MX2013002195A - Agente de revestimiento para preparacion solida farmaceutica, formulacion de pelicula farmaceutica, y preparacion solida farmaceutica revestida. - Google Patents
Agente de revestimiento para preparacion solida farmaceutica, formulacion de pelicula farmaceutica, y preparacion solida farmaceutica revestida.Info
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Abstract
Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica, que imparte una preparación sólida farmacéutica sin empaquetar con excelentes propiedades de barrera equivalentes a las de una hoja de PTP sin afectar las propiedades de desintegración de la preparación solida farmacéutica. Se proporciona un agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica que comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a 25,000 y una arcilla expansiva, en donde proporción de masa del polietilen glicol y la arcilla expansiva es 2:8 a 6:4.
Description
AGENTE DE REVESTIMIENTO PARA PREPARACION SOLIDA FARMACEUTICA, FORMULACION DE PELICULA FARMACEUTICA, Y PREPARACION SOLIDA
FARMACEUTICA REVESTIDA
Campo de la Invención
La presente invención se relaciona con un agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica, una formulación de película farmacéutica y una preparación sólida farmacéutica revestida.
Antecedentes de la Invención
Un número de productos farmacéuticos no son estables contra oxígeno y vapor de agua; por lo tanto, la mayor parte de los productos farmacéuticos disponibles en el comercio, especialmente preparaciones sólidas farmacéuticas, son empacadas con un material de empaque tal como una hoja de PTP (empaquetado de apertura por apriete) y se protegen contra el oxígeno y vapor de agua.
Mientras tanto, en sitios médicos y farmacias de suministro, para evitar que los pacientes se olviden de tomar sus fármacos prescritos e incurran en equivocaciones en la dosificación de los mismos, es ampliamente practicado utilizar empaque de una sola dosis que son preparados retirando una pluralidad de productos farmacéuticos que serán tomados una vez de los paquetes respectivos de la hoja de PTP o similares y proporcionar los productos farmacéuticos en
Ref . : 237807 conjunto en una bolsa. Además, en países occidentales, los pacientes frecuentemente retiran sus productos farmacéuticos de los paquetes respectivos de la hoja de PTP o similares y los colocan en cajas de pildoras separadas o similares para almacenamiento; por lo tanto, ha habido una demanda para un método de mejorar la propiedad de la barrera de vapor de agua y propiedad de barrera de oxígeno, es decir, las propiedades de barrera de gas, de una preparación sólida farmacéutica por sí misma.
Como un método de mejorar las propiedades de barrera de gas de una preparación sólida farmacéutica por sí misma, se han puesto en práctica métodos de revestimiento azucarado con una preparación sólida farmacéutica y métodos de revestimiento de película con una sustancia polimérica. Por ejemplo, se ha desarrollado un agente de revestimiento de película en el cual el ácido esteárico es mezclado con el copolímero aminoalquil metacrilato E (Eudragit EPO (marca registrada); Degussa Co.) (Documento de Patente 1); una composición de resina obtenida copolimerizando un alcohol polivinílico con un monómero de vinilo polimerizable (documento de patente 2) ; un agente de revestimiento obtenido agregando talco y un tensioactivo a un alcohol polivinílico (documento de patente 3) ; y un agente de revestimiento de película en el cual la bentonita se dispersa uniformemente en la forma de cierta estructura en PVA (documento de patente Además, las necesidades por un revestimiento de película de barrera de gas contra aquellas sustancias diferentes de oxígeno y vapor de agua incluyen las necesidades de evitar que los fármacos volátiles (subliminales) o sus productos de descomposición sean separados. Cuando se separan tales sustancias, pueden generar un mal olor y/o causar problemas de, por ejemplo, cambio de color de otros fármacos cuando son combinadas en una formulación de una sola dosis. Por ejemplo, en preparaciones de olmesartan medoxomil que son antagonistas del receptor angiotensina II, es conocido que el grupo (5-metil-2-oxo-l, 3-dioxol-4-il)metilo liberado del olmesartán medoxomil es hidrolizado en diacetilo para causar un olor originado de diacetilo. Además, las preparaciones de olmesartán medoxomil también se sabe que inducen el cambio de color en una preparación de hidrocloruro de metformina cuando son colocadas en un paquete de una sola dosis con una preparación de hidrocloruro de metformina y almacenadas bajo condición de alta humedad y alta temperatura. Este cambio de color es causado por una reacción entre el diacetilo originado de olmesartán medoxomil y el grupo guanidino de hidrocloruro de metformina.
Como un método de mejorar tales problemas de cambio de olor y color, se ha reportado un empaque farmacéutico que comprende un agente de secado quimioabsorbente (documento de patente 5) , un revestimiento de película que comprende carboximetilcelulosa (documento de patente 6) y un revestimiento que comprende un copolímero de alcohol polivinílico (documento de patente 7) .
Documentos de Patente
[Documento de patente 1] Solicitud de Patente PCT traducida a Japonés puesta a disposición 2004-518750
[Documento de patente 2] WO 2005/019286
[Documento de patente 3] JP 2006-188490 A
[Documento de patente 4] WO 2010/074223
[Documento de patente 5] WO 2008/041663
[Documento de patente 6] WO 2006/123765
[Documento de patente] WO 2007/145191
Sumario de la Invención
Problemas a ser resueltos por la Invención
Sin embargo, no solamente requiere un largo tiempo para revestir con azúcar una preparación sólida farmacéutica con el fin de lograr propiedades de barrera de gas, sino también tal revestimiento de azúcar tiene un espesor grande y de este modo agranda la preparación sólida farmacéutica misma, de modo que puede imponer una carga en los pacientes por tomar una preparación sólida farmacéutica grande y también puede prolongar el tiempo requerido para que el efecto del fármaco sea expresado.
Por otra parte, entre esos métodos convencionales de revestimiento de película una preparación sólida farmacéutica con una sustancia polimérica, solamente el agente de rervestimiento de película del documento de patente 4 puede lograr propiedades excelentes de barrera de gas que son equivalentes a una hoja de PTP (permeabilidad de vapor de agua: menos de 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm, coeficiente de permeabilidad de oxígeno: menos de 1.0 x 10"4 cm3 -mm/cm2 · 24 hr-atm) y aquellas propiedades de barrera de gas que son obtenidas por otros métodos no son comparables a las de una hoja de PTP.
Además, con respecto al agente de revestimiento de película del documento de patente 4, puesto que la fuerza de desintegración de la película que resulta por sí misma es débil, se ha señalado no solamente que puede ocurrir un retraso en la desintegración para afectar el efecto del fármaco cuando las propiedades de desintegración de una preparación sólida farmacéutica que será revestida no son suficientes, sino también que la prueba de bioequivalencia asociada al cambio de formulación puede llegar a ser más difícil.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica, que imparta una preparación sólida farmacéutica sin empacar con propiedades de barrera excelentes equivalentes a las de una hoja de PTP sin afectar las propiedades de desintegración de la preparación sólida farmacéutica .
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores estudiaron intensivamente con el fin lograr el objeto descrito anteriormente y descubrieron que un agente de revestimiento en el cual una arcilla expansiva se dispersa uniformemente en un polietilen glicol es capaz de impartir una preparación sólida farmacéutica con las propiedades de barrera de gas equivalentes a las de una hoja de PTP y que una película formada por el agente de revestimiento tiene excelentes propiedades de desintegración.
Es decir, la presente invención proporciona un agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica que comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a 25,000 y una arcilla expansiva, en donde la proporción total del polietilen glicol y la arcilla expansiva es 2:8 a 6:4.
Mediante el uso del agente de revestimiento de película descrito anteriormente para formar una película fina sobre la superficie de una preparación sólida farmacéutica para cubrir la preparación sólida farmacéutica con la capa de película, debido al efecto de la proporción de masa del polietilen glicol y la arcilla expansiva y al efecto de la arcilla expansiva que está en un estado hinchado, la arcilla expansiva forma una estructura similar a laberinto y exhibe un efecto de evitar así que la preparación sólida farmacéutica revestida entre en contacto con el vapor de agua y el oxígeno (de aquí en adelante, referido como "efecto laberinto"). Por esto, incluso cuando la capa de la película es delgada, la preparación sólida farmacéutica por sí misma puede ser impartida con excelentes propiedades de barrera de gas que son equivalentes a las de una hoja de PTP, de manera que la preparación sólida farmacéutica pueda ser tomada por los pacientes sin ningún problema.
Se prefiere que la arcilla expansiva descrita anteriormente sea bentonita o silicato de aluminio y magnesio .
Mediante el uso de bentonita o silicato de aluminio y magnesio, el efecto de laberinto superior puede ser logrado.
Se prefiere que el agente de revestimiento descrito anteriormente contenga un tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar en una cantidad de 0.5 a 30%.
Se prefiere que el tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar descrito anteriormente sea un éster de ácido graso de sorbitán.
Además, la presente invención proporciona una formulación de película farmacéutica que está compuesta del agente de revestimiento descrito anteriormente y tiene una permeabilidad de vapor de agua de menos de 1.0 x lo"4 g-mm/cm2-24 hr-atm a una temperatura ambiente de 40°C y una humedad relativa del 75%; y una preparación sólida farmacéutica revestida que está revestida con el agente de revestimiento descrito anteriormente y tiene una permeabilidad de vapor de agua de menos de 1.0 x 10~4 g-mm/cm2-24 hr-atm a una temperatura ambiente de 40°C y una humedad relativa de 75%.
Además, la presente invención proporciona una formulación de película farmacéutica que comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a 25,000 y una arcilla expansiva, en donde la proporción en masa del polietilen glicol descrito anteriormente y la arcilla expansiva descrita anteriormente es 2:8 a 6:4 y la permeabilidad de vapor de agua a una temperatura ambiente de 40°C y una humedad relativa de 75% es menos de 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm; y una preparación sólida farmacéutica revestida que tiene una capa de revestimiento que comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a 25,000 y una arcilla expansiva, en la cual la proporción de masa de la capa de revestimiento de polietilen glicol descrita anteriormente y la arcilla expansiva descrita anteriormente es 2:8 a 6:4 y la permeabilidad de vapor de agua a una temperatura ambiente de *40°C y una humedad relativa del 75% es menos de 1.0 x 10"4 g-mm/cm -24 hr-atm.
Efecto de la Invención
De acuerdo con la presente invención, puesto que excelentes propiedades de barrera de gas que son equivalentes a las de una hoja de PTP se pueden impartir a una preparación sólida farmacéutica por sí misma incluso cuando está en una condición no empaquetada, el deterioro de la preparación sólida farmacéutica puede ser evitado y sus componentes medicinales se pueden conservar de manera estable por un período de tiempo prolongado. Además, de acuerdo con la presente invención, puesto que la película formada por sí misma tiene propiedades de desintegración excelentes, puede exhibir excelente funcionamiento de barrera de gas sin afectar las propiedades de desintegración de la preparación sólida farmacéutica.
Breve Descripción de las Figuras
La Fig. 1 muestra los perfiles de disolución de las tabletas del ejemplo 1 y ejemplo comparativo 4 y una tableta disponible en el comercio.
La Fig. 2A muestra los perfiles de disolución de las tabletas del ejemplo 2 y ejemplo comparativo 5 y una tableta disponible en el comercio.
La Fig. 2B muestra los perfiles de disolución de la tableta del ejemplo 2 antes y después de almacenamiento.
La Fig. 2C muestra los perfiles de disolución de la tableta del ejemplo comparativo 5 antes y después de almacenamiento .
La Fig. 2D muestra los perfiles de disolución de una tableta disponible en el comercio antes y después de almacenamiento .
La Fig. 3 es una imagen que muestra la película del ejemplo 3, que fue tomada bajo un microscopio electrónico de transmisión de haz iónico focalizado.
La Fig. 4 es una imagen que muestra la película del ejemplo 4, que fue tomada bajo microscopio electrónico de transmisión de haz iónico focalizado.
Descripción Detallada de la Invención
Ahora se describirán los modos para realizar la presente invención; sin embargo, la presente invención no se restringe a los modos siguientes. Se observa aquí que, a menos que se especifique lo contrario, "%" representa "% por masa (p/p%) " .
El agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención se caracteriza en que comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a 25,000 y una arcilla expansiva y que la proporción de masa del polietilen glicol y la arcilla expansiva es 2:8 a 6:4.
El término "preparación sólida farmacéutica" usado aquí se refiere a una preparación farmacéutica formulada en la forma de sólido y ejemplos de los mismos incluyen tabletas (tales como tabletas sublinguales y tabletas de desintegración oral) , cápsulas (tales como cápsulas suaves y microcápsulas) , gránulos, granulos sutiles, polvos, pildoras, comprimidos y formulaciones de película.
El término "agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica" usado aquí se refiere a una composición que es capaz de formar una película fina sobre la superficie de una preparación sólida farmacéutica para cubrir la preparación sólida farmacéutica con una capa de la película. La película descrita anteriormente imparte propiedades de barrera de gas a una preparación sólida farmacéutica y desempeña un papel en inhibir, por ejemplo, degradación de un componente medicinal contenido en la preparación sólida farmacéutica por vapor de agua u oxígeno, así como cambio de color o deterioro de la preparación sólida farmacéutica.
Se prefiere que la masa de la capa de la película que cubre una preparación sólida farmacéutica sea 2 a 200% con respecto a la masa de la preparación sólida farmacéutica por sí misma y, en los casos en donde la preparación farmacéutica sea una tableta, la masa de la capa de la película es preferiblemente 3 a 70%, más preferiblemente 3 a 20%, aún más preferiblemente 3 a 15%.
Para formar una capa de película fina sobre la superficie de una preparación sólida farmacéutica usando el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede ser, por ejemplo, rociado o cubierto sobre la superficie de la preparación sólida farmacéutica y el solvente contenido en el agente de revestimiento puede ser entonces retirado por secado. Más específicamente, en caso de que la preparación sólida farmacéutica esté en la forma de una tableta, por ejemplo, un bombo de gragear o una máquina de revestimiento de tableta pueden ser empleados. Además, en casos en donde la preparación sólida farmacéutica está en la forma de gránulos o polvo, por ejemplo, una máquina de revestimiento de lecho fluidizado o una máquina de revestimiento de lecho fluidizado rotatoria pueden ser empleadas .
Ejemplos del solvente contenido en el agente de revestimiento descrito anteriormente incluyen agua, alcoholes inferiores Ci a C5 y solventes mezclados de los mismos, y el solvente descrito anteriormente es preferiblemente etanol o agua .
Además, el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede no sólo estar en un estado líquido, sino también en un estado sólido. Ejemplos del agente de revestimiento en un estado sólido incluyen aquellos que son obtenidos por secado por aspersión o liofilización de un agente de revestimiento líquido y evaporando su componente solvente.
Aquí, una formulación de película puede ser obtenida también agregando un componente medicinal al agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención y después secar el resultante como está.
El "componente medicinal" contenido en la preparación sólida farmacéutica se refiere a uno que es utilizado en el tratamiento, prevención y/o diagnóstico de una enfermedad de humano o animal y no es un equipo o un aparato. Ejemplos de tales componente medicinales incluyen agentes quimioterapéuticos , antagonistas de calcio, antibióticos, estimulantes respiratorios, antitusivos-expectorantes , agentes antineoplásticos, agentes autonómicos, agentes psicotrópicos , anestésicos locales, relajantes músculares, fármacos para órganos digestivos, antihistamínicos , agentes toxicopeticos , hipnosedativos , antiepilépticos, agentes anti-piréticos, agentes analgésicos, agentes antiinflamatorios, estimulantes cardiacos, agentes antiarrítmicos, agentes diuréticos, vasodilatadores, agentes antilipémicos , agentes de modificación analépticos, preparaciones de vitamina, anticoagulantes, fármacos hepáticos, agentes hipoglicémicos , agentes hipotensos, agentes terapéuticos de colitis, agentes antiasmáticos, agentes antianginosos, agentes antieméticos, glucocorticoides , agentes terapéuticos para colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, agentes antihongos, agentes terapéuticos para arteriolosclerosis , inhibidores enzimáticos, agentes terapéuticos para la gota, fármacos anti-Parkinson, agentes terapéuticos para migraña, proteínas y péptidos terapéuticos. Las excelentes propiedades de barrera de gas que son logradas por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención exhiben suficientemente los efectos de las mismas particularmente en el revestimiento de una preparación sólida farmacéutica que contiene un componente medicinal que tiene una propiedad de absorción de humedad, propiedad de degradación oxidativa o propiedad de olor.
El término "deterioro de una preparación sólida farmacéutica" usado aquí se refiere, por ejemplo, a un cambio en el peso, dureza o forma de una preparación sólida farmacéutica causada por el vapor de oxígeno o agua una reducción o salida del contenido de componente medicinal debido a la descomposición; agrietamiento sobre la superficie de una preparación sólida farmacéutica; o un cambio en el aspecto externo tal como coloración.
El término "polietilen glicol" (de aquí en adelante, referido como "PEG") utilizado aquí se refiere a un compuesto polimérico (polieter) que tiene una estructura de etilen glicol polimerizado y tal compuesto polimérico es referido como "Macrogol" en las farmacopeas Japonesas y Europeas y "polietilen glicol" en la Farmacopea de los Estados Unidos (N-F) . Puesto que el número de producto de cada grado y su peso molecular promedio no se definen uniformemente entre estas tres farmacopeas, el nombre del producto de un PEG más abajo se indica con la designación usada por la Farmacopea Japonesa. El PEG en la presente invención se requiere que tenga un peso molecular promedio de 950 a 25,000 (por ejemplo, farmacopea japonesa acrogol 1000, 4000, 6000 o 20000 (fabricado por NOF Corporation o Sanyo Chemical Industries, Ltd.)) y en particular, el PEG es preferiblemente uno que tiene un peso molecular promedio de 7,000 a 9,300 (por ejemplo, farmacopea japonesa Macrogol 6000) . Mientras el peso molecular promedio esté en el intervalo descrito anteriormente, una pluralidad de PEGs que tienen diferentes pesos moleculares promedio se pueden utilizar en combinación también .
El término "arcilla expansiva" usado aquí se refiere a una arcilla que tiene una propiedad de hinchamiento .
Más específicamente, el término se refiere, entre aquellas sustancias de polvo finas que exhiban viscosidad y plasticidad cuando contienen una cantidad apropiada de agua, una sustancia que tiene una propiedad de hinchamiento.
Como la arcilla expansiva, se prefiere una que sea cargada negativamente debido al equilibrio de la composición de la especie de sal metálica, y ejemplos de tal arcilla expansiva cargada negativamente incluyen esmectitas que tienen una estructura de tres capas.
El término "cargado negativamente" se refiere a una condición en la cual la arcilla expansiva tiene una capacidad de intercambio catiónico y la cantidad del cambio se expresa en términos de capacidad de intercambio catiónico (CCE, por sus siglas en inglés) . Aquí, la unidad de capacidad de intercambio catiónico es miliequivalente/100 g (de aquí en adelante, referida como "meq/100 g" ) y expresada generalmente en términos de número de equivalentes que corresponden a la concentración molar de iones monovalentes.
Ejemplos de esmectitas incluyen beidelita, nontronita, saponita, hectorita, sauconita, bentonita (de aquí en adelante, referidas como "BT"), silicato de magnesio y aluminio y mezclas de los mismos. Entre ellos, se prefieren BT y el silicato de magnesio y aluminio y BT son más preferidos.
Se prefiere que la arcilla expansiva sea dispersada uniformemente en una película formada por el agente de revestimiento descrito anteriormente para una preparación sólida farmacéutica. Como una "condición uniformemente dispersada", una en la cual la arcilla expansiva es dispersada como una estructura similar a cinta de una sola capa es más preferida; sin embargo, es difícil exfoliar la arcilla expansiva a una sola capa con un equipo de producción utilizado normalmente en la producción de un producto farmacéutico. Prácticamente, la arcilla expansiva está preferiblemente en una condición en donde es dispersada en la forma de una estructura laminada similar a cinta que tiene 10 a 100 capas de estructuras similares a cinta, y se prefiere que el número de capas en la estructura laminada similar a cinta sea tan pequeño como sea posible. Esto es porque, en una película formada por el agente de revestimiento de acuerdo con la presente invención que contiene BT y un polímero en ciertas cantidades, permitiendo que la arcilla expansiva que será dispersada uniformemente en la forma de una estructura laminada similar a cinta que tiene una pequeña cantidad de capas, un efecto de laberinto superior puede ser logrado y el funcionamiento de barrera de gas por lo tanto se mejora .
En la sección transversal de una película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención en la dirección del espesor, se prefiere que la estructura laminada similar a cinta descrita anteriormente sea dispersada en un patrón de malla y orientada de forma plana. La condición de la estructura laminada similar a cinta en la sección transversal en la dirección del espesor de la película se puede observar bajo, por ejemplo, un microscopio electrónico de transmisión (de aquí en adelante, referido como "TEM" ) .
El término "patrón de malla" se refiere a un estado en el cual la estructura similar ¡a cinta de la arcilla expansiva sea literalmente formando una malla cuando el estado de dispersión de la estructura laminada similar a cinta en la sección transversal en la dirección del espesor de la película se expresa en dos dimensiones.
El término "orientado en forma plana" se refiere a un estado en el cual la estructura similar a cinta de la arcilla expansiva es laminada en la dirección del espesor de la película.
Para permitir que la arcilla expansiva sea dispersada como una estructura laminada similar a cinta en una película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención, se prefiere que la arcilla expansiva contenida en el agente de revestimiento esté en un estado hinchado.
El "estado hinchado" de la arcilla expansiva se refiere a un estado en el cual la arcilla expansiva contiene un medio de dispersión y se hincha. Ejemplos de arcilla expansiva en un estado hinchado incluyen una dispersión obtenida suspendiendo una arcilla expansiva en un medio de dispersión y agitando la suspensión resultante usando un homogeneizador o similares, y se prefiere que la arcilla expansiva sea dispersada de manera que toda la arcilla expansiva pueda pasar a través de un papel filtro cuando la dispersión es filtrada. Aquí, los ejemplos de papel de filtro usado en la operación de filtración descrita anteriormente incluyen un papel filtro de fibra de vidrio GF/D (capacidad de retención de partícula: 2.7 µp?,- fabricado por Whatman) .
Ejemplos del índice para el grado de dispersión de la arcilla expansiva contenida en el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención como una estructura laminada similar a cinta incluyen valor de turbidez . Un valor de turbidez representa la turbiedad del agente de revestimiento y se vuelve más pequeño mientras que la arcilla expansiva se dispersa más uniformemente y el agente de revestimiento llega a ser más transparente. Es decir, un valor de turbidez más pequeño del agente de revestimiento indica un número más pequeño de capas en la estructura similar a cinta de la arcilla expansiva. Aquí, como la arcilla expansiva contenida en el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención, se prefiere una solución acuosa al 3.5% que contiene solamente la arcilla expansiva cuyo valor de turbidez no es mayor que 90% y se prefiere una cuyo valor de turbidez no es mayor de 60%.
En el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la proporción de masa del PEG y la arcilla expansiva se requiere que sea 2:8 a 6:4, y es preferiblemente 3:7.
En los casos en donde la masa de la arcilla expansiva es menos de 40% de la masa del PEG, el efecto de laberinto proporcionado por la arcilla expansiva se vuelve pequeño, de manera que excelentes propiedades de barrera de gas que son equivalentes a las de una hoja de PTP no se pueden lograr. Mientras tanto, en caso de que la masa de la arcilla expansiva sea mayor que 4 veces la masa del PEG, puesto que la proporción de la arcilla expansiva es excesivamente alta, la dispersión de la arcilla expansiva como una estructura laminada similar a cinta llega a ser heterogénea, de manera que no se pueden lograr excelentes de propiedades de barrera del gas que son equivalentes a las de una hoja de PTP.
Aquí, para lograr de manera suficiente el efecto del laberinto de la arcilla expansiva, se prefiere que la proporción de la arcilla expansiva en una película formada por el agente de revestimiento descrito anteriormente para la preparación sólida farmacéutica no sea menos del 20%.
La permeabilidad del vapor de agua de una película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención es preferiblemente 1.0 x 10"5 hasta 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm, que es equivalente a la de una hoja de PTP, más preferiblemente 1.0 x 10"5 hasta 6.5 x 10"5 g-mm/cm2-24 hr-atm, aún más preferiblemente 1.0 x 10"5 hasta 3.0 x 10"5 g-mm/cm2-24 hr-atm.
Una película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención exhibe excelentes propiedades de desintegración. Más específicamente, en una prueba de disolución (37°C, método de paleta, 50 series/minuto, solvente: 900 mi de agua) de una película formada en un tamaño de 1 cm x 2 era y un espesor de 60 µta, la película se desintegra en el plazo de 10 minutos para perder su forma.
Para permitir que la arcilla expansiva sea dispersada uniformemente en una película, es importante dispersar uniformemente la arcilla expansiva en la solución del agente de revestimiento. Como un aparato de dispersión para la misma, se prefiere un aparato que tiene una capacidad de agitar para dispersar uniformemente la arcilla expansiva como una estructura laminada similar a cinta y, por ejemplo, un homogeneizador (Polytron; K.inematica AG) o un mezclador de alta velocidad de sistema rotatorio de película delgada (FILMIX; PRIMIX Corporation) se emplea convenientemente.
El agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención también puede contener un aditivo farmacéuticamente aceptable dentro del intervalo en donde las propiedades de barrera de gas del agente de revestimiento no se deterioran. Por ejemplo, para hacer la dispersión de la arcilla expansiva como una estructura laminada similar a cinta más uniforme, el agente de revestimiento puede contener un tensioactivo como un aditivo. En este caso, la cantidad del tensioactivo con respecto a la cantidad total del PEG y la arcilla expansiva es preferiblemente 0.01 hasta 30 partes por masa, preferiblemente 1 a 20 partes por masa, aún más preferiblemente 5 a 15 partes por masa.
Como el tensioactivo descrito anteriormente, se prefiere un tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar. El término "tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar" usado aquí se refiere a un compuesto que tiene un esqueleto de alcohol de azúcar en la molécula y exhibe capacidad de activación de superficie. Entre tales compuestos, se prefiere un éster de ácido graso de sorbitán, y ejemplos de los mismos incluyen monolauratos de sorbitán.
En casos en donde un tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar se utiliza como aditivo, se prefiere que el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención contenga el tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar en una cantidad de 0.5 hasta 30%.
El agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede contener además aditivos que son . comúnmente utilizados en revestimientos en el campo de productos farmacéuticos. Ejemplos de tal aditivo incluyen colorantes que son agentes de enmascaramiento, tales como tintes extraídos de plantas; óxido de titanio; carbonato de calcio; y dióxido de silicio.
Una preparación sólida farmacéutica que será revestida con una capa de película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención también puede ser revestida con anticipación con una capa de película formada por otra sustancia polimérica o similares. En este caso, se prefiere que la proporción de la arcilla expansiva con respecto a la cantidad de la capa de película completa de la preparación sólida farmacéutica no sea menos de 5%.
Ejemplos
La presente invención ahora será descrita concretamente en forma de ejemplos de la misma; sin embargo, la presente invención no se restringe a la misma.
(Método de medir permeabilidad de vapor de agua)
La permeabilidad de vapor de agua de una película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención fue medida de acuerdo con JIS K8123 (1994) que tiene modificaciones menores.
Específicamente, una película que fue formada por un agente de revestimiento preparado como es apropiado fue examinada antes de que la luz y una porción de espesor uniforme sin perforación fue seleccionada y cortada en una forma redonda de 3.5 cm de diámetro para medir el espesor de la película en 5 puntos arbitrarios. Después, 3 g de cloruro de calcio (850 a 2,000 ym de tamaño de partícula) fueron colocados en una copa de aluminio (30 mm de diámetro) y el corte de la película en una forma redonda y un anillo de fijación de película fueron colocados secuencialmente en la copa de aluminio. Se puso un peso en el anillo para fijar el anillo, y en esta condición, la cera de parafina fundida fue vertida en el borde de la copa de aluminio. Después de que la cera de parafina fuera solidificada, el peso fue quitado y la masa de la copa de aluminio en su totalidad fue medida para determinar la masa inicial. Después de eso, la copa de aluminio fue colocada en una incubadora de 40°C y RH de 75% y la copa de aluminio fue tomada cada 24 horas para medir la masa de la misma. Después, usando la siguiente ecuación, el coeficiente de la permeabilidad de vapor de agua fue calculado. Se observa aquí que, en todas las pruebas de medición de permeabilidad de vapor de agua descritas más abajo, r = 1.5 cm, t = 24 horas y C = 1 atm.
Permeabilidad de vapor de agua (g-mm/cm2-24 hr-atm) = (W x A) / (B x t x C)
W: Incremento de la masa en 24 horas (g)
A: Espesor de la película promedio en 5 puntos (mm)
B: Área de impregnación, nr2 (cm2)
t: Tiempo transcurrido (hora)
C: Presión atmosférica (atm)
(Método de medir el valor de turbidez)
Utilizando un espectrofotómetro de esfera integradora (espectrofotómetro de auto-registro, modelo UV-3101PC; Shimadzu Corporation) , el espectro de transmisión de luz total y el espectro de transmisión de difusión fueron medidos para calcular el valor de la turbidez .
(Método de medir el Coeficiente de Permeabilidad de Oxígeno)
De acuerdo con JIS K7126-1 (2006) (Método de prueba de permeabilidad de gas por cromatografía de gas) , el coeficiente de permeabilidad de oxígeno de una película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención fue medido a una temperatura de 23 ± 2°C y una humedad relativa de 90% (RH de 90%) utilizando un aparato para medir el coeficiente de permeabilidad de oxígeno (GTR-30XAD2G y 2700T.F; GTR Tec Corporation).
(Prueba de Disolución de la Preparación de Valproato de sodio)
La prueba de disolución fue realizada de acuerdo con la
Farmacopea Japonesa, décimo quinta edición: "Disolution Test" (2do método) . Utilizando la 2da solución de la Farmacopea Japonesa para el fluido de disolución para la prueba de disolución como una solución de prueba, una tableta fue cargada a 900 mi de la solución de prueba y la solución eluida fue recolectada con el tiempo y cuantificada bajo las siguientes condiciones de HPLC.
<<Condiciones de HPLC>>
Fase móvil: 50 mM de fosfato dihidrógeno de sodio/acetonitrilo = 5/5 (v/v)
Columna: Devolosil ODS-5 (4.6 x 150 mra)
Longitud de onda de detección: 210 nm
(Prueba de disolución de la preparación de sodio de Montelukast)
La prueba de disolución fue realizada de acuerdo con la
Farmacopea Japonesa, décimo quinta edición: "Disolution Test" (2do método) . Una tableta fue cargada a una solución de prueba (900 mi) preparada agregando polisorbato 80 al 0.5% al agua destilada y la solución eluida fue recolectada con el tiempo y cuantificada bajo las siguientes condiciones de HPLC.
<<Condiciones de HPLC>>
Fase móvil: solución amortiguadora de acetato (pH 3.5) /metanol = 15/85 (v/v)
Columna: Hypersil ODS (4.6 x 250 mm)
Longitud de onda de detección: 254 nm
(Método de Cálculo de Aumento en la Masa debido a la Absorción de Humedad por Tableta)
(Aumento en la absorción de la humedad) )
La masa de una tableta fue medida antes y después de almacenamiento para calcular el aumento en la absorción de humedad usando la ecuación 1 siguiente.
Aumento de la absorción de humedad (% por masa) = { (W - Ws) / s} x 100
Ecuación 1 W: Masa de la tableta después del almacenamiento (g)
Ws: Masa de la tableta antes del almacenamiento (g)
(Método de evaluar la coloración de la tableta)
Usando un espectrocolorímetro (JP7100F/C; JUKI Corporation), L* , a* y b* fueron medidos, y la diferencia en color de la tableta antes y después del almacenamiento (??) fue calculada usando la ecuación 2 siguiente.
?? = { (ALi + (Aa)2 + (Ab)2}0'5 Ecuación 2
AL: Diferencia en el brillo de la tableta (eje L*) antes y después del almacenamiento
Aa : Diferencia en el valor del rojo al verde de la tableta (eje a*) antes y después del almacenamiento
Ab: Diferencia en el valor del amarillo al azul de la tableta (eje b*) antes y después del almacenamiento
(Ejemplo 1)
A 445.1 partes por masa de agua, 10.5 partes por masa de un PEG (Macrogol6000 (peso molecular promedio: 7,300 a 9,300); NOF Corporation), 544.4 partes por masa de la solución BT al 4.5% y 3.5 partes por masa de Span20 fueron agregadas , y el resultante fue agitado usando un homogeneizador (Polytron (marca registrada) Modelo KR) para
obtener un agente de revestimiento (de aquí en adelante referido como "el agente de revestimiento del Ejemplo 1"). Aquí, como la solución de BT al 4.5%, un filtrado que fue obtenido agregando 45 partes por masa de BT (Kunipia-F (capacidad de intercambio catiónico: 115 meq/100 g) ; Kunimine Industries Co., Ltd.) a 955 partes por masa de agua agitada, dispersando uniformemente la solución resultante usando un homogeneizador, y después centrifugando el resultante y filtrando por succión el sobrenadante así obtenido a través de un papel filtro, fue empleada.
A un bombo de gragear (DRC-200; Powrex Corporation), 50 g de una tableta de valproato de sodio (tableta Depakene (marca registrada), 200 mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) y 200 g de una tableta de placebo (para volumen) fue cargada, y la tableta de valproato de sodio estaba revestida con el agente de revestimiento del ejemplo 1 a un espesor de película de 50 a 60 pm.
La tableta de valproato de sodio revestida resultante fue almacenada por 12 días a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% para examinar el cambio en el aspecto externo y el perfil de disolución antes y después del almacenamiento .
Además, el agente de revestimiento del ejemplo l fue rociado sobre el lado trasero de una bandeja de balanza de polipropileno y secada inmediatamente con aire caliente usando un secador. Después de repetir estas operaciones varias veces, la bandeja de balanza resultante fue colocada en un horno a 50 °C y secada durante la noche y después fue exfoliada una película de la bandeja de balanza para medir su permeabilidad de vapor de agua.
(Ejemplo 2)
A un bombo de gragear (DRC-200; Powrex Corporation), fueron cargados 20 g de una tableta de montelukast de sodio (tableta Singulair (marca registrada) , 10 mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) y 230 g de una tableta de placebo (para volumen) , y la tableta de montelukast de sodio fue revestida con el agente de revestimiento del ejemplo 1 a un espesor de película de 60 a 80 µp?. La tableta de montelukast de sodio resultante fue almacenada por una semana a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% para examinar el perfil de disolución y el aumento en la absorción de humedad antes y después del almacenamiento.
(Ejemplo 3)
A 111.95 partes por masa de agua, 5.25 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; Corporation NOF) y 382.8 partes por masa de solución de BT al 3.2% fueron agregadas, y el resultante fue agitado usando un homogeneizador para obtener un agente de revestimiento (de aquí en adelante referido como "el agente de revestimiento del ejemplo 3") . Aquí, como la solución BT al 3.2%, fue empleado un filtrado que fue obtenido agregando 32 partes por masa de BT (Kunipia-F; Kunimine Industries Co., Ltd.) a 968 partes por masa de agua agitada, dispersando uniformemente la solución resultante usando un homogeneizador, y después centrifugando el resultante y filtrando por succión el sobrenadante así obtenido a través de un papel de filtro.
Después de eso, el agente de revestimiento del ejemplo 3 fue rociado sobre el lado trasero de una bandeja de balanza de polipropileno y secada inmediatamente con aire caliente usando un secador. Después de repetir estas operaciones varias veces, la bandeja de equilibrio resultante fue colocada en un horno a 50 °C y secada durante la noche y después una película fue exfoliada de la bandeja de balanza para medir su permeabilidad de vapor de agua. También, el valor de la turbidez del agente de revestimiento del ejemplo 3 fue medido .
(Ejemplo 4)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 5.25 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; Corporation NOF) y 272.2 partes por masa de la solución de BT al 4.5% a 222.55 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador (de aquí en adelante referido como "el agente de revestimiento del ejemplo 4"), una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su coeficiente de permeabilidad de vapor de agua y permeabilidad de oxígeno fueron medidos. También, el valor de turbidez del agente de revestimiento del ejemplo 4 fue medido.
(Ejemplo 5)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando
5.25 partes por masa de un PEG (Macrogol 1000 (peso molecular promedio 950 a 1,050); NOF Corporation) y 272.2 partes por masa de solución de BT al 4.5% a 222.55 partes por masa de agua y agitar el resultante utilizando un homogeneizador, una película fue formada en la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo 6)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 5.25 partes por masa de un PEG (Macrogol 4000 (peso molecular promedio: 2,600 a 3,800); NOF Corporation) y 272.2 partes por masa de la solución de BT al 4.5% a 222.55 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo 7)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 5.25 partes por masa de un PEG (Macrogol 20000 (peso molecular promedio: 20,000 a 25,000); NOF Corporation) y 272.2 partes por masa de la solución de BT al 4.5% a 222.55 partes por mas de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida .
(Ejemplo 8)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando
10.5 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 155.56 partes por masa de la solución de BT al 4.5% a 333.94 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida .
(Ejemplo 9)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 5.25 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 437.5 partes por masa de la solución de BT al 3.2% a 59.0 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo 10)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 4.62 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 336.9 partes por masa de la solución de BT al 3.2% y 2.1 partes por masa de Span 80 a 159.38 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida .
(Ejemplo 11)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando
4.62 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 336.9 partes por masa de la solución de BT al 3.2% y 2.1 partes por masa de Tween 80 (polisorbato 80) a 156.38 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo 12)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 5.075 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 382.8 partes por masa de la solución de BT al 3.2% y 0.175 partes por masa de una parafina líquida a 112.0 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo 13)
A 544.4 partes por masa de la solución de BT al 4.5%, 10.5 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) fueron agregadas, y el resultante fue agitado usando un homogeneizador. Después de agregar al mismo 3.5
partes por masa de Span20 y 531.15 partes por masa de agua, 450.45 partes por masa de etanol fueron agregadas adicionalmente y el resultante fue agitado otra vez usando un homogeneizador para obtener un agente de revestimiento (de aquí en adelante referido como "el agente de revestimiento del ejemplo 13" ) .
Después de eso, 20 g de una tableta de montelukast de sodio (tableta de Singulair (marca registrada) , 10 mg; Banyu Pharmaceutical Co. , Ltd.) y 230 g de una tableta de placebo (para volumen) fue cargada a un bombo de gragear (DRC-200; Po rex Corporation) y la tableta de montelukast de sodio fue revestida con el agente de revestimiento del ejemplo 13 a un espesor de película de 60 a 80 µp\. La tableta de montelukast de sodio revestida resultante fue almacenada por una semana a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% para examinar el aumento en la absorción de humedad antes y después del almacenamiento.
Además, el agente de revestimiento del ejemplo 13 fue rociado sobre el lado trasero de una bandeja de balanza de polipropileno y secada inmediatamente con aire caliente usando un secador. Después de repetir estas operaciones varias veces, la bandeja de balanza resultante fue colocada en un horno a 50°C y secada durante la noche y una película después fue exfoliada de la bandeja de equilibrio para medir su permeabilidad de vapor de agua.
(Ejemplo 14)
A 127.4 partes por masa de solución de BT al 4.5%, 2.46 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) fueron agregadas, y el resultante fue agitado. Después de agregar al resultante 0.81 partes por masa de Span20 y 98.84 partes por masa de agua, 225.55 partes por masa de etanol fueron agregadas continuamente y el resultante fue agitado usando un homogeneizador para obtener un agente de revestimiento. Usando el agente de revestimiento así obtenido, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida. (Ejemplo 15)
A 76.23 partes por masa de la solución de BT AL 4.5%, fueron agregadas 1.47 partes por masa de un PEG (MacrogoL 6000; NOF Corporation), y el resultante fue agitado. Después de agregar adicionalmente al mismo 2.10 partes por masa de Span 20 y 120.2 partes por masa de agua, el resultante fue agitado usando un homogeneizador para obtener un agente de revestimiento. Usando el agente de revestimiento así obtenido, fue formada una película en la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida. (Ejemplo 16)
A un aparato de agitación de alta velocidad (FILMIX Modelo 40-40; PRIMIX Corporation) (de aquí en adelante referido como "FILMIX"), 1.12 partes por masa de BT, 0.47 partes por masa de PEG 6000, 0.16 partes por masa de Span20 y 28.2 partes por masa de agua fueron cargadas y mezcladas con agitación por 5 minutos. Después, 20.0 partes por masa de agua fueron agregadas continuamente a las mismas y el resultante fue agitado usando un agitador y filtrado por succión a través de un papel filtro para obtener un agente de revestimiento. Usando el agente de revestimiento así obtenido, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida. (Ejemplo 17)
Utilizando FILMIX, 22.4 partes por masa de una solución de BT al 5.0% y 0.47 partes por masa de PEG 6000 fueron mezcladas con agitación por 5 minutos, y 0.16 partes por masa de Span 20 fueron agregadas a la misma y mezcladas con agitación por otros 5 minutos. Después, 26.97 partes por masa de agua fueron agregadas y el resultante fue agitado usando un agitador y filtrado por succión a través de un papel filtro para obtener un agente de revestimiento. Usando el agente de revestimiento así obtenido, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida. Aquí, como la solución de BT al 5.0%, una solución que fue obtenida agitando 1.25 partes por masa de BT y 23.75 partes por masa de agua utilizando FILMIX fueron empleadas .
(Producción de la tableta con núcleo de Olraesartán Medoxomil para revestimiento)
Puesto que una tableta disponible en el comercio es una tableta sin recubrimiento plana y de este modo no es apropiada para revestimiento de película, la tableta fue pulverizada y se volvió a prensar en una tableta R. Una tableta disponible en el comercio que contiene olmesartán medoxomil (tableta Olmetec (marca registrada), 20 mg; Daiichi Sankyo Co. , Ltd.) fue pulverizada usando un mortero y el producto de pulverización así obtenido se volvió a prensar en una tableta usando una máquina de tableteado rotatoria para obtener una tableta con núcleo de olmesartán medoxomil (7 mm de diámetro, 10R) .
(Ejemplo 18)
La tableta con núcleo de olmesartán medoxomil obtenida por el método de producción descrito anteriormente fue cargada a un bombo de gragear (DRC-200; Powrex Corporation) y revestida con el agente de revestimiento del ejemplo 1 a un espesor de película de 60 a 80 µt?, la tableta de olmesartán medoxomil revestida así obtenida y una tableta que contiene hidrocloruro de metformina disponible en el comercio (tableta de Glycoran (marca registrada), 250 mg; Nippon Shinyaku Co., Ltd.) fueron colocadas en la misma botella de vidrio. La botella de vidrio fue tapada con una tapa de plástico y almacenada por una semana a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75%. El cambio en color de la tableta que contiene hidrocloruro de metformina durante el almacenamiento causado por diacetil degradado y liberado de olmesartán medoxomil fue evaluado usando un medidor de la diferencia de color.
(Ejemplo comparativo 1)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 12.25 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 164.1 partes por masa de la solución de BT al 3.2% a 323.65 partes por masa de agua y agitar el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada en la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida .
(Ejemplo comparativo 2)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 1.75 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF Corporation) y 492.2 partes por masa de la solución de BT al 3.2% a 6.05 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo Comparativo 3)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 5.25 partes por masa de un óxido de polietileno (PolyOX80, Dow Corning; de aquí en adelante referido como "PEO") y 382.8 partes por masa de la solución de BT al 3.2% a 111.95 partes por masa de agua y agitando el resultante usando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo comparativo 4)
El agente de revestimiento de barrera de gas de acuerdo con el ejemplo 2 del documento de patente 4 fue preparado. A 156.38 partes por masa de agua, 4.62 partes por masa del alcohol polivinílico (Gohsenol EG-05, The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.; de aquí en adelante referido como "PVA") , 336.9 partes por masa de la solución de BT al 3.2% a y 2.1 partes por masa de Span20 (monolaurato de sorbítan) fueron agregadas, y el resultante fue agitado usando un homogeneizador para obtener un agente de revestimiento (de aquí en adelante referido como "el agente de revestimiento del ejemplo comparativo 4").
A un bombo de gragear (DRC-200; Powrex Corporation) , 25 g de una tableta de valproato de sodio (tableta de Depakene (marca registrada), 200 mg; Kyo a Hakko Kirin Co., Ltd.) y 225 g de una tableta de placebo (para volumen) fueron cargados, y la tableta de valproato de sodio fue revestida con el agente de revestimiento del ejemplo comparativo 4 a un espesor de película de 50 a 60 pm. La tableta de valproato de sodio revestida resultante fue almacenada por 12 días a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% para examinar el cambio en el aspecto externo y el perfil de
disolución antes y después del almacenamiento. Además, una película fue formada en la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo comparativo 5)
A un bombo de gragear (DRC-200; Powrex Corporation, 20 g de una tableta de montelukast de sodio (tableta de Singulair (marca registrada), 10 mg; Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.) y 230 g de una tableta de placebo (para aumentar el volumen) fueron cargadas, y la tableta de montelukast de sodio fue revestida con el agente de revestimiento del ejemplo comparativo 4 a un espesor de película de 50 a 60 µ??. La tableta de montelukast de sodio revestida resultante fue almacenada por una semana a una temperatura de 40°C y una humedad relativa del 75% para examinar el perfil de disolución antes y después del almacenamiento.
(Ejemplo comparativo 6)
Utilizando un agente de revestimiento obtenido agregando 1.37 partes por masa de polietilen glicol 400 (PEG 400; NOF Corporation) y 100.0 partes por masa de solución de BT al 3.2% a 33.81 partes por masa de agua y agitar el resultante utilizando un homogeneizador, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida.
(Ejemplo comparativo 7)
A 65.34 partes por masa de la solución de BT al 4.5%, 1.26 partes por masa de un PEG (Macrogol 6000; NOF
Corporation) fueron agregadas, y el resultante fue agitado. Después de agregar al mismo 2.80 partes por masa de Span20 y 130.6 partes por masa de agua, la mezcla resultante fue agitada usando un homogeneizador para obtener un agente de revestimiento. Usando el agente de revestimiento así obtenido, una película fue formada de la misma manera como en el ejemplo 1 y su permeabilidad de vapor de agua fue medida. (Ejemplo comparativo 8)
El agente dé revestimiento de barrera de gas de acuerdo con el ejemplo 2 del documento de patente 6 fue preparado. A 1,200 partes por masa de agua, 15.0 partes por masa de dextrosa (dextrosa de Farmacopea Japonesa, NG-TDA; San-ei Sucrochemical Co., Ltd.) y 35 partes por masa de carboximetilcelulosa de sodio (T.P.T-JP 50; Gotoku Chemical Co., Ltd.) fueron agregadas y disueltas con agitación para obtener un agente de revestimiento (de aquí en adelante referido como "el agente de revestimiento del ejemplo comparativo 8")·
Una tableta con núcleo de olmesartán medoxomil (7 mm en diámetro, 10R) fue cargada a un bombo de gragear (DRC-200; Powrex Corporation) y revestida con el agente de revestimiento del ejemplo comparativo 8 a un espesor de película de 60 a 80 µp\. La tableta de olmesartán medoxomil revestida así obtenida y una tableta que contiene hidrocloruro de metformina disponible en el comercio (tableta de Glyeoran (marca registrada) , 250 mg; Nippon Shinyaku Co. , Ltd.) fueron colocados en la misma botella de vidrio. La botella de vidrio fue cerrada con una tapa de plástico y almacenada por una semana a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75%. El cambio en el color de la tableta que contiene hidrocloruro de metformina durante el almacenamiento causado por el diacetil degradado y liberado de olmesartán medoxomil fue evaluado usando un medidor de la diferencia de color.
(Ejemplo de referencia 1)
Una tableta de valproato de sodio disponible en el comercio (tableta de Depakene (marca registrada) , 200 mg; Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. ) fue almacenada por 12 días a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75% y la apariencia externa de la misma fue observada después de eso. También, el perfil de la disolución fue examinado antes y después del almacenamiento.
(Ejemplo de referencia 2)
Para una tableta de montelukast de sodio disponible en el comercio (Tableta de Singulair (marca registrada) , 10 mg; Banyu Co. Pharmaceutical, Ltd.), el perfil de disolución fue examinado antes y después de una semana de almacenamiento a una temperatura de 40 °C y una humedad relativa del 75%.
(Ejemplo de referencia 3)
Para una tableta de montelukast de sodio disponible en el comercio (tableta de Singulair (marca registrada) , 10 mg; Banyu Co. Pharmaceutical, Ltd.), el aumento en la absorción de la humedad antes y después una semana de almacenamiento a una temperatura
de 40°C y una humedad relativa de 75% fue calculado.
(Ejemplo de referencia 4)
Una tableta que contiene olmesartán medoxomil disponible en el comercio (tableta de Olmetec (marca registrada) , 20 mg; Daiichi Sankyo Co., Ltd.) y una tableta que contiene hidrocloruro de metformina disponible en el comercio (tableta de Glycoran (marca registrada), 250 mg; Nippon Shinyaku Co., Ltd.) fueron colocados en la misma botella de vidrio. La botella de vidrio fue tapada con una tapa de plástico y almacenada por una semana a una temperatura de 40°C y una humedad relativa de 75%. El cambio de color de la tableta que contiene hiciroclonoro de metformina durante el almacenamiento causado por el' diacetil degradado y liberado de olmesartán medoxomil fue evaluado usando un medidor de la diferencia de color.
La tabla 1 muestra los valores de turbidez del agente de revestimiento del ejemplo 3 y del agente de revestimiento del ejemplo 4.
[Tabla 1]
La tabla 2 muestra las proporciones de masa de PEG, BT y el tercer componente que fueron contenidos en los agentes de revestimiento respectivos preparados en los ejemplos 1 y 3 a
12 y Ejemplos comparativos 1 a 4; la concentración de las soluciones de BT respectivas usadas en la preparación de los agentes de revestimiento; y las permeabilidades de vapor de agua de las películas respectivas que fueron medidas en los ejemplos 1 y 3 a 12 y ejemplos comparativos 1 a 4.
[Tabla 2]
De estos resultados, fue revelado que la permeabilidad de vapor de agua es menos que 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm cuando la proporción total del PEG y la arcilla expansiva está en el intervalo de 2:8 a 6:4, y esas películas formadas por los agentes de revestimiento de los respectivos ejemplos fueron demostrados que tienen propiedades de barrera de gas excelentes que son equivalentes a las de una hoja de PTP. Esto significa que, mediante la formación de una capa de película fina sobre la superficie de una preparación sólida farmacéutica con el agente de revestimiento para una preparación farmacéutica sólida de acuerdo con la presente invención para cubrir la preparación sólida farmacéutica, propiedades excelentes de barrera de gas que son equivalentes a las de una hoja de PTP pueden ser impartidas a la preparación sólida farmacéutica por sí mismas .
La película formada en el ejemplo 4 tenía un coeficiente de permeabilidad de oxígeno de 1.4 x 10~5 cm3 · mm/cm2¦ 24 hr-atm, que era menos de 1.0 x 10"4 cm3 · mm/cm2 · 24 hr-atm. De este resultado, fue revelado que una película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención tiene propiedades de barrera de gas de excelentes que son equivalentes a las de una hoja de PTP no solamente para el vapor de agua, sino también para oxígeno.
La tabla 3 muestra la observación de resultados de las apariencias externas de la tableta del ejemplo 1, de la tableta del ejemplo comparativo 4 y una tableta de valproato de sodio disponible en el comercio.
[Tabla 3]
De acuerdo con los resultados, mientras que un cambio en la apariencia externa (delicuescencia) fue observado para la tableta de valproato de sodio disponible en el comercio después de un día de almacenamiento, no se observó ningún cambio en la apariencia externa para esas tabletas de valproato de sodio cuya superficie fue revestida con una capa de película fina formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención (las tabletas del ejemplo 1 y ejemplo comparativo 4) incluso después de 12 días de almacenamiento. De estos resultados, fue revelado que, mediante el revestimiento de una preparación sólida farmacéutica con el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención de manera que una capa de película fina está formada sobre la superficie, la preparación sólida farmacéutica es impartida con las propiedades de barrera de gas que son equivalentes a las de una preparación sólida revestida con el agente de revestimiento de barrera de gas del documento de patente 4.
Después, el efecto de un revestimiento de película de barrera de gas en el perfil de disolución fue investigado. La Fig. 1 muestra los perfiles de disolución de las tabletas del Ejemplo 1 y ejemplo comparativo 4 y una tableta de valproato de sodio disponible en el comercio.
De acuerdo con los resultados mostrados en la Fig. 1, mientras que apenas cualquier fármaco eluido de la tableta del ejemplo comparativo 4 incluso después de 45 minutos, la tableta del ejemplo 1 y la tableta de valproato de sodio disponible en el comercio ambas mostraron casi 100% de disolución. De estos resultados, fue revelado que no hay absolutamente ningún efecto nocivo sobre las propiedades de la desintegración farmacéutica de una preparación sólida por sí misma aun cuando es revestida con una capa de película formada sobre la superficie usando el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Se observa aqui que, para la tableta de valproato de sodio disponible en el comercio después del almacenamiento, la prueba de disolución no podría ser realizada puesto que el valproato de sodio se convirtió en líquido durante el almacenamiento .
De los resultados descritos anteriormente, como una preparación farmacéutica, la tableta de la presente invención fue demostrada que es superior a la tableta de acuerdo con el documento de patente 4 puesto que, aunque la tableta de acuerdo con el documento de patente 4 representado por el ejemplo comparativo 4 exhibió propiedades de barrera de gas, fue observado con una disolución marcadamente retrasada con respecto a la tableta de la presente invención mostrada en el ejemplo 1.
La Fig. 2s (figs. 2A, 2B, 2C y 2D) muestra los perfiles de disolución de las tabletas del ejemplo 2 y ejemplo comparativo 5 y una tableta de montelukast de sodio disponible en el comercio.
De los resultados mostrados en la Fig. 2s, la tableta de montelukast de sodio disponible en el comercio fue confirmado que absorbe la humedad durante almacenamiento y exhibe un perfil de disolución marcadamente retrasado Fig. 2D) . Mientras tanto, ningún retraso en la disolución causada por el almacenamiento fue observado para las tabletas del ejemplo 2 y ejemplo comparativo 5 (figs. 2B y 2C) . Además, mientras que la disolución del fármaco de la tableta del ejemplo 2 comenzó aproximadamente 15 minutos después del inicio de la prueba, en la tableta del ejemplo comparativo 5, la disolución comenzó aproximadamente 30 minutos después del inicio de la prueba (figs. 2B y 2C) . Estos resultados significan que esas preparaciones sólidas farmacéuticas cuyas superficies fueron revestidas con una capa de película formada por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención conservaron la propiedad de disolución rápida del fármaco porque la película por sí misma tenía propiedades de desintegración.
De los resultados descritos anteriormente, como una preparación farmacéutica, la tableta de la presente invención fue mostrada que es superior a la tableta de acuerdo con el documento de patente 4 puesto que, aunque la tableta de acuerdo con el documento de patente 4 representado por el ejemplo comparativo 5 exhibió propiedades de barrera de gas, fue observado con una disolución marcadamente retrasada con respecto a la tableta de la presente invención mostrada en el ejemplo 2. (Medición TEM de película)
Utilizando un método de haz iónico focalizado, las secciones transversales en la dirección del espesor de las películas respectivas formadas en los ejemplos 3 y 4 fueron observadas bajo un TEM. La Fig. 3 muestra un micrografo de la película formada en el ejemplo 3 y la Fig. 4 muestra un micrográfo de la película formada en el ejemplo 4.
De los resultados mostrados en las Figs. 3 y 4, fue revelado que, en estas películas formadas por el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la arcilla expansiva fue dispersada uniformemente en la forma de una estructura laminada similar a cinta.
La tabla 4 muestra las permeabilidades de vapor de agua de las películas de los ejemplos 13 y 14 en donde el etanol fue utilizado como un solvente de disolución del agente de revestimiento. La tabla 5 muestra el incremento en la absorción de humedad por las tabletas que contienen montelukast de sodio revestido de los ejemplos 2 y 13 después de ser almacenadas a 40°C y 75% de RH.
[Tabla 5]
De acuerdo con los resultados mostrados en la tabla 4, las películas de los ejemplos 13 y 14 en donde el etanol fue utilizado como un solvente de disolución tuvo una permeabilidad de vapor de agua de menos de 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm, de modo que fue revelado que las excelentes propiedades de barrera de gas equivalentes a las de una hoja de PTP se podrían impartir a las preparaciones sólidas farmacéuticas por sí mismas en la misma manera como en el ejemplo 1 en donde estaba el solvente de disolución fue agua. En particular, la película del ejemplo 13 en donde el etanol al 30% fue utilizado como un solvente de disolución exhibió propiedades de barrera de gas notables con una permeabilidad de vapor de agua de 8.6 x 10"6 g-mm/cm2-24 hr-atm. Además, de acuerdo con los resultados mostrados en la tabla 5, mientras que la tableta disponible en el comercio, un ejemplo de referencia, mostró un aumento en la absorción de humedad por 3.9%, la tableta que contiene montelukast de sodio revestida del ejemplo 2 en donde el agua fue utilizada como solvente de revestimiento y la tableta que contiene montelukast de sodio revestida del ejemplo 13 mostró un aumento en la absorción de la humedad por 2.5% y 1.6%, respectivamente; por lo tanto, fue revelado que el agente de revestimiento de acuerdo con la presente invención imparte alto funcionamiento de la barrera de gas a una preparación sólida farmacéutica.
La tabla 6 muestra las permeabilidades del vapor de agua de la película preparada con PEG 1000 (Ejemplo 5) y la película preparada con PEG 400 (Ejemplo comparativo 6) ,
[Tabla 6]
Mientras que la película del ejemplo comparativo 6 en donde un PEG que tiene una distribución de peso molecular de 380 a 420 fue utilizado tenía una permeabilidad de vapor de agua de no menos que 1.0 x 10 " cm3 -mm/cm2¦ 24 hr-atm, la película del ejemplo 5 en donde un PEG que tenía una distribución delpeso molecular de 950 a 1,050 fue utilizado tenía una permeabilidad de vapor de agua de no menos de 1.0 x 10"4 cm3 -mm/cm2 · 24 hr-atm. Por lo tanto, fue sugerido que, para permitir una preparación sólida farmacéutica para conservar el funcionamiento de barrera de gas equivalente al de una hoja de empaque de PTP, el PEG es requerido por tener una distribución de peso molecular de no menos que 950.
La tabla 7 muestra las permeabilidades del vapor de agua de las películas que tienen diferentes proporciones de masa del tercer componente en los agentes de revestimiento respectivos.
[Tabla 7]
Mientras que la película del ejemplo 15 en donde la proporción por masa del tercer componente fue 30% tenía una permeabilidad de vapor de agua de menos de 1 . 0 x 10"4 cm3 · mm/cm2 · 24 hr - atm, la película
r
del ej emplo comparativo 7 en donde la proporción de masa del tercer componente fue 40% tenía una permeabilidad de vapor de agua de no menos que 1 . 0 x 10"4 cm3 · mm/cm2 · 24 hr - atm . Por lo tanto, fue sugerido que , para permitir que una preparación sólida farmacéutica conserve el funcionamiento de barrera de gas equivalente al de una hoja de empaque de PTP, la proporción de masa del tercer componente que será agregado al agente de revestimiento es requerido que no se más arriba de 30% .
La tabla 8 muestra las permeabilidades de vapor de agua de las películas que fueron formadas por un agente de revestimiento preparado usando FILMIX .
[Tabla 8 ]
Las películas de los ej emplos 16 y 17 que fueron preparadas usando FILMIX ambas tenían una permeabilidad de
vapor de agua de menos de 1.0 x 10"4 cm3 -mm/cm2 · 24 hr-atm. Por lo tanto, fue revelado que el aparato de dispersión de agitación que será utilizado en la preparación del agente de revestimiento no está restringido a un homogeneizador (Polytron; Kinematica AG) y que, mientras el aparato sea capaz de dispersar los componentes de manera que el agente de revestimiento resultante se pueda filtrar por succión a través de un papel filtro, sin importar si los componentes son agregados en la forma de líquido o sólido tal como polvo, un agente de revestimiento que permita que una preparación sólida farmacéutica conserve el funcionamiento de barrera de gas equivalente al de una hoja de empaque de PTP puede ser preparado .
La tabla 9 muestra los valores de ?? . Los valores de ?? fueron determinados colocando un juego de tableta olmesartán medoxomil revestida del ejemplo 18 y una tableta que contiene hidrocloruro de metformina disponible en el comercio, un juego del agente de revestimiento de barrera de gas del ejemplo comparativo 8 y una tableta que contiene hidrocloruro de metformina disponible en el comercio o un juego de tableta que contiene olmesartán medoxomil disponible en el comercio del ejemplo de referencia 4 y una tableta que contiene hidrocloruro de metformina disponible en el comercio en la misma botella, almacenando la botella por una semana a 40°C y RH de 75%, y después evaluando el cambio en color de las tabletas que contienen hidrocloruro de metformina respectivas antes y después del almacenamiento usando un medidor de diferencia de color.
[Tabla 9]
Como resultado, la tableta de hidrocloruro de metformina que fue almacenada en la misma botella que la tableta de olmesartan medoxomil revestida del ejemplo 18 mostró un valor ?? claramente más pequeño que el de la tableta de hidrocloruro de metformina almacenada en la misma botella que el agente de revestimiento de barrera de gas del ejemplo comparativo 8. De esto, fue revelado que una tableta olmesartan medoxomil revestida con el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención inhibe el cambio de color de una tableta que contiene hidrocloruro de metformina durante el almacenamiento causado por diacetil degradado y liberado de olmesartan medoxomil. Además, fue sugerido que los efectos de la barrera de gas del agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención son superiores con respecto a la tecnología de la barrera de gas descrita en el documento de patente 6.
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
En el campo de productos farmacéuticos, el agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede utilizar convenientemente en la formación de una capa de película para cubrir una preparación sólida farmacéutica.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (8)
1. Un agente de revestimiento para una preparación sólida farmacéutica, que comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a de 25,000 y una arcilla expansiva, caracterizado porque la proporción de masa del polietilen glicol y la arcilla expansiva es 2:8 a 6:4.
2. El agente de revestimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la arcilla expansiva es bentonita o silicato de magnesio y aluminio.
3. El agente de revestimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque comprende un tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar en una cantidad de 0.5 a 30%.
4. El agente de revestimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el tensioactivo tipo derivado de alcohol de azúcar es un éster de ácido graso de sorbitán.
5. Una formulación de película farmacéutica, caracterizada porque está compuesta del agente de revestimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y tiene una permeabilidad de vapor de agua de menos de 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm a una temperatura ambiente de 40°C y una humedad relativa de 75%.
6. Una preparación sólida farmacéutica revestida, caracterizada porque está revestida con el agente de revestimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y tiene una permeabilidad de vapor de agua de menos de 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm a una temperatura ambiente de 40°C y una humedad relativa de 75%.
7. Una formulación de película farmacéutica, que comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a 25,000 y una arcilla expansiva, caracterizada porque la proporción total del polietilen glicol y la arcilla expansiva es 2:8 a 6:4 y la permeabilidad de vapor de agua a una temperatura ambiente de 40°C y una humedad relativa de 75% es menos de 1.0 x 10~4 g-mm/cm2-24 hr-atm.
8. Una preparación sólida farmacéutica revestida, que comprende una capa de revestimiento, la capa de revestimiento comprende un polietilen glicol que tiene un peso molecular promedio de 950 a 25,000 y una arcilla expansiva, caracterizada porque la proporción en masa de la capa de revestimiento de polietilen glicol y la arcilla expansiva es 2:8 a 6:4 y la permeabilidad de vapor de agua a una temperatura ambiente de 40°C y una humedad relativa de 75% es menos de 1.0 x 10"4 g-mm/cm2-24 hr-atm.
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