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KR20080107466A - 대사 장애 치료용 8-헤테로아릴퓨린 ｍｎｋ2 억제제 - Google Patents

대사 장애 치료용 8-헤테로아릴퓨린 ｍｎｋ2 억제제 Download PDF

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KR20080107466A
KR20080107466A KR1020087024592A KR20087024592A KR20080107466A KR 20080107466 A KR20080107466 A KR 20080107466A KR 1020087024592 A KR1020087024592 A KR 1020087024592A KR 20087024592 A KR20087024592 A KR 20087024592A KR 20080107466 A KR20080107466 A KR 20080107466A
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KR
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purin
ethyl
pyridin
phenyl
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Application number
KR1020087024592A
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앤드루 지. 콜
마크-라레이 브레시아
조안 제이. 장
자히드 후세인
데이빗 제이. 딜러
악셀 메츠거
굴자르 아메드
이안 핸더슨
Original Assignee
파마코페이아, 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은 비만과 같은 대사 장애 및 당뇨병의 치료 및 예방에 유용한 8-헤테로아릴퓨린 Mnk2 억제제에 관한 것이다.

Description

대사 장애 치료용 8-헤테로아릴퓨린 ＭＮＫ2 억제제{8-Heteroarylpurine ＭＮＫ2 inhibitors for treating metabolic disorders}
본 발명은 대사성 질환의 치료 및 예방에 유용한 8-헤테로아릴퓨린 Mnk2 억제제에 관한 것이다.
대사에 영향을 미치는 주된 중요한 호르몬 중의 하나는 췌장의 랑게르한스섬의 베타 세포에서 합성되는 인슐린이다. 인슐린은 주로 기질을 저장하고, 이들이 분해되는 것을 방지하는 쪽으로 다수의 과정을 전환하면서, 대사의 방향을 조절한다[for reviews, see e.g. Shepherd, P.R. et al. (1998) Biochem. J. 333: 471-490; Alessi, D. R. & Downes, C. P. (1998) Biochim. Biophys. Acta 1436: 151-164]. 인슐린은 칼륨, 마그네슘 및 인산염과 같은 주요 미네랄뿐만 아니라, 글루코스 및 아미노산을 혈액으로부터 세포로 이동시키는데 관여하는 것으로 여겨진다. 또한 인슐인은 더 작은 구축 단위(building block unit)로부터 거대 분자의 합성에 관여하는 세포 내의 다양한 효소 반응을 조절하는 것으로 여겨진다. 인슐린 작용의 결핍(당뇨병)은 i) 에너지를 위해 글리코겐 및 글루코스 산화물 형태로 글루코스의 저장; (ii) 지방산 및 이 전구체로부터 지방의 합성 및 저장, 및 지방산 산화의 완성; 및 (iii) 아미노산으로부터 단백질의 합성에 있어 심각한 손 상을 야기할 수 있다.
당뇨병에는 두 가지 종류가 있다. 제1형은 인슐린의 투여가 요구되는 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM: 예전에 소아 당뇨병이라고 불림)이다. 상기 타입은 인슐린이 췌장으로부터 분비되지 않기 때문에 투여되어야만 한다. 제2형 당뇨병, 즉 비-인슐린-의존성 당뇨병(NIDDM)은 임상적으로 고혈당 및 인슐린 내성을 특징으로하며, 통상적으로 비만과 연관된다. 제2형 당뇨병은 글루코스에 대한 인슐린 분비 반응의 손상, 및 골격근에 의한 글루코스 흡수를 자극하고 간의 글루코스 생산을 억제하는 인슐린 효과의 감소(인슐린 내성)로 인해 전형적으로 고혈당이 유발되는 장애의 이종 집단이다. 당뇨병이 발병되기 전에, 환자들은 일반적으로 글루코스에 대한 초기 인슐린 분비 반응을 상실하고, 상대적으로 많은 양의 프로인슐린을 분비할 수 있다. 당뇨병이 발병한 경우, 공복(fasting) 혈장 인슐린 수치는 정상이거나 오히려 제2형 환자에 있어서 증가할 수 있더라도, 글루코스-자극 인슐린 분비는 명백하게 감소한다. 감소된 인슐린 수치는 전형적으로 인슐린-매개 글루코스 흡수를 감소시키고 간의 글루코스 생산을 억제하지 못한다.
글루코스의 항상성은 간에 의한 글루코스 생산과 지방 조직 및 근육과 같은 인슐린-의존성 조직, 및 뇌 및 신장과 같은 인슐린-비의존성 조직에 의한 글루코스 이용 간의 균형에 의존한다. 제2형 당뇨병에 있어서는, 조직 내의 인슐린 저항 때문에 지방 조직 및 근육으로의 글루코스의 유입은 줄어들고 간 내의 글루코스의 생산은 증가한다.
수용체 티로신 키나아제 (RTK)는 세포-표면 수용체의 한 종류이다. RTK의 리간드는 신경 성장인자(NGF), 혈소판-유래 성장인자(PDGF), 상피 성장인자(EGF) 및 인슐린을 포함하는 펩티드/단백질 호르몬을 포함한다. RTK에 대한 리간드의 결합은 수용체 내재 단백질-티로신 키나아제 활성을 자극하는 것으로 여겨지고, 후속적으로 세포 생리학 및 유전자 발현의 형태에 있어 변화를 유도하는 신호 전달 단계(cascade)를 자극할 수 있다. RTK 신호 경로는 세포 증식 및 분화의 조절, 세포 생존의 조성 및 세포대사 조절을 포함하는 넓은 범위의 기능을 가진다.
혈소판 유래 성장인자 수용체(PDGFR) 및 Fms와 같은 티로신 키나아제 3 (FLT-3)은 다수의 병상, 특히 다양한 암에 연관되어 있으므로, 약제 표적으로 간주된다. 상기 모두는, 줄기 세포인자(c-KIT) 및 집락형성인자 1 (CSF1R)에 대한 수용체도 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나아제(RTK)군 중의 하나이다. PDGF 수용체는 상처의 회복 및 결합조직구획의 항상성 조절에 관여한다. 그것은 초기 줄기 세포, 지방세포, 골수 세포, 관엽모 세포 및 평활근 세포에서 발현된다. PDGFR의 과활성/과발현은 죽상경화증 및 섬유증과 같은 과잉 세포 성장을 포함하는 다른 질환뿐만이 아니라, 악성종양과도 연관된다. FLT-3 수용체는 항상성에 있어 유지, 증식 및 분화과정에 필수적이다. FTL-3는 백혈구뿐 아니라, 정상 골수세포 및 림프성 초기 전구세포에 의하여도 발현된다. 수용체의 티로신 키나아제 활성 억제는 항백혈병 신약 연구에 있어 현재 관심사인 치료법상의 컨셉이다. FLT-3 수용체의 구성적 활성이 현재 효과적인 치료법이 존재하지 않는 공격적인 혈액 악성종양의 발병에 있어서 중요한 역할을 한다는 증거들에 의하여 이러한 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 새로운 접근이 시도되었다[참조: e.g. Markovic, A. et al. (2005) Int. J. Biochem Cell Biol. 37(6): 1168-1172].
라스(Ras)는 RTK의 활성에 의하여 촉발되는 경로에 있어서 주요 신호 분자와 유사한 방식으로 작용하는 GTP-결합 스위치 단백질이다. 일반적으로, 포유류의 세포 내의 라스-연결 RTK는 매우 보존된 신호 전달 경로를 이용하는 것으로 나타났으며, 상기 경로에서 활성화된 MAP 키나아제(미토젠-활성 단백질 키나아제)의 활성으로 종료되는 키나아제 단계를 유도한 핵 내로 이동할 수 있는 이러한 세린/트레오닌 키나아제는 중요한 세포 주기 및 분화-특이단백질로 간주되는 것들의 발현을 조절하는 전사 인자를 포함하는 많은 다른 단백질을 인산화한다.
쥐의 MNK1 및 MNK2 유전자의 생산물("MAP 키나아제와 상호작용하는 키나아제" 또는 "MAP 키나아제 신호-합병 키나아제 " 1 및 2)은 72%의 염기서열 동일성을 공유하는 단일-도메인 세린/트레오닌 키나아제이다[Waskiewicz A.J. et al. (1997) EMBO J. 16: 1909-1920; GenBank Accession Nos. Y11091 and Y11092]. 인간 MNK1 또한 기재되어 있다[Fukunaga, R. et al. (1999) EMBO J. 16: 1921-1933; GenBank Accession No. AB000409]. 이러한 세가지 단백질 모두는 MAP 키아네이즈에 단단히 결합하는 그들의 능력에 의하여 일부분 확인되었다. MNK1 및 2 모두는 세포외 신호 조절 키나아제 ERK 1 및 ERK 2를 결합하며, MNK1은 또한 스트레스-활성 키나아제, p38을 결합한다. 진핵생물의 개시 인자 4E (eIF4E)는 MNK1 및 2의 생리적인 기질의 하나로서 확인되었다[Scheper, G.C. et al. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 743-754].
해리스(Harris) 등[Blood (2004), vol. 104:5, pp 1314-1323]의 발견에 따 르면, eIF4E와 같은 일부 eIF는 선택적으로 성장-촉진(즉, 사이클린 D) 및 전이-관련 mRNA(즉, 혈관내피세포 생성인자)의 발현을 향상키므로, eiF의 조절을 통한 번역 제어는 종양 성장 제어에 중요한 역할을 한다.
인간 mnk2 유전자는 MNK2 단백질이 에스트로겐 수용체(ERβ)의 리간드-결합 도메인과 상호 작용하는 효모 2중 하이브리드 스크린을 통해 확인되어지고 특징지워졌다[Slentz-Kester, K. et al. (2000) Genomics 69: 63-71]. 인간 mnk2 유전자는 mnk2a(유전자 은행 수납 번호 AF237775) 및 mnk2b (유전자 은행 수납 번호 AF237776)을 지정하는 두 개의 C-말단 접목 변이를 갖는다는 것이 밝혀졌다. 두 이형질체는 코딩 염기서열의 첫번째의 385 아미노산들이 동일하며, 오직 추가적인 mnk2a에 대한 80 잔기 및 mnk2b에 대한 29 잔기를 인코딩하는 최종 엑손만 상이한 것으로 밝혀졌다. MNK2 상호 작용은 ERI와 대조적으로 에스트로겐 수용체(ER)에 대해 선택적이며 상기 상호 작용은 MNK2a 또는 MNK1과 대조적으로 MNK2b에 특이적으로 작용하는 것이 추가적으로 밝혀졌다.
WO 02/103361는 MNK2가 인슐린-신호 경로에 연관되어 있으며 글루코스 흡수의 조절제를 확인하는 방법을 특징으로 함을 개시하고 있다. WO 03/037362은 MNK 키나아제, 특별히 MNK2 (MNK2a 및 MNK2b)가 체중 및 열생성의 조절에 관여하며, 따라서, 섭식 장애, 악액질(cachexia), 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 뼈관절염, 담석 및 수면 무호흡증과 같은 장애 및 당뇨병, 신경퇴행성 장애 및 암, 예를 들어 생식 기관의 암과 같은 ROS 방어에 관련된 장애뿐 만 아니라, 비만과 같은 대사성 질환에 관여할 수 있음을 제시하고 있다. WO 2005/003785에 의히면 MNK 키나아제는 항염증성 치료에 유망한 표적으로 여겨진다.
비만은 세계적으로 가장 보편적인 체중 장애의 하나이다. 비만은 몸무게가 이상적 체중의 20%를 초과하는 체중으로 정의된다. 이는 심혈관 질환, 고혈압, 당뇨병, 이상지질혈증의 위험률 증가 및 사망률의 증가와 관련된다. 비만은 잠재적인 다수의 발병 요인을 가진 상태로 간주되며 공복 혈장 인슐린의 증가 및 구강 글루코스 섭취에 대한 과도한 인슐린의 반응을 특징으로 한다.
워치(Worch) 등[Oncogene(2004); 23:9162-9172]은 MNK1 단백질단이 MNK1 단백질의 안정화에 의한 세포 라인에서의 급성 골수성 백혈병(AML) 전좌(tanslocation) 생성물인 PML-RARα, PLZF-RARα 및 AML1-ETO에 의하여 유도됨을 밝혔다. MNK1의 억제는 간세포의 분화를 향상시켰다. AML 환자의 99 골수 샘플 중 25개는 세포질에서 국재하는 MNK1 발현을 보였으며, 이러한 환자들에서 MNK1 발현은 종양유전자, c-Myc, 단백질 발현과 연관이 있었다.
Mnk2를 억제하는 화합물은 체중조절 및 열생성에 관련된 질환 및 장애의 예방 및 치료에 있어 중요하다. 특히, PCT 출원 WO 03/037362 및 그의 인용문헌은 비만 및 당뇨병과 같은 대사성 질환의 예방 및 치료에 유용하다고 하는 CGP57380과 같은 Mnk2의 소분자 억제제를 개시하고 있다.
Figure 112008070210923-PCT00001
비만 및 제2형 당뇨병 간에는 명백한 상호 관계가 존재한다. 당뇨병이라고도 알려진, 제2형 당뇨병은, 대게 비만인 사람에게서 자주 발병된다. 이는 제1형 당뇨병과 같이 인슐린 분비의 실제적인 결핍에 의해서라기 보다, 증가된 인슐린 생성을 상쇄시키는 몸의 무능력과 함께 인슐린 감지의 손상에 의하여 유발하는 고혈당을 특징으로 한다. 제2형 당뇨병 및 비만은 Mnk2의 과도발현에 의하여 특징지워진다. 따라서, Mnk2의 억제는 이러한 두 가지 보편적이 질환의 치료 및 예방을 돕는다.
몇몇의 발견들은 Mnk2가 RAS/ MAP 키나아제 경로를 조절함으로써 인슐린 및 글루코스 항상성에 대한 반응을 조절하는 것임을 시사하고 있다. 포유 동물계에서, Mnk2b의 과도 발현은 MAP 키나아제 신호 및 글루코스 흡수의 결함을 초래한다(WO 02/103361). Mnk2b의 과도 발현은 인 비트로 상의 마우스의 지방세포 및 인간의 신경세포 내의 글루코스 흡수를 감소시킨다. 신경 세포 라인 내의 글루코스 흡수는 RNAi(RNA 간섭)를 이용하는 내생의 Mnk2의 발현억제(knockdown)에 의하여 증가될 수 있다. 이러한 발견들로 인해, 당업자는 Mnk2 억제제가 혈당 수치를 제 한하는데 유익할 것임을 예측할 수 있다.
본 발명의 요약
본 발명은 대사 장애의 치료 및 예방을 위해 Mnk2 억제하는데 사용되는 8-헤테로아릴퓨린 화합물에 관한 것이다.
한편, 본 발명은 Mnk2을 억제하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112008070210923-PCT00002
상기 화합물에 있어서, R1은 아릴, 헤테로아릴, C1-C10 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 C1-C10 알킬로부터 선택된다. R1a 는 수소 또는 메틸이며, R2 는 수소, C1-C6 알킬, CN으로 치환된 C1-C6 알킬, 저급 알콕시 및 불소로부터 선택된다. R3 은 1 또는 2개의 알콕시로 치환된 아릴, 및 저급 알킬, 히드록실, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 알콕시카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I의 화 합물을 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 대사 장애(비만과 같은), 제2형 당뇨병의 치료 및 예방방법으로, 상기 예방 또는 치료가 필요한 환자게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 추가적인 면은 섭식 장애, 악액질, 당뇨병, 뼈관절염, 담석, 수면 무호흡증, 신경퇴행성 장애 및 암의 치료 또는 예방방법으로, 상기 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 약학적 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 Mnk1활성 세포를 본원에 개시된 임의의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 Mnk1의 활성 억제방법뿐만 아니라, 또한 Mnk2 활성 세포를 본원에 개시된 임의의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 Mnk2의 활성 억제방법에 관한 것이다. 추가로 Flt-3 활성 세포를 본원에 개시된 임의의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 Flt-3의 활성 억제방법에 관한 것이다.
본원을 통해, 참조문헌들이 기재되었다. 이들 공개문 전체 개시가 기재되어 있는 경우 참조로서 인용되었다.
정의
본 명세서에서 용어 및 치환기들은 도입부에서 정의되며 그 정의는 명세서 전반에 걸쳐 유지된다.
알킬은 선형, 분지형 또는 고리형 탄화수소 구조와 이들의 조합을 포함한다. 달리 제한하지 않는 경우, 상기 용어는 탄소수 10 이하의 알킬을 일컫는다. 저급 알킬은 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 알킬기를 일컫는다. 저급 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등이 포함된다. 바람직한 알킬 및 알킬렌 그룹은 C10 이하(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10)의 것들이며; 가장 바람직한 것은 저급 알킬이다. 사이클로알킬은 알킬기의 부분집합이며, 탄소수 3, 4, 5, 6, 7 및 8의 고리 탄화수소기를 포함한다. 사이클로알킬기의 예로는 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보닐, 아다만틸 등이 포함된다.
C1 내지 C20 탄화수소(예를 들어, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10)는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 이들의 포함한다. 예로는 벤질, 페네틸, 사이클로헥실메틸, 캄포릴 및 나프틸에틸이 포함된다.
알콕시 또는 알콕실은 산소를 통해 모구조에 결합된 선형, 분지형, 고리 형태 및 이들의 조합의 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 그룹을 일컫는다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함된다. 저급-알콕시는 탄소수 1 내지 4의 그룹를 일컬으며, 메톡시가 바람직하다. 본원의 목적을 위하여, 알콕시 및 저급 알콕시는 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시를 포함한다.
아실은 카르보닐 작용기를 통하여 모구조에 결합되어 있는 선형, 분지형, 고리 형태, 포화, 불포화, 방향족 및 이들의 조합의 탄소수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 그룹을 일컫는다. 모구조에 결합된 지점이 카르보닐에 유지되는 한, 아실 잔기에서 하나 이상의탄소는 질소, 산소, 또는 황에 의하여 치환될 수 있다. 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤조일, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 저급-아실은 탄소수 1 내지 4의 그룹을 일컫는다.
아릴 및 헤테로아릴은 각각 치환기로서 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 일컫는다. 헤테로아릴은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유한다. 두 가지 모두는 모노사이클릭 5 또는 6원 방향족 또는 헤테로방향족 고리, 비사이클릭 9 또는 10원 방향족 또는 헤테로방향족 고리 및 트리사이클릭 13 또는 14원 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 일컫는다. 비사이클릭 및 트리사이클릭 아릴 잔기는 적어도 부분적으로는 방향족이지만, 모든 고리가 방향족일 필요는 없다. 방향족 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 및 14원 카르보사이클릭 고리는 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 인단, 테트랄린 및 플루오렌을 포함하고, 5, 6, 7, 8, 9 및 10원 방향족 헤테로사이클릭 고리는 예를 들어 이미다졸, 피리딘, 인돌, 티오펜, 벤조피라논, 티아졸, 퓨란, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 피리미딘, 피라진, 테트라졸 및 피라졸을 포함한다. 알릴알킬은 아릴 고리에 결합된 알킬 잔기를 의미한다. 예로는 벤질, 페네틸 등이 포함된다.
"헤테로사이클"의 용어는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로 원자를 갖는 탄소수 1 내지 13의 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 잔기를 의미한다. 헤테로사이클은 방향족 탄화수소 라디칼과 결합될 수 있다. 적합한 예로는 피롤릴, 피리디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 티오페닐, 퓨라닐, 테트라졸릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥소라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리디닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,5-트리티아닐, 벤조(브)티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐 등이 포함된다. 질소 헤테로사이클은 고리 내 하나 이상의 질소를 함유하는 헤테로사이클이며, 다른 헤테로 원자들뿐만 아니라, 추가의 질소를 포함할 수 있다. 예로는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피롤리딘 및 티오모르폴린이 포함된다. 질소 헤테로아릴은 질소 헤테로사이클의 부분집합이며, 예로는 피리딘, 피롤 및 티아졸이 포함된다.
치환된 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 등은 각각의 잔기의 3개 이하의 수소 원자가 할로겐, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 본 발명의 목적을 위하여 메틸렌 디옥시 및 에틸렌 디옥시를 포함하는 저급 알콕시, 옥사알킬, 카르복시, 카르보알콕시(또한, 알콕시카르보닐이라고도 불림), 카르복스아미도(또한, 알킬아미노카르보닐이라고도 불림), 시아노, 카르보닐, 니트로, 아미노, 히드록시알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, (알킬)(아릴)아미노알킬, 알킬아미노알킬(사이클로알킬아미노알킬을 포함), 디알킬아미노알킬, 디알킬아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시, 머캅토, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실아미노, 아실아미노알킬, 아실아미노알콕시, 아미디노, 페닐, 벤질, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 페녹시, 벤질옥시, 또는 헤테로아릴옥시로 대체될 수 있는 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 일컫는다. 할로알킬은 하나 이상의 수소원자가 할로겐으로 대체된 알킬기를 일컫는다. 예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리클로로에틸 및 디플루오로메틸이다.
옥사알킬은 하나 이상의탄소(및 이들의 연결된 수소들)가 산소로 대체된 알킬 잔기를 일컫는다. 예로는 메톡시프로폭시, 3,6,9-트리옥사데실 등이 포함된다. 옥사일킬 용어는 당해 기술분야에서 이해되는 바대로 사용되며 [참조: Naming and
Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, published by the American Chemical Society, p196, but without the restriction of p127(a)],즉 산소가 단일결합을 통해 인접원자에 결합되어(에테르 결합을 형성하며) 있는 화합물을 일컫는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 일컫는다.
용어 "전구약물(prodrug)"은 인 비보(in vivo)상에서 더욱 활성을 띠게 되는 화합물을 의미한다. 통상적으로 전구약물의 약물로의 전환은 포유류의 간 또는 혈액 내의 효소 과정에 의하여 발생된다.
본 발명의 화합물은 방사성 표시 형태로 존재할 수 있으며, 즉, 상기 화합물은 통상적으로 천연적에서 발견되는 원자질량 또는 질량수와 다른 원자질량 또는 질량수를 함유하는 하나 이상의 원자를 함유할 수 있는 것으로 인식된다. 수소, 탄소, 인, 황 및 불소의 방사성 동위원소는 3H, 14C, 32P, 35S, 및 18F 를 각각 포함한다. 그러한 방사성 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 방사성 동위원소를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 제조 및 검출에 있어 편리상, 삼중수수화, 즉 3H 및 탄소-14 즉 14C의 방사성 동위원소가 특히 바람직하다. 본 발명의 화학식 I의 동위 표시 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 당업자에게 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 통상적으로, 그러한 방사성 표시 화합물은 비방사성 표시 시약을 미리 이용가능한 방사성 표시 시약으로 대체하는 실시예 및 반응식에 제시되어 있는 공정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
용어 "치료 또는 예방법"은 개량, 예방, 또는 증상의 경감 및/또는 지질 장애와 연관된 효과를 의미한다. 여기서 사용되는 용어 "예방"은 급성에 미리 대비하거나 이를 완화하기 위하여 또는 만성의 경우, 상태의 악화 및 그의 가능성을 감소시키기 위하여 의약을 투여하는 것을 의미한다. (본 방법 청구항이 속하는)의약 기술 분야의 당업자는 "예방"의 용어가 절대적인 용어가 아님을 인식한다. 의약 기술 분야에서, 예방은 상태의 악화 및 그의 가능성을 실질적으로 감소시키기 위한 약물의 예방적 투여를 일컬으며, 이것이 본 출원의 청구항에서 의도된 의미이다. 본문에서 사용된 바와 같이, 환자의 "치료"에 있어서는 예방이 포함된다. 본 출원원 전반에 걸쳐, 다양한 참조문헌들이 언급된다. 이러한 문헌 전체 개시 내용은 여기서 기재된 경우와 같이 이로써 참조로 인용된다.
용어 "포유류"는 사전적 의미로 사용된다. 용어 "포유류"는 예를 들면, 마우스, 햄스터, 래트, 소, 양, 돼지, 염소, 말, 원숭이, 개(예를 들어, 카니스 파밀리아리스; Canis familiaris), 고양이, 토끼, 기니 돼지(guinea pigs) 및 사람을 포함하는 영장류를 포함한다.
화합물은 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 관련 대사 장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. Mnk2와 상기 장애와의 관계는 PCT 출원 WO 02/103361 및 WO 03/037362에 기재되어 있으며, 이는 본원에서 참조로 인용되어 있다.
R1 및 R2 가 비대칭 중심을 포함하는 경우, 화합물은 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태일 수 있다. 각각의 키랄 중심은 (R)- 또는 (S)-와 같은 절대 입체화학의 용어로 정의될 수 있다. 본 발명은 그의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태뿐만 아니라, 가능한 상기 모든 이성질체를 포함하고 있는 것으로 이해된다. 광학적으로 활성인 (R)- 또는 (S)- 이성질체는 키랄 합성 단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 이용하여 해결될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 및 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고, 달리 특정되지 않았다면, 상기 화합물은 E 및 Z 기하이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태 또한 포함되는 것으로 이해된다.
본문에 나타난 모든 탄소-탄소 이중결합의 형태는 오직 편의상 선택된 것이며, 특정한 형태를 고안하기 위해 의도된 것이 아니다. 따라서, 탄소-탄소 이중 결합은 본원의 E가 Z, E 또는 어떤 비율로서 이들의 혼합물일 수 있는 것으로 임의적으로 기술하였다.
"보호", "탈보호" 및 "보호된" 작용기들과 관련된 전문 용어는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 일련의 시약에 의한 연속적 처리를 포함하는 공정의 과정에서 사용될 수 있다. 그 과정에서, 보호기는 마스크를 씌우지 않으면 원하지 않는 반응이 일어나는 공정 단계에서 작용기에 마스크를 씌우는데 사용되는 기를 일컫는다. 보호기는 상기 단계에서 반응을 방지하나, 원래의 작용기를 노출시키기 위해 후속적으로 제거된다. 제거 또는 "탈보호"는 반응의 종료 또는 그 작용기가 방해가 되는 반응 종료 후에 일어난다. 따라서, 시약의 순서가 구체화되면, 당업자는 "보호기"로서 적합한 기들을 미리 계획할 수 있다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Ts 및 Ms는 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 각각 나타낸다. 유기 화학자들(즉, 당업자)에 의해 사용되는 약어의 포괄적인 목록은 각 유기화학 저널 책의 첫번째 장에 수록되어 있다. 전형적으로 제목이 "약어의 표준 목록"인 표로 나타난 상기 목록은 본원에서 참조로 인용된다.
화학식 I의 화합물은 정제하지 않은 화학품으로서 투여될 수 있지만, 약학적 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 추가적인 면에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 그의 담체 및 임의로 하나 이상의다른 치료의 성분을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 담체는 제제의 다른 성분과 양립할 수 있는 면에 있어서 "허용가능"하여야 하며, 그의 수용체에게 해롭지 않아야 한다.
상기 제제는 경구, 비경구(피하, 진피내, 근육, 정맥 및 동맥을 포함하는), 직장 및 국소용(피부, 협측, 설하 및 안내를 포함하는) 투여를 포함한다. 가장 적합한 루트는 수용체의 상태 및 장애에 의존할 수 있다. 제제는 통상적으로 단위 복용 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 공지된 어떠한 방법에 의하여도 제조될 수 있다. 모든 방법은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 부성분으로 구성된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체의 연합 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성성분과 액상 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 양자를 균일하고 직접적으로 연합한 후, 필요하다면 생성물을 목적하는 제제 형태로 형상화함으로써 제조된다.
경구 투여로 적합한 본 발명의 제제는 활성 성분의 예정 함량을 각각 함유하는 캡슐, 캐세이 또는 정제, 파우더 또는 과립, 용액 또는 수성 액체 또는 비수성 액체 내의 현탁물, 또는 수-중-유 액상 에멀젼 또는 유-중-수 액상 에멀젼 같은 개별적 단위로 존재할 수 있다. 활성 성분은 또한 거환약, 연약 또는 페이스트로 존재할 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부성분과 함께 압축 또는 주조에 의하여 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활성, 계면활성 또는 분산제와 임의로 혼합된 파우더 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 압축함으로써 제조할 수 있다. 주조된 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤된 파우더 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 주조함으로써 제조할 수 있다. 상기 정제는 임의로 코팅 또는 스코어(scored) 될 수 있으며, 그 내부 활성 성분의 방출을 지속, 지연 또는 조절할 수 있도록 조제할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 "약학적으로 허용가능한 불활성 담체"를 포함할 수 있으며, 상기 표현은 전분, 다가 알코올, 과립화제, 미세결정질 셀룰로오스, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함하는 하나 이상의 불활성 부형제를 포함하는 것으로 이해된다. 필요하다면, 개시된 조성물의 복용 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 또한 방출제제수단을 내포한다.
본 발명의 조성물은 임의로 다른 치료 성분, 고결방지제(anti-caking agents), 방부제, 감미료, 착색제, 향신료, 건조제, 가소제, 염색제 등 또한 포함할 수 있다. 상기 임의적 성분은 물론, 제제의 안정성을 확보하기 위하여 본 발명의 화합물과 상용가능하여야 한다.
성인의 복용량 범위는 구강투여시 일반적으로 0.005 mg 내지 10 g/일이다. 개별 단위로 제공되는 정제 또는 다른 형태는 통상적으로 상기 복용량에서 또는 다수의 동일한, 예를 들어 5 mg 내지 500 mg, 보통 약 10 mg 내지 200 mg으로서 유효한 본 발명의 화합물의 양을 함유할 수 있다. 환자에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 주치의의 책임이다. 그러나, 사용되는 복용량은 환자의 나이 및 성별, 치료대상인 정확한 장애 및 그의 심각성을 포함하는 다수의 요인에 의해 결정된다.
본문에서 사용되고, 당업자에게 이해되는 바와 같이 "화합물"의 언급은 상기 화합물의 염, 용매화물 및 포접 복합체를 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "용매화물"은 적합한 용매의 분자들은 결정 격자로 결합되어 있는 고체 상태의 화학식 I의 화합물을 일컫는다. 치료적 투여용으로 적합한 용매는 투여 복용량에서 생리학적으로 허용 가능한 것이다. 치료적 투여용으로 적합한 용매의 예는 에탄올 및 물이다. 물이 용매인 경우, 용매화물은 수화물이라 불린다. 일반적으로 적당한 용매에 화합물을 용해시키고, 냉각시키거나 반용매(antisolvent)를 이용하여 용매화물을 분리시킴으로써 용매화물을 제조한다. 용매화물은 전형적으로 주의 조건 하에서 건조되거나 또는 공비혼합된다. 포접 복합체는 본원에서 참조로 인용된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19th Ed. (1995) volume 1, page 176-177]에 기술되어 있다. 가장 일반적으로 사용되는 포접 복합체는 사이클로덱스트린과의 포접 복합체이며, 천연 및 합성의 모든 사이클로덱스트린 복합체는 구체적으로 특허청구범위 내에 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기산 및 염기, 유기산 및 염기를 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성산 또는 염기로부터 제조된 염을 일컫는다. 본 발명의 화합물이 염기성이면, 염은 무기 및 유기산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 무독성산으로부터 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물용으로 적합한 약학적으로 허용가능한 산부가염은, 아세트산, 벤젠설폰산(베실레이트), 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 젖산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다. 화합물이 산성 측쇄를 함유하는 경우, 본 발명의 화합물에 대해 적합한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조되는 금속염 또는 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조되는 유기 염을 포함한다.
상기 화학식 I에 의하여 나타나는 종의 화합물은 Mnk2의 억제제이다. 따라서, 그들은 제2형 당뇨병 및 비만 같은 대사 관련 장애, 및 섭식 장애, 악액질, 고혈압, 관상동맥질환, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 뼈관절염, 담석 및 수면 무호흡증, 신경퇴행성 장애, 암, 다른 질환 및 장애 같은 관련 장애의 치료 및 예방에 사용된다.
본 발명에 따라서, 특정한 8-헤테로아릴퓨린 유도체는 MAP 키나아제와 상호작용하는 키나아제 MNK2a 및 MNK2b를 억제한다.
추가적으로, 본원 발명자들은 본 발명의 화합물이 MNK1 활성도 가지는 것을 밝혀냈다. 화합물 실험에 기초하여, 본 발명 화합물의 MNK1 및 MNK2(MNK2a로 실험)의 활성은 일반적으로 MNK1:MNK2 의 활성 비율이 1:20 내지 20:1 내인 경우와 같은 유사한 정도로 생각된다.
WO2005/003785를 의하면, MNK(MNK1 및 MNK2을 내포하는)는 항 염증 치료를 위한 유망한 표적으로 여겨진다. 본 화합물은 상기 기술한 바와 같이, MNK2 및 또한 MNK1를 억제하는데 있어 높은 활성을 가지기 때문에, 따라서 본 화합물들을 항-염증 치료에 유용할 것이다.
Buxade 등[Immunity (2005); vol. 23:177-189)] 의하여 발견된 이종 리보핵단백질 A1, hnRNP A1이 MNK1에 대한 또 다른 기질로 밝혀짐에 의하여 항 염증 치료를 위한 타겟으로 MNK1에 대한 관심은 더욱 증대되었다. hnRNP A1은 TNFα의 합성에 관여한다.
본문에 기술된 화합물은 대사성 질환, 예를 들어 비만과 같이 MNK1, MNK2a, MNK 2b 및/또는 FLT-3의 활성에 연관있는 모든 장애 또는 상태뿐만 아니라 섭식 장애, 악액질, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 고지혈증, 고혈당, 뼈관절염, 담석 및 수면 무호흡증과 같은 관련 장애, 및 당뇨병, 신경퇴행성 장애 및 암, 예를 들어, 생식 기관의 암, 백혈병 예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML) 및 염증 질환과 같은 ROS 방어 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 그것은 또한 인슐린 신호 경로와 연관된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 그러한 장래의 예로는 제2형 당뇨병이 있다.
본 발명의 또 하나의 측면에서, R3 은 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 아실아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, R1은 저급 알킬, 할로, 저급 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 머캅토, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 설폰, 아실아미노, 옥사알킬, 헤테로사이클릴알킬, 디알킬아미노알콕시, (알킬)(아실)아미노알킬, 트리플루오로메톡시, 아실아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및 아실아미노알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 C1~C10 알킬로부터 선택된다. 본 발명의 추가적인 측면에서, R1은 메틸렌디옥시, 할로겐, 알킬, 아미노메틸, 알킬아미노메틸, 디알킬아미노메틸, 옥사알킬, 디알킬아미노알콕시, (알킬)(아실)아미노알킬, 트리플루오로메톡시, 아실아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및
Figure 112008070210923-PCT00003
으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐이다.
R1 은 또한 페닐이거나, 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 할로겐, 알킬, 아미노메틸, 알킬아미노메틸, 디알킬아미노메틸, 아실아미노 또는 아실아미노알킬로 치환된 페닐이며, 또는 R1 이 티에닐일때, n은 2이다. 추가적인 양태에서 R1은 저급 알킬이고, n은 0이다. 또한, R1a는 수소일 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에, R2 는 C1-C3 알킬, 불소화 C1-C3 알킬 또는 시아노 C1-C3 알킬이다. 본 발명의 추가적인 측면에서, R2 는 사이클로프로필, 이소프로필, 2-시아노에틸, 에틸, 트리플루오로에틸, 수소 및 메틸로부터 선택되며 R3 은 질소 헤테로아릴 및 치환된 질소 헤테로아릴로부터 선택된다.
본 발명의 추가적인 측면에서, R3 가 화학식 II이며,
Figure 112008070210923-PCT00004
X 는 CH, C-할로겐 및 질소로부터 선택되며, Y 는 수소, 할로겐, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, NHAc, OH, OMe, OEt, Me 및 Et로부터 선택된다. 추가적인 측면에서, R3 는 치환된 페닐이거나, 4-피리디닐, 2-아미노피리미딘-4-일 및 2-(메틸아미노)피리미딘-4-일로부터 선택되거나, 4-피리딜, 4-피리미디닐, 4-(2-아미노피리미딜) 및 4-(2-아미노피리디닐)로부터 선택된다. 추가적인 양태에서, R1은 페닐이거나, 알콕시, 저급 알킬, 할로겐, 아미노알킬 또는 아실아미노알킬로 치환된 페닐이며, n 은 0, 1 및 2로부터 선택되며, R1a 는 수소이고, R2 는 사이클로프로필, 이소프로필, 에틸, 2-시아노-에틸, 트리플루오로에틸, 수소 또는 메틸이다. 추가적인 측면에서, R3은 4-피리딜, 4-피리미디닐, 4-(2-아미노피리미딜) 및 4-(2-아미노피리디닐)로부터 선택된다.
본 발명은 또한 Mnk2 활성 세포를 상기 일반 화학식 I의 화합물에 노출시킴으로써 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은 대사 장애, 당뇨병, 비만, 백혈병의 예방 또는 치료를 위하여 또는 대사 장애, 당뇨병, 비만 및 백혈병의 예방 또는 치료 의약품 제조를 위하여 치료에 사용되는 개시된 화합물과 관련이 있다.
추가로 화학식 1에 따른 화합물은 9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
tert-부틸-4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐에틸카바메이트;
9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)퀴놀린-6-아민;
N-(3-클로로페닐)-9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-페네틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,4-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-(2-(에틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-o-토릴-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)퀴놀린-8-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-에틸페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)이소퀴놀린-5-아민;
N-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-p-토릴-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3,4-디메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-메틸벤질)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
N-(3-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9H-퓨린-2-아민;
tert-부틸 4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질카바메이트;
9-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)아세트아미드;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,4-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
(4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메탄올;
N-(4-((사이클로펜틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N 1-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)- N 4, N 4-디메틸벤젠-1,4-디아민;
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
3-(2-(3-메톡시페닐아미노)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-9-일)프로판니트릴;
9-에틸-N-(3-에틸페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(2-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-(2-(에틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-((이소소프로필아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-페닐-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-((사이클로펜틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
3-에틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-2-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민;
N-(4-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(2-플루오로페네틸)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3-에틸페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(6-아미노피리딘-3-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
N 1-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)-N 3,N 3-디메틸벤젠-1,3-디아민;
N-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3,5-디메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)아세트아미드;
N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드;
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
9-에틸-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(6-아미노피리딘-3-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드;
9-사이클로프로필-8-(피리딘-3-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
N-(2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드;
9-사이클로프로필-8-(티아졸-2-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(3-((이소프로필아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)퀴놀린-5-아민;
N-(2-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)에틸)아세트아미드;
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,5-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-((사이클로프로필아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(2-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-메톡시페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(피리미딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(벤조[d]티아졸-6-일)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-(2-(이소프로필아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
3-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(3-메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판니트릴;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-클로로페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-(2-모르폴리노에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(2-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(2-메톡시페네틸)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
에틸-4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피콜리네이트;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-사이클로펜틸-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
9-에틸-N-(3-(2-(이소프로필아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-이소부틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-에틸-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-8-(1H-피롤-2-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민;
9-메틸-N-(4-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
9-사이클로프로필-N-(4-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민; 및
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-9H-퓨린-2-아민으로부터 선택할 수 있다.
상기 조성물은 단독으로 또는 다른 약제, 약품 또는 호르몬의 배합물로 투여될 수 있으며, 제한 없는 허용가능한 루트에 의하여 투여될 수 있다. 본 발명의 용도로 적합한 약학적 조성물은 활성 성분이 의도한 상기 목적을 달성하기 위한 유효량으로 함유된 조성물을 포함한다. 유효 복용량은 당업자의 재량으로 결정할 수 있다. 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애 이외에 상기 약학적 조성물은 악액질, 뼈관절염, 담석, 수면 무호흡증, 신경퇴행성 장애 및 암을 치료하는데 사용될 수 있다.
약어: 하기의 약어 및 용어는 다른 언급이 없는 한, 명세서 전반에 있어 기재된 의미를 가진다.
AcOH - 아세트산
C -탄소
CDCl3 -이중수소화 클로로폼
CD3OD -이중수소화 메탄올
(CD3)2SO -이중수소화 디메틸 설폭사이드
δ -테트라메틸실란에 대한 NMR 화학적 이동
DMA -N,N-디메틸아세트아미드
DMSO -디메틸 설폭사이드
Et -에틸
Et3N -트리에틸아민
EtOAc -에틸 아세테이트
ESI -전기분무 질량분석법
1H NMR -양성자 핵자기공명
h -시
i -이소
iPr2NEt -디이소프로필에틸아민
m- -메타
MeOH -메탄올=CH3OH
MHz -메가헤르츠
min -분
N -질소
NMR -핵 자기공명
p- -파라
Ph -페닐
r.t. -실온
sat. -포화
TFA -트리플루오로 아세트산
THF -테트라하이드로퓨란
생물학적 방법
시험관 내에서 MNK1 키나아제 분석법(HTRF)
MNK1의 억제 활성은 N-말단 GST-태그 (글루타티온-S-전이효고: GST-MNK2A)를 포함한 인간 MNK1의 전체 길이 재조합체를 사용하여 측정하였다. 단백질 구조는 Sf9 세포 내에서 발현되었으며, 글루타티온 세파로스(sepharose) 4 FF 칼럼을 이용하여 정제하였다. MNK1 활성을 위해 사용된 인 시험관 내 키나아제 분석법은 등질 시간차 형광(homogeneous time resolved fluorescence: HTRF) 분석법이었다. 상기 분석법은 전사인자 CREB로부터 비오틴화된 18 아미노산 펩티트 서열(NeoMPS로부터 구입한 비오틴-AGAGKRREILSRRPSYRK)을 사용한다. 인산화된 CREB-펩티드의 양은 증여체로서 유로퓸(Eu3+) 크립테이트-결합된 인 특이적 항체{CREB Ser 133, 제조사:시스바이오 인터내셔널(Cisbio international)} 및 수여체로서 XL665로 라벨된 스트렙타비딘(streptavidin)(교차 결합된 알로피코시아닌(allophycocyanin; 스트렙스렌트(StrepXLent), 제조사: 시스바이오 인터내셔널)을 사용하는 HTRF에 의하여 측량되었다. 키나아제 반응 혼합물은 pH 7.6인 50 mM HEPES, 0.25 mM MnCl2, 1 mM 디티오트레이톨(DTT) 및 0.001 % 트윈(Tween) 20을 함유한 완충제 내의 0.63 nM GST-MNK1, 100 nM CREB 펩티드, 7.2 μM ATP 및 0.05% 소혈청알부민(BSA)으로 구성되어 있다. 키나아제 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 배양하였다. 키나아제 반응은 0.6 M 불화칼륨을 함유하는 Eu3+ 크립테이트-결합된 인 특이적 항체 (CREB Ser 133)의 첨가에 의하여 종료되었다. 최종농도 0.3M 불화칼륨에서 반응이 종료되었다. 검출단계는 XL665 라벨된 스트렙타비딘을 첨가하여 수행하였다. 증여체 및 수여체의 최종 농도는 각각 0.2 nM 및 42 nM이었다. 검출 시약을 위해 사용된 완충제는 pH 7.0인 50 mM Hepes , 0.6 M 불화칼륨 및 0.1% BSA이었다. 검출 혼합물은 HTRF 판독을 위해 플레이트 판독기(plate reader) 왈락 빅터2 (Wallac Victor2) V로 분석하기 전에 실온에 1 시간동안 배양하였다. 사용된 들뜬파장은 340 nm인 반면, Eu3+크립테이드 및 수여체 XL665에 대한 방출은 각각 615 nm 및 665 nm에서 검출되었다. HTRF 판독은 665 nm 및 615 nm에서의 방출률이며, 이는 들뜸파장에서 상기 방출률이 매개체의 광학 특성에 독립적이기 때문이다. IC50을 결정하기 위해, 실험 화합물을 100% DMSO 내에서 10 mM로 용해시켰다. 상기 화합물은 키나아제 반응 혼합물 내에 첨가되어 1:100까지 희석되고, 전형적으로 11개 지점의 희석 범위에 걸쳐 각 지점에서 3중으로 분석되었다.
결과는 화합물에 있어 MNK2a에 대한 MNK1의 활성 비율이 11부터 0.1, 즉 약 10:1 내지 1:10의 범위인 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 MNK2a에 대한 활성의 1:20 내지 20:1인 MNK1의 활성을 보이는 것으로 여겨진다.
재료:
Mnk2a의 억제 활성은 N-말단 GST-태그(글루타티온-S-전이효소; GST-Mnk2A)를 포함한 인간 Mnk2a의 전체 길이 재조합체를 사용하여 측정하였다. 단백질 구조는 Sf9 세포내에서 발현되었으며, 글루타티온 세파로스 FF 칼럼을 이용한 뒤, 겔 여과 컬럼으로 정제하였다. 등질 시간차 형광 분석법용 시약은 비오틴화된 CREB 펩티드(비오티닐-Ala-Gly-Ala-Gly-Lys-Arg-Arg-Glu-Ile-Leu-Ser-Arg-Arg-Pro-Ser-Tyr-Arg-Lys;프랑스 스트라스부르그에 소재한 NeoMPS), 유로퓸 크립테이트-라벨된 항-인-CREB(Ser133) 항체{메사추세츠 주의 베드포드에 소재한 시스어스(CisUS)} 및 스트렙스렌트(CisUS)를 포함했다. 완충제 구성성분은 HEPES {매릴랜드 주의 워커스빌에 소재하는 바이오위타커/캠브랙스(BioWhittaker/Cambrex)}, 염화망간, 소혈청알부민(BSA), 아데노신 3인산, 디티오트레이톨, 불화칼륨, 및 디메틸설폭사이드{DMSO; 미주리 주의 루이스 가에 소재하는 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)}를 포함했다. 분석법는 백색 1536-웰 플레이트{제조원: 눈크(Nunc)}에서 수행되었다.
FLT-3의 활성 억제는 곤충 세포에서 발현되고 시험관 내에서 자가 인산화에 의하여 활성화되는 C-말단 히스티딘 태그{캘리포니아 주의 칼스바드에 소재하는 인비트로젠(Invitrogen)}를 포함하는 인간 FLT-3 세포질 도메인 재조합체(아미노산 564-958)를 이용하여 측정하였다. 등질 시간차 형광 분석법용 시약은 비오틴화된 폴리(Glu, Ala, Tyr) 펩티드(미주리 주의 루이스 가에 소재하는 시그마-알드리치), 유로퓸 라벨된 항-인-티로신 항체 {PT66, 매사 추세츠 주의 월담에 소재한 펄킨엘머(PerkinElmer)} 및 스트렙스렌트(메사추세츠 주의 베드포드에 소재한 시스어스)를 포함한다. 완충제 구성성분은 HEPES(매릴랜드 주의 워커빌에 소재하는 바이오위타커/캠브렉스), 염화 마그네슘, 오르토바나드산 나트륨, 소혈청알부민(BSA), 아데노신 3인산(ATP), 디티오트레이톨, 트리톤(Triton) X-100, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 및 디메틸설폭사이드(DMSO; 미주리 주의 루이스 가에 소재하는 시그마-알드리치)를 포함했다. 분석법는 흑색 384-웰 플레이트{제조원: 코닝-코스터(Corning-Costar)}에서 수행하였다.
Mnk2 방법:
Mnk2: 실험 화합물을 분석 완충제(50 mM HEPES, pH 7.6, 0.25 mM MnCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.05% BSA)내에 2 배 농축된 ATP/ CREB 기질로 25회 희석하기 전에 100% DMSO 내에서 연속적으로 최종 농도의 50배로 희석시켰다. 그 후, 상기 화합물/ATP/CREB 기질 용액 2μL를 분석 웰 내에서 효소 2 μL와 결합시켰다. 시약의 최종 농도는 160 nM CREB 펩티드, 0.5 μM ATP 및 0.06 nM Mnk2a 효소, 2% DMSO이었다. 키나아제 반응은 25℃에서 30분간 수행되었다. 검출 완충제(50 mM HEPES, pH 7.0, 0.6 M KF, 0.1% BSA) 내의 검출 시약(각 2 μL)을 스트렙스렌트(lot #8) 2 ㎍/mL 또는 항-인-CREB 항체 크립테이트(0.14 ㎍/mL, lot #4)를 함유하는 실시 용액으로서 첨가하였다. 검출 시약을 첨가 후 4 내지 16 시간 뒤, 뷰럭스(ViewLux)(메사추세츠 주의 보스턴에 소재하는 펄킨 엘머)에서 영상화하여 두 파장이 혼합(340/671 nm 및 340/618 nm)되었을 때 시간차 형광을 측정하였다. 자료는 가변 기울기 S자 용량-반응 방정식을 이용하여 맞추었다{캘리포니아 주의 샌디에고에 소재하는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)}.
FLT-3 방법:
FLT-3: 반응 혼합물로 희석되기 전, 실험 화합물을 100% DMSO에서 최종 농도의 100배로 연속하여 희석시켰다. 키나이제 반응은 25℃의 그늘에서 분석 완충제(pH 7.6인 50 mM HEPES, 0.2 mM Na3VO4, 10 mM MgCl2, 1 mM 디티오트레이톨, 0.01% BSA, 0.01% 트리톤 X-100) 내에서 1 시간 동안 수행하여, 최종 농도를 0.12 ㎍/mL FLT-3, 1.4 ㎍/mL 비오틴화된 폴리(Glu, Ala, Tyr), 3 μM ATP 및 1% DMSO로 함유하였다. 키나아제 반응 용적은 21 μL 이었다(완충제/3.3% DMSO 내 7 μL 실험 화합물, 7 μL 효소 및 7 μL 비오틴 -폴리(Glu, Ala, Tyr)/ATP 의 혼합물). 검출을 위해 pH 7.6인 50 mM HEPES, 12 mM EDTA 및 0.05% BSA 내의 2 ㎍/mL 스트렙스렌트/ 0.8 ㎍/mL Eu-PT66의 실시 용액 10μL를 첨가하였다. 25℃의 그늘에서 한 시간 동안 배양한 후, 시간차 형광을 340nmex/665nmem 및 340nmex/615nmem에서 빅터(Victor) V (메사 추세츠의 월담에 소재한 펄킨 엘머)로 측정하였다. 자료는 가변수 기울기 S자 용량-반응 방정식을 이용하여 맞추었다(캘리포니아 주의 샌디에고에 소재하는 그래프패드 프리즘). 이러한 조건 하에서, 스타우로스포린(staurosporine)은 FLT-3을 0.5 nM의 IC50 수치로 억제하였다.
실시예 1: 아미노퓨린 유도체의 합성:
화학식 I의 화합물은 당업자에 의하여 실행될 수 있는 통상적인 유기 합성 방법에 의해 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성예의 도식은 반응식 1에 자세히 기재되어 있으나 이에 제한되지 않는다.
[반응식 1]
Figure 112008070210923-PCT00005
화학식 I의 화합물은 시판되는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로부터 네 단계를 거쳐 합성할 수 있다(반응식 1). 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘에 의해 1차 아민(R2-NH2)을 초기 N-아릴화시켜 플래시 플래시 크로마토그래피에 의하여 용이 하게 분리될 수 있는 위치 이성질체의 혼합물(전형적으로 10:1의 비율)을 수득한다. 주된 위치 이성질체(C-4 위치에 있어서 아미노 치환된, I-1)를 1차 아민(R1-NH2)으로 C-2에 추가로 작용화시켜 I-2를 생성하고, 니트로로 환원하여 I-3을 수득한다. DMA 내의 알데하이드로 가열하여 퓨린을 형성하여 I-4를 수득한다.
화학식 I의 유사 화합물은 유사한 실험 공정에 의하여 합성할 수 있다.
공정 A :생성물 1 (I-1) 2-클로로-N-사이클로프로필-5-니트로피리미딘-4-아민
Figure 112008070210923-PCT00006
-78 oC 에서 THF 40 mL 내의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 10.0 g (53 mmol, 1.0 당량)에 N,N-디이소프로필에틸아민 22 mL (120 mmol, 2.2 당량) 및 사이클로프로필아민 3.7 mL(53 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 oC 에서 30 분간 교반하고, 그 후 실온으로 가열한 뒤, 추가적으로 1시간 교반하였다. 진공 내에서 용매를 제거하고 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피(15% EtOAc/헥산)로 정제하여 황색 고체의 2-클로로-N-사이클로프로필-5-니트로피리미딘-4-아민(I-1) 8.8 g (8.1 mmol, 77%)을 수득하였다.
공정 B : 중간 생성물 3 (I-3) N 4-사이클로프로필-N 2-(2-(티오펜-2-일)에틸) 피리미딘-2,4,5-트리아민
Figure 112008070210923-PCT00007
THF 5 mL 내의 2-클로로-N-사이클로프로필-5-니트로피리미딘-4-아민 (I-1) 0.2 g (0.93 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 0.19 mL (1.4 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 뒤, 2-티오펜 에틸아민 0.14 g (1.1 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, THF 2 mL을 첨가하였다. 물 10 mL 내의 하이드로아황산 나트륨 1.0 g (~5.7 mmol, ~85% 테크니컬 그래이드(tech. grade) ~6.0 당량) 및 탄화수소나트륨1.0 g (12 mmol, ~13 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 20 mL로 희석시키고, 포화 염수 10 mL로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 용매를 제거하여 조 N 4-사이클로프로필-N 2-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리미딘-2,4,5-트리아민(I-3)을 수득하였다.
공정 C: 중간 생성물 (I-4) - 9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민.
Figure 112008070210923-PCT00008
DMA 5mL 내의 N 4-사이클로프로필-N 2-(2-(티오펜-2-일)에틸)피리미딘-2,4,5-트리아민(I-3) 0.032 g (0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-피리딘카르복스알데히드 0.05 mL (0.38 mmol, 3.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc)로 잔여물을 정제하여 황색 고체의 9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민(I-4) 0.015 g (0.04 mmol, 35%)을 수득하였다.
또는, 2-클로로퓨린 중간 생성물(I-6)의 생성을 포함하는 변형된 합성법을 사용하여 시판되고 있는 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘(반응식 2)으로부터 네 단계를 거쳐 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다. 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘으로 1차 아민(R2-NH2)을 초기 N-아릴화시켜 I-1를 수득한다(상기 참조). I-1 의 니트로기를 환원시켜 140℃에서 DMA내의 알데하이드와의 반응으로 2-클로로퓨린 중간 생성물(I-6)로 전환되는 I-5를 얻는다. 160 ℃에서 BINAP, Pd2(dba)3 및 t- BuONa의 존재 하에서 I-6를 아민(R1-NH2)과 반응시킴으로써 2-아미노퓨린을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성예의 도식은 공정 D 내지 F에 자세히 기재되어 있지만, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 2]
Figure 112008070210923-PCT00009
공정 D: 생성물 5 (I-5)-2-클로로-N 4-에틸피리미딘-4,5-디아민
Figure 112008070210923-PCT00010
THF 300 mL 내의 2-클로로-N-에틸-5-니트로피리미딘-4-아민 (I-1) 10.0 g (50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 레이니 니켈 ~4.0 g을 첨가하였다. 수소 1기압 하의 실온에서 12 시간 동안 용액을 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite®)를 통해 여과하고, 패드를 THF 100mL로 세척하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하고 2-클로로-N 4-에틸피리미딘-4,5-디아민(I-5) 8.0 g (46 mmol, 92%)을 수득하였다.
공정 E: 중간 생성물 6 (I-6)- 2-클로로-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린
Figure 112008070210923-PCT00011
2% v/v AcOH/DMA 200 mL 내의 2-클로로-N 4-에틸피리미딘-4,5-디아민(I-5) 8.6 g (50 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-피리딘 카르복스알데히드 6.0 mL (65 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 제조용 HPLC로 잔여물을 정제하고 2-클로로-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린(I-6) 2.0 g (7.7 mmol, 15%)을 수득하였다.
공정 F :중간 생성물 4 (I-4)
Figure 112008070210923-PCT00012
p-다이옥산 3 mL 내의 2-클로로-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린(I-6) 60 mg (0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 1차 아민 (R1-NH2) 0.46 mmol (2.0 당량)을 첨가한 뒤, BINAP 10 mg (0.016 mmol, 0.07 당량), Pd2(dba)3 10 mg (0.01 mmol, 0.05 당량) 및 t-BuONa 30 mg (0.31 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 내부 반응 온도를 160℃로 유지하면서 40분 동안 반응 혼합물을 극초단파 조사로 처리하였다. 혼합물을 여과하고 진공 상태에서 여과물을 농축하였다. 생성 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하여 I-4를 수득하였다.
시판되지 않는 피리미딘 카르복스알데히드는 당업자에 의해 실행가능한 통상적인 유기 합성 방법에 의하여 합성될 수 있다. 피리미딘 카르복스알데히드의 합성예의 도식은 공정 G 내지 K에 자세히 기재되어 있지만 이에 제한되는 것은 아니다.
공정 G: 중간 생성물 7 (I-7) - 피리미딘-4-카르복스알데히드.
Figure 112008070210923-PCT00013
p-다이옥산 10 mL 내의 4-메틸피리미딘 1.0 g (10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 이산화 셀레늄 1.2 g (10 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 100℃ 에서 5시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 추가적 이산화 셀레늄 0.25 g (2.3 mmol, 0.23 당량)을 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 추가로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트®를 통해 여과하였다. 셀라이트® 케이크를 에틸 아세테이트 200 mL로 세척하고 진공 상태에서 여과물을 농축시켰다. 생성 암갈색 오일을 염화 메틸렌 200 mL에 현탁시키고 정제하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하여 암갈색 오일의 피리미딘-4-카르복스알데히드(I-7) 0.3g (2.8 mmol, 28%)을 수득하였다.
공정 H : 중간 생성물 8 (I-8) - 2-아미노피리미딘-4-카르복시알데히드 디메틸아세탈.
Figure 112008070210923-PCT00014
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 5.5 mL (41 mmol, 1.0 당량) 및 피루브 알데히드 디메틸 아세탈 5.0 mL (41 mmol, 1.0 당량)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 진공 상태에서 메탄올을 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 물 5mL 내의 수산화나트륨 1.8 g (45 mmol, 1.1 당량)의 용액을 물 10 mL 내의 구아니딘 HCl 4.3 g (45 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 상기 기술된 오일에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 2-아미노피리미딘-4-카르복시알데히드 디메틸아세탈(I-8) 2.5 g (15 mmol, 36%)을 수득하였다.
공정 I : 중간 생성물 (I-9) - 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드
Figure 112008070210923-PCT00015
3M HCl 16 mL (48 mmol, 3.2 당량) 내의 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸아세탈(I-8) 2.5 g (15 mmol, 1.0 당량)을 48℃에서 14시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 50 mL로 희석시켰다. 수성층을 NaHCO3로 중화하고, EtOAc (5 x 50 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공 상태에서 용매를 제거하여 황색 고체의 2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 (I-9) 0.69 g (5.6 mmol, 37%)을 수득하였다.
공정 J: 중간 생성물 (I-10) - 2-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈
Figure 112008070210923-PCT00016
디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 5.5 mL (41 mmol, 1.0 당량) 및 피브루 알데히드 디메틸 아세탈 5.0 mL (41 mmol, 1.0 당량)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 진공 상태에서 메탄올을 제거하여 갈색 오일을 수득하였다. 나트륨 에톡사이드(에탄올 내의 21%, 41 mmol, 1.0 당량) 15 mL의 용액에 메틸 구아니딘 HCl 4.5 g (41 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 무수 에탄올 15 mL 내의 상기 기술된 오일 용액을 첨가하기 전에 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류하면서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 뒤, 여과하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하여 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 암갈색 오일의 2-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈(I-10)을 수득하였다.
공정 K : 중간 생성물 11 (I-11) - 2-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드.
Figure 112008070210923-PCT00017
2-아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(I-9, 공정 I)와 유사한 방법에 의하여2-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(I-11)를 합성하였다. 공정 J로부터의 조 2-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드 디메틸 아세탈(I-10)을 반응시켜 암갈색 거품의 2-메틸아미노피리미딘-4-카르복스알데히드(I-11) 1.7 g (디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로부터 30%)을 수득하였다.
화학식 I (제1형-4)의 화합물은 알킬 할라이드로 C-2 아미노기를 알킬화하여 추가적으로 작용화시킬 수 있다. C-2 아미노기의 알킬화를 통한 화학식 I의 화합물의 합성예는 공정 L에 자세히 기재되어 있지만 이에 제한되지 않는다.
공정 L: 생성물 12 (I-12) - 9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민.
Figure 112008070210923-PCT00018
DMF 1 mL 내의 9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민(공정 A 내지 C를 이용하여 합성) 4.3 mg (0.012 mmol, 1.0 당량)의 용액에 요오드화 메틸 0.03 mL (0.48 mmol, 40 당량)을 첨가하고, 수산화나트륨 20 mg (0.48 mmol, 40 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공 상태에서 여과물을 농축하였다. 반제조용 HPLC로 생성 잔여물을 정제하여 9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민 1.9 mg (42%)을 수득하였다.
R3가 4-피리딜이고 아미노 치환기가 피리딘 고리의 2-위치에 에 결합된 화학식 I의 화합물(I-14)은 문헌[Huang, X.; Buchwald, S. L. Org. Lett. 2001, 3, 47, 3417]의 공정(반응식 3)에 의하여 합성할 수 있다. 타입 I-13의중간 생성물은 공정 A 내지 C를 사용하여 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112008070210923-PCT00019
일반 화학식 I-15 및 I-16의 화합물은 반응식 4에 따라 상응하는 2-클로로피리딘(I-13)으로부터 합성했다.
[반응식 4]
Figure 112008070210923-PCT00020
일반 화학식 I-15 및 I-16의 화합물의 합성예는 공정 M 내지 N에 자세히 기재되어 있으나 이에 제한되지 않는다.
공정 M: 생성물 15 (I-15) - 에틸 4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피콜리네이트.
Figure 112008070210923-PCT00021
EtOH 20 mL 및 트리에틸아민 10 mL 내의 8-(2-클로로피리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9H-퓨린-2-아민 (I-13) 0.8 g (2.3 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 Pd(PPh3)Cl2 160 mg (0.23 mmol, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 일정한 CO 포화상태로 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 진공 상태에서 휘발성 물질을 제거하고 생성 잔여물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 I-15을 42 mg 및 회수된 I-13을 700 mg 수득하였다.
공정 N: 생성물 16 (I-16) - (4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메탄올.
Figure 112008070210923-PCT00022
에탄올 3 mL 내의 에틸 4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피콜리네이트 (I-15) 30 mg (0.077 mmol, 1.0 당량)의 용액에 수소화붕소 나트륨 58 mg (1.5 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 휘발성 물질을 제거하고 생성 잔여물을 반제조용 HPLC로 정제하여 (4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메탄올(I-16) 0.9 mg (3%) 을 수득하였다.
수소로 R2에 결합되는 타입 I-14인 화학식 I의 화합물은 I-17을 생성하는 공정 A 내지 C에 따라서 R2 에 2,4-디메톡시벤질을 결합킴으로써 합성될 수 있다. I-17의 산 매개 탈 벤질화에 의하여 I-18을 수득하였다(반응식 5).
[반응식 5]
Figure 112008070210923-PCT00023
일반 화학식 I-18의 화합물의 합성예는 공정 O에 자세히 기재되어 있지만 이예 제한되지 않는다.
공정 O: 생성물 18 (I-18)- N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민.
Figure 112008070210923-PCT00024
염화 메틸렌 0.6 mL 및 THF 2.4 mL 내의 9-(2,4-디메톡시벤질)-N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민(I-17) 46 mg (0.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. Et3SiH 1 mL를 첨가하고 생성 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 휘발성 물질을 제거하고 생성 잔여물을 반제조용 HPLC로 정제하여 N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민(I-18) 7.3 mg (24%)을 수득하였다.
시판되지 않는 아민 및 아닐린은 당업자에 의해 실행가능한 통상적인 유기 합성 방법에 의하여 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 R1 성분 내의 결합을 위하여 시판되지 않는 아민 및 아닐린의 합성예의 도식은 하기에 자세히 기재되어 있지만 이에 제한되지 않는다. 표적 화합물은 상기 반응식의 개략적 공정에 따라 시판되지 않는 아민 및 아닐린을 이용함으로써 합성할 수 있다.
시판되고 있는 N-Boc 보호된 아미노페놀로부터 두 단계를 거쳐 일반 화학식 I-20의 화합물을 합성할 수 있다. 알킬 할라이드로 N-Boc 보호된 아미노페놀을 O-알킬화하여 I-19를 수득하고, 탈 보호화하여 I-20을 수득한다(반응식 6).
[반응식 6]
Figure 112008070210923-PCT00025
일반 화학식 I-20의 합성예 도식은 공정 P에 자세히 기재되어 있지만 이에 제한되지 않는다.
공정 P: 중간 생성물 20 (I-20)- 4-(2-모르폴리노에톡시)벤젠아민
Figure 112008070210923-PCT00026
p-다이옥산 5 mL 내의 tert-부틸 4-히드록시페닐카바메이트 0.1 g (0.48 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 0.13 g (0.72 mmol, 1.5 당량) 및 세슘 카보네이트 0.47 g (1.43 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 현탁액을 90℃ 에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하여 30% v/v TFA/염화 메틸렌에 용해된 tert-부틸 4-(2-모르폴리노에톡시)페닐카바메이트(I-19)를 수득하고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하고, 잔여물을 염화 메틸렌에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조킨 후(Na2SO4), 진공 상태에서 용매를 제거하여 4-(2-모르폴리노에톡시)벤젠아민(I-20) 95 mg (0.43 mmol, 95%)를 수득하였다.
상응하는 니트로페닐알킬아민으로부터 두 단계를 거쳐 일반 화학식 I-22의 화합물을 합성할 수 있다. 니트로페닐 알킬 아민을 아실화하고 니트로 환원시켜 I-22을 수득한다(반응식 7).
[반응식 7]
Figure 112008070210923-PCT00027
일반 화학식 I-22의 화합물의 합성예의 도식은 공정 Q 내지 R에 자세히 기재되어 있지만 이에 제한되지 않는다.
공정 Q: 중간 생성물 22(I-21) - N-(4-니트로벤질)아세트아미드.
Figure 112008070210923-PCT00028
염화 메틸렌 40 mL 및 피리딘 28 mL (340 mmol, 8.0 당량) 내의 (4-니트로페닐)메탄아민 염화수소 8.0 g (42 mmol, 1.0 당량)의 용액에 아세트산 무수물 16 mL (170 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 염화 메틸렌 200 mL로 희석하였다. 포화 염수로 유기 용액을 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 진공 상태에서 용매를 제거하고 N-(4-니트로벤질)아세트아미드(I-21) 8.0 g (41 mmol, 98%)을 수득하였다.
공정 R: 중간 생성물 22 (I-22) - N-(4-아미노벤질)아세트아미드.
Figure 112008070210923-PCT00029
THF 100 mL 내의 N-(4-니트로벤질)아세트아미드(I-21) 4.0 g (21 mmol, 1.0 당량)의 용액에 레이니 니켈을 촉매량 첨가하였다. 혼합물을 수소 1기압 하의 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 패드를 THF 100 mL로 세척하였다. 진공 상태에서 용매를 제거하여 N-(4-아미노벤질)아세트아미드 3.4 g (21 mmol, 100%)를 수득하였다.
상응하는 니트로페닐알킬알코올로부터 일반 화학식 I-26의 화합물을 합성할 수 있다(반응식 8). 1차 알코올(I-23)을 메실화하여 I-24를 수득하고, 이는 아민(NHR(R’))을 알킬화하여 I-25를 생성하기 위해 사용된다. I-25를 니트로 환원하여 I-26을 수득한다.
[반응식 8]
Figure 112008070210923-PCT00030
일반 화학식 I-26의 화합물의 합성예의 도식은 공정 S 내지 U 공정에 자세히 기재되어 있지만 이에 제한되지 않는다.
공정 S: 중간 생성물 24 (I-24)- 3-니트로페네틸 메탄설포네이트.
Figure 112008070210923-PCT00031
염화 메틸렌 20 mL 내의 2-(3-니트로페닐)(I-23) 1.6 g (10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 2.8 mL (20 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 염화 메틸렌 10 mL 내의 메탄설폰산 무수물 1.7 g (10 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염수로 세척하고 유기층을 건조시켰다(Na2SO4). 진공 상태에서 용매를 제거하고 생성 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3-니트로페네틸 메탄설포네이트 2.2 g (9.0 mmol, 90%) 을 수득하였다.
공정 T: 중간 생성물 25(I-25)- 1-(3-니트로페네틸)피페리딘
Figure 112008070210923-PCT00032
아세토니트릴 20 mL 내의 3-니트로페네틸 메탄설포네이트 (I-24) 0.49 g (2.0 mmol, 1.0 당량) 및 탄산칼륨 0.55 g (6.0 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 피페리딘 0.4 mL (4.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 생성 잔여물을 제조용 TLC로 정제하여 1-(3-니트로페네틸)피페리딘(I-25) 0.35 g (1.5 mmol, 75%)을 수득하였다.
공정 U : 중간 생성물 26 (I-26) - 3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠아민.
Figure 112008070210923-PCT00033
THF 15 mL 내의 1-(3-니트로페네틸)피페리딘(I-25) 0.2 g (0.85 mmol, 1.0 당량)의 용액에 레이니 니켈 ~30 mg 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 1기압 하 의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 진공 상태에서 용매를 제거하여 3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)벤젠아민(I-26)을 수득하였다.
일반 화학식 I-28의 화합물을 상응하는 할로메틸 니트로벤젠으로부터 합성하였다(반응식 9). 할로메틸 벤젠으로 아민(NHR(R')을 알킬화 하여 I-27을 수득하고, I-27을 니트로 환원하여 I-28을 수득한다.
[반응식 9]
Figure 112008070210923-PCT00034
일반 화학식 I-28의 화합물의 합성예의 도식은 공정 V 내지 W 공정에 자세히 기재되어 있지만 이에 제한되지 않는다.
공정 V: 중간 생성물 27 (I-27) - 1-(4-(니트로벤질)피페리딘.
Figure 112008070210923-PCT00035
아세토니트릴 20 mL 내의 1-(클로로메틸)-4-니트로벤젠 0.34 g (2.0 mmol, 1.0 당량)에 탄산칼륨 0.83 g (6.0 mmol, 3.0 당량) 및 피페리딘 0.4 mL (4.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 뒤 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 생성 잔여물을 제조용 TLC로 정제하여 1-(4-니트로벤질)피페리딘 (I-27) 0.31 g (1.4 mmol, 70%)을 수득하였다.
공정 W: 중간 생성물 28 (I-28) - 4-(피페린딘-1-일메틸)벤젠아민.
Figure 112008070210923-PCT00036
THF 20 mL 내의 1-(4-니트로벤질)피페리딘(I-27) 0.22 g (1.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 레이니 니켈 ~30 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 1기압 하의 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 진공 상태에서 용매를 제거하여 4-(피페리딘-1-일메틸)벤젠아민(I-28)을 수득하였다.
일반 화학식 I-31의 화합물을 상응하는 할로메틸 니트로벤젠으로부터 합성하였다(반응식 10). 할로메틸 벤젠으로 1차 아민(R-NH2)을 알킬화하여 I-29을 수득한다. 예를 들어 t-부톡시카르보닐 보호기로 2차 아민 작용기를 보호하여 I-30을 수득하고, 후속적으로 I-30을 니트로 환원하여 I-31을 수득한다.
[반응식 10]
Figure 112008070210923-PCT00037
일반 화학식 I-31의 화합물의 합성예의 도식은 공정 X 내지 Z에 기재되어 있지만, 이에 제한되지 않는다. t-부톡시카르보닐 보호기는 화학식 1의 화합물을 제공하는 상기 기술된 합성방법에 일반 화합식 I-31의 화합물을 편입한 후에 제거될 수 있다.
공정 X: 중간 생성물 29 (I-29) - N-(4-니트로벤질)에탄아민.
Figure 112008070210923-PCT00038
아세토니트릴 20 mL 내의 1-(클로로메틸)-4-니트로벤젠 0.34 g (2.0 mmol, 1.0 당량) 및 탄산칼륨 1.38 g (10 mmol, 5.0 당량)의 혼합물에 에틸아민 염화수소 0.33 g (4.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하면서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 뒤, 진공 상태에서 용매를 제거하여 N-(4-니트로벤질)에탄아민(I-29) 0.18 g (1.0 mmol, 50%)을 수득하였다.
공정 Y :중간 생성물 30 (I-30) - t-부틸 4-니트로벤질(에틸)카바메이트.
Figure 112008070210923-PCT00039
염화 메틸렌 20 mL 내의 N-(4-니트로벤질)에탄아민(I-29) 0.18 g (1.0 mmol, 1.0 당량) 및 트리에틸아민 0.28 mL (2.0 mmol, 2.0 당량)의 용액에 디-tert-부틸-디카르보네이트 0.44 g (2.0 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 1M NaHCO3 용액 및 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 상태에서 용매를 제거하였다. 생성 잔여물을 제조용 TLC로 정제하여 t-부틸 4-니트로벤질(에틸)카바메이트(I-30) 0.25 g (0.9 mmol, 89%)을 수득하였다.
공정 Z: 중간 생성물 31(I-31)- t-부틸 4-니트로벤질(에틸)카바메이트.
Figure 112008070210923-PCT00040
THF 10 mL 내의 t-부틸 4-니트로벤질(에틸)카바메이트(I-30) 0.15 g (0.53 mmol, 1.0 당량) 용액에 레이니 니켈 ~30 mg을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 1 기압 하의 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고 진공 상태에서 용매를 제거하여 t-부틸 4-니트로벤질(에틸)카바메이트를 수득하였다(I-31).
분석용 HPLC의 분석:
방법 A: 페노모넥스 루나(Phenomonex Luna) 3u C8 50 x 4.6 mm 분석용 컬럼을 사용하는 워터스 밀레니움(Waters Millenium) 2690/996PDA 분리 시스템. 수성 아세토니트릴에 기초한 용매 구배는; 0-1분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱(Isocratic) 10% ; 1분-7분 - 0.1% TFA/아세토니트릴의 선형 구배 10-90%: 7분-9분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱 90%; 9분-10분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 선형 구배 90 - 10%; 10분-12분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱 10%을 포함한다. 유속 = 1 mL/분.
방법 B: 페노모넥스 콜럼버스(Phenomonex Columbus) 5u C18 컬럼 100 x 2.00 mm 분석용 컬럼을 사용하는 워터스 밀레니엄 2690/996PDA 분리 시스템. 수성 아세토니트릴에 기초한 용매 구배는; 0-0.5 분 - 0.05% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱 10%; 0.5분-5.5분 - 0.05% TFA/ 아세토니트릴의 선형 구배 10-90%: 5.5 분-7.5 분 - 0.05% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱 90%; 7.5분-8분 - 0.05% TFA/ 아세토니트릴의 선형 구배 90-10%; 8분-10분 - 0.05% TFA/ 아세토니트릴의 이소크 라틱 10%을 포함한다. 유속= 0.4 mL/분.
방법 C: 페노모넥스 루나 3u C8 50 x 4.6 mm 분석용 컬럼을 사용하는 워터스 밀레니엄 2695/996PDA 분리 시스템. 수성 아세토니릴에 기초한 용매 구배는; 0-1 분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱 10%; 1 분-8 분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 선형 구배 10 - 90%; 8 분-9 분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱 90%; 9 분-12 분 - 0.1% TFA/ 아세토니트릴의 이소크라틱 10%을 포함한다. 유속 = 1.1 mL/분.
질량 분석법
질량 분석법은 서모 일렉트론(Thermo-electron) LCQ 계열 또는 어플라이드 바이오사이언스(Applied Biosciences) PE Sciex API150ex을 사용하여 수행하였다. 액체크로마토그래피 질량 분석은 서모 일렉트론 LCQ 계열에 연결된 워터스 밀레니엄 2690/996PDA을 사용하여 수행하였다.
NMR 분석법
1H NMR 분석은 베리언(Varian) 300 MHz 제미니(Gemini) 2000, 브루커(Bruker) 300 MHz 아반스(AVANCE) 300 또는 브루커 400 MHz 아반스II 400를 이용하여 수행하였다.
예
대표 화합물 종은 표 1에 제시되어 있다. 화합물들은 Mnk 2에 대한 10μM 미만의 IC50 수치를 보였다.
Figure 112008070210923-PCT00041
Figure 112008070210923-PCT00042
Figure 112008070210923-PCT00043
Figure 112008070210923-PCT00044
Figure 112008070210923-PCT00045
Figure 112008070210923-PCT00046
Figure 112008070210923-PCT00047
Figure 112008070210923-PCT00048
Figure 112008070210923-PCT00049
Figure 112008070210923-PCT00050
Figure 112008070210923-PCT00051
Figure 112008070210923-PCT00052
Figure 112008070210923-PCT00053
Figure 112008070210923-PCT00054
Figure 112008070210923-PCT00055
Figure 112008070210923-PCT00056
Figure 112008070210923-PCT00057
Figure 112008070210923-PCT00058
Figure 112008070210923-PCT00059
Figure 112008070210923-PCT00060
Figure 112008070210923-PCT00061
Figure 112008070210923-PCT00062
Figure 112008070210923-PCT00063
Figure 112008070210923-PCT00064
Figure 112008070210923-PCT00065
NMR 분석법:
9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00066
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00067
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00068
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플로오로-3-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00069
tert-부틸 4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸 카바메이트
Figure 112008070210923-PCT00070
9-사이클로프로필-N-(3-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00071
N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00072
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00073
9-메틸-N-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00074
9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플로오로메톡시)페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00075
9-에틸-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00076
9-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00077
N-(3-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00078
N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00079
9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00080
N-(3-클로로페닐)-9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00081
9-사이클로프로필-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00082
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00083
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00084
9-에틸-N-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00085
N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00086
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,4-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00087
9-에틸-N-(3-(2-(에틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00088
9-메틸-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00089
4-(9-에틸-2-(4-플로오로페녹시)-9H-퓨린-8-일)피리미딘-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00090
9-메틸-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00091
N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00092
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00093
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-o-토릴-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00094
N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00095
9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00096
N-(4-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00097
N-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00098
9-에틸-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00099
9-메틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00100
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00101
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-p-토릴-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00102
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00103
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00104
N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00105
N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00106
N-(3-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00107
N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00108
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00109
N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00110
9-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00111
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00112
N-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00113
9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-페닐-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00114
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00115
9-사이클로프로필-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00116
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00117
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00118
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00119
tert-부틸 4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노) 벤질카바메이트
Figure 112008070210923-PCT00120
9-메틸-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00121
N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00122
9-에틸-N-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00123
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00124
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸) 아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00125
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,4-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00126
N-(3-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질) 아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00127
N-(4-((사이클로펜틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00128
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00129
9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00130
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00131
N-(2,3-디히이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00132
3-(2-(3-메톡시페닐아미노)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-9-일)프로판니트릴
Figure 112008070210923-PCT00133
9-에틸-N-(3-에틸페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00134
9-에틸-N-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00135
9-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00136
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00137
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플로오로-4-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00138
9-메틸-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00139
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00140
9-메틸-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00141
N-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00142
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플로오로-3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00143
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00144
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00145
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00146
9-사이클로프로필-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00147
9-사이클로프로필-N-(2-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00148
9-에틸-N-(4-(2-(에틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00149
9-에틸-N-(4-((이소프로필아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00150
9-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00151
N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00152
9-사이클로프로필-N-페닐-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00153
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00154
9-에틸-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00155
N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00156
N-(3-((사이클로펜틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00157
9-메틸-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00158
N-(4-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00159
9-메틸-N-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00160
9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00161
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(4-(피롤린-1-일메틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00162
9-사이클로프로필-N-(3-에틸페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00163
8-(6-아미노피리딘-3-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00164
N 1-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)-N 3,N 3-디메틸벤젠-1,3-디아민
Figure 112008070210923-PCT00165
N-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00167
N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00168
N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00169
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00170
9-에틸-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00171
N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00172
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00173
8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00174
9-에틸-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00175
9-에틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00176
8-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00177
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00178
9-메틸-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00179
8-(6-아미노피리딘-3-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00180
N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00181
9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00182
N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00183
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00184
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00185
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00186
9-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00187
9-에틸-N-(3-((이소프로필아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00188
N-(2-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)에틸) 아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00189
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,5-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플로오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00191
N-(4-((사이클로프로필아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00192
9-사이클로프로필-8-(피리미딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00193
N-(4-(2-디메틸아미노)에톡시)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00194
N-(벤조[d]티아졸-6-일)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00195
9-에틸-N-(4-플로오로-3-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00196
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00197
9-에틸-N-(4-(2-(이소프로필아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00198
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00199
N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00200
3-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(3-메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판니트릴
Figure 112008070210923-PCT00201
8-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00202
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00203
N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9-(2,2,2-트리플로오로에틸)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00204
9-에틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00205
N-(3-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00206
9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00207
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(5-플로오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00208
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00209
9-메틸-N-(3-(2-모르폴리노에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00210
8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00211
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00212
N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00213
N-사이클로펜틸-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00214
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00215
9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00216
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00217
N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00218
N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-2,2,2-트리플로오로아세트아미드
Figure 112008070210923-PCT00219
9-에틸-N-(3-(2-(이소프로필아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00220
9-메틸-N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00221
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00222
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00223
9-메틸-N-(4-(2-피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00224
8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00225
N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00226
8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-9H-퓨린-2-아민
Figure 112008070210923-PCT00227

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    Figure 112008070210923-PCT00228
    상기 식에 있어서, R1은 아릴, 하테로아릴, C1~C10 알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 C1~C10 알킬로부터 선택되고,
    n은 0, 1 및 2로부터 선택되며,
    R1a는 수소 또는 메틸이며,
    R2는 수소,
    C1~C6 알킬, 및
    CN, 저급 알콕시 또는 불소로 치환된 C1~C6 알킬로부터 선택되며,
    R3은 1 또는 2개의 알콕시로 치환된 아릴, 및 저급 알킬, 히드록시, 히드록시저급알킬, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노 알콕시 카르보닐 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 알킬, 할로, 저급 알콕시, 할로알킬, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 머캅토, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 아실아미노, 아실아미노알킬, 옥사알킬, 헤테로사이클릴알킬, 디알킬아미노알콕시, (알킬)(아실)아미노알킬, 트리플루오로메톡시, 아실아미노알콕시 및 헤테로사이클릴알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 C1~C10 알킬로부터 선택되는 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R1이 메틸렌디옥시, 할로겐, 알킬, 아미노메틸, 알킬아미노메틸, 디알킬아미노메틸, 옥사알킬, 디알킬아미노알콕시, (알킬)(아실)아미노알킬, 트리플루오로메톡시, 아실아미노알콕시, 헤테로사이클릴알콕시 및
    Figure 112008070210923-PCT00229
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R1이 페닐이거나, 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 할로겐, 알킬, 아미노메틸, 알킬아미노메틸, 디알킬아미노메틸, 아실아미노 또는 아실아미노알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, R1이 티에닐이고, n이 2인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R1이 저급 알킬이며, n이 0인 화합물.
  8. 제2항에 있어서, R1a가 수소인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, n이 0인 화합물.
  10. 제2항에 있어서, R2가 C1-C3 알킬, 불소화된 C1-C3 알킬 및 시아노 C1-C3 알킬로부터 선택되는 화합물.
  11. 제2항에 있어서, R2가 사이클로프로필, 이소프로필, 2-시아노에틸, 에틸, 트리플루오로에틸, 수소 및 메틸로부터 선택되는 화합물.
  12. 제2항에 있어서, R3이 질소 헤테로아릴 및 치환된 질소 헤테로아릴로부터 선택되는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R3 이 하기 화학식 II인 화합물:
    Figure 112008070210923-PCT00230
    상기 식에서, X는 CH, C-할로겐 및 질소로부터 선택되며,
    Y는 수소, 할로겐, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, NHAc, OH, OMe, OEt, Me 및 Et 로부터 선택된다.
  14. 제13항에 있어서, Y가 수소, NH2 및 NHMe로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3이 치환된 페닐인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R3이 4-피리디닐, 2-아미노피리미딘-4-일 및 2-(메틸아미노)피리미딘-4-일로부터 선택되는 화합물.
  17. 제13항에 있어서, R3이 4-피리딜, 4-피리미딜, 4-(2-아미노피리미딜) 및 4-(2-아미노피리디닐)로부터 선택되는 화합물.
  18. 제2항에 있어서, R1이 페닐이거나, 알콕시, 할로겐, 아미노알킬 또는 아실아미노알킬로 치환된 페닐이며,
    n이 0, 1 및 2로부터 선택되며,
    R1a가 수소이고,
    R2가 사이클로프로필, 이소프로필, 에틸, 2-시아노-에틸, 수소 및 메틸로부 터 선택되며,
    R3이 4-피리딜, 4-피리미디닐, 4-(2-아미노피리미딜) 및 4-(2-아미노피리디닐)로부터 선택되는 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 제제.
  20. 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 제19항의 약학적 제제를 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료방법.
  21. 대사 장애의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 제19항의 약학적 제제를 투여하는 것을 포함하는, 대사 장애의 예방 또는 치료방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 장애가 비만인 방법.
  23. 섭식 장애, 악액질, 당뇨병, 뼈관절염, 담석, 수면 무호흡증, 신경퇴행성 장애 및 암의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 약학적 제제를 투여하는 것을 포함하는 섭식 장애, 악액질, 당뇨병, 뼈관절염, 담석, 수면 무호흡증, 신경퇴행성 장애 및 암의 예방 또는 치료방법.
  24. Mnk2 활성 세포를 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 Mnk2의 활성 억제방법.
  25. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 화합물.
  26. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 장애, 당뇨병, 비만 및 백혈병의 예방 또는 치료용 화합물.
  27. 대사 장애, 당뇨병, 비만 및 백혈병의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  28. Mnk1활성 세포를 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 Mnk1의 활성 억제방법.
  29. Flt-3 활성 세포를 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물에 노출시키는 것을 포함하는 Flt-3의 활성 억제방법.
  30. 제1항에 있어서,
    9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아 민;
    N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-3-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    tert-부틸-4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페닐에틸카바메이트;
    9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)퀴놀린-6-아민;
    N-(3-클로로페닐)-9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-페네틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,4-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-(2-(에틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-(모르폴리노메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-o-토릴-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)퀴놀린-8-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-에틸페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)이소퀴놀린- 5-아민;
    N-(3-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-p-토릴-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3,4-디메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-메틸벤질)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
    N-(3-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
    N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,5-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9H-퓨린-2-아민;
    tert-부틸 4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질카바메이트;
    9-사이클로프로필-N-(2,4-디메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)아세트아미드;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,4-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
    (4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피리딘-2-일)메탄올;
    N-(4-((사이클로펜틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N 1-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)- N 4, N 4-디메틸벤젠-1,4-디아민;
    9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    N-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    3-(2-(3-메톡시페닐아미노)-8-(피리미딘-4-일)-9H-퓨린-9-일)프로판니트릴;
    9-에틸-N-(3-에틸페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-((에틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(2-모르폴리노에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3,5-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(모르폴리노메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(2-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-(2-(에틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-((이소소프로필아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-페닐-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-5-일)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(아미노메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-((사이클로펜틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    3-에틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-2-(피리딘-4-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-아민;
    N-(4-(2-(사이클로펜틸아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(2-플루오로페네틸)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(4-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3-에틸페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린 -2-아민;
    8-(6-아미노피리딘-3-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    N 1-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)-N 3,N 3-디메틸벤젠-1,3-디아민;
    N-(3-((사이클로프로필아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3,5-디메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)아세트아미드;
    N-(4-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드;
    N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
    9-에틸-N-(4-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(2-메톡시에톡시)페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-이소프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-(2-(메틸아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(6-아미노피리딘-3-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-N-메틸아세트아미드;
    9-사이클로프로필-8-(피리딘-3-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(2,2-디메틸벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페네틸)-N-메틸아세트아미드;
    9-사이클로프로필-8-(티아졸-2-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,6-디플루오로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(4-클로로페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-9-사이클로프로필- 9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(3-((이소프로필아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-일)퀴놀린-5-아민;
    N-(2-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)페녹시)에틸)아세트아미드;
    8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,5-디메틸페닐)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-((사이클로프로필아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(2-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-메톡시페닐)-9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(피리미딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(벤조[d]티아졸-6-일)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)-9-에틸-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)에틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-(2-(이소프로필아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
    3-(8-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-(3-메톡시페닐아미노)-9H-퓨린-9-일)프로판니트릴;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(4-플루오로페닐)-9-메틸-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-클로로페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-N-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-플루오로페닐)-8-(피리딘-4-일)-9-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(3-(9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)아세트아미드;
    9-메틸-8-(피리딘-4-일)-N-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-(2-모르폴리노에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(2-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-클로로피리딘-4-일)-9-에틸-N-(3-에틸페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(3-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(2-메톡시페네틸)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    에틸-4-(2-(4-플루오로페닐아미노)-9-메틸-9H-퓨린-8-일)피콜리네이트;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(2-아미노에틸)페닐)-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-사이클로펜틸-9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-(3-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-N-(3-클로로페닐)-9-사이클로프로필-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(아미노메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-(9-메틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-일아미노)벤질)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드;
    9-에틸-N-(3-(2-(이소프로필아미노)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2- 아민;
    N-(3,4-디플루오로페닐)-9-에틸-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(3-(피페라진-1-일메틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-이소부틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-에틸-8-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-사이클로프로필-N-페닐-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-8-(1H-피롤-2-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(4-플루오로페닐)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-m-토릴-9H-퓨린-2-아민;
    9-메틸-N-(4-(2-(피페라진-1-일)에틸)페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    8-(피리딘-4-일)-N-(2-(티오펜-2-일)에틸)-9H-퓨린-2-아민;
    N-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-9-에틸-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민;
    9-사이클로프로필-N-(4-메톡시페닐)-8-(피리딘-4-일)-9H-퓨린-2-아민; 및
    8-(2-아미노피리미딘-4-일)-9-에틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-9H-퓨린-2-아민으로부터 선택되는 화합물.
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