a 7 miembros uno o dos miembros del ciclo pueden ser N y/u 0, siendo que nitrógenos cíclicos pueden eventualmente estar sustituidos con Ci-3alquilo o C1-3-alcanoilo, siendo que en las cadenas al ifáticas precedentemente mencionadas un átomo de carbono o dos átomos de carbono pueden estar intercambiados con 0, NH, NC1-3-alquilo, NC1-3-alcanoilo, B un radical, seleccionado del grupo comprendiendo C00H, C00R5, C0NH2, CO HR5 y COMR5R5' , respectivamente enlazado con un átomos C del grupo A, siendo que los radicales R5 y R5' son seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante. Y O donde en los radicales precedentemente mencionados los radicales R4, R4', R5, R5' y R6 tienen el significado siguiente; significan allí: R4 y R4 lo mismo como se menciona en lo precedente, R5 y R5' independientemente entre si respectivamente un radical, seleccionado del grupo comprendiendo Ci-6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2_6-alquinilo, siendo que un átomo C puede estar intercambiado con 0, S, SO, S02, NH, N-Ci-3-alquilo o N-C1-3-alcanoilo, además (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalquilo) , siendo que en un anillo cicloalquilo de cinco miembros un miembro del ciclo puede ser N cíclico u 0 cíclico y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del ciclo pueden ser respectivamente átomos N cíclicos y/u O cíclicos, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos eventualmente con Ci-3-alquilo o Ci-3-alcanoilo, así como además (C0-3-alcandiil-fenil) y (C0_3-alcandiil-heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y 0, siendo que todos los radicales alquilos y cicloalquilos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con un radical seleccionados del grupo comprendiendo CF3, C2F5, OH, O-d-3-alquilo, H2 , H-C1-3-alquilo NH-C1-3-alcanoilo, N (Ci-3-alquil) 2, N (C1-3-alquil) (Ci-3-alcanoilo) , COOH, C0NH2 y C00-Ci-3-alquilo, y todos los grupos fenilos y heteroarilos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl , Br, CH3, C2H5, OH, 0CH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3 , y S02NH2( y/o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1,2-diilbisoxi condensado, o R5 y R5' juntos con el átomo N amida de B forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener otro átomo N u O u S y que puede estar sustituido con Ci-4-alquilo, (C0-2-alcandiil-Ci-4-alcoxi) , C1-4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o fenilo, R5 un grupo fenilo o heteroarilo, siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, y donde los grupos fenilos y heteroarilos pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 y S02 H2 , o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1,2-diilbisoxi condensado. R3 es preferentemente hidrógeno. La agrupación Y-A se representa en una modalidad preferida con el grupo Cx- 6-alquilenoxi , que está enlazado con la estructura de bencimidazol mediante el átomo 0. La invención se refiere además a fármacos conteniendo uno o varios compuestos de la fórmula general I así como uno o varios vehículos . Los fármacos respectivamente composiciones de la invención se producen con los vehículos o diluyentes sólidos o líquidos y las sustancias auxiliares farmacéuticas y técnicas usuales según el modo de aplicación deseado con la dosificación conveniente, de manera en si conocida. Preparaciones preferidas consisten en una forma galénica conveniente para la aplicación oral, enteral o parenteral , por ejemplo, i.p. (intraperitoneal) , i.v. (intravenosa), i.m. (intramuscular) o percutanea. Formas galénicas semejantes son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, pildoras, cápsulas, polvos, cremas, pomadas, lociones, líquidos, como jarabes, gel, líquidos inyectables, por ejemplo para la inyección i.p., i.v., i.m. o percutanea, etc. Además convenientes son formas en depósitos, como preparaciones en forma de injertos, así como supositorios. Las diversas preparaciones liberan en esto los derivados inventivos en el cuerpo, dependiendo del tipo, en forma lenta o toda la cantidad en un período breve. Para la aplicación oral pueden emplearse cápsulas, pildoras, comprimidos, grageas y líquidos u otras formas de administración orales conocidas como preparados farmacéuticos. En este caso pueden formularse los medicamentos de manera tal que las sustancias activas o bien se liberan en el cuerpo dentro de un período corto, o tienen un efecto de depósito, de manera que se logre un suministro de la sustancia activa lento, de mayor duración, hacia el cuerpo. Las unidades de dosificación pueden contener además de al menos un derivado de benzimidazol uno o varios vehículos farmacéuticamente compatibles, por ejemplo, sustancias para ajustar la reología del fármaco, sustancias tensioactivas , agentes de solubilidad, microcápsulas , micropartículas , granulados, diluyentes, aglutinantes como almidón, azúcar, sorbita y gelatina, además rellenos como ácido silícico y talco, lubricantes, colorantes, sustancias aromáticas y otras sustancias. Comprimidos correspondientes pueden obtenerse, por ejemplo, mediante mezcla de la sustancia activa con sustancias auxiliares conocidas, por ejemplo, diluyentes inertes como dextrosa, azúcar, sorbita, manita, polivinilpirrolidona, detonantes como almidón de maíz o ácido algínico, aglutinantes como almidón o gelatina, lubricantes como carboxi polimetileno, carboxi metil celulosa, ftalato de celulosa acetato o polivinil acetato. Los comprimidos pueden consistir también de varias capas. Correspondientemente-, grageas pueden producirse aplicando un recubrimiento a núcleos producidos de manera análoga a comprimidos con recubrimientos de grageas usualmente empleados, por ejemplo, polivinilpirrolidona o goma laca, goma arábica, talco, óxido de titanio o azúcar. La envoltura de gragea puede consistir en esto de varias capas, siendo que se pueden emplear las sustancias auxiliares mencionadas precedentemente para los comprimidos . Cápsulas conteniendo sustancias activas pueden producirse, por ejemplo, mezclando la sustancia activa con un vehículo inerte como azúcar láctico o sorbita y encapsulándolo en cápsulas de gelatina. Las sustancias activas pueden formularse también en forma de una solución para la administración oral y que además del derivado de bencimidazol activo contiene como componentes un aceite farmacéuticamente compatible y/o una sustancia tensioactiva, lipófila farmacéuticamente compatible, y/o un solvente mezclable con agua farmacéuticamente compatible. Para lograr una mejor disponibilidad biológica de las sustancias activas, los compuestos pueden formularse también como clatratos de ciclodextrina . Para esto se transforman los compuestos con , ß o ?-ciclodextrina o sus derivados . Si se desea aplicar cremas, pomadas, lociones y líquidos de aplicación externa, entonces estos deben tener características tales que los compuestos se suministren al cuerpo en cantidades suficientes. Estas formas galénicas contienen sustancias auxiliares, por ejemplo, sustancias para ajustar la reología del fármaco, agentes tensioactivos, conservadores, agentes de solubilidad, diluyentes, sustancias para incrementar la capacidad de penetración de las sustancias activas a través de la piel, colorantes, sustancias aromáticas y para proteger la piel, como acondicionadores y reguladores de humedad. Junto con estos compuestos pueden estar contenidas en el medicamento también otras sustancias activas [Ullmanns Enzyklopádie der technischen Chemie, tomo 4 (1953), páginas 1 - 39; J. Pharm. Sci, 52, 918ff. (1963); H. . Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ . , 1971]. Las sustancias pueden aplicarse también en soluciones convenientes como, por ejemplo, solución de sal común fisiológicas, como soluciones de infusión o inyección. Para la aplicación parenteral, las sustancias activas pueden estar disueltas o suspendidas en un diluyente fisiológicamente compatible. Convenientes como, diluyentes son, particularmente, soluciones aceitosas como, por ejemplo, soluciones en aceite de sésamo, aceite de ricino y aceite de semilla de algodón. Para incrementar la solubilidad pueden adicionarse agentes de solubilidad como, por ejemplo, benzoato bencílico o alcohol bencílico. Para formular un preparado inyectable se puede emplear un vehículo líquido arbitrario donde los compuestos inventivos estás disueltos o emulsionados. Estos líquidos contienen frecuentemente también sustancias para regular la viscosidad, sustancias tensioactivas , conservadores, agentes de solubilidad, diluyentes y otras sustancias adicionales, con los cuales se ajusta la solución a condiciones isótonas. Junto con los derivados de bencimidazol pueden administrarse también otras sustancias activas . También es posible integrar las sustancias en un sistema transdermal y aplicarlas de forma transdermal. Para esto se aplican los derivados de bencimidazol en forma de una inyección de depósito o de un preparado de injerto, por ejemplo, de forma subcutánea. Preparados de este tipo pueden formularse de manera tal que se facilita una liberación de sustancia activa prolongada. Para esto pueden emplearse técnicas conocidas, por ejemplo, depósitos que se disuelven o que trabajan con una membrana. Injertos pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros biológicamente descomponibles o siliconas sintéticas, por ejemplo, caucho de silicona. Derivados de bencimidazol pueden integrarse además para su administración percutanea también, por ejemplo, en un emplaste. La dosificación de las sustancias es determinada por el médico que aplica el tratamiento y depende entre otros aspectos de la sustancia por administrar, la vía de administración, la enfermedad por tratar y la gravedad de la enfermedad. La dosis diaria no excede los 1000 mg, preferentemente no más de 100 mg, siendo que la dosis puede administrarse como dosis individual de una sola aplicación o subdivida en dos o más dosis diarias. Investigación de las características biológicas Ejemplo 1: Activación de macrófagos Para probar las sustancias con macrófagos/monocitos, se emplearon células THP-1 activadas con LPS. Para esto se sembraron 2.5 x 106 células/ml en medio RPMI (RPMI 1S40 + 10% FCS) . Los compuestos inventivos se añadieron en una concentración de 5 µ? y se preincubaron durante 30 minutos. La estimulación de las células se hizo durante la noche a 37 °C con 1 µ9/t?1 de LPS. Después se cosechó el medio y se determinó cuan itativamente la cantidad de TNFcc. El tratamiento de las células con las sustancias inventivas causó una reducción de la cantidad de TNFa de al menos 30%. Ej emplo 2 : Inhibición de la producción de TNFa e IL 12 en células THP-1 La inhibición de la producción de citocina puede representarse, por ejemplo, al medir TNFa e interleucina 12 en células THP-1 estimuladas con lipopolisacárido (LPS) . Para esto se siembran 2.5 x 106 células THP-1 (American Type Culture Company, Rockville, No. de catálogo 10270-106) en placas de cultivo celular de 96 pocillas de piso plano (TPP, No. de producto 9296) (100 µ?/pocilla) . Los compuestos inventivos se añaden en diferentes concentraciones y se preincuba durante 30 minutos. El diluido previo de las sustancias de ensayo se realizó en el medio de incubación. La adición de las sustancias de ensayo se realizó como solución de sustancia de concentración doble (100 µ?/pocilla) . La estimulación de las células se realizó durante la noche a 37°C con 0.1 LPS (Sigma L2630, de E . Coli serotipo 0111. B4). Después se cosechó el medio y se determinó cuantitativamente la cantidad de T Foc respectivamente interleucina 12. Para la medición de TNFa se empleó un equipo de TNFa de la empresa CIS bio International (No. de producto 62TNFPEB) . La cantidad de interleucina 12 se determinó con la ayuda de tecnología de ORIGEN (IGEN International, Inc., Gaitherburg, Maryland) . El valor IC50 calculado corresponde a la concentración de sustancia de ensayo necesaria para lograr una inhibición del 50% de la producción máxima de TNFa respectivamente interleucina 12. Las sustancias muestran en esta preparación de ensayo un IC50 por debajo de 10 µ?. Con la ayuda de métodos parecidos puede representarse también, con el uso de leucocitos sanguíneos periféricos y estímulos parecidos, la inhibición de IL 12 y TNFa con las sustancias. Ej emplo 3 : Inhibición de la producción de IFNy de células sanguíneas mononucleares periféricas Para representar el efecto de las sustancias sobre la activación de células T puede emplearse, por ejemplo, la medición de la secreción de IFNy. Para aislar células mononucleares periféricas se usó sangre humana completa (toma de sangre vía Na-citrato S- onovetten "Coagulation 9 NC/l0ml" /Sarstedt) . El enriquecimiento de las células sanguíneas se realizó con la ayuda de centrifugación por gradientes de densidad: Para esto se prepararon 15 mi de Histopaque 1077 (Sigma, No. Cat . H8880) en probetas LEUCOSEP (Greiner, No. Cat. 227290) y se centrifugaron durante 30 segundos a 1000 g. A continuación se adicional sangre completa y se centrifuga 10 minutos a 1000 g. Finalmente se retira la capa superior de plasma con pipeta y la capa de células abajo de esta (células sanguíneas mononucleares periféricas) se transfiere a probetas de 15 mi (Falcon) y se lava a continuación varias veces con 10 mi de HBSS (HANKS balanced Solution (sin Mg2+ y Ca2*) , No. Cat. 14175-53). Finalmente, la masa celular se vuelve a suspender (1 x 106 células/ml) en medio de cultivo RPMI 1640 + 25 mM Hepes (Life Technologies No. Cat. 52400-041), 10% FCS (Life Technologies, No. Cat. 10270-106), 0.4% solución de penicilina-streptomicina (Life Technologies, No. Cat. 15140-106). 100 µ? de solución de suspensión celular respectivamente se distribuyeron en placas de cultivo celular de 96 pocillas de piso plano (TPP, No. de producto 9296) y se estimuló con 5 µg/ml de fitohemaglutinina . Las sustancias inventivas se añadieron en diferentes concentraciones y se preincubaron durante 30 minutos. La estimulación de las células se realizó durante un período de 48 h. Después se cosechó el medio y se determinó cuantitativamente la cantidad de IFNy. La cantidad de IFNy se determinó con la ayuda de tecnología de ORIGEN (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland) . El valor IC50 calculado corresponde a la concentración de sustancia de ensayo necesaria para obtener una inhibición del 50% de la producción de IFNy máxima. El tratamiento de las células con las sustancias de ensayo causó una reducción de la cantidad de IFNy de al menos 30% con una concentración de 10 µ? . Con la ayuda de métodos similares, al emplear activadores específicos de células T como, por ejemplo, anticuerpos anti-CD3 monoclonales, puede representarse también la inhibición de IFNy con las sustancias. Tabla 1 Sustancia 1: éster isopropílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2-fenil-lH-bencimidazol-6-il] oxi] capróico Sustancia 2: ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2-fenil-lH-bencimidazol-6-il] oxi] capróico Ejemplo : Inducción de la producción de IL-10 de células sanguíneas mononucleares periféricas La inducción de la producción de IL-10 se representa, por ejemplo, mediante la medición de IL-10 en células sanguíneas mononucleares periféricas estimuladas con fitohemaglutinina (PHA) o lipopólisacárido (LPS) . Para aislar células sanguíneas mononucleares periféricas se empleó sangre humana completa (toma de sangre vía Na-citrato S-Monovetten "Coagulation 9 NC/lOml" /Sarstedt) . El enriquecimiento de las células sanguíneas se realizó con la ayuda de centrifugación por gradientes de densidad: Para esto se prepararon 15 mi de Histopaque 1077 (Sigma, No. Cat . H8880) en probetas LEUCOSEP de 50 mi (Greiner, No. Cat. 227290) y la masa en las probetas se asentó mediante centrifugación durante 30 segundos a 250 g. A continuación se adiciona 20 mi de sangre completa y se centrifuga 15 minutos a 800 g y temperatura ambiente. Después del centrifugado se retira con pipeta y desecha el sobrenadante (plasma y trombocitos) y la capa de células debajo de esta (células sanguíneas mononucleares periféricas) se transfiere a probetas de 50 mi (Falcon) y se lava a continuación 3 x en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) (centrifugado respectivamente 10 min. a 250g, temperatura ambiente). Finalmente se vuelve a suspender la masa celular en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) , 10% FCS (Life Technologies, No. Cat . 16000-044, endotoxina baja, desactivada con calor lh, 56°C) , 50 µ9/?t?1 solución de penicilina/streptomicina (Life Technologies, No. Cat. 15140-106) y se ajusta después del conteo de células mediante coloración con azul tripán a 3 x 106 células/ml. 100 µ? respectivamente de solución de suspensión celular se distribuyen den placas de cultivo celular de 96 pocillas de piso plano (Costar, No. Prod. 3599) . Se adicionan 100 µ? respectivamente de solución de estimulación de concentración triple (3 µg/ml LPS de E. Coli Serotipo 0127 :B8; Sigma, No. Cat. L-4516 respectivamente 300 µg/ml PHA-L, Biochrom KG, No. Cat. M5030) . Las sustancias inventivas se adicionan en diferentes concentraciones como solución de sustancia de concentración triple (100 µ?/pocilla) . La estimulación de las células se realiza a 37°C y 5% C02 durante un período de 24 h. Después se cosecha el sobrenadante celular y se determina cuantitativamente IL-10. La concentración de IL-10 se determinó mediante un equipo ELISA de la empresa BioSource International comercialmente obtenible (Human IL-10, No. Cat. KHC0101C) . El valor EC50 calculado corresponde a la concentración de sustancia de ensayo que se requiere para incrementar la secreción de IL-10 por un 50% del incremento máximo . Los compuestos inventivos incrementan la producción de IL-10 de células sanguíneas mononucleares periféricos . Ejemplo 5: Inhibición de la producción de TNF e IL-12 HD de células sanguíneas mononucleares periféricas La inhibición de la producción de TNFa e IL-12 HD p70 representa, por ejemplo, mediante la medición de TNFa e IL-12 HD p70 en células sanguíneas mononucleares periféricas estimuladas con lipopolisacáridos (LPS) e interferón gamma (IFNy) . Para aislar células mononucleares periféricas se usó sangre humana completa (toma de sangre vía Na-Citrato S-Monovetten "Coagulation 9 NC/lOml"/Sarstedt) . El enriquecimiento de las células sanguíneas se realizó con la ayuda de centrifugación por gradientes de densidad: Para esto se prepararon 15 mi de Histopaque 1077 (Sigma, No. Cat. H8880) en probetas LEUCOSEP de 50 mi (Greiner, No. Cat . 227290) y la masa en las probetas se asentó mediante centrifugación durante 30 segundos a 250 g. A continuación se adiciona 20 mi de sangre completa y se centrifuga 15 minutos a 800 g y temperatura ambiente. Después del centrifugado se retira con pipeta y desecha el sobrenadante (plasma y trombocitos) y la capa de células debajo de esta (linfocitos y monocitos) se transfiere a probetas de 50 mi (Falcon) y se lava a continuación 3 x en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No . FG1415) (centrifugado respectivamente 10 min. a 250g, temperatura ambiente) . Finalmente se vuelve a suspender la masa celular en medio de cultivo VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) , 10% FCS (Life Technologies, No. Cat . 16000-044, endotoxina baja, desactivada con calor lh, 56°C) , 50 µg/ml solución de penicilina/streptomicina (Life Technologies, No. Cat. 15140-106) y se ajusta después del conteo de células mediante coloración con azul tripán a 3 x 106 células/ml. 100 µ? respectivamente de solución de suspensión celular se distribuyen den placas de cultivo celular de 96 pocillas de piso plano (Costar, No. Prod. 3599) . Se adicionan 100 µ? respectivamente de solución de estimulación de concentración triple (3 µg/ml LPS de E. Coli Serotipo 0127:B8; Sigma, No. Cat. L-4516 y 30 ng/ml IFNy Ib, Imukin, Boehringer Ingelheim) . Las sustancias inventivas se adicionan en diferentes concentraciones como solución de sustancia de concentración triple (100 µ?/pocilla) . La estimulación de las células se realiza a 37°C y 5% C02 durante un período de 24 h. Después se cosecha el sobrenadante celular y se determina cuantitativamente TNF e IL-12 HD p70 mediante un equipo ELISA de la empresa BioSource International comercialmente obtenible (TNF-oc EASIA, No. Cat. KAC1752) y R&D Systems (Quantikine™ HS IL-12, No. Cat. HS 120) .

El valor EC50 calculado corresponde a la concentración de sustancia de ensayo que se requiere para obtener una inhibición del 50% de la producción máxima de TNFa respectivamente interleucina 12 HD p70. Los compuestos inventivos inhiben la producción de TNFa e IL-12 HD p70 de células sanguíneas mononucleares periféricas. Tabla 2 Sustancia 1: éster isopropílico de ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2-fenil-lH-bencimidazol-6-il ] oxi] capróico Sustancia 2: ácido 6- [ [1- (4-metilfenil) -2-fenil-lH-bencimidazol il] oxi] capróico

Claims (7)

REIVINDICACIONES

1- Uso de un inhibidor de microglía para la producción de un medicamento para el tratamiento de reacciones inmunológicas inducidas por monocitos, macrófagos o células T. 2. Uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de reacciones inmunológicas inducidas por interleucina 12 (IL 12) y interferón ? (IFNy) . 3. Uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de reacciones inflamatorias no inducidas por células T. 4. Uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias no basadas en inflamaciones neuronales, enfermedades alérgicas e infecciosas . 5. Uso según la reivindicación 4 para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas, por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad de Crohn, o colitis ulcerativa, artritis, eccema de contacto alérgico, soriasis, pénfigo, asma, diabetes, diabetes melitus dependiente de insulina tipo I, artritis reumatoide, enfermedades de lupus y otras colagenosis, la enfermedad de Graves, la enfermedad de Hashimoto, la enfermedad de injerto vs . huésped y rechazo de transplante, sarcoidosis, asma, neumonitis hipersensi iva, sepsis, choque septicémico, choque de endotoxina, síndrome de choque tóxico, disfunción hepática tóxica, ARDS (síndrome respiratorio agudo) , eclampsia, caquexia, infecciones virales agudas, lesiones orgánicas después de reperfusión, "respuesta de primera dosis" después de administración de anticuerpos anti-célula T. 6. Uso de un bencimidazol de la fórmula I, de su forma tautómera o isómera o su sal donde R significa un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionado del grupo comprendiendo N, S y O, siendo que el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido con hasta tres radicales independientemente entre si, seleccionados del grupo que comprende F, Cl, Br, C(NH)NH2 C (NH) NHR4 C(NH)NRR4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4' C (NR ) NRR4' , X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(N0H)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4' , X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4' , X-NHS02R4, X-NRS02R4' , X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 y R4 , siendo que X es un enlace, CH2, (CH2)2 o CH(CH3)2, siendo además que los radicales R4 y R4 son seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante y siendo que dos sustituyentes en R1, si están en posición orto el uno respecto al otro, pueden estar respectivamente enlazados entre si de forma tal que forman juntos un grupo metandiilbisoxi , etan-1,

2-diilbisoxi , propan- 1 ,

3 -diilo o butan-l,

4-diilo, o un radical, seleccionado del grupo que comprende Ci-6-alquilo, (C0-3-alcandiil -C3-7-cicloalquilo) y C3-6-alquenilo, donde un átomo H puede estar intercambiado con un radical heterocíclico, seleccionado del grupo comprendiendo piperacina, morfolina, piperidina y pirrolidina, de manera tal que se forma un enlace con un primer átomo N del radical heterocíclico, siendo que los mencionados radicales alquilo, cicloalquilo, alquenilo y el radical heterocíclico pueden estar sustituidos con hasta dos radicales seleccionados del grupo comprendiendo C0-2-alcandiil-OH, (V2-alcandiil-OR7, C0-2-alcandiil- H2, C0-2-alcandiil-NHR7, C0-2-alcandiil -NR7R7' , C0-2-alcandiil-NHCOR7, C0-2-alcandiil-NR7COR7' , C0_2-alcandiil - HS02R7, C0-2-alcandiil-NR7S02R7', C0-2-alcandiil-CO2H, C0-2-alcandiil-CO2R7, C0-2-alcandiil-CONH2, C0-2-alcandiil -CONHR7 C0-2-alcandiil-CONR7R7' , fenilo y un radical de heteroarilo de cinco a seis miembros, siendo que el radical heteroarilo contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que comprende N, S y O, siendo que además el radical fenilo y el heteroarilo puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(C¾)2, CF3, C2F5 y S02NH2, y/o también puede llevar un grupo condensado metandiilbisoxi o etan-1 , 2-diilbisoxi , siendo que el radical piperacino puede estar también sustituido en el segundo átomo de nitrógeno con R7, COR7 o S02R7, siendo que R7. y R7' pueden estar seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante, R2 significa -Z-R2, un grupo arilo o un grupo heteroarilo de cinco o seis miembros con uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, un grupo benzotienilo o un grupo indolilo, siendo que el grupo arilo o heteroarilo mencionado puede estar sustituido con hasta tres radicales independientemente entre si, seleccionado del grupo que comprende F, Cl, Br, C(NH)NH2 C(NH)NHR4 C( H)NRR4', C(NR4) H2, C (NR4) NHR4' C (NR4) NR4R4' , X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4, X-COR4, X-C(N0H)R4, X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-C0NH2, X-C0NRR4', X-CONHR4, X-CONHOH, X-SR4, X-SOR4, X-S02R4, S02 H2, S02 HR4, S02NR4R4', N02, X-NH2/ X-NHR4, X-NRR4' , X-NHS02R4, X-NR4S02R4', X- HCOR4, X- HCOOR4, X-NHCONHR4 y R4, siendo que X es un enlace, CH2, (CH2)2 o CH(CH3)2, siendo además que los radicales R4 y R4' son seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante y siendo que dos sustituyentes en R1, si están en posición orto el uno respecto al otro, pueden estar enlazados entre si de forma tal que forman juntos un grupo metandiilbisoxi , etan-1, 2-diilbisoxi, propan-l, 3-diilo o butan-1, 4-diilo, Z significa NH, NR2", O, S, SO o S02, siendo que R" tiene el significado indicado a continuación, R2' y R2" significan independientemente entre si respectivamente un radical, seleccionado del grupo comprendiendo: d-4-perfluoralquilo, Ci-g-alquilo, (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalquilo) , (C0-3-alcandiil-arilo) y (C0-3-alcandiil-heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo comprendiendo N, S y 0, y siendo que el grupo arilo y heteroarilo respectivamente pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl , Br, CH3, C2H5, OH, 0CH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 y S02NH2 y/o pueden llevar también un grupo condensado metandiilbisoxi o etan-1, 2-diilbisoxi, y además un miembro cíclico en un anillo cicloalquilo de cinco miembros puede ser N cíclico u 0 cíclico y uno o dos miembros del ciclo en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros pueden ser un átomo N cíclico y/u O cíclico, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos también con Ci-3-alquilo o Ci-3-alcanoilo, o R2' y R2" juntos con Z forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, cuando Z es un átomo N, siendo que Z tiene el significado indicado en lo precedente, siendo además que el anillo heterocíclico contiene otro átomo N, 0 o S y puede estar opcionalmente sustituido con un radical, seleccionado del grupo comprendiendo Ci-4-alquilo, (C0-3-alcandiil-C1-3-alcoxi ) , Ci-4-alcanoilo, Ci-4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y arilo, R3 significa independientemente entre si uno o dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo: hidrógeno, F, Cl, Br*, OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, CN, COOH, COOR4 , CONH2, CONHR4, CONR4R4', CONHOH, CONHOR4, SR4 , SOR4, S02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4', N02, NH2, NHR4, NR4R4 , NHS02R4, NR4S02R4' , NHS02Re, NR4S02R6, NHCOR4, NHCOOR4 , HCONHR4 Y R4, siendo que los radicales R4, R4' y R6 están seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante, A significa un grupo seleccionado del grupo comprendiendo Ci-io-alcandiilo, C2-10-alquendiilo, C2_i0-alquindiilo y (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalcandiil -C0-3-alcandiilo) , siendo que en un anillo de cicloalquilo un miembro del anillo puede ser N cíclico u O cíclico y en un anillo de cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del anillo respectivamente un átomo N cíclico y/u O cíclico, siendo que los átomos N cíclicos eventualmente pueden estar sustituidos con Ci-3-alquilo o Cj^-alcanoilo, siendo que en las cadenas alifáticas precedentemente mencionadas un átomo C puede estar intercambiado con O , NH, N- Ci-3-alquilo o N-C1-3-alcanoilo y siendo que unos grupos alquilo o cicloalquilo pueden estar sustituidos opcionalmente con un radical seleccionado del grupo comprendiendo =0, OH , 0- Ci-3-alquilo, NH2 , NH-Ci-3-alquilo, NH- C1-3-alcanoilo, N (Ci-3-alquil ) 2 y N) Ci-3-alquil ) ( Ci- 3 -alcanoilo) , B significa un radical, seleccionado del grupo comprendiendo C00H, C00R5, C0 H2, C0NHNH2, CONHR5 , CONR5R5 ' , CONHOH , CONHOR5 y tetrazolilo, respectivamente enlazado con un átomo C del grupo A , siendo que los radicales R5 y R5 ' son seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante, Y significa un grupo, seleccionado del grupo comprendiendo O , NH , NR4 , NCOR4 , NS02R4 y NS02R6 , siendo que R y R6 tienen el significado indicado más adelante, donde en los radicales precedentes los radicales R4 , R4 ' , R5 , R5 ' y Rs tienen los siguientes significados; en estos son: R4 y R4 ' significan independientemente entre si un radical seleccionado del grupo comprendiendo CF3, CF5, Ci-4-alquilo, C2- -alquenilo, C2-3-alquinilo y (C0-3-alcandiil-C3-7-cicloalquilo) , siendo que en un anillo de cicloalquilo de cinco miembros un miembro del ciclo puede ser N cíclico u O cíclico, y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del ciclo pueden ser respectivamente átomos N cíclicos y/u O cíclicos, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos eventualmente con Ci-3-alquilo o Ci-3-cicloalquilo, R5 y R5' significan independientemente entre si respectivamente un radical seleccionado del grupo comprendiendo C1-6-alquilo, C2_6-alquenilo , C2-6-alquinilo, siendo que un átomo C puede estar intercambiado contra O, S , SO , S02 , NH , N-Ci-3-alquilo o N- Ci-3-alcanoilo, adicionalmente (C0-3-alcandiil -C3-7-cicloalquilo) , siendo que en un anillo cicloalquilo de cinco miembros un miembro cíclico puede ser N cíclico u O cíclico y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del anillo pueden ser respectivamente átomos N cíclicos y/u O cíclicos, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos eventualmente con Ci-3-alquilo o Ci-3-alcanoilo, así como además (C0-3-alcandiil-arilo) y (C0-3-alcandiil-heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos, seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O , siendo que todos los radicales alquilo y cicloalquilo precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo CF3, C2F5, OH , 0-Ci-3-alquilo, NH2 , H- Ci-3-alquilo, NH-Ci-3-alcanoilo, N (Ci-3-alquil) 2, N (Ci-3-alquil ) (Ci_3-alcanoilo) , COOH , CONH2 y COO- Ci-3-alquilo, y todos los grupos arilo y heteroarilo precedentemente mencionados con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3/ C2H5í OH, OCH3, 0C2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 y S02NH2 y/o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1,2-diilbisoxi condensado, o R5 y R5' junto con el átomo N amida de B forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que pueden contener un átomo N, O o S adicional y que puede estar sustituido con Ci-4-alquilo, (C0-2-alcandiil -C1- -alcoxi ) , C1-4-alcoxi-carbonilo, aminocarbonilo o arilo, R6 significa un radical, seleccionado del grupo comprendiendo (C0-3-alcandiil -arilo) y (Co-3-alcandiil-heteroarilo) , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, y siendo que los grupos arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos con hasta dos radicales seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl , Br, CH3, C2HS, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2r CF3, C2F5 y S02NH2 y/o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1, 2-diilbisoxi condensando, R7 y R7' significan independientemente entre si R4 o R6, para la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad según una de las reivindicaciones 1 - 5. 7. Uso de un bencimidazol según la reivindicación 6, caracterizado porque R1 significa un grupo fenilo que puede estar sustituido con hasta dos radicales independientemente entre si, seleccionados del grupo comprendiendo: F, Cl , Br, C(NH)NH2 C ( H) NHR4 C(NH)NR4R4', C(NR )NH2, C (NR4) NHR4' C (NR4) NR4R4' , OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONRV, CONHOH, SR4, SOR4, S02R4, S02NH2, S02 HR4 , S02NR4R4' , N02, NH2 , NHR4, NR4R4 , NHCONHR4 y R4, siendo que los radicales R4 y R4' son seleccionados según los significados indicados más adelante y siendo que dos sustituyentes R1 pueden estar enlazados entre si de manera tal que forman juntos un grupo metandiilbisoxi , etan-1, 2 -diilbisoxi , propan-1, 3-diilo o butan- 1 , 4 -diilo, cuando se encuentran mutuamente en posición orto, R2 significa un grupo Ci_6-arilo, mono o bicíclico, o un grupo heteroarilo de

5 - 10 miembros, mono o bicíclico, con 1 - 2 heteroátomos , seleccionados del grupo consistiendo de N, S u O, siendo que el grupo arilo o heteroarilo puede estar sustituido con hasta tres de los siguientes sustituyentes, independientemente el uno del otro: F, Cl , Br, XOH, COR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4 , XC(NOH)R4, XC(NOR4), XC (NO (COR4 ) ) R4 , XCOOH , XC00R4 , XCONH2 , XCONHR4 , XCONR4R4 , XCONHOH, XCONHOR4, XCOSR4, XSR4, XSOR4, XS02R4 , S02NH2, S02NR4R4, N02, XNHR4, XNR4R4, XNHS02R4, XN (S02R4) S02R4 , XNR4S02R4, R4, siendo que dos sustituyentes en R2, si están en posición orto entre si, pueden estar enlazados mutuamente de modo tal que forman juntos metandiilbisoxi, etan-1, 2 -diilbisoxi , propan-1 , 3 -diilo, butan-1, 4-diilo, R3 significa un radical seleccionado del grupo comprendiendo hidrógeno, F, Cl , Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHS02R6 y NHCOR4, siendo que R4 y R6 tienen el significado indicado más adelante, A significa Ci-i0-alcandiilo, C2-io-alquendiilo, C2-10-alquindiilo, (C0-5-alcandiil-C3-7-cicloalcandiil-Co-5-alcandiilo) , siendo que en un anillo cicloalquilo de 5 miembros un miembro cíclico puede ser un N o un O, y en un anillo cicloalquilo de 6 a 7 miembros uno o dos miembros del ciclo pueden ser N y/u O, siendo que nitrógenos cíclicos pueden eventualmente estar sustituidos con Ci-3~ alquilo o Ci-3-alcanoilo, siendo que en las cadenas alifáticas precedentemente mencionadas un átomo de carbono o dos átomos de carbono pueden estar intercambiados con O, H, NCi-3-alquilo, NCi-3-alcanoilo, B significa un radical, seleccionado del grupo comprendiendo COOH, COOR5, CONH2, CONHR5 y CONR5R5' , respectivamente enlazado con un átomos C del grupo A, siendo que los radicales R5 y R5' son seleccionados independientemente entre si según los significados indicados más adelante, Y significa O, donde en los radicales precedentemente mencionados los radicales R4, R4', R5, R5' y Rs tienen el significado siguiente; significan allí: R4 y R4' lo mismo como se menciona en lo precedente, R5 y R5' independientemente entre si respectivamente un radical, seleccionado del grupo comprendiendo Ci_

6-alquilo, C2-6-alquenilo, C2_6-alquinilo, siendo que un átomo C puede estar intercambiado con O, S, SO, S02, NH, N-Ci-3-alquilo o N-Ci-3-alcanoilo, además (C0-3-alcandiil-C3-

7-cicloalquilo) , siendo que en un anillo cicloalquilo de cinco miembros un miembro del ciclo puede ser N cíclico u O cíclico y en un anillo cicloalquilo de seis o siete miembros uno o dos miembros del ciclo pueden ser respectivamente átomos N cíclicos y/u 0 cíclicos, siendo que los átomos N cíclicos pueden estar sustituidos eventualmente con Ci-3-alquilo o Ci-3-alcanoilo( así como además (C0-3-alcandiil-fenil) y (C0-3-alcandiil-heteroarilo). , siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, siendo que todos los radicales alquilos y cicloalquilos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con un radical seleccionados del grupo comprendiendo CF3, C2F5, OH, 0-Ci-3-alquilo, NH2, NH-C1-3-alquilo, NH-Ci-3-alcanoilo, N (Ci-3-alquil ) 2 , N(Ci-3-alquil) (Ci-3-alcanoilo) , COOH, CO H2 y COO-Ci-3-alquilo, y todos los grupos fenilos y heteroarilos precedentemente mencionados pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5/ N02, N(CH3)2, CF3 , y S02NH2, y/o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1,2-diilbisoxi condensado, o R5 y R5' juntos con el átomo N amida de B forman un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros, saturado o insaturado, que puede contener otro átomo N u 0 u S y que puede estar sustituido con Ci- -alquilo, (C0-2-alcandiil -Ci-4-alcoxi ) , Ci-4-alcoxicarbonilo, aminocarbonilo o fenilo, R6 significa un grupo fenilo o heteroarilo, siendo que el grupo heteroarilo es de cinco o seis miembros y contiene uno o dos heteroátomos , seleccionados del grupo comprendiendo N, S y O, y donde los grupos fenilos y heteroarilos pueden estar sustituidos con hasta dos radicales, seleccionados del grupo comprendiendo F, Cl, Br, CH3, C2H5í OH, OCH3 , OC2H5, N02 , N(CH3)2, CF3, C2.FS y S02NH2, o pueden llevar también un grupo metandiilbisoxi o etan-1 , 2-diilbisoxi condensado . 8. Uso de un bencimidazol según la reivindicación 6 o 7, caracterizado porque R3 es hidrógeno e Y - A es C1-6-alquilenoxi .