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CN107281102A - 一种用于结直肠肿瘤治疗的药物微粒组合物 - Google Patents

一种用于结直肠肿瘤治疗的药物微粒组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及亚叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康的多组分包封的新型药用组合物。本发明采用的工艺技术，能形成稳定释放的脂质微粒组合物，发挥组合药物之间的协同作用，用于进展期结直肠肿瘤治疗方法的改进。

Description

一种用于结直肠肿瘤治疗的药物微粒组合物
技术领域
本发明涉及亚叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康的多组分包封的新型药用组合物，属于药物制剂技术领域。
背景技术
结直肠癌是常见的恶性肿瘤，根据2012年中国肿瘤登记年报，结直肠癌是中国发病率第三、死亡率第五的肿瘤，1998-2007年间的标化发病率为17.67/10万。在国内大城市中，结直肠癌已经超越胃癌，成为消化道第一位恶性肿瘤，发病率为56/10万(2013年)。
转移性结直肠癌患者一线化疗后会出现疾病进展，PS评分0～2分的患者积极接受二线化疗仍可生存获益。临床研究亦证实FOLFIRI与FOLFOX6方案在转移性结直肠癌患者的一线治疗中取得相似疗效，两个方案被公认为晚期结直肠患者的标准一线方案，并在一线治疗失败后可互为二线方案。国内外学者报道采用FOLFIRI方案二线治疗转移性结直肠癌的ORR为12％～38％，DCR60％～93％，mTTP3～6个月，mOS 9～12个月。
FOLFIRI化疗方案进展期结直肠癌治疗的标准方案之一。用药方式为：
伊立替康180mg/m2静脉输注30-120分钟，第一天；亚叶酸钙400mg/m2与伊立替康同时输注，第一天；氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注，然后600mg/m2持续静脉输注22小时，第一天和第二天，每两周重复。或者伊立替康180mg/m2静脉输注30-120分钟，第一天；亚叶酸钙400mg/m2与伊立替康同时输注，第一天；氟尿嘧啶400mg/m2静脉推注，第一天，然后1200mg/m2/d*2天持续静脉输注(总量2400mg/m2，输注46-48小时)，每两周重复。
FOLFIRI化疗方案主要不良反应为恶心、呕吐、粒细胞下降、肝功能损害、口腔黏膜炎、腹泻、乏力、脱发等。迟发性腹泻是伊立替康的一种剂量限制性不良反应，国外报道III/IV度发生率20％～30％。目前研究显示，联合化疗毒性来源于成员用药比例在体内无法长期保持，只能采用大剂量氟尿嘧啶实现药效。如通过制剂技术将现有成员药的用药以恒定比例保持，可以大大降低细胞毒性药物的给药量，提高治疗效果；此外，以往各自给药方式不同，静脉滴注给药时间长，为临床给药顺应性带来不便。通过药物组合方式，可以降低给药时间，病人治疗时间，降低给药差错率，提高治疗效率。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种亚叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康的多组分包封的新型药用组合物，能使亚叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康在体内长时间保持三者的比例，以发挥最大的药物作用。
多组分包封纳米脂质载体是指将两种或两种以上的药物包封至由磷脂双分子层构成的具有类似细胞结构的封闭囊泡中所形成的纳米脂质微粒。构成脂质载体的成分包括磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和胆固醇等，这些脂质成分无毒、无免疫原性，生物相容性好。药物被包封在平均粒径为50nm-1000nm的纳米脂质微粒中，体内半衰期将被大大延长。因此纳米脂质微粒能够控制被包封药物的释放速度，具有缓释作用，同时还能降低药物的毒性，提高药物的疗效。对于体内易被酶解的药物，纳米脂质微粒还能提供对药物的保护作用。纳米脂质载体不但可以包封水溶性药物(内水相中)，也可以包封脂溶性药物(双分子层中)。
不同的药物在体内往往具有不同的半衰期，当被多组分包封至纳米脂质微粒中后，药物的半衰期与纳米脂质微粒同步，即多个药物通过纳米脂质微粒载体进入体内后，在一定时间内拥有非常接近甚至相同的半衰期，将更好地发挥几种药物的协同作用。同时纳米脂质微粒具有缓释药物的能力，在降低药物毒性的基础上，有望在临床上实现以更高的剂量达到更好的疗效，或者更低的剂量实现相同的疗效。
综合上述内容，本发明采用的技术方案如下：
本发明的脂质微粒组合物由化合物亚叶酸钙、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康和纳米脂质微粒组成，其中亚叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康被共包封于纳米脂质微粒中，纳米脂质微粒包含一种带电荷的脂质稳定剂，有效平均粒径小于1000nm，优选小于400nm，更优选小于200nm。
本发明的纳米脂质微粒组合物，其中所述纳米脂质微粒的组分包括至少一种磷脂酰胆碱，一种带电荷的脂质稳定剂和一种磷脂膜流动性调节剂。
磷脂酰胆碱选自蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰胆碱(DMPC)，优选为二硬脂酰磷脂酰胆碱。
带电荷的脂质稳定剂选自甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油或硫酸胆固醇酯，磷脂酰甘油选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物，优选为甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰磷脂酰甘油。
磷脂膜流动性调节剂，优选自胆固醇。
将纳米脂质微粒组合物制备成冻干制剂，还包括冻干保护剂，所述的冻干保护剂选自蔗糖、海藻糖或甘露醇，优选为蔗糖。
一种纳米脂质微粒的制备方法如下：
将亚叶酸钙和氟尿嘧啶溶解于适量注射用水中；磷脂酰胆碱、带电荷的脂质和脂质膜流动性调节剂溶解于适量无水乙醇中；两者混匀后，采用高速剪切机以9000rpm以上的速度混合，加入含处方量蔗糖的水溶液，以低于6500rpm的速度混合均匀；低温缓慢蒸去有机溶剂，获得脂质微粒粗品；将脂质微粒粗品通过以800bar以上的压力通过高压均质机若干个循环，保持物料温度在30℃以下，减少粒径至1000nm以下；超滤除去未包封的药物，调节pH值，加入盐酸伊立替康水溶液，包封入纳米脂质微粒中。浓缩后分装，冷冻干燥后，即得注射用亚叶酸钙/氟尿嘧啶/盐酸伊立替康纳米脂质微粒。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的保护范围。
实施例1：注射用亚叶酸钙/氟尿嘧啶/盐酸伊立替康纳米脂质微粒
处方：
制备工艺：
1、将亚叶酸钙和氟尿嘧啶溶解于150mL注射用水中；
2、将二硬脂酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰甘油和胆固醇溶于150mL无水乙醇中；
3、两者混匀后，用IKA高速剪切机以10000rpm混匀，加入450mL含处方量蔗糖的水溶液，以6000rpm混匀；
4、以上溶液转移至旋转蒸发器中，缓慢蒸去有机溶剂，获得脂质微粒粗品；
5、将脂质微粒粗品通过以1000bar通过高压均质机3个循环，保持物料温度在30℃以下，减少粒径至约200nm；
6、超滤除去未包封的药物，调节pH值，加入盐酸伊立替康水溶液；
7、浓缩纳米脂质微粒至800mL；
8、以8mL/支灌装至50mL中性硼硅玻璃西林瓶中，冷冻干燥后，即得注射用亚叶酸钙/氟尿嘧啶/盐酸伊立替康纳米脂质微粒。
实施例2：亚叶酸钙/氟尿嘧啶/盐酸伊立替康纳米脂质微粒注射液
处方：
制备工艺：
1、将亚叶酸钙和氟尿嘧啶溶解于150mL注射用水中；
2、将二硬脂酰磷脂酰胆碱，甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇溶于150mL无水乙醇中；
3、两者混匀后，用IKA高速剪切机以10000rpm混匀，加入450mL注射用水，以6000rpm混匀；
4、以上溶液转移至旋转蒸发器中，缓慢蒸去有机溶剂，获得脂质微粒粗品；
5、将脂质微粒粗品通过以1000bar通过高压均质机3个循环，保持物料温度在30℃以下，减少粒径至约200nm；
6、超滤除去未包封的药物，调节pH值，加入盐酸伊立替康水溶液；
7、将纳米脂质微粒定容至1000mL；
8、以10mL/支灌装至10mL中性硼硅玻璃西林瓶中，加塞轧盖，即得亚叶酸钙/氟尿嘧啶/盐酸伊立替康纳米脂质微粒注射液。

Claims (17)

1.一种纳米脂质微粒组合物，所述纳米脂质微粒组合物由化合物亚叶酸钙、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康和纳米脂质微粒组成，其中亚叶酸钙、氟尿嘧啶和盐酸伊立替康被包封于纳米脂质微粒中，纳米脂质微粒包含一种带电荷的脂质稳定剂，其有效平均粒径小于1000nm。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述纳米脂质微粒的有效平均粒径小于400nm。
3.权利要求2所述的组合物，其中所述纳米脂质微粒的有效平均粒径小于200nm。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述纳米脂质微粒的组分包括至少一种磷脂酰胆碱，一种带电荷的脂质稳定剂和一种磷脂膜流动性调节剂。
5.权利要求3所述的组合物，其中带电荷的脂质稳定剂选自甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油或硫酸胆固醇酯，优选为甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油。
6.权利要求5所述的组合物，其中磷脂酰甘油选自二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰磷脂酰甘油(DOPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)中的任意一种或几种的混合物，优选为二硬脂酰磷脂酰甘油。
7.权利要求4所述的组合物，其中磷脂酰胆碱选自蛋黄磷脂酰胆碱(EPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)或二肉豆蔻酰磷磷脂酰胆碱(DMPC)，优选为二硬脂酰磷脂酰胆碱。
8.权利要求4所述的组合物，其中的磷脂膜流动性调节剂优选自胆固醇。
9.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的纳米脂质微粒和药学上可接受的载体。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包括液体状态或冷冻干燥状态的权利要求1的纳米脂质微粒。
11.一种药物组合物，所述药用组合物包含粒径小于400nm的亚叶酸钙、氟尿嘧啶、盐酸伊立替康、一种磷脂酰胆碱、一种带电荷的脂质稳定剂和一种磷脂膜流动性调节剂。
12.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计2％～10％的亚叶酸钙、以重量计7％～35％的氟尿嘧啶、以重量计1％～5％的盐酸伊立替康、以重量计35％～65％的磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～4％的带电荷的脂质稳定剂和以重量计10％～21％的磷脂膜流动性调节剂。
13.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计2％～6％的亚叶酸钙、以重量计7％～21％的氟尿嘧啶、以重量计1％～3％的盐酸伊立替康、以重量计50％～65％的磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～3％的带电荷的脂质稳定剂和以重量计17％～21％的磷脂膜流动性调节剂。
14.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计2％～10％的亚叶酸钙、以重量计7％～35％的氟尿嘧啶、以重量计1％～5％的盐酸伊立替康、以重量计35％～65％的二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～4％的甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和以重量计10％～21％的胆固醇。
15.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计2％～6％的亚叶酸钙、以重量计7％～21％的氟尿嘧啶、以重量计1％～3％的盐酸伊立替康、以重量计50％～65％的二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～3％的甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和以重量计17％～21％的胆固醇。
16.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计2％～10％的亚叶酸钙、以重量计7％～35％的氟尿嘧啶、以重量计1％～5％的盐酸伊立替康、以重量计35％～65％的二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～4％的二硬脂酰磷脂酰甘油和以重量计10％～21％的胆固醇。
17.一种药物组合物，所述药用组合物包含以重量计2％～6％的亚叶酸钙、以重量计7％～21％的氟尿嘧啶、以重量计1％～3％的盐酸伊立替康、以重量计50％～65％的二硬脂酰磷脂酰胆碱、以重量计0.5％～3％的二硬脂酰磷脂酰甘油和以重量计17％～21％的胆固醇。
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