MX2012005775A - Liposoma de irinotecano o su clorhidrato y metodo para la preparacion de los mismos. - Google Patents
Liposoma de irinotecano o su clorhidrato y metodo para la preparacion de los mismos.Info
- Publication number
- MX2012005775A MX2012005775A MX2012005775A MX2012005775A MX2012005775A MX 2012005775 A MX2012005775 A MX 2012005775A MX 2012005775 A MX2012005775 A MX 2012005775A MX 2012005775 A MX2012005775 A MX 2012005775A MX 2012005775 A MX2012005775 A MX 2012005775A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- liposome
- injection
- cholesterol
- irinotecan
- white
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Son descritos un liposoma de irinotecano o su clorhidrato y su método de preparación. El liposoma comprende irinotecano o su clorhidrato, fosfolípido neutro y colesterol, dando la relación en peso del colesterol al fosfolípido neutro es de 1:3-5. El liposoma es preparado por el método de gradiente iónico.
Description
LIPOSOMA DE IRINOTECANO O SU CLORHIDRATO Y METODO PARA LA
PREPARACION DE LOS MISMOS
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona con un liposoma de irinotecano o su clorhidrato y el método de preparación de los mismos, y una inyección que comprende el liposoma y el método de preparación de los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El irinotecano es un derivado semisintético de la camptotecina . La camptotecina puede unirse específicamente a la topoisomerasa I, la cual puede inducir a rompimientos de una sola hebra de ADN reversibles, y entonces desenrollar la estructura de doble hebra del ADN. El irinotecano y su metabolito activo SN-38 pueden unirse al complejo de topoisomerasa I - ADN, evitando por lo tanto la reconexión de la fractura de una sola hebra. Se ha probado que la citotoxicidad del irinotecano puede ser atribuida a la interacción de la replicasa y complejos triples de topoisomerasa I - ADN, irinotecano (o SN-38), la cual rompe la doble hebra del ADN en la síntesis del ADN.
El clorhidrato de irinotecano es ampliamente usado en el tratamiento de tumores malignos con la ventaja de efectos farmacológicos y eficacia clínica obvia. Sin embargo, este tiene el mismo problema de otros derivados de la camptotecina : el anillo de lactona saturado en la estructura del irinotecano dependen del pH y puede ser transformado en su forma de carboxilato reversiblemente bajo condiciones fisiológicas, por lo que la actividad antitumoral se debilitará. Las formulaciones comerciales existentes del clorhidrato de irinotecano están en inyección liquida y polvo liofilizado para inyección. Después de la administración intravenosa en la clínica, el fármaco libre perderá actividad debido a que el anillo de lactona en su estructura es propenso a ser hidrolizado en la forma de carboxilato en el ambiente fisiológico alcalino, reduciendo por lo tanto indirectamente la eficacia del fármaco. Y esas formulaciones tienen serios efectos laterales, los cuales son principales neutropenia y diarrea retardada.
El liposoma ha sido ampliamente estudiado como un soporte para fármacos en años recientes. Las características principales del liposoma incluyen la protección del fármaco encapsulado, incremento de la estabilidad del fármaco, cambio del comportamiento de distribución ín vivo del fármaco, y transporte del fármaco a la región deseada por transporte pasivo o activo. Como un buen soporte de fármacos anticancerígenos, el liposoma puede mejorar la eficacia del fármaco y puede reducir la toxicidad del fármaco.
La Solicitud Internacional WO2005/117878 describe una formulación de liposoma de irinotecano y métodos de preparación de la misma. Esta formulación comprende irinotecano o clorhidrato de irinotecano, fosfolipidos seleccionados del grupo que consiste de fosfatidil colina de soya hidrogenada, fosfatidil etanolamina, lecitina y cardiolipina, y colesterol. De manera similar, la solicitud de Patente China Cn 1994279A también describe una formulación de liposoma de irinotecano y un método de preparación de la misma, donde la fosfatidil colina es usada como un fosfolipido para preparar un liposoma en el ejemplo 5.
Las formulaciones mencionadas en la literatura de patentes anterior pueden lograr un buen efecto. Sin embargo, cuando aquellas formulaciones sean usadas en humanos, la estabilidad, tamaño de partícula y similares son aún insatisfactorias .
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invención proporciona un liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano, el cual tiene mayor capacidad de fármaco cargado, alta eficiencia de encapsulación, buena estabilidad y es adecuado para ser preparado en una formulación.
Hasta ahora, algunas literaturas (por ejemplo, la Solicitud Internacional WO2005/117878 y CN1994279A) han descrito la composición y métodos de preparación de liposoma de irinotecano. En algunas formulaciones de ellos algunos índices tienen buen resultado. Sin embargo, no existe ninguna información acerca del control de la estabilidad y tamaño de partícula. Después de un estudio adicional del liposoma, nos sorprendimos al encontrar que la cantidad de colesterol tenía en particular un impacto sobre el tamaño de partícula y estabilidad del liposoma cuando el tipo seleccionado de ingrediente inactivo y la cantidad usada en la formulación satisfacen algunas condiciones. Preparamos exitosamente un liposoma con una distribución de tamaño de partícula pequeña y uniforme y mejoramos la estabilidad controlando la relación entre el fosfolípido neutro y el colesterol. Comparado con otras formulaciones, el liposoma de la presente solicitud tiene mayor estabilidad al almacenamiento, y otros indicadores también mejoraron significativamente. Además, comparado con las tecnologías descritas en la Solicitud Internacional WO2005/117878 y CN1994279A, esos productos no comprenden un compuesto con un grupo funcional básico un lípido catiónico. Y el liposoma de la presente invención tiene buen efecto antitumoral y algunas ventajas de formulación simple, alta capacidad de carga de fármaco y buena estabilidad al almacenamiento.
El liposoma de la presente invención comprende irinotecano o clorhidrato de irinotecano o fosfolípido neutro y colesterol, y la relación en peso de colesterol al fosfolípido neutro es de 1: 3 - 5, preferiblemente 1: 3.5 ~ 4.5, de manera más preferible 1: 4.
El fosfolípido neutro usado en la presente invención es seleccionado del grupo que consiste de fosfatidil colina de soya hidrogenada (PSC), fosfatidil colina en el huevo (EPC) ; fosfatidil colina de soya (SPC) y similares. El efecto se vuelve mejor cuando es utilizada fosfatidil colina de soya hidrogenada como fosfolípido neutro. La capacidad de carga de fármaco de liposoma puede ser mejorada en gran medida cuando la relación en peso del fármaco al fosfolípido se ajuste aún más como sigue:
Irinotecano o clorhidrato de irinotecano 1
Fosfolípido neutro 2~5, preferiblemente 2.5-4
El liposoma de la presente invención puede ser preparado por métodos de preparación de liposomas convencionales en la técnica, preferiblemente por el método de gradiente iónico. Cuando se use el método de gradiente iónico, existe un gradiente iónico formado por un amortiguador entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma. Preferiblemente, la fase acuosa interna del liposoma tiene una mayor concentración de hierro que la fase acuosa externa, lo cual puede mejorar la estabilidad del tamaño de partícula del liposoma durante el periodo de almacenamiento, manteniendo una mejor eficacia del fármaco. Y puede controlar el tamaño de partícula promedio de liposoma pequeño y uniforme, permite el cambio de tamaño de partícula y que el liposoma sea reducido al mínimo durante el periodo de almacenamiento.
En la presente invención, el cambio en el tamaño de partícula del liposoma durante el periodo de almacenamiento puede ser reducido a un mínimo agregando un derivado lipídico de polímero hidrofílico a la formulación. Y, el tiempo del ciclo del liposoma in vivo puede ser prolongado a través de la adición de un derivado de polietilen glicol a la formulación. El derivado de polietilen glicol es seleccionado del grupo que consiste de polietilen glicol 2000-diestearoil fosfatidil etanolamina ( DSPE-PEG2ooo) ¡ polietilen glicol 5000-diestearoil fosfatidil etanolamina, polietilen glicol 2000-dipalmitoil fosfatidil etanolamina, polietilen glicol 5000-dipalmitoil fosfatidil etanolamina. Para mejorar la eficacia a largo plazo del fármaco, el derivado lipídico del polímero hirofílico es preferiblemente agregado al liposoma en la presente invención. Sobre la base de esta relación de formulación, el DSPE-PEG2ooo tiene el efecto más sólido. La relación en peso preferida del derivado lipídico al irinotecano o clorhidrato de irinotecano es de 0.2 ~ 0.4.
El liposoma puede comprender además un fosfolípido cargado seleccionado del grupo que consiste de dilauroil fosfatidil glicerol, dipalmitoil fosfatidil glicerol, diestearoil fosfatidil glicerol, dimiristato fosfatidil glicerol, ácido dioleico fosfatidilsenna, dioleil fosfatidil glicerol, ácido dialuril fosfatidico, ácido dimiristato fosfatidico, ácido diestearoil fosfatidico y una mezcla de los mismos, y una relación en peso del fosfolipido cargado al fosfolipido neutro es de 1: 5 - 1: 100.
Preferiblemente, el liposoma de la presente invención comprende las siguientes relaciones en peso de los ingredientes :
Clorhidrato de irinotecano 1
Fosfatidil colina de soya hidrogenada 3.4-3.8 Polietilen glicol 2000-diestearoil
fosfatidil etanolamina 0.34-0.38 colesterol 0.8-0.95
y la relación del colesterol a la fosfatidil colina de soya hidrogenada es de 1:4.
La presente invención también proporciona un método de preparación de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano. El liposoma de la presente invención puede ser preparado por un método de preparación de liposomas convencional. El experto en la técnica puede elegir una variedad de métodos para preparar el liposoma de acuerdo con la formulación proporcionada por la presente invención. Para la formulación del liposoma en la presente invención, el método de preparación de gradiente iónico es seleccionado preferiblemente. El método de preparación comprende los siguientes pasos de:
1) Preparación de un liposoma blanco por cualquiera de los siguientes métodos A a D:
A. Resolver un fosfolipido neutro y colesterol en etanol anhidro o un solvente mezclado de etanol anhidro y alcohol ter-butilico de acuerdo con la formulación deseada, mezclar la mezcla como un amortiguador para obtener un liposoma blanco crudo después de remover el etanol a través de destilación a presión reducida, y entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión.
B. Disolver un fosfolipido neutro y colesterol en cloroformo o un solvente mezclado de cloroformo - etanol de acuerdo con la formulación deseada, formar una película lipídica a través de un evaporador giratorio, agregar un amortiguador de hidratación para obtener un liposoma blanco crudo, y entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión;
C. Mezclar un fosfolipido neutro, colesterol y un amortiguador de acuerdo con la formulación deseada, entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado, usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión;
D. Disolver el fosfolipido neutro y colesterol en etanol anhidro y un solvente mezclado de etanol anhidro y alcohol ter-butilico de acuerdo con la formulación deseada, mezclar la mezcla con un amortiguador, y entonces preparar un liposoma blanco con un tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión;
2) formación de un gradiente iónico entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma blanco; reemplazar la fase acuosa externa del liposoma blanco para formar el gradiente iónico entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma blanco;
3) preparación de un liposoma cargado con fármaco: preparar una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano, agregar a esta la dispersión del liposoma blanco con gradiente iónico; y entonces incubar la dispersión para obtener el liposoma cargado con fármaco bajo calentamiento y agitación .
Después del paso 3) de preparación de un liposoma cargado con un fármaco, el método también puede comprender los siguientes pasos de:
4) Remoción del fármaco libre y concentración de la muestra: agregar un medio amortiguador al liposoma del clorhidrato de irinotecano, remover el fármaco no encapsulado usando un dispositivo de flujo tangencial, y concentrar la muestra hasta el volumen apropiado.
La presente invención también proporciona una inyección de liposoma que comprende liposoma anterior. Cuando un liposoma es preparado en una inyección adecuada para uso humano, es benéfico agregar un estabilizador. El estabilizador usado en la presente invención puede ser un estabilizador convencional, como vitamina E, ácido etilendiamin tetraacético, y asi sucesivamente. El estabilizador es útil para la estabilidad de la formulación. Para la formulación descrita anteriormente, el estudio del estabilizador muestra que el ácido etilen diamin tetraacético o su sal tienen mejor efecto con relación a otros estabilizadores. Ellos son benéficos para mejorar la estabilidad del liposoma. De este modo el estabilizador puede ser ácido etilen diamin tetraacético, ácido etilen diamin tetraacético sódico y ácido etilen diamin tetraacético dicálcico o una muestra de los mismos. La relación del estabilizador agregado es 0 ~ 0.5 % (p/v) y el mínimo no es 0%.
La composición de la presente invención preferiblemente comprende un antioxidante seleccionado del grupo que consiste de antioxidante soluble en agua y antioxidante soluble en aceite, donde el antioxidante soluble en aceite es seleccionado del grupo que consiste de a-tocoferol, succinato de a-tocoferol, acetato de a-tocoferol y una mezcla de los mismos, donde el antioxidante soluble en agua es seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, pirosulfito de sodio, L-cisteina y una mezcla de los mismos. La relación del antioxidante agregado es de 0 ~ 0.5 % (p/v) y el mínimo no es 0%.
La inyección puede estar en forma de líquido polvo liofilizado para inyección. La formulación puede comprender un regulador de la presión osmótica seleccionado del grupo que consiste de glucosa, sucrosa, sorbitol, manitol, cloruro de sodio, glicerina, histidina, y su clorhidrato, glicina y su clorhidrato, lisina, serina, ácido glutámico, arginina, valina y mezclas de las mismas. La relación del regulador de la presión osmótica agregado es de 0 ~ 0.5 % (p/v) y el mínimo no es 0%.
Para la formulación en forma de polvo liofilizado para inyección, la inyección comprende además un lioprotector, y entonces la inyección es preparada hasta el polvo liofilizado para inyección después de liofilizar. El lioprotector es seleccionado del grupo que consiste de glucosa, sucrosa, trihalosa, manitol, dextran, lactosa o mezclas de los mismos.
La inyección de liposoma preferible de la presente invención comprende la siguiente relación en peso de ingredientes :
Clorhidrato de irinotecano 1
Fosfatidilcolina de soya hidrogenada 3.4-3.8 Polietilen glicol 2000-diesteroil fosfatildil
etanolamina 0.34-0.38 colesterol 0.8-0.95 ácido etilen diarain tetraacético disódico 0.05-0.09 y la relación de colesterol a fosfatidilcolina hidrogenada es de 1:4.
El método de preparación de la inyección descrita anteriormente comprende los siguientes pasos de:
1) preparación de un liposoma blanco por cualquiera de los siguientes métodos A a D.
A. disolver un fosfolipido neutro y colesterol en etanol anhidro o un solvente mezclado de etanol anhidro y alcohol ter-butilico de acuerdo con la formulación deseada, mezclar la mezcla con un amortiguador para obtener un liposoma blanco crudo después de remover el etanol a través de destilación a presión reducida, y entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión;
B. disolver un fosfolipido neutro y colesterol en cloroformo o un solvente mezclado de cloroformo-metanol de acuerdo con la formulación deseada, formar una película lipídica a través de un evaporador giratorio, agregar un amortiguador para hidratación o para obtener un liposoma blanco crudo, y entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión;
C. mezclar un fosfolipido neutro, colesterol y un amortiguador de acuerdo con la formulación deseada, entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión;
D. disolver un fosfolipido neutro y colesterol en etanol anhidro o un solvente mezclado de etanol anhidro y alcohol éter-butílico de acuerdo con la formulación deseada, mezclar la mezcla con un amortiguador, y entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión;
2) formación del gradiente iónico entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma blanco; reemplazar la fase acuosa externa del liposoma blanco para formar el gradiente iónico entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma blanco;
3) preparación de un liposoma cargado con fármaco: preparar una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano, agregar a la dispersión del liposoma blanco con gradiente iónico, y entonces incubar la dispersión para obtener el liposoma cargado con fármaco bajo calentamiento y agitación.
Después del paso 3) de preparación de liposoma cargado con fármaco, el método también puede comprender los siguientes pasos de:
4) remoción del fármaco libre y concentración de la muestra: agregar un medio amortiguador al liposoma de clorhidrato de irinotecano, remover el fármaco no encapsulado usando un dispositivo de flujo tangencial, y concentrar la muestra hasta el volumen apropiado.
Después de ser obtenido el liposoma, la concentración de fármaco es ajustada por dilución hasta el volumen medido; el liposoma es esterilizado por filtración, entonces llenado y sellado para obtener la inyección de liposoma. 0 después de que sea agregado un lioprotector a la muestra de fármaco de liposoma, la concentración de fármaco es ajustada diluyendo hasta el volumen medido, el liposoma es esterilizado por filtración, entonces llenado, sellado y liofilizado para obtener el polvo liofilizado del liposoma para inyección.
Los efectos benéficos de la presente invención:
La formulación de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano ha superado muchas deficiencias de los productos y tecnologías existentes. La estabilidad del fármaco puede ser mejorada encapsulando fármacos en la fase acuosa interna del liposoma. Debido a que el fármaco está en forma de un anillo de lactona in vivo, la concentración del metabolito activo SN-38 se conserva durante un tiempo prolongado en el plasma. Hablando de manera general, la formulación de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano puede incrementar la eficacia de la formulación y reducir los efectos laterales de los fármacos.
La formulación de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano de la presente invención ha resuelto el problema de una baja capacidad de carga de fármaco en el liposoma controlando la relación especifica entre el fármaco, fosfolipido y colesterol. La relación de fármaco al lipido en la inyección de liposoma es de más de 0.25 (p/p) , y la eficiencia de encapsulación es mayor del 90%, preferiblemente mayor del 95%. El liposoma preparado por la presente invención tiene un tamaño de partícula más pequeño y mejora la estabilidad optimizando la dosis de colesterol y fosfolipido. Seleccionando el estabilizador, o cierto porcentaje de sales de ácido etilen diamintetraacético es agregado preferiblemente a la formulación para mejorar la estabilidad de liposoma significativamente, y la distribución de tamaño de partícula del liposoma está uniformemente en el intervalo de 10 nm - 220 nm. Los resultados del experimento del factor influenciante de la inyección de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano muestran que el tamaño de partícula y eficiencia de encapsulación de la muestra no cambia significativamente cuando se coloca 40 °C durante 10 días, y todos los índices satisfacen los requerimientos. En comparación con las formulaciones comercialmente disponibles, la inyección de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano tiene un incremento significativo en la tasa de inhibición tumoral y una reducción significativa en su toxicidad.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 muestra la distribución y tamaño de partícula de la inyección de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano de acuerdo con la presente invención .
La Figura 2 muestra la morfología de la inyección de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano de acuerdo con la presente invención.
La Figura 3 muestra los resultados de la prueba del efecto anticáncer in vivo de la inyección de liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano de acuerdo con la presente invención.
DESCRIPCION DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCION
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar aún más la invención, pero de ninguna manera pretenden limitar el alcance de la misma.
EJEMPLO 1
Formulación :
Método de preparación:
La fosfatidilcolina de soya hidrogenada (HSPC) y el colesterol (CHOL) de la cantidad de formulación fueron disueltas en una cantidad adecuada de etanol anhidro, la solución lipidica resultante fue mezclada con solución de sulfato de amonio (100 mi) , el etanol fue removido por destilación a presión reducida, y entonces fue obtenido el liposoma blanco crudo. Después de cinco ciclos de homogenización en el homogenizador a alta presión (1000 bares) , el tamaño de partícula de liposoma fue controlado extruyendo el liposoma en el equipo de extrusión (dos membranas de extrusión de 0.1 µp? en el equipo de extrusión, extrusión cinco veces), y entonces se agregó solución acuosa de DSPE- PEG2000 · Bajo agitación, la mezcla fue incubada durante 20 minutos. El liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con agua suplementaria o inyectable continua en el curso, entonces finalmente se obtuvo el liposoma blanco.
La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco del gradiente iónico anterior de acuerdo con la relación en peso de clorhidrato de irinotecano a HSPC 1:3.5. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 60°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial. Se agregaron 0.45 g de cloruro de sodio para ajusfar la presión osmótica después de que la muestra fue concentrada hasta aproximadamente 50 mi. Después de que la concentración de la muestra fue ajustada diluyendo el volumen dosificado, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µp?, llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. Finalmente, fue obtenida la inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano.
El cambio en el tamaño de partícula en cada formulación es mostrado en la siguiente tabla. Los resultados indican que el tamaño de partícula de la muestra fue el más pequeño cuando la relación en peso del fosfolipido colesterol era de 4:1.
HSPCiCHOL Procedimiento de Tamaño de partícula preparación promedio
Después de la 138.7
6:1 homogenización
0.1 µ?t? extrusión cinco 92.26
veces
Después de la 136.2
5:1 homogenización
0.1 µp? extrusión cinco 89.5
veces
Después de la 123.4
4:1 homogenización
0.1 µp? extrusión cinco 87.26
veces
Después de la 145.1
3:1 homogenización
0.1 µp? extrusión cinco 93.4
veces
Después de la 142
2.5:1 homogenización
0.1 µp? extrusión cinco 98.56
veces
La estabilidad de la muestra preparada fue investigada a 25°C a varias relaciones en peso de fosfolipido a colesterol. Los resultados se muestran en la siguiente tabla. Después de almacenar a 25°C durante 60 días, el tamaño de partícula y la eficiencia de encapsulación de la muestra no tuvieron cambios significativos cuando la relación en peso de fosfolipido a colesterol fue de 4:1. Sin embargo, para las muestras que tienen altas relaciones en peso de fosfolipido a colesterol, el tamaño de la muestra se incrementó y la eficiencia de la encapsulación declinó. Por lo tanto, la estabilidad de la muestra fue mejor cuando la relación en peso del fosfolipido al colesterol fue de 4:1.
HSPC: Tiempo Apariencia %de Tamaño Potencial Contenido %tolalde Uso- CHOL de eficienciade de (mv) (mchnl) impurezas fosfó- almacena- encapsulación partícula lípido miento (z-v)rm
(25°C,día)
0 Suspensión 98.86 92.3 -30.5 5.05 0.58 0.39
6:1 blanco mate
—
30 Suspensión 98.56 94.3 -26.8 5.04 0.75 0.56 blanco mate
60 Suspensión 98.20 95.9 -24.9 5.06 0.85 0.66 blanco mate
O Suspensión 99.37 87.3 -32.1 5.10 0.55 0.40 4:1 blanco mate
30 Suspensión 99.25 87.5 -30.9 5.11 0.664 0.50 blanco mate
60 Suspensión 99.18 87.8 -28.6 5.09 0.70 0.62 blanco mate
0 Suspensión 99.27 98.5 -35.8 5.12 0.60 0.38 2.5:1 blanco mate
30 Suspensión 98.75 100.2 -28.6 5.09 0.73 0.51 blanco mate
60 Suspensión 98.19 101.7 -25.3 5.07 0.84 0.67 blanco mate
Conclusiones :
Tomando en cuenta todos los índices, pueden obtenerse mejores resultados cuando la relación de colesterol a fosfolípido fue de 1:3 ~ 5, de manera más preferible 1: 4 .
EJEMPLO 2
Formulación:
Clorhidrato de irinotecano 0.28g
Fosfatildilcolina de soya hidrogenada (HSPC) lg
Polietilen glicol 2000-diestearoil O.lg
Fosfatidiletanolamina (DSPE-PEG2000)
colesterol 0.25g
sulfato de amonio 5g
ácido etilen diamin tetraacético 0. 02g cloruro de sodio 0. 45g agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de preparación:
Las fostatidilcolina de soya hidrogenada y el colesterol de la cantidad de formulación fueron disueltos en una cantidad adecuada de etanol anhidro, el lipido resultado fue mezclado con solución de sulfato de amonio (100 mi), el etanol anhidro fue removido por destilación a presión reducida, y entonces se obtuvo liposoma blanco crudo. Después de 5 ciclos de homogenización en el homogenizador a alta presión (1000 bares), el tamaño de partícula de liposoma fue controlado mediante la extrusión de liposoma en un equipo de extrusión (dos membranas de extrusión de 0.1 µp? en el equipo de extrusión, extrusión cinco veces), y entonces se agregó solución acuosa de DSPE-PEG2ooo · Bajo agitación la mezcla fue incubada durante 20 minutos. El liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con agua suplementaria inyectable continua en el curso, entonces finalmente se obtuvo el liposoma blanco.
La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco del gradiente iónico anterior de acuerdo con la relación en peso de clorhidrato de irinotecano a HSPC 1:3.5. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 60°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial. Se agregaron 0.45 g de cloruro de sodio para ajusfar la presión osmótica después de que la muestra fue concentrada hasta aproximadamente 50 mi. Después de que la concentración de la muestra fue ajustada diluyendo el volumen dosificado, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µ??, llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. Finalmente, fue obtenida la inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano.
EJEMPLO 3
La formulación y método de preparación de liposoma blanco fueron los mismos que en el Ejemplo 2, excepto que la relación del peso del clorhidrato de irinotecano a HSPC fue de 1:1.5, 1:2, 1:3.5, 1:4 y 1:5 en el proceso de preparación de liposoma. La eficiencia de la encapsulación y tamaño de partícula de la muestra de liposoma de clorhidrato de irinotecano se muestran en la siguiente tabla
CPT11 :HSPC Eficiencia de Contenido de Tamaño de encapsulación carga del partícula
(%) fármaco (nm)
(mg/ml)
1:1.5 83.2 5.11 87.1
1:2 90.8 5.15 86.5
1:3.5 99.4 5.08 85.9
1:4 99.1 4.81 85.4
1:5 99.4 4.25 86.7
Se mostró que la eficiencia de encapsulación se redujo significativamente cuando la relación en peso de clorhidrato de irinotecano a HSPC era de 1:1.5, y el contenido de carga del fármaco disminuyó notablemente cuando la relación fue de 1:5. Esto no es adecuado para preparar formulaciones usadas en aplicación clínica en ambas condiciones. La eficiencia de encapsulación y contenido de fármaco cargado fueron mayores cuando la relación fue de 1:2 ~ 1:4.
EJEMPLO 4
La formulación y el método de preparación de liposoma blanco y el liposoma cargado con fármaco fueron los mismos que en el ejemplo 2, excepto que la HSPC en la formulación fue reemplazada con fosfatidilcolina de huevo de alta pureza (EPC) , fosfatidilcolina de soya de alta pureza (SPC) respectivamente. La estabilidad de la muestra de liposoma resultante fue investigada a 25°C y los resultados se muestra en la siguiente tabla. Los resultados de prueba mostraron que la estabilidad de la muestra de liposoma preparada por HSPC fue la mejor y los índices principales no tuvieron cambio notable cuando se almacenó a 25 °C durante 2 meses .
Tiempo Composición Eficiencia de Contenido Tamaño de de PC la de fármaco partícula encapsulación cargado (nm)
(%) (mg/ml)
HSPC 99.4 5.08 85.9
0M EPC 99.5 5.10 87.5
SPC 99.2 5.01 86.9
HSPC 99 5.10 85.5
1M EPC 92 5.07 88.2
SPC 93 5.05 87.3
HSPC 98.7 5.07 86.5
2 EPC 85.8 5.06 93.2
SPC 89.6 5.02 91.5
EJEMPLO 5
Formulación :
Clorhidrato de irinotecano 0.28g
Fosfatidilcolina de sodio hidrogenada (HSPC) ig
Polietilen glicol 2000-diestearoil 0. lg
Fosfatidiletanolamina (DSPE- PEG2000 )
Colesterol 0.25g
Solución salina 50 mi
Agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de preparación 1:
Método de inyección de etanol: la fosfatidilcolina de soya hidrogenada, DSPE- PEG2000 y colesterol de la cantidad de formulación fueron disueltas en una cantidad adecuada de etanol anhidro, la solución lipidica resultante fue inyectada en la solución salina de clorhidrato de irinotecano. El etanol fue removido por destilación a presión reducida, y entonces se obtuvo liposoma blanco crudo. El tamaño de partícula de liposoma fue controlado extruyendo el liposoma en un equipo de extrusión (dos membranas de extrusión de 0.1 µp? en el equipo de extrusión, extrusión cinco veces) después de cinco ciclos de homogenización en un homogenizador a alta presión (1000 bares) . La concentración del fármaco fue ajustada diluyendo al volumen dosificado, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µ??, llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. Finalmente fue obtenida la inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano.
Método de Preparación 2:
Método de dispersión de película: la fosfatidil colina de soya hidrogenada, DSPE-PEG2000 y el colesterol de la cantidad de la formulación fueron usadas en una cantidad adecuada de cloroformo y la solución lipídica resultante fue preparada hasta una película por medio de un evaporador giratorio, entonces fue removida del cloroformo. Se agregó la solución salina de clorhidrato de irinotecano y la mezcla fue incubada durante 1 h. El tamaño de partícula del liposoma fue controlado extruyendo el liposoma en un equipo de extrusión (dos membranas de extrusión de 0.1 µ?t? en el equipo de extrusión, extrusión cinco veces) . Después de cinco ciclos de homogenización en un homogenizador a alta presión (1000 barias) . La concentración de fármaco fue ajustada diluyendo hasta el volumen medido, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µp?, llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. Finalmente se obtuvo la inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano.
La eficiencia de la encapsulación y un tamaño de partícula del liposoma de clorhidrato de irinotecano preparado por los métodos de preparación 1, 2 y el ejemplo 2 fueron determinadas.
Muestra Eficiencia de Tamaño de
encapsulacion (%) partícula (nm)
Ejemplo 2 99.4 85.9
Método de 15.3 87.9
Preparación
Método de 17.8 90.2
mostró qu producto objetivo podría preparado por el método de carga pasiva del fármaco como método de inducción de etanol y método de dispersión de película cuando se prepare liposoma de clorhidrato de irinotecano. Pero el liposoma preparado por esos métodos tuvo una baja eficiencia de encapsulacion y únicamente una pequeña cantidad del fármaco puede ser cargada en el liposoma. En contraste, la muestra preparada por el método de carga activa de fármaco (ejemplo 2) tuvo una alta eficiente de encapsulacion y contenido de fármaco cargado. Además, la muestra preparada por el método de carga activa del fármaco tuvo un tamaño de partícula pequeño y uniforme. De este modo en la presente invención, se usó el método de carga activa del fármaco para preparar el liposoma. Este tuvo resultados extremadamente buenos para preparar el liposoma de clorhidrato de irinotecano por el método de gradiente iónico.
EJEMPLO 6
Método de preparación:
Liposoma blanco: la solución etanólica lipídica fue inyectada, y la solución fue homogenizada bajo 1000 barias, 6 veces; extruída 3 veces en 200 nm, 5 veces en 100 nm; se agregó PEG2ooo-SPE y la mezcla fue incubada durante 30 minutos a 60 °C. Entonces la mezcla fue dializada 3 veces con un dispositivo de flujo tangencial, 50 mi cada vez, donde la vitamina E (VE) fue agregada al solvente orgánico fosfolipidico y se agregó EDTA a la solución de sulfato de amonio.
Liposoma cargado con fármaco: fueron preparados y agregados aproximadamente 10 mg/ml de solución acuosa de clorhidrato de irinotecano al liposoma blanco, entonces la muestra fue incubada a 60°C durante 15 min. La mezcla fue concentrada a aproximadamente 50 mi usando un dispositivo de flujo tangencial y se obtuvieron 50 mg/ml de muestra.
Los resultados de estabilidad se muestran en la siguiente tabla. Todos los índices de la muestra no tuvieron cambios notables cuando el EDTA fue agregado solo. Esto mejoró la estabilidad de liposomas significativamente. Pero otros estabilizadores no mejoraron significativamente la estabilidad del liposoma.
EJEMPLO 7
Formulación (1):
Clorhidrato de irinotecano 0.5 g
Fosfatidil colina de soya hidrogenada 1.5 g
Colesterol 0.4 g
Sulfato de manganeso 10 g
Manitol 2.5 g
Agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de Preparación:
La fosfatidil colina de soya hidrogenada y el colesterol de la cantidad de la formulación no fueron disueltas en una cantidad adecuada de etanol anhidro y la solución lipidica resultante fue mezclada con solución de sulfato de manganeso (100 mi) . Después de que el etanol anhidro fue removido por destilación a presión reducida, fue obtenido el liposoma blanco crudo. El tamaño de partícula del liposoma fue controlado extruyendo el liposoma en un equipo de extrusión (dos membranas de extrusión de 0.1 im en el equipo de extrusión, extrusión cinco veces) . El liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con agua suplementaria inyectable continua en el curso. Entonces se obtuvo el liposoma blanco. La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco con el gradiente iónico. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 50°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial y entonces se agregaron 2.5 g de manitol para ajustar la presión osmótica. Después de que la concentración de fármaco fue ajustada diluyendo a volumen constante, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 pm y entonces llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña.
La inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano fue obtenida finalmente. El tamaño de partícula de liposoma fue medido por un analizador de tamaño de nanopartículas (89.3 nm) , y la eficiencia de la encapsulacion fue de 97.5% .
Formulación (2):
Clorhidrato de irinotecano Ig
Lecitina de huevo hidrogenada (HEPC) 3.45 g
Colesterol 0.8 g
Sulfato de magnesio 10 g
Histidina 2.5 g
Agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de preparación:
La lecitina de hueco hidrogenada y el colesterol de la cantidad de la formulación fueron disueltos en una cantidad adecuada de etanol anhidro y la solución lipídica resultante fue mezclada con solución de sulfato de manganeso (100 mi) . El tamaño de partícula de liposoma fue controlado extruyendo el liposoma en el equipo de extrusión (2 membranas de extrusión de 0.1 µp? en el equipo de extrusión, extrusión cinco veces) . El liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con agua suplementaria inyectable continua en el curso. Entonces se obtuvo el liposoma blanco. La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco con el gradiente iónico. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 50°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial y la muestra fue concentrada hasta aproximadamente 50 mi. Entonces se agregaron 2.5 g de histidina para ajusfar la presión osmótica. Después de que la concentración de fármaco fue ajustada diluyendo al volumen debido, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µp? y entonces llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. Finalmente se obtuvo la inyección de clorhidrato de irinotecano. El tamaño de partícula de liposoma fue medido por el analizador de tamaño de nanopartículas (87.6 nm) , y la eficiencia de la encapsulación fue de 98.1%.
Formulación (3) :
Clorhidrato de irinotecano 0.3 g
Fosfatidil colina de suero hidrogenada (HSPC) 1 g Polietilen glicol 2000 - diesteroil
Fosfatidiletanolamina (DSPE-PEG2ooo) 0.05 g
Colesterol 0.25 g Sulfato de amonio 5 g Cloruro de sodio 0.45 g Agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de preparación:
La fosfatidil colina de soya hidrogenada y el colesterol de la cantidad de la formulación fueron disueltas en una cantidad adecuada de etanol anhidro y la solución lipidica resultante fue mezclada con solución de sulfato de amonio (100 mi) . Después de que el etanol anhidro fue removido por destilación a presión reducida, fue obtenido el liposoma blanco crudo. Después de cinco ciclos de homogenización, en un homogenizador a alta presión (1000 barias), se agregó solución acuosa de DSPE-PEG2ooo · Bajo agitación, la mezcla fue incubada durante 20 minutos. El liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con agua suplementaria inyectable continua en el curso, entonces se obtuvo el liposoma blanco. La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco con el gradiente iónico. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 60°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial y la muestra fue concentrada hasta aproximadamente 50 mi.
Entonces se agregaron 0.45 g de cloruro de sodio para ajustar la presión osmótica. Después de que la concentración del fármaco fue ajustada diluyendo a volumen debido, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 ym y entonces llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. Finalmente se obtuvo la inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano. El tamaño de partícula de liposoma fue medido por el analizador de tamaño de nanopartículas (87.3 nm) , y la eficiencia de la encapsulación fue de 99.2%.
EJEMPLO 8
Formulación :
Clorhidrato de irinotecano 0.5 g
Fosfatidil colina de soya hidrogenada (HSPC) 1 g
Fosfolípidos miocárdicos (CL) 0.5 g Polietilen glicol 5000 - diesteroil
Fosfatidiletanolamina ( DSPE-PEG50oo) 0.5 g o¡-Tocoferol 0.05
Colesterol 0.35 g
Acido cítrico 5.76 g
Cloruro de sodio aproximadamente 3.6 g Agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de prepa
La fosfatidil colina de soya hidrogenada, el fosfolipido miocárdico, DSPE-PEG5000, colesterol y a-tocoferol de la cantidad de la formulación fueron disueltas en una cantidad adecuada de etanol anhidro y la solución lipidica resultante fue mezclada con solución de ácido cítrico (100 mi) . Después de que el etanol anhidro fue removido por destilación a presión reducida, se obtuvo el liposoma blanco. Después de cinco ciclos de homogenización en un homogenizador a alta presión (1000 barias), el liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con agua solución de cloruro de sodio suplementaria continua (0.9%, 400 mi) en el curso, entonces se obtuvo el liposoma blanco. La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco con gradiente iónico. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 60°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando el dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial y la mezcla fue concentrada a aproximadamente 50 mi. Después de que la concentración de fármaco fue ajustada diluyendo hasta el volumen constante, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µp?, y entonces llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. La inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano fue obtenida finalmente. El tamaño de partícula de liposoma fue medido por un analizador de tamaño de nanopartículas (85.8 nm) , y la eficiencia de la encapsulación fue de 98.6%.
EJEMPLO 9
Formulación :
Clorhidrato de irinotecano 0.8 g
Dipalmitoil fosfatidil colina (DPPC) 2 g Dipalmitoil fosfatidil glicerol (DPPC) 0.2 g
Colesterol 0.5 g
Acido ascórbico 0.05 g
Acido etilen diamin tetraacético disódico 0.05 g
Sulfato de amonio 5 g Cloruro de sodio aproximadamente 3.6 g
Agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de preparación:
El DPPC, DPPG, y colesterol de la cantidad de la formulación fueron disueltos en una cantidad adecuada de etanol anhidro y la solución líquida resultante fue mezclada con solución de sulfato de amonio (100 mi, que contenía ácido etilen diamin tetraacético disódico) . Después de que el etanol fue removido por destilación a presión reducida, se obtuvo el liposoma blanco crudo. Después de cinco ciclos de homogenización en un homogenizador a alta presión (1000 barias) , el liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con solución de cloruro de sodio suplementaria continua (0.9%, 400 mi) en el curso, entonces se obtuvo el liposoma blanco. La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco con gradiente de hierro. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 60°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial y la mezcla fue concentrada hasta aproximadamente 50 mi. Después de que la concentración de fármaco fue ajustada diluyendo hasta el volumen constante, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µp?, y entonces llenado bajo la protección de nitrógeno, y sellado en una botella pequeña. La inyección de liposoma de clorhidrato de irinotecano fue obtenida finalmente. El tamaño de partícula del liposoma fue medido por el analizador de tamaño de nanopartículas (89.4 nm) , y la eficiencia de la encapsulación fue de 97.2%.
EJEMPLO 10
Formulación :
Clorhidrato de irinotecano 0.5 g Fosfatidil colina de soya hidrogenada (HSPC) 1 g Polietilen glicol 5000 - diesteroil
fosfatidiletanolamina (DSPE-PEG5000) 0.1 cx-tocoferol 0.0
Colesterol 0.3
Sulfato de amonio 5 g
Cloruro de sodio aproximadamente 3.
Sucrosa 2 g
Manitol 1 g
Agua inyectable hasta el volumen requerido
Método de preparación:
La fosfatidil colina de soya hidrogenada, colesterol y el a-tocoferol de la cantidad de la formulación fueron disueltos en una cantidad adecuada de etanol anhidro y la solución lipidica resultante fue mezclada con solución de sulfato de amonio (100 mi). Después de que el etanol fue removido por destilación a presión reducida, se obtuvo el liposoma blanco crudo. Después de cinco ciclos de homogenización en un homogenizador a alta presión (1000 barias) , el liposoma fue extruido en un equipo de extrusión (cinco membranas de extrusión de 100 mi en el equipo de extrusión, extrusión 5 veces). Entonces se agregó la solución acuosa de DSPE-PEG5OOOÍ y la mezcla fue incubada bajo agitación durante 30 minutos. El liposoma blanco fue dializado usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial con solución de cloruro de sodio suplementaria continua (0.9%, 400 mi) en el curso, entonces se obtuvo el liposoma blanco. La solución acuosa de clorhidrato de irinotecano fue preparada con agua inyectable y fue agregada a la dispersión del liposoma blanco con gradiente de hierro. Bajo agitación, la mezcla fue calentada a 60°C e incubada durante 20 minutos, y entonces fue obtenido el liposoma cargado con fármaco. El fármaco no encapsulado fue removido usando un dispositivo de ultrafiltración de flujo tangencial y la mezcla fue concentrada hasta aproximadamente 50 mi. Entonces se agregaron la sucrosa y el manitol a la mezcla y se mezcló homogéneamente. Después de que la concentración de fármaco fue ajustada diluyendo hasta el volumen constante, el liposoma fue esterilizado por filtración con un filtro de 0.22 µ??, y entonces llenado en una botella de penicilina y liofilizado. Finalmente se obtuvo el polvo liofilizado de liposoma para inyección de clorhidrato de irinotecano. El tamaño de partícula del liposoma fue medido (90.8 nm) después de la hidratación del polvo liofilizado para inyección, y la eficiencia de la encapsulación fue de 97.5%.
Equipo 1
Tomando el producto del ejemplo 2 como ejemplo para estudiar las características fisicoquímicas del producto obtenido de acuerdo a la presente invención:
Distribución de Tamaño de Partícula: Se diluyó la cantidad apropiada de muestra con agua y entonces se midió por el método de Difracción de Luz Dinámica (DLS) . Longitud de onda de detección: ? = 633 nm; ángulo de detección: 173°, temperatura de detección: 25°C. El tamaño de partícula fue representado por la intensidad. La distribución del tamaño de partícula se muestra en la Figura 1. El tamaño de partícula promedio fue de 85.9 nm.
Morfología: Se extrajo la cantidad apropiada de muestra diluida, se colocó una malla de cobre sobre un papel filtro limpio, la muestra fue goteada sobre la malla de cobre, teñida con ácido fosfotúngstico, y observada con un microscopio electrónico de transmisión (TEM, JEM2010, Japan Electronics Co . , Ltd.) después de secar. La morfología fue mostrada en la figura 2. La apariencia del liposoma de clorhidrato de irinotecano fue una estructura bicapa típica y la mayoría del tamaño de partícula fue inferior a 200 m. Esto es consistente con el resultado medido por la difracción de luz dinámica.
Eficiencia de la Encapculación : Método para la determinación del contenido del fármaco: Columna: Agilent ZORBAX Eclipse XCB-C18 (4.6 x 150 mm, 5 µp\) ; fase móvil: acetonitrilo - solución amortiguadora de KH2P04 0.05 M (el valor del pH fue ajustado a 4, conteniendo 1% de trietilamina ) = 20:80; temperatura de la columna: 40°C, volumen de inyección: 20 µ?,; velocidad de flujo: 1.0 mL/min.
Método para detectar la eficiencia de la encapsulacion :
Se pipeteó 1 mL de solución de muestra en un matraz volumétrico de 10 mL y se diluyó con agua hasta la marca. Entonces se tomó homogéneamente y se ultrafiltró con un ultafiltro 8010 (Compañía MILLIPORE) . El filtrado inicial fue desechado y el filtrado posterior fue reservado como la solución muestra. 20 µ?, de solución de la muestra y el control fueron pipeteados para la cromatografía de líquidos y se registró el cromatograma . El contenido de fármaco libre de la formulación fue calculado por un método de estandarización externa, registrado como W. La cantidad total de fármaco en este producto fue calculada por un método de determinación dé contenido, registrada como 0. La eficiencia de la encapsulacion fue calculada por la siguiente ecuación:
W - W
Eficiencia de la Encapsulacion =— x 100%
Resultados de la Determinación: La eficiencia de la encapsulación del producto fue del 99.4%.
Prueba de los Factores de Impacto: Los factores de impacto fueron investigados colocando el producto bajo diferentes condiciones. Los resultados se muestran en la Tabla siguiente:
10 Suspensión 6 47 88.7 98.86 96.82 0 55 0 44 blanco
mate
Baja 3 ciclos Suspensión 6 41 89.7 100 .07 99.16 0 44 0 38 Temperatura blanco
mate
Congelación 3 ciclos Suspensión 6 38 110.5 95. 22 99.28 0 46 0 23 - Desconblanca
gelación
El resultado mostró que la muestra era sensible a la luz. Bajo una luz brillante, la apariencia de la muestra se tornó amarilla, el contenido disminuyó y las sustancias relacionadas se incrementaron significativamente. La eficiencia de la encapsulación y el tamaño de partícula de la muestra no tuvieron cambio notable a 40°C. Mientras que las sustancias relacionadas se incrementaron un poco. Se generaron partículas de gran tamaño en la muestra a baja temperatura o en condiciones de congelación - descongelación. Considerando la inestabilidad de fosfolípido bajo alta temperatura y los resultados de prueba de la prueba de los factores de impacto, el producto deberá ser almacenado bajo condiciones de baja temperatura y oscuridad.
Prueba de eficacia terapéutica antitumoral in vivo.
Nombre del fármaco: El liposoma del clorhidrato de irinotecano (liposoma CPT-11) (preparado de acuerdo con el ejemplo 2) fue proporcionado por Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., LTD. La inyección de clorhidrato de irinotecano (CPT-11) fue proporcionada por Jiangsu Hengrui Medicine Co. , LTD.
Métodos de Preparación: El fármaco fue diluido con solución salina hasta la concentración requerida.
Animales de experimentación: ratones alopécicos BALB/cA, 6 - 7 semanas, ?, comprados de Shanghai Slac Laboratory Animal Co. , LTD. No. de Certificado: SCXK (Shanghai) 2007-0005. Ambiente: Nivel de SPF.
Protocolo experimental:
Los ratones alopécicos fueron inoculados subcutáneamente con células de cáncer de colon humano Ls-174t. Después de que los tumores crecieron hasta 150-300 raí3 los ratones fueron divididos aleatoriamente en equipos (dO) . Las dosis y regímenes de dosificación se muestran en la siguiente tabla. El volumen del tumor y el peso de los ratones fueron medidos y registrados 2 - 3 veces por semana. El volumen del tumor (V) fue calculado por la siguiente ecuación:
V = 1/2 x a x b2 donde a, b representan la longitud ancho respectivamente.
00
D0= el primer tiempo de administración; RTV: volumen re at vo e umor; me os e va or al control. Grupo control n = 12, grupo de tratamiento n = 6.
Resultados :
El liposoma CPT-11 y CPT-11 inhibieron ambos el crecimiento del cáncer de colon humano Ls-174t en ratones alopécicos significativamente. El liposoma de CPT-11 fue dependiente de la dosis en inhibición del crecimiento de Ls-174t. El tumor 4/14 tuvo una regresión parcial cuando se administró liposoma de CPT-11 en altas dosis (3 mg/kg) . La eficacia terapéutica del liposoma de CPT-11 fue equivalente a la del CPT-11 (10 mg/kg) cuando el liposoma de CPT-11 fue administrado a bajas dosis (1 mg/kg). Esto indicó que la eficacia terapéutica del liposoma de CPT-11 pudo haber sido al menos 10 veces mejor que la de la inyección del CPT-11. Los resultados detallados se muestran en la Figura 3.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano, caracterizado porque el liposoma comprende irinotecano o clorhidrato de irinotecano, o fosfolipido neutro y colesterol, la relación en peso de colesterol a fosfolipido neutro es 1:3 ~ 5. 2. El liposoma de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación en peso del fosfolipido neutro al irinotecano o clorhidrato de irinotecano está dada como sigue: irinotecano o clorhidrato de irinotecano 1 fosfolipido neutro 2-5, preferiblemente 2.5 - 4. 3. El liposoma de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el fosfolipido neutro comprende fosfatidilcolina de soya hidrogenada. 4. El liposoma de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque el fosfolipido neutro es fosfatidilcolina de soya hidrogenada. 5. El liposoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la relación de colesterol al fosfolipido neutro es de 1:3.5 ~ 4.5, preferiblemente 1:4. 6. El liposoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el liposoma es preparado por el método de gradiente iónico. 7. El liposoma de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el liposoma tiene un gradiente iónico formado por un amortiguador entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma, preferiblemente la fase acuosa interna del liposoma tiene una concentración de iones mayor que la de la fase acuosa externa . 8. El liposoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el liposoma comprende además un preparado lipidico de polimero hidrofílico, preferiblemente DSPE-PEG2000 · 9. El liposoma de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la relación en peso del derivado lipidico del polímero hidrofílico a irinotecano o clorhidrato de irinotecano es de 0.2 ~ 0.4. 10. El liposoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el liposoma comprende además un fosfolípido cargado, donde el fosfolípido cargado es seleccionado del grupo que consiste de dilauroil fosfatidilglicerol, dipalmitoil fosfatidilglicerol, diestearoil fosfatidilglicerol, dimiristato fosfatidilglicerol, ácido dioleico fosfatidilserina, dioleil fosfatidilglicerol, ácido dilauroil fosfatídico, dimiristato ácido fosfatídico, ácido diestearil fosfatídico y una mezcla de los mismos, y la relación en peso del fosfolípido cargado al fosfolipido neutro es de 1:5 ~ 1:100. 11. El liposoma de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el liposoma comprende las siguientes relaciones en peso de los ingredientes: Clorhidrato de irinotecano 1 Fosfatidil colina de soya hidrogenada 3.4-3.8 Polietilen glicol 2000-diestearoil fosfatidil etanolamina 0.34-0.38 colesterol 0.8-0.95 y la relación del colesterol a la fosfatidil colina de soya hidrogenada es de 1:4. 12. Un método de preparación del liposoma de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el método de preparación comprende los siguientes pasos de: 1) Preparación de un liposoma blanco por cualquiera de los siguientes métodos A a D: A. Disolver un fosfolipido neutro y colesterol en etanol anhidro o un solvente mezclado de etanol anhidro y alcohol ter-butilico de acuerdo con la formulación deseada, mezclar la mezcla como un amortiguador para obtener un liposoma blanco crudo después de remover el etanol a través de destilación a presión reducida, y entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión. B. Disolver un fosfolipido neutro y colesterol en cloroformo o un solvente mezclado de cloroformo - metanol de acuerdo con la formulación deseada, formar una película lipídica a través de un evaporador giratorio, agregar un amortiguador de hidratación para obtener un liposoma blanco crudo, y entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión; C. Mezclar un fosfolipido neutro, colesterol y un amortiguador de acuerdo con la formulación deseada, entonces preparar un liposoma blanco con el tamaño de partícula deseado, usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión; D. Disolver el fosfolipido neutro y colesterol en etanol anhidro y un solvente mezclado de etanol anhidro y alcohol ter-butílico de acuerdo con la formulación deseada, mezclar la mezcla con un amortiguador, y entonces preparar un liposoma blanco con un tamaño de partícula deseado usando un homogenizador a alta presión y/o equipo de extrusión; 2) formación de un gradiente iónico entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma blanco; reemplazar la fase acuosa externa del liposoma blanco para formar el gradiente iónico entre la fase acuosa interna y la fase acuosa externa del liposoma blanco; 3) preparación de un liposoma cargado con fármaco: preparar una solución acuosa de clorhidrato de irinotecano, agregar a esta la dispersión del liposoma blanco con gradiente iónico; y entonces incubar la dispersión para obtener el liposoma cargado con fármaco bajo calentamiento y agitación . 13. El método de preparación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque después del paso 3) de preparación de un liposoma cargado con fármaco, el método también comprende los siguientes pasos de: 4) Remoción del fármaco libre y concentración de la muestra: agregar un medio amortiguador al liposoma del clorhidrato de irinotecano, remover el fármaco no encapsulado usando un dispositivo de flujo tangencial, y concentrar la muestra hasta el volumen apropiado. 14. El método de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13, caracterizado porque el amortiguador es seleccionado del grupo que consiste de un amortiguador que comprende sales iónicos de Na+, K+, Fe2+, Ca2+, Ba2+, Mn2+, Mg2+, Li+, NH4+, H+, y mezclas de las mismas . 15. Una inyección de liposoma, caracterizada porque comprende el liposoma de irinotecano o clorhidrato de irinotecano de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11. 16. La inyección de liposoma de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la inyección comprende un estabilizador, donde el estabilizador es seleccionado del qrupo que consiste de ácido etilen diamin tetraacético, ácido etilen diamin tetraacético disódico, ácido etilen diamin tetraacético dicálcico y mezclas de los mismos, preferiblemente ácido etilen diamin tetraacético disódico; la relación del estabilizador aqregado es de 0 ~ 0.5% (p/v) , y el mínimo no es 0%. 17. La inyección de liposoma de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la inyección es una inyección líquida de polvo liofilizado para inyección. 18. La inyección de liposoma de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la inyección comprende un revelador de la presión osmótico, donde el regulador de la presión osmótica es seleccionado del grupo que consiste de glucosa, sucrosa, sorbitol, manitol, cloruro de sodio, glicerina, histidina, y su clorhidrato, glicina y su clorhidrato, lisina, cerina, ácido glutámico, arginina, valina y mezclas de las mismas; la relación del regulador de la presión osmótica agregado es de 0 ~ 0.5 % (p/v) y el mínimo no es 0%. 19. La inyección de liposoma de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la inyección comprende además un antioxidante, donde el antioxidante es seleccionado del grupo que consiste de un antioxidante soluble en agua y un antioxidante soluble en aceite; donde el antioxidante soluble en aceite es seleccionado del grupo que consiste de a-tocoferol, succinato de a-tocoferol, acetato de -tocoferol y una mezcla de los mismos, donde el antioxidante soluble en agua es seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, bisulfito de sodio, sulfito de sodio, pirosulfito de sodio, L-cisteina y una mezcla de los mismos. La relación del antioxidante agregado es de 0 ~ 0.5 % (p/v) y el mínimo no es 0%. 20. La inyección de liposoma de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la inyección es polvo liofilizado para inyección, el cual comprende un lioprotector, y es preparada por liofilización . 21. La inyección de liposoma de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la inyección comprende las siguientes relaciones en peso de ingredientes: Clorhidrato de irinotecano 1 Fosfatidilcolina de soya hidrogenada 3.4-3.8 Polietilen glicol 2000-diesteroil fosfatildil etanolamina 0.34-0.38 colesterol 0.8-0.95 ácido etilen diamin tetraacético disódico 0.05-0.09 y la relación de colesterol a fosfatidilcolina de soya hidrogenada es de 1:4. proceso de preparación de la inyección de liposoma de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 15 a 21, caracterizado porque el proceso comprende el método de preparación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13. 23. El proceso de preparación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el proceso de preparación comprende además los siguientes pasos de: medición del volumen, esterilización y subempaquetado; ajustar la concentración de fármaco de liposoma, medir el volumen, esterilización por filtración, llenado a los frascos y sellado para obtener la inyección de liposoma; o agregar un lioprotector a la muestra de fármaco de liposoma, ajustar la concentración de fármaco, dosificar o medir el volumen, esterilización por filtración, llenado de los frascos, sellado, entonces liofilizar para obtener el polvo liofilizado para inyección.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2009/075298 WO2011066684A1 (zh) | 2009-12-03 | 2009-12-03 | 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2012005775A true MX2012005775A (es) | 2012-06-13 |
Family
ID=44114598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2012005775A MX2012005775A (es) | 2009-12-03 | 2009-12-03 | Liposoma de irinotecano o su clorhidrato y metodo para la preparacion de los mismos. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120282325A1 (es) |
| EP (1) | EP2508170B1 (es) |
| JP (1) | JP5645954B2 (es) |
| KR (2) | KR20120089754A (es) |
| CN (1) | CN102271659B (es) |
| AU (1) | AU2009356132B2 (es) |
| BR (1) | BR112012012151B8 (es) |
| CA (1) | CA2782911C (es) |
| CY (1) | CY1116811T1 (es) |
| DK (1) | DK2508170T3 (es) |
| ES (1) | ES2547698T3 (es) |
| HK (1) | HK1159482A1 (es) |
| HR (1) | HRP20150911T1 (es) |
| HU (1) | HUE027467T2 (es) |
| MX (1) | MX2012005775A (es) |
| PL (1) | PL2508170T3 (es) |
| PT (1) | PT2508170E (es) |
| RU (1) | RU2526114C2 (es) |
| SI (1) | SI2508170T1 (es) |
| SM (1) | SMT201500245B (es) |
| WO (1) | WO2011066684A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201203316B (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102935066B (zh) * | 2011-08-16 | 2014-09-17 | 齐鲁制药有限公司 | 一种伊立替康脂质体制剂及其制备方法 |
| BR112014009305B1 (pt) | 2011-10-21 | 2023-01-24 | Celator Pharmaceuticals Inc. | Composição lipossomal de fase gel liofilizada |
| KR101842279B1 (ko) * | 2012-03-29 | 2018-03-26 | 우석대학교 산학협력단 | 이리노테칸의 안정성증진을 위한 주사제용 조성물 |
| US9949927B2 (en) | 2012-04-10 | 2018-04-24 | The Regents Of The University Of California | Bis-polymer lipid-peptide conjugates and nanoparticles thereof |
| EP2841083B1 (en) * | 2012-04-10 | 2020-08-05 | The Regents of The University of California | Bis-polymer lipid-peptide conjugates and nanoparticles thereof |
| US9717724B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies |
| AU2013202947B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan |
| CN102697720B (zh) * | 2012-06-29 | 2014-01-15 | 海南灵康制药有限公司 | 盐酸伊立替康脂质纳米粒注射剂 |
| CN103181898B (zh) * | 2012-11-23 | 2016-03-09 | 杭州师范大学 | 一种奥沙利铂脂质体及其应用 |
| EA023079B1 (ru) * | 2012-12-24 | 2016-04-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения липосомальной формы иринотекана (варианты) |
| CN104906586A (zh) * | 2014-03-10 | 2015-09-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种盐酸伊立替康复合磷脂组合物、制备方法及其应用 |
| EP3138555B1 (en) | 2014-04-30 | 2020-10-28 | FUJIFILM Corporation | Liposome composition and production method therefor |
| US10098813B2 (en) * | 2014-09-03 | 2018-10-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Perfusion dosage form |
| CN105796495B (zh) * | 2014-12-29 | 2020-10-23 | 南京绿叶制药有限公司 | 一种盐酸伊立替康脂质体药物组合物及其制备方法 |
| US11318131B2 (en) | 2015-05-18 | 2022-05-03 | Ipsen Biopharm Ltd. | Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer |
| JP2017008047A (ja) * | 2015-06-25 | 2017-01-12 | 参天製薬株式会社 | 注射剤 |
| MX2018001659A (es) | 2015-08-20 | 2018-05-28 | Ipsen Biopharm Ltd | Terapia de combinacion que usa irinotecan liposomal y un inhibidor de poli(adp-ribosa) polimerasa (parp) para el tratamiento del cancer. |
| PT3337478T (pt) | 2015-08-21 | 2020-10-19 | Ipsen Biopharm Ltd | Combinação de fármacos compreendendo irinotecano lipossómico, oxaliplatina, 5-fluorouracilo e leucovorina para o tratamento do cancro do pâncreas metastático |
| BR112018006922B1 (pt) | 2015-10-16 | 2023-11-21 | Ipsen Biopharm Ltd | Composições de irinotecano lipossômico estabilizado para armazenamento |
| CN107281102A (zh) * | 2016-04-11 | 2017-10-24 | 江苏竞诺择生物医药科技有限公司 | 一种用于结直肠肿瘤治疗的药物微粒组合物 |
| CN107456456A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 伊立替康或其可药用盐在制备治疗乳腺癌的药物中的用途 |
| JP6878473B2 (ja) * | 2016-06-28 | 2021-05-26 | キメリックス インコーポレイテッド | ブリンシドフォビルの製剤 |
| CN106109415B (zh) * | 2016-07-26 | 2019-01-29 | 金华市人民医院 | 一种载喜树碱类抗肿瘤药物脂质体、制备方法及其应用 |
| JP2019533006A (ja) | 2016-09-09 | 2019-11-14 | アイリシス・インコーポレイテッド | リポソーム抗がん組成物 |
| UA126910C2 (uk) * | 2016-10-28 | 2023-02-22 | Ле Лаборатуар Сервьє | Ліпосомальний препарат для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення |
| EA201990979A1 (ru) * | 2016-11-02 | 2019-09-30 | Ипсен Биофарм Лтд. | Способы лечения рака желудочно-кишечного тракта с применением комбинационных видов терапии, содержащих липосомальный иринотекан и оксалиплатин |
| US10722465B1 (en) | 2017-12-08 | 2020-07-28 | Quicksilber Scientific, Inc. | Transparent colloidal vitamin supplement |
| CN109675047B (zh) * | 2019-01-07 | 2020-12-04 | 中国科学院化学研究所 | 一种对具有游离羟基的化合物进行脂质体修饰的方法 |
| US11291702B1 (en) | 2019-04-15 | 2022-04-05 | Quicksilver Scientific, Inc. | Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method |
| US11273124B2 (en) * | 2019-05-23 | 2022-03-15 | Brown University | Antifungal nanoparticles for targeted treatment of fungal infections |
| CN114177278A (zh) * | 2021-10-18 | 2022-03-15 | 山东多美康生物医药有限公司 | 脂质体制备 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6740335B1 (en) * | 1997-09-16 | 2004-05-25 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal camptothecin formulations |
| WO2000023052A1 (en) * | 1998-09-16 | 2000-04-27 | Alza Corporation | Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors |
| JP4555569B2 (ja) * | 2001-11-13 | 2010-10-06 | セレーター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 増強された血中安定性を有する脂質キャリア組成物 |
| AU2005240131C1 (en) * | 2004-05-03 | 2014-05-08 | Ipsen Biopharm Ltd. | Liposomes useful for drug delivery |
| WO2005117878A1 (ja) * | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Terumo Kabushiki Kaisha | イリノテカン製剤 |
| CN1326525C (zh) * | 2004-11-26 | 2007-07-18 | 复旦大学 | 10－羟基喜树碱长循环脂质体及其冻干制剂 |
| EP1976485A4 (en) * | 2005-12-22 | 2011-10-26 | Celator Pharmaceuticals Inc | LIPOSOMAL FORMULATIONS COMPRISING SECONDARY AND TERTIARY AMINES AND METHODS FOR THE PREPARATION OF SAID FORMULATIONS |
| US7489990B2 (en) * | 2006-07-17 | 2009-02-10 | Fehr Stephen L | Systems and methods for calculating and predicting near term production cost, incremental heat rate, capacity and emissions of electric generation power plants based on current operating and, optionally, atmospheric conditions |
| CN101019834A (zh) * | 2006-12-31 | 2007-08-22 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 注射用7－乙基－10羟基喜树碱脂质体的制备方法 |
| CN1994279A (zh) * | 2006-12-31 | 2007-07-11 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 注射用盐酸伊立替康脂质体的制备方法 |
| WO2008114274A1 (en) | 2007-03-19 | 2008-09-25 | Fresenius Kabi Onclology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
| CN101283983A (zh) * | 2007-10-26 | 2008-10-15 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物 |
-
2009
- 2009-12-03 AU AU2009356132A patent/AU2009356132B2/en not_active Ceased
- 2009-12-03 RU RU2012123875/15A patent/RU2526114C2/ru active
- 2009-12-03 PT PT98517840T patent/PT2508170E/pt unknown
- 2009-12-03 BR BR112012012151A patent/BR112012012151B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-03 KR KR1020127015958A patent/KR20120089754A/ko active Application Filing
- 2009-12-03 US US13/512,048 patent/US20120282325A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-03 DK DK09851784.0T patent/DK2508170T3/en active
- 2009-12-03 EP EP09851784.0A patent/EP2508170B1/en active Active
- 2009-12-03 CN CN2009801540269A patent/CN102271659B/zh active Active
- 2009-12-03 SI SI200931279T patent/SI2508170T1/sl unknown
- 2009-12-03 WO PCT/CN2009/075298 patent/WO2011066684A1/zh active Application Filing
- 2009-12-03 KR KR1020167033432A patent/KR101780915B1/ko active IP Right Grant
- 2009-12-03 MX MX2012005775A patent/MX2012005775A/es active IP Right Grant
- 2009-12-03 CA CA2782911A patent/CA2782911C/en active Active
- 2009-12-03 JP JP2012541296A patent/JP5645954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-03 ES ES09851784.0T patent/ES2547698T3/es active Active
- 2009-12-03 HU HUE09851784A patent/HUE027467T2/en unknown
- 2009-12-03 PL PL09851784T patent/PL2508170T3/pl unknown
-
2011
- 2011-12-28 HK HK11113962.4A patent/HK1159482A1/xx unknown
-
2012
- 2012-05-08 ZA ZA2012/03316A patent/ZA201203316B/en unknown
-
2015
- 2015-09-01 HR HRP20150911TT patent/HRP20150911T1/hr unknown
- 2015-10-09 SM SM201500245T patent/SMT201500245B/xx unknown
- 2015-10-21 CY CY20151100943T patent/CY1116811T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-21 US US15/464,922 patent/US10022365B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2012005775A (es) | Liposoma de irinotecano o su clorhidrato y metodo para la preparacion de los mismos. | |
| TWI355946B (en) | Proliposomal and liposomal compositions of poorly | |
| JP3903061B2 (ja) | 薬物を含有するナノ粒子およびその製造方法、ならびに当該ナノ粒子からなる非経口投与用製剤 | |
| JP4598908B2 (ja) | カチオン性リポソームとポリデオキシリボヌクレオチドとの複合体 | |
| CN103120645B (zh) | 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法 | |
| CN101474155A (zh) | 注射用肺靶向载药前体脂质体及其使用方法 | |
| WO2022160971A1 (zh) | 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂 | |
| JP2014133764A (ja) | ステロイド化合物を中間担体としたタクソールサブマイクロエマルション | |
| CN102188377A (zh) | 包载药物脂质体的制备方法 | |
| WO2008080369A1 (fr) | Composition liposomale stable | |
| CN102525930B (zh) | 一种硫辛酸脂质体注射剂 | |
| Na et al. | A solvent-assisted active loading technology to prepare gambogic acid and all-trans retinoic acid co-encapsulated liposomes for synergistic anticancer therapy | |
| Shakhmaiev et al. | Preparation and cardioprotective effect analysis of liposomal coenzyme Q10 | |
| TWI500430B (zh) | 伊立替康或鹽酸伊立替康脂質體及其製備方法 | |
| CN103040764B (zh) | 一种盐酸平阳霉素脂质体注射剂 | |
| CN102716085B (zh) | 一种盐酸托泊替康脂质体注射剂 | |
| US20160339041A1 (en) | Liposome comprising at least one cholesterol derivative | |
| JP2015010069A (ja) | ポリエンマクロライド系抗生物質の液状プレミックス製剤、その製造方法 | |
| CN102188711A (zh) | 包载药物类脂微粒的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |