KR20060118532A - C형 간염 바이러스 ns3/ns4a 세린 프로테아제의억제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 HCV 프로테아제 억제 활성을 지닌 신규 화합물, 및 당해 화합물의 제조방법에 관한 것이다. 다른 양태에서, 본 발명은 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이를 사용하여 HCV 프로테아제와 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
C형 간염 바이러스 NS3/NS4a 세린 프로테아제, HCV 프로테아제 억제 활성, HCV 프로테아제 관련 질환
Description
본 발명은 신규한 C형 간염 바이러스("HCV") 프로테아제 억제제, 이러한 억제제를 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물, 상기 억제제의 제조 방법, 및 상기 억제제를 C형 간염 및 관련 질환을 치료하는데 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히, HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 억제제로서의 신규한 매크로사이클릭 화합물(macrocyclic compound)에 관한 것이다. 본원은 2003년 12월 11일자로 출원된 미국 가특허원 제60/528,845호로부터의 우선권을 청구한다.
C형 간염 바이러스(HCV)는 비-A형, 비-B형 간염(NANBH), 특히 혈액-관련 NANBH(BB-NANBH)의 주요 유발제로서 관련시켜 온(+)-센스 일본쇄(single-stranded) RNA 바이러스이다[참조: 국제특허공개공보 WO 89/04669 및 유럽특허공개공보 EP 381 216]. NANBH는 기타 형태의 간 질환, 예를 들면, 알코올 중독증 및 1차적인 담즙성 간경변증 뿐만 아니라, 기타 유형의 바이러스-유도된 간 질환, 예를 들면, A형 간염 바이러스(HAV), B형 간염 바이러스(HBV), 델타 간염 바이러스(HDV), 사이 토메갈로바이러스(CMV) 및 엡슈타인-바르(Epstein-Barr) 바이러스(EBV) 유도된 간 질환과도 구별되어야 한다.
최근에, 폴리펩티드 프로세싱과 바이러스 복제에 필요한 HCV 프로테아제를 동정, 클로닝 및 발현하였다[예를 들면, 미국 특허 제5,712,145호 참조]. 이러한 대략 3000개 아미노산의 폴리단백질은 아미노 말단에서부터 카복시 말단까지, 뉴클레오캡시드 단백질(nucleocapsid protein)(C), 엔벨로프 단백질(envelope protein)(E1 및 E2) 및 몇몇 비-구조 단백질(NS1, 2, 3, 4a, 5a 및 5b)을 함유한다. NS3은 대략 68kda 단백질이고, HCV 게놈의 대략 1893개 뉴클레오티드에 의해 암호화되며, 다음 2가지의 독특한 도메인(domain)을 갖는다: (a) 대략 200개의 N-말단 아미노산으로 이루어진 세린 프로테아제 도메인; 및 (b) 상기 단백질의 C-말단에서의 RNA-의존적 ATPase 도메인. NS3 프로테아제는 키모트립신 계열의 구성원으로 간주되는데, 이는 단백질 서열, 전반적인 3차원 구조 및 촉매 작용 기전이 유사하기 때문이다. 기타 키모트립신-유사 효소는 엘라스타제, 인자 Xa, 트롬빈, 트립신, 플라스민, 유로키나제, tPA 및 PSA이다. HCV NS3 세린 프로테아제는 NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a 및 NS5a/NS5b 연결부에서의 상기 폴리펩티드(폴리단백질)의 단백질 분해에 관여하기 때문에, 바이러스 복제 동안 4가지 바이러스성 단백질을 생성시키는 것과 관계가 있다. 이로써, HCV NS3 세린 프로테아제가 항바이러스 화학요법시 관심을 끄는 표적이 되었다. 본 발명의 화합물은 이러한 프로테아제를 억제할 수 있다. 이들은 또한 C형 간염 바이러스(HCV) 폴리펩타이드의 프로세싱을 조절할 수 있다.
대략 6kda 폴리펩티드인 NS4a 단백질이, NS3의 세린 프로테아제 활성에 대한 조인자(co-factor)인 것으로 밝혀졌다. NS3/NS4a 세린 프로테아제에 의한 NS3/NS4a 연결부의 자가절단은 분자내에서(즉, 시스) 일어나는 반면, 기타 절단 부위는 분자간으로(즉, 트랜스) 프로세싱된다.
HCV 프로테아제에 대한 천연 절단 부위를 분석한 결과, P1에서는 시스테인이 존재하고 P1'에서는 세린이 존재하며, 이들 잔기는 NS4a/NS4b, NS4b/NS5a 및 NS5a/NS5b 연결부 내에 엄격하게 보존되어 있는 것으로 밝혀졌다. NS3/NS4a 연결부는 P1에서의 트레오닌 및 P1'에서의 세린을 함유한다. NS3/NS4a에서 Cys→Thr 치환은 상기 연결부에서 트랜스 프로세싱 보다는 시스 프로세싱을 필요로 하기 때문에 고려된 것이다[참조: 예를 들면, Pizzi et al.(1994) Proc. Natl. Acad. Sci(USA) 91:888-892, Failla et al.(1996) Folding & Design 1:35-42]. NS3/NS4a 절단 부위는 또한, 다른 부위 보다 돌연변이 발생을 보다 잘 허용한다[참조: Kollykhalov et al.(1994) J. Virol. 68:7525-7533]. 상기 절단 부위의 영역 상단부 내의 산성 잔기가 효율적인 절단에 필요한 것으로 또한 밝혀졌다[참조: Komoda et al.(1994) J. Virol. 68:7351-7357].
보고된 바 있는 HCV 프로테아제의 억제제로는 산화방지제[참조: 국제공개공보 WO 98/14181], 특정 펩티드 및 펩티드 동족체[참조: 국제공개공보 WO 98/17679; Landro et al.(1997) Biochem. 36:9340-9348, Ingallinella et al.(1998) Biochem. 37:8906-8914, Llinas-Brunet et al.(1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8:1713-1718], 70개 아미노산 폴리펩티드 에글린 c계 억제제[참조: Martin et al.(1998) Biochem. 37:11459-11468], 사람 췌장 분비성 트립신 억제제(hPSTI-C3) 및 미니바디 레퍼토리(minibody repertoires)(MBip) 중에서 선택된 억제제 친화물[참조: Dimasi et al.(1997) J. Virol. 71:7461-7469], cVHE2["낙타 적응화(camelized)" 가변 도메인 항체 단편][참조: Martin et al.(1997) Protein Eng. 10:607-614] 및 α1-안티키모트립신(ACT)[참조: Elzouki et al.(1997) J. Hepat. 27:42-28]이 있다. C형 간염 바이러스 RNA를 선택적으로 파괴시키도록 고안된 리보자임이 최근에 보고되었다[참조: BioWorld Today 9(217):4(November 10, 1998)].
또한, PCT 공개공보 WO 98/17679(1998. 4. 30자로 공개됨)(Vertex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496(F. Hoffmann-La Roche AG); 및 WO 99/07734(1999. 2. 18자로 공개됨)(Boehringer Ingelheim Canada Ltd.)를 참조할 수 있다.
HCV는 간경변증과, 간세포 암종의 유발에 밀접한 영향을 끼친다. 현재에는, HCV에 감염된 환자를 예측하기가 매우 어렵다. HCV 감염은 기타 형태의 간염 보다 치료하기가 더욱 어려운데, 이는 HCV 감염과 연관된 면역성 또는 병의 차도가 없기 때문이다. 현재의 데이터는, 간경변증으로 진단받은 지 4년 후의 생존율은 50% 미만임을 나타내고 있다. 절제 가능한 국재된 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 후 생존율은 10 내지 30%인 반면, 절제 가능하지 않은 국재된 간세포 암종이 있는 것으로 진단된 환자의 5년 후 생존율은 1% 미만이다.
하기 화학식의 펩타이드 유도체를 기술하고 있는, WO 00/59929[미국특허 제 6,608,027호; 양수인: 베링거 인겔하임(카나다) 리미티드(Boehringer Ingelheim(Canada) Ltd.); 2000년 10월 12일 공개]에 대해 참조한다:
HCV NS3 프로테아제의 억제제의 비사이클릭 유사체의 합성을 기술하고 있는 문헌[참조: A. Marchetti et al, Synlett, S1, 1000-1002(1999)]을 참조한다. 당해 문헌에 기술된 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
알릴 및 에틸 작용기(functionality)를 함유하는 특정의 α-케토아미드, α-케토에스테르 및 α-디케톤의 제조를 기술하고 있는 문헌[참조: W. Han et al, Bioorganic & Medicinal Chem. Lett,(2000) 10, 711-733]을 참조한다.
하기 화학식의 펩타이드 유도체를 기술하고 있는 WO 00/09558[양수인: 베링거 인겔하임 리미티드(Boehringer Ingelheim Limited); 2000년 2월 24일 공개]을 참조한다:
상기식에서,
각종 성분들은 상기 문헌에 정의되어 있다. 이러한 시리즈의 예시적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
하기 화학식의 펩타이드 유도체를 기술하고 있는 WO 00/09543[양수인: 베링거 인겔하임 리미티드; 2000년 2월 24일 공개]를 참조한다:
상기식에서,
다양한 성분들은 상기 문헌에 정의되어 있다. 이러한 시리즈의 예시적인 화합물은 하기 화학식의 화합물이 있다:
또한, 하기 화학식의 NS3 프로테아제 억제제를 기재하고 있는 미국 특허 제6,608,027호(카나다 소재의 베링거 인겔하임)를 참조한다:
상기식에서,
각종 잔기는 상기 특허에 정의되어 있다.
C형 간염에 대한 현재의 치료법으로는 인터페론-α(INFα), 및 리바비린(ribavirin)과 인터페론(interferon)의 배합 치료법이 있다[참조: Beremguer et al.(1998) Proc. Assoc. Am. Physicians 110(2):98-112]. 이들 치료법은 반응 지속율이 낮고 부작용을 자주 일으킨다[참조: Hoofnagle et al.(1997) N. Engl. J. Med. 336:347]. 현재, HCV 감염에 이용될 수 있는 백신은 전혀 없다.
C형 간염 바이러스의 NS3-세린 프로테아제 억제제로서 하기 화학식(여기서, R은 하기 문헌에 정의된 바와 같다)의 특정 화합물을 기술하고 있는, 2001년 10월 11일자로 공개된 WO 01/74768[양수인: 버텍스 파마슈티칼스 인크(Vertex Pharmaceuticals Inc)]를 또한 참조한다:
상기 언급한 WO 01/74768에 기재된 특정 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
또한, 프로테아제 억제제를 기술하고 있는 제WO02/18369호[양수인: 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company]을 참조한다. 당해 특허에 기술된 예시적 화합물은 다음 구조를 지닌다:
또한 브릿지된 비사이클릭 프로테아제 억제제를 기술하고 있는 제WO03/006490호를 참조한다. 당해 특허에 기술된 예시적인 화합물은 다음 구조를 지닌다:
PCT 공개공보 WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256; WO 02/08187; WO 02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251; 및 2002년 1월 18일자로 출원되어 계류중인 미국 특허원 제10/052,386호는 C형 간염 바이러스의 NS-3 세린 프로테아제 억제제로서 각종 유형의 펩타이드 및/또는 기타 화합물을 기술하고 있다. 더우기, 2003년 9월 26일자로 출원되어 계류중인 미국 특허원 제60/506,637호; 및 2003년 11월 20일자로 출원된 제60/-----(대리인 서류 번호: 제IN06122호)는 각종 유형의 프로테아제 억제제를 기술하고 있다. 이들 특허원의 기술내용은 본원에 참조로 인용된다.
HCV 감염에 대한 신규 치료 및 치료요법이 요구되고 있다. C형 간염의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선(amelioration)시 유용한 화합물도 요구되고 있다.
C형 간염의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선 방법이 요구되고 있다.
본원에 제공된 화합물을 사용하여 세린 프로테아제, 특히 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제의 활성을 조절하는 방법도 요구되고 있다.
본원에 기술된 화합물을 사용하여 HCV 폴리펩타이드의 프로세싱을 조절하는 방법도 요구되고 있다.
발명의 요약
위에서 언급한 제WO02/08244호 공보는 몇몇 화합물을 광범위하게 기술하고 있다. 본 출원인들은, 특정 유형의 화합물이 우수한 HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제 억제 활성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 따라서, 이의 많은 양태에서, 본 발명은 신규한 부류의 HCV 프로테아제 억제제, 하나 이상의 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조방법, 및 하나 이상의 이러한 화합물 또는 하나 이상의 이러한 제형을 사용하여 HCV를 치료 또는 예방하거나, 하나 이상의 C형 간염 증상을 개선시키는 방법을 제공한다. 또한, HCV 폴리펩타이드와 HCV 프로테아제의 상호작용을 조절하는 방법을 제공한다. 본원에 제공된 화합물중에서, HCV NS3/NS4a 세린 프로테아제 활성을 나타내는 화합물이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 화학식 1의 화합물, 또는 당해 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머(tautomer), 부분입체이성체 또는 라세메이트, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술한다:
상기 화학식 1에서,
R1은 H, OR8, NR9R10 또는 CHR9R10이고, 여기서, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬-, 아릴-, 헤테로알킬-, 헤테로아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬-, 아릴알킬- 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
E 및 J는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 R, OR, NHR, NRR7, SR, 할로 및 S(O2)R로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, E 및 J는 서로에 직접 연결되어 8원 사이클로알킬, 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고;
Z는 N(H), N(R) 또는 O이며, 단, Z가 O인 경우, G는 존재하거나 부재하고, G가 존재하고 Z가 O인 경우, G는 C(=O)이며;
G는 존재하거나 부재할 수 있고, G가 존재할 경우, G는 C(=O) 또는 S(O2)이며, G가 부재할 경우, Z는 Y에 직접 연결되고;
Y는 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R, R7, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 사이클로알킬-, 헤테로알킬-, 헤테로사이클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, (사이클로알킬)알킬-, (헤테로사이클릴)알킬-, 아릴-알킬-, 및 헤테로아릴-알킬-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 상기 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 1개 내지 6개의 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖고;
여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록시, 티오, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미도, 에스테르, 카복실산, 카바메이트, 우레아, 케톤, 알데하이드, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설폭사이드, 설폰, 설포닐 우레아, 하이드라지드 및 하이드록사메이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있다.
화학식 1의 화합물을 그 자체로 또는 본원에 기술된 하나 이상의 이들의 추 가의 적합한 제제와 함께 예를 들면, HCV, HIV, (AIDS 또는 후천성 면역 결핍증), 및 관련 질환와 같은 질병을 치료하고, C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제의 활성을 조절하고, HCV를 예방하거나, 또는 C형 간염의 하나 이상의 증상을 개선시키는데 유용할 수 있다. 이러한 조절, 치료, 예방 또는 개선은 본 발명의 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형을 사용하여 수행할 수 있다. 이론에 얽메임이 없이, HCV 프로테아제는 NS3 또는 NS4a 프로테아제일 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 이러한 프로테아제를 억제할 수 있다. 이들은 또한 C형 간염 바이러스(HCV) 폴리펩타이드의 프로세싱을 조절할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르를 기술하며, 여기서, 각종 잔기는 위에서 정의한 바와 같다.
다른 양태에서, R1은 NR9R10이고, 여기서, R9는 H이며, R10은 H 또는 R14이고, 여기서, R14는 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬-아릴-, 알킬-헤테로아릴-, 아릴-알킬-, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴-알킬-이다.
또 다른 양태에서, R14는 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
또 다른 양태에서, R2는 다음 식의 잔기로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
또 다른 양태에서, R3은 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
상기식에서,
R31은 OH 또는 O-알킬이고;
R32는 H, C(O)CH3, C(O)OtBu 또는 C(O)N(H)tBu이다.
또 다른 양태에서, R3은 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
상기식에서,
Y31은 OR, NHR 및 NRR7로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
Y32는 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
또 다른 양태에서, Z는 NH이다.
또 다른 양태에서, Z는 N(R)이다.
또 다른 양태에서, Z는 O이고; Z가 O인 경우, G는 존재할 수 있거나 부재하고, G가 존재할 경우 Z는 O이고 G는 C(=O)이다.
또 다른 양태에서, G는 존재하고 G는 C(=O) 또는 S(O2)이다.
또 다른 양태에서, G는 부재한다.
또 다른 양태에서, Y는 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
또 다른 양태에서, 잔기
는 다음 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다:
본 발명의 다른 양태에서는 표 1에 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일부를 기술한다. 또한 표 1에서는 본 발명의 화합물 일부에 대한 NS3/NS4a 세린 프로테아제 억제 활성[Ki*, 나노 몰(nanoMolar) 단위]을 기술한다.
위에서 사용된 것으로서, 및 본 기술내용을 통하여, 하기 용어들은, 달리 제시하지 않는 한, 다음 의미를 지니는 것으로 이해된다:
"환자"는 사람 및 동물 둘 다를 포함한다.
"포유동물"은 사람 및 기타 포유동물을 의미한다.
"알킬"은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 20개이고 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 12개이다. 더욱 바람직한 알킬 그룹은 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알킬 쇄에 부착됨을 의미한다. "저급 알킬"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 1 내지 약 6개인 그룹을 의미한다. "치환된 알킬"은, 알킬 그룹은 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 각각의 치환체는 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 아미노, -NH(알킬)-, -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, -N(알킬)2, 카복시 및 -C(O)O-알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 적합한 알킬 그룹의 비-제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다.
"알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알케닐 그룹은, 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이고; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6이다. 측쇄는, 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 직쇄 알케닐 쇄에 부착되어 있음을 의미한다. "저급 알케닐"은 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6개임을 의미한다. 용어 "치환된 알케닐"은, 알케닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 할로, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 시아노, 알콕시 및 -S(알킬)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있음을 의미한다. 적합한 알케닐 그룹의 비-제한적 예는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 옥테닐 및 데세닐을 포함한다.
"알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 15개인 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 12이며; 더욱 바람직하게는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 4이다. 측쇄는, 하나 이상의 저급 알킬 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필이 직쇄 알키닐 쇄에 부착된 것을 의미한다. "저급 알키닐"은, 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 쇄내 탄소수가 약 2 내지 약 6임을 의미한다. 적합한 알키닐 그룹의 비-제한적 예는 에티닐, 프로피닐, 2-부티닐 및 3-메틸부티닐을 포함한다. 용어 "치환된 알키닐"은, 알키닐 그룹이 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 각각의 치환체는 알킬, 아릴 및 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 탄소수가 약 6 내지 약 14, 바람직하게는 탄소수가 약 6 내지 약 10인 방향족의 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 아릴 그룹은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 아릴 그룹의 비-제한적 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"헤테로아릴"은 약 5 내지 약 14개의 환 원자, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개의 환 원자를 포함하는 방향족의 모노사이클릭 또는 다사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 하나 이상의 환 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황 단독 또는 이들의 조합이다. 바람직한 헤테로아릴은 약 5 내지 약 6개의 환 원자를 함유한다. "헤테로아릴"은, 동일하거나 상이할 수 있고 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있는 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 헤테로아릴 근명(root name) 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 적어도 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로아릴의 질소 원자는 상응하는 N-산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 헤테로아릴의 비-제한적 예는 피리딜, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리돈(N-치환된 피리돈 포함), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 옥스인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 벤조푸라자닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미딜, 피롤로피리딜, 이미다조피리딜, 이소퀴놀리닐, 벤조아자인돌릴, 1,2,4-트리아지닐, 벤조티아졸릴 등을 포함한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 예를 들면, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등과 같은 부분 포화된 헤테로아릴 잔기를 말한다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은, 아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 젠질, 2-펜에틸 및 나프탈레닐메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"알킬아릴"은, 알킬 및 아릴이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-아릴-그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아릴은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 알킬아릴 그룹의 비-제한적 예는 톨릴이다. 모 잔기에 대한 결합은 아릴을 통한다.
"사이클로알킬"은, 탄소수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족 모노- 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 환은 약 5 내지 약 7개의 환 원자를 함유한다. 사이클로알킬은, 동일하거나 상이할 수 있고 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"로 임의 치환될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함한다. 적합한 멀티사이클릭 사이클로알킬의 비-제한적 에는 1-데칼리닐, 노르보르닐, 아다만틸 등, 및 예를 들면, 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등과 같은 부분 포화된 종을 포함한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"환 시스템 치환체"는, 예를 들면, 환 시스템상에서 유용한 수소를 대체하는 방향족 또는 비-방향족 환 시스템에 부착된 치환체를 의미한다. 환 시스템 치환체는, 동일하거나 상이할 수 있으며 각각 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알킬아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 알킬헤테로아릴, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 할로, 니트로, 시아노, 카복시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아르알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아르알킬티오, 헤테로아르알킬티오, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(알킬), Y1Y2N-, Y1Y2N-알킬-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2- 및 -SO2NY1Y2(여기서, Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 아르알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다. "환 시스템 치환체"는 또한 환 시스템상에서 2개의 인접한 탄소 원자상의 2개의 유용한 수소(각각의 탄소상의 하나의 H)를 동시에 대체하는 하나의 잔기를 의미할 수 있다. 이러한 잔기의 예는 예를 들면, 와 같은 잔기를 형성하는 메틸렌 디옥시, 에틸렌디옥시, -C(CH3)2- 등이다.
"헤테로사이클릴"은, 환 원자수가 약 3 내지 약 10개, 바람직하게는 약 5 내지 약 10개인 비-방향족의 포화된 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템을 의미하며, 여기서, 환 시스템내 하나 이상의 원자는 탄소 이외의 성분, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황, 단독 또는 이들의 조합이다. 환 시스템에 존재하는 인접한 산소 및/또는 황 원자는 없다. 바람직한 헤테로사이클릴은 환 원자가 약 5 내지 약 6개이다. 헤테로사이클릴 근명 앞의 접두사 아자, 옥사 또는 티아는, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자 각각이 환 원자로 존재함을 의미한다. 헤테로사이클릴 환내 어떠한 -NH도, 예를 들면, -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) 그룹 등으로서 보호되어 존재할 수 있으며, 이러한 보호는 또한 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 헤테로사이클릴은 동일하거나 상이할 수 있으며 본원에 정의한 바와 같은 하나 이상의 "환 시스템 치환체"에 의해 임의 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴의 질소 또는 황 원자는 상응하는 N-산화물, S-산화물 또는 S,S-이산화물로 임의 산화될 수 있다. 적합한 모노사이클릭 헤테로사이클릴 환의 비-제한적 예는 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 락탐, 락톤 등을 포함한다.
본 발명의 헤테로-원자 함유 환 시스템에서, N, O 또는 S에 인접한 탄소 원자상에 하이드록실 그룹이 없으며, 다른 헤테로원자에 인접한 탄소상에 N 또는 S 그룹이 없음을 인지하여야 한다. 따라서, 예를 들면, 환 에서 2 및 5로 표시된 탄소에 직접 부착된 -OH는 없다.
"알키닐알킬"은, 알키닐 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 알키닐-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 알키닐알킬은 저급 알키닐 및 저급 알킬 그룹을 함유한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다. 적합한 알키닐알킬 그룹의 비-제한적 예는 프로파르길메틸을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은, 헤테로아릴 및 알킬이 앞서 기술한 바와 같은 헤테로아릴-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 헤테로아르알킬은 저급 알킬 그룹을 포함한다. 적합한 아르알킬 그룹의 비-제한적 예는 피리딜메틸 및 퀴놀린-3-일메틸을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 알킬을 통한다.
"하이드록시알킬"은, 알킬이 앞서 정의한 바와 같은 HO-알킬- 그룹을 의미한다. 바람직한 하이드록시알킬은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 하이드록시알킬 그룹의 비-제한적 예는 하이드록시메틸 및 2-하이드록시에틸을 포함한다.
"아실"은, 각종 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 H-C(O)-, 알킬-C(O)- 또는 사이클로알킬-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 바람직한 아실은 저급 알킬을 포함한다. 적합한 아실 그룹의 비-제한적 예는 포르밀, 아세틸 및 프로파노일을 포함한다.
"아로일"은, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-C(O)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다. 적합한 그룹의 비-제한적 예는 벤조일 및 1-나프토일을 포함한다.
"알콕시"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시 그룹의 비-제한적 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 및 n-부톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아릴옥시"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시 그룹의 비-제한적 예는 페녹시 및 나프톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"아르알킬옥시"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-O- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬옥시 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시 및 1- 또는 2-나프탈렌메톡시를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 에테르 산소를 통한다.
"알킬티오"는, 알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 메틸티오 및 에틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아릴티오"는, 아릴 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아릴-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴티오 그룹의 비-제한적 예는 페닐티오 및 나프틸티오를 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"아르알킬티오"는, 아르알킬 그룹이 앞서 기술한 바와 같은 아르알킬-S- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알킬티오 그룹의 비-제한적 예는 벤질티오이다. 모 잔기에 대한 결합은 황을 통한다.
"알콕시카보닐"은 알킬-O-CO- 그룹을 의미한다. 적합한 알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아릴옥시카보닐"은 아릴-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아릴옥시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 페녹시카보닐 및 나프톡시카보닐을 포함한다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"아르알콕시카보닐"은 아르알킬-O-C(O)- 그룹을 의미한다. 적합한 아르알콕시카보닐 그룹의 비-제한적 예는 벤질옥시카보닐이다. 모 잔기에 대한 결합은 카보닐을 통한다.
"알킬설포닐"은 알킬-S(O2)-그룹을 의미한다. 바람직한 그룹은, 알킬 그룹이 저급 알킬인 것들이다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
"아릴설포닐"은 아릴-S(O2)- 그룹을 의미한다. 모 잔기에 대한 결합은 설포닐을 통한다.
용어 "치환된"은, 정의된 원자상의 하나 이상의 수소가 나타낸 그룹으로부터 선택된 것으로 치환됨을 의미하나, 존재하는 상황에서 지정된 원자의 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 안정한 화합물을 생성한다. 치환체 및/또는 변이체의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다. "안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는, 충분히 양호하여 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되고 제형이 유효한 치료제로 되는 화합물을 의미한다.
용어 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"는, 치환체, 화합물, 조합 제제 등의 수를 나타내는 경우, 문맥에 따라 존재하거나 가할 수 있는 화학적으로 및 물리적으로 허용되는 치환체, 화합물, 조합제제 등의 적어도 하나, 및 최대 수 이하를 의미한다. 이러한 기술 및 지식은 당해 분야의 숙련가들의 기술내에서 익히 공지되어 있다.
용어 "임의 치환된"은 명시된 그룹, 라디칼 또는 잔기에 의한 임의의 치환을 의미한다.
화합물에 대한 용어 "분리된" 또는 "분리된 형태"는 합성 과정으로부터 분리된 후 상기 화합물 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합의 물리적 상태를 말한다. 화합물에 대한 용어 "정제된" 또는 "정제된 형태"는 본원에 기술된 정제 과정 또는 과정들로부터 수득되거나 본원에 기술된 표준 분석기술 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 것으로 특징지우기에 충분한 순도로, 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지된 상기 화합물의 물리적 상태를 말한다.
본원의 내용, 반응식, 실시예 및 표에서 충족되지 않은 원자가를 갖는 어떠한 헤테로원자도 원자가를 충족시키기 위한 충분한 수의 수소 원자(들)을 지니는 것으로 추측됨에 주목하여야 한다.
화합물내 작용 그룹이 "보호된"으로 명명되는 경우, 이는, 화합물이 반응에 적용되는 경우 그룹이 보호된 부위에서 목적하지 않은 부 반응이 제외되도록 개질된 형태임을 의미한다. 적합한 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에 의해 및 예를 들면, 문헌[참조: T. W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis(1991), Wiley, New York]과 같은 표준 교서를 참조함으로써 인지될 것이다.
어떠한 변수(예: 아릴, 헤테로사이클, R2 등)이 어떠한 구서체 또는 화학식 I의 화합물에 1회 이상 존재하는 경우, 각각의 존재시 이의 정의는 모든 다른 존재시 이의 정의에 독립적이다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "조성물"은 명시된 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물, 및 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 전구약물 및 용매화물이 또한 본원에서 고려된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "전구약물"은 환자에 투여시 대사 과정 도는 화학 과정에 의해 화학적으로 전환되어 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 및/또는 용매화물을 생성하는 약물 전구체인 화합물을 나타낸다. 전구약물의 논의는 둘다 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987) Edward B. Roche, ed. , American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press]에서 제공된다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 연합을 의미한다. 이러한 물리적 연합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자내에 혼입되는 경우 분리될 수 있게 된다. "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. "수화물"은, 용매 분자가 H2O인 용매화물이다.
"유효량" 또는 치료학적 유효량"은 CDK를 억제하고 목적하는 치료효과, 개선효과, 억제 효과 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 본 발명의 화합물 또는 조성물의 양을 기술하는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 또한 본 발명의 영역내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 참조는, 달리 제시하지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산과 함께 형성된 산성 염, 및 무기 및/또는 유기 염기와 함께 형성된 염기성 염을 나타낸다. 또한, 화학식 I의 화합물이 이에 한정되지 않으나, 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기 및, 이에 한정되지 않으나 카복실산과 같은 산성 잔기 둘 다를 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에 사용된 것으로서 용어 "염(들)"내에 포함된다. 다른 염도 또한 유용하나, 약제학적으로 허용되는(즉, 비-독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들면, 화학식 I의 화합물을 염이 침전되는 것과 같은 매질 또는 수성 매질속에서 등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킨 후 동결건조시켜 형성시킬 수 있다.
예시적인 산 부가 염은 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(또한 토실레이트로서 공지됨) 등을 포함한다. 또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염을 형성하는데 적합한 것으로 일반적으로 고려되는 산이 문헌[참조: P. Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection 및 Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217 ; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D. C. 이들의 웹사이트 상]에 논의되어 있다. 이러한 기술은 본원에 참조로 인용된다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 나트륨, 리튬 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과 같은 유기 염기(예를 들면, 유기 아민)와의 염, 및 아르기닌, 라이신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 그룹은 저급 알킬 할라이드(예: 메틸, 에틸 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 설페이트(예: 디메틸, 디에틸 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예: 데실, 라우릴 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예: 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 및 기타와 같은 제제로 4급화될 수 있다.
모든 이러한 산 염 및 염기 염은 본 발명의 영역내의 약제학적으로 허용되는 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 동일한 것으로 고려된다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 에스테르는 다음 그룹을 포함한다: (1) 하이드록시 그룹의 에스테르화에 의해 수득된 카복실산 에스테르, 여기서, 에스테르 그룹화의 카복실산 부위의 비-카보닐 잔기는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예: 아세틸, n-프로필, t-부틸 또는 n-부틸), 알콕시알킬(예: 메톡시메틸), 아르알킬(예: 벤질), 아릴옥시알킬(예: 페녹시메틸), 아릴(예: 예를 들면, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 또는 아미노로 임의 치환된 페닐); (2) 알킬- 또는 아르알킬설포닐(예: 메탄설포닐)과 같은 설포네이트 에스테르; (3) 아미노산 에스테르(예: L-발릴 또는 L-이소루이실); (4) 포스포네이트 에스테르 및 (5) 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르. 포스페이트 에스테르는 또한 예를 들면, C1-20알콜 또는 이의 반응성 유도체에 의해, 또는 2,3-디(C6-24)아실 글리세롤에 의해 에스테르화될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물은 이들의 토우토머 형(예를 들면, 아미드 또는 이미노 에테르)로 존재할 수 있다. 모든 이러한 토우토머 형은 본 발명의 일부로 본원에서 고려된다.
거울상이성체형(이는 심지어 비대칭 탄소의 부재하에서도 존재할 수 있다), 회전이성체 형, 아트로프이성체형 및 부분입체이성체 형을 포함하는, 각종 치환체상의 비대칭 탄소에 기인하여 존재할 수 있는 것들과 같은, 본 발명의 화합물(본 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물, 및 전구약물의 염 및 용매화물 포함)의 모든 입체이성체(예를 들면, 기하이성체, 광학 이성체 등)는 위치 이성체(예: 4-피리딜 및 3-피리딜)에서와 같이, 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물의 개개의 입체이성체는 예를 들면, 다른 이성체와 실질적으로 유리될 수 있거나, 또는 예를 들면 라세메이트로서 또는 모든 다른, 또는 다른 선택된 입체이성체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 키랄 중심은 IUPAC 1974 추천에 의해 정의되는 바와 같은 S 또는 R 배위를 지닐 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "전구약물" 등의 사용은 본 발명의 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 위치 이성체, 라세메이트 또는 전구약물의 염, 용매화물 및 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물, 및 이의 염, 용매화물 및 전구약물은 이들의 다형체로 존재할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 다형태형, 및 화학식 1의 화합물의 염, 용매화물 및 전구약물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
모든 이러한 다형체형 또는 형들은 본 발명의 일부로서 본원에서 고려된다.
본원에 논의된 치료학적 적용을 위한 화학식 1의 화합물의 용도는 각각의 화합물 자체에 또는 예를 들면, 다음 단락에서 나열한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 조합 또는 조합물에 적용가능하다. 동일한 이해가 또한 이러한 화합물 또는 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 화합물 또는 화합물들을 포함하는 치료 방법에 적용된다.
본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 지닐 수 있으며; 특히, 화학식 1의 화합물은 HCV 프로테아제의 억제제일 수 있고, 각각의 화합물 자체 또는 하나 이상의 화학식 1의 화합물들은 화학식 1로부터 선택된 하나 이상의 화합물과 조합시킬 수 있다. 화합물(들)은 예를 들면, HCV, HIV, (AIDS, 후천성 면역 결핍 증후군), 및 관련 질환을 치료하고, C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제의 활성을 조절하고, HCV를 예방하거나, 또는 C형 간염의 하나 이상의 증상을 개선시키는데 유용할 수 있다.
화학식 1의 화합물은 HCV 프로테아제와 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조시 사용할 수 있으며, 예를 들어, 당해 방법은 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 긴밀하게 접촉시킴을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 일반적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 희석제, 부형제 또는 담체(총괄적으로 본원에서 담체 물질로 언급됨)를 추가로 포함한다. 이들의 HCV 억제 활성으로 인하여, 이러한 약제학적 조성물은 C형 간염 및 관련 질환을 치료하는데 있어서의 유용성을 지닌다.
여전히 다른 양태에서, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 기술한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에서, 활성 성분은 통상적으로 의도된 투여형, 즉, 경구 정제, 캅셀제(고체-충전되거나, 반-고체 충전되거나, 또는 액체 충전됨), 구성용 산제, 경구 젤, 엘릭서르제(elixir), 분산성 입제, 시럽제, 현탁제 등과 관련하여 적절하게 선택된 적합한 담체 물질과 함께 투여될 것이다. 예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분을 락토즈, 전분, 슈크로즈, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 활석, 만니톨, 에틸 알콜(액체형) 등과 같은 어떠한 경구용 비-독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 배합될 수 있다. 바람직하거나 필요할 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물내에 혼입될 수 있다. 산제 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다.
적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검(예: 아카시아), 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스를 포함한다. 윤활제중에서, 이들 투여형, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등에서 사용하기 위해 언급될 수 있다. 붕해제는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아검 등을 포함한다.
감미제, 풍미제 및 방부제가 또한 경우에 따라 포함될 수 있다. 상기 나타낸 용어의 일부, 즉, 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제 등은 하기에 더욱 상세힌 논의한다.
또한, 본 발명의 조성물은 치료학적 효과, 즉, HCV 억제 활성 등을 최적화시키기 위한 성분들 또는 활성 성분들 하나 이상의 속도 조절된 방출을 제공하기 위해 서방형으로 제형화될 수 있다. 서방용으로 적합한 용량 형은 활성 성분과 함께 함침되고 이러한 함침되거나 봉입된 다공성 중합체 매트릭스를 함유하는 정제형 또는 캅셀로 성형된 다양한 붕해 속도 또는 조절된 방출성의 중합체성 매트릭스의 층을 함유하는 적층된 정제를 포함한다.
액체형 제제는 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 예로서 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구 용액, 현탁액 및 유액용 감미제 및 유백제의 첨가가 언급될 수 있다. 액체형 제제는 또한 비강내 투여용 액제를 포함할 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압착 가스, 예를 들면, 질소와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 존재할 수 있는 분말 형태의 고체 및 액체를 포함할 수 있다.
좌제를 제조하기 위해, 코코아 버터와 같은 지방산 글리세라이드의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용융시키고, 활성 성분을 교반 또는 유사한 혼합에 의해 균질하게 분산시킨다. 이후에 용융된 균질 혼합물을 편리한 크기의 주형에 부어, 냉각되도록 함으로써 고화시킨다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용의 액체형 제제로 전환시킬 의도의 고체형 제제가 포함된다. 이러한 액체형은 액제, 현탁제 및 유제를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달가능할 수 있다. 경피 조성물은 크림제, 로션제, 에어로졸제 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 당해 목적을 위해 당해 분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패취(patch) 속에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경구적으로, 정맥내, 비강내 또는 피하내 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 단위 용량형인 제제를 포함할 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 예를 들면, 바람직한 목적을 달성하기에 효과적인 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 적합한 크기의 단위 투여량으로 아분(subdividing)된다.
제제 단위 투여량 중의 본 발명의 활성 조성물의 양은 일반적으로 특정 적용에 따라 약 1.0 밀리그람 내지 약 1,000 밀리그람, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 950 밀리그람, 더욱 바람직하게는 약 1.0 내지 약 500 밀리그람, 및 통상적으로 약 1 내지 약 250 밀리그람으로 변하거나 조절될 수 있다. 사용된 실제 용량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다. 이러한 기술은 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다.
일반적으로, 활성 성분을 함유하는 사람 경구 용량형은 1일당 1 또는 2회 투여될 수 있다. 투여량 및 투여 횟수는 주치의의 판단에 따라 조절될 것이다. 일반적으로 추천되는 경구 투여용의 1일 용량 섭생(regimen)은 단일 또는 분복 투여량으로 1일에 약 1.0 밀리그람 내지 약 1,000 밀리그람의 범위일 수 있다.
일부 유용한 용어는 하기 기술된다:
캅셀제-는 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유하거나 함유하기 위한 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알콜 또는 변성된 젤라틴 또는 전분으로 제조된 특정 용기 또는 봉입물을 말한다. 경질 쉘 캅셀제(hard shell capsule)는 통상적으로 비교적 높은 겔 강도의 뼈와 돼지 피부 젤라틴의 배합물로 제조된다. 캅셀제 자체는 소량의 염료, 불투명제, 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.
정제-는 적합한 희석제와 활성 성분을 함유하는 압착되거나 성형된 고체 용량형을 말한다. 정제는 습윤 과립화, 무수 과립화 또는 압착에 의해 수득된 혼합물 또는 과립화물을 압착시켜 제조할 수 있다.
경구 겔-은 친수성 반-고체 매트릭스내에 분산되거나 가용화된 활성 성분을 말한다.
구성용 산제는 활성 성분과 물 또는 쥬스에 현탁될 수 있는 적합한 희석제를 함유하는 분말 배합물을 말한다.
희석제-는 조성물 또는 용량형의 주요 부분을 일반적으로 구성하는 물질을 말한다. 적합한 희석제는 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 소르비톨과 같은 당; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유도된 전분; 및 미세결정성 셀룰로즈와 같은 셀룰로즈를 포함한다. 조성물중 희석제의 양은 총 조성물의 약 10중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60 중량%, 심지어 더욱 바람직하게는 약 12 내지 약 60 중량%의 범위일 수 있다.
붕해제-는 의약을 분해(붕해)시켜 방출시키는 것을 돕는 조성물에 첨가된 물질을 말한다. 적합한 붕해제는 전분; "냉수 가용성" 개질된 전분, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 전분; 천연 및 합성 검, 예를 들면, 로쿠스트 콩(locust bean), 카라야(karaya), 구아(gua), 트라가칸트 및 아가; 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 미정질 셀룰로즈 및 가교결합된 미정질 셀룰로즈, 예를 들면, 나트륨 크로스카멜로즈; 알기네이트, 예를 들면 알긴산 및 나트륨 알기네이트; 점토, 예를 들면, 벤토나이트; 및 기포제 혼합물을 포함한다. 조성물중 붕해제의 양은 조성물을 기준으로 하여, 약 2 내지 약 15 중량%, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 10 중량%의 범위일 수 있다.
결합제-는 결합하는 물질 또는, 과립을 형성하여 제형속에서 "접착제"로서 작용함으로써 함께 및 이들을 접성이 되도록 하는 "아교" 분말을 말한다. 결합제는 희석제 또는 벌크화제(bulking agent) 속에서 이미 유용한 접착 강도를 가한다. 적합한 결합제는 슈크로즈와 같은 당; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유도된 전분; 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸트와 같은 천연 검; 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 암모늄 칼슘 알기네이트와 같은 해조류의 유도체; 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈와 같은 셀룰로즈성 물질; 폴리비닐피롤리돈; 및 마그네슘 알루미늄 실리케이트와 같은 무기물을 포함한다. 조성물중 결합제의 양은 조성물의 약 2 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 10 중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6 중량%의 범위일 수 있다.
윤활제-는 압착된 후 마찰 또는 마모를 감소시킴으로써 정제, 입제 등이 주형 또는 다이로부터 방출되도록 하기 위해 용량형에 가해진 물질을 말한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트와 같은 금속성 스테아레이트; 스테아르산; 고 융점 왁스; 및 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-루이신과 같은 수용성 윤활제를 포함한다. 윤활제는 일반적으로 압착전 최종 마지막 단계에 가해지는데, 이는, 이들이 입제의 표면 및 이들과 정제 프레스의 부품 사이에 존재하여야 하기 때문이다. 조성물중 윤활제의 양은 조성물당 약 0.2 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5 중량%의 범위일 수 있다.
활주제-는 과립화의 유동 특성을 증진시키고 케이킹을 방지함으로써 유동이 부드럽고 균일하도록 하는 물질이다. 적합한 활주제는 이산화규소 및 활석을 포함한다. 조성물중 활주제의 양은 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2 중량%의 범위일 수 있다.
착색제-는 조성물 또는 용량 형에 대한 착색을 제공하는 부형제이다. 이러한 부형제는 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적합한 흡착제 위에 흡착된 식품 등급 염료 및 식품 등급 염료들을 포함할 수 있다. 착색제의 양은 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1 중량%로 변할 수 있다.
생이용성-은 표준물 또는 대조물과 비교하여 활성 약물 성분 또는 치료적 잔사가, 투여된 용량형으로부터 전신계 순환내로 흡착된 비율 및 정도를 말한다.
정제를 제조하기 위한 통상의 방법은 알려져 있다. 이러한 방법은 압착에 의해 제조된 과립화의 압착 및 직접적인 압착과 같은 무수 방법, 또는 습윤 방법, 또는 기타 특정 과정을 포함한다. 예를 들어, 캅셀제, 좌제 등과 같은 투여용의 기타 형을 제조하기 위한 통상의 방법은 또한 잘 공지되어 있다.
본 발명의 다른 양태는 예를 들면, C형 간염 등과 같은 질병의 치료를 위해 위에서 기술한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물의 용도를 기술한다. 당해 방법은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 이러한 치료가 요구되거나 이러한 질병을 가진 환자에게 투여함을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들면 항바이러스제 및/또는 면역조절제와 함께와 같은 배합 치료요법(예: 이중 배합, 삼중 배합 등) 유형 또는 단독치료요법 유형으로 사람에서 HCV의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 항바이러스제 및/또는 면역조절제의 예는 리바비린(제조원: 쉐링-플라우 코포레이션, 미국 뉴저지주 매디슨 소재) 및 LevovirinTM(제조원: ICN 파마슈티칼스, 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재), VP 50406TM(제조원: 리로파마, 인코포레이티드, 미국 펜실바니아 엑스톤 소재), ISIS 14803TM(제조원: ISIS 파마슈티칼스, 미국 캘리포니아주 칼스바드 소재), HeptazymeTM(제조원: 리보자임 파마슈티칼스, 미국 콜로라도주 보울더 소재), VX 497TM(제조원: 버텍스 파마슈티칼스, 미국 매사츄세츠주 캠브리지 소재), ThymosinTM(제조원: 사이클론 파마슈티칼, 미국 캘리포니아주 산 마테오 소재), MaxamineTM(제조원: 막심 파마슈티칼스, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재), 마이코페놀레이트 모페틸(제조원: 호프만-라로슈, 미국 뉴저지 주 뉴클리 소재), 인터페론(예를 들면, 인터페론-알파, PEG-인터페론 알파 접합체) 등을 포함한다. "PEG-인터페론 알파 접합체"는 PEG 분자에 공유적으로 부착된 인터페론 알파 분자이다. 예시적인 PEG-인터페론 알파 접합체는 페길화된 인터페론 알파-2a(예: 상표명 PegasysTM하에 시판)의 형태의 인터페론 알파-2a(RoferonTM, 호프만 라-로슈 제조원, 미국 뉴 저지주 뉴틀리 소재), 페길화된 인터페론 알파-2b(상표명 PEG-IntronTM하에 시판) 형태의 인터페론 알파-2b(IntronTM, 쉐링-플라우 코포레이션에서 시판), 인터페론 알파-2c(Berofor AlphaTM, 베링거 인겔하임 제조원, 독일 인겔하임 소재) 또는 천연적으로 존재하는 인터페론 알파의 콘센서스 서열의 측정으로 정의된 것으로서 콘센서스 인터페론(InfergenTM, 제조원: 암젠, 미국 캘리포니아주 타운잰드 옥크스 소재)을 포함한다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 화합물의 토우토머, 회전이성체, 거울상이성체 및 기타 입체이성체를 또한 포함한다. 따라서, 당해 분야의 숙련가가 인지하는 바와 같이, 본 발명의 화합물중 일부는 적합한 이성체 형으로 존재할 수 있다. 이러한 변형은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 다른 양태는 본원에 기술된 화합물을 제조하는 방법을 기술한다. 당해 화합물은 당해 분야에 공지된 수개의 기술로 제조할 수 있다. 대표적인 예시적 과정은 다음 반응식에 요약되어 있다. 본원에 기술된 설명은 또한 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 대안적인 메가니즘적 경로 및 유사 구조도 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
하기 나열한 반응식이 몇 가지 대표적인 본 발명의 화합물의 제조를 기술하지만, 천연 및 비천연 아미노산 둘 다중 어느 것의 적합한 치환도 이러한 치환을 기준으로 한 목적 화합물의 형성을 가져올 것이다. 이러한 병형은 본 발명의 영역내에 있는 것으로 고려된다.
하기 기술된 과정을 위해, 다음 약어가 사용된다:
THF: 테트라하이드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
AcOH : 아세트산;
HOOBt: 3-하이드록시-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온
EDCl: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
NMM: N-메틸모르폴린
ADDP: 1,1'-(아조디카르보빌)디피페리딘
DEAD: 디에틸아조디카복실레이트
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸 에테르
DMSO: 디메틸설폭사이드
HOBt: N-하이드록시벤조트리아졸
PyBrOP: 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DCM: 디클로로메탄
DCC: 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시
Phg: 페닐글라이신
Chg: 사이클로헥실글라이신
Bn: 벤질
Bzl: 벤질
Et: 에틸
Ph: 페닐
iBoc: 이소부톡시카보닐
iPr: 이소프로필
tBu 또는 But: 3급-부틸
Boc: 3급-부틸옥시카보닐
Cbz: 벤질옥시카보닐
Cp: 사이클로펜틸디에닐
Ts: p-톨루엔설포닐
Me: 메틸
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
DMAP: 4-N,N-디메틸아미노피리딘
BOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)헥사플루오로포스페이트
PCC: 피리디늄클로로크로메이트
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실라자이드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴아미드)
NaHMDS: 나트륨 헥사메틸디실라자이드 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴아미드)
LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라자이드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)
10% Pd/C: 탄소상 10% 팔라듐(중량%).
제조 실시예 1
단계 A
150mL의 무수 디클로로메탄 및 150mL의 무수 DMF중 피라진카복실산 1a(3g)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 6.03g)으로 처리하였다. L-사이클로헥실글라이신 하이드로클로라이드 1b(1.2당량, 6.03g)을 소 부분씩 가하였다. 이후에, N-메틸모르폴린(4당량, 10mL, d 0.920)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점 진적으로 가온시키고 20시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 500mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(100mL), 수성 1N HCl(100mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 5:95 내지 3:7)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다.
단계 B
270mL의 THF/MeOH/물의 1:1:1의 혼합물중 메틸 에스테르 1c(6.5g)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수산화리튬 일수화물(2.5 당량, 2.45g)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 TLC(아세톤/헥산; 2:8)으로 모니터하였다. 모든 출발 물질이 소모된 경우, 반응 혼합물을 100mL의 수성 1N HCl로 처리하고 혼합물을 로토뱁(rotovap)상에서 농축시켰다. 디클로로메탄(250mL)을 가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x80mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 백색 고체로서의 생성물을 수득하였다.
단계 C
아미노 에스테르 1e를, Boc-보호된 아미노산을 메탄올성 HCl(탈보호를 위하여 디옥산중의 4M HCl을 또한 사용하였다)로 환원시키는 것을 제외하고는, Boc 그룹을 문헌[참조: R. Zhang and J. S. Madalengoitia(J. Org. Chem. 1999, 64, 330)]의 방법에 따라 제조하였다.
(주: 보고된 합성의 변화에서, 설포늄 일라이드(ylide)는 상응하는 포스포늄 일라이드로 대체시켰다).
단계 D
무수 CH2Cl2/DMF(50mL, 1:1)중 Boc-3급-Leu 1f[플루카(Fluka) 제조원, 5.0g, 21.6mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 아민 하이드로클로라이드 1f(5.3g, 25.7mmol), NMM(6.5g, 64.8mmol) 및 BOP 시약(11.6g, 25.7mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 수성 HCl(1M)로 희석시키고, CH2Cl2로 추 출하였다. 합한 유기 층을 수성 1M HCl, 포화된 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)로 건조시키고, 여과하며 진공하에 농축시키고 크로마토그래피(SiO2, 아세톤/헥산 1:5)로 정제하여 무색 고체로서의 화합물 1g를 수득하였다.
단계 E
메틸 에스테르 1g(4.0g, 10.46mmol)의 용액을 디옥산중 4M HCl속에 용해하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 아민 하이드로클로라이드 염, 1h을 수득하고, 이를 정제없이 사용하였다.
단계 F
5mL의 무수 디클로로메탄 및 5mL의 무수 DMF중 산 1d(100mg)의 용액을 HATU(1.4당량, 202mg)으로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 1h(1.2당량, 146mg)을 가하였다. 이후에, N-메틸모르폴린(4당량, 0.17mL, d 0.920)을 또한 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거 하고 잔사를 80mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 4:6)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 1i을 수득하였다.
단계 G
THF/MeOH/물의 1:1:1의 혼합물 9mL중 메틸 에스테르 1i(180mg)의 용액을 0℃로 냉각시키고 수산화리튬 일수화물(2.5당량, 35mg)으로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 TLC(아세톤/헥산; 3:7)으로 모티터하였다. 모든 출발 물질이 소모된 경우, 반응 혼합물을 50mL의 수성 1N HCl로 처리하고 혼합물을 로토뱁상에서 농축시켰다. 디클로로메탄(80mL)을 가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄(3x50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 백색 고체로서의 생성물 1j를 수득하였다.
단계 H
100mL의 디클로로메탄 및 5mL의 DMF중 산 1k(2g)의 용액을 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.1당량, 986mg), BOP 시약(1.1당량, 4.47g) 및 N-메틸모르폴린(3.3당량, 3.3mL, d 0.920)을 순서대로 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 이의 1/2 용적으로 농축시키고 400mL의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 물(80mL), 수성 1M HCl(80mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(80mL), 및 염수(80mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 5:95 내지 3:7)상에서 크로마토그래피하여 선명한 오일로서의 생성물 1l을 수득하였다.
단계 I
100mL의 무수 THF중 아미드 1l(2.2g)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화알루미늄리튬 용액(1.3 당량)을 적가하였다. 5분 후에 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 반응 온도로 되도록 하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산; 2:8)은, 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 과량의 LAH를, 수성의 포화된 황산수소나트륨의 소적을 첨가하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. 혼합물을 200mL의 에테르로 희석시키고 수성의 포화된 황산수소나트륨을, 백색 고체가 침전될 때까지 일부씩 가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 50mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 에틸 아세테이트/헥산; 5:95 내지 4:6)상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서의 알데하이드 생성물 1m을 수득하였다.
단계 J
100mL의 무수 디클로로메탄중 알데하이드 1m(1.8g)의 용액을 이소니트릴(1.1당량, 680mg) 및 아세트산(2 당량, 1.02mL, d 1.0149)으로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 실리카 겔(구배: 에틸 아세테이트/헥산; 2:8 내지 6:4)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 1n을 수득하였다.
단계 K
THF/MeOH/물의 1:1:1의 혼합물 60mL중 아세테이트 1o(1.6g)의 용액을 수산화리튬 일수화물로처리하고 대략 1시간 동안 TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산; 1:1)에 의해 측정한 것으로서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 휘발물을 로토뱁속에서 제거하고 잔사를 디클로로메탄(150mL)으로 희석시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 30mL의 중탄산나트륨 포화 수용액으로 희석시키고 디클로로메탄(3x80mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켜 백색 고체로서 생성물 1p을 수득하였다.
단계 L
N-Boc 보호된 아민 1p(1.5g)을 디옥산 중의 20mL 4M HCl에 용해하였다. 반응 혼합물을, 모든 출발 물질이 소모될 때까지 약 1시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 1q을 수득하였다.
단계 M
2mL의 무수 디클로로메탄 및 2mL의 무수 DMF중 산 1j(50mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 52mg)으로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 1q(1.2 당량, 26mg)을 가하였다. 이후에, N-메틸모르폴린(4당량, 0.042mL, d 0.920)을 또한 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 80mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켰다. 생성물 1r을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 N
5mL의 무수 디클로로메탄중 알콜 1r(65mg)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(3 당량, 121mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성의 1M 티오황산나트륨 용액(10mL) 및 중탄산나트륨 포화 수용 액(10mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 5:5)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 1을 수득하였다. HRMS (FAB) C36H54N7O6[M+H]에 대한 계산치: 680.4136 ; 실측치: 680.4131.
제조 실시예 2
단계 A
4-펜틴-1-올, 2a(4.15g; Aldrich 제조원)의 용액에 데스-마틴 퍼요오다이드(30.25g; Aldrich 제조원)를 가하고 수득되는 혼합물을 (3급-부톡시카보닐메틸렌)트리페닐포스포란(26.75g; Aldrich 제조원)을 첨가하기 전에 45분 동안 교반하였다. 수득되는 암색 반응물을 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 수성 아황산나트륨, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 건조시켰다. 휘 발물을 감압하에 제거하고 잔사를 헥산중 1% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 2b(3.92g)를 수득하였다. 일부 불순물 분획을 또한 수득하였으나 본 단계 이후에 수득되었다.
단계 B
n-프로판올(20mL; Aldrich 제조원)중 알켄 2b(1.9g), n-프로판올(40mL)중 벤질 카바메이트(4.95g; Aldrich 제조원), 수(79ml)중 NaOH(1.29g), 3급-부틸 하이포클로라이트(3.7ml), n-프로판올(37.5ml)중 (DHQ)1PHAL(0.423g; Aldrich) 및 문헌[참조: Angew. Chem. Int. Ed. Engl (1998), 35, (23/24), pp. 2813-7]에 설정된 과정을 사용하여 조 생성물을 수득하고 이를 EtOAc:헥산(1:5)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 목적 아미노 알콜 2c(1.37g, 37%)를 수득하였다.
단계 C
에스테르 2c(0.700g)에 디옥산(20ml; Aldrich 제조원)중 4M HCl을 가하고 수 득되는 혼합물을 실온에서 밤새 정치시켰다. 휘발물을 감압하에 제거하여 산 2d(0.621g)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 D
BOP 시약(3.65g, Sigma 제조원)에 이어 트리에틸아민(3.45ml)을 실온에서 카복실산 2d(2.00g) 및 알릴 아민(0.616ml)의 디클로로메탄(20ml) 용액에 가하고 수득되는 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 10% 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분배하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 물로 세척하고 건조(황산마그네슘)하였다. 조 반응 생성물을 용출제로서 (EtOAc:헥산; 70:30)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 점성 황색 오일로서의 목적 아미드 2e(1.73g)을 수득하였다.
단계 E
트리플루오로아세트산/메틸 설파이드의 4:1 혼합물 5mL중 N-Cbz 아민 2e(85.8mg)의 용액을 실온에서 약 3시간 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하 에 제거하였다. 생성물 2f를 고진공하에 약 3시간 동안 위치시키고 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 F
2mL의 무수 디클로로메탄 및 2mL의 무수 DMF중 산 1j(50mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 72mg)으로 처리하였다. 아민 염 2f(1.3당량, 72mg)을 디클로로메탄속에 가하였다. 이후에, N-메틸모르폴린(4 당량, 0.042mL, d 0.920)을 또한 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반(0 내지 25℃의 온도)하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 80mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켰다. 생성물 2g를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 G
5mL의 디클로로메탄중 하이드록시아미드 2g(67mg)의 용액을 데스-마틴 퍼요 오디난(3 당량, 123mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL) 및 포화된 수성 중탄산나트륨(10mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 4:6)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 2를 수득하였다. HRMS (FAB) C34H52N7O6[M+H]에 대한 계산치: 690.3979; 실측치: 690.3995.
제조 실시예 3
단계 A
N-Boc 보호된 아민 3a(3g)을 디옥산 60mL중 4M HCl 용액에 용해하였다. 혼합물을 TLC(에틸 아세테이트/헥산; 6:4)에 의해 측정된 것으로서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 모든 휘발물을 감압하에 제거하여 백색 고체로서 생성물 3b(2.4g, 98%)를 수득하고 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
3mL의 무수 디클로로메탄 및 3mL의 무수 DMF중 산 1j(150mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 155mg)로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 3b(88mg)를 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.13mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 (0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(8mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 3c(210mg)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 3c(214mg)의 용액을 데스-마 틴 퍼요오디난(3 당량, 371mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30부 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 또한 가하고 추가로 10분 동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 45:55)상에서 크로마토그래피하여 반 고체로서의 생성물 3을 수득하고 이를 2mL의 디클로로메탄 및 10mL의 헥산에 용해하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 3(150mg, 2 단계 동안 70%)을 수득하였다. C36H51F3N7O6 [M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 734.3853; 실측치: 734.3850
제조 실시예 4
단계 A
3mL의 무수 디클로로메탄 및 3mL의 무수 DMF중 산 1j(150mg)의 용액을 0℃에 서 교반하고 HATU(1.4당량, 155mg)으로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 4a(71mg)를 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.13mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(8mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 4b(190mg)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 4b(199mg)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(3 당량, 371mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 또한 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 4:6)상에서 크로마토그래피하여 반 고체로서의 생성물 4를 수득하고 이를 2mL의 디클로로메탄 및 10mL의 헥산속에 용해하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 4(150mg, 2개 단계에 대해 76%)를 수득하였다. C36H54N7O6[M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 680.4136; 실측치: 680.4165.
제조 실시예 5
단계 A
3mL의 무수 디클로로메탄 및 3mL의 무수 DMF중 산 1j(150mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 155mg)로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 5a(76mg)을 가한 후 N-메틸모르폴린(4당량, 0.13mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(8mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 5b(200mg)을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 5b(202mg)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(3 당량, 371mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 또한 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 45:55)상에서 크로마토그래피하여 반 고체로서의 생성물 5를 수득하고 이를 2mL의 디클로로메탄 및 10mL의 헥산속에 용해하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 5(170mg, 2개의 단계에 대해 84%)를 수득하였다. C37H55N7O6[M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 694.4292; 실측치: 694.4294.
제조 실시예 6
단계 A
3mL의 무수 디클로로메탄 및 3mL의 무수 DMF중 산 1j(150mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 155mg)로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 6a(80mg)을 가한 후 N-메틸모르폴린(4당량, 0.13mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(8mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 6b(205mg)을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 6b(206mg)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(3 당량, 371mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 또한 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 45:55)상에서 크로마토그래피하여 반 고체로서의 생성물 6을 수득하고 이를 2mL의 디클로로메탄 및 10mL의 헥산속에 용해하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 6(169mg, 2개의 단계에 대해 82%)를 수득하였다. C38H56N7O6[M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 706.4292; 실측치: 706.4280.
제조 실시예 7
단계 A
3mL의 무수 디클로로메탄 및 3mL의 무수 DMF중 산 1j(80mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 83mg)로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 7a(1.1 당량, 40mg)을 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.07mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(8mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 7b(105mg)을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 7b(202mg)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(3 당량, 198mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 45:55)상에서 크로마토그래피하여 반 고체로서의 생성물 7을 수득하고 이를 2mL의 디클로로메탄 및 10mL의 헥산속에 용해하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 7(86mg, 2개의 단계에 대해 80%)를 수득하였다. C37H54N7O6[M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 692.4136; 실측치: 692.4145.
제조 실시예 8
단계 A
50mL의 무수 DMF 및 50mL의 무수 디클로로메탄중 피콜린 산 8a(1.0g)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 4.3g)로 처리하였다. 사이클로헥실글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1.1 당량, 1.85g)을 가한 후 N-메틸모르폴린(4당 량, 3.6mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 500mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(100mL), 수성 1N HCl(100mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(100mL) 및 염수(100mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 5:95 내지 35:65)상에서 크로마토그래피하여 선명한 반-고체로서의 생성물 8c(1.9g, 85%)을 수득하였다.
단계 B
THF/MeOH/H2O(100:100:50)중 메틸 에스테르 8c(1.9g)의 용액을 0℃에서 수산화리튬 이수화물(2.5 당량, 2.82g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 TLC 분석(아세톤/헥산; 15:85)으로 측정한 것으로서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 100mL의 1N HCl로 처리하고(혼합물의 pH는 대략 1이 되었다), 모든 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물 8d(1.6g, 90%)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C
10mL의 무수 디클로로메탄 및 10mL의 무수 DMF중 산 8d(235mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4 당량, 480mg)로 처리하였다. 아민 염 1h(1.1 당량, 300mg)을 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.4mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다(0 내지 25℃의 온도). 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 100mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(20 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 5:95 내지 4:6)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 생성물 8e(440mg, 93%)를 수득하였다.
단계 D
30mL의 THF/MeOH/H20(1:1:1)의 혼합물중 메틸 에스테르 8e(440mg)의 용액을 수산화리튬 일수화물(2.5 당량, 88mg)로 0℃에서 처리하였다. TLC(아세톤/헥산; 3:7)에 의해 측정하는 경우 모든 출발물질이 소모될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 20mL의 1N 수성 HCl로 처리하고(혼합물의 pH는 대략 1이 되었다) 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3x60mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물 8f(419mg, 98%)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 E
2mL의 디클로로메탄 및 1mL의 무수 DMF중 산 8f(80mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4 당량, 83mg)로 처리하였다. 아민 염 1g(1.1 당량, 38mg)을 가한 다음, N-메틸모르폴린(4 당량, 0.07mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다(0 내지 25℃의 온도). 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(10 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 8g(105mg)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 F
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 8g(0.156mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(2.3 당량, 152mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 45:56)상에서 크로마토그래피하여 고체로서의 생성물 8을 수득하고 이를 0.5mL의 디클로로메탄 및 5mL의 헥산속에 용해하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 8(59mg, 2개의 단계에 대해 56%)을 수득하였다. HRMS (FAB) C37H55N6O6[M+H]에 대한 계산치: 679.4183; 실측치: 679.4191.
제조 실시예 9
단계 A
2mL의 디클로로메탄 및 1mL의 무수 DMF중 산 8f(80mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4 당량, 83mg)로 처리하였다. 아민 염 4a(1.1 당량, 38mg)을 가하고 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.07mL, d 0.920)을 가하고 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.07mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다(0 내지 25℃의 온도). 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(10 mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 9a(105mg)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 9a(0.156mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(2.3 당량, 152mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 4:6)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 9(68mg, 2개의 단계에 대해 64%)를 수득하였다. HRMS (FAB) C37H55N6O6[M+H]에 대한 계산치: 679.4183; 실측치: 679.4181.
제조 실시예 10
단계 A
2mL의 무수 디클로로메탄 및 1mL의 무수 DMF중 산 8f(80mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 83mg)으로 처리하였다. 아민 염 5a(1.1 당량, 41mg)을 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.07mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다(0 내지 25℃의 온도). 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(10mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 10a(105mg)을 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 10a(0.156mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(2.3 당량, 151mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 4:6)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 10을 수득하고, 이를 0.5mL의 디클로로메탄 및 5mL의 헥산속에 용해하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 10(68mg, 2개의 단계에 대해 63%)을 수득하였다. HRMS (FAB) C38H57N6O6[M+H]에 대한 계산치: 693.4340 ; 실측치: 693.4310.
제조 실시예 11
단계 A
20mL의 무수 DMF중 N-BOC-cHex-글라이신 11a(916mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 1.89g)으로 처리하였다. 아민 염 1h(1.1당량, 1.2g)을 30mL의 무수 디클로로메탄에 가한 다음, N-메틸모르폴린(4당량, 1.55mL, d 0.920)을 또한 가하였다. 반응 혼합물을 (0 내지 25℃의 온도에서) 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 250mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(100mL), 수성 1N HCl(50mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(50mL) 및 염수(50mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 5:95 내지 25:75)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 11b(1.65g, 89%)을 수득하였다.
단계 B
60mL의 THF/MeOH/H2O의 1:1:1의 혼합물중 메틸 에스테르 11b(1.64mg)의 용액을 0℃에서 수산화리튬 일수화물(2.5당량, 330mg)으로 처리하였다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 TLC(아세톤/헥산; 3:7)로 측정한 것으로서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 50mL의 수성 1N HCl로 처리하고(혼합물의 pH는 대략 1이 되었다) 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3x100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 농축시켰다. 생성물 11c를 백색 고체(1.61g, 98%)로서 수득하고 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C
10mL의 무수 디클로로메탄 및 5mL의 무수 DMF중 산 11c(248mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4 당량, 120mg)으로 처리하였다. 아민 염 1g(1.1 당량, 120mg)을 가한 후 N-메틸모르폴린(4당량, 0.22mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 25℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 150mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(40mL), 수성 1N HCl(20mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(20mL), 및 염수(20mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 11d(330mg)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D
20mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 11d(0.489mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(2.3 당량, 152mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)을 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 4:6)상에서 크로마토그래피하여, 1mL의 디클로로메탄 및 8mL의 헥산에 용해된 백색 고체로서의 생성물 11e를 수득하고, 용매를 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 11e(280mg, 2개의 단계에 대해 85%)를 수득하였 다. HRMS (FAB) C36H60N5O7[M+H]에 대한 계산치: 674.4492; 실측치: 674.4507.
제조 실시예 12
단계 A
N-Boc 보호된 아민 11(80mg)을 5mL의 포름산에 용해하였다. 수득되는 용액을 TLC(아세톤/헥산; 3:7)에 의해 측정된 것으로서 모든 출발 물질이 소모될 때까지 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 모든 휘발물을 감압하에 제거하고 잔사를 고진공하에 두었다. 생성물 12a(70mg, 98%)에 대해 추가의 정제를 수행하지 않았다.
단계 B
아민 염 12a(0.118mmol)을 5mL의 무수 디클로로메탄속에 용해하고 0℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린(2.5 당량, 0.032mL, d 0.920)을 가한 후 2mL의 무수 디클로로메탄중 피발산 무수물(1.2 당량, 0.028mL, d 0.910)을 가하였다. 혼합물을 밤새 0 내지 25℃의 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 50mL의 디클로로메탄으로 희석시켰다. 용액을 10mL의 수성 1M HCl, 10mL의 중탄산나트륨 포화 수용액 및 10mL의 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 1;1)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 12(28mg, 36%)를 수득하였다. C36H60N5O6[M+H]에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 658.4543; 실측치: 658.4558.
제조 실시예 13
단계 A
5mL의 무수 디클로로메탄 및 3mL의 무수 DMF중 산 1d(90mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 180mg)로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 13a(1.0 당량, 128mg)를 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.15mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 (0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 80mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(15mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(15mL) 및 염수(15mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 1:9 내지 4:6)으로 정제하여 백색 고체로서의 생성물 13b(160mg, 80%)를 수득하였다.
단계 B
THF/MeOH/물의 1:1:1의 혼합물 15mL속에 메틸 에스테르 13b(160mg)를 용해하고 0℃에서 수산화리튬 일수화물로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 점진적으로 가온시키고 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 수성 1M HCl(30mL)을 가하고 모든 휘발물을 로토뱁속에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물 13c(150mg, 98%)를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 C
4mL의 무수 디클로로메탄 및 2mL의 무수 DMF중 산 13c(75mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 69mg)으로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 7a(1.2당량, 37mg)을 가한 후, N-메틸모르폴린(4 당량, 0.06mL, d 0.920)을 또한 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반(0 내지 25℃의 온도)하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 감압하에 농축시켰다. 생성물 13d를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 D
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 13d(0.130mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(2.0 당량, 110mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(20mL)을 또한 가하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(20mL)을 또한 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 5:5)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 13(69mg, 2개의 단계에 대해 70%)을 수득하였다. C42H54N7O6 [M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 752.4136; 실측치: 752.4122
제조 실시예 14
단계 A
4mL의 무수 디클로로메탄 및 2mL의 무수 DMF중 산 13c(75mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 69mg)으로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 4a(1.2 당량 35mg)를 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.06mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물 14a를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 14a(0.130mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(2.0 당량, 110mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(20mL)을 또한 가하고 추가로 10분 동안 게속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 5:5)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 14(66mg, 2개의 단계에 대해 69%)을 수득하였다. C41H54N7O6 [M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 740.4136; 실측치: 740.4146
제조 실시예 15
단계 A
N-Boc 보호된 아민 11을 디옥산중 4M HCl 용액 5mL에 용해하였다. 수득된 용액을 실온에서 약 45분 동안 교반하였다. 모든 휘발물을 감압하에 제거하여 백색 고체로서의 생성물 15a(60mg, 98%)를 수득하였다. 당해 생성물에 대해 추가의 정제는 수행하지 않았다.
단계 B
1mL의 무수 DMF중 니코틴산 15b(12mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 54mg)으로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 15a(1.0당량, 62mg)을 3mL의 무수 디클로로메탄에 가한 다음, N-메틸모르폴린(4당량, 0.05mL, d 0.920)을 또한 가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 25℃의 온도에서 밤새 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트속에 용해하였다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 1:1)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 15(16mg, 23%)을 수득하였다. C37H55N6O6[M+H]에 대한 HRMS(FAB) 계산치: 679.4183; 실측치 679.4193.
제조 실시예 16
단계 A
2mL의 무수 디클로로메탄 및 2mL의 무수 DMF중 산 1j(80mg)의 용액을 0℃에서 교반하고 HATU(1.4당량, 83mg)으로 처리하였다. 아민 하이드로클로라이드 16a(1.2 당량, 40mg)를 가한 후 N-메틸모르폴린(4 당량, 0.07mL, d 0.920)을 가하였다. 반응 혼합물을 밤새(0 내지 25℃의 온도) 교반하였다. 모든 휘발물을 진공하에 제거하고 잔사를 50mL의 에틸 아세테이트에 용해하였다. 유기 층을 물(20mL), 수성 1N HCl(10mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농 축시켰다. 조 생성물 16b를 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 B
10mL의 무수 디클로로메탄중 하이드록시아미드 16b(0.155mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼요오디난(2.0 당량, 131mg)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 티오황산나트륨 수용액(10mL)으로 처리하고 5분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 포화 수용액(20mL)을 또한 가하고 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(3x30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하며 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔(구배: 아세톤/헥산; 2:8 내지 5:5)상에서 크로마토그래피하여 백색 고체로서의 생성물 16(55mg, 51%)을 수득하였다. C37H56N7O6 [M+H]에 대한 HRMS (FAB) 계산치: 694.4292; 실측치: 694.4310.
본 발명은 신규한 HCV 프로테아제 억제제에 관한 것이다. 이의 용도는 HCV NS2/NS4a 세린 프로테아제를 억제하는 이의 능력으로 입증할 수 있다. 이러한 증명을 위해 사용된 일반적인 과정은 다음 시험관내 검정으로 상세히 설명한다.
HCV 프로테아제 억제 활성에 대한 검정:
분광광도계 검정: HCV 세린 프로테아제에 대한 분광광도계 검정을, 기술내용 이 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: R. Zhang et al, Analytical Biochemistry, 270(1999) 268-275]의 과정에 따라 본 발명의 화합물에서 수행하였다. 색원체성(chromogenic) 에스테르 기질의 단백질분해를 기본으로 하는 검증은 HCV NS3 프로테아제 활성을 연속적으로 모니터하는데 적합하다. 당해 기질은 NS5A-NS5B 연결 서열(Ac-DTEDVVX(Nva)(여기서, X = A 또는 P이다)의 P 부위로부터 유도되었으며, 이의 C-말단 카복실 그룹은 4개의 상이한 색원체성 알콜중 하나(3- 또는 4-니트로페놀, 7-하이드록시-4-메틸-쿠마린 또는 4-페닐아조페놀)로 에스테르화되었다. 하기에는 고 배출 스크리닝(high throughput screening)에 대한 이들 신규한 분광광도계적 에스테르 기질의 합성, 특성화 및 적용, 및 HCV NS3 프로테아제 억제제의 상세한 역학적 평가를 나타낸다.
물질 및 방법:
물질: 검정 관련 완충액에 대한 화학 시약은 시그마 케미칼 캄파니(미국 미뉴리주 세인트 루이스 소재)로부터 입수하였다. 펩타이드 합성용 시약은 알드리히 케미칼스, 노바바이오켐(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재), 어플라이드 바이오시스템스(미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재) 및 퍼셉티브 바이오시스템스(미국 매사츄세츠주 프라밍햄 소재)로부터 입수하였다. 펩타이드를 수동으로 또는 자동화된 ABI 모델 431A 합성기(제조원: 어플라이드 바이오시스템스)상에서 합성하였다. UV/VIS 분광계 모델 LAMBDA 12는 퍼킨 엘머(미국 커넥티컷 노르웍 소재)로부터 입수하였으며 96-웰 플레이트는 다우 코닝(미국 뉴욕 소재 다우 코닝)으로부터 입수하였다. 예비 가온 블록(prewarming block)은 USA 사이언티픽(플로리다 오칼라 소 재)으로부터 입수하였으며, 96-웰 플레이트 와동기는 라블린 인스트루먼츠(미국 일리노이주 멜로세 파크 소재)로부터 입수하였다. 단색광기(monochrometer)가 장착된 스펙트라막스 플러스 미세역가 플레이트 판독기는 몰레큘러 디바이스(미국 캘리포니아주 서니베일 소재)로 부터 입수하였다.
효소 제조: 재조합 이종이량체성 HCV NS3/NS4A 프로테아제(균주 1a; strain 1a)는 이미 공지된 과정[참조: D. L. Sali et al, Biochemistry, 37(1998) 3392-3401]을 사용하여 제조하였다. 단백질 농도는 아미노산 분석기로 미리 정량화시킨 재조합 HCV 프로테아제 표준물을 사용하는 바이오래염색법(Biorad dye method)으로 측정하였다. 검정 개시 전에, 효소 저장 완충액(50 mM 인산나트륨 pH 8.0, 300 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 라우릴 말토사이드 및 10 mM DTT)을 검정 완충액(25 mM MOPS pH 6.5, 300 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 라우릴 말토사이드, 5 μM EDTA 및 5 μM DTT)으로Biorad Bio-Spin P-6 예비팩킹 컬럼(prepacked column)을 이용하여 교환하였다.
기질 합성 및 정제: 기질의 합성은 알, 장(R. Zhang) 등(상기 참조)에 의해 보고된 바와 같이 수행하였고 표준 프로토콜[참조: K. Barlos et al, Int. J. Pept. Protein Res. , 37(1991), 513-520]을 사용하여 2-클로로트리틸 클로라이드 수지에 Fmoc-Nva-OH를 고정시켜 개시하였다. 펩타이드를 Fmoc 화학을 사용하여 수동으로 또는 자동화된 ABI 모델 431 펩타이드 합성기상에서 후속적으로 조립하였다. N-아세틸화되고 완전히 보호된 펩타이드 단편을 수지로부터 디클로로메탄(DCM)중 10% 아세트산(HOAc) 및 10% 트리플루오로에탄올(TFE), 또는 DCM 중의 2% 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 10분 동안 분해하였다. 합한 여액 및 DCM 세척물을 공비 증발(또는 Na2CO3 수용액으로 반복 추출)하여 분해시 사용된 산을 제거하였다. DCM 상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시켰다.
에스테르 기질을 표준 산-알콜 커플링 과정[참조: K. Holmber et al, Acta Chem. Scand. , B33(1979) 410-412]을 사용하여 조립하였다. 펩타이드 단편을 10 몰 등량의 발색단 및 촉매량(0.1 당량)의 파라-톨루엔설폰산(pTSA)이 가해진 무수 피리딘(30-60 mg/ml)에 용해시켰다. 디사이클로헥실카보디이미드(DCC, 3 당량)을 가하여 커플링 반응을 개시하였다. 생성물 형성을 HPLC로 모니터하며 실온에서 12 내지 72 시간 반응후 완결됨이 밝혀졌다. 피리딘 용매를 진공하에 증발시키고 톨루엔과 함께 공비 증발시켜 추가로 제거하였다. 펩타이드 에스테르를 DCM중 95% TFA로 2시간 동안 탈보호시키고 무수 에틸 에테르로 3회 추출하여 과량의 발색단을 제거하였다. 탈보호된 기질을 30% 내지 60% 아세토니트릴 구배(6개 컬럼 용적을 사용)를 사용하는 C3 또는 C8 컬럼상에서 역상 HPLC로 정제하였다. HPLC 정제에 따른 총 수율은 대략 20 내지 30%이었다. 분자량은 전기분무 이온화 질량 분광학으로 확인하였다. 기질을 건조하에 무수 분말형으로 저장하였다.
기질 및 생성물의 스펙트럼:
기질 및 상응하는 발색단 생성물의 스펙트럼을 pH 6.5 검정 완충액에서 수득하였다. 흡광 계수를 다수의 희석물을 사용하여 1-cm 큐베트(cuvette)내 최적 오프-피크 파장(off-peak wavelength)(3-Np 및 HMC의 경우 340nm, PAP의 경우 370 nm 및 4-Np의 경우 400 nm)에서 측정하였다. 최적 오프-피크 파장은, 기질과 생성물 사이의 흡광도에 있어서의 최대 분획 차이(maximum fractional difference)를 생성하는 파장으로서 정의한다(생성물 OD-기질 OD)/기질 OD).
프로테아제 검정: HCV 프로테아제 검정을 96-웰 미세역가 플레이트에서 200㎕의 반응 혼합물을 사용하여 30℃에서 수행하였다. 검정 완충액 조건(25 mM MOPS pH 6.5, 300 mM NaCl, 10% 글리세롤, 0.05% 라우릴 말토사이드, 5 μM EDTA 및 5 μM DTT)을 NS3/NS4A 이종이량체(참조: D. L. Sali et al, 상기 참조)를 사용하여 최적화하였다. 전형적으로, 완충액, 기질 및 억제제의 150 ㎕ 혼합물을 웰(well)에 두고(DMSO의 최종 용적 ≤ 4% v/v) 대략 3분 동안 30℃에서 예비항온처리하였다. 이후에, 검정 완충액중 50㎕의 예비가온시킨 검정 완충액중 프로테아제(12nM, 30℃)을 사용하여 반응을 개시하였다(최종 용적 200㎕). 플레이트를 단색광기가 장착된 스펙트로막스 플러스 미세역가 플레이트 판독기를 사용하여 적절한 파장(3-Np 및 HMC의 경우 340 nm, PAP의 경우 370 nm, 및 4-Np의 경우 400 nm)에서 흡광도에 있어서의 변화에 대한 검정 길이(60분)에 걸쳐 모니터하였다(허용되는 결과는 컷오프 여과기를 사용하는 플레이트 판독기를 사용하여 수득하였다). Nva와 발색단 사이의 에스테르 결합의 단백질분해적 절단을 비-효소 가수분해에 대한 대조군으로서 효소 부재하의 블랭크(no enzyme blank)에 대한 적절한 파장에서 모니터하였다. 기질 역학 매개변수의 평가를 30배 기질 농도 범위(~6 내지 200μM)에 걸쳐 수행하였다. 초기 속도를 선형 회귀(linear regression)를 사용하여 측정하고, 데이타를 비-회귀 분석(Mac Curve Fit 1.1, K. Raner)을 사용하여 미카엘리스-멘텐 방정식(Michaelis-Menten equation)에 대입하여 수득하였다. 턴오버 수(turnover number; kcat)를 계산하여 효소가 완전히 활성인지를 평가하였다.
억제제 및 불활성화제의 평가: 경쟁적 억제제 Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH(27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH 및 Ac-DTEDVVP(Nva)-OH에 대한 억제 상수(Ki)를, 경쟁적 억제 역학: vo/vi = 1 + [l]O/(Ki(1 + [S]O/Km))(여기서, vo는 억제되지 않은 초기 속도이고, vi는 제공된 특정한 억제제 농도([I]o에서 억제제의 존재하의 초기 속도이고 [S]o는 사용된 기질 농도이다)에 대한 재배열된 미카엘리스-멘텐 방정식에 따른 vo/vi 대 억제제 농도([I]o를 도시함으로써 고정된 농도의 효소 및 기질에서 실험적으로 측정하였다. 수득되는 데이타를 선형 회귀를 사용하여 대입시키고, 수득되는 기울기, 1/(Ki(1+ [S]o/Km)를 사용하여 Ki* 값을 계산하였다.
본 발명의 화합물 일부에 대해 이렇게 수득된 Ki* 값을 표 2 및 표 3에 나타내었다.
본 발명은 상기에 나타낸 특정 양태와 함께 기술하였지만, 이의 많은 대안, 변형 및 기타 변화가 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
Claims (37)
- 화학식 1의 화합물, 또는 당해 화합물의 거울상이성체, 입체이성체, 회전이성체, 토우토머, 부분입체이성체 또는 라세메이트, 또는 당해 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르:[화학식 1]상기 화학식 1에서,R1은 H, OR8, NR9R10 또는 CHR9R10이고, 여기서, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬-, 아릴-, 헤테로알킬-, 헤테로아릴-, 사이클로알킬-, 사이클로알킬-, 아릴알킬- 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;E 및 J는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 R, OR, NHR, NRR7, SR, 할로 및 S(O2)R로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되거나, E 및 J는 서로에 직접 연결되어 8원 사이클로알킬, 또는 3원 내지 8원 헤테로사이클릴 잔기를 형성할 수 있고;Z는 N(H), N(R) 또는 O이며, 단, Z가 O인 경우, G는 존재하거나 부재하고, G가 존재하고 Z가 O인 경우, G는 C(=O)이며;G는 존재하거나 부재할 수 있고, G가 존재하는 경우, G는 C(=O) 또는 S(O2)이며, G가 부재하는 경우, Z는 Y에 직접 결합되고;Y는 하기 식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R, R7, R2, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 H, 알킬-, 알케닐-, 알키닐-, 사이클로알킬-, 헤테로알킬-, 헤테로사이클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, (사이클로알킬)알킬-, (헤테로사이클릴)알킬-, 아릴-알킬-, 및 헤테로아릴-알킬-로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 각각의 상기 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 1개 내지 6개의 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 갖고;여기서, 각각의 상기 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 잔기는 치환되지 않거나, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 할로, 하이드록시, 티오, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 아미도, 에스테르, 카복실산, 카바메이트, 우레아, 케톤, 알데하이드, 시아노, 니트로, 설폰아미도, 설폭사이드, 설폰, 설포닐 우레아, 하이드라지드 및 하이드록사메이트로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기로 독립적으로 임의 치환될 수 있다.
- 제1항에 있어서, R1이 NR9R10이고, 여기서, R9는 H이며, R10은 H 또는 R14이고, 여기서, R14는 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 알킬-아릴-, 알킬-헤테로아릴-, 아릴-알킬-, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로아릴-알킬-인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 NH인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 N(R)인 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 O이며, G가 존재하거나 부재하고, G가 존재할 경우 Z는 O이고 G는 C(=O)인 화합물.
- 제1항에 있어서, G가 존재하고 G는 C(=O) 또는 S(O2)인 화합물.
- 제1항에 있어서, G가 부재하는 화합물.
- 활성 성분으로서 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, HCV와 관련된 질환 치료시 사용하기 위한 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하 는 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 하나 이상의 인터페론을 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 상기 하나 이상의 항바이러스제가 리바비린이고 상기 하나 이상의 인터페론이 α-인터페론 또는 페길화된 인터페론인 약제학적 조성물.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 HCV와 관련된 질환을 치료할 필요가 있는 환자에게 투여함을 포함하여, HCV와 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 경구 또는 피하 투여되는 방법.
- HCV와 관련된 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제1항에 따른 화합물의 용도.
- 하나 이상의 제1항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 긴밀하게 접촉시킴을 포함하여, HCV와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제26항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, HCV와 관련된 질환 치료용 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 함유하는 약제학적 조성물.
- 제28항에 있어서, 하나 이상의 인터페론 또는 페길화된 인터페론을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제29항에 있어서, 상기 하나 이상의 항바이러스제가 리바비린이고 상기 하나 이상의 인터페론이 α-인터페론 또는 페길화된 인터페론인 약제학적 조성물.
- 유효량의 하나 이상의 제26항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, C형 간염 바이러스 관련 질환을 치료하는 방법.
- HCV 프로테아제와 하나 이상의 제26항에 따른 화합물을 접촉시킴을 포함하여, C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제의 활성을 조절하는 방법.
- 치료학적 유효량의 하나 이상의 제26항에 따른 화합물을 투여함을 포함하여, C형 간염 바이러스(HCV)의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하는 방법.
- 제33항에 있어서, HCV 프로테아제가 NS3/NS4a 프로테아제인 방법.
- 제33항에 있어서, 화합물 또는 화합물들이 HCV NS3/NS4a 프로테아제를 억제하는 방법.
- C형 간염 바이러스(HCV) 폴리펩타이드가 프로세싱되는 조건하에서 HCV 폴리펩타이드를 함유하는 조성물을, 하나 이상의 제26항에 따른 화합물과 접촉시킴을 포함하여, C형 간염 바이러스(HCV) 폴리펩타이드의 프로세싱을 조절하는 방법.
- 제1항에 있어서, 정제된 형태인 화합물.
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