MX2008013447A - Derivados de terfenilo para tratamiento de enfermedad de alzheimer. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos que tienen la fórmula (I) general con las definiciones de X, Y, R1, R2, R3, R4, R9, R10 dadas en lo siguiente, y solvatos, hidratos, ésteres y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además la invención se relaciona con el uso de compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y su uso para la modulación de la actividad ?-secretasa.

Description

DERIVADOS DE TERFENILO PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La presenté invención se relaciona a compuestos que tienen la fórmula (I) general con las definiciones de X, R1-R4 que a continuación se enumeran, y/o una sal o éster de la misma . Además, la invención se relaciona al uso de los compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y su uso para la modulación de la actividad ?-secretasa. La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la pérdida de memoria, conocimiento, y estabilidad de conducta. La AD afecta del 6-10% de la población durante la edad de 65 y hasta 50% durante la edad de 85. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte después de la enfermedad cardiovascular y cáncer. No existe actualmente un tratamiento efectivo para la AD . El costo neto total relacionado con la AD en los Estados Unidos excede anualmente los $100 mil millones. La AD no tiene una simple etiología, sin embargo, ha sido asociada con ciertos factores de riesgo que incluyen (1) edad, (2) antecedentes familiares (3) y traumatismo craneoencefálico,- otros factores incluyen toxinas del medio ambiente y nivel bajo de educación. Lesiones neuropatológicas específicas del límbico y corteza cerebral incluyen marañas neurofibrilares intracelulares que consisten de proteína tau hiperfosforilatada y la deposición extracelular de agregados fibrilares de péptidos beta amiloides (placas amiloides) . El mayor componente de placas amiloides son los péptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o ?ß) de varias longitudes. Una variante del mismo, el cual es el péptido ?ß1-42 (Abeta-42) , se cree que es el mayor agente causante de la formación de amiloide. Otra variante es el péptido ?ß1-40 (Abeta-40) . La beta amiloide es el producto proteolítico de una proteína precursora, proteína beta amiloide precursora (beta-APP o APP) . Formas dominantes de síntoma inicial previo, familiar, de la AD han sido relacionadas con las mutaciones de aminoácido en la proteína ß-amiloide precursora ((ß-??? o APP) y en las proteínas de presenilina 1 y 2. En los mismos pacientes, formas de síntoma inicial tardío de la AD han sido correlacionadas con un alelo específico del gen apolipoproteína E (ApoE) , y, más recientemente, el hallazgo de una mutación en la alfa2 -macroglobulina, la cual puede relacionarse en al menos 30% de la población de la AD. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de la AD muestran hallazgos patológicos similares. Los análisis genéticos han proporcionado el mejor indicio para un tratamiento terapéutico lógico para la AD. Todas las mutaciones, encontradas hasta ahora, afectan la producción cuantitativa o cualitativa de los péptidos amiloidogénicos conocidos como péptidos Abeta (?ß) , específicamente ?ß42, y han dado un firme soporte en la "hipótesis de la cascada amiloide" de la AD (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545) . El problema de la unión entre la generación de péptido ?ß y la patología de la AD enfatiza la necesidad para un mejor entendimiento de los mecanismos de la producción ?ß y garantiza firmemente un tratamiento terapéutico en la modulación de los niveles de ?ß . La liberación de péptidos ?ß es modulada por al menos dos actividades proteolíticas referidas como desdoblamiento ß- y ?-secretasa de los términos N (enlace Met-Asp) y los términos C (residuos 37-42) del péptido ?ß, respectivamente. En el camino secretor, existe evidencia que la ß-secretasa se desdobla primero, conduciendo a la secreción de s-???ß (s ) y la retención de un enlace de membrana 11 kDa del fragmento terminal carboxi (CTF) . El último se cree que da lugar a los péptidos ?ß siguientes desdoblado por ?-secretasa. La cantidad de isoformas más largas, ?ß42, es selectivamente mejorada en pacientes que portan ciertas mutaciones en una proteína particular (presenilina) , y aquellas mutaciones que han sido correlacionadas con síntoma de inicio previo de enfermedad de Alzheimer familiar. Por lo tanto, ?ß42 se cree por algunos investigadores que es la culpable principal de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Ahora se ha vuelto claro que la actividad ?-secretasa no se atribuye a una proteína particular única, aunque de hecho se asocia con un conjunto de proteínas diferentes . La actividad gamma-secretasa reside dentro de un complejo de multiproteínas que contienen al menos cuatro componentes: la presenilina (PS) heterodímero, nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodímero PS consiste de amino- y fragmentos carboxiterminal PS generados por endoproteólisis de la proteína precursora. Los dos aspartatos del sitio catalítico están en la interfaz de este heterodímero. Recientemente se ha sugerido que la nicastrina sirve como un receptor de sustrato de la gamma-secretasa . Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero son todos requeridos para la actividad (Steiner, 2004. Curr. Alzhaimer Research 1(3): 175-181). De este modo, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de desdoblamiento tiene que seguir siendo elusivo hasta que se presente, el complejo ?- secretasa tiene la intención de convertirse en uno de los primeros objetivos en la consulta para compuestos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Varias estrategias han sido propuestas para la selección de la gamma-secretasa en la enfermedad de Alzheimer, medición de la selección del sitio catalítico directamente, desarrollar inhibidores y moduladores específicos de substrato de la actividad gamma-secretasa (Marjaux et al., 2004. Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volume 1, 1-6). Consecuentemente, una variedad de compuestos se describieron que tienen secretasa como objetivo (Larner, 2004. Secretasas as therapeutics targets in Alzheimer' s disease: patents 2000 — 2004. Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-1420.) De hecho, este hallazgo fue recientemente respaldado por los estudios de bioquímica en los cuales un efecto de ciertas NSAIDs se mostró en ?- secretasa (Weggen et al (2001) Nature 414, 6860, 212 y WO 01/78721 y US 2002/0128319; Morihara et al (2002) J. Neurochem. 83, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440) . Limitaciones potenciales para el uso de NSAIDs para prevenir o tratar la AD están en su actividad de inhibición de enzimas Cox, las cuales pueden llevar a efectos secundarios no deseados, y su baja penetración en SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720) . De este modo, existe una firme necesidad para los compuestos novedosos los cuales modulan la actividad ?-secretasa por lo tanto abren nuevos caminos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El objeto de la presente invención es proporcionar tales compuestos. La invención se dirige a compuestos novedosos de la Fórmula I en donde : Fórmula 1 X es un enlace o un grupo -CR5R6 en donde R5 y R6, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo que consiste de H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, 1-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, ter-C4H9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde en cualquiera de los grupos alquilo o alquenilo uno o más átomos de H opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br, I y CF3 ; o R5 y R6 forman parte de un anillo, ya sea saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el cual puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y el heteroatomo puede ser idéntico o diferente si más de un heteroátomo está presente; Ri# R3 y ¾ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C (O) N (R7R8) ; S(0)2 7; S02N(R7R8); S(0)N(R7R8); N (R7) S (O) 2R8 ; N (R8) S (O) R8 ; S(0)2R7; N(R7)S(0)2N(R8R8a) ; SR7; N(R7R8); N (R7) C (0) R8 ; N(R7) C(0)N(R8R8a) ; N (R7) C (0) ORg ; OC (0) N (R7R8) ; C(0)R7; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido y no sustituido y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido y no sustituido, y en donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3 ; R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclilo; y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclilo; y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br, I y CF3; ^9/ y Rio son independientemente H, F, o CF3 ; Y es un grupo carboxi —C(0)0H o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sustituido" como se utiliza en la presente incluye ambas partes y sustitución completa. Los sustituyentes pueden ser ya sea saturado o insaturado. En caso de que R5 y R6 sean parte de un anillo, el anillo puede sustituirse por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u OH, F, Cl, Br, I y CF3.

Los ésteres son aquellos de acuerdo a la fórmula (I) en la cual H del grupo carboxi se reemplaza por un residuo orgánico R7a. Los residuos orgánicos adecuados son bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. R7a preferida incluye lo siguiente: un alquilo no sustituido o al menos monosustituido , preferiblemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo, preferiblemente alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un alquinilo, preferiblemente alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, y un anillo aromático o no aromático, no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el cual puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y el heteroatomo puede ser idéntico o diferente si más de un heteroátomo está presente. Tales sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, O, carboxi, sulfonilo, y similares y el cual puede estar además sustituido . Ejemplos para grupos aromáticos actuales incluyen grupos arilo, por ejemplo grupos fenilo, y grupos heteroarilo, cuyos grupos arilo y heteroarilo pueden ser sustituidos, preferiblemente por los sustituyentes proporcionados en lo anterior. En otra modalidad de la invención: X es un grupo -CR5R6 en donde R5 y R6, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo que consiste de H ; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, 1-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, ter-C4H9; en donde todos los grupos alquilo mencionados uno o más átomos de H opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br e I; o R5, R5 que se unen junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo; y/o Ri/ 2/ R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -N(CH3)2, -S02CH3, CN, OCF3( -C(0)CH3, OCH3, CF3 , F, y Cl; en donde tales como alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente pueden ser independientemente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH, I, Br, F, y Cl; y/o R5 y R6 son H; o R5 son H y R6 son CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; o Rx y R2 son CH3 o R5, R6 que se unen junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo; y/o R9 y Rio son independientemente H, F, o CF3; Y es un grupo carboxi y solvatos, hidratos, ásteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . En otra modalidad de la invención: X es un grupo -CR5R6 con R5 y R6 son H; o R5 siendo H y R6 siendo CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; y/o Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -N(CH3)2, -S02CH3, CN, OCF3, -C(0)CH3, OCH3, CF3, F, y Cl ; en donde tal alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono pueden ser opcional e independientemente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH, I, Br, F y Cl; R9 y Rio son independientemente H, F o CF3; y/o Y es un grupo carboxi; y solvatos, hidratos, ásteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la invención: X es un grupo -CR5R6, con R5 y R6 siendo H; o R5 siendo H y R6 siendo CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; Y es un grupo carboxi; R9 y R10 son independientemente H, F, o CF3; i/ 2 R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(CH3)2, -S02CH3, CN, OCF3 , -C(0)CH3, OCH3 , CF3 , F, y Cl; y solvatos, hidratos, ásteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otra modalidad de la invención se enfoca en los compuestos de la Fórmula I* X es un enlace o un grupo -CR5R6 en donde R5 y R6, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo que consiste de H; alquilo seleccionado del grupo de CH3 , C2H5, i-C3H7, n-C3H7, 1-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, ter-CH9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde en los grupos alquilo o alquenilo uno o más átomos de H opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br, I y CF3 ; o R5 y R6 siendo parte de un anillo, ya sea saturado o insaturado, sustituido o no sustituido, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el cual puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si está presente más de un heteroátomo; Formula I* i R2 R3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(0)N(R7R8); S(0)2R7; S02N(R7R8); S(0)N(R7R8); N (R7) S (0) 2R8 ; N(R8)S(0)R8; S(0)2R7; N (R7) S (0) 2N (R8R8a) ; SR7 , N(R7R8); N(R7)C(0)R8; N(R7)C(0)N(R8R8a) ; N (R7) C (0) 0R8 ; 0C (0) N (R7R8) ; C(0)R7; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido y no sustituido y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido y no sustituido, y en donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono se seleccionan de OH, F, Cl , Br, I, CF3 ; R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclilo; y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclilo; y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br, I y CF3; Y es un grupo carboxi —C(0)0H o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y/o una sal o éster del mismo. El término "sustituido" como se utiliza en la presente incluye ambas partes y una sustitución completa. Los sustituyentes pueden ser ya sea saturados o insaturados. En caso de que R5 y R6 sean parte de un anillo, el anillo puede sustituirse por un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono u OH F, Cl, Br, I y CF3 De acuerdo con la fórmula (I) , los ásteres son aquellos en los que el H del grupo carboxi se reemplaza por un residuo orgánico R7a. Los residuos orgánicos adecuados son bien conocidos para aquellos con experiencia en la técnica. El R7a preferido incluye lo siguiente: Un alquilo insustituido o al menos monosustituido, preferiblemente un alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un alquenilo, preferiblemente un alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, un alquinilo, preferiblemente un alquinilo de 3 a 10 átomos de carbono, y un anillo aromático o no aromático o no sustituido o al menos monosustituido, saturado o insaturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el cual puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S u O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si más de un heteroátomo está presente. Tales sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, N, S, 0, carboxi, sulfonilo, y similares y el cual puede además ser sustituido. Ejemplos para grupos aromáticos actuales incluyen grupos arilo, por ejemplo grupos fenilo, y grupos heteroarilo, cuyos grupos arilo y heteroarilo pueden ser sustituidos, preferiblemente por los sustituyentes dados en lo anterior. El término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" se refiere a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, y ter-butilo.

"Cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" o "anillo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono" significa una cadena cicloalquilo que tiene de 3-7 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropil'o, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo . Cada hidrógeno de un carbono cicloalquilo puede reemplazarse por un sustituyente . "Heterociclilo" o "heterociclo" significa un anillo ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano que puede contener hasta el número máximo de enlaces dobles (anillos aromáticos o no aromáticos que están completa o parcialmente saturados) en donde al menos un átomo de carbono hasta 4 átomos de carbono se reemplazan por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de azufre ( incluyendo-S (O) - , -S(0)2-), oxígeno y nitrógeno (incluyendo=N (O) - ) y en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos para un heterociclo incluyen pero sin limitarse a furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, azepina u homopiperazina . "Heterociclo" significa también azetidina. En modalidades preferidas, la invención se relaciona con un compuesto que tiene la fórmula (I) general, en donde X; Y; Ri y R2; y 3, R , R5 y R6 independientemente uno del otro tienen los siguientes significados: X es un grupo -CR5R6, en donde R5 y R6, independientemente uno del otro, se seleccionan del grupo que consiste de H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, Í-C4H9, n-CH9, sec-CH9, ter-CH9; en donde en todos los grupos alquilo mencionados, uno o más átomos de H opcionalmente pueden sustituirse con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br y I; y/o i/ R2/ R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; OH; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, sustituidos parcial o completamente por OH, F, Cl, Br, I; y/o R5 y R6 siendo H; o R5 siendo H y R6 siendo CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; o Ri y R2 siendo CH3 o R5, R6 que se unen junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo; y/o Y es un grupo carboxi y/o una sal o éster del mismo.

Dentro de este grupo de modalidades, es aún más preferible si todos los grupos X; Y; Ri, R2, R3, R4, 5 y R6 tienen los significados definidos en lo anterior. Es aún más preferible si X; Y; ¾ y R2; y R3, R4; R5 y R6 independientemente uno del otro tienen los siguientes significados : X es un grupo -CR5R6 con R5 y R6 siendo H; o R5 siendo H y R6 siendo CH3 , C2H5, C3H7 o C H9 o isómeros de los mismos; o R5 y R6 siendo CH3 o R5, R6 que se unen junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo ; y/o R1; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; OH; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido parcial o completamente por OH, F, Cl, Br, I; y/o y/o Y es un grupo carboxi y/o una sal o éster del mismo. Dentro de este grupo de modalidades, es aún más preferible si todos los grupos X; Y; Ri, R2, R3, R4 , R5 y R6 tienen los significados definidos en lo anterior. Es aún más preferible si X; Y; Rx y R2 ; y R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro tienen los siguientes significados : X es un grupo -CR5R6, con R5 y R6 siendo H; o R5 siendo H y R6 siendo CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos ; Y es un grupo carboxi Ri, Rj y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, CH3, OCH3, CF3, F, y Cl; y/o y/o una sal o éster del mismo. Dentro de este grupo de modalidades, es aún más preferible si todos los grupos X; Y; Ri y R2; y R3, R4, R5 y R6 tienen los mismos significados definidos en lo anterior. En una modalidad aún más preferida, la invención se relaciona con compuestos seleccionados del grupo que consiste de (i) Ácido 4" -cloro-4-trifluorometil- [1, 1' ; 3 , 1"] terfenil-5' -il) -acético (ii) Ácido (4" -trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -acético (iii) cido (3 -cloro-4" - trifluorometil [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil- 5 ' -il) -acético (iv) Ácido (4-hidroxi-4" -trifluorometil- [1,1' ;3' ,1"] terfenil- 5 ' -il) -acético (v) Ácido (4, 4" -dicloro [1, 1' ;;3' ,1"] terfenil-5' -il) -acético (vi) Ácido [1, 1' ,·3' , 1"] terfenil-5' -il-acético (vii) Ácido (4, 4" -bis-trifluorometil- [1, 1' ;;3' , 1"] terfenil-5' il) -acético (viii) Ácido 4,4"-difloruro- [1,1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) acético (ix) Ácido (3,3"--dicloro- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -acético (x) Ácido (3,3 " -bis-trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -acético (xi) Ácido (4,4"--dimetil- [1,1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -acético (xii) Ácido (4,4" -dimetoxi- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5' -il) -acético (xiii) Ácido 2- (4,4"-dicloro- [1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -pentanoico (xiv) Ácido (R) -2- (4 , 4" -dicloro- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico (xv) Ácido (S) -2- (4, 4" -dicloro- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5' -il) -pentanoico (xvi) Ácido 4 , " -dicloro- [1,1' ;3' , l"] terfenil-5'-carboxílico (xyii) 5- (4 , 4" -Dicloro- [1,1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -1H-tetrazol y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Algunos de los compuestos de las invenciones y/o sales o ésteres de los mismos existirán en diferentes formas estereoisoméricas . Todas estas formas son el objeto de la invención. En otra modalidad, la invención se relaciona con compuestos seleccionados del grupo que consiste de 25 25 25 25 25 y solvatos, hidratos, ásteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En lo siguiente, se describen sales ejemplares de los compuestos de acuerdo con la invención, los cuales se incluyen en la presente. No se pretende que la lista de las diferentes sales establecidas en lo siguiente sea completa y limitante . De acuerdo con la invención, los compuestos que contienen uno o más grupos acídicos pueden utilizarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sus sales de metal álcali, sales de metal alcalinotérreo, o sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoniaco o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. De acuerdo con la invención, los compuestos que contienen uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden ser protonados , pueden utilizarse de acuerdo con la invención en la forma de sus sales de adición con ácidos orgánicos o inorgánicos . Ejemplos para ácidos adecuados incluyen cloruro ácido, bromuro ácido, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfámico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos para una persona con experiencia en la técnica.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa aprobado por una agencia reguladora tal como la EMEA (Europa) y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para uso en animales, preferiblemente en humanos. De acuerdo con la invención, los compuestos que contienen varios grupos básicos pueden formar diferentes sales simultáneamente. Si de acuerdo con la invención, un compuesto contiene simultáneamente grupos acídicos y básicos en la molécula, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betainas . De acuerdo con la invención, las sales respectivas de los compuestos pueden obtenerse mediante métodos habituales conocidos para las personas con experiencia en la técnica, por ejemplo al contactarlos con ácido orgánico o inorgánico o base en un solvente o dispersor, o mediante el intercambio de aniones o el intercambio de cationes con otras sales. Además, la invención incluye todas las sales de los compuestos de acuerdo con la invención que, debido a la baja compatibilidad psicológica, no son directamente adecuados para su utilización en compuestos farmacéuticos sino que pueden utilizarse, por ejemplo, como intermediarios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables o que pueden ser adecuados para estudiar la actividad moduladora de ?-secretasa de un compuesto de acuerdo con la invención en cualquier manera adecuada, tal como cualquier ensayo in vitro adecuado. La presente invención además incluye todos los solvatos de los compuestos de acuerdo con la invención. La presente invención además incluye derivados/profármacos (incluyendo las sales de los mismos) de los compuestos de acuerdo con la invención que contienen grupos psicológicamente tolerables y desdoblables y que se metabolizan en animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente humanos en un compuesto de acuerdo con la invención . La presente invención además incluye los metabolitos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término "metabolitos" se refiere a todas las moléculas derivadas de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la invención en una célula u organismo, preferiblemente mamífero. Preferiblemente, el término "metabolitos" se relaciona con moléculas que difieren de cualquier molécula que está presente en cualquier célula semejante u organismo bajo condiciones psicológicas. La estructura de los metabolitos de los compuestos de acuerdo con la invención será obvia para cualquier persona con experiencia en la técnica, utilizando los diversos métodos apropiados . Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) general pueden prepararse de acuerdo con los métodos publicados en la literatura o mediante métodos análogos. Dependiendo de las circunstancias del caso individual, a fin de evitar reacciones secundarias durante la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) general, puede ser necesario o ventajoso para los grupos funcionales en bloque temporales al introducir grupos protectores y desprotegerlos en una etapa posterior de la síntesis, o introducir grupos funcionales en forma de grupos precursores y en una etapa posterior, convertirlos en los grupos funcionales deseados. Las estrategias de síntesis adecuadas, grupos protectores y grupos precursores son conocidas para las personas con experiencia en la técnica. Si se desea, los compuestos de la fórmula (I) pueden purificarse mediante procedimientos habituales de purificación, por ejemplo mediante recristalización o cromatografía. Los materiales de inicio para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con o de manera análoga a procedimientos que aparecen en la literatura. Estos pueden servir como base para la preparación de los otros compuestos de acuerdo con la invención mediante diversos métodos bien conocidos para las personas con experiencia en la técnica. La invención también se relaciona con un compuesto de la invención para utilización como un medicamento. Los compuestos son como se definen en lo anterior, además, con respecto al medicamento, las modalidades como se describen en lo siguiente con respecto a la utilización de la invención, por ejemplo, la formulación, la aplicación y la combinación, también aplican a este respecto de la invención. En particular, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los detalles relacionados con tal utilización se describen además en lo siguiente. Los compuestos pueden utilizarse para la modulación de la actividad de la ?-secretasa. Como se utiliza en la presente, el término "modulación de actividad de la ?-secretasa" se refiere a un efecto en el procesamiento de APP mediante el complejo ?-secretasa. Preferiblemente, se refiere a un efecto en el cual el índice general de procesamiento de APP permanece esencialmente sin la aplicación de los compuestos, pero en el cual las cantidades relativas de los productos procesados se cambian, más preferiblemente de manera que la cantidad del péptido ?ß42 producido se reduce. Por ejemplo, una especie diferente de Abeta puede producirse (por ejemplo, Abeta-38 u otras especies de péptido Abeta de secuencia de aminoácidos más corta en lugar de Abeta-42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo, la proporción de Abeta-40 a Abeta-42 se cambia, preferiblemente, se incrementa) . La actividad de secretasa gama puede, por ejemplo, medirse al determinar el procesamiento APP, por ejemplo, al determinar los niveles producidos de la especie de péptido Abeta, y aún más importante, los niveles de Abeta-42 (véase la sección de Ejemplos, infra) . Se ha mostrado previamente que el complejo ?-secretasa también tiene que ver con el procesamiento del la proteína Notch. La proteína Notch es una proteína de señalización que desempeña un papel crucial en los procesos de desarrollo (por ejemplo, como se estudia en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129) . Con respecto a la utilización de los compuestos para la modulación de actividad de la ?-secretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento de Notch de la actividad de la ?-secretasa a fin de evitar efectos secundarios putativos no deseados . De este modo, los compuestos preferidos son los que no muestran un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch del complejo de ?-secretasa.

Dentro del sentido de la invención, el "efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch" incluye ya sea una inhibición o una activación de la actividad de procesamiento de Notch mediante un determinado factor. Un compuesto se define como aquél que tiene un efecto sobre la actividad de procesamiento de Notch, si tal factor está por debajo de 20, preferiblemente por debajo de 10, más preferiblemente por debajo de 5, más preferiblemente por debajo de 2 en el ensayo respectivo, como se describe en Shimizu et al (2000) Mol. Cell. Biol, 20: 6913 a una concentración de 30 µ?. Tal modulación de ?-secretasa se lleva a cabo, por ejemplo, en animales tales como mamíferos. Los mamíferos ejemplares son ratones, ratas, conejillos de indias, monos, perros, gatos. La modulación también puede llevarse a cabo en humanos. En una modalidad particular de la invención, tal modulación se realiza in vitro o en cultivos celulares. Como se conoce por las personas con experiencia en la técnica, diversos ensayos in vitro y de cultivos celulares están disponibles. Los ensayos ejemplares útiles para medir la producción de fragmentos de APP en C terminal en las líneas celulares o animales transgénicos mediante Análisis de Transferencia Western, incluyen pero sin limitarse a las que se describen en Yan et al., 1999, Nature 402, 533-537.

Un ejemplo de un ensayo de ?-secretasa in vitro se describe en la WO-03/008635. En este ensayo, un sustrato péptido adecuado se contacta con una preparación de ?-secretasa y se mide la capacidad de desdoblar el sustrato. Las concentraciones de los diversos productos del desdoblamiento de ?- secretasa (los péptidos ?ß) pueden determinarse mediante diversos métodos conocidos para una persona con experiencia en la técnica. Los ejemplos para tales métodos incluyen determinar los péptidos mediante espectrometría de masa o detección a través de anticuerpos. Los ensayos ejemplares útiles para la caracterización del perfil de péptidos Abeta solubles en medios de cultivos celulares y fluidos biológicos incluyen, pero sin limitarse a, aquellos descritos por Wang et al., 1996, J. Biol . Chem. 271, 31894-31902. En este ensayo, se utiliza una combinación de inmunoprecipitación de péptidos Abeta con anticuerpos específicos y detección y cuantificación de la especie del péptido con una espectrometría de masa de dispersión de ionización de desabsorción láser. Los ensayos ejemplares útiles para medir la producción de péptidos Abeta-40 y Abeta-42 mediante ELISA incluyen, pero sin limitarse a, aquellos descritos en Vassar et al, 1999, Science 286, 735-741. Se describe más información en, por ejemplo, N. Ida et al. (1996) J. Biol.

Chem. 271, 22908, y . Jensen et al . (2000) Mol. Med. 6, 291. Los anticuerpos adecuados están disponibles, por ejemplo, gracias a The Genetics Company, Inc., Suiza. Los equipos basados en anticuerpos también están disponibles de Innogenetics , Bélgica. Las células que pueden emplearse en tales ensayos incluyen células que expresan de manera endógena el complejo ?-secretasa y las células transfectadas que expresan de manera transitoria o estable algunos o todos los interactores del complejo ?-secretasa. Numerosas líneas celulares disponibles adecuadas para tales ensayos son conocidas para alguien con experiencia en la técnica. Las células y líneas celulares de origen glial o neuronal son particularmente adecuadas. Además, pueden utilizarse las células y tejidos del cerebro, así como también preparaciones homogenadas y de membrana de los mismos (Xia et al., 1998, Biochemistry 37, 16465-16471) . Tales ensayos pueden llevarse a cabo, por ejemplo, para estudiar el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención en diferentes condiciones y configuraciones experimentales . Además, tales ensayos pueden llevarse a cabo como parte de estudios funcionales en el complejo ?-secretasa. Por ejemplo, ya sea uno o más interactores (ya sea en su forma genéticamente intacta o con ciertas mutaciones y/o modificaciones) del complejo ?-secretasa de un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente humanos, pueden expresarse en ciertas líneas celulares y puede estudiarse el efecto de los compuestos de acuerdo con la invención. Las formas utilizadas que han sufrido una mutación del o de los interactores pueden ser tanto formas que han sufrido una mutación, las cuales se han descrito en ciertos animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente humanos, o formas que han sufrido una mutación que no han sido descritas en tales animales. Las modificaciones de los interactores del complejo ?-secretasa incluyen cualquier modificación psicológica de tales interactores y otras modificaciones, las cuales se han descrito como modificaciones de proteínas en un sistema biológico . Los ejemplos de tales modificaciones incluyen, pero sin limitarse a, glicosilación, fosforilación, prenilación, miristilación y farnesilación . Además, los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para la preparación de un medicamento para la modulación de actividad de la ?-secretasa. La invención se relaciona además con la utilización de los compuestos para la preparación de un medicamento para la modulación de actividad de la ?-secretasa.

La actividad de la ?-secretasa puede modularse en diferentes maneras, es decir, resulta en diferentes perfiles de los diversos péptidos ?ß . Se prefieren los usos de un compuesto para la modulación de la actividad de la ?-secretasa que resultan en una reducción en la cantidad relativa producida de péptidos ?ß42. Las respectivas dosificaciones, vías de administración, formulaciones, etc., se describen además en lo siguiente. La invención además se relaciona con la utilización de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción de ?ß42. La enfermedad con niveles elevados de producción y sedimentación de péptidos Abeta en el cerebro es típicamente la enfermedad de Alzheimer (AD) , angiopatía amiloide cerebral, demencia multiinfarto, demencia pugilística o síndrome de Down, preferiblemente AD . Como se utiliza en la presente, se pretende que el término "tratamiento" se refiera a todos los procesos, en donde puede haber un retraso, interrupción, paro, o cese del progreso de una enfermedad, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas. Como se utiliza en la presente, el término "nivel elevado de producción de ?ß42" se refiere a una condición en la cual el índice de producción de péptido ?ß42 se incrementa debido a un aumento general en el procesamiento de APP o, preferiblemente, se refiere a una condición en la cual la producción del péptido ?ß42 se incrementa debido a una modificación del perfil de procesamiento de APP en comparación con el APP genéticamente intacto y la situación no patológica. Como se señaló en lo anterior, tal nivel elevado ?ß42 es una señal de contraste de pacientes que desarrollan o padecen la enfermedad de Alzheimer. Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invención pueden caer en su penetración mejorada del SNC. Además, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un portador inerte . En una modalidad preferida, la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención en una mezcla con un portador inerte, donde tal portador inerte es un portador farmacéutico . El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente, o vehículo con el que se administra el compuesto. Tales portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, incluyendo, pero sin limitarse a aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. El agua es un portador preferido cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son portadores preferidos cuando la composición farmacéutica se administra de manera intravenosa. Las soluciones salinas y dextrosa acuosa y soluciones de glicerol se emplean preferiblemente como portadores líquidos para soluciones inyectables. Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, yeso, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Si se desea, la composición, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes , o tampones de pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, pastillas, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación continua, y similares. La composición puede formularse como un supositorio, con aglutinantes tradicionales y portadores tales como triglicéridos . La formulación por vía oral puede incluir portadores estándar, tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Ejemplos de portadores farmacéuticos adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Tales composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, preferiblemente en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de portador para dar formas apropiadas para administración al paciente. La formulación debe ajustarse al modo de administración. Además, la invención se relaciona con métodos para la preparación de un compuesto de acuerdo con la invención. En una modalidad para la preparación de un compuesto de acuerdo con la presente invención, un dibromofluorurobenceno puede tratarse con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal álcali, típicamente hidruro de sodio, en un solvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano . El producto puede tratarse con un derivado de ácido malónico adecuado, tal como ter-butiléster—etiléster de ácido malónico en presencia de un hidruro de metal álcali, típicamente hidruro de sodio y un haluro de metal, típicamente un haluro de cobre, preferiblemente bromuro de cobre. Además, el tratamiento en un solvente acídico tal como ácido acético a temperatura elevada proporciona un éster del ácido benciloxi-bromofenilacético . Este puede combinarse con ácido borónico en una variedad de condiciones conocidas para aquellos con experiencia en la técnica para tal acoplamiento de Suzuki, utilizando típicamente solventes tales como 1 , 2 -dimetoxietano y agua, un carbonato de metal álcali tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como tetraquis ( trifenilfosfin) aladio (0) . La eliminación del grupo protector de benciléster puede realizarse bajo la variedad de condiciones conocidas por aquellos con experiencia en la técnica para tales desprotecciones, típicamente utilizando un catalizador de paladio tal como 10% de paladio en carbón en un solvente adecuado, tal como etanol, y en una atmósfera de hidrógeno. El compuesto hidroxi resultante puede convertirse en un triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluorometansulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un solvente adecuado tal como diclorometano. Este triflato puede combinarse luego con un ácido borónico en la variedad de condiciones conocidas para aquellos con experiencia en la técnica para tal acoplamiento de Suzuki, utilizando típicamente solventes tales como 1, 2 -dimetoxietano y agua, un carbonato de metal álcali tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como bis(tri-ter-butilfosfin) paladio (0). Si se requiere, el ácido trifenilcarboxílico pueden ser alquilado mediante un tratamiento en un solvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como un alquilamido de metal, típicamente LDA, y los haluros apropiados a una temperatura adecuada, típicamente -78°C La conversión del éster al ácido puede llevarse a cabo utilizando una base tal como un hidróxido de metal álcali, típicamente hidróxido de sodio en presencia de agua y otros solventes adecuados tales como etanol . En otra modalidad un derivado de ácido dihidroxifenilacético puede convertirse en bis-triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluorometansulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un solvente adecuado tal como diclorometano . Este triflato puede combinarse luego con un ácido borónico en la variedad de condiciones conocidas para aquellos con experiencia en la técnica para tal acoplamiento de Suzuki, utilizando típicamente solventes tales como 1, 2-dimetoxietano y agua, un carbonato de metal álcali tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como bis (tri-ter-butilfosfina) paladio (0). Si se requiere, el ácido trifenil carboxílico pueden ser alquilado mediante un tratamiento en un solvente aprótico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base adecuada tal como un alquilamida de metal, típicamente LDA, y los haluros apropiados a una temperatura adecuada, típicamente -78°C La conversión del éster al ácido puede llevarse a cabo utilizando una base tal como un hidróxido de metal álcali, típicamente hidróxido de sodio en presencia de agua y otros solventes adecuados tales como etanol . En otra modalidad, un dihidroxibenzonitrilo puede convertirse en bis-triflato utilizando, por ejemplo, anhídrido trifluorometansulfónico, una base orgánica tal como piridina y en un solvente adecuado tal como diclorometano . Este triflato puede combinarse luego con un ácido borónico bajo la variedad de condiciones conocidas para aquellos con experiencia en la técnica para tal acoplamiento de Suzuki, típicamente utilizando solventes tales como 1 , 2 -dimetoxietano y agua, un carbonato de metal álcali tal como carbonato de potasio, y un compuesto de paladio tal como bis(tri-ter-butilfosfin) paladio (0). La hidrólisis del nitrilo al ácido puede llevarse a cabo utilizando una base tal como un hidróxido de metal álcali, típicamente hidróxido de sodio en presencia de agua y otros solventes adecuados tales como etanol a temperatura elevada . Alternativamente el nitrilo puede convertirse en un tetrazol mediante el tratamiento con una azida de metal álcali, típicamente azida de sodio, un haluro de amonio tal como cloruro de amonio y en un solvente adecuado tal como DMF a una temperatura elevada. Cuando los compuestos de la invención se producen como racematos, éstos pueden separarse en sus enantiómeros mediante métodos conocidos para aquellos con experiencia en la técnica, típicamente utilizando una columna HPLC quiral. Además, la invención se relaciona con un método para la preparación de un medicamento que comprende los pasos de: a) preparar un compuesto de acuerdo con la invención b) formulación de un medicamento que contiene tal compuesto. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer o los síntomas de la misma. Tales compuestos adicionales incluyen fármacos mej oradores de la cognición tales como inhibidores de acetilcolinesterasa (por ejemplo, Donepezilo, Tacrina, Galantamina, Rivastigmina) , antagonistas de NMDA (por ejemplo, emantina) inhibidores de PDE4 (por ejemplo, Ariflo) o cualquier otro fármaco adecuado conocido para una persona con experiencia en la técnica para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer. Tales compuestos también incluyen fármacos para la disminución de colesterol tales como estatinas (por ejemplo, simvastatina) . Estos compuestos pueden administrarse a animales, preferiblemente a mamíferos, y en particular humanos, como farmacéuticos por sí mismos, en mezclas con uno y otro o en forma de preparaciones farmacéuticas . Diversos sistemas de liberación se conocen y pueden utilizarse para administrar un compuesto de la invención para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o para la modulación de la actividad de la ?-secretasa, por ejemplo, encapsulación en liposomas, micropartículas , y microcápsulas : Si no se libera directamente al sistema nervioso central, preferiblemente el cerebro, es ventajoso seleccionar y/o modificar los métodos de administración de manera que se permita que el compuesto farmacéutico atraviese la barrera sanguínea del cerebro. Los métodos de introducción incluyen, pero sin limitarse a, vías intradermales , intramusculares, intraperitoneales , intravenosas, subcutáneas, intranasales , epidurales, y orales. Los compuestos pueden administrarse mediante cualquier vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión, mediante inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos y pueden administrarse junto con otros agentes biológicamente activos. La administración puede ser sistémica o local. Además, puede ser deseable introducir las composiciones farmacéuticas de la invención en el sistema nervioso central mediante cualquier vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular e intratecal; la inyección intraventricular puede facilitarse mediante un catéter intraventricular, por ejemplo, fijado a un depósito, tal como un depósito de Ommaya. La administración pulmonar puede emplearse también, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o nebulizador, y una formulación con agente en aerosol. En otra modalidad, el compuesto puede liberarse en a vesícula, en particular un liposoma (Langer (1990) Science 249, 1527; Treat et al. (1989) Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer, Lopez-Berestein y Fidler, eds . , Liss, Nueva York, 353; Lopez-Berestein, ibid., 317). En aún otra modalidad, el compuesto puede liberarse mediante un sistema de liberación controlada. En una modalidad, puede utilizarse una bomba (Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald et al. (1980) Surgery 88, 507; Saudek et al. (1989) N. Engl . J. Med. 321, 574) . En otra modalidad, pueden utilizarse materiales poliméricos (Ranger y Peppas (1983) Macromo1. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy et al. (1985) Science 228, 190; During et al. (1989) Ann. Neurol . 25, 351; Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71, 858) . En aún otra modalidad, puede colocarse un sistema de liberación controlada en proximidad del objetivo terapéutico, es decir, el cerebro, de este modo, sólo se requiere una fracción de la dosis sistémica (por ejemplo, Goodson, 1984, En: Medical Applications of Controlled Reléase, supra, Vol . 2, 115). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la reseña por Langer (1990, Science 249, 1527) . A fin de seleccionar una manera apropiada de administración, las personas con experiencia en la técnica también considerarán las vías de administración que se han seleccionado para otros fármacos anti-Alzheimer conocidos. Por ejemplo, Aricept/Donepezilo y Cognex/Tacrina (todos inhibidores de la acetilcolinesterasa) se toman por vía oral, La Axura/Memantina (un antagonista receptor de NMDA) se ha lanzado como tabletas/líquido y como una solución intravenosa . Además, las personas con experiencia en la técnica tomarán en cuenta los datos disponibles con respecto a las vías de administración de miembros de la familia NSAID en pruebas químicas y otros estudios en los que se investiga su efecto sobre la enfermedad de Alzheimer. A fin de seleccionar la dosificación apropiada, las personas con experiencia en la técnica elegirán una dosificación que no haya demostrado ser tóxica en estudios preclínicos y/o clínicos y los cuales pueden ir de acuerdo con los valores proporcionados en lo anterior, o que pueden derivar de estos. La dosis precisa que va a emplearse en la formulación dependerá también de la vía de administración, y la seriedad de la enfermedad o trastorno, y debe decidirse de acuerdo con el juicio del médico y las circunstancias de cada paciente. Sin embargo, los márgenes de dosificación adecuados para administración intravenosa son por lo general de aproximadamente 20-500 microgramos de compuesto activo por kilogramo del peso corporal. Los márgenes de dosificación adecuados para administración intranasal son por lo general de aproximadamente 0.01 mg/kg de peso corporal hasta 1 mg/kg de peso corporal. Las dosis efectivas pueden extrapolarse de curvas de respuesta de dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales . Un modelo animal ejemplar es la cepa de ratones transgénicos "Tg2576" que contiene una forma de APP695 con la mutación doble KM670/671NL. Para referencias, véase, por ejemplo, la Patente Norteamericana 5877399 y Hsiao et al. (1996) Science 274, 99 y también Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy et al. (1998) Am. J. Pathol . 152, 307; Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol . Exp . Neurol . 56, 965; Lehman et al. (2003) Neurobiol . Aging 24, 645. Los datos sustanciales de diversos estudios están disponibles para las personas con experiencia en la técnica que son instructivos para las personas con experiencia en la técnica para seleccionar la dosificación apropiada para régimen terapéutico elegido.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, el cual se busca por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado. En donde la presente invención se dirige a una co-terapia o una terapia de combinación, que comprende la administración de uno o más compuestos de "cantidad terapéuticamente efectiva" debe significar que la cantidad de los agentes de combinación se toman juntos para que el efecto combinado produzca la respuesta biológica o médica deseada. Además, los expertos en la técnica reconocerán que en el caso de la co-terapia, si se utiliza por sí misma, la cantidad de cada componente de la combinación puede o no ser una cantidad terapéuticamente efectiva. Se han publicado numerosos estudios en los cuales se describen los efectos de moléculas sobre la actividad de la ?-secretasa. Los estudios ejemplares son Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim ct al. (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen et al. (2001) Nature 414, 212; Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112, 440; Yan et al. (2003) J Neurosci. 23, 7504. Como se utiliza en la presente, a menos que se observe de otra manera, el término "forma aislada" deberá significar que el compuesto está presente en una forma separada de cualquier mezcla sólida con otro compuesto o compuestos, sistema de solvente o ambiente biológico. Como se utiliza en la presente, a menos que se observe de otra manera, el término "base sustancialmente pura" deberá significar que el porcentaje en moles de impurezas en la base aislada es menor de aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menor de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menor de aproximadamente 0.5 por ciento en moles, más preferiblemente, menor de aproximadamente 0.1 por ciento en moles. Como se utiliza en la presente, a menos que se observe de otra manera, el término "forma o formas sustancialmente libres de una sal correspondiente" cuando se utiliza para describir el compuesto de la fórmula (I) , deberá significar que el porcentaje en moles de la forma o formas de sal correspondientes en la base aislada de la fórmula (I) es menor de aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menor de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menor de aproximadamente 0.5 por ciento en moles, más preferiblemente menor de aproximadamente 0.1 por ciento en moles. El término "farmacéuticamente aceptable" significa un material no tóxico que no interfiere con la efectividad de la actividad biológica de los ingredientes activos. Es común que tales preparaciones puedan contener concentraciones de sales farmacéuticamente aceptables, agentes de tampón, conservadores, portadores compatibles y, opcionalmente , otros agentes terapéuticos.

Breve Síntesis de la Descripción La siguiente descripción general es para propósitos ilustrativos únicamente y de ninguna manera se pretende que limite la invención. Los compuestos de la Fórmula I, en donde X, R1, R2, R3, R4, R9 , y R10 se definen como en la Fórmula I, y Y es C02H, pueden obtenerse mediante la hidrólisis del éster II bajo condiciones estándar de hidrólisis acídica o básica, incluyendo reacción con NaOH, a temperatura ambiente, durante varias horas, en una mezcla de solventes apropiada, tales como agua, tetrahidrofurano (THF) , y metanol . Para propósitos ilustrativos, el éster II se muestra con X como CHR5, pero los expertos en la técnica reconocerán que la hidrólisis del éster funcionará para todas las X como se define en la Fórmula I .

I II El compuesto II puede obtenerse mediante la combinación de ya sea el compuesto Illa o lllb con un ácido arilborónico o un éster de pinacolboronato de arilo bajo condiciones de Suzuki típicas, por ejemplo, en dimetoxietano acuoso (DME) o THF en presencia de carbonato de sodio y Pd(PPh3) . El compuesto II puede obtenerse también por reacciones de acoplamiento del compuesto Illa o lllb con bromuro de arilestaño o bromuro de arilzinc bajo condiciones de acoplamiento Stille, por, ejemplo, en THF o DME con Pd(PPh3)4. El compuesto Illa puede obtenerse de la reacción de fenol lile con anhídrido trifluorometansulfónico (Tf20) en diclorometano (DCM) en presencia de un amina tal como trietilamina a 0°C. El lllb intermedio puede obtenerse de la reacción de fenol lile con un concentrado de HC1, o HBr, HI a temperatura elevada (25-150°C) . Alternativamente, el compuesto lllb pueden obtenerse bajo condiciones moderadas mediante el tratamiento de los triflatos lile correspondientes con pinacolborano en dioxano en presencia de trietilamina catalizada con PdCl2 para, dar un éster de pinacolboronato de arilo que después se trata con haluro de cobre (II) en el procedimiento de agua y metanol descrito por Nesmejanow et al. (Chem Ber. 1960, 2729) . Alternativamente, el compuesto lllb, donde Q es yodo puede obtenerse mediante la reacción de éster pinacolboronato mencionado en lo anterior con Nal en THF acuoso en presencia de cloraminas -T, como se describe por J. W. Huffman et. al . (Synthesis , 2005, 547) . ompuesto lile puede prepararse mediante desbencilación del compuesto IV a través de la hidrogenación en alcohol, por ejemplo, MeOH o EtOH en presencia de Pd-C. La desbencilación puede realizarse también con otros métodos, tales como BBr3 en DCM, NaCN en DMSO/120-200 °C o LiCN en DMF/120-200°C. r, o I III El compuesto IV puede prepararse a partir de la alquilación del compuesto V con ya sea un haluro de alquilo o alquenilo. El tratamiento del compuesto V en THF u otro solvente aprótico con una base, por ejemplo, bis (trismetilsilil) amida de litio, sodio bis (trismetilsilil) amida, o diisopropilamida de litio a -78 °C, seguida de la adición de un electrófilo, por ejemplo, un haluro de alquilo o alquenilo, produce el compuesto alquilado IV.

IV El compuesto V puede prepararse a partir del compuesto VI a través de una reacción de combinación con un ácido arilborónico bajo condiciones Suzuki de carbonato de sodio acuoso en DME en presencia de Pd(PPh3)4. De manera similar, los triflatos pueden convertirse en ésteres de boronato en las condiciones descritas en lo anterior y luego pueden combinarse con bromuros de arilo o cloruros de arilo para dar el compuesto V.

V El compuesto intermedio VI puede prepararse a partir del compuesto VII con anhídrido trifluorometansulfónico en DCM en presencia de un equivalente de piridina a 0 °C.

VI El compuesto intermedio VII puede prepararse a partir de la mono-desbencilación del compuesto VIII. La mono-desbencilación selectiva del compuesto VIII puede realizarse mediante el tratamiento con equivalentes 1.1 de base, por ejemplo, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en solución de etanol o metanol en presencia del catalizador Pd-C en una atmósfera de hidrógeno en un agitador de Parr.

El intermedio VIII puede prepararse fácilmente de la reacción de metiléster del ácido 3 , 5 -dihidroxifenil acético (disponible comercialmente) con bromuro de bencilo y carbonato de potasio en DMF a temperatura ambiente.

VIII El compuesto I tiene un centro quiral a en el grupo carboxílico, y puede existir como uno de dos enantiomeros (o una mezcla de los mismos, en donde un exceso enantiomérico puede o no estar presente) . Se muestran los enantiomeros la (enantiómero R) y Ib (enantiómero S) . Los enantiomeros puros la e Ib pueden obtenerse mediante separación quiral utilizando una columna quiral. Los enantiomeros la e Ib también pueden separarse por medio de disoluciones a través de la formación de sales amina quirales mediante recristalizaciones fractionales . Los enantiomeros la y Ib también pueden obtenerse a partir de la resolución cinética del racemato de los ásteres correspondientes utilizando enzimas de lipasa, por ejemplo, AmanoAk, Amano lipasa PS, Amano lipasa A, Amano lipasa M, Amano lipasa F-15, Amano lipasa G (de Biocatalytics Inc) en solventes orgánicos acuosos, por ejemplo, DMF acuoso, DMSO, éter de t-butiletilo o soluciones acuosas de tritón X-100.

Ambos enantiomeros del compuesto I puede prepararse a partir de síntesis quirales. Los compuestos la y Ib pueden obtenerse de la eliminación de grupos auxiliares quirales a partir de los compuestos IXa y IXb respectivamente con hidróxido de litio en THF acuoso en la presencia de peróxido de hidrógeno .

Compuestos IXa y IXb puede obtenerse mediante al acoplar los compuestos Xa o Xb respectivamente con un ácido arilborónico o éster de pinacolboronato de arilo bajo acoplamientos de Suzuki, por ejemplo, en acuoso DME o THF en presencia de carbonato de sodio y Pd(PPh3)4. Los compuestos IXa y IXb puede ser obtenerse también al acoplar los compuestos Xa o Xb respectivamente con un bromuro de arilestaño o bromuro de arilzinc bajo condiciones de acoplamiento Stille, por ejemplo, en THF o DME con Pd(PPh3) .

Compuestos Xa y Xb pueden obtenerse a partir de la reacción de fenoles Xla y Xlb respectivamente con anhídrido trifluorometansulfónico en DCM en presencia de una amina, tales como trietilamina, a 0 °C.

Xla Xlb Compuestos Xla y Xlb puede prepararse a partir de desbencilación de los compuestos Xlla y Xllb respectivamente mediante hidrogenación en un solvente alcohólico, por ejemplo, MeOH o EtOH, en presencia de Pd-C.

Xlla Xllb Los compuestos Xlla y Xllb puede prepararse a partir de la alquilación de compuestos XlIIa y XlIIb respectivamente con un haluro de alquilo o haluro de alquenilo. El tratamiento de los compuestos XlIIa y XlIIb en THF u otros solvente apróticos con bases, por ejemplo, bis (trismetilsilil) amida de litio, bis (trismetilsilil) amida de litio, o diisopropilamida de litio a -78°C, seguido por la adición de electrófilos , por ejemplo, haluros de alquilo o haluros de alquenilo, da los compuestos Xlla y Xllb alquilados respectivamente.

Los compuestos XlIIa y XlIIb pueden prepararse del intermedio común XIV al acoplar con ya sea el isómero R de 4-bencil-oxazolidin-ona XVa o bien el isómero S de 4-bencil-oxazolidin-ona XVb mediante los procedimientos de Evans. El intermedio XIV puede hacerse reaccionar con cloruro de pivaloilo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de isopropilo en THF en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o N-metilmorfolina, para combinar anhídridos o cloruros ácidos que luego se hicieron reaccionar con la sal de litio de XVa o XVb en THF.

El compuesto intermedio XIV puede obtenerse a partir de la hidrólisis de éster del compuesto V con bases en solución acuosa de alcohol, por ejemplo, LiOH o NaOH en solución acuosa de metanol.

Procedimientos de Síntesis A menos que se especifique de otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo en una atmósfera inerte. Los espectros de NMR se obtuvieron en un Bruker dpx400. La LCMS se llevó a cabo en un Agilent 1100 utilizando una columna ZORBAX® SB-C18, de 4.6 x 75 mm, de 3.5 micrones para un método A. El flujo de la columna fue de 1 ml/min y los solventes utilizados fueron agua y acetonitrilo (0.1%TFA) con un volumen de inyección de lOul. Las longitudes de onda fueron 254 y 210nm. Los métodos se describen en lo siguiente : Abreviaciones EJEMPLOS ; Ejemplo ( i ) Preparación de ácido (4" -Cloro - 4 -trifluorometil- [1, 1' ; 3 , 1"] terfer.il-5' -il) -acético Preparación de l-Benciloxi-3 , 5 -dibromobenceno Se agregó alcohol bencílico (9.7 mL, 94 mmol) por goteo a una suspensión de NaH (4.0 g de una suspensión de 60% en aceite mineral, 100 mmol) en THF (150 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh antes de que se agregara 1, 3 -dibromo-5 - fluorobenceno (15.9 g, 62.5 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12h. Se agregó agua cuidadosamente y el THF se evaporó a una presión reducida. El residuo se eliminó con iso-hexano (x3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución de NaOH (1M acuoso) , agua, salmuera, (MgS04) deshidratado, filtrados y concentrados en una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc:éter de petróleo) para proporcionar 1-Benciloxi-3 , 5 -dibromobenceno como un líquido incoloro, 14.7 g al 69 % de rendimiento. ? NMR (CDC13) d 7.45-7.33 (m, 5H) , 7.30-7.28 (m, 1H) , 7.10-7.08 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) .

Preparación de etiléster del ácido ( 3 -Benciloxi - 5 -bromo-fenil) -acético Se agregó ter-butiléster-etiléster de ácido malónico (10.2 mL, 53.8 mmol) por goteo a una suspensión de NaH (2.2 de una suspensión de 60% en aceite mineral, 53.8 mmol) en dioxano (200 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a esta temperatura durante lh antes de que se agregaran CuBr (7.7 g, 53.8 mmol) y 1 -Benciloxi - 3 , 5 -dibromobenceno (9.2 g, 26.9 mmol) . Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5h. Se agregó una solución de HC1 (1M acuoso, 100 mL) cuidadosamente y la mezcla se eliminó con iso-hexano (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una Solución de HC1 (1M acuoso), agua, salmuera, (MgS04) deshidratado, filtrados y concentrados en una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc:éster de petróleo) para proporcionar, en orden de elución, el 1 -Benciloxi - 3 , 5 -dibromobenceno (3.2g, 9.4 mmol) recuperado en 35% de rendimiento y ter-butiléster-etiléster del ácido 2 -( 3 -Benciloxi - 5 -bromo- fenil ) -malónico (7.2 g, contiene 1.4 de equivalente ter-butiléster-etiléster del ácido malónico, 10 mmol) como un líquido incoloro en 37% de rendimiento. Se disolvió el ter-butiléster-etiléster del ácido 2- (3-Benciloxi-5-bromofenil) -malónico (7.2 g, contiene 1.4 de equivalente de ter-butiléster-etiléster del ácido malónico, 10 mmol) en AcOH glacial (50 mL) y se calentó a reflujo durante 12h. El AcOH se eliminó en una presión reducida. El residuo se vertió en una solución de Na2C03 (acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, (MgS04) deshidratado, se filtraron y se concentraron en una presión reducida para proporcionar etiléster del ácido ( 3 -Benciloxi - 5 -bromo- fenil ) -acético como un líquido amarillo de 6.8 g (97%) de rendimiento. 1H NMR (CDC13) d 7.44-7.30 (m, 5H) , 7.07-7.03 (m, 2H) , 6.87-6.84 (m, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 4.15 (q, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 1.26 (t , 3H) .

Etiléster del ácido (5-Benciloxi-4 ' - trifluorometil -bifenil-3 -il) -acético Se agregó etiléster del ácido ( 3 -Benciloxi - 5 -bromo- fenil ) -acético (2.50 g, 7.2 mmol) a una solución de ácido 4 -( trifluorometil ) fenilborónico (1.5 g, 8.0 mmol) y K2C03 (14.4 mmol, 2 M acuoso) en DME (25 mL) . Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 10 minutos antes de la adición de paladio tetraquis ( trifenilfosfina) (0) (10 % en peso) y se calentó la mezcla resultante a 80°C durante 4 horas en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con Na2C03 saturada, salmuera, (MgS0 ) deshidratado, filtrados y concentrados en una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc:éster de petróleo) para proporcionar etiléster del ácido (5-Benciloxi-4 ' trifluorometil -bifenil-3 -il) -acético (2.2g) como una goma incolora en 74% de rendimiento. XH NMR (CDCI3) d 7.59-7.54 (m, 2H) , 7.48-7.30 (m, 8H) , 7.13-7.11 (m, 2H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.16 (q, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 1.27 (t , 3H) .

Preparación de etiléster del ácido ( 5 -hidroxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético A una solución de ácido ( 5 -Benciloxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3 -il) -acético (2.5 g, 5.5 mmol) en EtOH (50 mL) se le agregó 10% de Pd/C (5% en peso) y se agitó la suspensión negra resultante en una atmósfera de H2 durante 5 horas. La mezcla resultante se filtró a través de celite y se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc:éster de petróleo) para proporcionar etiléster del ácido ( 5 -hidroxi-4 ' - trifuorometil -bifenil - 3 - il ) -acético como un sólido blanco, de 2.3 g (93 %) de rendimiento. Preparación de etiléster del ácido (5-trifluorometansulfoniloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético. Se agregó anhídrido trifluorometansulfónico (570 mg, 2.0 mmol) por goteo a una solución de etiléster del ácido (5-hidroxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) acético (546 mg, 1.69 mmol) y piridina (0.41 mL, 5.0 mmol) en DCM (10 mL) a 0°C. La temperatura se mantuvo a 0°C durante 15 minutos antes de calentarse a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con DCM , se lavó con H20, Na2C03, HC1 diluido, salmuera, (MgS04) se deshidrató y se evaporó en una presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc:éster de petróleo) , de 695 mg (96 %) de rendimiento. XH NMR (CDC13) d 7.72 (d, 2H) , 7.66 (d, 2H) , 7.54 (t, 1H) , 7.39 (t, 1H) , 7.28 (t, 1H) , 4.19 (q, 2H) , 3.73 (s, 2H) , 1.28 (t, 3H) .

Preparación de metiléster del ácido (4" -cloro-4 -trif luorome t il - [1,1' ; 3 ' 1" ] terfenil - 5' -il) acético. Se calentó una solución de etiléster del ácido ( 5 - trif luorometansulfoniloxi- 4 ' - trif luorometil -bifenil- 3 -il) -acético (100 mg, 0.2 mmol) , ácido 4-clorofenil borónico (41 mg,. 0.24 mmol) , K2C03 (2 M de solución en H20, 220 L, 0.4 mmol) en DME (2.0 mL) a 80 °C en presencia de bis ( tri - t -Butilfosf in) paladio (0) (cat) durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2C03, HC1 diluido, salmuera, (MgS04) deshidratado y se evaporó en una presión reducida para proporcionar un sólido blancuzco. El residuo se- purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAcréster de petróleo) , 1H NMR (CDC13) d 7.71 (s, 4H) , 7.65-7.68 (m, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 3.77 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) .

Preparación del ácido (4" - cloro-4 - trif luorometil - [1,1' ;3'1"] terfenil-5' -il) acético. Se agregó una solución de NaOH (1 mi, 1M acuoso) a una solución de etiléster del ácido ( 5 -Benciloxi -bifenil-3-il) -acético (50 mg) en EtOH (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de HC1 (2M acuoso) y se extrajo con EtOAc (x3) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, (MgS04) se deshidrataron, se filtraron y se concentraron en una presión reducida para^ proporcionar un sólido incoloro en 90% de rendimiento. *H NMR (CDC13) d 7.71 (s, 4H) , 7.65-7.68 (m, 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7.52-7.48 (m, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 3.79 (s, 2H) . LCMS R.T. 3.4 min. (389 M-H) En una manera análoga, se preparó lo siguiente utilizando el ácido borónico apropiado: Ejemplo No Nombre Método Tiempo de LC retención (min) (ü) Ácido (4"- A 3.3 (M-H trif luorornetil - 355) [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' - il)acético (II) (iii) Ácido (3-cloro-4"- A 3.5 (M-H trifluorometil [1,1' ; 389) 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) - acético (III) (iv) Ácido (4 -hidroxi-4" - A 2.9 (M-H 372) trif luorometil - [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' - il ) acético (IV) Ejemplo (V) Preparación de ácido (4 , 4" -dicloro-[1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il) -acético Preparación de metiléster del ácido ( 3 , 5 -bis -trifluorometansulfoniloxi- fenil ) -acético Se agregó anhídrido trif luorometansulfónico (7.05 g, 25.0 mmol) por goteo a una solución de metiléster del ácido 3 , 5 -dihidroxifenil acético (1.80 g, 10.0 mmol) y piridina (4.9 mL, 60.0 mmol) en DCM (20 mL) a 0°C. La temperatura se mantuvo a 0°C durante 15 minutos antes de calentarse a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 18 horas. La reacción se diluyó con DCM, se lavó con H20, Na2C03, HC1 diluido, salmuera, (MgS04) deshidratado y se evaporó en una presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc:éster de petróleo), de 4.0 g (89%) de rendimiento, 1H NMR (CDC13) d 7.31 (d, 2H) , 7.17 (t, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 7.73 (s, 2H) .

Preparación de metiléster del ácido (4 , 4" -Dicloro- [?,?' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -acético Una solución de metiléster del ácido (3,5-bis-trif luorometansulfoniloxi-fenil) acético (250 mg, 0.56 mmol) , ácido 4 -clorofenilborónico (219 mg, 1.4 mmol) , K2C03 (2M de solución en H20, 1.1 mL, 2.24 mmol) en DME (4.0 mL) y se calentó a 80°C en presencia de bis(tri-t-Butilfosf ina) paladio (0) (cat) durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2C03, HC1 diluido, salmuera, (MgS04) se deshidrató y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un sólido blancuzco. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc ráster de petróleo), XH NMR (CDC13) d 7.61 (t, 1H) , 7.55 (d, 4H) , 7.46 (d, 2H) , 7.42 (d, 4H) , 3.75 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) .

Preparación de ácido ( , 4" -dicloro- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' - il ) acético Se hidrolizó metiléster del ácido (4 , 4" -Dicloro-[1 , 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-5 ' -il) -acético bajo condiciones previamente descritas para proporcionar ácido (4,4"-dicloro- [1 , 1 '; 3 ', 1" ] terfenil- 5 '- il ) -acético como un aceite claro. U NMR (CDC13) d 7.61-7.63 (m, 1H) , 7.54 (d, 4H), 7.45-7.62 (m, 2H) , 7.42 (d, 2H) , 3.78 (s, 2H) , Método LCMS A R.T. 3.5 min. En una manera análoga, se preparó lo siguiente utilizando el ácido borónico apropiado: Ejemplo (xiii) Preparación del ácido 2 - (4 , 4" -Dicloro-[1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico Preparación de metüéster del ácido 2 - (4 , 4" -Dicloro-[1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) -pentanoico Se agregó una solución de LDA (0.18 mL de 1.8 M en THF, 0.31 mmol) por goteo a una solución agitada de metiléster del ácido (4 , 4" -dicloro- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) -acético (100 mg, 0.26 mmol) en THF (10 mL) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a -78 °C antes de que se agregara yodopropano (0.035 mL, 0.31 mmol) por goteo. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 mL) se agregó cuidadosamente y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (x3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, (MgS0 ) deshidratado, se filtraron y se concentraron en una presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna (EtOAc:éster de petróleo) de 70 mg (66 %) de rendimiento. H NMR (CDC13) d 7.60 (t, 1H) , 7.55 (d, 4H) , 7.48 (d, 2H) , 7.42 (d, 4H) , 3.65-3.72 (m, 4H) , 2.11-2.23 (m, 1H) , 1.78-1.89 (m, 1H) , 1.28-1.40 (m, 4H) , 0.94 (t, 3H) Preparación del ácido 2 - (4, 4 "-dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil- 5 ' - il) -pentanoico Se hidrolizó metiléster del ácido 2- (4,4"-Dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil- 5 ' - il ) -pentanoico baj o condiciones previamente descritas para producir ácido 2- (4,4" -Dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil- 5 ' - il) -pentanoico como un aceite claro.

Ejemplos (xiv) y (xy) Preparación del ácido (R)-2-(4,4"-Dicloro- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico y ácido (S) - 2- (4, 4" -Dicloro- [ 1 , 1 · ; 3 · , 1" ] terfenil-5' - il ) pentanoico Los enantiómeros de ácido 2 - (4 , 4" -dicloro- [1 , l' ; 3 ', 1" ] terfenil- 5 '- il ) -pentanoico se separaron en un I.D de 80 mm. Con una columna de compresión axial dinámica rellena con 500 gramos de 20 micrómetros de Quiralespak EA [3,5 dimetil fenil carbamato de amilosa (Daicel)] empacada a lo largo de la superficie: 21 cm con etanol y 0.1% de TFA como el eluyente a un índice de flujo de 80 ml/min a temperatura ambiente. Se designó el primer pico fuera de la columna a los 18.25 min R* y el 2do pico se designó a los 24.75 min S* .

Ejemplo (xyi) Preparación de ácido 4 , 4" -Dicloro-[1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' carboxílico Preparación de 4,4" -Dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -carbonitrilo Se preparó 4 , 4" -Dicloro- [1 , 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-5 ' -carbonitrilo en una manera análoga al ejemplo 5 reemplazando el metiléster del ácido 3 , 5 -dihidroxifenil acético mediante 3 , 5-dihidroxi-benzonitrilo . 1H NMR (CDC13) d 7.91 (t, 1H) , 7.80 (d, 2H) , 7.52-7.52 (m, 4H) , 7.45-7.49 (m, 4H) .

Preparación del ácido 4,4" -Dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -carboxílico Se calentó una suspensión de 4 , 4" -Dicloro-[1 , 1 '; 3 ', 1" ] terfenil-5 ' -carbonitrilo (40 mg, 0.12 mmol) en EtOH (1 mL) y NaOH (25% ac . , 0.5 mL) a reflujo durante 3 h. La solución café resultante se evaporó a sequedad, acidificada con HC1 dil. y el ppt resultante se extrajo con EtOAc . La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se evaporó para dar un sólido blancuzco. La trituración con gasolina /EtOAc da un rendimiento sólido beige de 23 mg (55%). XH NMR (MDOD) d 8.24 (t, 1H) , 8.06 (d, 2H) , 7.71-7.74 (m, 4H) , 7.48-7.52 (m, 4H) . LCMS Método A R . T . 3.6 minutos Ejemplo (xyii) Preparación de 5 - (4 , " -Dicloro- [1,1' ; 3' f 1"] terfenil-5' -il) -lH-tetrazol Se calentó una mezcla de 4,4" -Dicloro- [1, 1' ; 3 ', 1" ] terfenil-5' -carbonitrilo (50 mg, 0.15 mmol), azida de sodio (20 mg,. 0.31 mmol) y cloruro de amonio (16 mg, 0.31 mmol) en DMF (1 mL) a 100°C durante 16 h.. La mezcla de reacción se acidificó con HC1 1M la solución se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y el solvente se eliminó in vacuo para dar 5- (4 , 4" -dicloro- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -??-tetrazol dando rendimiento de 36 mg (64%) como un sólido blancuzco. 1H NMR (DMSO) d 7.49 (d, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 7.17 (s br, 1H) , 6.96-6.99 (m, 4H) , 6.71-6.74 (m, 4H) , LC S método A R.T. 3.5 Ejemplo 1 Ácido 2- (3 , 5-Difluoro-4" -trifluorometil [1,1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico a) Metiléster del ácido (3 , 5-Bis-benciloxi-fenil) -acético Una mezcla de metiléster del ácido (3,5-dihidroxi-fenil) -acético (de Aldrich, 70g, 0.385 mol), bromuro de bencilo (137 mL, 1.16 mol), carbonato de potasio (160 g, 1.16 mol) y DMF (1.5L) bajo N2 se agitó mecánicamente a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción resultante se vertió en una mezcla de 1.5 L de agua con hielo con agitación. El precipitado se obtuvo por filtración y se lavó sucesivamente con heptano para eliminar el bromuro de bencilo para dar los compuestos del título (123.7 g) como un sólido café el cual se secó al aire para la siguiente reacción. ^-NMRÍCDCls) : d 3.60 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 5.05 (s, 4H) , 6.60 (s, 3H) , 7.35-7.50 (m, 10H) ; Calculado para C23H2204 (M+H) 363.15, Encontrado 363. b) Etiléster del ácido 3-benciloxi-5-hidroxi-fenil) -acético Una solución de 50 gramos (1.38 moles) de metiléster del ácido 3 , 5-Bis-benciloxi-fenil) -acético y NaOH (6.6 g, 1.65 moles) en 1 L de EtOH en la presencia de 10% de Pd-C se hidrogenó en un agitador Parr hasta que se consumió un equivalente de hidrógeno. La mezcla se acidificó con HC1 concentrado y luego el catalizador y el solvente se eliminaron para dar un residuo de aceite. El producto sin purificar se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice ISCO utilizando EtOAC-heptano como eluyentes (gradiente de 10% a 75% de EtOAc) para dar 25 gramos (65% de rendimiento) el compuesto del título. 1H-NMR ( CDC13) : d 1.15-1.20 (t, 3H) , 3.4-(s, 2H) , 4.05-4.1 (q, 2H) , 4.9 (s, 2H) , 5.5 (s, 1H) , 6.4 (s, 2H) , 6.5(s, 1H) , 7.20-7.35 (m, 5H) ; Calculado para C17H1804 (M+H) 287.3, Encontrado 287. c) etiléster del ácido (3-Benciloxi-5-trifluorometansulfoniloxi - fenil) -acético A una solución de etiléster del ácido 3-(benciloxi-5-hidroxi-fenil) -acético (74.4 g, 0.26 mol) en diclorometano (700 mL) se agregó piridina (62.5 mL, 0.78 mol) . La mezcla se enfrio a 0°C. A esta solución fría se agregó trif luorometansulfónico anhídrido (65.6 mL, 0.39 mol), durante 1.5 h, manteniendo la temperatura interna abajo de 5°C y se agitó durante 0.5 h más a 0°C. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de HC1 1 N (420 mL) , y hielo hidratado (105 g) y se agitó durante 0.5 h. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . Las fracciones combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) , solución de NaHC03 acuosa saturada (2 x 100 mL) , y salmuera (2 x 100 mL) . Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron in vacuo para recibir un líquido rojizo (108 g) la cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. Calculado para C18H17F306S (M+H) 419.07, Encontrado 419.1 d) etiléster del ácido (5-Benciloxi-tri fluorometil -bifenil -3 - il) -acético Una mezcla de etiléster del ácido ( 3 -benciloxi - 5 -trifluorometansulfoniloxi-fenil) -acético (108 g, 0.26 mol), ácido 4 -( trifluorometil ) fenilborónico (55.6 g, 0.29 mol), 1 , 2-dimetoxietano (1.1 L) y Na2C03 acuoso (2 M, 129 mL, 0.26 mol) se agitó mecánicamente mientras se purgó en N2 a temperatura ambiente durante 10 minutos. A este sistema se agregó Pd(Ph3)4 (480 mg, 0.42 mmol) y se calentó a reflujo (95°C) durante 2.5 h. La mezcla café rojiza se diluyó con EtOAc (0.5 L) y se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada (3 x 200 mL) y salmuera (2 x 200 mL) . La fracción orgánica se secó (Na2S0 ) y se concentró in vacuo. La mezcla sin purificar se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice ISCO para obtener etiléster del ácido (5-benciloxi-4 ' - trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (107 g, 100%). XH-NMR (CDC13) : d 1.26 (t, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 4.17 (q, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 7.12 (s, 2H) , 7.34-7.49 (m, 5H) , 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C24H21F303 (M+H) 415.14, Encontrado 415.2. e) etiléster del ácido 2 - ( 5 -Benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3 - il) -4 -metil-pent-4 -enoico A una solución del compuesto Id (4.9g, 11.8 mmol) en THF (50 mL) a -78°C se agregó por goteo Li [N(SiMe3) ] (1N en THF, 14.2 mL, 14.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -78°C y luego se agregó por goteo 3 -bromo- 2 -metil -propeno (1.25mL, 12.4 mmol). La solución se calentó lentamente hasta -35°C y se agitó a -35°C durante 0.5 h. La reacción se extinguió con solución de NH4CI saturada y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (5.1 g, 92%) como un aceite claro; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) d ppm 1.19 - 1.29 (m, 3H) , 1.74 (s, 3H) , 2.47 (m, 1H) , 2.85 (m, 1H) , 3.83 (m, 1H) , 4 (m, 2H) , 4.72 (s, 1H) , 4.77 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 7 (s, 1H) , 7.10 (s, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.35 - 7.48 (m, 5 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C28H27F303 (M+H) 469. Encontrado 469. f) etiléster del ácido 2 - ( 5 -Hidroxi - 4 ' -trifluorometil -bifenil - 3 - il ) - 4 -metil -pentañoico Una mezcla del compuesto le (5.1 g, 10.9 mmol) , 10% de Pd/C (500mg) en EtOH (50 mL) se hidrogenó bajo H2 (40psi) en un agitador-par durante 20 h. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (4.2g, 100%) como un aceite claro; 1H NMR (300 MHz , CLOROFORM-D) d ppm 0.92 (d, J=6.6 Hz, 6H) , 1.25 (m, 3H) , 1.49 - 1.61 (m, 1H) , 1.65 - 1.70 (m, 1H) , 1.95 - 2.05 (m, 1H) , 3.67 (t, J=l .1 Hz, 1H) , 4.10 - 4.29 (m, 2H) , 6.91 (s, 1H) , 6.97 (t, J=2.0 Hz, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 7.65 (s, 4H) ; Calculado para C21H23F303 (M+H) 381.16, Encontrado 381. g) etiléster del ácido 4-Metil-2- (5-trifluorometansulfoniloxi -4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -pentanoico A una solución del compuesto lf (2.8g, 7.36 mmol) y N-fenil-bis- (trif luorometansulfonimida) (3.16 g, 8.83 mmol) en THF (30mL) bajo N2 se agregó Et3N (2.05 mL, 14.7 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después que se enfrió a temperatura ambiente, la solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (3.7g, 98%) como un aceite espeso incoloro; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.94 (dd, J=6.60, 1.47 Hz, 6H) , 1.22 - 1.28 (m, 3H) , 1.46 - 1.52 (m, 1H) , 1.69 (ddd, .7=13.82, 7.09, 6.97 Hz , 1H) , 1.98 - 2.06 (m, 1H) , 3.75 (t, J"=7.83 Hz, 1H) , 4.10 - 4.21 (m, 2H) , 7.31 (s, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.65 - 7.75 (m, 4H) ; Calculado para C22H22F605S (M+H) 513.11, Encontrado 513. h) ácido 2- (3, 5-Difluoro-4" -trifluorometil-[1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico Una mezcla del compuesto lg (50 mg, 0.098 mmol), ácido 3 , 5 -difluorobencenborónico (23 mg, 0.146 mmol), Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.0196 mmol) y Na2C03 (2N en H20, 0.098 mL, 0.196 mmol) en DME (1 mL) se calentó a 85°C durante 3 h. Después que se enfrió a temperatura ambiente, la solución se dividió entre EtOAc y H20. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar un intermediario etiléster . Una mezcla del intermediario anterior y NaOH (2N en H20, 0.147 mL, 0.294 mmol) en THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) se agitó durante 18 h y se concentró. Se agregaron CH2C12 y agua, y la mezcla se acidificó con HC1 1N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna para dar 30 mg (69%, 2 etapas) del compuesto del título como un sólido blanco; 1H N R (400 MHz , MeOD) d ppm 0.88 (dd, J"=6.60, 3.18 Hz , 6H) , 1.43 - 1.50 (m, 1H) , 1.66 (ddd, .7=13.82, 7.09, 6.97 Hz, 1H) , 1.92 - 1.98 (m, 1H) , 3.76 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 6.87 (tt, J=9.08, 2.29 Hz, 1H) , 7.21 - 7.26 (m, 2H) , 7.55 (d, J=1.47 Hz, 1H) , 7.58 - 7.60 (m, 1H) , 7.66 - 7.72 (m, 3H) , 7.79 (d, J=8.07 Hz, 2H) .

Ejemplo 2 Ácido 2- (2 ,4 -Difluoro-4"-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trifluorometansulfoniloxi - 4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 2,4-dif luorofenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz , MeOD) d ppm 0.87 (dd, J"=6.60, 2.45 Hz, 6H) , 1.46 (dt, J=13.39, 6.63 Hz, 1H) , 1.64 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 Hz, 1H) , 1.93 (dt, J=13.63, 7.61 Hz, 1H) , 3.72 (t, J"=7.83 Hz , 1H) , 6.96 - 7.02 (m, 2H) , 7.42 -7.52 (m, 2H) , 7.55 - 7.60 (m, 2H) , 7.64 - 7.70 (m, 2H) , 7.73 - 7.77 (m, 2H) .

Ejemplo 3 Ácido 2- (4-Cloro-4"-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-clorofenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , MeOD ) d ppm 0.87 (dd, J=6.60, 3.18 Hz, 6H) , 1.41 - 1.51 (m, 1H) , 1.65 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 Hz, 1H) , 1.95 (ddd, J=13.57, 7.70, 7.58 Hz , 1H) , 3.74 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 7.33 - 7.40 (m, 2H,) 7.50 -7.59 (m, 4H) , 7.65 (s, 1H) ,7.67 (d, <J=1.47 Hz, 2H) , 7.75 (d, J=8.31 Hz, 2H) ; Calculado para C25H22C1F302 (M+H) 447.13, Encontrado 447.

Ejemplo 4 Ácido 2- (4-isopropil-4"-trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-(5- trif luorometansulfoniloxi -4 ' -trif luorometil -bifenil-3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-isopropil - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , MeOD) d ppm 0.88 (dd, J=6.60, 3.42 Hz, 6H) , 1.20 (d, J=6.85 Hz, 6H) , 1.44 - 1.49 (m, 1H) , 1.64 - 1.67 (m, 1H) , 1.91 - 1.96 (m, 1H) , 2.83 -2.88 (m, 1H) , 3.73 (t, .7=7.70 Hz, 1H) , 7.25 (d, J=8.07 Hz, 2H) , 7.51 (dd, J=8.44, 1.83 Hz , 4H) , 7.67 (m, 3H) , 7.77 (d, J"=8.07 Hz, 2H) ; Calculado para C28H29C1F302 (M+H) 455.5, Encontrado 455.

Ejemplo 5 Ácido 2- (4 , 4" -Bis-trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-(5 -trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 -il ) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-trifluorometil - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) ppm 0.93 - 1.02 (m, 6H) , 1.59 (dt, J"=13.39, 6.63 Hz, 1H) , 1.79 (ddd, J=13.76, 7.34, 7.03 Hz , 1H) , 2.08 (dt, J=13.69, 7.58 Hz, 1H) , 3.84 (t, J"=7.83 Hz, 1H) , 7.26 (s, 2H) , 7.58 (d, J=1.47 Hz, 2H) , 7.68 - 7.75 (m, 7H) .

Ejemplo 6 Ácido 2- (2 , 4" -Bis- trifluorometil- [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' - il ) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2- ( 5 -trif luorometansulfoniloxi - ' - trif luorometil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 2-trif luorometil- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H N R (400 MHz, CLOROFORM-D) 6 ppm 0.86 - 0.97 (m, 6H) , 1.54 (dt, 6.63 Hz, 1H) , 1.75 - 1.85 (m, 1H) , 2.01 (ddd, J=13.94 , 7.95, 7.70 Hz , 1H) , 3.78 (t, J=7.83 Hz , 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.38 (d, ,7=7.34 Hz, 1H) , 7.45 - 7.53 (m, 2H) , 7.56 - 7.62 (m, 2H) , 7.67 - 7.78 (m, 5H) ; Calculado para C26H22C1F602 (M+Na) 503.44, Encontrado 503.

Ejemplo 7 Ácido 4-Metil-2- (3,5, 4" -tris -trifluorometil [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' - il) -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2- ( 5 - trifluorometansulfoniloxi -4 ' -trifluorometil -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3,5-bis- trif luorometil - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) d ppm 0.94 - 1.01 (mf 6H) , 1.54 - 1.65 (m, 1H) , 1.79 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 Hz, 1H) , 2.04 - 2.15 (m, 1H) , 3.85 (t, J=7.70 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=1.71 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.67 (t, J=1.59 Hz, 1H) , 7.73 (s, 4H) , 7.90 (s, 1H) , 8.02 (s, ,2H) .

Ejemplo 8 Ácido 2- (2-fluoro-4" - trifluorometil [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2- ( 5 -trif luorometansulfoniloxi- 4 ' - trif luorometil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 2-f luoro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.94 (td, J=19.93, 6.60 Hz, 6H) , 1.58 (dt, .7=13.39, 6.63 Hz, 1H) , 1.78 (ddd, J"=13.69, 7.21, 6.97 Hz, 1H) , 2.01 - 2.11 (m, 1H) , 3.80 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 7.16 - 7.27 (m, 2H) , 7.29 -7.40 (m, 1H) , 7.47 (td, J"=7.70, 1.71 Hz, 1H) , 7.52 - 7.61 (m, 2H) , 7.66 - 7.76 (m, 5H) ; Calculado para C25H22F402 (M+Na) 453.16, Encontrado 453.

Ejemplo 9 Ácido 2- (3 -Fluoro-4" -trifluorometil [1,1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3-fluoro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.89 - 1.00 (m, 6H) , 1.58 (dt, J=13.39, 6.63 Hz , 1H) , 1.78 (ddd, J"=13.76, 7.34, 7.03 Hz, 1H) , 2.01 - 2.13 (m, 1H) , 3.82 (t, J"=7.83 HZ, 1H) , 7.05 - 7.13 (m, 1H) , 7.32 (dd, J=10.03, 1.47 Hz, 1H) , 7.36 - 7.47 (m, 2H) , 7.52 - 7.61 (m, 2H) , 7.66 - 7.76 (m, 5H) ; Calculado para C25H22F402 (M+Na) 453.16, Encontrado 453.

Ejemplo 10 Ácido 2- (4-Fluoro-4" -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico compuesto del título se preparó a partir un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luoromet il -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-fluoro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 6H) , 1.57 (ddd, J=13.33, 6.85, 6.72 Hz, 1H) , 1.77 (ddd, J=13.88, 7.21, 7.03 Hz, 1H) , 2.02 - 2.11 (m, 1H) , 3.80 (t, J"=7.70 Hz, 1H) , 7.11 - 7.20 (m, 3H) , 7.51 - 7.65 (m, 4H) , 7.68 - 7.73 (m, 4H) ; Calculado para C25H22F402 (M+Na) 453.16, Encontrado 453.

Ejemplo 11 Ácido 4 -Metil -2- ( 4 -metil- 4" -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5- trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil-bifenil-3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-metil - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.94 (t, J=6.60 Hz, 6H) , 1.50 - 1.62 (m, 1H) , 1.6 (s, 1H) , 2.03 -2.13 (m, 4H) , 3.81 (t, J=7.80 Hz , 1H) , 7.25 - 7.33 (m, 3H) 7.49 - 7.60 (m, 4H) , 7.67 - 7.77 (m, 4H) ; Calculado para C26H25F302 (M+H) 427.18, Encontrado 427.

Ejemplo 12 Ácido 2- (3 , 4" -Bis-trifluorometil- [1,1' ;3 ' , 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trifluorometansulfoniloxi- 4 ' - trif luorometil -bifenil-3 -il ) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3-trifluorometil - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 6H) , 1.53 - 1.63 (m, 1H) , 1.78 (ddd, J-=13.82, 7.09, 6.97 Hz , 1H) , 2.0 - 2.15 (m, 1H) , 3.83 (t, J=7.70 Hz, 1H) , 7.56 - 7.61 (m, 3H) 7.63 - 7.74 (m, 6H) 7.74 - 7.86 (m, 2H) ; Calculado para C26H22F602 (M+H) 481.44, Encontrado 481.

Ejemplo 13 Ácido 2- (4-Cloro-3 -fluoro-4" -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2- ( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trifluorometil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-cloro-3 - fluoro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.88 - 0.99 (m, 6H) , 1.58 (dt, .7=13.21, 6.60 Hz, 1H) , 1.77 (ddd, .7=13.69, 7.21, 6.97 Hz, 1H) , 2.07 (ddd, J=13.57, 7.83, 7.70 Hz, 1H) , 3.82 (t, J"=7.83 Hz, 1H) , 7.33 - 7.43 (m, 2H) , 7.45 - 7.50 (m, 1H) , 7.52 - 7.58 (m, 2H) , 7.61 - 7.69 (m, 1H) , 7.71 (s, 4H) ; Calculado para C25H21C1F402 (M+H) 465.88, Encontrado 465.

Ejemplo 14 Ácido 4-Metil-2- (3,4, 5-trifluoro- trifluorometil- ti, 1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4- etil-2- ( 5 -trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 - il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3,4,5- trif luoro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.92 (d, J=6.60 Hz, 6H) , 1.50 - 1.58 (m, 1H) , 1.70 - 1.78 (m, 1H) , 2.01 - 2.15 (m, 1H) , 3.75 - 3.81 (m, 1H) , 7.18 - 7.25 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.52-7.58 (m, 2H) , 7.63-7.73 (m, 4H) ; Calculado para C25H20F6O2 (M+Na) 489.42, Encontrado 488.4.

Ejemplo 15 Ácido 2 - (3 , 5 -Dicloro -4" - trifluorometil - [1,1' ; 3 ' , 1 terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorornetil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3,5-dicloro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.96 (d, .7=6.60 Hz, 6H) , 1.58 (dt, J=13.45, 6.72 Hz, 1H) , 1.77 (ddd, J-=13.76, 7.34, 7.03 Hz , 1H) , 2.09 (ddd, J=13.45, 7.83, 7.58 Hz, 1H) , 3.83 (t, J=7.70 Hz, 1H) , 7.38 (t, J=1.83 Hz, 1H) , 7.48 (d, J"=1.71 Hz , 2H) , 7.52 (s, 1H) , 7.57 - 7.67 (m, 2H) , 7.71 - 7.77 (m, 4H) ; Calculado para C25H21C12F302 (M+H) 482.33, Encontrado 482.

Ejemplo 16 Ácido 2- (4 -Ciano-4" - trifluorometil- [1,1' 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5- trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-ciano- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) 6 ppm 0.88 (dd, J=6.60, 3.18 Hz, 6H) 1.47 (dt, J"=13.45, 6.72 Hz , 1H) 1.66 (ddd, J=13.63, 7.09, 6.91 Hz , 1H) 1.91 - 2.00 (m, 1H) 3.77 (t, J"=7.83 Hz, 1H) 7.61 (dd, J=4.16, 1.71 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.73 - 7.81 (m, 7H) .

Ejemplo 17 Ácido 2- (3-Ciano-4"-trifluorometil- [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico compuesto del título se preparó a partir un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 -trif luorometansulfoniloxi -4 ' -trifluorometil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3-ciano- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.88 (dd, J=6.60, 3.18 Hz, 6H) , 1.47 (dt, J=13.45, 6.72 Hz, 1H) , 1.66 (ddd, J=13.63, 7.09, 6.91 Hz, 1H) , 1.91 - 2.00 (m, 1H) , 3.77 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 7.61 (dd, J=4.16, 1.71 Hz , 2H) , 7.68 (d, J=8.31 Hz, 2H) , 7.73 - 7.81 (m, 7H) .

Ejemplo 18 Ácido 2- (4-Ciano-3-fluoro-4" - trifluorometil- 1, 1' ; 3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-ciano- 3 - fluoro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.88 (dd, J=6.60, 2.93 Hz, 6H) , 1.46 (dt, J=13.45, 6.72 Hz, 1H) , 1.66 (ddd, J=13.69, 7.21, 6.97 Hz , 1H) , 1.96 (ddd, J=13.27, 7.95, 7.64 Hz, 1H) , 3.78 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 7.59 - 7.70 (m, 6H) 7.72 - 7.82 (m, 4H) ; Calculado para C26H21F4N02 (M+H) 456.44, Encontrado 456.

Ejemplo 19 Ácido 2- (3 -Ciano- 4 - fluoro-4" - trifluorometil - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2- (5 - trif luorornetansulfoniloxi -4 ' -trif luorometil -bifenil- - il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3- ciano-4 - f luoro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.87 (dd, J"=6.48, 2.81 Hz, 6H) , 1.47 (dt, .7=13.39, 6.63 Hz, 1H) , 1.65 (ddd, J=13.63, 7.09, 6.91 Hz, 1H) , 1.92 - 2.00 (m, 1H) , 3.71 - 3.77 (m, 1H) , 7.54 (td, J=7.70, 1.47 Hz, 1H) , 7.59 - 7.61 (m, 1H) , 7.65 - 7.72 (m, 3H) , 7.77 - 7.81 (m, 2H) , 7.86 - 7.89 (m, 1H) , 7.96 (ddd, J=8.80, 5.14, 2.45 Hz, 1H) , 8.02 (dd, J=5.99, 2.32 Hz, 1H) ; Calculado para C26H21F4N02 (M+H) 456.44, Encontrado 456.

Ejemplo 20 Ácido 4-Metil-2- (4 - trifluorometoxi -trifluorometil - [1,1' ; 3' ,1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 -trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-trif luorometoxi - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.87 - 0.98 (m, 6H) , 1.56 (dt, J=13.39, 6.63 Hz, 1H) , 1.75 (dt, .7=13.76, 6.94 Hz , 1H) , 1.98 - 2.08 (m, 1H) , 3.84 (t, J"=7.83 Hz, 1H) , 7.36 (t, J=8.56 Hz, 2H) , 7.64 (d, J"=5.62 Hz, 2H) , 7.70 - 7.80 (m, 5H) , 7.84 - 7.89 (m, 2H) .

Ejemplo 21 Ácido 2- (4-Metansulfonil-4" -trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4- etil-2-( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' -trif luorometil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-metilsulfonil - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , MeOD) d ppm 0.98 (dd, J=6.e0, 3.18 Hz, 6H) , 1.57 (dt, J=13.45, 6.72 Hz, 1H) , 1.77 (ddd, ,7=13.69, 7.21, 6.97 Hz, 1H) , 2.06 (ddd, .7=13.57, 7.70, 7.58 Hz, 1H) , 3.17 (s, 3H) , 3.87 (t, J"=7.83 Hz, 1H) , 7.72 (d, J"=1.71 Hz , 2H) , 7.78 (d, J=8.56 Hz, 2H) , 7.87 - 7.91 (m, 3H) , 7.95 - 7.98 (m, 2H) , 8.05 -8.08 (m, 2H) .

Ejemplo 22 Ácido 2- (4-Cloro-3, 4" -bis-trifluorometil- [1,1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico compuesto del título se preparó a partir un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5 - trif luorometansulfoniloxi - 4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4-cloro-3-trif luorometil - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , MeOD) d ppm 0.85 - 0.96 (m, 6H) , 1.42 - 1.54 (m, 1H) , 1.65 (ddd, J=13.82, 7.09, 6.97 Hz, 1H) , 1.96 (dd, J"=13.57, 7.21 Hz, 1H) , 3.76 (t, J=7.70 Hz, 1H) , 7.56 - 7.92 (m, 10H) ; Calculado para C26H21C1F602 (M+Na) 537.11, Encontrado 537.

Ejemplo 23 Ácido 2 - (2 , 5 -Dicloro -4" -trifluorometil - [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' -il) -4 -metil -pentanoico Cl El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2- ( 5 - trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil-bifenil -3 - il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 2,5- dicloro- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz , MeOD) d ppm 0.97 - 1.08 (m, 6H) , 1.59 (dd, «7=13.33, 6.72 Hz , 1H) , 1.78 (dt, J=13.76, 6.94 Hz, 1H) , 2.04 (dd, J=13.45, 7.34 Hz, 1H) , 3.85 (t, J=7.70 Hz, 1H) , 7.39 - 7.87 (m, 10H) ; Calculado para C25H21C12F302 (M+Na) 503.09, Encontrado 503.

Ejemplo 24 Ácido 2- (4-Metoxi-4"-trifluorometil- [1, 1' 3 ' , 1"] terfenil- 5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de una combinación Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2- ( 5 - trifluorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 - il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 4- metoxi- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.79 - 0.90 (m, 6H) , 1.46 (ddd, .7=13.33, 6.85, 6.72 ??, 1?) , 1.64 (ddd, J=13.63, 7.09, 6.91 Hz, 1H) , 1.87 - 1.98 (m, 1H) , 3.67 -3.77 (m, 4H) , 6.87 - 6.95 (m, 2H) , 7.43 - 7.54 (m, 4H) , 7.59 - 7.69 (m, 3H) , 7.73 (d, J=8.07 Hz, 2H) ; Calculado para C26H25F303 (M+Na) 465.18, Encontrado 465.

Ejemplo 25 Ácido 2- (4 , 4" -Bis-trifluorometil - [1, 1' ; 3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pent - 4 - enoico a) metiléster del ácido (4 , 4" -Bis- trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -acético Una mezcla de metiléster del ácido (3,5-dihidroxi - fenil ) -acético (2 g, 11 mmol), N-fenil-bis-( trif luorometansulfonimida) (8.6 g, 24.2 mmol) en THF (lOOmL) bajo N2 se agregó Et3N (6.1 mL, 44 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 48 h. Después que se enfrió a temperatura ambiente, la solución se concentró y se purificó por cromatografía en columna para dar bis-triflato intermediario. El bis-triflato intermediario fue bajo el mismo proceso de acoplamiento Suzuki como en la preparación del Ejemplo lh dando el compuesto del título 25a; 1H N R (400 Hz, CLOROFORM-D) d ppm 3.74 (s, 3H) , 3.79 (s, 2H) , 7.55 (s, 2H) , 7.69 - 7.78 (m, 9H) ; Calculado para C23H16F602 (M+H) 439.11, Encontrado 439. b) metiléster del ácido 2-(4,4"-Bis-trifluorometil- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5' -il) -4-metil-pent-4-enoico El intermediario 25a anterior se sometió al mismo procedimiento de alquilación como se describió en la preparación del Ejemplo le para dar el compuesto del título 25b; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 1.68 (s, 3H) , 2.46 (dd, J=14.67, 6.36 Hz, 1H) , 2.86 (dd, J"=14.55, 9.17 Hz, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.90 (dd, J-=9.17, 6.48 Hz, 1H) , 4.69 (d, J=16.38 Hz , 2H) , 7.51 (d, .7=1.47 Hz, 2H) , 7.58 - 7.68 (m, 9H) ; Calculado para C27H22F602 (M+H) 493.15, Encontrado 493. c) ácido 2- (4 , 4" -Bis-trifluorometil- [1, 1' ; 3' , 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pent - 4 -enoico Una mezcla del intermediario 25b (40mg, 0.081 mmol) y NaOH (2N en H20, 0.121 mL, 0.243 mmol) en THF-MeOH (0.6 mL-0.6 mL) se agitó durante 18 h y se concentró. Se agregaron CH2C12 y agua, y la mezcla se acidificó con HC1 1N. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna para dar 33 mg (85%) del compuesto del título como un sólido blanco; 1H NMR (400 MHz , MeOD) d ppm 1.77 (s, 3H) , 2.59 (dd, J=14.43, 7.09 Hz , 1H) , 2.91 (dd, J=14.55, 8.44 Hz, 1H) , 4.01 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 4.76 (S, 2H) , 7.70 (d, J=1.47 Hz, 2H) , 7.77 (d, J=8.31 Hz, 4H) , 7.82 - 7.90 (m, 5H) ; Calculado para C26H20F6O2 (M+H) 479.14, Encontrado 479.

Ejemplo 26 Ácido 2- (3-Fluoro-4-trifluorometoxi-4" trifluorometil- [1, 1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico ácido 2 - (3 , 5-Bis-benciloxi- Se agregó por goteo una solución 2M de LDA en THF-heptano-etilbenceno (21.5 mL, 43.0 mmol) durante 12 minutos a una solución agitada de metiléster del ácido (3,5-jis-benciloxifenil) cético (preparado en el Ejemplo 1, etapa (a)) (13.0 g, 35.9 mmol) en THF (80 mL) a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se mantuvo por debajo de -70°C durante unos 50 minutos adicionales, luego se agregó 3-bromo-2-metilpropeno (4.0 mL, 39.7 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se calentó a 0°C. Después de 2 h la mezcla se concentró in vacuo, se diluyó, con NH4C1 acuosa saturada (100 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (100 mL) , se secó (MgS04) , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 0-10% EtOAc en éter de petróleo) para otorgar el producto del título como un aceite amarillo (14. lg, 94%) . 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : d 7.42-7.25 (m, 10H) , 6.58 (s, 2H) , 6.52 (s, 1H) , 5.02 (S, 4H) , 4.74 (s, 1H) , 4.66 (s, 1H) , 3.74 (t, 1H) , 3.64 (s, 3H) , 2.79 (dd, 1H) , 2.38 (dd, 1H) , 1.70 (s, 3H) . b) metiléster del ácido 2- (3-Benciloxi-5-hidroxi-fenil) -4-metil-pent-4-enoico Se agregó 10% Pd/C (Aldrich cat no 205699, 0.55 g) a una solución agitada de metiléster del ácido 2-(3,5-bis-benciloxifenil) -4 -metil-pent-4 -enoico (14.1 g, 33.8 mmol) y NaOH (1.50 g, 37.5 mmol) en MeOH (180 mL) a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 1 h bajo H2 (1 atm.), luego la mezcla se filtró a través de Celite, se concentró in vacuo, se suspendió en agua (100 mL) y se ajustó a pH 2 con HC1 1M. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 180 mL) ; la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL) , se secó (MgS04) , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 0-30% de EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título como un aceite amarillo (7.40 g, 67%) Hí-NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.41-7.25 (m, 5H) , 6.54 (s, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.38 (s, 1H) , 5.01 (s, 3H) , 4.74 (s, 1H) , 4.67 (s, 1H) , 3.70 (t, 1H) , 3.65 (s, 3H) , 2.78 (dd, 1H) , 2.38 (dd, 1H) , 1.71 (s, 3H) ; Espectrometría de masa (ESI , m/z) 325 (M-l) c) metiléster del ácido 2- (3-Benciloxi-5-trifluorometansulfoniloxi- fenil) -4-metil-pent-4-enoico Se agregó por goteo trifluorometansulfónico anhídrido (3.3 mL, 10.1 mmol) a una solución agitada de metiléster del ácido 2- (3-benciloxi-5-hidroxifenil) -4 -metil-pent-4 -enoico (4.5 g, 13.8 mmol) y piridina (3.0 mL, 38.7 mmol) en DCM (80 mL) a 0°C luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se lavó con HC1 1M (50 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para otorgar el producto del título como un aceite naranja (6.10 g, 96%). ^- MR (400 MHz , CDC13) : 6 7.42-7.30 (m, 5H) , 6.97 (s, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 5.05 (s, 3H) , 4.75 (s, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.77 (t, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 2.77 (dd, 1H) , 2.40 (dd, 1H) , 1.69 (s, 3H) . d) Metiléster del ácido 2- (5-Benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -4-metil-pent-4 -enoico Una mezcla de metiléster del ácido 2- (3 -benciloxi-5-trifluorometansulfoniloxi-fenil) -4 -metil -pent-4 -enoico (4.3 g, 9.4 mmol) , ácido 4 -trifluorometilfenilborónico (2.6 g, 13.7 mmol), solución K2C03 (2M, 9.4 mL) y D E (50 mL) se purgó con N2 tres veces antes de agregar Pd(PPh3) 4 (400 mg, 0.3 mmol) . La mezcla se calentó a 95 °C durante 5 h (seguida por HPLC) . La reacción se diluyó con EtOAc (200 mL) y luego se lavó sucesivamente con una solución de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite. El residuo se utilizó sin purificar en la siguiente etapa. e) Metiléster del ácido 2- (5-Hidroxi-4' -trifluorometil-bifenil -3 -il) -4 -metil -pentanoico Se agregó 10% Pd/C (Aldrich cat no 205699, 0.30 g) a una solución agitada de metiléster del ácido 2- (5-benciloxi-4' - trifluorometil -bifenil-3 -il) - 4 -metil -pent - 4 -enoico (2.71 g, 5.96 mmol) en eOH (75 mL) a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 2 días bajo H2 (1 atm.) . Luego la mezcla se filtró a través de Celite, se concentró in vacuo para dar el compuesto (1.83 g, 84%) como un aceite amarillo. ^- MR (400 MHz , CD3C1): d 7.70-7.60 (m, 4H) , 7.08 (t, 1H) , 7.00-6.95 (m, 1H) , 6.90-6.87 (m, 1H) , 5.56 (br. s, 1H) , 3.73-3.65 min (m, 4H) , 2.04-1.92 (m, 1H) , 1.76-1.64 (m, 1H) , 1.56-1.42 (m, 1H) , 0.92 (d, 6H) . f) Metiléster del ácido 4-Metil-2- (5-trifluorometansulfoniloxi -4 ' -trifluorometil -bifenil-3-il) -pentanoico El compuesto del título se preparó en 95% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 5 -hidroxi-4 ' -trifluorometil -bifenil - 3 - il ) -4-metil-pentanoico bajo las condiciones descritas en la etapa (c) . 1H-NMR (400 MHz, CD3C1): d 7.77-7.64 (m, 4H), 7.57-7.54 (m, 1H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.31-7.28 (m, 1H) , 3.77 (t, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.07-1.95 (m, 1H) , 1.75-1.65 (m, 1H) , 1.54-1.40 (m, 1H) , 0.93 (dd, 6H) . Espectrometría de masa (ESI, m/z) : 365 (M-H) g) Metiléster del ácido 2 - (3-Fluoro-4-trifluorometoxi - 4" - trifluorometil - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 - etil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 53% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (5-trifluorometansulfoniloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -pentanoico y ácido 3-fluoro-4-trifluorometoxifenilborónico bajo las condiciones descritas en la etapa (d) . ^-NMR (400 MHz, CD3C1) : d ^-NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.73 (br, s, 4H) , 7.63 (t, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.07 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 0.95 (d, 6H) . h) Ácido 2- (3-Fluoro-4-trifluorometoxi-4"-trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4-etil-pentanoico Una mezcla de metiléster del ácido 2- (3-fluoro-4-trifluorometoxi-4" -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4-etil-pentanoico (2 mg) THF (1 mL) , 10% de LiOH en MeOH (0.3 mL) y H20 (0.3 mL) se agitó a 30°C durante 3 h. La solución se concentró in vacuo y el residuo se diluyó con H20 y luego acidificó con HCl concentrado. La solución acuosa se extrajo con DC se filtró a través de un filtro de politetrafluoroetileno . La solución se concentró in vacuo para dar un residuo sólido. El sólido se purificó utilizando HPLC preparativo de fase inversa (MeCN, H20) para dar el producto del título (11 mg, 44%) . 1H-NMR (CD3C1; 400 MHz) : d 7.70 (br. s, 4H) , 7.61 (t, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.51 (t, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 3.79 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 0.93 (d, 6H) .

Intermediario A Metiléster del ácido 4-Metil-2- (5-trifluorometansulfoniloxi-3' , 5' -bis-trifluorometil-bifenil-3-il) -pentanoico El compuesto del título se preparó en 71% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 3 -benciloxi - 5 -trif luorometansulfoniloxi - fenil ) -4 -metil -pent - 4 -enoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (c) ) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d-f ) ) utilizando ácido 3 , 5 -bis- trif luorometilfenilborónico en la etapa (d) . 1H-NMR (400 MHz , CD3C1) : d 7.96 (s, 2H) , 7.94 (s, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 3.80 (t, 1H) , 3.71 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.49 (m, 1H) , 0.94 (d, 6H) .

Intermediario B Metiléster del ácido 2 - (3 ' -Fluoro-5-trifluorometansulfoniloxi - 5 ' - trifluorometil -bifenil - 3 - il ) -4 -metil -pentañoico El compuesto del título se preparó en 66% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3-benciloxi-5-trifluorometansulfoniloxi-fenil) -4 -metil-pent-4 -enoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (c) ) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d-f ) ) utilizando ácido 3-fluoro-5-trifluorometilfenilborónico en la etapa (d) . XH-NMR (400 MHz , CD3C1) : d XH-NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.58 (s, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.44 (dm, 1H, J=9.1Hz) 7.39 (m, 1H) , 7.36 (m, 1H) , 7.33 (m, 1H) , 3.78 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) , 1.71 (m, 1H) , 1.49 (m, 1H) , 0.94 (d, 6H, J=6.8Hz) .

Intermediario C Metiléster del ácido 2- (4' -Cloro-5-trifluorometansulfoniloxi-3 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -4-metil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 70% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3-benciloxi-5-trifluorometansulfoniloxi- fenil) -4 -metil-pent-4 -enoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (c) ) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d-f ) ) utilizando ácido 4-cloro-5-trifluorometilfenilborónico en la etapa (d) .

Ejemplo 27 Ácido 2- (3 -Fluoro-4 - trifluorometoxi - 3" , trifluorometil- [1, 1' ; 3' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico a) Metiléster del ácido 2 - (3 -Fluoro-4 -trifluorometoxi-3" , 5" -bis- trifluorometil [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] -terfenil-5' -il) - -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 73% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (5-trifluorometansulfoniloxi -3 ' , 5 ' -bis-trif luorometil-bifenil - 3 - il ) -pentanoico (preparado en el Intermediario A) y ácido 3-fluoro-4-trifluorometoxifenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2 - (3 -Fluoro-4 - trifluorometoxi - 3" , 5" -bis -trifluorometil- [1, 1' ; 3' , 1"] terfenil-5' - il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 45% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3-fluoro-4- trifluorometoxi- 3" , 5" -bis - trif luorometil [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] - terfenil - 5 ' - il ) - -metil -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h) . """H-NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.99 (m, 2H) , 7.89 (m, 2H) , 7.67 (t, 1H) , 7.57 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.43 (m, 1H) , 7.39(m, 2H) , 3.81 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 1.75 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 0.96 (d, 6H) .

Ejemplo 28 Ácido 2- (3 -Fluoro-4 -cloro -3" , 5"-bis- trifluorometil- [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5' -il) -4 -metil - pentanoico a) Metiléster del ácido 2 - (3 -Fluoro-4 -cloro 3", 5" -bis -trifluorometil [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4- metil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 65% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (5-trif luorometansulfoniloxi -3 ' , 5 ' -bis -trif luorometil -bifenil-3-il) -pentanoico (preparado en el Intermediario A) y ácido 3-f luoro-4 -clorofenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2- (3 -Fluoro-4 -cloro-3" , 5"-bis-trifluorometil- [ 1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico El compuesto del título se preparó en 37% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3-fluoro-4 -cloro-3" , 5" -bis- trif luorometil [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) -4 -metil-pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h) . 1H-NMR (400 MHz , CDC13) : d 8.00 (m, 2H) , 7.90 (m, 2H) , 7.62 (t, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 7.49 (dd, 1H) , 7.41 (dd, 1H) , 7.34 (dd, 1H) , 3.84 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.59 (m, 1H) , 0.97 (d, 6H Ejemplo 29 Ácido 2- (3" -Fluoro- 3 , 5, 5" -tris- trifluorometil - [?,?' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico a) Metiléster del ácido 2 - (3" -Fluoro-3 , 5 , 5" - tris -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil - pentanoico El compuesto del título se preparó en 91% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 3 ' - fluoro- 5 - trif luorometansulfoniloxi-5 ' - trif luorometil -bifenil - 3 - il ) - 4 -metil -pentanoico (preparado en el Intermediario B) y ácido 3 , 5-bis-trif luorometilfenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2- (3" -Fluoro-3, 5, 5" -tris- trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil- pentanoico El compuesto del título se preparó en 33% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 3 " -Fluoro- 3 , 5 , 5" - tris- trif luorometil - [1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -4-metil- pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 , etapa (h) . ""¦H-NMR (400 MHz , CDC13) : d 8.01 (br.S, 1H) , 7.91 (br. s, 1H) , 7.63 (br. d, 2H, J=6.1Hz), 7.59 (br. s, 2H) , 7.50 (br. d, 1H, J=8.3Hz), 7.37 (br. d, 1H, J=8.1Hz)), 3.90 (br. s, 1H) , 2.14 (br. s, 1H) , 1.80 (br. s, 1H) , 1.60 (br . s, 1H) , 0.97 (br . s, 6H) Ejemplo 30 Ácido 2- (3, 5-bis-trifluorometil-4" -cloro- trifluorometil [1, 1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4-metil- pentanoico a) Metiléster del ácido 2- (3, 5-bis- trif luorometil-4" -cloro- 3" - trif luorometil - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -- 4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 50% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 4 ' - cloro- 5 -trif luorometansulfoniloxi - 3 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -4 -metil -pentanoico (preparado en el Intermediario C) y ácido 3 , 5 -bis - trif luoromet ilfenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2 - (3 , 5-bis-trifluorometil - 4" -cloro-3" -trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico El compuesto del título se preparó en 61% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3, 5-bis-trif luorometil -4" -cloro-3" - trif luorometil- [1 , 1 '; 3 ', 1" ] terfenil - 5 '- il ) -4 -metil -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.98 (s, 2H) , 7.88 (1H) , 7.85 (1H) , 6.65 (d, 1H) , 7.56-7.50 (m, 3H) , 7.25 (1H) , 3.73 (t, 1H) , 1.97 (m, 1H) , 1.69 (m, 1H) , 1.47 (m, 1H) , 0.86 (m, 6H.

Ejemplo 31 Ácido 2- (3 , 5-Difluoro-4" -cloro-3" -trifluorometil' [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) - 4 -metil -pentanoico a) Metiléster del ácido 2 - (3 , 5 -Difluoro-4" -cloro -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil - El compuesto del título se preparó en 40% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 4 ' - cloro- 5 - trif luorometansulfoniloxi-3 ' - trifluorometil -bifenil - 3 - il ) - 4 -metil-pentanoico (preparado en el Intermediario C) y ácido 3 , 5 -dif luorofenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . XH-NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.90 (S, 1H) , 7.72 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.52 (s, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 6.83 (t, 1H) , 3.80 (t, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.04 (m, 1H) , 1.73 (m, 1H) , 0.95 (d, 6H) . b) Ácido 2 - (3 , 5-Difluoro-4" -cloro-3" -trifluorometil - [1 , 1 ' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico El compuesto del título se preparó en 99% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3 , 5-dif luoro-4" -cloro-3" -trif luorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) -4-metil -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h) . 1H-NMR (400 MHz , CDC13) : d 7.89 (d, 2H) , 7.70 (dd, 1H) , 7.61 (s, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.13 (m, 2H) , 6.84 (tt, 1H) , 3.84 (t, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 1.58 (m, 1H) , 0.97 (d, 6H.

Ejemplo 32 Ácido 4-Metil-2- (3, 5, 3"-trifluoro-trifluorometil - [1, 1' ; 3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico a) Metiléster del ácido 4-Metil-2- (3, 5, 3 trifluoro-5" -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó en 95% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 3 ' - f luoro- 5 -trif luorometansulfoniloxi-5 ' -trif luorometil -bifenil-3 -il) -4 -metil -pentanoico (preparado en el Intermediario B) y ácido 3 , 5 -difluorofenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 4-Metil-2- (3, 5, 3"-trifluoro-5"-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5 ' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó en 36% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (3 , 5 , 3" -trifluoro- 5" -trif luorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 , etapa (h) . XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.63 (br. s, 1H) , 7.60 (br. s, 1H) , 7.55 (br. s, 1H) , 7.49 (br. d, 1H, J=9.1 Hz), 7.13 (dm, 2H, J=6.3Hz), 6.84 (tm, 1H, J=8.8Hz), 3.87 (br. s, 1H,), 2.10 (br. s, 1H) , 1.80 (br. s, 1H) , 1.58 (br. s, 1H) , 0.96 (d, 6H, J=6.1Hz) .

Ejemplo 33 Ácido 2 - (3 , 5-Difluoro-3" , 5" -bis -trifluorometil' [1,1' ; 3' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico a) Metiléster del ácido 2 - ( 3 , 5 -Difluoro- 3" , 5" bis -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil - El compuesto del título se preparó en 72% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (5- trif luorometansulfoniloxi - 3 ' , 5 ' -bis- trif luorometil - bifenil-3-il) -pentanoico (preparado en el Intermediario A) bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2 - (3 , 5-Difluoro-3" , 5" -bis- trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"3 terfenil-5' -il) -4 -metil- pentanoico El compuesto del título se preparó en 61% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3 , 5-dif luoro-4" -trif luorometil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 , etapa (h) . XH-NMR (400 Hz , CD3C1) : d 8.00 (m, 2H) , 7.90 (m, 1H) , 7.62 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H) , 7.55 (m 1H) , 7.14 (m, 2H) , 6.84 (m, 1H) , 3.87 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.59 (m, 1H) , 0.97 (d, 6H) .

Ejemplo 34 Ácido 2- (3-Ciano-3", 5" -bis- trifluorometil' [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil pentanoico. a) Metiléster del ácido 2 - (3 -Ciano-3" , 5" -bis trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) - 4-metil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 48% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (5-trifluorometansulfoniloxi -3 ' , 5 ' -bis- trif luorometil-bifenil-3 -il) -pentanoico (preparado en el Intermediario A) y ácido 3 -cianofenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2 - (3 -Ciano-3" , 5" -bis- trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico . El compuesto del título se preparó en 68% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (3-ciano-3" , 5" -bis-trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 , etapa (h) . """H-NMR (400 MHz , CDC13) : d 8.02 (m, 2H) , 7.91 (m, 2H) , 7.85 (m, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.5-7.7 (m, 4H) , 3.86 (m, 1H) , 2.10 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 1.57 (m, 1H) , 0.97 (d, 6H) .

Ejemplo 35 Ácido 4-Metil-2- (3, 5, 4" -tris-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) entanoico El compuesto del título se preparó en 68% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (5- trif luorometansulfoniloxi - 3 ' , 5 ' -bis- trif luorometil- bifenil - 3 - il ) -pentanoico (preparado en el Intermediario A) y ácido 3 , 5-bis-trif luorometilfenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2- (3, 5-Difluoro-3" , 5"-bis- trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil - pentanoico . El compuesto del título se preparó en 65% de rendimiento del metiléster del ácido 4 -metil- 2 - ( 3 , 5 , 4 " - tris- trif luorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' - il) -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (h) . XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.00 (m, 4H) , 7.92 (m, 2H) , 7.65 (m, 1H) , 7.61 (m, 2H) , 3.88 (t, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 0.97 (d, 6H) .

Ejemplo 36 Ácido 2- (5-Ciano-3-fluoro-4"-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' - il) -4 -metil -pentanoico trifluorometil - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil - pentanoico El compuesto del título se preparó en 21% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (5-trifluorometansulfoniloxi -4 ' -trif luorometil-bifenil-3-il) -pentanoico (preparado en el Ejemplo 26, etapa (f)) y 3-fluoro- 5 - (4,4,5,5- tetrametil - [1,3,2] dioxaborolan- 2 - il ) -benzonitrilo bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 , etapa (d) . b) Ácido 2- (5-Ciano-3-fluoro-4"-trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó en 71% de rendimiento del metiléster del ácido 2 - ( 5 -ciano-3 - f luoro-4" -trif luoromet il- [1,1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 , etapa (h) . 1H-NMR (40.0 MHz, CD3C1) : 6 7.64 (q, 4H) , 7.10 (s, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 6.94-6.92 (m, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 6.82 (d, 1H) , 3.70 (t, 1H) , 2.01-1.93 (m, 1H) , 1.75-1.68 (m, 1H) , 1.56-1.51 (m, 1H) , 0.92 (d, 6H) .

Ejemplo 37 Ácido 2- (4-Ciano-3", 5" -j is-trifluorometil- [1,1' ; 3' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metilpentanoico . a) Metiléster del ácido 2 - (4 -Ciano-3" , 5" -bis-trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metilpentanoico El compuesto del título se preparó en 57% de rendimiento del metiléster del ácido 4 -metil-2 - ( 5 -trif luorometansulfoniloxi-3 ' , 5 ' -bis- trif luorometil-bifenil - 3 - il ) -pentanoico (preparado en el Intermediario A) y ácido 4 -cianofenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26, etapa (d) . b) Ácido 2- (3-Ciano-3", 5"-bis -trifluorometil - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metilpentanoico El compuesto del título se preparó en 37% de rendimiento del metiléster del ácido 2- (4-ciano-3" , 5" -bis-trif luorometil- [1,1' ;3' , 1" ) terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 , etapa (h) . ¦""H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.00 (m, 2H) , 7.91 (m, 2H) , 7.77 (d, 2H) , 7.72 (d, 2H) , 7.66 (t, 1H) , 7.63 (t, 1H) , 7.58 (t, 1H) , 3.86 (m, 1H) , 2.11 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 1.58 (m, 1H) , 0.96 (d, 6H) .

Ejemplo 38 Ácido 4 -Metil -2- (3,5,3", 5" - tetrafluoro- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico a) Metiléster del ácido 2 - ( 3 , 5 -Dihidroxi - fenil ) -metil -pentanoico Se agregó 10% de Pd/C (Aldrich cat no 205699, 214 mg) a una solución agitada de metiléster del ácido 2- (3 , 5-bis-benciloxifenil) -4 -metil-pent-4 -enoico (2.14 g, 5.1 mmol) y NaOH (225 mg, 5.6 mmol) en MeOH (30 mL) a temperatura ambiente. Se continuó agitando durante 2 h bajo H2 (1 atm.), luego la mezcla se filtró a través de Celite, se concentró in vacuo, se suspendió en agua (15 mL) y se ajustó a pH 2 con HC1 1M. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 60 mL) ; la capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL) , se secó (MgS04) , se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea (sílice, 0-20% EtOAc en éter de petróleo) para dar el producto del título como un jarabe blanco (1.1 g, 90%) . b) Metiléster del ácido 2-(3,5-Bis-trifluorometansulfoniloxi - fenil) -4 -metil -pentanoico Se agregó por goteo trif luorometansulfónico anhídrido (208 L, 1.26 mmol) a una solución agitada del metiléster del ácido 2 - ( 3 , 5 -dihidroxi - fenil ) -4 -metil-pentanoico (50 mg, 0.21 mmol) y piridina (195 pL, 2.52 mmol) en DCM (5 mL) a 0°C luego se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se lavó con HC1 1M (2 mL) , se secó (MgS04) y se concentró in vacuo para otorgar el producto del título como un aceite naranja (104 mg, 99%) . El producto se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa c) Metiléster del ácido 4 - etil -2 - (3 , 5 , 3" , 5" -tetrafluoro- [1 , 1 ' 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' - il ) -pentanoico Una mezcla de metiléster del ácido 2-(3,5-bis-trifluorometansulfoniloxi-fenil) -4 -metil-pentanoico (104 mg, 0.21 mmol), ácido 3 , 5 -difluorofenilborónico (82 mg, 0.52 mmol), solución K2C03 (2M, 310 L) y DME (2 mL) se purgó con N2 tres veces antes de agregar Pd(PPh3)4 (10 mg, 0.01 mmol) . La mezcla se calentó a 95°C durante la noche (seguida por HPLC) . La reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y luego se lavó sucesivamente con solución de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo para dar el compuesto del título como un aceite. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (0-15% de EtOAc en éter de Petróleo) para dar el compuesto del título (75 mg, 84%) como un aceite amarillo. ""¦H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.58 (br. s, 1H) , 7.52 (br. s, 2H) , 7.26, (br. s, H) , 7.15-7.05 (m, 3H) , 6.83, (m, 2H) , 3.79 (br. s, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 2.06 (br. s, 1H) , 1.73 (br. s, 1H) , 1.52 (br. s, 1H) , 0.94 (m, 6H) . b) Ácido 4-Metil-2- (3, 5, 3" , 5"-tetrafluoro- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó en 74% de rendimiento del metiléster del ácido 4-metil-2- (3 , 5, 3" , 5" -tetraf luoro- [ 1 , 1 ; 3 ', 1" ] terfenil - 5 '- il ) -pentanoico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 26 etapa (h) . 1H-N R (400 MHz, CDCl3) : d 7.58 (br. s, 1H) , 7.52 (br. s, 2H) , 7.25 (m, 1H) , 7.19 (br. s, 3H) , 6.82 (m, 2H) , 3.80 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.55 (m, 1H) , 0.95 (m, 6H) .

Ejemplo 39 Ácido (R) -2 - (4 , 4" -Bis-trifluorometil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' - il ) - 4 -metil -pentanoico a) Ácido 5-Benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil- -acético ón de etiléster del ácido (5-benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (120 g, 0.29 mol) en THF (1.2 L) se agregó agua (240 mL) , LiOH*H20 (16 g, 0.32 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se filtró y se concentró in vacuo para eliminar el THF. El líquido espeso resultante se acidificó en pH 2 agregando solución de HC1 2N acuosa y la suspensión blanca se agitó mecánicamente durante lh a temperatura ambiente. El producto blanco hidratado se recuperó después de la filtración y se disolvió en EtOAc (500 mL) . La capa orgánica se separó del agua, se secó (MgS0 ) y se concentró in vacuo para obtener ácido (5-benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (105 g, 94%) . Hí-NMR (d6-DMSO) : d 3.64 (s, 2H) , 5.18 (s, 2H) , 7.02 (s, 1H) , 7.24 (d, 2H) , 7.34-7.50 (m, 5H) , 7.81 (d, 2H) , 7.89 (d, 2H) , 12.25 (bs, 0.6H); Calculado para C22H17F303 (M+H) 387.11, Encontrado 387.1. b) 4-Bencil-3- [2- (5-benciloxi-4 ' -trifluorometil- bifenil-3-il) -acetil] -oxazolidin-2 -ona A una solución agitada mecánicamente del ácido (5-benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético (20 g, 52 mmol) en THF (104 mL) a -78°C se agregó N-metilmorfolino (6.3 mL, 57 mmol) y cloruro de trimetilacetilo (7.0 mL, 57 mmol) manteniendo la temperatura interna abajo de -70°C. Esta mezcla se agitó a -78°C durante 15 minutos y 0°C en lh. El sólido blanco se filtró para recibir el anhídrido en el filtrado el cual se volvió a enfriar a -78°C. En un matraz separado, en una solución de (R) - (+) -4 -bencil-2 -oxazolidinono (9.6 g, 54.4 mmol) en THF (109 mL) a -78°C se agregó nBuLi (1.6 M en hexanos, 34 mL, 54.4 mol), por goteo, manteniendo la temperatura interna abajo de -70°C y se agitó a -78°C durante 45 minutos. Este quiral auxiliar metalado se sometió a canulación en el anhídrido a -78°C y se calentó a 0°C durante 1.5 h. La mezcla resultante se agitó además a 0°C durante 30 minutos se extinguió agregando exceso solución de NH4C1 acuosa saturada. La solución se diluyó con EtOAc (200 mL) y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada (3 x 100 mL) y salmuera (2 x 100 mL) . La solución se secó sobre MgS04 y el solvente se eliminó in vacuo. El material sin purificar se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice ISCO para recibir 20.3 g (72%) de 4-bencil-3- [2- (5-benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acetil] -oxazolidin-2 -ona como un sólido blanco. 1H-NMR (CDC13) : d 2.76 (dd, 1H) , 3.26 (dd, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 4.35 (q, 2H) , 4.69 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 7.04-7.46 (m, 13H) , 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C32H26F3N04 (M+H) 546.18, Encontrado 546.3. c) 4-Bencil-3- [2- (5-benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -4-metil-pent-4-enoil] -oxazolidin-2 -ona A una solución incolora de 4-bencil-3- [2- (5-benciloxi-4' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acetil] -oxazolidin-2-ona (6.0 g, 11.00 mmol) en THF seco (22 mL) a -78°C se agregó NaH DS (solución de THF en 1 M, 12.11 mL, 12.11 mmol), por goteo, manteniendo la temperatura interna abajo de -75°C. La solución roja resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos. A esta se agregó 3-bromo-2-metilpropeno (4.44 mL, 44 mmol) manteniendo la temperatura abajo de -75°C. Cuando la adición estuvo cerca de completarse, el sistema regresó al verde. En este punto el baño con hielo seco se eliminó rápidamente y se remplazó con el baño de hielo hidratado y se completó la adición. La mezcla de reacción se agitó además a 0°C durante 30 minutos se extinguió con solución NH4C1 acuosa saturada. El sistema se diluyó con EtOAC (100 mL) y la fase orgánica se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada (3 x 50 mL) y se secó (MgS0 ) . El solvente se eliminó in vacuo y la mezcla sin purificar se purificó mediante la columna de gel de sílice ISCO para obtener 4 -bencil - 3 - [2 -( 5 -benciloxi -4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -4 -metil-pent-4 -enoil] -oxazolidin-2-ona (6.3 g, 95%) . XH-NMR (CDCI3) : d 1.80 (s, 3H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 3.05 (dd, 1H) , 3.32 (dd, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 4.59 (m, 1H) , 4.80 (d, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 5.48 (dd, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.21-7.49 (m, 11H) , 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C36H32F3N04 (M+H) 600.23, Encontrado 600.3. d) 4-Bencil-3- [2- (5-hidroxi-4 ' -trifluorometil-bifenil - 3 - il ) - 4 -metil -pentanoil] -oxazolidin- 2 -ona A una solución de 4 -bencil - 3 - [2 - ( 5 - benciloxi -4 ' - trifluorometil -bifenil - 3-il) -4 -metil-pent-4 -enoil] - oxazolidin-2 -ona (6.7 g, 11.2 mmol) en MeOH (150 mL) se agregó 10% Pd/C i (670 mg, 10% en peso) . La suspensión negra se hidrogenó a 45-45 psi durante la noche. La mezcla se filtró a través de celite y el solvente se eliminó in vacuo para obtener 4-bencil-3- [2- (5-hidroxi-4 ' - trif luoromet il -bifenil - 3 - il ) -4 -metil-pentanoil] -oxazolidin- 2 -ona relativamente puro (5.4 g, 93%) . 1H-NMR (CDC13) : d 0.94 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) , 1.54 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , 3.36 (dd, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 5.25 (t, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 7.21-7.37 (m, 6H) , 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C29H28F3N04 (M+H) 512.20, Encontrado 512.3. e) 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) -3 -metil -butil] -4' -trifluorometil -bi fenil - 3 - iléster del ácido trifluoro-metansulfónico Se agregó A una solución de 4 -bencil - 3 - [2 - ( 5 -hidroxi-4 ' -trif luorometil -bifenil -3 -il) -4 -metil-pentanoil] -oxazolidin- 2 -ona (32 g, 62.6 mmol) en diclorometano (170 mL) piridina (15.0 mL) . El sistema se enfrío a 0°C. A esta solución fría se agregó trifluorometansulfónico anhídrido (16 mL, 94 mmol) manteniendo la temperatura interna abajo de 5°C y agitada además durante 0.5 h a 0°C. Esta mezcla de reacción se vertió a una mezcla de HC1 1 N (100 mL) , y hielo hidratado (25 g) y agitado durante 0.5 h. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . Las fraccionas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL) , solución de NaHC03 acuosa saturada (2 x 100 mL) , y salmuera (2 x 100 mL) . Los orgánicos se secaron (MgS04) y se concentraron ín vacuo para recibir un líquido rojizo el cual se purificó mediante cromatografía en columna ISCO para recibir 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) -3-metil-butil] -4' - trifluorometil-bifenil-3 -iléster del ácido trifluoro-metansulfónico (34 g, 84%) . 1H-NMR (CDC13) : d 0.96 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) , 1.52 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , 3.37 (dd, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 4.67 (ra, 1H) , 5.33 (t, 1H) , 7.20-7.38 (m, 7H) , 7.70 (m, 5H) ; Calculado para C30H27F6NO6S (M+H) 644.15, Encontrado 644.2. f) 4-Bencil-3- [2- (4 , 4" -bis-trifluorometil- [1,1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoil] -oxazolidin-2 -ona Una mezcla de 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) -3 -metil-butil] -4' -trifluorometil-bifenil-3-iléster del ácido trifluoro-metansulfónico se agitó (4.03 g, 6.27 mmol) , ácido 4 - (trifluorometil) fenilborónico (1.34 g, 7.05 mmol), 1 , 2 -dimetoxietano (24 mL) y Na2C03 acuoso (2 M, 3.2 mL , 6.4 mmol) mientras se purgó N2 a temperatura ambiente durante 10 minutos. A este sistema se agregó Pd(Ph3)4 (1.45 g, 1.25 mmol) y se calentó a reflujo (95°C) durante 1 h. La mezcla café rojiza se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con solución de NaHC03 acuosa saturada (3 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL) . La fracción orgánica se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo. La mezcla sin purificar se purificó mediante cromatografía en columna ISCO para obtener 4 -bencil-3 - [2 -(4 , 4" -bis- trifluorometil- [1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoil] -oxazolidin-2-ona (3.2 g, 79%) . ^-NMR (CDC13) : d 0.97 (d, 3H) , 0.99 (d, 3H) , 1.58 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , 3.39 (dd, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 5.35 (t, 1H) , 7.22-7.37 (m, 5H) , 7.68-7.76 (m, 11H) ; Calculado para C36H31F6N03 (M+H) 640.22, Encontrado 640.3. g) Ácido (R) -2- (4 , 4" -Bis-trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico A una solución de 4-bencil-3- [2- ( , 4" -bis-trifluorometil - [1,1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4-metil-pentanoil] -oxazolidin-2 -ona (3.66 g, 5.7 mmol) en THF (24 mL) se agregó agua (8 mL) . El sistema se enfrío a 0°C. A esta solución fría se agregó LiOH»H20 (240 mg, 5.7 mmol) y 30% de H202 (1.95 mL, 17.2 mmol,) y se agitó a 0°C durante 15 minutos. El exceso de H202 se extinguió agregando solución Na2S03 acuosa 1.5 M (11.5 mL, 17.2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El solvente orgánico se eliminó in vacuo. El líquido resultante se acidificó a pH = 2 agregando solución HC1 acuosa 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) se secó (MgS04) . La mezcla se concentró in vacuo para recibir una mezcla sin purificar la cual se purificó por una cromatografía en columna de gel de sílice ISCO para obtener ácido (R) -2- (4 , 4" -bis-trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico (2.5 g, 92%) . ¦"¦H-NMR (CDC13) : d 0.96 (d, 6H) , 1.59 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 3.83 (t, 1H) , 7.58 (d, 2H) , 7.69 (t, 1H) , 7.72 (s, 8H) ; Calculado para C26H22F602 (M+H) 481.15, Encontrado 481.2.

Ejemplo 40 Ácido (S) -2- (4 , 4" -Bis-trifluorometil [1,1' ; 3' ,1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico a) 4 -Bencil -3 - [2 - ( 5 -benciloxi - ' -trifluorometil bifenil-3-il) -acetil] -oxazolidin- 2 -ona El compuesto del título se preparó a partir del ácido (5-benciloxi-4 ' -trifluorometil-bifenil-3-il) -acético y (S) - ( - ) -4-bencil-2-oxazolidinona siguiendo el mismo procedimiento con respecto a la síntesis del compuesto 39a. 1H-NMR (CDC13) : d 2.76 (dd, 1H) , 3.26 (dd, 1H) , 4.19 (m, 2H) , 4.35 (q, 2H) , 4.69 (m, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 7.04-7.46 (m, 13H) , 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C32H26F3N04 (M+H) 546.18, Encontrado 546.3. b) 4-Bencil-3- [2- ( 5 -benciloxi - 4 ' - trifluorometil -bifenil-3-il) -4 -metil -pent- 4 - enoil] -oxazolidin- 2 -ona El compuesto del título se preparó a partir de 4-bencil-3- [2- ( 5 -benciloxi -4 ' - trifluorometil -bifenil - 3 - il ) -acetil] -oxazolidin-2 -ona (40a) siguiendo el mismo procedimiento con respecto a la síntesis del compuesto 39b. 1H-NMR (CDC13) : d 1.80 (s, 3H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 3.05 (dd, 1H) , 3.32 (dd, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 4.59 (m, 1H) , 4.80 (d, 2H) , 5.13 (s, 2H) , 5.48 (dd, 1H) , 7.11 (d, 2H) , 7.21-7.49 (m, 11H) , 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C36H32F3N04 (M+H) 600.23, Encontrado 600.3. c) 4-Bencil-3- [2- ( 5 -hidroxi - 4 ' -trifluorometil bifenil-3-il) - 4 -metil -pentanoil] -oxazolidin-2 -ona El compuesto del título se preparó a partir de 4- bencil-3- [2- ( 5 -benciloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil-3 - il ) - 4-metil-pent-4-enoil] -oxazolidin- 2 -ona (40b) siguiendo el mismo procedimiento con respecto a la síntesis del compuesto 39c. ¦"¦H-NMR (CDC13) : d 0.94 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) , 1.54 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) , 2.12 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , · 3.36 (dd, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 4.62 (m, 1H) , 5.25 (t, 1H) , 6.97 (m, 2H) , 7.21-7.37 (m, 6H) , 7.67 (s, 4H) ; Calculado para C29H28F3N04 (M+H) 512.20, Encontrado 512.3. d) 5- [1- (4 -bencil - 2 -oxo-oxazolidin- 3 - carbonil ) - 3 -metil -butil] -4' - trifluorometil -bifenil - 3 - iléster del ácido Trifluoro-metansulfónico El compuesto del título se preparó a partir de 4-bencil-3- [2- ( 5 -hidroxi - 4 ' - trif luorometil -bifenil - 3 - il ) - 4 -metil -pentanoil] -oxazolidin- 2 -ona (40c) siguiendo el mismo procedimiento con respecto a la síntesis del compuesto 39d. 1H-NMR (CDCI3) : d 0.96 (d, 3H) , 0.98 (d, 3H) , 1.52 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 2.13 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , 3.37 (dd, 1?) , 4.14 (m, 2H) , 4.67 (m, 1H) , 5.33 (t, 1H) , 7.20-7.38 (m, 7H) , 7.70 (m, 5H) ; Calculado para C30H27F6NO6S (M+H) 644.15, Encontrado 644.2. e) 4 -Bencil -3 - [2 - (4 , 4" -bis - trifluorometil - [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' - il) -4 -metil -pentanoil] -oxazolidin-2 -ona El compuesto del título se preparó a partir de 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) -3-metil-butil] -4 ' -trif luorometil -bifenil - 3 - iléster del ácido trif luoro-metansulfónico (40d) siguiendo el mismo procedimiento con respecto a la síntesis del compuesto 39e . ^-NMR (CDC13) : d 0.97 (d, 3H) , 0.99 (d, 3H) , 1.58 (m, 1H) , 1.80 (m, 1H) , 2.17 (m, 1H) , 2.79 (dd, 1H) , 3.39 (dd, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 4.65 (m, 1H) , 5.35 (t, 1H) , 7.22-7.37 (m, 5H) , 7.68-7.76 (m, 11H) ; Calculado para C36H31F6N03 (M+H) 640.22, Encontrado 640.3. Ácido (S) - 2- (4, 4" -Bis -trifluorometil- [1,1' ;3' ,1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de 4-bencil-3- [2- (4 , 4" -bis- trif luorometil- [1,1' ; 3 ' ,1"] -terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoil] -oxazolidin- 2 -ona (40e) siguiendo el mismo procedimiento con respecto a la síntesis del compuesto 39. 1H-NMR ( CDC13 ) : d 0.96 (d, 6H) , 1.59 (m, 1H) , 1.79 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 3.83 (t, 1H) , 7.58 (d, 2H) , 7.69 (t, 1H) , 7.72 (s, 8H) ; Calculado para C26H22F602 (M+H) 481.15, Encontrado 481.2.

Ejemplo 41 Ácido (S) -2 - (3 , 5-Difluoro- 4" -trifluorometil - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) - 3 -metil -butil] -4 ' -trif luorometil -bifenil-3 -iléster del ácido trifluoro-metansulfónico (intermediario Ejemplo 40c) con ácido 3 , 5-dif luoro-fenil -borónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 40; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) d ppm 0.96 (d, J"=6.60 Hz, 6H) , 1.53 - 1.64 (m, 1H) , 1.78 (ddd, J=13.88, 7.21, 7.03 Hz, 1H) , 2.04 - 2.12 (m, 1H) , 3.83 (t, J=7.70 Hz, 1H) , 6.80 - 6.86 (m, 1H) , 7.11 - 7.16 (m, 2H) , 7.54 (d, J"=1.47 Hz, 1H) , 7.58 (S, 1H) , 7.64 (t, J=1.59 Hz, 1H) , 7.71 (s, 4H) .

Ejemplo 42 Ácido (R) -2- (3, 5-Difluoro-4" - trifluorometil- [1, 1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin- 3-carbonil) - 3 -metil -butil] -4' -trifluoromet il -bifenil-3 - iléster del ácido trif luoro-metansulfónico (intermediario Ejemplo 39d) con ácido 3 , 5-dif luoro-fenil -borónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 39; 1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-D) d ppm 0.96 (d, J"=6.60 Hz, 6H) , 1.53 - 1.80 (m, 2H) , 1.78 (dt, ,7=14.00, 7.06 Hz, 1H) , 2.08 (dd, .7=14.55, 7.46 Hz , 1H) , 3.83 (t, .7=7.70 Hz, 1H) , 6.80 - 6.86 (m, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.14 - 7.16 (m, 1H) , 7.54 (d, J=1.22 Hz, 1H) , 7.58 (s, 1H) , 7.64 (d, J=1.47 Hz , 1H) , 7.72 (s, 4H) Ejemplo 43 Ácido (S)-4-Metil-2-(3,5, 4" -tris -trifluorometil -[1, 1' ; 3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) -3 -metil-butil] -4' - trif luorometil -bifenil - 3 -iléster del ácido trif luoro-metansulfónico (intermediario Ejemplo 40c) con ácido 3 , 5-bis-trif luorometil-fenil-borónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 40; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) 3 ppm 0.94 - 0.99 (m, 6H) , 1.60 (dt, J"=13.45, 6.72 Hz, 1H) , 1.79 (ddd, J"=13.82, 7.09, 6.97 Hz, 1H) , 2.11 (dt, J=13.76, 7.67 Hz, 1H) , 3.86 (t, J"=7.83 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=1.71 Hz, 1H) , 7.63 - 7.68 (m, 2H) , 7.73 (s, 4H) , 7.90 (s, 1H) , 8.02 (s, 2H) .

Ejemplo 44 Ácido (R) -4-Metil-2- (3, 5, 4" -tris -trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) - 3 -metil -butil] -4' - trif luorometil -bifenil-3 -iléster del ácido trif luoro-metansulfónico (intermediario Ejemplo 39d) con ácido 3 , 5-bis- trif luorometil-fenil-borónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 39; 1H NMR (400 MHz , CLOROFORM-D) d ppm 0.97 (d, J"=6.60 Hz , 6H) , 1.60 (ddd, J=13.33, 6.60, 6.48 Hz, 1H) , 1.79 (ddd, .7=13.88, 7.21, 7.03 Hz, 1H) , 2.07 - 2.15 (m, 1H) , 3.86 (t, J=7.70 Hz, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.65 (d, J=13.69 Hz, 2H) , 7.73 (s, 4H) , 7.90 (s, 1H) , 8.02 (s, 2H) .

Ejemplo 45 Ácido (R) -2- (4 - Cloro - 4 "- tri fluorome il - [1, 1' ;3'1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar como se describe para la preparación del compuesto 39 utilizando ácido 4- clorofenilborónico en el Ejemplo 39e. 1H-NMR (CDC13) : d 0.95 (d, 6H) , 1.58 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 2.06 (m, 1H) , 3.81 (t, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.54 (m, 4H) , 7.64 (t, 1H) , 7.71 (s, 4H) ; Calculado para C25H22C1F302 (M+H) 447.13, Encontrado 447.

Ejemplo 46 Ácido (R) -2- (4-Isopropil-4"-trifluorometil [1,1' ; 3' l"lterfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar como se describe para la preparación del compuesto 39 utilizando ácido 4- isopropilfenilborónico en el Ejemplo 39e. 1H-NMR (CDC13) : d 0.94 (d, 6H) , 1.30 (d, 6H) , 1.58 (m, 1H) , 1.78 (m, 1H) , 2.05 (m, 1H) , 2.97 (m, 1H) , 3.80 (t, 1H) , 7.32 (d, 2H) , 7.54 (m, 4H) , 7.70 (m, 5H) ; Calculado para C28H29F302 (M+H) 455.21, Encontrado 455.3.

Ejemplo 47 Ácido (R) -2- (4-Cloro-3-fluoro-4" -trifluorometil- [1,1' ; 3 ' 1" ] terfenil - 5 ' - il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar como se describe para la preparación del compuesto 39 utilizando ácido 4-cloro-3- fluorofenilborónico en el Ejemplo 39e. 1H-NMR (CDC13) : d 0.96 (d, 6H) , 1.58 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 3.83 (t, 1H) , 7.33-7.64 (m, 6H) , 7.71 (s, 4H) ; Calculado para C25H21C1F402 (M+H) 465.12, Encontrado 465.

Ejemplo 48 Ácido 2- (4-Acetil-4" -trifluorometil [1, 1' ; 3' , 1"] terfenil -5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-(5- trif luorometansulfoniloxi -4 ' -trif luorometil -bifenil- 3 -il) -pentanoico (intermediario Ejemplo lg) con ácido 4-acet il - fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (300 MHz , MeOD) 8 ppm 0.88 (dd, J 6.78, 2.26 Hz, 6H) , 1.42 - 1.52 (m, 1H) , 1.67 (ddd, .7=13.75, 7.16, 6.97 Hz, 1H) , 1.91 - 2.01 (m, 1H) , 2.55 (s, 3H) , 3.76 (t, J=7.72 Hz, 1H) , 7.59 (t, J=5.84 Hz, 2H) , 7.66 -7.81 (m, 7 H,) 8.01 (d, J=8.29 Hz, 2H) ; Calculado para C27H25F303 (M+H) 455.18, Encontrado 455.

Ejemplo 49 Ácido 2- (3 -Dimetilamino-4" - trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki de etiléster del ácido 4-Metil-2-( 5- trif luorometansulfoniloxi -4 ' - trif luorometil -bifenil-3 -il) -pentanoico (Ejemplo lg intermediario) con ácido 3-dimet ilamino- fenilborónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 1; 1H NMR (300 MHz , MeOD) d ppm 0.99 (dd, J"=6.59, 2.45 Hz, 6H) , 1.58 (dt, .7=13.28, 6.73 Hz , 1H) , 1.78 (ddd, J=13.75, 7.16, 6.97 Hz, 1H) , 2.03 - 2.13 (m, 1H) , 3.32 (s, 6H) , 3.88 (t, J=7.72 Hz , 1H) , 7.49 (d, J=7.91 Hz, 1H) , 7.68 - 7.83 (m, 7H), 7.86 - 7.94 (m, 3H) ; Calculado para C27H28F3N02 (M+H) 456.21, Encontrado 456.

Ejemplo 50 Ácido (S) -2- (4-Cloro-3-fluoro-4" -trifluorometil-[1, 1' ; 3' 1"] terfenil-5' -il) - 4 -metil -pentanoico El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar como se describe para la preparación del compuesto 40 utilizando ácido 4-cloro-3-fluorofenilboronico en el Ejemplo 40e. 1H-NMR (CDC13) : d 0.96 (d, 6H) , 1.58 (m, 1H) , 1.77 (m, 1H) , 2.07 (m, 1H) , 3.83 (t, 1H) , 7.33-7.64 (m, 6H) , 7.71 (s, 4H) ; Calculado para C25H21C1F402 (M+H) 465.12, Encontrado 465.

Ejemplo 51 Ácido (R) -4-Metil-2- (4 - trifluorometoxi -tri flúorometil - [1,1' ; 3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se sintetizó utilizando un procedimiento similar como se describe para la preparación del compuesto 39 utilizando ácido 4-(trifluorometoxi) fenilboronico y el intermediario en el Ejemplo 39e. Hí- R (CDC13) : d 0.96 (d, 6H) , 1.59 (m, 1H) , 1.79 (m, IH) , 2.08 (m, 1H) , 3.82 (t, 1H) , 7.30 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.64 (m, 3H) , 7.71 (s, 4H) ; Calculado para C26H22F603 (M+H) 497.15, Encontrado 497.2.

Ejemplo 52 Ácido (S) -4- etil-2- (4-trifluorometoxi-4' trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) -pentanoico El compuesto del título se preparó a partir de un acoplamiento Suzuki 5- [1- (4-bencil-2-oxo-oxazolidin-3-carbonil) -3 -metil-butil] -4' - trifluorometil-bifenil-3 -iléster del ácido trifluoro-metansulfónico (Ejemplo 40c intermediario) con ácido 4-trifluorometoxi-fenil-borónico bajo las condiciones descritas en el Ejemplo 40; 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.87 - 0.98 (m, 6H) , 1.56 (dt, J"=13.39, 6.63 Hz, 1H) , 1.75 (dt, J=13.76, 6.94 Hz , 1H) , 1.98 - 2.08 (m, 1H) , 3.84 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 7.36 (t, J"=8.56 Hz , 2H) , 7.64 (d, J-=5.62 Hz, 2H) , 7.70 - 7.80 (m, 5H) , 7.84 - 7.89 (m, 2H) .

Determinación del efecto de los compuestos de acuerdo con la invención en ciclooxigenasa-1 y ciclooxigenasa-2 (Cox-1, Cox-2) La inhibición de Cox-1 y Cox-2 se determinó utilizando el ensayo de selección Colorimétrica de inhibidores de Cox proporcionada por Cayraan Chemical Company, Ann Arbor, MI, USA. (Cat. No. 760111) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los compuestos de la invención mostrarán una inhibición <50% a 100 micromolares .

Selección de los compuestos de la invención para la modulación de la actividad ?-secretasa La selección se llevó a cabo utilizando células SKNBE2 portadoras de APP 695, genéticamente intactas, que se hicieron crecer en F12 (HAM) de una mezcla de DMEM/NUT proporcionada por Gibco (cat no. 31330-38), que contiene 5% de Suero/Fe complementados con 1% de aminoácidos no esenciales . Las células se hicieron crecer hasta alcanzar un punto cercano a la confluencia. La selección se preparó utilizando el ensayo, como se describe en Citrón et al (1997) Nature Medicine 3:67.

Valores IC50 de compuestos seleccionados de la invención para la actividad de la ?-secretasa. Margen de actividad: l-10uM ácido (4 , " -Dicloro- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il) acético; (ejemplo v) ácido 4,4" -Dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil - 5 ' -carboxílico; (ejemplo xvi) 5- (4 , 4" -Dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil-5 ' -il) - 1H- tetrazol ; (ejemplo xvii) Valores IC50 adicionales de compuestos seleccionados de la invención para la actividad de la ?-secretasa # de Compuesto WTAPP SKNBE2 WTAPP SKNBE2 Af3 42 ?ß 42 % de EC50, µ? Inhibición 1 0.19 2 - 53 3 0.44 4 0.55 5 0.19 6 - 65 7 0.08 8 - -1 9 0.95 10 0.99 11 - 68 12 - 86 13 0.17 14 0.19 15 0.14 16 0.36 17 0.30 18 0.17 19 0.26 20 0.25 21 - 46 22 0.15 23 - 84 24 - 53 25 - 82 26 0.25 27 0.09 28 0.28 29 0.12 30 0.08 31 0.16 32 - 80 33 0.21 34 - 73 35 0.14 36 - 0 37 - 84 38 - 53 39 0.14 40 0.09 41 0.51 42 0.33 43 0.21 44 0.15 45 0.22 46 0.45 47 0.18 48 - 18 49 - -17 50 0.25 51 0.38 52 0.24 Demostración de la eficacia en vivo Los agentes de disminución de AS42 de la invención pueden utilizarse para tratar EA en mamíferos tales como humanos o alternativamente en un modelo animal validado, tal como el ratón, rata, o conejillo de indias. Puede que el mamífero no se diagnostique con EA, o no tenga una predisposición genética para EA, pero puede ser transgénico, de modo que produzca y, con el tiempo, deposite ? en una manera similar a la que se aprecia en los humanos que padecen EA. Los agentes de disminución de ?ß42 pueden administrarse en cualquier forma estándar utilizando cualquier método estándar. Por ejemplo, pero sin limitarse a, los agentes de disminución de ?ß42 pueden estar en forma de líquido, tabletas o cápsulas que se toman por vía oral o mediante una inyección. Los agentes de disminución de ?ß42 pueden administrarse en cualquier dosis suficiente para reducir de manera significativa los niveles de ?ß42 en la sangre, plasma sanguíneo, suero, fluido cerebroespinal (CSF) , o cerebro. Para determinar si la administración aguda de un agente de disminución de ?ß42 reducirá los niveles de ?ß42 in vivo, pueden utilizarse roedores no transgénicos , por ejemplo, ratones o ratas. Alternativamente, pueden utilizarse desde dos hasta tres ratones Tg2576 de un mes que expresan APP695 que contiene el variante "Sueco" o un modelo de ratón transgénico desarrollado por el Dr. Fred Van Leuven (K.U.Leuven, Bélgica) y colaboradores, con una expresión de neuronas de un mutante clínico de la proteína precursora amiloide humana [V717I] ( oechars et al., 1999 J. Biol. Chem. 274, 6483). El ratón transgénico simple muestra una acumulación espontánea, progresiva de ß-amiloide (?ß) en el cerebro, lo que con el paso del tiempo resulta en placas amiloides en el subículo, el hipocampo y la corteza. Los animales de esta edad tienen altos niveles de ?ß en el cerebro, pero no tienen una deposición de ?ß detectable. Los ratones tratados con el agente de disminución de ?ß42 se examinarán y se compararán con aquellos no tratados o tratados con un vehículo y niveles cerebrales de ?ß42 soluble y ?ß total se cuantificará mediante técnicas estándar, por ejemplo, utilizando ELISA. Los periodos de tratamiento pueden variar de horas hasta días y se ajustarán con base en los resultados de la disminución de ?ß42, una vez que pueda establecerse un transcurso de tiempo del inicio del efecto . Se muestra un protocolo típico para medir la disminución de ?ß42 in vivo, pero es sólo una de muchas variaciones que podrían utilizarse para optimizar los niveles de ?ß detectable. Por ejemplo, las alícuotas de los compuestos pueden disolverse en DMSO (en un volumen igual a 1/10 del volumen de la formulación final) , se vuelve a disolver y se diluye además (1:10) con un 10% (peso/volumen) de una solución de hidroxipropil ß ciclodextrina (HBC, Aldrich, Ref N° 33,260-7) en PBS, donde después se someten a sonicación durante 20 segundos. Los agentes de disminución de ?ß42 pueden administrarse como una dosis oral única proporcionada de tres a cuatro horas antes del sacrificio y el análisis o, alternativamente, pueden proporcionarse en un transcurso de días y los animales se sacrifican de tres a cuatro horas después de que se proporciona la dosis final. La sangre se recolecta en el sacrificio. La recolección de sangre se prepara a través de una punción cardiaca con anestesia con una mezcla de Ketalar (Ketamina) , Rompun (Xilazina 2%) y Atropina (2:1:1) y se recolecta en tubos de recolección tratados con EDTA. La sangre se centrifuga a 4000 g durante 5 minutos a 4°C y el plasma se recupera para el análisis. Los ratones se anestesian con una mezcla de Ketalar (Ketamina), Rompun (Xilazina 2%) y Atropina (2:1:1) y se enjuagan de manera trans-cardiaca con suero psicológico a 4°C. Se extirpa el cerebro del cráneo y se separan el metencéfalo y el cerebro frontal con un corte en el plano coronal/frontal . Se ' extirpa el cerebelo. El cerebro frontal se divide de manera uniforme en el hemisferio izquierdo y derecho utilizando un corte sagital en la línea media. Un hemisferio se sumerge inmediatamente en nitrógeno líquido y se almacena a -70°C hasta la homogenización para ensayos bioquímicos. Los cerebros se homogenizan utilizando un Potter, un tubo de cristal (libre de detergentes, 2 cm3) y un homogenizador mecánico (650 rpm) . Se utiliza un volumen de peso cerebral de 6,5 x 1/2 de tampón recién preparado de 20 mM Tris/HCl (pH 8,5) con inhibidores de Proteinasa (1 tableta por tampón de 50 mi Tris/HCI, CompleteTM, Roche, Mannheim, Alemania) como tampón de homogenización . Las muestras se transfieren de -70°C a un contenedor de muestras con nitrógeno líquido y cada muestra individual se precalienta mediante incubación sobre el banco durante unos pocos segundos antes de la homogenización. Los homogenizados se recolectan en tubos de centrifugado de Beckman TLX y se recolectan en hielo antes de la centrifugación. Entre dos muestras, el Potter y los tubos de cristal se enjuagan cuidadosamente con agua destilada sin detergente y se secan con papel absorbente. Las muestras se centrifugan en un ultracentrifugador pre-enfriado (Beckman, Mannheim, Alemania) durante 1 hora y 20 minutos a 48000 rpm (135.000 x g) a 4°C. El sobrenadante (fracción soluble que contiene APP y péptidos amiloides secretados) se separa del sedimento celular (fracción de membrana que contiene fragmentos de APP ligado a las membranas y péptidos amiloides asociados con placas en caso de ratones maduros) . Se montan pequeñas columnas de fase invertida (Paquete C18-Sep de cartuchos Vac 3cc, Waters, Massachusetts , MA) en un sistema de vacío y se lavan con 80% de acetonitrilo en 0,1% de ácido Trifluoroacético (A-TFA) seguido de 0,1% TFA dos veces. Luego, se aplican las muestras y las columnas se lavan sucesivamente con 5% y 25% de A-TFA. Los péptidos amiloides se eluyen con 75% de A-TFA y los eluidos se recolectan en tubos de 2 mi en hielo. Los eluidos se congelan y se secan en un concentrador Speed Vac (Savant, Farmingdale, NY) durante la noche y se vuelven a diluir en 240 µ? del diluyente de muestra equipado con los equipos para ELISA. Para cuantificar la cantidad de ?ß-42 humano en la fracción soluble de los homogeneizados cerebrales, se utilizan equipos de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) disponibles comercialmente (ELISA amiloide altamente sensible de ß42, The Genetics Company, Zurich, Suiza). Los ELISA se preparan de acuerdo con el protocolo del fabricante. En resumen, el estándar (una disolución de ?ß1-42 sintético) y las muestras se preparan en una placa de polipropileno de 96 pozos sin capacidad de unión proteínica (Greiner bio-one, Frickenhausen, Alemania) . Las disoluciones estándar con concentraciones finales de 1000, 500, 250, 125, 62.5, 31.3 y 15.6 pg/ml y las muestras se preparan en el diluyente de muestra, equipado con el kit para ELISA, a un volumen final de 60 µ? . Se agregan las muestras, los estándares y los blancos (50 µ?) a la placa de poliestirol revestida de anti-?ß (los anticuerpos de captura que reconocen selectivamente el extremo C terminal del antígeno) en combinación con una fusión selectiva de anticuerpos anti-?ß (anticuerpos de detección biotinilada) y se incuban durante la noche a 4°C, a fin de- permitir la formación del complejo de anticuerpos amiloides de anticuerpos. Al siguiente día, se agrega una combinación de Streptavidina-Peroxidasa, seguida 30 minutos después por una adición de una mezcla de T B/peróxido, que resulta en la conversión del sustrato en un producto con color. Esta reacción se detiene mediante la adición de ácido sulfúrico (1M) y la intensidad del color se mide a través de medios de fotometría con un lector de ELISA con un filtro de 450 nm. La cuantificación del contenido de Abeta de las muestras se obtiene al comparar la absorbencia con una curva estándar realizada con ?ß1-42 sintético. En tal modelo, al menos habrá una disminución ventajosa de 20% de ?ß42 en comparación con animales no tratados.

Datos de la dosis Oral in Vivo de 30 mpk en un momento de 4 hrs 40 40 40 41 58 na 42 48 na 43 40 na 44 40 -10 47 45 na 50 48 28 51 50 na 52 48 na Aunque la especificación anterior explica los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados para propósitos ilustrativos, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales involucradas en la aplicación de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes. Todas las publicaciones descritas en la especificación anterior se incorporan en su totalidad en la presente para referencia.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la fórmula (I) gene en donde X es un enlace o un grupo -CR5R6 en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, 1-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, ter-CH9; alquenilo seleccionado de C2H3, i-C3H5, n-C3H5, n-C4H7, i-C4H7, sec-C4H7; en donde en cualquiera de los grupos alquilo o alquenilo uno o más átomos de H pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br, I y CF3 ; o R5 y R6 forman parte de un anillo, ya sea saturado o no saturado, sustituido o no sustituido, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, y el cual puede contener en el anillo uno o más heteroátomos del grupo N, S o O, y cuyo heteroátomo puede ser idéntico o diferente si más de un heteroátomo está presente; Ri R2, 3 y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; F; Cl; Br; I; CN; OH; C(0)N(R7R8); S(0)2R7; S02N(R7R8); S (O) N (R7R8) ; N (R7) S (O) 2R8 ; N(R8)S(0)R8; S(0)2R7; N (R7) S (0) 2N (R8R8a) ; SR7 ; N(R7R8) ; N(R7)C(0)R8; N(R7) C(0)N(R8R8a) ; N (R7 ) C (0) 0R8 ; 0C (0) N (R7R8 ) ; C(0)R7; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido y no sustituido y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono sustituido y no sustituido, y en donde los sustituyentes de ambos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono se seleccionan de OH, F, Cl, Br, I, CF3 ; R7, R8, R8a se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H; alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclilo; y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; heterociclilo; y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br, I y CF3; R9/ y Rio son independientemente H, F, o CF3; Y es un grupo carboxi —C(0)0H o un grupo tetrazol sustituido o no sustituido y solvatos, hidratos, ásteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde : X es grupo -CR5R6 en donde R5 y R6 son, independientemente uno del otro, seleccionados del grupo que consiste de H; alquilo seleccionado del grupo CH3, C2H5, i-C3H7, n-C3H7, i-C4H9, n-C4H9, sec-C4H9, ter-C4H9; en donde en cualquiera de los grupos alquilo uno o más átomos de H pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de OH, F, Cl, Br y I; o R5) R6 se unen conjuntamente con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo; Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, -N(CH3)2, -S02CH3/ CN, OCF3, -C(0)CH3 0CH3 , CF3 , F, y Cl; en donde dicho alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente pueden ser independientemente sustituidos con uno, dos, o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de OH, I, Br, F, y Cl; Y es un grupo carboxi y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde : X es un grupo -CR5R6 con R5 y R6 son H; o R5 son H y R6 son CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 , en donde: X es un grupo -CR5R6 con R5 y R6 son H; o R5 son H y R6 son CH3, C2H5, C3H7 o C4H9 o isómeros de los mismos; Ri, R2; R3 y R4 se seleccionan independientemente, del grupo que consiste de H, OH, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N(CH3)2, -S02CH3, CN, OCF3, -C(0)CH3, OCH3í CF3, F, y Cl; y solvatos, hidratos, ásteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de (i) ácido 4" - Cloro-4 -trifluorometil -[1, 1' ;3, 1"] terfenil-5' -il) acético (ii) ácido (4" -Trifluorometil- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il) acético (iii) ácido (3-Cloro-4" -trifluorometil [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) acético (iv) ácido (4 -Hidroxi-4" - trifluorometil - [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) acético (v) ácido (4,4" -Dicloro- [1, 1' ;3 ' , 1"] terfenil-5' -il) acético (vi) ácido [1, 1' ;3' , 1"] Terfenil-5' -il-acético (vii) ácido (4,4" -Bis- trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) acético (viii) ácido (4,4" -Difluoro- [1, 1' ;3' , l"] terfenil-5' -ipacético (ix) ácido (3,3"-Dicloro- [1,1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) acético (x) ácido (3,3" -Bis-trifluorometil- [1, 1' ;3' , 1"] terfenil-5' -il) acético (xi) ácido (4 , 4" -Dimetil- [1,1' ;3' , 1" terfenil-5' -il) acético (xii) ácido (4,4" -Dimetoxi [1,1' ;3' ,1 " ] terfenil -5 ' -il) acético (xiii) ácido 2- (4,4 " -Dicloro [1,1' ;3' ,1 " ] terfenil -5'-il) pentanoico (xiv) ácido (R) -2- (4,4 " -Dicloro [1,1' ;3' , i " ] terfenil -5' -il) pentanoico (xv) ácido (S) -2- (4,4 " -Dicloro [1,1' ;3' ,1 " ] terfenil -5' -il) pentanoico (xvi) ácido 4 , 4" -Dicloro- [1,1' ;3' ,1" ] terfenil 5' -carboxílico (xvii) 5- (4,4"-Dicloro- [1,1' ; 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) 1H-tetrazol (xviii) ácido 2- (4 , 4" -Bis-trifluorometil- [1,1' ,· 3 ' , 1"] terfenil-5' -il) -4 -metil-pentanoico y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ?? ?? i83 ?? y solvatos, hidratos, ésteres, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso como un medicamento. 8. El uso de un compuesto de acuerdo · con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para la modulación de la ?-secretasa. 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción de ?ß42. 10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer . 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un portador inerte . 12. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende los siguiente pasos: a) tratar un compuesto de dihalurofluorobenceno, preferiblemente dibromofluorurobenceno, con un alcohol bencílico en presencia de un hidruro de metal alcalino; b) tratar el producto con un derivado de éster malónico adecuado en presencia de hidruro de metal alcalino y un haluro de metal ; c) el tratamiento en un solvente acídico; d) acoplar a un derivado de ácido borónico; e) eliminar del grupo protector de éter de bencilo; f) convertir el compuesto hidroxi resultante en un triflato y acoplar con un ácido borónico; g) opcionalmente, alquilar el compuesto de trifenilo resultante; h) conversión del éster al ácido; 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende los siguientes pasos: a) convertir un derivado de ácido dihidroxifenilacético en un bis-triflato; b) acoplar el bis-triflato en un ácido borónico; c) opcionalmente, alquilar el compuesto de trifenilo resultante; d) convertir el éster en el ácido; e) resolver la mezcla racémica en enantiómeros . 14. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende los siguientes pasos: a) convertir un dihidroxibenzonitrilo en un bis-triflato; b) acoplar el bis-triflato con un ácido borónico; c) someter a hidrolización del nitrilo; o d) convertir el nitrilo en tetrazol. 15. Método para la preparación de un medicamento que comprende los pasos de : a) preparar un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; y b) la formulación de un medicamento que contiene dicho compuesto. 16. Un método para tratar un mamífero para la modulación de la ?-secretasa, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 17. Un método para tratar en un mamífero una enfermedad asociada con un nivel elevado de producción de ?ß42, tal método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 18. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer en ' un mamífero, tal método comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 como una base sustancialmente pura . 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma aislada.