JP5871984B2 - オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、オルメサルタンメドキソミルを有効成分として含有し、その安定性が改善された医薬組成物に関する。

４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（オルメサルタン）は、選択的アンジオテンシンII受容体拮抗薬であり、血圧降下作用を示す。このオルメサルタンのイミダゾール環カルボキシル基がメドキソミル基｛（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基｝とエステル結合したプロドラッグであるオルメサルタンメドキソミルは、プロドラッグ化によって経口吸収性が高められており、経口投与後に加水分解を受けてオルメサルタンに変換され、血圧降下作用を示す。

一方で、オルメサルタンメドキソミルの加水分解を受けやすい性質が問題となる場合がある。オルメサルタンメドキソミルは、水分存在下での保存によってメドキソミル基の加水分解を受け、オルメサルタン、ジアセチル等の分解物が生成する。オルメサルタンの経口吸収性は悪く、生物学的利用率は4.5％以下である（非特許文献１）。従って、製剤中でのオルメサルタンの増加は、経口吸収性低下に伴う薬効減弱に繋がる恐れがある。また、特有の不快臭を有するジアセチルの増加は、服用の際に患者の多大な負担となっている。実際に、市販のオルメテック（登録商標）錠は、臭いに関するクレームが非常に多い。更に、ジアセチルはメトホルミンやメシル酸カモスタットを赤色に変色させる性質を有するため、オルメサルタンメドキソミル製剤とメトホルミン製剤又はメシル酸カモスタット製剤を一包化することは避けなければならない（特許文献１）。このように加水分解を受けやすいオルメサルタンメドキソミルの性質は、特に患者の服薬コンプライアンスの点から問題となっている。

これまでに、オルメサルタンメドキソミルの製剤中での物理化学的な安定化、及びジアセチルに起因する特有の臭気の抑制について様々な方法が検討されてきた。
オルメサルタンメドキソミルの製剤中での安定化方法としては、オルメサルタンメドキソミルと、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、及び亜鉛から選択される滑沢剤とを組み合わせることで分解を抑制する方法（特許文献２）が知られている。しかしながら、これらの滑沢剤は滑沢効果が弱く、製造工程において打錠障害を引き起こす場合がある。

オルメサルタンメドキソミルの臭いの抑制方法として、オルメサルタンメドキソミル錠剤中にシクロデキストリンを配合した組成物（特許文献３）、オルメサルタンメドキソミル錠剤を、シクロデキストリン（特許文献３）、ポリビニルアルコール（特許文献４）、又はデキストロース（特許文献５）のそれぞれでフィルムコーティングを施す方法が知られている。しかし、シクロデキストリンを用いることで製造コストが高くなると同時に、下痢や軟便等の胃腸障害を引き起こす場合もある。ポリビニルアルコールを用いる場合は、コーティング液が高粘度になるため、特殊なコーティング装置が必要となり、表面精度の良い、均一なコーティングが困難となる。更に、デキストロースを用いる場合は、粘着性が増大し、粘膜に対する付着性も上昇する。粘膜への付着は嚥下困難に繋がるため、好ましくない。また、これらの方法では、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの安定性は改善されていないため、根本的な解決には至っていない。

国際公開第２００７／１４５１９１号パンフレット 特表２０１２−５１３９７８号公報 国際公開第２０１０／０１８７７７号パンフレット 国際公開第２００９／０５７５６９号パンフレット 国際公開第２００６／１２３７６６号パンフレット

Vascular Health and Risk Management, 6, 701-709 (2010).

オルメサルタンメドキソミルは、前述のとおり、分解産物であるジアセチルに起因する不快臭低減のため、また、製剤中のオルメサルタンの増加による吸収性低下の防止のために、製剤中での安定性の改善が望まれているが、低コストで簡便に実施可能、且つ効果の高い方法は知られていない。本発明は製剤中での安定性が改善されたオルメサルタンメドキソミル製剤を低コストで簡便に提供することを課題とする。

本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、オルメサルタンメドキソミル製剤中に含まれる非吸水性添加物の含有量を減らすことで安定性が改善し、更に、高吸水性添加物を増量することで、安定性が著しく向上することを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明の主な構成は次のとおりである。

[1]（A）オルメサルタンメドキソミル、及び（B）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が3％以上の高吸水性添加物の１種以上を含み、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が、前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上であり、（C）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が1％未満の非吸水性添加物の総含有量が、前記（B）高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下であることを特徴とする医薬組成物。
[2]更に、（D）流動化剤及び滑沢剤から選択される添加物の１種以上を含むことを特徴とする、[1]に記載の医薬組成物。
[3]更に、（E）吸水率が1％以上3％未満の低吸水性添加物の１種以上を含むことを特徴とする、[1]又は[2]に記載の医薬組成物。

[4]前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量が組成物全体の1〜58質量％であることを特徴とする、[1]〜[3]に記載の医薬組成物。
[5]前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量が組成物全体に対して10〜54質量％、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が組成物全体に対して30〜90質量％、及び前記（C）非吸水性添加物の総含有量が組成物全体に対して40質量％以下であることを特徴とする、[1]〜[4]のいずれかに記載の医薬組成物。
[6]前記（C）非吸水性添加物を含有しないことを特徴とする、[1]〜[5]のいずれかに記載の医薬組成物。

[7]前記（B）高吸水性添加物が、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カンテン、グァーガム、トラガント、ペクチン、キサンタンガム、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される、[1]〜[6]のいずれかに記載の医薬組成物。
[8]前記（C）非吸水性添加物が、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ブドウ糖、白糖、及びβ−シクロデキストリンから選択される、[1]〜[7]のいずれかに記載の医薬組成物。
[9]前記（E）低吸水性添加物が、メチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンから選択される、[1]〜[8]に記載の医薬組成物。

[10]顆粒化されていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
[11][1]〜[10]のいずれかに記載の医薬組成物が、製剤中に局在化していることを特徴とする、医薬製剤。
[12]前記医薬組成物が有核錠の内核として局在化している、[11]に記載の医薬製剤。
[13]前記医薬組成物が顆粒含有錠の顆粒として局在化している、[11]に記載の医薬製剤。
[14]（A）オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬組成物中のオルメサルタンメドキソミルを安定化する方法であって、前記医薬組成物中に（B）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が3％以上の高吸水性添加物の１種以上を含有させ、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上となるように調整し、更に（C）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が1％未満の非吸水性添加物の総含有量が、前記（B）高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下となるように調整することを特徴とする方法。

本発明によれば、医薬組成物中のオルメサルタンメドキソミルの分解を抑制することができる。結果として分解物であるジアセチルの生成が抑制、即ち不快臭の発生が抑制されるため、長期間の保存後も服薬コンプライアンスが低下しない製剤を得ることができる。また、当該製剤では、分解物であるオルメサルタンの製剤中での生成が抑制されるため、薬効成分の吸収性低下を防止することができる。

以下に、本発明の医薬組成物について更に詳細に説明する。
本発明において、対象とする薬効成分はオルメサルタンメドキソミルである。オルメサルタンメドキソミルはプロドラッグであり、経口投与後、加水分解を受けてオルメサルタンに変換され血圧降下作用を示す。オルメサルタンメドキソミルは予め粉砕処理がされていても良い。本発明組成物中のオルメサルタンメドキソミル含有量は特に制限されないが、通常1〜58質量％、より好ましくは5〜56質量％、最も好ましくは10〜54質量％である。

本発明に係る医薬組成物は、オルメサルタンメドキソミルと高吸水性添加物との組み合わせに加えて、高吸水性添加物の総含有量がオルメサルタンメドキソミルの70質量％以上であり、且つ必須含有成分ではない非吸水性添加物の総含有量が高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下であることを特徴とする。

本発明における高吸水性添加物とは、液体或いは気体状態の水を吸収する能力が高い添加物で、具体的には、吸水率が3％以上の添加物であり、薬理学的に許容される結合剤、崩壊剤、又は賦形剤に属するものを指す。一方、本発明における非吸水性添加物は、吸水率が1％未満である添加物であり、薬理学的に許容される結合剤、崩壊剤、又は賦形剤に属するものを指す。

尚、吸水率は次の方法で算出される値を表す。
透明ガラスバイアル（直径40mm×高さ75mm）に測定対象とするサンプル末約4gを量り取り、３０℃／５０％相対湿度の条件で３日間保存する。３０℃／５０％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、これを重量Aとする。次に、重量測定後の検体を３０℃／７５％相対湿度で再度１日保存する。３０℃／７５％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、重量Bとする。吸水率を以下の式により算出する。
吸水率（％）＝｛（重量B−重量A）／重量A｝×１００

本発明組成物中の高吸水性添加物の総含有量は、オルメサルタンメドキソミルの含有量に対して、70質量％以上であり、好ましくは75質量％以上、更に好ましくは80質量％以上である。高吸水性添加物の総含有量は、組成物全体に対しては、通常25〜99質量％、より好ましくは30〜90質量％、更に好ましくは35〜80質量％である。

本発明において結合剤として使用できる吸水率が3％以上である高吸水性添加物は、例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、カルボキシメチルスターチナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カンテン、グァーガム、トラガント、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、及びカルメロースカルシウム等が挙げられる。これらの高吸水性結合剤は単独で使用しても２種類以上を混合しても、また別の崩壊剤及び／又は賦形剤と組み合わせて用いても良い。

本発明において崩壊剤として使用できる吸水率が3％以上である高吸水性添加物は、例えば、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これらの高吸水性崩壊剤は単独で使用しても２種類以上を混合しても、また別の結合剤及び／又は賦形剤と組み合わせて用いても良い。

本発明において賦形剤として使用できる吸水率が3％以上である高吸水性添加物は、例えば、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒプロメロース、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム末、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びクロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。これらの高吸水性賦形剤は単独で使用しても２種類以上を混合しても、また別の結合剤及び／又は崩壊剤と組み合わせて用いても良い。

本発明において使用されるこれらの高吸水性添加物の中でも、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、トウモロコシデンプン造粒物、又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、これらの２種以上を用いても良い。

本発明においては、オルメサルタンメドキソミル及び前記高吸水性添加物と共に、前記非吸水性添加物を用いることが可能である。本発明組成物中の非吸水性添加物の総含有量は、高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下である必要がある。非吸水性添加物の総含有量が高吸水性添加物の80質量％以下の場合、オルメサルタンメドキソミルの分解抑制効果が高い。非吸水性添加物の総含有量は、組成物全体に対しては、40質量％以下が好ましく、より好ましくは20質量％以下であり、当該非吸水性添加物を用いないのが、オルメサルタンメドキソミルの安定性の観点から最も好ましい。

本発明において、吸水率が1％未満の非吸水性添加物としては、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ブドウ糖、白糖、及びβ−シクロデキストリン等が挙げられる。これらの非吸水性添加物は単独で使用しても２種類以上を混合して用いても良いが、それら非吸水性添加物の総含有量が、前記高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下となる必要がある。

本発明組成物は、必要に応じて、薬理学的に許容される結合剤、崩壊剤、又は賦形剤に属する、吸水率が1％以上3％未満の低吸水性添加物を加えることが可能である。当該低吸水性添加物を加える場合には、その総含有量は、前記高吸水性添加物の総含有量の50質量％以下であることが好ましく、30質量％以下であることがより好ましい。この範囲の含有量であれば、オルメサルタンメドキソミルの分解抑制効果に影響はないと考えられる。

本発明において使用することができる前記低吸水性添加物としては、エチルセルロース、マクロゴール6000、マクロゴール4000、メタクリル酸コポリマーS、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーL、カゼイン、カゼインナトリウム、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、メチルセルロース、デキストラン７０、デキストリン、及びプルラン等が挙げられる。これらの低吸水性添加物は、単独で使用しても２種類以上を混合して用いても良い。

本発明の組成物は必要に応じて、薬理学的に許容される他の添加物、例えば、滑沢剤、流動化剤、及び矯味矯臭剤等を加えることが可能である。

本発明で使用できる滑沢剤として、例えば、ステアリン酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸とその誘導体；タルク；フマル酸；ショ糖脂肪酸エステル；安息香酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明で使用できる流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、第三リン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
本発明で使用できる矯味矯臭剤として、例えば、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテーム等の甘味料；クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等の酸味料；メントール、レモンフレーバー、オレンジフレーバー等の香料等が挙げられる。

本発明組成物は、単なる粉体混合物であってもよいし、顆粒化されていてもよい。そのまま打錠して錠剤とすることもできるし、製剤中で局在化させて、医薬製剤とすることもできる。局在化とは、本発明の組成物が製剤中で意図的に偏った状態で存在していることを表す。本発明組成物が製剤中に局在化している医薬製剤とは、例えば、有核錠の内核、顆粒含有錠の顆粒、被膜顆粒の顆粒、及び多層錠の一層を本発明の組成物で構成するような実施形態である。尚、本発明における組成物とは、均質混合されている部分のみのことであり、有核錠全体、顆粒含有錠全体、多層錠全体を組成物とは言わない。

本発明組成物を有核錠の内核に用いる場合、その外層部分は吸水率に関係なく、薬理学的に使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、及び矯味矯臭剤等を適宜組み合わせて使用することができる。
また、本発明の組成物を顆粒含有錠の顆粒部分に用いる場合、そのマトリクス部分は吸水率に関係なく、薬理学的に使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び矯味矯臭剤等を適宜組み合わせて使用することができる。
更に、本発明の組成物を多層錠の一層に用いる場合、その他の層部分は吸水率に関係なく、薬理学的に使用可能な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、及び矯味矯臭剤等を適宜組み合わせて使用することができる。

有核錠の外層部分、顆粒含有錠のマトリクス部分、又は多層錠のその他の層部分（以下前記同様部分）で使用できる賦形剤としては、例えば、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、トレハロース等の糖、及び糖アルコール類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、デキストリン等のデンプンとその誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロースとその誘導体；ケイ酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の無機系賦形剤等が挙げられる。

前記同様部分で使用できる結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のセルロースとその誘導体；トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、デキストリン等のデンプンとその誘導体；キサンタンガム、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン等の天然高分子化合物；無水沈降炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機系添加物；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の合成高分子化合物；マクロゴール等の多価アルコールが挙げられる。

前記同様部分で使用できる崩壊剤としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等のセルロースとその誘導体；クロスポビドン等の合成高分子化合物；トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等のデンプンとその誘導体；軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト等の無機系添加物が挙げられる。

前記同様部分ではまた、流動化剤、滑沢剤、及び／又は矯味矯臭剤を使用することができ、前述の、本発明で使用できる流動化剤、滑沢剤、矯味矯臭剤に準ずる。

前記同様部分及び本発明組成物中には、必要に応じて他の有効成分を含有していても良い。他の有効成分としては、例えば、アムロジピン、アゼルニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ベニジピン、ニトレンジピン、マニジピン、ニソルジピン、エホニジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ニモジピン、アラニジピン、バルニジピン、フェロジピン、ニルバジピン等のカルシウム拮抗剤；ヒドロクロロチアジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、エチアジド、シクロチアジド、ベンドロフルメチアジド、ヒドロフルメチアジド等の利尿剤；ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、リボグリタゾン等のインスリン抵抗性改善剤；プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン等のHMG-CoA還元酵素阻害剤等を挙げることができるが、これらの有効成分の種類及び配合量は、特に限定されない。

本発明組成物の製剤化方法は特に制限されないが、例えば、本発明組成物の顆粒を製造する場合、押し出し造粒のような公知の造粒法を用いて顆粒とすることができる。すなわち、本発明組成物に水を加えて練合し、有穴板から押し出し、乾燥後、整粒することで、顆粒化された本発明組成物、即ち顆粒剤を製造できる。他の造粒法としては、攪拌造粒、流動層造粒、圧縮成型造粒、又は噴霧造粒等の医薬品や食品の分野で通常用いられる方法を使用することができる。

本発明組成物の顆粒含有錠を製造する場合、本発明組成物の顆粒と所望の添加物（マトリクス成分）を適宜混合し、圧縮成形して顆粒含有錠とすることができる。当該マトリクス成分中には、前記他の有効成分を適宜配合させてもよい。このような圧縮成形による錠剤の製造には、通常の医薬品製造に用いられるロータリー打錠機のような一般的な打錠機を用いて行うことができる。

本発明組成物を内核成分とした有核錠を製造する場合、例えば、本発明組成物を通常の錠剤と同様の方法で圧縮成形して内核錠を製造した後、有核打錠機を用いて該内核錠を外層部で圧縮被覆することにより製造することができる。尚、本発明組成物を顆粒化してから圧縮成形して内核錠とすることもできる。また、外層成分は、所望の添加物を混合して調製する。当該外層成分中には、前記他の有効成分を適宜配合させてもよい。このような有核錠の製造は、一般的に用いられている有核打錠機を用いて行うことができる。

本発明組成物を含んでなる錠剤には、１層以上のコーティング層を設けても良く、コーティングとしては、例えば、糖衣コーティング、水溶性フィルムコーティング、腸溶性フィルムコーティング、徐放性フィルムコーティング等が挙げられ、コーティングの操作はいずれも製剤技術分野において公知の方法で当業者は適宜実施することができる。また、コーティングは錠剤を均一に覆っていても良く、不均一でも、錠剤の一部が露出していても良い。

本発明は、以下の実施例によって更に詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。

＜吸水率の測定＞
透明ガラスバイアル（直径40mm×高さ75mm）に測定対象とするサンプル末（市販品をそのまま使用）約4gを量り取り、３０℃／５０％相対湿度の条件で３日間保存した。３０℃／５０％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、これを重量Aとする。次に、重量測定後の検体を３０℃／７５％相対湿度で再度１日保存した。３０℃／７５％相対湿度で保存後のサンプル末重量を正確に計量し、重量Bとする。吸水率を以下の式により算出した。各種添加物の吸水率を表１及び表２に示す。
吸水率（％）＝｛（重量B−重量A）／重量A｝×１００

＜粉末組成物＞

オルメサルタンメドキソミル及び各種添加物を表３〜表１３に示す割合で適量を量り取り、乳棒と乳鉢を用いて均一になるように混合し、実施例１〜４６及び比較例１〜９の組成物を得た。

＜顆粒含有錠＞

表３〜表６及び表８に示す実施例４、８、９、１１〜１７及び比較例６〜８のそれぞれの組成物について、適量の水を加えて練合し、押し出し造粒法によって顆粒を製造した。このようにして得られた顆粒を表１４〜表１６のマトリクス成分と混合し、次いで、得られた混合物を直径7mmの臼杵4.2kNで圧縮成形し、顆粒含有錠を得た（オートグラフ；島津製作所製）。以上のように、実施例４の組成物から製造した顆粒含有錠を、表１４〜表１６では、実施例４顆粒と表記する。

＜有核錠＞

表３〜表６及び表８に示す実施例４、８、９、１１〜１７及び比較例６〜８のそれぞれの組成物について、適量の水を加えて練合し、押し出し造粒法によって顆粒を製造した。このようにして得られた顆粒を直径5mmの臼杵1.0kNで圧縮成形して内核錠とし、次いで、表１７〜表１９の外層成分で前記内核錠の表面を直径7mmの臼杵4.2kNで圧縮被覆し、有核錠を得た（オートグラフ；島津製作所製）。以上のように、実施例４の組成物から製造した有核錠を、表１７〜表１９では、実施例４有核と表記する。

＜試験例１＞

ガスクロマトグラフィー用のヘッドスペースバイアル（容積；22mL）のそれぞれに、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、乳糖水和物、β−シクロデキストリン、及び球形吸着炭を、別々にそれぞれ50mg入れ、別に何も入れないコントロールバイアルを準備し、これらを密栓した。密栓したバイアルに、注射器を用いてジアセチルが飽和した空気（20℃）を1mL注入し、6時間静置した。その後、ヘッドスペースガスをガスクロマトグラフィー（パーキンエルマー製）に注入し、ジアセチルの濃度を測定した。コントロールバイアルにおけるジアセチル濃度を100％とし、それに対する百分率で表したジアセチル濃度を表２０に示す。

ガス吸着による臭い抑制効果が知られているβ−シクロデキストリン及び球形吸着炭では、本試験においてもジアセチル濃度が減少し、ガス吸着効果が確認された。一方、その他の添加剤成分については、ガス吸着による臭い抑制効果は知られていないが、一部のもの、すなわち、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及び乳糖水和物ついて実験的に確認したところ、ジアセチルの顕著な減少は見られず、ガス吸着効果を示さなかった。従って、後記試験例２の官能試験の効果は、ジアセチル吸着ではなく、オルメサルタンメドキソミルの分解抑制に起因するものであると考えられる。
＜試験例２＞

個々のガラス瓶に、前述のように作製した、実施例１〜４６及び比較例１〜９の組成物（表２２中では粉体混合）、実施例１２〜１５及び比較例６、７の組成物を顆粒化したもの（表２３中では顆粒化）、並びに実施例４、８、９、１１〜１７及び比較例６〜８の顆粒含有錠（表２３中では顆粒含有錠）及び有核錠（表２３中では有核錠）を、それぞれオルメサルタンとして約100mgとなるように入れ、また、市販品の「オルメテック（登録商標）20mg錠（オルメサルタンメドキソミル20mg錠；第一三共製）」を比較例１０とし、当該オルメテック（登録商標）20mg錠を５錠ガラス瓶に入れ、いずれも密栓後、室温で１週間保存した。保存後、ガラス瓶を開栓し、被験者３人による臭い官能試験を実施した。尚、実施例１２〜１５及び比較例６、７の組成物を顆粒化したものとは、前述の顆粒含有錠とする前の顆粒であり、後の表２３では、例えば、実施例１２造粒と記載されている。臭いの評価基準を表２１に、評価結果を表２２及び表２３に示す。

本発明組成物並びに本発明組成物から製造した顆粒、顆粒含有錠、及び有核錠は、感じない程度まで不快臭の発生を強く抑制することができた。これは、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの安定性が向上しているため、分解時に発生する臭い原因成分であるジアセチルの生成を抑制できたことに起因する。特に、臭い官能試験の結果で、実施例１、２、６、及び９と、比較例２〜５及び９との比較から、高吸水性添加物の総含有量が、オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上であり、且つ非吸水性添加物の総含有量が、高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下である場合に、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの安定性が向上することが明らかとなった。
対照的に、市販のオルメテック（登録商標）20mg錠及び比較例では、製剤中でのオルメサルタンメドキソミルの分解を抑制することができず、不快臭が発生した。

Claims (14)

1. （A）オルメサルタンメドキソミル、及び（B）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が3％以上の高吸水性添加物の１種以上を含み、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が、前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上であり、（C）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が1％未満の非吸水性添加物の総含有量が、前記（B）高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下であることを特徴とする医薬組成物。
2. 更に、（D）流動化剤及び滑沢剤から選択される添加物の１種以上を含むことを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 更に、（E）吸水率が1％以上3％未満の低吸水性添加物の１種以上を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量が組成物全体の1〜58質量％であることを特徴とする、請求項１〜３に記載の医薬組成物。
5. 前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量が組成物全体に対して10〜54質量％、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が組成物全体に対して30〜90質量％、及び前記（C）非吸水性添加物の総含有量が組成物全体に対して40質量％以下であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
6. 前記（C）非吸水性添加物を含有しないことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 前記（B）高吸水性添加物が、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カンテン、グァーガム、トラガント、ペクチン、キサンタンガム、トウモロコシデンプン造粒物、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、アルギン酸、及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 前記（C）非吸水性添加物が、乳糖水和物、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、トレハロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、ブドウ糖、白糖、及びβ−シクロデキストリンから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 前記（E）低吸水性添加物が、メチルセルロース、エチルセルロース、結晶セルロース、マクロゴール、メタクリル酸コポリマー、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンから選択される、請求項１〜８に記載の医薬組成物。
10. 顆粒化されていることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
11. 請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物が、製剤中に局在化していることを特徴とする、医薬製剤。
12. 前記医薬組成物が有核錠の内核として局在化している、請求項１１に記載の医薬製剤。
13. 前記医薬組成物が顆粒含有錠の顆粒として局在化している、請求項１１に記載の医薬製剤。
14. （A）オルメサルタンメドキソミルを含有する医薬組成物中のオルメサルタンメドキソミルを安定化する方法であって、前記医薬組成物中に（B）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が3％以上の高吸水性添加物の１種以上を含有させ、前記（B）高吸水性添加物の総含有量が前記（A）オルメサルタンメドキソミルの含有量の70質量％以上となるように調整し、更に（C）結合剤、崩壊剤、及び賦形剤から選択される添加物であって、吸水率が1％未満の非吸水性添加物の総含有量が、前記（B）高吸水性添加物の総含有量の80質量％以下となるように調整することを特徴とする方法。