MX2008011525A - Inhibidores de mnk2 de 8-heteroarilpurina para el tratamiento de trastornos metabolicos. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula (ver fórmula) Como inhibidores de Mnk2 que son útiles para el tratamiento y prevención de trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes.

Description

INHIBIDORES DE MNK2 DE 8-HETEROARILPURINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABOLICOS CAMPO TECNICO La presente invención se refiere a inhibidores de Mnk2 de 8-heteroarilpurina, que son útiles para el tratamiento y prevención de enfermedades metabólicas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una de las hormonas principales que influencia el metabolismo es la insulina, que se sintetiza en las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. La insulina regula principalmente la dirección del metabolismo, cambiando muchos procesos hacia el almacenamiento de sustancias y el alejamiento de su degradación (para revisiones, ver por ejemplo Shepherd, P.R. et al. (1998) Biochem. J. 333: 471 -490; Alessi, D. R. & Downes, C. P. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1436: 151-164). Se cree que la insulina está involucrada en el transporte de glucosa y aminoácidos así como de minerales clave tales como potasio, magnesio, y fosfato desde la sangre dentro de las células, también se cree que la insulina regula una variedad de reacciones enzimáticas al interior de las células, que involucran la síntesis de moléculas mayores a partir de unidades de bloque de construcción más pequeñas. Una deficiencia en la acción de la insulina (diabetes meilitus) puede provocar deterioro severo en (i) el almacenamiento de la glucosa en la forma de glucógeno y la oxidación del glucosa para energía; (ii) la síntesis y almacenamiento de grasa de ácidos grasos y sus precursores y la terminación de la oxidación de los ácidos grasos; y (¡ii) la síntesis de proteínas a partir de aminoácidos. Existen dos variedades de diabetes. El Tipo I es diabetes meilitus dependiente de la insulina (IDDM-por sus siglas en inglés; anteriormente referida como diabetes de activación juvenil), para la cual se requiere la administración de insulina. En este tipo, no se secreta insulina por el páncreas y entonces debe administrarse. La diabetes del Tipo II, es decir diabetes meilitus no dependiente de la insulina (NIDDM-por sus siglas en inglés) se caracteriza clínicamente por hiperglucemía y resistencia a la insulina y se asocia comúnmente con la obesidad. La diabetes del Tipo II es un grupo heterogéneo de trastornos en los cuales la hiperglucemía resulta típicamente tanto de la respuesta de secreción de insulina deteriorada a la glucosa como de la efectividad de la insulina disminuida para estimular la toma de glucosa por el músculo esquelético y en restringir la producción de la glucosa hepática (resistencia a la insulina). Antes de que se desarrolle la diabetes, los pacientes generalmente pierden la respuesta de secreción de insulina temprana a la glucosa y puede secretar cantidades relativamente grandes de proinsulina. En la diabetes establecida, aunque los niveles de insulina en plasma en ayuno pueden ser normales o aún incrementados en los pacientes con diabetes del tipo II, la secreción de insulina estimulada por glucosa está claramente disminuida. Los niveles de insulina disminuida típicamente reducen la toma de glucosa mediada por insulina y fallan en restringir la producción de glucosa hepática. La homeostasis de glucosa depende del equilibrio entre la producción de glucosa por el hígado y el uso de la glucosa por los tejidos dependientes de la insulina, tales como la grasa y el músculo, y los tejidos independientes de la insulina, tales como el cerebro y el riñon. En la diabetes del tipo II, la entrada de la glucosa dentro de la grasa y músculo se reduce y se incrementa la producción de glucosa en el hígado, debido a la resistencia a la insulina en los tejidos. Los receptores de tirosina cinasas (RTK-por sus siglas en inglés) son una clase de receptores de superficie celular. Los ligandos para los RTK incluyen hormonas de péptido/proteína que incluyen factor de crecimiento de nervios (NGF- por sus siglas en inglés), factor de crecimiento derivado por plaquetas (PDGF- por sus siglas en inglés), factor de crecimiento epidérmico (EGF- por sus siglas en inglés), e insulina. Se cree que la unión de un ligando a un RTK estimula la actividad de proteína-tirosina cinasa intrínseca del receptor, que subsecuentemente puede estimular una cascada de transduccion de señales que lleva a cambios en la fisiología celular y patrones de la expresión de genes. Las trayectorias de señalización de los RTK tienen un amplio espectro de funciones que incluyen la regulación de la proliferación y diferenciación celular, promoción de sobrevivencia celular, y modulación del metabolismo celular. El receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR- por sus siglas en inglés) y la tirosina cinasa 3 similar a Fms (FLT-3) se han implicado en un número de patologías, especialmente en diversos cánceres, y por lo tanto se consideran como objetivos de fármacos. Ambos son miembros de la familia de tirosina cinasa receptora Clase III (RTK), que también incluye los receptores para el factor de las células germinales (c-KIT-por sus siglas en inglés), y para el factor 1 de estimulación de colonia (CSF1 R). El receptor de PDGF está involucrado en la curación de heridas y en la regulación de la homeostasis del compartimento del tejido conectivo. Se expresa en células germinales tempranas, mastocitos, células mieloides, células mesenquimatosas, y células del músculo liso. La sobreactividad/-expresión del PDGFR se ha implicado en las malignidad es asi como en diferentes enfermedades que involucran un crecimiento celular excesivo tal como ateroesclerosis y fibrosis. El receptor de FLT-3 es crucial para los procesos de mantenimiento, proliferación, y diferenciación en la hematopoiesis. El FLT-3 se expresa por progenitores tempranos mieloides y linfoides normales así como por células leucémicas. La inhibición de la actividad de la tirosina cinasa del receptor es un concepto terapéutico de interés actual en la investigación de fármacos antileucemia. Este nuevo acercamiento al tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML- por sus siglas en inglés) ha emergido después de la evidencia de que la activación constitutiva del receptor de FLT-3 ejerce una función importante en el desarrollo de esta malignidad hematológica agresiva para la cual no existe una cura efectiva por el momento (ver por ejemplo Markovic, A. et al. (2005) Int. J. Biochem Cell Biol. 37(6): 1 168-1 172). La Ras es una proteina de cambio de unión a GTP que actúa de una manera similar a una molécula de señalización clave en las trayectorias accionadas por la activación de los RTK. En general, los RTK ligados a Ras en células de mamíferos parecen utilizar una trayectoria de transducción de señal altamente conservada en la cual las Ras activadas inducen una cascada de cinasa que culmina en la activación de la MAP cinasa (proteína cinasa activada por nitrógeno). Esta serina/treonina cinasa, que puede traslocarse dentro del núcleo, fosforila muchas proteínas diferentes incluyendo factores de transcripción que regulan la expresión de lo que se considera importante para el ciclo celular y la diferenciación de proteínas específicas. Los productos de los genes MNK1 y MNK2 de murino ("cinasa que interactúa con MAP cinasa" o "cinasa que integra la señal de MAP cinasa" 1 y 2) son serina/treonina cinasas de dominio simple que comparten 72% de la identidad de secuencia (Waskiewicz A.J. et al. (1997) EMBO J. 16: 1909-1920; Nos. de Acceso de GenBank Y 1091 y Y1 092). El MNK1 humano también se ha descrito (Fukunaga, R. et al. (1999) EMBO J. 16: 1921-1933; No. de Acceso de GenBank AB000409). Estas tres proteínas se identificaron, en parte, por su habilidad de unirse fuertemente a las MAP cinasas. Tanto el MNK1 como 2 se unen a las cinasas ERK1 y ERK2 reguladas por la señal extracelular, y el MNK1 también se une a la cinasa activada por estrés, p38. El factor de iniciación eucarótico 4E (elF4E) se ha identificado como uno de los sustratos fisiológicos de MNK1 y MNK2 (Scheper, G.C. et al. (2001 ) Mol. Cell. Biol. 21 : 743-754). De acuerdo con los hallazgos de Harris et al. (Blood (2004), vol. 104:5, pp 1314-1323), algunos elF, tales como elF4E, incrementan selectivamente la expression de la promoción del crecimiento (por ejemplo ciclina D) y los ARNm relacionados con metástasis (por ejemplo factor de crecimiento endotelial vascular), sugiriendo asi que el control de traslación a través de la regulación de los elF puede ejercer una función en el control del crecimiento de tumores. El gen MK2 humano se ha identificado y caracterizado a través de un modelo híbrido de dos levaduras en el cual la proteína MNK2 interactuó con el dominio de unión del ligando del receptor de estrógeno (?? ) (Slentz-Kesler, K. et al. (2000) Genomics 69: 63-71 ). Se demostró que el gen mnk2 humano tiene dos variantes de empalme en el C terminal, designadas mnk2a (No. de Acceso de GenBank AF237775) y mnk2b (No. de Acceso de GenBank AF237776). Las dos isoformaes han demostrado ser idénticas sobre los primeros 385 aminoácidos de la secuencia de codificación y difieren únicamente en el exón final, que codifica 80 residuos adicionales para mnk2a y 29 residuos para mnk2b. Se demostró además que la interacción de MNK2 fue selectiva para el receptor de estrógeno (ER) de manera opuesta a ERI y que la interacción fue específica para MNK2B de manera opuesta a MNK2a o MNK1. La WO 02/103361 describe que el MNK2 está involucrado en la trayectoria de señalización de la insulina y caracteriza un método para identificar un modulador de toma de glucosa. La WO 03/037362 sugiere que las MNK cinasas, particularmente MNK2 (MNK2a y MNK2b), están involucradas en la regulación del peso corporal y termogénesis, y entonces pueden asociarse con enfermedades metabólicas tales como obesidad, así como trastornos relacionados tales como trastornos de la alimentación, caquexia, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedades cardíacas coronarias, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis, cálculos biliares, y apnea del sueño, y trastornos relacionados con deficiencia de ROS, tales como diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos, y cáncer, por ejemplo cánceres de los órganos reproductivos. De acuerdo con la WO 2005/003785, se considera que las MNK cinasas son objetivos promisorios para la terapia antiinflamatoria. La obesidad es uno de los trastornos de peso corporal más prevalecientes en el mundo. La obesidad se define como un peso corporal mayor del 20% en exceso del peso corporal ideal. Está asociado con un riesgo incrementado para enfermedades cardiovasculares, hipertensión, diabetes, hiperlipidemia y una tasa de mortalidad incrementada. La obesidad se considera una condición con causas múltiples potenciales y se caracteriza por una insulina en plasma en ayuno elevada y una respuesta a la insulina exagerada a la toma de glucosa oral.

Se ha demostrado por Worch et al. (Oncogene (2004); 23:9162-9172) que la proteína MNK1 que se introduce por productos de traslocación de leucemia mieloide aguda (AML), PML-RARa, PLZF-RARa y AML1-ETO, en líneas celulares, por la estabilización de la proteína MNK1. La inhibición de MNK1 incrementó la diferenciación de las células hematopoiéticas. En pacientes con AML 25 de 99 muestras de médula ósea demostraron expresión de MNK1 con localización citoplasmica y en estos pacientes la expresión de MNK1 estuvo asociada con la expresión de proteina, c-Myc, en la oncogenia. Los compuestos que inhiben Mnk2 son importantes para la prevención y tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la regulación del peso corporal y termogénesis. En particular, la solicitud PCT WO 03/037362 y las referencias citadas en la misma describen inhibidores de moléculas pequeñas de Mnk2 tales como CGP57380 que se dice son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades metabólicas tales como obesidad y diabetes.

Existe una clara correlación entre la obesidad y la diabetes del tipo 2. La diabetes del tipo 2, conocida de otra manera como diabetes mellitus, se desarrolla más a menudo en los individuos obesos. Se caracteriza por hiperglucemia resultante de una sensibilidad a la insulina deteriorada acoplada con la inhabilidad del cuerpo para compensar la producción incrementada de insulina, más que una deficiencia actual de la secreción de la insulina como con la diabetes del tipo 1. La diabetes del tipo 2 y la obesidad se caracterizan por una sobre expresión de MNk2. Por lo tanto la inhibición de Mnk2 ayuda al tratamiento y prevención de éstas dos enfermedades ampliamente diseminadas. Numerosos hallazgos sugieren que el Mnk2 modula la trayectoria de RAS/MAP cinasa y de esta manera modula la respuesta a la insulina y a la homeostasis de glucosa. En sistemas de mamíferos, las sobre expresión de Mnk2b resulta en defectos en la señalización de MAP cinasa y toma de glucosa (WO 02/103361 ). La sobre expresión de Mnk2b disminuye la toma de glucosa en adipocitos de ratón y células neuronales humanas ¡n vitro. La toma de glucosa en la linea celular neuronal puede incrementarse por la desactivación del Mnk2 endógeno usando ¡ARN (interferencia de ARN). Como resultado de estos hallazgos, las personas expertas esperan que un inhibidor de MNk2 sea benéfico para limitar los niveles de glucosa en la sangre.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de 8-heteroarilpurina usados para inhibir el Mnk-2 para el tratamiento y prevención de trastornos metabólicos. En un aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I, que inhiben el Mnk2.

En éstos compuestos R1 se selecciona de arilo, heteroarilo, y alquilo de Ci-C 0l arilo sustituido, heteroarilo sustituido, y alquilo de C C 0 sustituido. R1a es hidrógeno o metilo y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-I-C6, y alquilo de C C6 sustituido con CN, alcoxi inferior, y flúor. R3 se selecciona de arilo sustituido con uno o dos alcoxi, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, y acilamino alcoxicarbonilo, y halógeno. En otro aspecto, la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula I. En otro aspecto la invención se refiere a métodos para el tratamiento y prevención de trastornos metabólicos (tal como obesidad), diabetes del tipo 2 que comprende administrar los compuestos de la invención a un paciente en necesidad de dicha prevención o tratamiento. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método de prevención o tratamiento de trastornos de la alimentación, caquexia, mellitus, osteoartritis, cálculos biliares, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, y cáncer, que comprende administrar una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 a un paciente necesidad de dicha prevención o tratamiento. La invención también se refiere a un método para inhibir la actividad de Mnk2 que comprende exponer una célula activada con Mnk2 a cualquiera de los compuestos descritos en la presente, así como un método para inhibir la actividad de Mnk1 que comprende exponer una célula activada con Mnk1 a cualquiera de los compuestos descritos en la presente. Además, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de Flt-3 que comprende exponer una célula activada con Flt-3 a cualquiera de los compuestos descritos en la presente.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A través de esta solicitud, se citan referencias. Las descripciones de estas publicaciones en sus totalidades se incorporan en la presente para referencia como si estuvieran escritas en la presente.

Definiciones En esta especificación los términos y sustituyentes se definen cuando se introducen y retienen sus definiciones a través de todo el documento. Alquilo pretende incluir estructuras de hidrocarburo lineales, ramificadas, o cíclicas o combinaciones de las mismas. Cuando no se restringe en contrario, el término se refiere a alquilo de 10 o menos carbonos. Alquilo inferior se refiere a grupos alquilo de 1 , 2, 3, 4, 5 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de estos grupos alquilo inferior incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butlilo, s-y t-butilo y similares. Los grupos alquilo y alquileno preferidos son aquellos de do o menores (por ejemplo d, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C 0); se prefieren más los alquilos inferiores. El Cicloalquilo es un subconjunto de alquilo e incluye grupos hidrocarburos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7, y 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbornilo, adamantilo y similares. Hidrocarburo de Ci a C2o (por ejemplo d, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9, do) incluye alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo y combinaciones de los mismos. Ejemplos incluyen bencilo, fenetilo, ciclohexilmetilo, alcanforilo y naftiletilo. Alcoxi o alcoxilo se refiere a grupos de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de los mismos unidos a la estructura padre a través de un oxígeno. Ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Alcoxi inferior se refiere a grupos que contienen uno a cuatro carbonos. Se prefiere metoxi. Para el propósito de esta solicitud, alcoxi y alcoxi inferior incluyen metilendioxi y etilendioxi. Acilo se refiere a grupos de 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada, cíclica, saturada, insaturada y combinaciones de los mismos, unidos por la estructura padre a través de una funcionalidad carbonilo. Se pueden reemplazar uno o más carbonos en el residuo acilo por nitrógeno, oxígeno o azufre en tanto que el punto de unión del padre permanezca en el carbonilo. Ejemplos incluyen formilo, acetilo, propionilo, isobutirilo, í-butoxicarbonilo, benzoilo, benziloxicarbonilo y similares. Acilo inferior se refiere a grupos que contienen uno a cuatro carbonos. Arilo y heteroarilo se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos, respectivamente, como sustituyentes. Heteroarilo contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de O, N o S. Ambos se refieren a anillos aromáticos o heteroaromáticos de 5- o 6- miembros monocíclicos, anillos aromáticos o heteroaromáticos de 9- o 10- miembros biciclicos y anillos aromáticos o heteroaromáticos de 13- o 14- miembros tricíclicos. Los residuos de arilo biciclicos y tricíclicos que son por lo menos parcialmente aromáticos, pero no todos los anillos requieren ser aromáticos. Los anillos carbocíclicos aromáticos de 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13 y 14 miembros incluyen, por ejemplo, benceno, naftaleno, indano, tetralin, y fluoreno y los anillos heterocíclicos aromáticos de 5, 6, 7, 8, 9 y 10- miembros incluyen, por ejemplo, imidazol, piridina, indolo, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, bencimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol y pirazol. Arilalquilo significa un residuo de alquilo unido a un anillo arilo. Ejemplos son bencilo, fenetilo y similares. El término "heterociclo" significa un residuo monocíclico, bicíclico o triciclico con 1 a 13 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre. El hetetociclo puede fusionarse con un radical hidrocarburo aromático. Ejemplos adecuados incluyen pirrolilo, piridinilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, indolilo, tiofenilo, furanilo, tetrazolilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolindinilo, 1 ,3-dioxolanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, ,2,3-triazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, piperidinilo, ,4-ditianilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, 1 ,2,5-tritianilo, benzo(b)tiofenilo, bencimidazolilo, quinolinilo y similares. Un heterociclo de nitrógeno es un heterociclo que contiene por lo menos un nitrógeno en el anillo; puede contener nitrógenos adicionales, así como otros heteroátomos. Ejemplos incluyen piridina, pirrólo y tiazol. Alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo etc. sustituidos se refieren a alquilo, arilo, cicloalquilo, o heterociclilo en donde hasta tres átomos de H en cada residuo están reemplazados con halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi inferior, que para el propósito de la presente descripción incluyen metilen dioxi y etilen dioxi, oxalquilo, carboxi, carboalcoxi (también referido como alcoxicarbonilo), carboxamido (también referido como alquilaminocarbonilo), ciano, carbonilo, nitro, amino, hidroxialquilo, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, (alquil)(aril)aminoalquilo, alquilaminoalquilo (incluyendo cicloalquilaminoalquilo), dialquilaminoalquilo, dialquilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, acilamino, acilaminoalquilo, acilaminoalcoxi, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, heterociclilalquilo, fenoxi, benciloxi, o heteroariloxi. Haloalquilo se refiere a un grupo alquilo en el cual uno o más hidrógenos están reemplazados por halógeno. Por ejemplo, trifluorometilo, trifluorometoxi, tricloroetilo, y difluorometilo. Oxaqluilo se refiere a residuos alquilo en los cuales uno o más carbonos (y sus hidrógenos asociados) se han remplazado por oxígeno. Ejemplos incluyen metoxipropoxi, 3,6,9-trioxadecilo y similares. El término oxalquilo se pretende como se entiende en la técnica [ver Naminq and Indexinq of Chemical Substances for Chemical Abstracts, publicado por la American Chemical Society, H196, pero sin la restricción de 1J127(a)], es decir se refiere a compuestos en los cuales el oxígeno está unido a través de un enlace simple a sus átomos adyacentes (formando enlaces éter). El término "halógeno" o "halo"" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "profármaco" se refiere a un compuesto que se hace más activo in vivo. Comúnmente la conversión de profármaco a fármaco ocurre por procesos enzimáticos en el hígado o la sangre del mamífero.

Se reconocerá que los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir los compuestos pueden contener uno o más átomos que contienen una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los radioisótopos del hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, y flúor incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, y 18F, respectivamente. Los compuestos que contienen esos radioisótopos y/o otros radioisótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. El tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir, 14C, son radioisótopos particularmente preferidos por su facilidad en la preparación y detección. Los compuestos radiomarcados de las Fórmulas I de esta invención y profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente por métodos bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Convenientemente, dichos compuestos radiomarcados se pueden preparar al realizar los procedimientos descritos en los Ejemplos y Esquemas al sustituir un reactivo radiomarcado fácilmente disponible por un reactivo no radiomarcado. Los términos "métodos de tratamiento o prevención" significan la mejora, prevención o alivio de los síntomas y/o efectos asociados con trastornos de lipidos. El término "prevención" como se usa en la presente se refiere a la administración de un medicamento antes y para anticiparse o amortiguar un episodio agudo, o en el caso de una condición crónica para disminuir la probabilidad de la seriedad de la condición. La persona con conocimientos ordinarios en la técnica médica (a la cual las reivindicaciones del método presente están dirigidas) reconoce que el término "prevención" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende que se refiere a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad de la seriedad de una condición, y éste es el sentido que se pretende en las reivindicaciones de los solicitantes. Como se usa en la presente, la referencia a un "tratamiento" de un paciente pretende incluir la profilaxis. A través de esta solicitud, se hace referencia a diversas referencias. La descripción de estas publicaciones en sus totalidades se incorpora en la presente para referencia como si estuvieran escritas en la presente. El término "mamífero" se usa en el sentido del diccionario. El término "mamífero" incluye, por ejemplo, ratones, hámsters, ratas, vacas, ovejas, cerdos, cabras, caballos, monos, perros (por ejemplo Canis familiaris), gatos, conejos, conejillos de Indias, y primates, incluyendo humanos. Los compuestos pueden usarse para tratar o prevenir la diabetes del tipo 2 y trastornos metabólicos relacionados, tales como obesidad. La relación de Mnk2 y dichos trastornos se describen en las solicitudes PCT WO 02/103361 y WO 03/037362 y se incorporan en la presente para referencia. Cuando R1 y R2 contienen centros asimétricos, los compuestos pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereorisoméricas. Cada centro quiral puede definirse, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención significa que incluye todos los posibles isómeros, así como, sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R)- y (S)- ópticamente puros pueden prepararse usando síntonos quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en la presente contienen enlaces oléfinicos dobles u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan tanto los isómeros geométricos E como Z. de igual manera, toda las formas tautoméricas también están proyectadas como incluidas. La configuración de cualquier enlace doble carbono-carbono que aparece en la presente se selecciona por conveniencia únicamente y no pretende designar una configuración particular; entonces un enlace doble carbono-carbono descrito arbitrariamente en la presente como E puede ser Z, E, o una mezcla de los dos en cualquier proporción. La terminología relacionada con las funcionalidades "protectoras", "desprotectoras" y "protegidas" se entiende bien por personas expertas en la técnica y puede usarse en el contexto de procedimientos que involucran tratamiento secuencial con una serie de reactivos. En este contexto, un grupo protector se refiere a un grupo que se usa para enmascarar una funcionalidad durante una etapa del procedimiento en la cual en contrario podría reaccionar, pero cuya reacción es indeseable. El grupo protector evita la reacción en esa etapa, pero puede removerse subsiguientemente para exponer la funcionalidad original. La remoción o "desprotección" ocurre después de la terminación de la reacción o reacciones en las cuales podría interferir la funcionalidad. Entonces, cuando se especifica una secuencia de reactivos una persona con conocimientos ordinarios puede imaginar fácilmente aquellos grupos que podrían ser adecuados como "grupos protectores". Las abreviaturas Me, Et, Ph, Tf, Ts y Ms representan metilo, etilo, fenilo, trifluorometanosulfonilo, toluensulfonilo y metanosulfonilo respectivamente. Una lista completa de abreviaturas utilizadas por los químicos orgánicos (es decir personas de conocimientos ordinarios en la técnica") aparece en la primera emisión de cada volumen del Journal of Orqanic Chemistry. La lista, que se presenta típicamente en el cuadro titulado "Standard List of Abbreviations" (lista estándar de abreviaturas) se incorpora la presente para referencia. En tanto que es posible para los compuestos de fórmula I administrarse como productos químicos en bruto, es preferible presentarlos como una composición farmacéutica. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más de otros ingredientes terapéuticos. El(los) vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no dañar al recipiente del mismo. La formulación incluye aquellas adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradermal, intramuscular, intravenosa e intra-articular", rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e infraocular). La ruta más adecuada puede depender de la condición y trastorno del paciente. Las formulaciones pueden convenientemente presentarse en una forma de dosificación unitaria y puede prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen la etapa de llevar a asociación un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan al llevar en asociación uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y entonces, si es necesario, dar forma al producto en la formulación deseada. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades discretas tales como cápsulas, obleas o tabletas cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. El ingrediente activo puede también presentarse como un bolo, electuario o pasta. Puede formarse una tableta por medio de compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de fluido libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente de lubricación, tensoactivo o dispersante. Las tabletas moldeadas pueden fabricarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden opcionalmente recubrirse o estriarse y pueden formularse de manera que proporcionen una liberación sostenida, retardada o controlada del ingrediente activo en la misma. Las composiciones farmacéuticas pueden incluir un "vehículo inerte farmacéuticamente aceptable", y esta expresión pretende incluir uno o más excipiente inertes, que incluyen almidones, polioles, agentes de granulación, celulosa microcristalina, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes, y similares. Si se desea, las dosificaciones de tabletas de las composiciones descritas pueden recubrirse por técnicas estándar acuosas o no acuosas. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" también abarca medios de liberación controlada. Las composiciones de la presente invención pueden opcionalmente también incluir otros ingredientes terapéuticos, agentes antiapelmazantes, conservadores, agentes edulcorantes, colorantes, saborizantes, desecantes, plastificantes, tintes, y similares. Cualquiera de dichos ingredientes opcionales debe, por su puesto, ser compatible con los compuestos de la invención para asegurar la estabilidad de la formulación. La escala de dosis para humanos adultos es generalmente de 0.005 mg a 10 g/día oralmente. Las tabletas u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden convenientemente contener una cantidad del compuesto de la invención que es efectivo a dicha dosificación o un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 miligramos, usualmente alrededor de 10 mg a 200 mg. Para precisar la cantidad del compuesto administrado a un paciente será la responsabilidad del médico al cargo. No obstante, la dosis empleada dependerá de un número de factores, incluyendo la edad y sexo del paciente, el trastorno preciso que se está tratando, y su severidad. Como se usa en la presente, y como se entenderá por una persona experta en la técnica, la descripción de "un compuesto" pretende incluir sales, sulfatos y complejos de inclusión de ese compuesto. El término "solvato" se refiere a un compuesto que la fórmula I en el estado sólido, en donde las moléculas de un disolvente adecuado se incorporan en la red cristalina. Un disolvente adecuado para la administración terapéutica es tolerable fisiológicamente en la dosis administrada. Ejemplos de dichos disolventes adecuados para la administración terapéutica son etanol y agua. Cuando el agua es el disolvente, el solvato se refiere como un hidrato. En general, los solvatos se forman al disolver el compuesto en el disolvente apropiado y aislando el disolvente por enfriamiento o usando un antidisolvente. El solvato es típicamente secado o azeotropizado bajo condiciones ambientales. Los complejos de inclusión se describen en Reminqton: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volumen 1 , página 176-177, que se incorpora en la presente para referencia. Los complejos de inclusión empleados más comúnmente son aquellos con ciclodextrinas, y todos los complejos de ciclodextrina, naturales y sintéticas, están específicamente comprendidos dentro de las reivindicaciones. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales preparadas de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicas y ácidos y bases orgánicas. Cuando los compuestos de la presente invención son básicos, las sales pueden prepararse de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales de adición acidas farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen acético, bencensulfónico (besilato), benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhidrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, ácido tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Cuando los compuestos contienen una cadena secundaria ácida, las sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas para los compuestos de la presente invención incluyen sales metálicas formadas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas formadas de cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Los compuestos del género representado por la fórmula I anterior son inhibidores del Mnk2. Como tales, tienen la utilidad en el tratamiento y prevención de la diabetes del tipo 2 y trastornos metabólicos relacionados, tales como obesidad, así como trastornos relacionados tales como trastornos en la alimentación, caquexia, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemia, dislipidemia, osteoartritis, cálculos biliares, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, cáncer, y otras enfermedades y trastornos. De acuerdo con la presente invención, ciertos derivados de 8-heteroailpurina inhiben la MAP cinasa que interactúa con las cinasas MNK2a y MNK2b. Adicionalmente, se ha encontrado sorprendentemente por los presentes inventores que los compuestos de la invención también tienen actividad de MNK1 . Con base en los compuestos probados, las actividades de MNK1 y MNK2 (probadas como MNK2a) de los compuestos de la invención se consideran como de una magnitud similar, tal como generalmente dentro de una proporción de actividad de MNK1 :MNK2 de 1 :20 a 20:1. De acuerdo con WO2005/003785, se considera que los MNK (abarcando MNK1 y MNK2) son objetivos promisorios para la terapia antiínflamatoria. Debido a que se ha encontrado que los compuestos presentes son altamente activos en la inhibición de MNK2, y también de MNK1 , como se describió antes, los presentes compuestos parecen ser útiles en la terapia antiinflamatoria. El MNK1 como un objetivo interesante para la terapia antiinflamatoria también se refuerza por los hallazgos de Buxadé et al. (Immunity (2005); vol. 23: 177-189) de acuerdo con los cuales la ñbonucleoproteina nuclear heterogénea A1 , hnRNP A1 , se muestra como otro sustrato para MNK1 , la hnRNP A1 está involucrada en la síntesis de TNFa. Los compuestos descritos en la presente pueden usarse en el tratamiento o profilaxis de cualquier trastorno o condición asociada con la actividad de MNK1 , MNK2a, MNK2b y/o FLT-3, tales como trastornos metabólicos, por ejemplo, obesidad, asi como trastornos relacionados tales como trastornos de la alimentación, caquexia, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, hipercolesterolemía, dislipidemía, hiperlipidemia, híperglucemia, osteoartritis, cálculos biliares, y apnea del sueño, y trastornos relacionados con la defensa de ROS, tales como diabetes mellitus, trastornos neurodegenerativos, y cáncer, por ejemplo canceres de los órganos reproductivos, leucemia, por ejemplo leucemia mieloide aguda (AML), y en condiciones inflamatorias. También puede usarse en el tratamiento o profilaxis de trastornos relacionados con la trayectoria de señalización de la insulina. Ejemplos de dichos trastornos son diabetes del tipo 2. En un aspecto de la invención, R3 se selecciona de heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, y acilamino. En otro aspecto de la invención, R1 se selecciona de arilo, heteroarilo, y alquilo de C Cio, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, halo, alcoxi inferior, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, mercapto, alquiltio, alquiisulfinilo, alquilsulfonilo, sulfona, acilamino, oxalquilo, heterociclilalquilo, dialquilaminoalcoxi, (alquil)(acil)aminoalquilo, trifluorometoxi, acilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, y acilaminoalquilo. En un aspecto adicional de la invención, R se fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de metilendioxi, halógeno, alquilo, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, oxalquilo, dialquilaminoalcoxi, (alquil)(acil)aminoalquilo, trifluorometoxi, acilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, y Donde Es un heterociclo de nitrógeno; y q es 1-3. R puede también ser fenilo o fenilo sustituido con metilendioxi, alquilo inferior, halógeno alquilo, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, y acilaminoalquilo, o cuando R1 es tienilo n es 2. En una modalidad adicional, R1 es alquilo inferior y n es 0. También, R1a puede ser H. En un aspecto de la invención, R2 es alquilo de C-1-C3, alquilo de d-C3 fluorado, y ciano alquilo de C C3. En un aspecto adicional de la invención, R2 se selecciona de ciclopropilo, isopropilo, 2-cianoetilo, etilo, trifluoroetilo, hidrógeno, y metilo y R3 se selecciona de heteroarilo de nitrógeno y heteroarilo de nitrógeno sustituido. En un aspecto adicional de la invención, R3 es la fórmula II y X se selecciona de CH, C-halógeno, y nitrógeno, Y se selecciona de H, halógeno, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, NHAc, OH, OMe, OEt, Me, y Et. En un aspecto adicional, R3 es fenilo sustituido o R3 se selecciona de 4-piridinilo, 2-aminopirimidin-4-ilo y 2-(metilamino)pirimidin-4-ilo o R3 se selecciona de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 4-(2-aminopirimidilo), y 4-(2-aminopiridinilo). En una modalidad adicional, R1 es fenilo y fenilo sustituido con alcoxi, alquilo inferior, halógeno, aminoalquilo, o acilaminoalquilo, n se selecciona de 0,1 , y 2, R1a es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, isopropilo, etilo, 2-ciano-etili, trifluoroetili, hidrógeno, y metilo. En un aspecto adicional, R3 se selecciona de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 4-(2-aminopirimidilo), y 4-(2-aminopiridinilo). La presente invención también se dirige a métodos de prevención o tratamiento de la diabetes del tipo 2 y trastornos metabólicos, tales como obesidad al exponer las células activas con Mnk2 a compuestos de la fórmula general I anterior. Un aspecto de la invención se refiere a los compuestos descritos para uso en terapia, para la prevención o tratamiento de trastornos metabólicos, diabetes, obesidad, leucemia, y para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos metabólicos, diabetes, obesidad, y leucemia. Además, un compuesto de acuerdo con la fórmula I puede seleccionarse de: 9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-/ /-m-tolil-9/-/-purin-2-amina; A/-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)-A/-metilacetamida; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-fluoro-3-metilfenil)-9 - -purin- 2-amina; fer-Butil 4-(9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetilcarbamato; 9-Etil-/V-(4-fluoro-3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina¡ 9- Ciclopropil-A/-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pi midin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; /V-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)bencil)-/V-metilacetamida; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-etilfenil)-9 -/-purin-2-amina; 9- Metil-/V-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina¡ 9-C¡clopropil-8-(piridin-4-¡l)-/V-(3-(tr¡fluorometoxi)fen¡l)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(3-(2-morfol¡netoxi)fenil)-8-(p¡r¡din-4-il)-9/-/-purin-2-am¡na¡ 9-Met¡l-/\/-(4-(p¡perazin-1-¡lmet¡l)fen¡l)-8-(pir¡d¡n-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina; A/-(3-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin- 2-amina; N-(3-(Aminometil)fen¡l)-9-cicloprop¡l-8-(piridin-4-¡l)-9/-/-pur¡n-2-amina; 9-lsopropil-N-(3-metox¡fen¡l)-8-(2-(metilamino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-9H-purin-2-amina; N-(8-(2-Aminopirimid¡n-4-¡l)-9-c¡cloprop¡l-9/-/-pur¡n-2-¡l)quinol¡n-6-amina; A/-(3-Clorofen¡l)-9-ciclopropil-8-(2-(metilamino)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-2-amina; 9-C¡clopropil-A/-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(pirid¡n-4-¡l)-9/- -purin-2-amina; 9-Cicloprop¡l-A/- enet¡l-8-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-9 - -pur¡n-2-am¡na; 8-(2-Aminopinmidin-4-il)-9-etil-/\/-(3-fluorofenil)-9/-/-punn-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-isopropil-/V-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil- V-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-/\/-(3-(2-metoxietoxi)fen¡l)-8-(p¡rid¡n-4-¡l)-9/-/-pur¡n-2-amina; A/-(3,4-D¡fluorofenil)-9-et¡l-8-(pir¡din-4-il)-9H-pur¡n-2-am¡na; 8- (2-Aminopir¡midin-4-¡l)-/\/-(2,4-dimet¡lfen¡l)-9-etil-9/-/-purin-2-amina; 9- Etil-/V-(3-(2-(etilamin)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-/V-(3-(morfol¡nmetil)fenil)-8-(piridin^-il)-9H-pur¡n-2-amina; 9-Metil-/V-(4-(2-(p¡perid¡n-1-¡l)etil)fenil)-8-(pir¡din-4-¡l)-9H-pur¡n-2-amina; A/-(4-(Aminomet¡l)fen¡l)-9-cicloprop¡l-8-(pir¡din-4-il)-9H-pur¡n-2-amina; 8-(2-Aminopir¡midin-4-¡l)-9-c¡clopropil-A/-(4-fluorofen¡l)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimid¡n-4-il)-9-etil-A/-o-tolil-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-(3-etilfenil)-9/- -purin-2-amina; /V-(8-(2-Am¡nopir¡m¡d¡n-4-il)-9-cicloprop¡l-9/-/-pur¡n-2-il)qu¡nolin-8-amina; 8- (2-Aminopirimid¡n-4-il)-A/-(4-fluorofenil)-9-(2,2>2-trifluoroet¡l)-9/-/-pur¡n-2-am¡na; A/-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-pur¡n-2-amina; 9-Etil-A/-(3-et¡lfen¡l)-8-(pir¡din-4-¡l)-9H-pur¡n-2-am¡na; 9- lsopropil-A/-(3-metox¡fenil)-8-(p¡r¡mid¡n-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina; A/-(4-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(pir¡din-4-il)-9/-/-purin- 2-amina; N-(8-(2-Am¡nop¡rim¡din-4-il)-9-cicloprop¡l-9/-/-purin-2-¡l)isoqu¡nolin- 5-amina; /\/-(3-(2-(Dimet¡lam¡no)etil)fen¡l)-9-etil-8-(pirid¡n-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Am¡nopir¡m¡d¡n-4-il)-9-c¡cloprop¡l-/\/-(3-metox¡fenil)-9/-/-pu 2-amina; 9-Etil-/V-(3-(2-(p¡peridin-1-il)etox¡)fen¡l)-8-(pir¡d¡n-4-¡l)-9H-purin-2-amina; 9-Metil-A/-(4-((met¡lamino)metil)fenil)-8-(pir¡d¡n-4-¡l)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Am¡nopiridin-4-¡l)-9-etil-/V-(3-et¡lfen¡l)-9H-purin-2-am¡na; 8- (2-Aminop¡r¡midin-4-il)-9-etil- \/-p-tol¡l-9 -/-pur¡n-2-amina; 9- Cicloprop¡l-/V-(3,4-dimetox¡fen¡l)-8-(pirid¡n-4-¡l)-9H-purin-2-amina; 9-Metil-8-(p¡r¡d¡n-4-il)-A/-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)fen¡l)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-fluorofen¡l)-8-(piridin-4-¡l)-9/-/-purin-2-am¡na; 8- (2-Aminopirimidin-4-¡l)-9-etil-/S/-(3-fluoro-2-metilfenil)-9/-/-pur¡n- 2-am¡na; 9- Metil-8-(piridin-4-il)-A/-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina; A/-(3-(Aminomet¡l)fen¡l)-9-met¡l-8-(pir¡d¡n-4-¡l)-9/-/-pur¡n-2-amina; 9-C¡clopropil-A/-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-am¡na; N-(4-Metilbencil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-ilamino)bencil)acetamida; N-(3-(9-Metil-8-(pir¡din-4-il)-9/-/-purin-2-¡lamino)bencil)acetam¡da; N-(4-(Aminomet¡l)fen¡l)-9-met¡l-8-(pir¡d¡n-4-il)-9H-pur¡n-2-amina; 8-(2-Am¡nopir¡m¡din-4-il)-9-cicloprop¡l-/V-(2-(t¡ofen-2-il)et¡l)-9H- -2-amina; 8-(2-Am¡nopir¡din-4-il)-9-et¡l-A/-(4-fluorofenil)-9 -/-purin-2-am¡na; A/-(3-(2-(D¡met¡lamino)etox¡)fenil)-9-et¡l-8-(pir¡din-4-¡l)-9H-purin-2-amina; 9-Met¡l-A/-(4-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)fenil)-8-(pirid¡n-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(3,5-difluorofenil)-9-etil-9H-pur¡n-2-amina; A/-(4-(2-(D¡metilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(p¡r¡d¡n-4-il)-9H-pur¡n-2-amina; 9-C¡clopropil-8-(2-(metilamino)pir¡m¡d¡n-4-il)-/V-fenil-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Am¡nop¡r¡mid¡n-4-¡l)-/V-(2,5-d¡fluorofenil)-9-etil-9/-/-purin-2-amina; 9-C¡clopropil-/V-(3-(2-morfol¡netoxi)fen¡l)-8-(pir¡din-4-¡l)-9/-/-pur¡n-2-amina; 8-(2-Aminopirim¡din-4-¡l)-/V-(3,4-d¡fluorofenil)-9-et¡l-9H-pur¡n-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,3-difluorofenil)-9-etil-9/-/-punn-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(4-fluorofenil)-9-metil-9/-/-punn-2-amina; tef-Butil 4-(9-c¡clopropil-8-(p¡r¡d¡n-4-il)-9/-/-pur¡n-2-ilamino)bencilcarbamato; 9- Ciclopropil-A/-(2,4-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-amina; 9-Metil-/V-(3-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; /V-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-arriina; 9-Etil-A/-(3-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/V-m-tolil-9/-/-purin-2-amina; /V-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamin)fenetil)acetamida; 8-(2-Aminopinmidin-4-il)-/V-(3,4-dimetilfenil)-9-etil-9/-/-purin-2-amina; W-(4-Fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purin-2-amina; A/-(3-(9-Cicloprop'il-8-(pindin-4-'il)-9/-/-purin-2-ilamino)bencil)acetamida; (4-(2-(4-Fluorofenilamino)-9-metil-9/-y-punn-8-il)piridin-2-il)metanol; /V-(4-((Ciclopentilamino)met¡l)fen¡l)-9-etil-8-(pir¡d¡n-4-il)-9 - -purin- 2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-¡l)-/\/-(2-cloro-5-fluorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-am¡na; /V-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(2-(metilamino)pirim¡d¡n-4-¡l)-9H-purin-2-amina; 9- Ciclopropil-N-(3-metox¡fenil)-8-(p¡r¡mid¡n-4-¡l)-9H-purin-2-am¡na; /V1-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)- N4, N4-dimetilbencen-1 ,4-diamina; 9-Metil-8-(pir¡din-4-il)- \/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina¡ 8- (2-Aminop¡r¡m¡din-4-il)-/\/-(2,3-d¡metilfenil)-9-et¡l-9H-pur¡n-2-amina; W-(2,3-D¡hidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-9-etil-8-(pirid¡n-4-¡l)-9H-purin-2-amina; 3-(2-(3-Metoxifenilamino)-8-(pirim¡d¡n-4-il)-9H-purin-9-¡l)propanonitrilo; 9- Etil-N-(3-et¡lfenil)-8-(2-(met¡lam¡no)pirim¡din-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Et¡l-/V-(4-((etilamino)metil)fen¡l)-8-(pir¡din-4-il)-9H-pur¡n-2-amina; 9-Met¡l-/V-(4-(2-morfol¡net¡l)fenil)-8-(pir¡din-4-il)-9/-/-pur¡n-2-am¡na¡ 8- (2-Clorop¡rid¡n-4-il)-9-cicloprop¡l-A/-fen¡l-9/-/-purin-2-amina¡ 9- Cicloprop¡l-8-(1-metil-1 H-p¡rrol-2-il)-A/-(2-(t¡ofen-2-il)etil)-9H- purin-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-9H-purin- 2-am¡na; 9- Metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8- (2-Am¡nop¡r¡mid¡n-4-¡l)-A/-(3,5-d¡met¡lfenil)-9-et¡l-9/-/-pur¡n-2-amina; 9- Metil-A/-(4-(morfolinmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; N-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-punn-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil- \/-(4-fluoro-3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(3-clorofenil)-9-etil-9H-punn-2-amina; /V-(4-(9-Metil-8-(pindin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-/V-metilacetamida; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(4-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-amina; 9- Ciclopropil-/V-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(pindin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/V-(2-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-W-(4-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2- amina; 9-Metil-A/-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pinmidin-4-N)-9H-purin-2-amina; A/-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/\/-fen¡l-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-9-etil-9H-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(3-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(3-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin- 2-amina; 9- Metil-A/-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 3-Etil-A/-(4-((metilamino)metil)fenil)-2-(piridin-4-il)-3/-/-imidazo[4,5-£>]piridin-5-amina; A/-(4-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin- 2-amina; 9-Metil-A/-(3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; /V-(2-Fluorofenetil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/\/-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pinmidin-4-il)-9 -/- purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8-(pindin-4-il)-A/-(3,4,5-trimetoxifenil)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-8-(piridin-4-il)-/V-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-9H-punn-2-amina; 9-Cicloprop¡l-/V-(3-etilfen¡l)-8-(2-(metilamino)pirimid¡n-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-/\/-(4-fluorofenil)-9/- -purin-2-amina; /V1-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)-/ /3,/V3-dimetilbenceno-1 ,3-diamina; A/-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin- 2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2)4-difluorofenil)-9-etil-9/-/-punn-2-amina; 9-Ciclopropil-/V-(3,5-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida; A/-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)- \/-metilacetamida; /V-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-punn-2-ilamino)bencil)acetamida; 9- Etil-/V-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)-9-metil-8-(pindin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Cloropirid¡n-4-il)-9-isoprop¡l-/\/-(3-metoxifenil)-9/-/-pur¡n-2-amina; 8- (2-Aminopiridin-4-il)-9-isopropil-A/-(3-metoxifenil)-9/-/-punn-2-amina; 9- Etil-A/-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-(2-morfolinetoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-/V-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9/-/-punn-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; 9- Metil-A/-(3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8- (6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-/V-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina; A/-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)bencil)-/\/-metilacetamida; 9- Ciclopropil-8-(piridin-3-il)-/V-(2-(tiofen-2-il)etil)-9 - -purin-2-amina; A/-(2,2-Dimetilbenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; /V-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-A/-metilacetamida; 9-Ciclopropil-8-(tiazol-2-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2,6-difluorofenil)-9-etil-9/-/-purin-2- amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(2-fluoro-4-metilfenil)-9/-/-purin- 2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(4-clorofenil)-9-etil-9/-/-punn-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H- purin-2-amina; 9- Metil-A/-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H- purin-2-amina; 9-Etil-/V-(3-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-punn-2- amina; /V-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9/-/-punn-2-il)quinolin-5- amina; /V-(2-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-punn-2- ilamino)fenoxi)etil)acetamida; 8-(2-Cloropindin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(3-metoxifenil)-9H-purin-2- " amina; 8-(2-Aminopinmidin-4-il)-A/-(2,5-dimetilfenil)-9-etil-9/-/-purin-2- amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-fluoro-2-metilfenil)-9/-/-punn- 2-amina; /\/-(4-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-punn- 2-amina; 8- (2-Aminopir¡midin-4-¡l)-9-etil-A/-(2-etilfen¡l)-9 -/-pur¡n-2-amina; A/-(4-Metoxifen¡l)-9-met¡l-8-(p¡ndin-4-il)-9/-/-pur¡n-2-amina; 9- C¡cloprop¡l-8-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-/V-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopinmidin-4-il)-9-etil-A/-(4-fluoro-3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8-(1-met¡l-1/-/-¡midazol-5-¡l)-/\/-(2-(t¡ofen-2-il)et¡l)-9H-pur¡n-2-am¡na¡ A/-(Benzo[ ][1 ,3]dioxol-5-il)-9-ciclopropil-8-(pindin-4-il)-9 -/-purin-2-am¡na¡ V-(4-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; N-(Benzo[d]t¡azol-6-il)-9-ciclopropil-8-(pir¡din-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(4-fluoro-3-metoxifenil)-8-(piridin-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina; 8- (2-Aminopirimid¡n-4-il)-/\/-(2,3-d¡hidro-1 H-inden-4-¡l)-9-etil-9H-purin-2-am¡na; A/-(3-(2-(Ciclopropilamino)et¡l)fenil)-9-etil-8-(pirid¡n-4-il)-9H-pur¡n- 2-amina¡ 9-Etil-N-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilam¡no)p¡rim¡din-4-¡l)-9H-purin-2-amina; 9- Etil-A/-(4-(2-(¡sopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-pur¡n-2-amina; 8-(2-Am¡nop¡r¡mid¡n-4-il)-A/-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina; 3-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(3-metoxifenilamino)-9/-/-purin-9-il)propanonitrilo; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-A/-(4-fluorofenil)-9-metil-9/-/-purin-2-amina; A/-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-¡l)-9/-/-purin-2-am¡na; A/-(4-Clorofen¡l)-9-ciclopropil-8-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-9/-/-purin-2-am¡na¡ 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(3-etilfenil)-9H-punn-2-amina; 9-Etil-A/-(4-((met¡lamino)metil)fen¡l)-8-(p¡r¡din-4-¡l)-9H-pur¡n-2-amina; A/-(4-Fluorofenil)-8-(p¡rid¡n-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-pur¡n-2-amina; A/-(3-(9-Et¡l-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-¡lam¡no)benc¡l)acetam¡da¡ 9-Met¡l-8-(pir¡d¡n-4-¡l)-A/-(3-(pirrolidin-1-¡lmet¡l)fen¡l)-9H-pur¡n-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-(5-fluoro-2-metilfenil)-9/-/-purin- 2-amina; 8-(2-Clorop¡r¡d¡n-4-¡l)-9-c¡clopropil-A/-(2-(tiofen-2-il)et¡l)-9H-purin-2-amina¡ 8- (2-Aminopinmidin-4-il)-A/-(5-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina; 9- Metil-/V-(3-(2-morfolinetil)fenil)-8-(pindin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(2-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am¡na; 8- (2-Cloropirid¡n-4-¡l)-9-etil-A/-(3-et¡lfenil)-9H-pur¡n-2-am¡na; 9- C¡cloprop¡l- V-(3-metox¡fenil)-8-(p¡rid¡n-4-il)-9H-pur¡n-2-am¡na; /V-(2-Metoxifenet¡l)-9-cicloprop¡l-8-(p¡ridin-4-il)-9 -/-punn-2-am¡na; Et¡l-4-(2-(4-fluorofenilam¡no)-9-metil-9/-/-pur¡n-8-il)picol¡nato; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2-cloro-4-fluorofenil)-9-cicloprop¡l-9H-purin-2-am¡na; A/-(4-(2-Am¡noet¡l)fenil)-9-c¡clopropil-8-(pirid¡n-4-il)-9/-/-pur¡n-2-amina; /V-C¡clopentil-9-cicloprop¡l-8-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-9-cicloprop¡l-A/-(3-fluorofenil)-9H-pur¡n-2-amina; 9- Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-/\/-(2-(t¡ofen-2-il)et¡l)-9 -/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-A/-fen¡l-9/-/-pur¡n-2-am¡na¡ 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(3-clorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-pur¡n-2-amina; /V-(4-(Am¡nomet¡l)fen¡l)-9-etil-8-(pir¡d¡n-4-¡l)-9/-/-purin-2-am¡na; /V-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida; 9- Etil-A/-(3-(2-(isopropilamino)etil)fen¡l)-8-(p¡rid¡n-4-¡l)-9/-/-pur¡n-2-amina; A/-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(2-(metilamino)pinmidin-4-il)-9H- purin-2-am¡na; 9-Metil-A/-(3-(piperazin-1-ilmet¡l)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/\/-isobutil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-/ /-m-tolil-9H-purin-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-fenil-9/-/-purin-2-amina, 9- Ciclopropil-8-(1H-pirrol-2-il)-/\/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/\/-(4-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina; 8- (2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-m-tolil-9/-/-purin-2-amina; 9- Metil-A/-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(Piridin-4-il)-/V-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina; A/-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/\/-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/\/-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-9 -/-purin-2-amina. Las composiciones pueden administrarse solas o en combinación con otro agente, fármaco, hormona, y puede administrarse bajo cualquier número de rutas aceptables. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el uso en la invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad efectiva para lograr el propósito pretendido. La determinación de una dosis efectiva está bien dentro de las capacidades de aquellos expertos en la técnica. Adicionalmente a la diabetes del tipo 2 y trastornos metabólicos como obesidad, dicha composición farmacéutica puede usarse para tratar caquexia, osteoartritis, cálculos biliares, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, y cáncer.

Abreviaturas Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a través del documento, a menos de que se establezca lo contrario: Acido acético Carbono Cloroformo deuterizado • Metanol deuterizado Dimetil sulfóxido deuterizado RMN de cambio químico referencia /V,A/-dimetilacetamida Dimetil sulfóxido Etilo Trietilamina Acetato de etilo ionización por electrorociado Resnancia Magnética Nuclear de Protones horas iso Diisopropiletilamina meta metanol = CH3OH Megahertz minutos nitrógeno Resonancia Magnética Nuclear para Fenilo temperatura ambiente saturado Acido trifluoro acético tetrahidrofurano METODOS BIOLOGICOS Ensayo de MNK1 cinasa In vitro (HTRF) La actividad inhibidora de MNK1 se determinó usando MNK1 humano de longitud completa recombinante con una etiqueta GST en el N terminal (glutationa-S-transferasa; GST-MNK2A). La construcción de proteínas se expresó en células Sf9 y se purificó usando una columna de Glutathione Sepharose 4 FF. El ensayo de cinasa in-vitro usado para la actividad de MNK1 fue un ensayo de fluorescencia resuelta en el tiempo homogéneo (HTRF-por sus siglas en inglés). El ensayo usa una secuencia de péptido de 18 aminoácidos biotinilados del factor de transcripción CREB (biotina-AGAGKRREILSRRPSYRK adquirido de NeoMPS). La cantidad de CREB fosforilado-péptido se cuantificó por HTRF empleando un anticuerpo fosfoespecifico conjugado de criptato de europio (Eu3+) (CREB Ser 1 33 de Cisbio International) como donador y estreptavidina marcada con XL665 (aloficocianina entrelazada; StrepXLent de Cisbio International) como aceptor. La mezcla de reacción de cinasa consistió de GST-MNK1 0.63 nM, CREB péptido 100 nM, ATP 7.2 µ? y Albúmina de Suero Bovino (BSA-por sus siglas en inglés) al 0.05% en un amortiguador que contenia HEPES 50 mM pH 7.6, MnCI2 0.25 mM, ditiotreitol (DTT) 1 mM y Tween 20 al 0.001 %. La mezcla de reacción de cinasa se incubó por 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción de cinasa se terminó por la adición de anticuerpo fosfoespecifico conjugado de criptato de Eu3+ (CREB Ser 33) que contenía 0.6 M de fluoruro de potasio. La concentración final del cloruro de potasio 0.3 M detuvo la reacción. La etapa de detección se desarrolló al añadir la estreptavidina marcada XL665. Las concentraciones finales del donador y aceptor fueron 0.2 nM y 42 nM, respectivamente. El amortiguador usado para los reactivos de detección fue Hepes 50 mM pH 7.0, cloruro de potasio 0.6 M y BSA al 0.1 %. La mezcla de detección se incubó por 1 hora a temperatura ambiente antes del análisis con un lector de placa (Wallac Víctor2 V) para lectura de HTRF. La longitud de onda de excitación usada fue 340 nm, mientras que la emisión para el criptato de Eu3+ y el aceptor XL665 se detectó a 615 nm y 665 nm, respectivamente. La lectura de HTRF es la proporción de la emisión a 665 nm y la emisión a 615 nm, debido a que esta proporción es independiente de las características ópticas del medio a la longitud de onda de excitación. Para las determinaciones de IC50, los compuestos de pruebas se disolvieron a 10 mM en DMSO al 100%. Los compuestos añadieron en la mezcla de reacción de cinasa por diluciones de 1 :100 y se ensayaron típicamente sobre una escala de dilución de once puntos con cada punto por triplicado. Los resultados indicaron que las proporciones de actividad de MNK1 a MNK2a para los compuestos variaron de 1 1 a 0.1 , es decir aproximadamente 10:1 a 1 :10. Entonces, se considera que los compuestos de la presente invención exhiben generalmente una actividad de MNK1 que es 1 :20 a 20:1 de aquella para el MNK2a.

Materiales La actividad inhibidora de Mnk2a se determinó usando Mnk2a humano de longitud completa recombinante con una etiqueta GST en el N terminal (glutationa-S-transferasa; GST-Mnk2A). La construcción de proteína se expresó en células Sf9 y se purificó usando una columna Glutatione Sepharose FF seguido por una columna de filtración de gel. Los reactivos para el ensayo de fluorescencia resuelta con el tiempo homogéneo incluyó CREB péptido biotinilado (biotinil-Ala-Gly-Ala-Gly-Lys-Arg-Arg-Glu-lle-Leu- Ser-Arg-Arg-Pro-Ser-Tyr-Arg-Lys; NeoMPS, Strasbourg, Francia), el anticuerpo CREB (Ser133) anti-fosfo marcado de criptato de Europio (CisUS, Bedford, MA), y StreptXLent (CisUS). Los componentes amortiguadores incluyeron HEPES (BioWhittaker/Cambrex, Walkersville, MD) cloruro de manganeso, albúmina de suero bovino (BSA), adenosin trifosfato, ditiotreitol, fluoruro de potasio, y dimetilsulfóxido (DMSO; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Los ensayos se desarrollaron en placas blancas de 1536-pozos (Nunc). La actividad inhibidora de FLT-3 se determinó usando el dominio citoplásmico recombinante (aminoácidos 564-958) humano de FLT-3 con una etiqueta de histidina en C terminal, expresada en células de insectos y activada in vitro por autofosforilación (Invitrogen, Carlsbad, CA). Los reactivos para el ensayo de fluorescencia resuelta con el tiempo homogéneo incluyeron polipéptido (Glu, Ala, Tyr) bitinilado (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), anticuerpo de tirosina anti-fosfo marcado con Europio (PT66, PerkinElmer, Waltham, MA), y StreptXLent (CisUS, Bedford, MA). Los componentes amortiguadores incluyeron HEPES (BioWhittaker/Cambrex, Walkersville, MD), cloruro de magnesio, ortovanadato de sodio, albúmina de suero bovino (BSA), adenosin trifosfato (ATP), ditiotreitol, Tritón X-100, ácido etilendiamintetraacético (EDTA), y dimetilsulfóxido (DMSO; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Los ensayos se desarrollaron en placas negras de 384-pozos (Corning-Costar).

Métodos de Mnk2 Mnk2: Los compuestos de prueba se diluyeron serialmente en DMSO al 100% a una concentración final de 50x, antes de una dilución de 25 veces en sustrato ATP/ CREB concentrado 2x en amortiguador de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.6, MnCI2 0.25 mM, ditiotreitol 1 mM, BSA al 0.05%). 2 µ?_ del compuesto/ATP/ solución de sustrato CREB se combinó entonces con 2 µ?_ de enzima en pozos de ensayo. Las concentraciones finales de los reactivos fueron CREB péptido 160 nM, ATP 0.5 µ?, y enzima Mnk2a 0.06 nM, DMSO al 2%. La reacción de cinasa se realizó por treinta minutos a 25 °C. Se añadieron reactivos de detección (2 µ? cada uno) en amortiguador (HEPES 50 mM, pH 7.0, KF 0.6 M, BSA al 0.1 %) como soluciones de trabajo que contenían 2 µg/mL de Strept XLent (lote #8) o criptato de anticuerpo CREB anti-fosfo (0.14 µg/mL, lote #4). 4-16 horas después de la adición de los reactivos de detección, se midió la fluorescencia resuelta con el tiempo a dos combinaciones de longitud de onda (340/671 nm y 340/618 nm) mediante formación de imagen en el ViewLux (Perkin Elmer, Boston, MA. Los datos se ajustaron usando una ecuación de respuesta a dosis sigmoidal de pendiente variable (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA).

Métodos FLT-3 FLT-3: Los compuestos de prueba se diluyeron serialmente en DMSO al 100% a una concentración final de 100x, antes de la dilución en mezclas de reacción. La reacción de cinasa se realizó por una hora en la oscuridad a 25 °C en un amortiguador de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.6, Na3V04 0.2 mM, MgCI2 10 mM, ditiotreitol 1 mM, BSA al 0.01 %, Tritón X-100 al 0.01 %), con concentraciones finales de FLT-3 0.12 pg/ml, de poli (Glu, Ala, Tyr) biotinilado 1.4 pg/ml, ATP 3 µ?, y DMSO al 1 %. El volumen de reacción de cinasa fue de 21 pL (7 pL del compuesto de prueba en amortiguador /DMSO al 3.3%, 7 µ?_ de enzima, y 7 pL de biotina-poli (mezcla Glu, Ala, Tyr)/ATP). Para la detección, se añadieron 10 pL de una solución de trabajo de Strept XLent 2 pg/mL / Eu-PT66 0.8 pg/mL en HEPES 50 mM, pH 7.6, EDTA 12 mM, BSA al 0.05%. Después de la incubación por una hora en la oscuridad a 25 °C, se midió la fluorescencia resuelta con el tiempo en el Víctor V (Perkin Elmer, Waltham, MA) a 340nmex/665nmem y 340nmex/6 5nmem. Los datos se ajustaron usando una ecuación de respuesta a dosis sigmoidal de pendiente variable (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA). Bajo estas condiciones, la estaurosporina inhibió al FLT-3 con un valor de IC50 de 0.5 nM.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Síntesis de derivados de aminopurina Los compuestos de la fórmula I pueden sintetizarse por medio de síntesis orgánica convencional ejecutable por aquellos expertos en la técnica.

La ilustración de los ejemplos, pero no la limitación, de la síntesis de los compuestos de fórmula I se detalla en el Esquema 1 , en lo siguiente: ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse en cuatro etapas a partir de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Esquema 1 ) comercialmente disponible. La arilación en N inicial de una amina primaria (R2-NH2) con 2,4-dicloro-5-nitropirimidina proporciona una mezcla (típicamente una proporción de 10: 1 ) de regioisomeros que pueden separarse fácilmente por cromatografía instantánea. El regioisómero predominante (correspondiente a la sustitución amino en la posición C-4, 1-1) se funcionaliza además en C-2 con una amina primaria (R2-NH2) para obtener I-2, y seguido por nitro reducción para proporcionar I-3. La formación de purina se logra por calentamiento con un aldehido en DMA para obtener I-4. Compuestos análogos de la fórmula I pueden sintetizarse usando procedimientos experimentales similares.

Procedimiento A: producto 1 (1-1 ) - 2-Cloro-A/-ciclopropil-5-nitropirimidin-4-amina A 10.0 g (53 mmoles, 1 .0 eq.) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina en 40 mL de THF a -78 °C se añaderon 22 mL (120 mmoles, 2.2 eq.) de N,N-diisopropiletilamina y 3.7 mL (53 mmoles, 1 .0 eq.) de ciclopropilamina. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 30 min y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 1 h adicional. El disolvente se removió in vacuo para obtener un sólido amarillo. El producto se purificó por cromatografía instantánea (15% EtOAc/hexanos) para proporcionar 8.8 g (8.1 mmoles, 77%) de 2-cloro-/V-ciclopropil-5-nitropirimidin-4-amina (1-1) como un sólido amarillo.

Procedimiento B: Intermediario 3 (I-3) - A/4-Ciclopropil-A/2-(2-(tiofen-2-il)etil) pirimidina-2,4,5-triamina A una solución de 0.2 g (0.93 mmoles, 1.0 eq.) de 2-cloro-/V-ciclopropil-5-nitropirimidin-4-amina (1-1) en 5 mL de THF se añadió 0.19 mL (1 .4 mmoles, 1.5 eq.) de trietilamina seguido por 0.14 g (1.1 mmoles, 1 .2 eq.) de 2-tiofen etilamina. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 30 min y se añadieron 2 mL de THF. Se añadió una solución de 1.0 g (-5.7 mmoles, -85% grado tecn., -6.0 eq.) de hidrosulfito de sodio y 1 .0 g (12 mmoles, -13 eq.) de carbonato ácido de sodio en 10 mL de agua, y la mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se diluyó con 20 mL de EtOAc y se lavó con 10 mL de salmuera sat. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se removió el disolvente in vacuo para proporcionar 0.16 g de A -ciclopropil-/\/2-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidina-2,4,5-triamina (I-3) crudo.

Procedimiento C: Intermediario 4 (i-4) - 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina A una solución de 0.032 g (0.12 mmoles, 1.0 eq.) de ?/4-ciclopropil-/V2-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidina-2,4,5-triamina (I-3) en 5 mL de DMA se añadieron 0.05 mL (0.38 mmoles, 3.2 eq.) de 4-piridincarboxaldehído. La mezcla se agitó a 140 °C por 16 h y se removió el disolvente in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc) para obtener 0.015 g (0.04 mmoles, 35%) de 9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina (1-4) como un sólido amarillo. Alternativamente, los compuestos de fórmula I puede sintetizarse en cuatro etapas a partir de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina (Esquema 2) disponible comercialmente empleando una síntesis modificada que involucra la producción de un intermediario (1-6) de 2-cloropurina. La arilación en N inicial de una amina primaria (R2-NH2) con 2,4-dicloro-5-nitropirimidina proporciona 1-1 (vide supra). La reducción del grupo nitro de 1-1 proporciona I-5 el cual se convierte al intermediario (I-6) de 2-cloropurina por la reacción con un aldehido en DMA a 140 °C. La formación de aminopurina se logra mediante la reacción de I-6 con una amina (R -NH2) en la presencia de BINAP, Pd2(dba)3 y f-BuONa a 160 °C. La ilustración de ejemplos, pero no la limitación, de la síntesis de compuestos de fórmula I se detalla en los procedimientos D-F.

ESQUEMA 2 BINAP/Pd2(dba)3,í-BuONa p-dioxano ¦ i 1 fi unu ° ° 1 6 1-4 Procedimiento D: Producto (1-5) - 2-Cloro-A/4-etilpirimidina-4,5- diamina A Una solución de 10.0 g (50 mmoles, 1.0 eq.) de 2-cloro-A/-etil- 5-nitropirimidin-4-amina (1-1) en 300 mL de THF se añadieron -4.0 g de Níquel Raney. La solución se agitó bajo 101 .3 KPa (1 atm) de hidrógeno a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y la almohadilla se lavó con 100 mL de THF. El disolvente se removió in vacuo para proporcionar 8.0 g (46 mmoles, 92%) de 2-cloro-A/4- etilpirimidina-4,5-diamina (I-5).

Procedimiento E: Intermediario 6 (I-6) - 2-Cloro-9-etil-8-(piridin-4- il)-9H-purina A una solución de 8.6 g (50 mmoles, 1.0 eq.) de 2-cloro-A/4-etilpirimidina-4,5-diamina (I-5) en 200 mL de 2% v/v AcOH/DMA se añadieron 6.0 mL (65 mmoles, 1.3 eq.) de 4-piridina carboxaldehido. La mezcla se calentó a 140 °C por 14 h. Se dejó que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se removió el disolvente in vacuo. El residuo se purificó por HPLC preparativo para proporcionar 2.0 g (7.7 mmoles, 15%) de 2-cloro-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purina (1-6).

Procedimiento F: Intermediario 4 (i-4) l A una solución de 60 mg (0.23 mmoles, 1.0 eq.) de 2-cloro-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purina (I-6) en 3 mL de p-dioxano se añadieron 0.46 mmoles (2.0 eq.) de una amina primaria (R -NH2) seguido por 10 mg (0.016 mmoles, 0.07 eq.) de BINAP, 10 mg (0.01 mmoles, 0.05 eq.) de Pd2(dba)3 y 30 mg (0.31 mmoles, 1.4 eq.) de f-BuONa. La mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas, manteniendo una temperatura de reacción interna de 160 °C por 40 min. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa para proporcionar I-4. Los pirimidina carboxaldehidos no disponibles comercialmente se pueden sintetizar por medio de síntesis orgánica convencional ejecutable por aquellos expertos en la técnica. La ilustración de ejemplos, pero no la limitación, de la síntesis de pirimidina carboxaldehidos se detalla en los procedimientos G-K.

Procedimiento G: Intermediario 7 (1-7) - Pirimidina carboxaldehído 1-7 A una solución de 1.0 g (10 mmoles, 1.0 eq.) de 4-metilpirimidina en 10 mL de p-dioxano se añadieron 1 .2 g (10 mmoles, 1.0 eq.) de dióxido de selenio. La mezcla resultante se calentó a 100 °C por 5 h y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Después de añadir 0.25 g (2.3 mmoles, 0.23 eq.) adicionales de dióxido de selenio, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 1 h adicional. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. La torta de Celite® se lavó con 200 mL de acetato de etilo y el filtrado se concentró in vacuo. El aceite café oscuro resultante se suspendió en 200 mL de cloruro de metileno y se filtró. El disolvente se removió in vacuo para obtener 0.3 g (2.8 mmoles, 28%) de pirimidina-4-carboxaldehído (I-7) como un aceite café obscuro.

Procedimiento H: Intermediario 8 (1-8) - dimetilacetal 2-Aminopirimidina-4-carboxaldehido A una solución de 5.5 mL (41 mmoles, 1.0 eq.) de dimetil acetal dimetilformamida y 5.0 mL (41 mmoles, 1.0 eq.) dimetil acetal pirúvrico aldehido se calentó a 100 °C por 16 h. Se removió el metanol in vacuo para obtener un aceite café. Una solución de 1.8 g (45 mmoles, 1.1 eq.) de hidróxido de sodio en 5 mL de agua se añadió una solución de 4.3 g (45 mmoles, 1.1 eq.) de guanidina HCI en 10 mL de agua. La solución resultante se añadió al aceite antes descrito. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 48 h. la mezcla se filtró para proporcionar 2.5 g (15 mmoles, 36%) de dimetilacetal 2-aminopirimidina-4-carboxaldehído (I-8).

Procedimiento I: Intermediario 9 (I-9) - 2-Aminopirimidina-4-carboxaldehído Una solución de 2.5 g (15 mmoles, 1 .0 eq.) de dimetilacetal 2-aminopirimidina-4-carboxaldehído (I-8) en 16 mL (48 mmoles, 3.2 eq.) de 3M de HCI se calentó a 48 °C por 14 h. la mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con 50 mL de EtOAc. La capa acuosa se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (5 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se removió in vacuo para proporcionar 0.69 g (5.6 mmoles, 37%) de 2-aminopirimidina-4-carboxaldehido (I-9) como un sólido amarillo.

Procedimiento J: Intermediario 8 (1-10) - dimetil acetal 2 -metilaminopirimidina-4-carboxaldehído ^ T ¡i) M tilguanidina- HCI N \¡^ N EtOH, EtOHa HN ^ 1- 10 Una solución de 5.5 mL (41 mmoles, 1.0 eq.) de dimetil acetal dimetilformamida y 5.0 mL (41 mmoles, 1 .0 eq.) de dimetil acetal pirúvico aldehido se calentaron a 100 °C por 16 h. Se removió el metanol in vacuo para obtener un aceite café. A una solución de 15 mL de etóxido de sodio (21 % en etanol, 41 mmoles, 1.0 eq.) se añadieron 4.5 g (41 mmoles, 1 .0 eq.) de metil guanidina HCI. La mezcla se agitó por 10 min antes de que se añadiera una solución del aceite antes descrito en 15 mL de etanol anhidro.

La mezcla se calentó a reflujo por 24 h, y se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. Se removió el disolvente in vacuo para obtener dimetil acetal 2-metilaminopirimidina-4-carboxaldeh¡do (1-10) como un aceite oscuro que se usó en la siguiente etapa sin purificación posterior.

Procedimiento K: Intermediario 1 1 (1-11) - 2-Metilaminopirimidin-4-carboxaldehido 1-10 1-11 Se sintetizó 2-metilaminopirimidina-4-carboxaldehído (1-11) de una manera similar al 2-aminopirimidin-4-carboxaldehido (I-9, procedimiento I). La reacción del dimetil acetal 2-metilaminopirimidin-4-carboxaldehído crudo (1-10) del procedimiento J proporcionó 1.7 g (30% a partir de dimetil acetal dimetilformamida) de 2-metilaminopirimidin-4-carboxaldehido (1-11) como una espuma café oscuro. Los compuestos de fórmula I (tipo I-4) pueden funcionalizarse además vía alquilación del grupo amino C-2 con un haluro de alquilo. La ilustración de un ejemplo, pero no la limitación, de la síntesis de compuestos de fórmula I vía alquilación del grupo amino C-2 se detalla en el procedimiento L.

Procedimiento L: Producto 12 (1-12) - 9-Ciclopropil-A/-(3-metoxifenil)-/\/-metil-8-(piridin-4-¡l)-9H-purin-2-amina A una solución de 4.3 mg (0.012 mmoles, 1.0 eq.) de 9-ciclopropil-/V-(3-metoxifenil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (sintetizada usando los Procedimientos A-C) en 1 mL de DMF se añadieron 0.03 mL (0.48 mmoles, 40 eq.) de yoduro de metilo seguido por 20 mg (0.48 mmoles, 40 eq.) de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. La purificación del residuo resultante por HPLC semi preparativo dió 1 .9 mg (42%) de 9-ciclopropil-/V-(3-metoxifenil)-A/-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina. Los compuestos de la fórmula I en donde R3 es 4-piridilo, y se incorpora un sustituyente amino en la posición 2 del anillo de piridina (1-14), pueden sintetizarse usando el procedimiento de Huang, X.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2001 , 3, 3417, (Esquema 3). Los intermediarios del tipo 1-13 se sintetizaron usando los procedimientos A-C.

ESQUEMA 3 Pd2(dba)3, LHMDS 1-14 Los compuestos de la fórmula general 1-15 y 1-16 se sintetizaron a partir de la 2-cloropiridina correspondiente (1-13) de acuerdo con el Esquema 4.

ESQUEMA 4 1-16 La ilustración de los ejemplos, pero no la limitación, de la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1-15 y 1-16 se detallan en los procedimientos M-N.

Procedimiento M: Producto 15 (1-15) - Etil 4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9/-/-purin-8-il)picolinato A una suspensión de 0.8 g (2.3 mmoles, 1 .0 eq.) 8-(2-cloropiridína-4-¡l)- \/-(4-fluorofenil)-9-metil-9 -/-purin-2-amina (1-13) en 20 mL de EtOH y 10 mL de trietilamina se añadieron 160 mg (0.23 mmoles, 0.10 eq.) de Pd(PPh3)CI2. La mezcla se calentó a 70 °C por 18 h con saturación constante de CO. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (EtOAc/Hexano) para obtener 42 mg de 1-15 y 700 mg de 1-13 recuperado.

Procedimiento N: Producto 16 (1-16) - (4-(2-(4-Fluorofenilamino)-9-met¡l-9H-pur¡n-8-il)piridin-2-il)metanol A una solución de 30 mg (0.077 mmoles, 1 .0 eq.) de 4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9/-/-pur¡n-8-il)picolinato de etilo (1-15) en 3 mL de etanol se añadieron 58 mg (1 .5 mmoles, 20 eq.) de borohidruro de sodio. La mesa se agitó a temperatura ambiente por 16 h. los volátiles se removieron in vacuo y el residuo resultante se purificó por HPLC semi preparativo para obtener 0.9 mg (3%) de (4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9/-/-purin-8-il)piridin-2-¡l)metanol (1-16). Los compuestos de fórmula I tipo I-4 que incorporan R2 como hidrógeno pueden sintetizarse por la incorporación de 2,4-dimetoxibencilo en R2 de acuerdo con los procedimientos A-C para generar 1-17. La desbencilación mediada por ácido de 1-17 da 1-18 (Esquema 5) ESQUEMA 5 La ilustración de un ejemplo, pero no la limitación, de la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1-18 se detalla en el procedimiento O.

Procedimiento O: Producto (1-18) - /V-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina Una solución de 46 mg (0.1 mmoles, 1 .0 eq.) de 9-(2,4-dimétoxibencil)-/V-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (1-17) en 0.6 mL de cloruro de metileno y 2.4 mL de TFA se agitaron a temperatura ambiente por 4 h. Una porción de 1 mL de Et3SiH se añadió y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h adicional. Los volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó por HPLC semi preparativo para proporcionar 7.3 mg (24%) de A/-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (1-18).

Aminas y anilinas no disponibles comercialmente se pueden sintetizar por medio de síntesis orgánica convencional ejecutable por aquellos expertos en la técnica. La ilustración de ejemplos, pero no la limitación, de la síntesis de aminas y anilinas no disponibles comercialmente por la incorporación con el componente R1 de los compuestos de la fórmula I se detallan en lo siguiente. Los compuestos objetivos se pueden sintetizar al emplear las aminas y anilinas no disponibles comercialmente en los procedimientos delineados en los esquemas precedentes. Los compuestos de la fórmula general I-20 pueden sintetizarse en dos etapas a partir de aminofenoles protegidos por N-Boc. La alquilación O de un aminofenol protegido por /V-Boc con un haluro de alquilo proporciona I-19, el cual, siguiendo la desprotección, proporciona I-20 (Esquema 6).

ESQUEMA 6 X = Hal 1-19 1-20 Y = O R , NRR' La ilustración de los ejemplos, pero no la limitación, de la síntesis de los compuestos de la fórmula general 1-20 se detallan en el procedimiento P.

Procedimiento P: Intermediario 20 (1-20) - 4-(2-morfolinetoxQbencenamina A una solución de 0.1 g (0.48 mmoles, 1 .0 eq.) de fer-butil 4-hidroxifenilcarbamato en 5 ml_ de p-dioxano se añadieron 0.13 g (0.72 mmoles, 1.5 eq.) de 4-(2-cloroetil)morfolina y 0.47 g (1 .43 mmoles, 3.0 eq.) de carbonato de cesio. La suspensión se calentó a 90 °C por 16 h. la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se removió in vacuo para proporcionar fer-butil 4-(2-morfolinetoxi)fenilcarbamato (1-19), el cual se redisolvió en 30% v/v TFA/ cloruro de metileno y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El disolvente se removió in vacuo, y el residuo se redisolvió en cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con NaHC03 sat. se secó (Na2S04) y el disolvente se removió in vacuo para proporcionar 95 mg (0.43 mmoles, 95%) de (4-(2-morfolinoetox¡)-bencenamina (I-20). Los compuestos de la fórmula general I-20 pueden sintetizarse en dos etapas a partir de la nitrofenilalquilamina correspondiente. La acilación de la nitrofenilalquilamina seguido por la nitro reducción proporciona 1-22 (Esquema 7).

ESQUEMA 7 La ilustración de los ejemplos, pero no la limitación, de los compuestos de síntesis de la fórmula general 1-22 se detalla en los procedimientos Q-R.

Procedimiento Q: Intermediario 22 (1-21 ) - N-(4-NitrobenciDacetamida 1-21 A una solución de 8.0 g (42 mmoles, 1 .0 eq.) de clorhidrato de (4-nitrofenil)metanamina en 40 mL de cloruro de metileno y 28 mL (340 mmoles, 8.0 eq.) de piridina se añadieron 16 mL (170 mmoles, 4.0 eq.) de anhídrido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h y se diluyó con 200 mL de cloruro de metileno. La solución orgánica se lavó con salmuera sat. y se secó (Na2SO4). El disolvente se removió ¡n vacuo para proporcionar 8.0 g (41 mmoles, 98%) de A/-(4-nitrobencil)acetamida (1-21).

Procedimiento R: Intermediario 22 (I-22) - ?/-(4-AminobenciDacetamida A una solución de 4.0 g (21 mmoles, 1.0 eq.) de A/-(4-nitrobencil)acetamida (1-21) en 100 mL de THF se añadió una cantidad catalítica de Níquel Raney. La mezcla se agitó bajo 101 .3 KPa (1 atm.) de hidrógeno a temperatura ambiente por 16 h. la mezcla se filtró a través de Celite® y la almohadilla se lavó con 100 mL de THF. El disolvente se removió in vacuo para proporcionar 3.4 g (21 mmoles, 100%) de ?/-(4-aminobencil)acetamida (I-22).

Los compuestos de la estructura general 1-26 se sintetizaron a partir del nitrofenilalquilalcohol correspondiente (Esquema 8). La mesilación del alcohol primario (1-23) proporciona 1-24, el cual se usó para generar 1-25 w'a alquilacion de una amina (NHR(R')). La nitro reducción de 1-25 proporciona 1-26.

ESQUEMA 8 La ilustración de ejemplos, pero no la limitación, de los compuestos de síntesis de la fórmula general 1-26 se detalla en los procedimientos S-U.

Procedimiento S: Intermediario 24 (1-24) - 3-Nitrofenetil metanosulfonato 1-23 1-24 A Una solución de 1.6 g (10 mmoles, 1.0 eq.) de 2-(3-nitrofenil) (I-23) en 20 ml_ de cloruro de metileno se añadieron 2.8 ml_ (20 mmoles, 2.0 eq.) de trietilamina. Una solución de 1.7 g (10 mmoles, 1 .0 eq.) de anhídrido metanesulfónico en 10 mL de cloruro de metileno se añadió de la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se lavó con salmuera sat. y la capa orgánica se secó (Na2S04). El disolvente se removió in vacuo y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea para proporcionar 2.2 g (9.0 mmoles, 90%) de 3-nitrofenetil metanosulfonato (I-24).

Procedimiento T: Intermediario 25 (I-25) - 1 -(3-NitrofenetiQpiperidina 1-24 1-25 A una mezcla de 0.49 g (2.0 mmoles, 1.0 eq.) de 3-nitrofenetil metanosulfonato (I-24) y 0.55 g (6.0 mmoles, 3.0 eq.) de carbonato de potasio en 20 mL de acetonitrilo se añadieron 0.4 ml_ (4.0 mmoles, 2.0 eq.) de piperidina. La mezcla de reacción se agitó a reflujo por 16 h. la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se removió in vacuo. El residuo resultante se purificó por TLC preparativo para proporcionar 0.35 g (1.5 mmoles, 75%) de 1-(3-nitrofenetil)piperidina (I-25).

Procedimiento U: Intermediario 26 (I-26) - 3-(2-(Piperidin-1-il)etil)bencenamina A una solución de 0.2 g (0.85 mmoles, 1.0eq.) de 1 -(3-nitrofenetil)piperidina (I-25) en 15 mL de THF se añadieron -30 mg de Níquel Raney. La mezcla de reacción se agitó bajo 101.3 KPa (1 atm.) de hidrógeno a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción entonces se filtró a través de Celite® y el disolvente se removió in vacuo para proporcionar 3-(2-(piperidin-1-il)etil)bencenamina (I-26). Los compuestos de la estructura general I-28 se sintetizaron a partir del halometil nitrobenceno correspondiente (Esquema 9). La alquilacion de una amina (NHR(R')) con el halometil benceno proporciona 1-27. La nitro reducción de 1-27 proporciona 1-28.

ESQUEMA 9 Hal reflujo 1-27 1 28 La ilustración de ejemplos, pero no la limitación, de los compuestos de síntesis de la fórmula general 1-26 se detallan en los procedimientos V-W.

Procedimiento V: Intermediario 27 (1-27) - 1 -(4- NitrobenciDpiperidina reflujo 1-27 A Una solución de 0.34 g (2.0 mmoles, 1 .0 eq.) de -(clorometil)- 4-nitrobenceno en 20 mL de acetonitrilo se añadieron 0.83 g (6.0 mmoles, 3.0 eq.) de carbonato de potasio y 0.4 mL (4.0 mmoles, 2.0 eq.) de piperidina. La mezcla de reacción se calentó a reflujo por 16 h. la mezcla de reacción se permitió enfriar a temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se removió in vacuo. El residuo resultante se purificó por TLC preparativo para dar 0.31 g (1.4 mmoles, 70%) de 1-(4-nitrobencil)piperidina (I-27).

Procedimiento W: Intermediario 28 (1-28) - 4-(Piperidin-1-¡ImetiQbencenamina 1-27 1-28 A una solución de 0.22 g (1.0 mmoles, 1.0 eq.) de 1-(4-nitrobencil)piperidina (I-27) en 20 mL de THF se añadieron -30 mg de Níquel Raney. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 101.3 KPa (1 atm.) de hidrógeno por 12 h. La mezcla de reacción se pasó por Celite® y el disolvente se removió in vacuo para proporcionar 4-(piperidin-1-ilmetil)bencenamina (I-28). Los compuestos de la estructura general 1-31 se sintetizaron a partir del halometil nitrobenceno correspondiente (Esquema 10). La alquilación de una amina primaria (R-NH2) con el halometil benceno proporciona 1-29. La protección de la funcionalidad amino secundaria con, por ejemplo, un grupo protector /-butoxicarbonilo, proporciona 1-30. La subsiguiente nitro reducción de 1-30 proporciona 1-31.

ESQUEMA 10 H al 1-29 1-30 1-31 La ilustración de ejemplos, pero no la limitación, de los compuestos de síntesis de la fórmula general 1-31 se detalla en los procedimientos X-Z. Los grupos protectores f-Butoxicarbonilo pueden removerse siguiendo la incorporación de compuestos de la fórmula general I-31 en la síntesis previamente descrita para proporcionar compuestos de la fórmula I.

Procedimiento X: Intermediario 29 (1-29) - ?/-(4-NitrobenciQetanamina A una mezcla de 0.34 g (2.0 mmoles, 1.0 eq.) de 1-(clorometil)-4-nitrobenceno y 1.38 g (10 mmoles, 5.0 eq.) de carbonato de potasio en 20 mL de acetonitrilo se añadieron 0.33 g (4.0 mmoles, 2.0 eq.) de clorhidrato de etilamina. La mezcla de reacción se calentó al reflujo por 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se removió el disolvente in vacuo para proporcionar 0.18 g (1.0 mmoles, 50%) of ?/-(4-nitrobencil)etanamina (1-29).

Procedimiento Y: Intermediario 30 (1-30) - /-Butil 4-nitrobencil(etil)carbamato 1-29 1-30 A una solución de 0.18 g (1.0 mmoles, 1.0 eq.) de ?/-(4-nitrobencil)etanamina (1-29) y 0.28 mL (2.0 mmoles, 2.0 eq.) de trietilamina en 20 mL de cloruro metileno se añadieron 0.44 g (2.0 mmoles, 2.0 eq.) de di-rer- butil dicarbonato. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La solución resultante se lavó con solución sat. 1 M NaHC03 y salmuera sat. La capa orgánica se secó (Na2S04) y el disolvente se removió in vacuo. El residuo resultante se purificó por TLC preparativo para obtener 0.25 g (0.9 mmoles, 89%) de f-but¡l 4-n¡trobencil(etil)carbamato (I-30).

Procedimiento Z: Intermediario 31 (1-31 ) - /-Butil 4-nitrobencil(etil)carbamato 1-30 1-31 A una a solución de 0.15 g (0.53 mmoles, 1 .0 eq.) de f-butil 4-nitrobencil(etil) carbamato (1-30) en 10 mL de THF se añadieron -30 mg de Níquel Raney. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo 101 .3 KPa (1 atm.) de hidrógeno por 12 h. La mezcla de reacción se pasó por Celite® y el disolvente se removió in vacuo para proporcionar f-Butil 4-nitrobencil(etil)carbamato (1-31 ).

ANALISIS DE HPLC ANALITICO Método A Waters sistema de separaciones Millenium 2690/996PDA que emplean una columna analítica Phenomonex Luna 3u C8 50 x 4.6 mm. El gradiente de disolvente a base de acetonitrilo acuoso involucra; 0 - 1 min - Isocrático 10% de (TFA al 0.1 %/ acetonitrilo); 1 min -7 min - Gradiente Lineal de 10 - 90% de (TFA al 0.1 %/acetonitrilo): 7 min - 9 min - Isocrático 90% de (TFA al 0.1 %/acetonitrilo); 9 min - 10 min - Gradiente lineal de 90 - 10% de (TFA al 0.1 %/acetonitrilo); 10 min - 12 min - Isocrático 10% de (TFA al 0.1 %/acetonitrilo). Velocidad de Flujo = 1 mL/min.

Método B Sistema de separaciones Waters Millenium 2690/996PDA que emplean una columna Phenomenex Columbus 5u C18 100 x 2.00 mm de columna analítica. El gradiente de disolvente a base de acetonitrilo acuoso involucra; 0 - 0.5 min - Isocrático 10% de (TFA al 0.05%/ acetonitrilo); 0.5 min - 5.5 min - Gradiente lineal de 10 - 90% de (TFA al 0.05%/acetonitrilo): 5.5 min - 7.5 min - Isocrático 90% de (TFA al 0.05%/acetonitrilo); 7.5 min - 8 min - gradiente lineal de 90 - 10% de (0.05% TFA/acetonitrilo); 8 min - 10 min - Isocrático 10% de (TFA al 0.05%/acetonitrilo). Velociad de flujo = 0.4 mL/min.

Método C Sistema de separaciones Waters Millenium 2695/996PDA que emplean una columna analítica Phenomonex Luna 3u C8 50 x 4.6 mm. El gradiente de disolvente a base de acetonitrilo acuoso involucra; 0 - 1 min - Isocrático 10% de (TFA al 0.1 %/ acetonitrilo); 1 min - 8 min - Gradiente lineal de 10 - 90% de (TFA al 0.1 %/acetonitrilo): 8 min - 9 min - Isocrático 90% de (TFA al 0.1 %/acetonitrilo); 9 min - 12 min - Isocrático 10% de (TFA al 0.1 %/acetonitrilo). Velocidad de flujo = 1.1 mL/min.

Espectroscopia de Masa La espectroscopia de masa se condujo usando un Thermo-electron LCQ clásico o un Applied Biosciences PE Sciex API150ex. La Cromatografía Líquida Espectroscopia de Masa se condujo usando un Waters Millenium 2690/996PDA linked Thermo-electron LCQ clásico.

Espectroscopia de RMN La espectroscopia de 1H RMN se condujo ussando un Varían 300 MHz Gemini 2000, Bruker 300 MHz AVANCE 300 o Bruker 400 MHz AVANCE" 400.

EJEMPLOS Las especies representativas se muestran en lo siguiente en el Cuadro 1. Los compuestos exhibieron valores de IC50 para Mnk2 < 10µ? CUADRO I ANALISIS RMN 9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-/V-m-tolil-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.39 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.98 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.69 (m, 2H), 7.89 (s, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H); m/z (ESI) 373.3 [M+H]+.

/V-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-pur¡n-2-ilamino)bencil)-/S/-metilacetamida (d?, 300 MHz, CD3OD, Isómeros rotacionales) [2.18 (s) & 2.20 (s), 3H, isómeros rotacionales], [2.94 (s) & 3.02 (s), 3H, isómeros rotacionales], [4.05 (s) & 4.05 (s), 3H, isómeros rotacionales],, [4.57 (s) & 4.61 (s), 2H, isómeros rotacionales], 7.24 (m, 2H), [7.79 (d) & 7.85 (d), 2H, isómeros rotacionales], 8.39 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.89 (s), 1 H, isómeros rotacionales], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.23 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.76 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-fluoro-3-metilfenil)-9H-purin- 2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.40 (t, 3H), 2.21 (s, 3H), 4.78 (q, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.20 (bs, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.90 (s, 1H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+. ter-Butil 4-(9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-ilamino)fenetil carbamato d?> 300 MHz, CD3OD) 1.01 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 2.78 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.72 (m, 1 H), 7.21 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 8.37 (m, 2H), 8.82 (s, 1 H), 8.86 (d, 2H); m/z (ESI) 472.1 [M+H]+. 9-Ciclopropil-/V-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (6H, 300 MHz, CD3OD) 1.21 (m, 4H), 3.09 (s, 3H), 3.79 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.31 (m, 1 H), 8.86 (s, 1 H); m/z (ESI) 377.4 [M+H]+.

A/-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)-A/-metilacetamida (d?, 300 MHz, CD3OD, Isómeros rotacionales) 1.54 (t, 3H), [2.18 (s) & 2.20 (s), 3H, isómeros rotacionales], [2.94 (s) & 3.02 (s), 3H, isómeros rotacionales], 3.50 (m, 2H), [4.57 (s) & 4.61 (s), 2H, isómeros rotacionales], 7.25 (m, 2H), [7.79 (d) & 7.85 (d), 2H, isómeros rotacionales], 8.27 (m, 2H), [8.88 (s) & 8.89 (s), 1 H, isómeros rotacionales], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 402.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-etilfenil)-9/-/-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.16 (t, 3H), 1.40 (t, 3H), 2.56 (q, 2H), 4.80 (q, 2H), 6.95 (bs, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.75 (d, 2H), 8.40 (d, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.72 (s, 1 H); m/z (ESI) 361.2 [M+H]+. 9-Metil-A/-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.93 (s, 3H), 3.31 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 4.06 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.38 (d, 2H), 8.91 (s, 1H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-//-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.01 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.60 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 8.87 (m, 3H);m/z(ESI) 413.2 [M+H]+. 9-Etil-/V-(3-(2-morfolinetoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.70 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 4.44 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.72 (dd, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 8.25 (d, 2H), 8.90 (s, 1 H), 8.94 (d, 2H); m/z (ESI) 446.2 [M+H]+. 9-Metil- V-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 3.61 (m, 8H), 4.12 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.95 (s, 1 H), 9.00 (bs, 2H); m/z (ESI) 401.2 [M+H]+.

A/-(3-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin- 2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.59 (m, 1 H), 4.51 (q, 2H), 7.01 (d, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 8.24 (d, 2H), 8.86 (s, 1 H), 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 428.3 [M+H]+.

/V-(3-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (6H, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 3.78 (m, 1 H), 4.15 (s, 2H), 7.14 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.01 (dd, 1 H), 8.57 (d, 2H), 8.91 (s, 1 H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 358.2 [M+Hf. 9-lsopropil-/V-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.97 (d, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.20 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.62 (m, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.99 (s, 1 H); m/z (ESI) 391.2 [M+H]+.

/N/-(3-Clorofenil)-9-ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.33 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.99 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.69 (m, 2H), 8.52 (m, 2H), 9.02 (s, 1 H); m/z (ESI) 393.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.05 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.77 (m, 1 H), 4.17 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.54 (d, 2H), 8.90 (s, 1 H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 372.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/S/-(3-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina (d?> 300 MHz, CD3OD) 1.42 (t, 3H), 4.84 (q, 2H), 6.62 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.82 (s, 1 H); m/z (ESI) 351.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-isopropil-/\/-(3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amma (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.96 (m, 6H), 3.99 (s, 3H), 6.25 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 7.38 (m, 2H), 7.72 (m, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 8.52 (m, 1 H), 9.01 (s, 1 H) m/z (ESI) 377.1 [M+H]+. 9-Etil-/V-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.54 (t, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.62 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.61 (m, 1 H), 8.21 (d, 2H), 8.85 (s, 1 H), 8.91 (d, 2H); m/z (ESI) 391.2 [M+H]+.

A/-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.56 (t, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.94 (b, 2H); m/z (ESI) 353.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2,4-dimetilfeni[)-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.30 (t, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.67 (q, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.83 (s, 1H); m/z (ESI) 361.2 [M+H}+. 9-Etil-/V-(3-(2-(etilamino)etinfenil)-8-(piridin-4-in-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.29 (t, 3H), 1.53 (t, 3H), 3.04 (t, 2H), 3.07 (q, 2H), 3.26 (t, 2H), 4.48 (q, 2H), 6.98 (d, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.77 (m, H), 8.23 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.92 (m, 2H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 9-Metil-/V-(3-(morfolinmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (6H, 300 MHz, CD3OD) 3.30 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.00 (m, 1 H), 8.42 (d, 2H), 8.92 (s, 1 H), 8.96 (bd, 2H); m/z (ESI) 402.1 [M+H]+. 4-(9-Etil-2-(4-fluorofenoxi)-9H-purin-8-il)pirimidin-2-amina (d?? 300 MHz, CD3OD) 1.42 (t, 3H), 4.80 (q, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.79 (d, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H)¡ m/z (ESI) 352.2 [M+H]+. 9-Metil-/V-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-8-(pirid¡n-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.02 (m, 4H), 3.35 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.86 (s, 1 H), 8.88 (m, 2H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+.

A/-(4-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.04 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.76 (m, 1 H), 4.10 (s, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.89 (s, 1 H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 358.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(4-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.30 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 3.94 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.74 (d, 1 H), 7.97 (m, 2H), 8.53 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H); m/z (ESI) 363.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-o-tolil-9/-/-purin-2-amina (d?> 300 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 2.25 (s, 3H). 4.70 (q, 2H), .89 (bs, 2H), 7.05 (m, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.32 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 8.39 (d, H), 8.82 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H)¡ m/z (ESI) 347.1 [M+H]+.

/V-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.97 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 4.03 (s, 3H), .28 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.31 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 46.2 [M+H]+. 9-lsopropil-/ /-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.74 (d, 6H), 3.76 (s, 3H), 5.95 (m, 1 H), .53 (m, 1 H), 7.14 (m, 2H), 7.50 (m, 1 H), 8.16 (m, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 8.88 (m, H), 9.23 (s, 1 H); m/z (ESI) 362.1 [M+H]+.

A/-(4-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin--amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 0.93 (m, 4H), 1.53 (t, 3H), 2.80 (m, 1 H), .00 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), .88 (s, H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+.

/V-(3-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2- amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 2.41 (s, 6H), 2.72 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.48 (q, 2H), 6.90 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.74 (m, 1 H), 7.87 (d, 2H), 8.80 (m, 3H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 9-Etil-/V-(3-(2-(piperidin-1-inetoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2- amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (t, 3H), 1.90 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 4.42 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.70 (dd, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 8.07 (d, 2H), 8.88 (m, 3H); m/z (ESI) 444.2 [M+H]+. 9-Metil-/V-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.73 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.49 (d, 2H), 8.94 (s, 1 H), 8.96 (d, 2H); m/z (ESI) 346.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-A/-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina d?, 300 MHz, CD3OD) 1.20 (t, 3H), 1.49 (t, 3H), 2.58 (q, 2H), 4.37 (q, 2H), 6.81 (d, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.23 (dd, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 8.76 (s, 1 H)¡ m/z (ESI) 360.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/\/-p-tolil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.38 (t, 3H), 2.25 (s, 3H). 4.79 (q, 2H), 6.91 (bs, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.33 (d, 1 H), 7.73 (d, 2H), 8.39 (d, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H)¡ m/z (ESI) 347.1 [M+H]+. 9-Metil-8-(pirid¡n-4-il)-/V-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina (d?> 300 MHz, CD3OD) 2.01 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.69 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 8.84 (m, 3H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+. 9-Metil-8-(piridin-4-il)-/V-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina (d?> 300 MHz, CD3OD) 2.03 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.00 (d, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.18 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.89 (m, 2H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+.

A/-(3-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 Hz, CD3OD) 4.08 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.91 (m, 2H), 8.46 (d, 2H), 8.94 (s, 1 H), 8.98 (d, 2H); m/z (ESI) 332.1 [M+H]+.

A -(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)acetamida (d?, 300 ???, CD3OD) 1.53 (t, 3?), 2.00 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+.

/V-(3-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)acetamida (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.02 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.99 (d, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.39 (d, 2H), 8.88 (s, 1 H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+.

N-(4-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 4.05 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 7.44 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.91 (m, 3H); m/z (ESI) 332.3 [ +Hf . 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-A/-(4-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina (d?> 300 MHz, CD3OD) 1.68 (t, 3H), 4.59 (q, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.57 (m, 1 H), 7.91 (m, 2H), 8.14 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H); m/z (ESI) .

/V-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.45 (t, 3H), 3.02 (s, 6H), 3.63 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.73 (dd, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.59 (m, 1 H), 8.27 (d, 2H), 8.89 (s, 1 H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 404.1 [M+H]+. 9-Metil-/V-(4-(piperidin-1-¡lmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 2.59 (m, 4H), 3.62 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.78 (d, 2H), 8.82 (s, 1 H); m/z (ESI) 400.1 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(3,5-difluorofenil)-9-etil-9/-/-purin-2- amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 4.83 (q, 2H), 6.75 (m, 1 H), 6.98 (bs, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.66 (m, 2H), 8.42 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.29 (s, 1 H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+.

/V-(4-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2- amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.05 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.79 (s, H), 8.91 (s, 2H)¡ m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N-fenil-9H-purin-2-amma (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.10 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 3.01 (s, 3\ 3.79 (m, 1 H), 6.97 (m, 1 H), 7.27 (m, 2H), 7.44 (m, 1 H), 7.74 (m, 2H), 8.31 ( 1 H), 8.76 (s, 1 H); m/z (ESI) 359.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,5-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.50 (t, 3H), 4.94 (q, 2H), 6.78 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 8.37 (m, 2H), 8.97 (s, 1 H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-N-(3-(2-morfolinetoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/- -purin- 2-am¡na (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.74 (m, 1 H), 3.85 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 6.72 (dd, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 8.57 (m, 2H), 8.89 (s, 1 H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 458.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirim¡din-4-il)-/V-(3.4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 4.81 (q, 2H), 6.93 (bs, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.45 (m, 1 H), 8.07 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 10.04 (s, 1 H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2,3-difluorofenin-9-etil-9H-Durin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1 .51 (t, 3H), 4.89 (q, 2H), 6.97 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+. 8-(2-Aminop¡rimidin-4-il)-A/-(4-fluorofenil)-9-metil-9/-/-pur¡n-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 4.24 (s, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.79 (m, 2H), 8.37 (d, 1 H), 8.87 (s, 1 H)¡ m/z (ESI) 337.3 [M+H]+. ter-Butil 4-(9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino) bencilcarbamato (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.02 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 3.73 (m, 1 H), 4.22 (s, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.84 (s, 1 H), 8.90 (d, 2H); m/z (ESI) 458.2 [M+H]+. 9-Metil-/\/-(3-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.98 (d, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.17 (d, 2H), 8.86 (s, 1 H), 8.87 (d, 2H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+.

N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.42 (t, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.10 (t, 2H), 4.37 (q, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.92 (d, 2H), 8.74 (m, 3H); m/z (ESI) 360.1 [M+H]+. 9-Etil-N-(3-((etilamino)metil)fenil)-8-(p¡ridin-4-il)-9H-purin-2-am¡na (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.28 (t, 3H), 1.49 (t, 3H), 2.95 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.44 (q, 2H), 7.08 (d, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.85 (m, 4H), 8.80 (m, 3H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/V-m-tolil-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.34 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 3.94 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.71 (m, 2H), 7.89 (s, 1 H), 8.50 (m, 1 H), 8.96 (m, 1 H); m/z (ESI) 359.3 [M+H]+.

A/-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9 - -purin-2-ilamino)fenetil)acetamida (d?) 300 MHz, CD3OD) 1.93 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.22 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.85 (s, 1 H), 8.9 (d, 2H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(3,4-climetilfenil)-9-etil-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 4.69 (q, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.10 (bs, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.59 (m 1H), 7.62 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H); m/z (ESI) 361.3 [M+H]+.

A/-(3-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-¡l)-9/-/-purin-2-ilamino)bencil) acetamida (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.94 (d, 2H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+.

/V-(4-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin- 2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1 .51 (t, 3H), 1.75 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 3.61 (m, 1 H), 4.18 (s, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.96 (m, 4H), 8.84 (m, 3H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)- S/-(2-cloro-5-fluorofenil)-9-ciclopropil-9 -/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, d6DMSO) 1.08 (m, 4H), 3.77 (m, 1 H), 6.94 (m, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 8.26 (m, 1 H), 8.42 (d, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 8.94 (s, H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-/V-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CDCI3) 1.11 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 3.92 (m, 4H), 6.78 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.06 (m, 1H), 9.46 (m, 1H), 10.97 (s, 1H); m/z (ESI) 360.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/N/-(2,3-dimet¡lfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.32 (t, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 4.69 (q, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.88 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 361.1 [M+H]+.

A/-(2,3-Dihidrobenzorbin ,41dioxin-6-il)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (t, 3H), 4.25 (m, 4H), 4.45 (q, 2H), 6.81 (d, 1 H), 7.08 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 8.12 (d, 2H), 8.80 (s, 1 H), 8.88 (d, 2H)¡ m/z (ESI) 375.3 [M+H]+. 3-(2-(3-Metoxifenilamino)-8-(pirimidin-4-il)-9/-/-purin-9-¡Qpropanonítrilo (d?, 300 MHz, CDCI3) 3.17 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.15 (m, 2H), 6.98 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 8.38 (m, 2H), 8.74 (s, 1 H), 9.00 (m, 2H), 9.38 (m, 1 H); m/z (ESI) 373.2 [M+H]+. 9-Etil-A/-(3-etil†enin-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CDCI3) 1.23 (t, 3H), 1.58 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 3.08 (s, 3H), 4.88 (q, 2H), 7.00 (d, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.76 (m, 1 H), 8.20 (m, 1 H), 8.80 (s, 1 H). 9.25 (bs, 1 H), 9.90 (bs, 1 H); m/z (ESI) 375.3 [M+H]+ 9-Etil-/V-(4-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (5H, 300 MHz, CD3OD) 1 .30 (t, 3H), 1.55 (t, 3H), 3.15 (q, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.90 (m, 3H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 9-Metil-A/-(4-(2-morfolinetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?? 300 MHz, CD3OD) 3.06 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.92 (m, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 8.85 (s, 1 H), 8.90 (d, 2H); m/z (ESI) 416.2 [M+H]+. 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-fenil-9/- -purin-2-amina (d?, 300 MHz, CDCI3) 1.01 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 3.51 (m, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.84 (m, 3H), 7.97 (s, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 1 1.4 (s, 1 H); m/z (ESI) 363.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-9/- -purin- 2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.40 (t, 3H), 2.16 (s, 3H). 4.80 (q, 2H), 6.96 (bs, 2H), 7.17 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.94 (s, 1 H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+. 9-Metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9 -/- purin-2-amina (d?? 300 MHz, CD3OD) 2.56 (s, 3H), 2.71 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 3.63 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.77 (d, 2H), 8.79 (s, 1 H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(3,5-dimetilfenin-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.42 (t, 3H), 2.30 (s, 6H). 4.79 (q, 2H), 6.60 (s, 1 H), 7.03 (bs, 2H), 7.35 (d, 1 H), 7.50 (s, 2H), 8.40 (d, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H); m/z (ESI) 361.3 [M+H]+. 9-Metil-/V-(4-(morfolinmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 3.20 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.88 (d, 2H), 8.90 (s, 1 H); m/z (ESI) 402.3 [M+H]+.

A/-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-in-9/-/-purin-2-amina (d?> 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 2.92 (s, 6H), 4.38 (s, 2H), 4.53 (q, 2H), 7.16 (d, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.95 (m, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.91 (m, 3H); m/z (ESI) 374.2 [ +H]+. 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-/N/-(4-fluoro-3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.56 (t, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.44 (q, 2H), 7.03 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.33 (dd, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H)¡ m/z (ESI) 380.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(3-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.46 (t, 3H), 4.84 (q, 2H), 6.92 (m, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 8.06 (m, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H); m z (ESI) 367.2 [M+H]+.

/V-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-/\/-metilacetamida (d?, 300 MHz, CD3OD, Isómeros rotacionales) [1.79 (s) & 2.07 (s), 3H, isómeros rotacionales], 2.85 (m, 2H), [2.95 (s) & 3.00 (s), 3H, isómeros rotacionales], 3.62 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.75 (m, 2H), 8.36 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.88 (s), 1 H, isómeros rotacionales], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 402.3 [M+Hf. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(4-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.07 (m, 4H), 3.74 (m, 1 H), 7.00 (bs, 2H), 7.24 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.96 (m, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 9.39 (s, 1 H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-/\/-(4-(2-(metilamino)et¡l)fenil)-8-(pirid¡n-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.05 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.76 (m, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.66 (m, 2H), 8.90 (s, 1 H), 8.98 (d, 2H); m/z (ESI) 486.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-A/-(2-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.01 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 3.78 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.19 (m, 2H), 8.40 (d, 2H), 8.43 (m, 1 H), 8.60 (m, 3H); m/z (ESI) 347.2 [M+H]+. 9-Etil-/V-(4-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amin (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.32 (t, 3H), 1.53 (t, 3H), 2.98 (t, 2H), 3.12 (q, 2H), 3.28 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.92 (s, 2H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 9-Etil-/V-(4-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?? 300 MHz, CD3OD) 1.41 (d, 6H), 1.53 (t, 3H), 3.44 (m, 1 H), 4.18 (s, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.92 (m, 3H)¡ m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 9-Metil-A/-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-in-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.66 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.59 (m, 8H), 4.03 (s, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.35 (d, 2H), 8.88 (s, 1 H), 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 429.2 [M+H)+.

A/-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 4.02 (s, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), .35 (d, 2H), 8.85 (s, 1 H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 321.3 [M+H]+. 9-Ciclopropil-A/-fen¡l-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.17 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 3.88 (m, 1 H), .20 (m, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.99 (m, 2H), 8.59 (m, 2H), 8.99 (s, 1 H), 9.02 (m, H); m/z (ESI) 329.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-¡n-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.38 (t, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 4.79 (q, 2H), 6.98 (bs, 2H), 7.13 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.57 (d 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.89 (d, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.68 (s, 1 H); m/z (ESI) 373.3 [M+H]+. 9-Etil-/\/-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-8-(pirid¡n-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.27 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.75 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.46 (m, 1 H), 6.97 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.82 (s, 1 H), 8.91 (d, 2H); m/z (ESI) 391.2 [M+Hf.

A/-(3-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1 .56 (t, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.15 (d, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.93 (dd, 1 H), 8.34 (d, 2H), 8.94 (s, 1 H), 8.98 (d, 2H); m/z (ESI) 346.1 [M+H]+.

A/-(3-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin- 2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 1.70 (m, 6H), 2.20 (m, 2H), 3.62 (m, 1 H), 4.22 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 7.18 (d, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.93 (m, 2H), 8.29 (d, 2H), 8.95 (m, 3H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+. 9-Metil-/V-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?? 300 MHz, CD3OD) 2.75 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 4.08 (s, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 8.67 (d, 2H), 9.02 (s, 1 H), 9.08 (d, 2H); m/z (ESI) 360.1 [M+H]+.

A/-(4-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin- 2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (t, 3H), 1.70 (m, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.56 (m, 1 H), 4.48 (q, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.85 (s, 1 H), 8.94 (b, 2H); m/z (ESI) 428.3 [M+H]+. 9-Metil-A/-f3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.73 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 6.88 (d, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.68 (m, 2H), 7.92 (m, 2H), 8.77 (m, 3H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-A/-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.26 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.98 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.57 (d, 1 H), 7.97 (m, 2H), 8.56 (d, 1 H), 8.96 (s, 1 H); m/z (ESI) 377.2 [M+H]+. 9-Metil-8-(piridin-4-il)-/V-(4-(pirrolidin-1-ilmetinfenil)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.00 (m, 2H), 2.19 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.90 (d, 2H), 8.91 (s, 1 H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-/V-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.39 (m, 7H), 2.83 (q, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.99 (m, 1 H), 7.06 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.71 (m, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.54 (m, 1 H), 8.97 (s, 1 H); m/z (ESI) 387.3 [M+H]+. 8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.48 (t, 3H), 4.35 (q, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.72 (m, 2H), 8.31 (m, 2H), 8.76 (s, 1 H); m/z (ESI) 350.2 [M+H]+.

A/1-(8-(2-Am¡nopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)-A/3./\/3-dimetílbenceno-1 ,3-diamina (d?, 300 MHz, d6DMSO) 1.10 (m, 4H), 3.00 (s, 6H), 3.70 (m, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 7.0-7.4 (m, 4H), 7.36 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 8.90 (s, H), 9.74 (s, 1 H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+.

/V-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin- 2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 0.91 (m, 4H), 1.55 (t, 3H), 2.81 (m, 1 H), 4.32 (s, 2H), 4.55 (q, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.93 (m, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.91 (m, 3H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,4-difluorofenil)-9-etil-9/-/-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.33 (t, 3H), 4.71 (q, 2H), 6.91 (bs, 2H), 7.08 (m, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.76 (m, 1 H), 8.39(d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H); m/z (ESI) 369.2 [M+H]+.

A/-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida d?. 300 MHz, CD3OD) 1.03 (m, 2H), 1 .29 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.74 (m, 1 H), 7.23 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 8.45 (m, 2H), 8.84 (s, 1 H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 414.2 [M+Hf .

A/-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)fenetil)-/\/-metilacetamida (d?, 300 MHz, CD3OD, Isómeros rotacionales) 1.53 (m, 3H), [1.79 (s) & 2.07 (s), 3H, isómeros rotacionales], 2.87 (m, 2H), [3.00 (s) & 3.06 (s), 3H, isómeros rotacionales], 3.62 (m, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.74 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.88 (s), 1 H, isómeros rotacionales], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 416.3 [M+H]+.

/V-(4-(9-Met¡l-8-(p¡ridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamíno)bencil)acetamida (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.02 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.64 (d, 2H), 8.99 (s, 1 H), 9.06 (d, 2H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 9-Etil- V-(4-(2-(piperidin-1-il)etoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.50 (t, 3H), 1.85 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 3.57 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.37 (t, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.82 (s, 1 H), 8.87 (d, 2H); m/z (ESI) 444.2 [M+H]+.

N-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?. 300 MHz, CD3OD) 3.45 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.80 (s, 1 H), 8.91 (d, 2H); m/z (ESI) 377.3 [M+H]+. 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-isopropil-A/-(3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CDCI3) 1.77 (d, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.68 (m, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 7.26 (m, 2H), 7.38 (m, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.65 (m, 2H), 1 1.3 (s, 1 H); m/z (ESI) 395.1 [M+H]+. 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-isopropil-A/-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.95 (d, 6H), 4.00 (s, 3H), 4.95 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.40 (m, 3H), 7.72 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.99 (s, 1 H); m/z (ESI) 376.5 [M+H]+. 9-Etil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1 .53 (t, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.99 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 4.50 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.89 (s, 1 H), 8.94 (d, 2H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 9-Etil-/V-(4-(2-morfolinetoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (t, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.40 (t, 2H), 4.45 (q, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.86 (s, 1 H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 446.2 [M+H]\ 8-(2-Aminopiridin-4-il)-/\/-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.57 (t, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.31 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.43 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.87 (s, 1 H); m/z (ESI) 368.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2-clorofenil)-9-etil-9/-/-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.37 (t, 3H), 4.72 (q, 2H), 6.94 (bs, 2H), 7.15 (m, 1 H), 7.35 (m, 2H), 7.50 (d, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.90 (s, 2H); m/z (ESI) 367.3 [M+H]+. 9-Metil-/V-(3-(piperidin-1 -ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.53 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.02 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 7.17 (d, 1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.96 (m, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.91 (s, 1 H), 8.94 (b, 2H); m/z (ESI) 400.2 [M+H]+. 8-(6-Aminopiridin-3-in-9-eti)-A/-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.28 (t, 3H), 1.52 (t, 3H), 2.67 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.92 (d, 1 H), 7.19 (m, 2H), 7.55 (d, 1 H), 7.66 (m, 1 H), 8.29 (m, 2H), 8.75 (s, 1 H); m/z (ESI) 360.3 [M+H]+.

A/-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)-A/-metilacetamida (d?, 300 MHz, CD3OD, Isómeros rotacionales) 1.05 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), [2.18 (s) & 2.21 (s), 3H, isómeros rotacionales], [2.94 (s) & 3.02 (s), 3H, isómeros rotacionales], 3.76 (m, 1 H), [4.58 (s) & 4.61 (s), 2H, isómeros rotacionales], 7.25 (m, 2H), [7.85 (d) & 7.91 (d), 2H, isómeros rotacionales], 8.59 (m, 2H), [8.87 (s) & 8.88 (s), 1 H, isómeros rotacionales], 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 414.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-in-/V-(2-(tiofen-2-il)etin-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CDCI3) 0.92 (m, 2H), 1.18 (m, 2H) 3.20 (t, 2H), 3.42 (m, 1 H), 3.79 (q, 2H), 5.48 (bt, 1 H), 6.87 (m, 1 H), 6.94 (m, 1 H), 7.15 (dd, 1 H), 7.86 (d, 2H), 8.69 (s, 1 H), 8.77 (d, 2H); m/z (ESI) 363.2 [M+H)+. /V-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-/\/-metilacetamida (d?, 300 MHz, CD3OD, Isómeros rotationales) 1.04 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), [1.80 (s) & 2.07 (s), 3H, isómeros rotacionales], 2.90 (m, 2H), [2.95 (s) & 3.00 (s), 3H, isómeros rotacionales], 3.62 (m, 2H), 3.74 (m, 1 H), 7.22 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 8.55 (m, 2H), [8.85 (s) & 8.86 (s), 1 H, isómeros rotacionales], 8.92 (d, 2H); m/z (ESI) 428.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2,6-difluorofenil)-9-etil-9/-/-purin-2-amina (d?? 400 MHz, d6DMSO) 1.32 (t, 3H), 4.70 (q, 2H), 6.94 (bs, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 8.40 (d, 1 H), 8.84 (s, 1 H), 9.22 (s, 1 H); m z (ESI) 369.1 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(4-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6D SO) 1 .39 (t, 3H), 4.80 (q, 2H), 6.94 (bs, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.89 (d, 2H), 8.41 (d, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 9.70 (s, 1 H); m/z (ESI) 367.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.18 (m, 2H), 1.35 (m, 2H), 3.84 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.59 (m, 2H), 8.48 (m, 2H), 8.89 (s, 1 H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. 9-Metil-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 3.02 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.60 (m, 8H), 4.1 1 (s, 3H), 7.08 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.86 (dd, 1 H), 8.40 (d, 2H), 8.96 (s, 1 H), 8.99 (d, 2H); m/z (ESI) 429.2 [M+H]+. 9-Etil-A/-(3-((isopropilamino)metil)fenil 8-(pirid»n-4-in-9/- -purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.40 (d, 6H), 1 .51 (t, 3H), 3.48 (m, 1 H), 4.20 (s, 2H), 4.47 (q, 2H), 7.12 (d, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.90 (m, 2H), 8.04 (m, 2H), 8.86 (m, 3H); m/z (ESI) 388.2 [M+H]+.

A/-(2-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenoxi)etil) acetamida (d?, 300 MHz, CD3OD) 1 .98 (s, 3H), 3.57 (t, 2H), 3.99 (s, 2 4.06 (m, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.81 (s, 1 H), 8.87 2H); m/z (ESI) 404.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,5-dimetilfenin-9-etil-9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.35 (t, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 4.70 (q, 2H), 6.88 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); m/z (ESI) 361.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-fluoro-2-metilfenil)-9-/-purin- 2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.31 (t, 3H), 2.23 (s, 3H).4.68 (q, 2H), 6.90 (bs, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.50 (m, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.94 (s, 1H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+.

/V-(4-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-in-9/-/-purin- 2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 0.92 (m, 4H), 1.54 (t, 3H), 2.79 (m, 1 H), 4.29 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.90 (m, 3H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+. 9-Ciclopropil-8-(pirimidin-4-il)-/\/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/- -purin-2-amina (d?, 300 MHz, CDCI3) 1.05 (m, 2H), 1.28 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.86 (m, 3H), 6.96 (m, 2H), 7.17 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 9.05 (m, 1 H), 9.12 (m, 1 H), 9.46 (s, 1 H); m/z (ESI) 364.1 [M+H]+.

/V-(4-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-9-eti)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.51 (t, 3H), 3.01 (s, 6H), 3.61 (t, 2H), 4.36 (t, 2H), 4.46 (q, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 8.1 1 (d, 2H), 8.83 (s, 1 H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 404.2 [M+H]+.

A/-(Benzofd1tiazol-6-il)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.07 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 3.79 (m, 1 H), 7.81 (dd, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 8.49 (d, 2H), 8.92 (m, 3H), 8.97 (s, 1 H), 9.10 (s, 1 H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+. 9-Etil-N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.55 (t, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.51 (q, 2H), 7.06 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 8.25 (d, 2H), 8.88 (s, 1 H), 8.93 (b, 2H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-in-9-etil-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, d6DMSO) 1.36 (t, 3H), 1.98 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 4.72 (q, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.11 (m, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.60 (d 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H); m/z (ESI) 373.3 [M+H]+. 9-Etil-/V-(4-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.34 (d, 6H), 1.53 (t, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.42 (m, 1 H), 4.48 (q, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.15 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 402.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9 -/-purin-2-amina (d?, 300 Hz, d6DMSO) 1.05 (m, 4H), 3.70 (m, 1 H), 7.20 (m, 4H), 7.84 (m, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.50 (s, 1 H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+.

A/-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 7.06 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.41 (d, 2H), 8.87 (m, 3H); m/z (ESI) 307.2 [M+H]+. 3-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(3-metoxifenilamino)-9/-/-purin-9-iQpropanonitrilo (d?, 300 MHz, CD3OD) 3.37 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.30 (m, 2H), 6.79 (m, 1 H), 7.41 (m, 2H), 7.79 (m, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 9.08 (s, 1 H)¡ m/z (ESI) 388.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-metil-9/--purin-2-amina (d?? 300 MHz, CD3OD) 3.99 (s, 3H), 7.08 (m, 2H), 7.42 (dd, 1H), , 1H), 7.80 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.84 (s, 1H); m/z (ESI) 336.3 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-//-(3-etilfenil)-9/-/-purin-2- (d?.300 Hz, CD3OD) 1.33 (m, 2H), 1.42 (m, 5H), 2.82 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 373.3 [M+H]+.

A/-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 5.28 (q, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.77 (m, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.90 (m, 3H); m/z (ESI) 389.2 [M+H]+. 9-Etil-/V-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 8.88 (m, 3H); m/z (ESI) 360.2 [M+H]+. -(3-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)acetamida (d?) 300 MHz, CD3OD) 1.54 (t, 3H), 2.01 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 4.52 (q, 2H), 6.99 (d, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.29 (d, 2H), 8.88 (s, 1 H), 8.93 (d, 2H); m/z (ESI) 388.3 [M+H]+. 9- etil-8-(piridin-4-il /V-(3-(pirrolidin-1-i)metil)feniQ-9H-purin-2- amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 2.04 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.18 (d, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.97 (m, 2H), 8.43 (d, 2H), 8.94 (s, 1 H), 8.96 (d, 2H); m/z (ESI) 386.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(5-fluoro-2-metilfenil)-9/-/-purin- 2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.36 (t, 3H), 2.25 (s, 3H).4.74 (q, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.08 (bs, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.97 (s, 1H); m/z (ESI) 365.3 [M+H]+. 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/-/-purin- 2-amina (d?, 300 MHz, CDCI3) 0.98 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 9.65 (s, 1H); m/z (ESI) 397.1 [M+H]+. 9-Metil-N-(3-(2-morfolinetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 3.12 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.08 (m, 2H), 6.99 (d, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 8.23 (d, 2H), 8.85 (s, 1 H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 416.2 [M+H]+. 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-etil-A/-(3-etilfenil)-9/-/-purin-2-amina d?, 300 MHz, CDCI3) 1 .27 (t, 3H), 1.52 (t, 3H), 2.68 (q, 2H), 4.36 (q, 2H), 6.95 (d, 1 H), 7.30 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.75 (s, 1 H), 8.60 (d, 2H), 8.76 (s, H); m/z (ESI) 379.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.02 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 3.78 (m, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.31 (m, 2H), 8.43 (m, 2H), 8.79 (s, 1 H); m/z (ESI) 397.2 [M+H]+. /\/-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.06 (m, 2H), 1.31 (m, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.76 (m, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 8.62 (m, 2H), 8.89 (s, 1 H), 8.97 (d, 2H); m/z (ESI) 372.1 [M+H]+.

A/-Ciclopentil-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.11 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.74 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.80 (d, 2H); m/z (ESI) 321.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimid¡n-4-¡l)-9-ciclopropil-/\/-(3-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.10 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.79 (s, 1H); m/z (ESI) 363.3 [M+H]+. (d?, 300 ???, CDCI3) 0.92 (m, 2?), 1.18 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.77 (q, 2H), 5.48 (bt, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 8.86 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.77 (d, 2H); m/z (ESI) 363.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(3-clorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2- amina (d?> 300 MHz, CD3OD) 1.33 (m, 2H), 1.48 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 9.01 (m, 1H);m/z(ESI) 379.2 [M+H]+.

/V-(4-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.54 (t, 3H), 4.10 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.90 (s, 1 H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 346.2 [M+H]+.

A/-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencin-2.2.2- trifluoroacetamida (d?, 300 MHz, CD3OD) 4.00 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 8.17 (d, 2H), 8.84 (s, 1 H), 8.86 (d, 2H); m/z (ESI) 428.2 [M+H]+. 9-Etil-A/-(3-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1 .36 (d, 6H), 1.53 (t, 3H), 3.01 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.31 (m, 1 H), 4.49 (q, 2H), 7.00 (d, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.78 (dd, 1 H), 8.14 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.89 (d, 2H); m/z (ESI) 402.3 [M+H]+. 9-Metil-/\/-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 3.54 (m, 8H), 4.07 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 7.19 (d, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.44 (d, 2H), 8.92 (s, 1 H), 8.96 (bs, 2H); m/z (ESI) 401.2 [M+Hf. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/V-fenil-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.1 1 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 3.71 (m, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 7.24 (m, 2H), 7.50 (m 1 H), 7.74 (m, 2H), 8.28 (m, 1 H), 8.75 (s, 1 H); m/z (ESI) 345.2 [M+H]+. 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-f)uorofenil)-9H-purin-2-amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.63 (t, 3H), 5.04 (q, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.86 (d, 1 H), 7.93 (m, 2H), 8.49 (d, 1 H), 9.02 (s, 1 H); m/z (ESI) 351.2 [M+H]+. 9-Metil-A/-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (d?> 300 MHz, CD3OD) 3.07 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.64 (m, 8H), 4.04 (s, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.42 (d, 2H), 8.89 (s, 1 H), 8.94 (bs, 2H); m/z (ESI) 415.2 [M+H]+. 8-(Piridin-4-il)-A/-(2-(tio†en-2-il)etil)-9H-purin-2-amina (6H> 300 MHz, CD3OD) 3.14 (t, 2H), 3.69 (t, 2H) 6.84 (m, 2H), 7.12 (m, 1 H), 8.20 (d, 2H), 8.70 (s, 1 H), 8.76 (d, 2H); m/z (ESI) 323.2 [M+H]+.

/V-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2- amina (d?, 300 MHz, CD3OD) 1.52 (t, 3H), 2.87 (s, 6H), 4.28 (s, 2H), 4.51 (q, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.33 (d, 2H), 8.87 (s, 1 H), 8.95 (d, 2H); m/z (ESI) 374.2 [M+H]+. 8-(2-Aminop¡rimidin-4-il)-9-et¡l-A/-(5,6,7,8-tetrahidronattalen-1-il)- 9H-purin-2-amina (d?, 400 MHz, d6DMSO) 1.32 (t, 3H), 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.70 (q, 2H), 6.88 (d, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 7.35 (m, 4H), 8.38 (d, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H); m/z (ESI) 387.3 [M+H]+.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula en donde R1 se selecciona de arilo, heteroarilo, alquilo de CrC-??, arilo sustituido, heteroarilo sustituido, y alquilo de C Ci0 sustituido; n se selecciona de 0, 1 y 2; R1a es hidrógeno o metilo; R2 se selecciona de; hidrógeno; alquilo de Ci-C6; y alquilo de C C6 sustituido con CN, alcoxi inferior, o flúor; y R3 se selecciona de arilo sustituido con uno o dos alcoxi, y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, hidroxilo, hidroxilo alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, y acilamino alcoxicarbonilo, y halógeno. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona de heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, y acilamino. compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque R1 se selecciona de arilo, heteroarilo, y alquilo de C1-C10, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de: alquilo, halo, alcoxi inferior, haloalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, mercapto, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, acilamino, y acilaminoalquilo, oxalquilo, heterociclilalquilo, dialquilaminoalcoxi, (alquil)(acil)aminoalquilo, trifluorometoxi, acilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de: metilendioxi, halógeno, alquilo, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, oxalquilo, dialquilaminoalcoxi, (alquil)(acil)aminoalquilo, trifluorometoxi, acilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, y donde es un heterociclo de nitrógeno; y q es 1-3. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es fenilo o fenilo sustituido con metilendioxi, alquilo inferior, halógeno, alquilo, aminometilo, alquilaminometilo, dialquilaminometilo, acilamino, y acilaminoalquilo. 6 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es tienilo y n es 2. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R es alquilo inferior y n es 0, 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1a es H. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n is 0. 10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 se selecciona de alquilo de CrC3, alquilo de C1-C3 fluorado, y ciano alquilo de C1-C3. 11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R2 se selecciona de ciclopropilo, isopropilo, 2-cianoetilo, etilo, trifluoroetilo, hidrógeno, y metilo. 12 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R3 se selecciona de heteroarilo de nitrógeno y heteroarilo de nitrógeno sustituido. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es la fórmula II en donde X se selecciona de CH, C-halógeno, y nitrógeno, Y se selecciona de H, halógeno, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, NHAc, OH, OMe, OEt, Me, y Et. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y se selecciona de H, NH2, and NHMe. 15 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es fenilo substitutido. 16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R3 se selecciona de 4-piridinilo, 2-aminopirimidin-4-ilo y 2-(metilamino)pirimidin-4-ilo. 17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R3 se selecciona de 4-piridilo, 4-pirimidinilo, 4- (2-aminopirimidilo), y 4-(2-aminopiridinilo). 18 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 se selecciona de fenilo y fenilo substituido con alcoxi, halógeno, aminoalquilo, o acilaminoalquilo; n se selecciona de 0,1 , y 2; R a es hidrógeno; R2 se selecciona de ciclopropilo, isopropilo, etilo, 2-ciano-etilo, hidrógen, y metilo; y R3 se selecciona de 4-piridilo 4-pirimidinilo, 4-(2-aminopirimidilo), y 4-(2-aminopiridinilo). 19.- Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20.- El uso de una formulación farmacéutica de la reivindicación 19 para la elaboración de un medicamento úitl para la prevención o tratamiento de diabetes del tipo 2 en un paciente. 21 - El uso de una formulación farmacéutica de la reivindicación 19 para la elaboración de un medicamento úitl para la prevención o tratamiento de trastornos metabólicos en un paciente. 22. - El uso como se reclama en la reivindicación 21 , en donde dicho trastorno es obesidad. 23. - El uso de una formulación farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la elaboración de un medicamento útil para la prevención o tratamiento de trastornos de la alimentación, caquexia, mellitus, oestoartritis, cálculos biliares, apnea del sueño, trastornos neurodegenerativos, y cáncer en un paciente. 24 - El uso de cualquier compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 8 para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad de Mnk2. 25. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado además porque es para uso en terapia. 26. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizado además porque es para la prevención o tratamiento de trastornos metabólicos, diabetes, obesidad, y leucemia. 27.- El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos metabólicos, diabetes, obesidad y leucemia. 28 - El uso de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la elaboración de un medicamento útil para inhibir la actividad de Mnk1. 29.- El uso de cualquiera de los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la elaboración de un medicamento úitl para inhibir la actividad de Flt-3. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de: 9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-/\/-m-tolil-9H-purin-2-amina¡ A/-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benc¡l)-/V-metilacetamida; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-/V-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-9H-purin-2-amina; fer-Butil 4-(9-ciclopropil-8-(pir¡din-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)fenetilcarbamato¡ 9-Et¡l-A/-(4-fluoro-3-metoxrfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina¡ A/-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)-/V-metilacetamida; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-(4-etilfenil)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-A/-(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-A/-(3-(trifluorometoxi)fenil)-9H-purin-2-amina, 9-Etil-A/-(3-(2-morfolinetoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-/\/-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin- 4-il)-9H-purin-2-amina; /\/-(3-(2-(C'iclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina¡ /V-(3-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-lsopropil-/V-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(8-(2-Am¡nop¡rimid¡n-4-¡l)-9-c¡cloprop¡l-9/-/-purin-2-¡l)qu¡nolin-6-amina; /V-(3-Clorofenil)-9-ciclopropil-8-(2-(metilam¡no)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/\/-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/- enetil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(3-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-isopropil-/ /-(3-metox¡fenil)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-/\/-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; ?/-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2,4-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(3-(2-(etilamin)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9 - -purin-2-amina; 9-Metil-A/-(3-(morfolinmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Metil-/V-(4-(2-(piperidin-1 -il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; A/-(4-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-(4-fluorofenil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-o-tolil-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(3-etilfenil)-9/- -purin-2-amina; ?/-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-il)quinolin-8-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-¡l)-/V-(4-fluorofenil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purin-2-amina; ?/-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(3-etilfenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-lsopropil-A/-(3-metoxifenil)-8- (pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-il)isoquinolin-5-am'ina; A/-(3-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(3-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Metil-/V-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil- \/-(3-etilfenil)-9 -/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/\/-p-tolil-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/V-(3,4-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-8-(piridin-4-il)-/V-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9/-/-punn-2-amina; 9-Etil-/V-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9 -/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(3-fluoro-2-metilfenil)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-8-(piridin-4-il)-/V-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina; N-(3-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(pindin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/V-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-Metilbencil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; N-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)bencil)acetamida; /V-(3-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)acetamida; A/-(4-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/ /-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopindin-4-il)-9-etil-/V-(4-fluorofenil)-9/-/-punn-2-amina; N-(3-(2-(Dimetilamino)etoxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Metil-A/-(4-(piperidin-1 -ilmetil)fenil)-8-(pindin-4-il)-9H-punn-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(3,5-difluorofenil)-9-etil-9/-/-purin-2-amina; ?/-(4-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8- (2-(metilam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-A/-fenil-9H-purin-2-amina¡ 8-(2-Aminop¡rimid¡n-4-il)-A/-(2,5-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; 9-C¡clopropil-/V-(3-(2-morfol¡netoxi)fen¡l)-8-(pirid¡n-4-il)-9/-/-pur¡n-2-amina¡ 8-(2-Am¡nopir¡midin-4-il)-A/-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9/-/-punn-2-amina; 8-(2-Aminop¡rimid¡n-4-il)-/V-(2,3-d¡fluorofenil)-9-et¡l-9H-purin-2-am¡na; 8-(2-Am¡nop¡rim¡din-4-¡l)-/V-(4-fluorofen¡l)-9-metil-9/-/-purin-2-amina; feí-Butil 4-(9-c¡cloprop¡l-8-(p¡r¡din-4-¡l)-9/-/-pur¡n-2-ilamino)benc¡lcarbamato¡ 9-Ciclopropil-A/-(2,4-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-pur¡n-2-amina¡ 9-Metil-A/-(3-(2-(piperidin-1-il)etíl)fenil)-8-(p¡ridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-(2-Aminoet¡l)fenil)-9-etil-8-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-9H-purin-2-am¡na; 9-Etil-A/-(3-((et¡lam¡no)metil)fen¡l)-8-(p¡r¡din-4-il)-9/-/-punn-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-/T;-tolil-9H-purin-2-amina; A/-(4-(9-Met¡l-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-¡lamin)fenet¡l)acetamida; 8-(2-Aminop¡rim¡din-4-il)-/V-(3,4-d'imetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; A/-(4-Fluorofen¡l)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9/-/-purin-2-amina; ?/-(3-(9-Ciclopropil-8-(pir¡din-4-il)-9/-/-pur¡n-2-ilam¡no)bencil)acetamida¡ (4-(2-(4-Fluorofen¡lamino)-9-met¡l-9/-/-purin-8-¡l)pir¡din-2-¡l)metanol¡ N-{4-((Ciclopent¡lamino)met¡l)fenil)-9-etil-8-(p¡r¡din-4-il)-9/-/-pur¡n-2-amina¡ 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2-cloro-5-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina; ?/-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(2-(metilam¡no)p¡r¡mid¡n-4-¡l)-9H-pur¡n-2-amina¡ 9-C¡cloprop¡l-N-(3-metoxifen¡l)-8-(pirimid¡n-4-il)-9/-/-purin-2-amina; ?/1-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-pur¡n-2-il)- ?/4, A^-dimetilbencen-l ,4-diamina; 9-Metil-8-(piridin-4-il)-/V-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimid¡n-4-¡l)-A/-(2,3-dimet¡lfen¡l)-9-et¡l-9/-/-pur¡n-2-amina; A/-(2,3- Dihidroben2o[d][1 ,4]dioxin-6-il)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/- -purin-2-amina; 3-(2-(3-Metoxifenilamino)-8-(pirimidin-4-il)-9/-/-purin-9-il)propanonitrilo; 9-Etil-/V-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-A/-(4-(2-morfolinetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Clorop'iridin-4-'il)-9-ciclopropil-/\/-fenil-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8-(1-metil-1 -/-pirrol-2-il)- \/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/- -purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-9H-purin-2-amina; 9-Metil-A/-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)- 8- (piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(3,5-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; 9-Metil-/\/-(4-(morfolinmetil)fenil)-8-(piridin-4-'il)-9H-purin-2-amina; A/-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-A/-(4-fluoro-3-metoxifenil)-9 -/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(3-clorofenil)-9-etil-9 - -purin-2-amina; ?/-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)fenetil)-/V-metilacetamida; 8-(2-Aminopinmidin-4-il)-/\/-(4-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-punn-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina^ 9-Ciclopropil-/\/-(2-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(4-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Metil-A/-(4-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)fenil)-8-(pindin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-Fluorofenil)- 9- metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-fenil-8-(piridin-4-il)-9 - -purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2,3-dihidro-1/-/-inden-5-il)-9-etil-9H- purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-(2-metoxietoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; /N/-(3-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; ?/-(3-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-/V-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(pindin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 3-Etil-/V-(4-((metilamino)metil)fenil)-2-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-amina; ?/-(4-(2-(C¡clopent¡lam¡no)etil)fenil)-9-et¡l-8-(p¡ridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Met¡l-/V-(3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; ?/-(2-Fluorofenetil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/- -purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-/V-(3,4,5-trimetoxifenil)-9H-punn-2-amina; 9-Metil-8-(piridin-4-il)-/V-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-9 -y-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-/V-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-/V-(4-fluorofenil)-9 -/-purin-2-amina; A/1-(8-(2-Aminopinmidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin^-i -A^.A^-dimetilbenceno-l ,3-diamina; ?/-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A -(2,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(3,5-dimetox¡fen¡l)-8-(p¡rid'in-4-il)-9H-pur¡n-2-am¡na; A/-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida; A/-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-punn-2-ilamino)fenetil)-A/-metilacetamida; N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)acetamida, 9-Etil-/V-(4-(2-(piperidin-1 -il)etoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; /V-(4-(2-Metoxietoxi)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-isopropil-/ /-(3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-isopropil-/V-(3-metoxifenil)-9/- -purin-2-amina; 9-Etil-W-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(4-(2-morfolinetoxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-A/-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/\/-(2-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina; 9-Metil-/ /-(3-(pipendin-1-ilmetil)fenil)-8-(pindin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-/\/-(3-etilfenil)-9/-/-purin-2-amina; A/-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)bencil)-/ /-metilacetamida; 9-Ciclopropil-8-(piridin-3-il)-A -(2-(tiofen-2-il)etil)-9 - -purin-2-amina; N-(2,2-Dimetilbenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; A/-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-ilamino)fenetil)-/V-metilacetamida; 9-Ciclopropil-8-(tiazol-2-il)-/V-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,6-difluorofenil)-9-etil-9 -/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-W-(2-fluoro-4-metilfenil)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(4-cloroferiil)-9-etil-9/-/-punn-2-amina; 8-(2-Aminopinmidin-4-il)-A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amin 9-Metil-A/-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(3-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; ?/-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9/-/-punn-2-il)quinolin-5-amina; ?/-(2-(4-(9-Metil-8-(pirid¡n-4-¡l)-9H-purin-2-ilamino)fenox¡)etil)acetamida¡ 8-(2-Cloropir¡din-4-il)-9-ciclopropil-/V-(3-metoxifenil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,5-dimetilfenil)-9-etil-9/-/-punn-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-(4-fluoro-2-metilfenil)-9H-purin-2-amina; /V-(4-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(2-etilfenil)-9/-/-purin-2-amina; A/-(4-Metoxifenil)-9-metil-8-(pindin-4-il)-9/-/-purin-2- amina; 9-C¡clopropil-8-(pirim¡d¡n-4-il)-/V-(2-(tiofen-2-il)et¡l)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminop¡rim¡din-4-il)-9-etil-/V-(4-fluoro-3-metoxifen¡l)-9/- -pur¡n-2-am¡na; 9-C¡clopropil-8-(1 -met¡l-1 H-im¡dazol-5-il)-A/-(2-(t¡ofen-2-¡l)et¡l)-9H-purin-2-am¡na; /V-(Benzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)-9-ciclopropil-8-(pir¡d¡n-4-il)-9H-purin-2-am¡na; N-(4-(2-(D¡metilamino)etox¡)fen¡l)-9-et¡l-8-(pir¡d¡n-4-il)-9/-/-pur¡n-2-amina; ?/-(Benzo[d]tiazol-6-il)-9-cicloprop¡l-8-(p¡r¡din-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-fluoro-3-metox¡fenil)-8-(pirid¡n-4-¡l)-9H-purin-2-am¡na; 8-(2-Aminopirim¡din-4-¡l)-/V-(2,3-dihidro-1 /-/-¡nden-4-¡l)-9-etil-9H-purin-2-amina; ?/-(3-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-/V-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Et¡l-A/-(4-(2-(¡sopropilam¡no)etil)fenil)-8-(p¡r¡din-4-¡l)-9/-/-pur¡n-2-amina; 8-(2-Am¡nopirim¡din-4-¡l)-A/-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-c¡clopropil-9/-/-purin-2-amina; 3-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(3-metoxifenilamino)-9H-purin-9-il)propanonitrilo; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-A/-(4-fluorofenil)-9-metil-9/-/-purin-2-amina; /N/-(4-Fluorofenil)-8-(p¡ridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; /V-(4-Clorofenil)-9-cicloprop¡l-8-(p¡r¡din-4-¡l)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-(3-et¡lfenil)-9/-/-purin-2-amina; 9-Etil-A/-(4-((metilam¡no)met¡l)fen¡l)-8-(p¡rid¡n-4-¡l)-9H-purin-2-amina; A/-(4-Fluorofen¡l)-8-(pirid¡n-4-il)-9-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-9/-/-pur¡n-2-amina; A/-(3-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-punn-2-ilamino)bencil)acetamida; 9-Metil-8-(piridin-4-il)-A/-(3-(p'irrolidin-1 -ilmetil)fenil)-9H-punn-2-amina; 8-(2-Aminopirimid¡n-4-¡l)-9-etil- \/-(5-fluoro-2-met¡lfen¡l)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-/V-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopir¡mid¡n-4-¡l)-/\/-(5-cloro-2-fluorofenil)-9-c¡cloprop¡l-9H-purin-2-am¡na; 9- Metil-N-(3-(2-morfolinetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(2-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9 -/-pur'in-2-amina; 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-etil-A/-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; /V-(2-Metoxifenetil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-punn-2-amina; Etil-4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9/-/-purin-8-il)picolinato; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-amina; ?/-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; N-Ciclopentil-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-(3-fluorofenil)-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-/V-fenil-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-tl)-W-(3-clorofenil)-9-ciclopropil-9/-/-purin-2-amina; A/-(4-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; /\/-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9/-/-punn-2-ilamino)bencil)-2,2,2-trifluoroacetamida; 9-Etil-/V-(3-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; A/-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-A/-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-punn-2-amina; 9-Ciclopropil-/N/-isobutil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 9-Etil-8-(2-(metilamino)pinmidin-4-il)-/V- m-tolil-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/V-fenil-9H-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-8-(1 H-pirrol-2-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopinmidin-4-il)-9-etil-/\/-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-m-tolil-9/-/-purin-2-amina; 9-Metil-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina; 8-(Piridin-4-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/-/-purin-2-amina; ?/-(4- ((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 9-Ciclopropil-A/-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina; 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-9/-/-punn-2-amina.