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MX2008002207A - Inhibidores de fosfodiesterasa 10. - Google Patents

Inhibidores de fosfodiesterasa 10.

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MX2008002207A
MX2008002207A MX2008002207A MX2008002207A MX2008002207A MX 2008002207 A MX2008002207 A MX 2008002207A MX 2008002207 A MX2008002207 A MX 2008002207A MX 2008002207 A MX2008002207 A MX 2008002207A MX 2008002207 A MX2008002207 A MX 2008002207A
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MX
Mexico
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alkyl
alkoxy
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chosen
alkylamino
Prior art date
Application number
MX2008002207A
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Allen Hopper
Ruiping Liu
Ashok Tehim
Richard D Conticello
Carla Maria Gauss
Mark Philip Arrington
Stephen Hitchcook
Truc Minh Nguyen
Original Assignee
Memory Pharm Corp
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Abstract

Se proveen ciertas quinazolinas de las formulas (1) y (II) que son inhibidores de PDE1O, composiciones farmaceuticas conteniendo las mismas y procesos para prepararlas. Tambien se proveen metodos de tratar enfermedades tratables por enzima de PDE1O tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia o trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares, al administrar ciertas quinazolinas.

Description

INHIBIDORES DE FOSFOD1ESTERASA 10 Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/708,365, presentada el 16 de agosto de 2005 y la solicitud de patente de E.U.A. No. 60/719,166, presentada el 22 de septiembre de 2005. La descripción entera de cada una de aquellas solicitudes se incorpora a la presente por referencia. Se proveen ciertas quinazolinas que son inhibidores de PDE10, composiciones farmacéuticas conteniendo dichas quinazolinas y procesos para preparar dichas quinazolinas. También se proveen métodos de tratar enfermedades tratables por inhibición de enzimas de PDE10, tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares, al administrar dichas ciertas quinazolinas. Los neurotransmisores y hormonas, así como otros tipos de señales extracelulares tales como luz y olores, crean señales intracelulares al, alterar las cantidades de monofosfatos de nucleótido cíclicos (cAMP y cGMP) dentro de células. Estos mensajeros intracelulares alteran las funciones de muchas proteínas intracelulares. AMP cíclico regula la actividad de proteína kinasa (PKA) dependiente de cAMP. PKA fosforila y regula la función de muchos tipos de proteínas, incluyendo canales de iones, enzimas, y factores de transcripción. Los mediadores descendentes de señalización de cGMP también incluyen kinasas y canales de iones. Además de acciones mediadas por kinasas, cAMP y cGMP enlazan directamente a algunas proteínas celulares y regulan directamente su actividad. Los nucleótidos cíclicos se producen de las acciones de adenilil ciclasa y guanilil ciclasa que convierten ATP a cAMP y GTP a cGMP. Las señales extracelulares, a menudo a través de las acciones de receptores acoplados con proteína G, regulan la actividad de las ciclasas. Alternativamente, la cantidad de cAMP y cGMP se puede alterar al regular la actividad de las enzimas que degradan nucleótidos cíclicos. La homeostasia celular se mantiene por la degradación rápida de nucleótidos cíclicos después de que aumenta el estímulo inducido. Las enzimas que degradan nucleótidos cíclicos se llaman fosfodiesterasas específicas de nucleótido 3', 5'-cíclico (PDEs). Hasta el momento se han identificado once familias genéticas de PDE (PDE1 - PDE11), con base en sus distintas secuencias de aminoácidos, características catalíticas y reguladoras, y sensibilidad a inhibidores de molécula pequeña. Estas familias se codifican por 21 genes; y se transcriben múltiples variantes de unión a partir de estos genes. Son distintos los patrones de expresión de cada una de las familias genéticas. PDEs difieren con respecto a su afinidad por cAMP y cGMP. Las actividades de diferentes PDEs se regulan por señales diferentes. Por ejemplo, PDE 1 se estimula por Ca2+/calmodulina. La actividad de PDE 2 se estimula por cGMP. PDE 3 se inhibe por cGMP. PDE 4 es específica de cAMP y se inhibe específicamente por rolipram. PDE 5 es específica de cGMP. PDE 6 se expresa en retina. Se sabe menos acerca de los patrones de expresión y atributos funcionales de las PDEs de número mayor (7 a 11). Las secuencias de PDE10 se identificaron primero al usar bioinformática e información de secuencia a partir de otras familias genéticas de PDE. La familia genética de PDE10 se distingue con base en su secuencia de aminoácidos, propiedades funcionales y distribución de tejido. El gen de PDE10 humano es grande, más de 200 kb, con hasta 24 exones codificando para cada uno de los variantes de unión. La secuencia de aminoácidos se caracteriza por dos dominios GAF (que enlazan cGMP), una región catalítica, y alternativamente terminales N y C unidas. Son posibles numerosos variantes de unión debido a por lo menos 3 exones alternativos que codifican la terminal C. PDE10A1 es una proteína de 770 aminoácidos que hidroliza tanto cAMP como cGMP. Los valores Km para cAMP y cGMP son 0.05 y 3.0 micromolar, respectivamente. Además de variantes humanos, varios variantes con alta homología se han aislado de tejidos de rata y ratón y bancos de secuencia. Las transcripciones de ARN de PDE10 se detectaron al inicio en testículos y cerebro de humano. El análisis inmunohistoquímico posterior reveló que los niveles más altos de PDE10 se expresan en los ganglios básales. Específicamente, las neuronas estriadas en el tubérculo olfatorio, núcleo caudado y núcleo accumbens están enriquecidas en PDE10. Las gráficas de Western blots no revelaron la expresión de PDE10 en otros tejidos cerebrales, aunque inmunoprecipitación del complejo PDE10 fue posible en tejidos del hipocampo y corticales. Esto sugiere que el nivel de expresión de PDE10 en estos otros tejidos es 100 veces menos en neuronas estriadas. La expresión en el hipocampo se limita a los cuerpos celulares, mientras que PDE10 se expresa en terminales, dendritas y axones de neuronas estriadas. La distribución de tejido de PDE10 indica que los inhibidores de PDE10 se pueden usar para elevar los niveles de cAMP y/o cGMP dentro de células que expresan la enzima de PDE10, por ejemplo, neuronas que comprenden los ganglios básales y por tanto serían útiles en tratar una variedad de condiciones neurosiquiátricas que involucran los ganglios básales tales como obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares. Se provee al menos una entidad química elegida a partir de compuestos de las fórmulas (I) y (II): y estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por al menos un halógeno; se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por al menos un halógeno; R' se elige a partir de: se elige a partir de N y CH; se elige a partir de un enlace doble, -CR4R5-, =CR4- , -CR4 = , -CR4R5-CR4R5-, =CR4-CR R5-, -CR4R5- CR4 = , -CR4 = CR5-, =CR -CR4 = , -CR4R5-CR R5- CR4R5-, =CR4-CR4R5-CR4R5-, -CR R5-CR4 = CR4-, - CR4R5-CR4R5-CR = , =CR4-CR = CR4-, -CR = CR4- CR = , y =CR4-CR R5-CR = ; .,..ß--- se elige a partir de un enlace individual, -CR6R7-, - CR6 = , -CR6R7-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = , -CR6 = CR7-, - CR6R7-CR6R7-, -CR6 = CR6-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = CR6-, -CR6R7-CR6R7-CR6=, y -CR6 = CR6-CR6=; — D— se elige a partir de -CR8R9-, =CR8-, -CR8 = , -CR8R9- CR8R9-, =CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = , -CR8 = CR9-, = CR8-CR8 = , -CR8R9-CR8R9-CR8R9-, =CR8-CR8R9- CR8R9-, -CR8 = CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = CR8-, - CR8R9-CR8R9-CR8 = , =CR8-CR8 = CR8-, =CR8 = CR8- CR8 = , y =CR8-CR8R9-CR8 = ; — E— se elige a partir de -CR10R11-, -CR10 = , -CR10R11- CR10R11-, -CR10R11-CR10 = , -CR10 = R11-, -CR10R11- CR10R11-CR10R11-, -CR10 = CR10-CR10R11-, -CR10R11- CR 0 = CR10-, -CR10R11-CR10R11-CR10 = , y CR10 = CR10-CR10=; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (c) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X9 y X10 o X10 y X11; las líneas, punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (d) independientemente representan un enlace individual o-un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X12 y X13 o X13 y X14; las líneas punteadas en la fórmula (f) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble, con la condición de que cuando dos enlaces dobles están presentes, no están adyacentes entre sí; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X18, X19, X20 y X21 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12, y en donde dos grupos X1-X4, X5-X8, y X18-X21 adyacentes pueden ser cada uno CR12 en donde los dos grupos R12 tomados juntos forman una estructura de anillo fusionado elegida a partir de metilendioxi, grupo etilendioxi, difluorometilendioxi y tetrafluoroetilendioxi; X9, X10, X11, X12, X13 y X14 son cada uno independientemente elegidos a partir de S, O, N, NR12, C(R12)2 y CR12; X15, X16 y X17 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12 en donde al menos dos de X15, X16 y X17 no son CR12; X22 se elige a partir de N, C y CR12 y X23, X24, X25 y X26 son cada uno independientemente elegidos a partir de O, S, N, NR12, C, CHR12, C(R12)2 y CR12; en donde al menos dos de X22, X23, X24, X25 y X26 no se eligen a partir de C, CHR12 y CR12; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente elegidos a partir de ausente, ^ H. carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C-?.4, alcoxi de CL , y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?_4, alcoxi de C?.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alcoxi de C 4, y oxo, o R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R6 y R7 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R8 y R9 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R10 y R11 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o uno o más de R4 y R5 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R6 y R7 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R8 y R9 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R10 y R y el átomo de carbono al que se fijan, en cada caso forman un grupo C( = O), R12 se elige a partir de H, alquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C-?. , alcoxi de C-?.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C-?.4l di-alquilamino de C-?.4> hidroxialquilo de C?_4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d_4, alcoxi de C,.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, aiquilamino de C,.4, di-alquilamino de C1_4, hidroxialquilo de d. , hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d_4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cícloalquilalquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, cíano, carboxi, amino, alquilamino de C?. , di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d_ , alquilsulfonilo de d.4, - SO2NHR13, -NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, - NHCONHR13, -OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de arilo de C6.?4-alquilo de C?. , alquilo de CL 4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de d_4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?_ , di-alquilamino de C?_4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?. l y alquilsulfonilo de C1. , heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-? -alquilo de d.4, alquilo de C,.4l alquilo de C?. halogenado, hidroxi, alcoxi de d_ , alcoxi de d_4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de C?. , alquilsulfinilo de d- , y alquilsulfonilo de d- , arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de C?_4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d- , di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d. , hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d.4> alquilsulfinilo de d. , alquilsulfonilo de d. , y fenoxi, arilalquilo teniendo 7 a 16 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d- , alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4l alcoxi de d_ halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C .4, hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de C1. , alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonilo de C,.4, y fenoxi, heteroarilalquilo en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo sustituido en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono y en donde la porción de heteroarilo se sustituye por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4, alquilo de d. , alquilo de d. halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4l alcoxi de d_ halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d_ , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de d. , y alquilsulfonilo de C?.4, ariloxi teniendo 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alquilo de d. halogenado, hidroxi, alcoxi de d_ , alcoxi de C1. halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d- . di-alquilamino de d- , hidroxialquilo de d_ . hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2. , alquiltio de d_ , alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, y fenoxi; heteroariloxi teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroariloxi sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?-4, alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de C?.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2_ , acilo de C2. , alquiltio de d_4, alquilsulfinilo de C?.4, y alquilsulfonilo de C,. l halógeno, hidroxi, alcoxi de C,. l alccxi de d.4-alcox¡ de d.4, cicloaiquilalquiloxi de C4.i2, alcoxi de C,,4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C?- , di-alquilamino de C?_ , hidroxialquilo de d.4> hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d_4, alquilsulfinilo de C,.4l alquilsulfonilo de d_4, -SO2NHR19, - SO2NR18R19, -SO2R20, -NHSO2R13, -NR13COR13, - CONHR13, -CONR13R19, -NHCONHR13, -OCONHR13, - NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, y NHCSNHR13; elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d- , alcoxi de C?.4l y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbeno, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d- . alcoxi de d.4, y oxo; cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1. , alcoxi de d- , y oxo; elige a partir de arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4l alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d-4 halogenado, nitro, metilendíoxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d_ , hidroxialquilo de C?_4, hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de C,.4, alquilsulfinilo de d-4, alquilsulfonilo de C-?. l y fenoxi, heteroarilo teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroarilo sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de Cß-?4, arilalquilo de C7.?6, alquilo de C,.4l alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d_ , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C?.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C,.4 y alquilsulfonilo de C1. , heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.? , arilalquilo de C7. 16, alquilo de C1.4, alquilo de d-4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d_4, alcoxi de d_4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?_4, dialquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d. , alqui Isulf inilo de C,.4 y alquilsulfonilo de d.4l carbocíclico, y carbocíclico sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d_4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d. , alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2..!, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d-4, y fenoxi; elige a partir de alquilo teniendo 1 a 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C?_4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d_4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d- , alquilsulfonilo de C,.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4l alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C,. l hidroxialquilo de C,.4l hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de C,.4, alquilsulfonilo de d. , -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C,.4l alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d_4, di-alquilamino de C,.4l hidroxialquilo de d. , hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C,.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1. , di-alquilamino de C?_4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR18, -COOR18, -OCOR18, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR18, - NHSO2R18, -NR18COR18, -CONHR18, -NHCONHR1-8, - OCONHR18, -NHCOOR18, -SCONHR18, -SCSNHR18, o -NHCSNHR18; R se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, y alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de d. , y oxo; R19 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alcoxi de C,. , y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 10 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alcoxi de C?. , y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d_4, alcoxi de C,.4, y oxo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6_?4-alquilo de d_4, alquilo de d-4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C,.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C,.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, y alquilsulfonilo de d_4, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6. 4-alquilo de d.4, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C,.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C,.4l di-alquilamino de d. l carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C-,.4, y alquílsulfonilo de d- , elige a partir de heterociclilo, y heterociclilo sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14-alquilo de C?.4 (por ejemplo, bencilo), alquilo de C,. , alquilo de C?.4 halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de C?. l carboxi, ciano, carboxamida, alcoxic.arbonilo de C2. 4, acilo de C2. , alquiltio de d. , alquilsulfinilo de C?.4, y alquilsulfonilo de d.4; R26 se eligen independientemente a partir de H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C,.4l alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alcoxi de C,.4, y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?_4, alcoxi de C,.4, y oxo, o y R juntos forman un grupo cicloalquilo, espiro o fusionado, teniendo 3 a 8 átomos de carbono, o R25 y R26 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O); con la condición de que dicho compuesto de las fórmulas (I) y (II) no se elija a partir de 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(7-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-iljquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 8-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 9-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepina; 1-(6, 7 -dimetoxiquinazolin-4-il)-1H-indol-3-carb aldehido; 4-(1H-indol-1-il)-6, 7 -dimetoxiquinazolina; 4-(1 -H-benzotriazol- 1 -i l)-6,7-dimetoxiquinazol ina; 4-(1-H-benzimidazol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil)-1H-imidazol-4-il)-6,7- dimetoxiquinazolina; 4-(1 -ciclopropilmetil) -4 -(4-f luo rofenil)-1H-imidazol-5-il)-6, 7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-1,2,4-tr¡azol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1H-pirazol-3-amina; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolina-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acetamida; 6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinol¡n-2-il]-quinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[8-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-quinazolina; 4-(7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H -isoquinol i n-2-i I) -6-et oxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-¡l)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il-amina; y 6,7-dimetoxi-4-(3-propil-3,4-dihidro-1H-iso(|uinolin-2-il)-quinazolina.
También se provee una composición farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química descrita en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable, siempre y cuando la por lo menos una entidad química no se elija a partir de 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(7-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-iljquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-(6-metil-3,4-di idroquinolin-1 (2H)-il)quinazolina; 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 8-bromo-1-(6,7-dimetoxíquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 9-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1H-indol-3-carbaldehído; 4-(1H-indol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-( 1 - H-benzotriazol- 1 -i I )-6,7-d i metoxiqu i nazo I ina; 4-(1-H-benzimidazol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-f I uorofeni l)-2-[4-(metilsulf oni l)f enil)- 1H-i mid azol-4-il)-6, 7-dimetoxiquinazolina; 4-(1 -ciclopropil meti I )-4-(4-f luorof en il)-1 H-imidazo l-5-il)-6, 7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1H-pirazol-3-amina; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-2,2-dimetil-prcpionamida; N-[2-(6, 7-di metoxi-quinazolina-4-il)-1, 2,3, 4-te tra hidro-isoquinolin-7-il]-acetamida; 6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il] -quinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[8-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-quinazolina; 4-(7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-6-etox¡-7-metoxi-quinazolina; 4-(6, 7-d¡metoxi-3-met¡l-3,4-d i hidro- 1H-isoqu ¡noli n-2-¡ l)-6-etoxi-7-m etoxi -quinazolina; 4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetra idro-isoquinolin-7-il-amina; y 6,7-dimetoxi-4-(3-propil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-quinazolina, y estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende una entidad química descrita en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable, siempre y cuando la por lo menos una entidad química no se elija a partir de 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(7-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 6, 7-dim etoxi -4 -[7- (trifluoro met¡l)-3, 4-d ihidroquinolin-1(2H)-iljquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6, 7 -dimetoxiquinazolina; 8-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepina; 9-bromo- 1 -(6, 7-di metoxiquinazoli n-4-¡ l)-2,3,4, 5-tetrah id ro-1H-1 -benzazepina; 1-(6,7-dimetoxíquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 H-indol-3-carb aldehido; 4-(1H-indol-1-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 4-( 1 -H-benzotriazol- 1 -i I )-6, 7-dim etoxi qu i nazol ina; 4-(1-H-benzimidazol-1-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 4-( 5-f luorof en il)-2-[4-( met ilsulf onil)fenil)-1 H-i mid azol-4-il)-6, 7-dimetoxiquinazolina; 4-(1 -ciclopropilmetil) -4 -(4-f luo rofenil)-1H-imidazol-5-il)-6, 7-dimetoxiquinazolina; 4-( 5-(4-f luorof eni l)-3-f eni 1-1 H- 1,2, 4-triazol- 1-i l)-6, 7-dimetoxiquinazolina; 1-(6,7-dímeto:<i-4-quinazolinil)-1H-pirazol-3-amina; N-[2-(6, 7-dim et oxi -quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-¡l)-2,2-dimetil-propionamida; N-[2-(6, 7-dim etoxi-quinazolina-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-a ce tamida; 6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -quinazolina; 6, 7-dim etoxi-4-[8-(4-metil-piperazina-1 -sulfo nil)-3,4-dihidro -1H-isoquinolin-2-il]-quinazolina; 4-(7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etox¡-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi- 7-metoxi -quinazolina; 4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il-amina; y 6,7-dimetoxi-4-(3-propil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)- quinazolina, y estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. También se provee un método de inhibir enzima de PDE10 en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos una entidad química elegida a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II): y estereoisómeros individuales, mezclas de estereoir.ómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. R1 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituido por al menos un halógeno; R2 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituido por al menos un halógeno; R3 se elige a partir de: se elige a partir de N y CH; . A — se elige a partir de un enlace doble, -CR4R5-, =CR4- , -CR4 = , -CR4R5-CR4R5-, =CR4-CR4R5-, -CR4R5- CR = , -CR4 = CR5-, =CR -CR4 = , -CR4R5-CR4R5- CR4R5-, =CR4-CR4R5-CR R5-, -CR4R5-CR4 = CR4-, - CR R5-CR R5-CR4 = , =CR4-CR = CR4-, -CR4 = CR4- CR4 = , y =CR -CR4R5-CR4 = ; --B-- se elige a partir de un enlace individual, -CR6R7-, - CR6 = , -CR8R7-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = , -CR6 = CR7-, - CR6R7-CR6R7-, -CR6 = CR6-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = CR6-, -CR6R7-CR6R7-CR6 = , y -CR6 = CR6-CR6 = ; D — se elige a partir dé -CR8R9-, =CR8-, -CR8 = , -CR8R9- CR8R9-, =CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = , -CR8 = CR9-, = CR8-CR8 = , -CR8R9-CR8R9-CR8R9-, =CR8-CR8R9- CR8R9-, -CR8 = CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = CR8-, - CR8R9-CR8R9-CR8 = , =CR8-CR8 = CR8-, =CR8 = CR8- CR8 = , y =CR8-CR8R9-CR8 = ; ...E— se elige a partir de -CR10R11-, -CR10 = , -CR10R11- CR 0R11-, -CR 0R11-CR10 = , -CR10 = R11-, -CR10R11- CR10R11-CR10R11-, -CR10 = CR10-CR10R11-, -CR10R11- CR10 = CR10-, -CR10R11-CR °R11-CR10 = , y CR10 = CR10-CR10 = ; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de ia fórmuia (c) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X9 y X10 o X10 y X11; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (d) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X12 y X13 o X13 y X14; las líneas punteadas en la fórmula (f) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble, con la condición de que cuando dos enlaces dobles están presentes, no están adyacentes entre sí; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X18, X19, X20 y X21 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12, y en donde dos grupos XJX4, X5-X8, y X18-X21 adyacentes pueden ser cada uno CR12 en donde loo dos grupos R12 tomados juntos forman una estructura de anillo fusionado elegida a partir de metilendioxi, grupo etilendioxi, difluorometilendioxi y tetrafluoroetilendioxi; X9, X10, X11, X12, X13 y X14 son cada uno independientemente elegidos a partir de S, O, N, NR12, C(R12)2 y CR12; X15, X16 y X17 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12 en donde al menos dos de X15, X16 y X17 no son CR12; X22 se elige a partir de N, C y CR12 y X23, X24, X25 y X26 son cada uno independientemente elegidos a partir de O, S, N, NR12, C, CHR12, C(R 2)2 y CR12; en donde al menos dos de X22, X23, X24, X25 y X26 no se eligen a partir de C, CHR12 y CR12; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente elegidos a partir de ausente, H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de d.4) y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alcoxi de C?. , y oxo, cicloalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C,. l alcoxi de d.4, y oxo, o R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 mierr.bros, o R6 y R7 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R8 y R9 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R10 y R11 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o uno o más de R4 y R5 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R6 y R7 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R8 y R9 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R10 y R11 y el átomo de carbono al que se fijan, en cada caso forman un grupo. C( = O), R12 se elige a partir de H, alquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C,.4l hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C?.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C?. , alcoxi de C?. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1 , di-alquilamino de C?_4, hidroxialquilo de C,. , hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilalquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d_4, alcoxi de d_4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d_ , hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d. , alquilsulfonilo de d_4, - SO2NHR13, -NHSO2R13, -NR 3COR13, -CONHR13, - NHCONHR13, -OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de arilo de C6.14-alquilo de d_4, alquilo de C,. 4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d-4, di-alquilamino de d. , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de d_4l y alquilsulfonilo de C,.4, heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14-alquilo de d. , alquilo de d.4, alquilo de C?.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d_4, di-alquilamino de C,. , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de C?.4, y alquilsulfonilo de d-4, arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d-4, alcoxi de C-?. halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1. , alquilsulfonilo de C,. l y fenoxi, arilalquilo teniendo 7 a 16 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d. halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d.4) hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4l alquilsulfonilo de C?. , y fenoxi, heteroarilalquilo en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo sustituido en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono y en donde la porción de heteroarilo se sustituye por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.1 , alquilo de d_4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C?_4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1 , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2. , alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de d_ , y alquilsulfonilo de C?. , ariloxi teniendo 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d_4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d„4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C?. , di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C?_4, hidroxialco::i de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2. , alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C?.4, y fenoxi; heteroariloxi teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroariloxi sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d_4, alcoxi de C1 4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C,.4| carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2. , alquiltio de C,. , alquilsulfinilo de d.4, y alquilsulfonilo de C,.4l halógeno, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C?.4-alcoxi de d. , cicloalquilalquiloxi de C4.?2, alcoxi de d_ halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d_4, hidroxialquilo de d.4l hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d_4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR19, - SO2NR 8R19, -SO2R20, -NHSO2R13, -NR13COR13, - CONHR13, -CONR13R19, -NHCONHR13, -OCONHR13, - NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, y NHCSNHR13; R ,1?3j se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alcoxi de C?. , y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d_4, alcoxi de d_ , y oxo; cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C?.4, y oxo; R16 se elige a partir de arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d_4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d_4, di-alquílamino de d.4, hidroxialquilo de d_4, hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2_4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C,.4p alquilsulfonilo de C,.4l y fenoxi, heteroarilo teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroarilo sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14, arilalquilo de C7.16, alquilo de d-4, alquilo de d_4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C,.4, alcoxi de d. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4l di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1.4 y alquilsulfonilo de d.4l heterociclilo, heterociclilo sustituido con al monos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14, arilalquilo de C7. 16, alquilo de d. , alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, dialquilamino de C1.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?.4 y alquilsulfonilo de C?.4, carbocíclico, y carbocíclico sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d_4, di-alquilamino de C,.4l hidroxialquilo de C1.4, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2. , alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonilo de C,.4l y fenoxi; elige a partir de alquilo teniendo 1 a 12 átomos de carbono,. alquilo sustituido teniendo 1 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C?.4, hidroxialquilo de d.4) hidroxialcoxí de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de d.4l alquilsulfonilo de C?_4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NHc. y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C?.4l alcoxi de C,.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de C?.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4l alquilsulfinilo de d-4, alquilsulfonilo de d-4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso'por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C1-4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d. , hidroxialquilo de d. , hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, halógeno, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C?.4, hidroxialquilo de C?.4l hidroxialcoxi de C2. , -COR18, -COOR18, -OCOR18, alquiltio de C,.4l alquilsulfinilo de d- , alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR18, - NHSO2R18, -NR18COR18, -CONHR18, -NHCONHR18, - OCONHR18, -NHCOOR18, -SCONHR18, -SCSNHR18, o -NHCSNHR18; R18 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, y alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d-4, alcoxi de C .4, y oxo; R19 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 10 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C1.4, y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C .4, alcoxi de C1.4, y oxo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-i4-alquilo de C?.4, alquilo de C,.4l alquilo de C?.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de C?.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de C . , alquilsulfinilo de C,.4l y alquilsulfonilo de C?. , heterociclilo, y heterociclilo sustituido con al menos un g.-upo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.?4-alquilo de C?.4, alquilo de C?.4, alquilo de C?. halogenado, hidroxi, alcoxi de C?. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d-4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de C1.4, elige a partir de heterociclilo, y heterociclilo sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.?4-alquilo de C1.4 (por ejemplo, bencilo), alquilo de C?.4, alquilo de d.4 halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d. l carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2. , alquiltio de d-4, alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de C?.4; R25 y R26 se eligen independientemente a partir de H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4) alcoxi de C?.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d-4, alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C?.4, y oxo, o R25 y R26 juntos forman un grupo cicloalquilo, espiro o fusionado, teniendo 3 a 8 átomos de carbono, o R25 y R26 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O). También se provee un método de inhibir enzima de PDE10 en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos una entidad química elegida a partir de compuestos de las fórmulas (I) y (II): y estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. R1 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituido por al menos un halógeno; R2 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituido por al menos un halógeno; R3 se elige a partir de: A' se elige a partir de N y CH; — A- se elige a partir de un enlace doble, -CR4R5-, =CR4- , -CR4 = , -CR R5-CR4R5-, =CR4-CR4R5-, -CR R5- CR4 = , -CR4 = CR5-, =CR4-CR4 = , -CR4R5-CR4R5- CR4R5-, =CR -CR4R5-CR R5-, -CR4R5-CR4 = CR4-, - CR4R5-CR4R5-CR4 = , =CR4-CR = CR4-, -CR4 = CR4- CR4 = , y =CR4-CR R5-CR4 = ; • B — se elige a partir de un enlace individual, -CR6R7-, - CR6 = , -CR6R7-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = , -CR6 = CR7-, - CR6R7-CR6R7-, -CR6 = CR6-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = CR6-, -CR6R7-CR6R7-CR6 = , y -CR6 = CR6-CR6 = ; — D — se elige a partir de -CR8R9-, =CR8-, -CR8=, -CR8R9- CR8R9-, =CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = , -CR8 = CR9-, = CR8-CR8 = , -CR8R9-CR8R9-CR8R9-, =CR8-CR8R9- CR8R9-, -CR8 = CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = CR8-, - CR8R9-CR8R9-CR8 = , =CR8-CR8=CR8-, =CR8 = CR8- CR8 = , y =CR8-CR8R9-CR8 = ; ..£ — se elige a partir de -CR10R11-, -CR10 = , -CR10R11- CR10R11-, -CR10R11-CR10=, -CR10=R11-, -CR1°R11- CR 0R11-CR10R11-, -CR10=CR10-CR10R11-, -CR1°R11- CR10 = CR10-, -CR10R11-CR10R11-CR10 = , y CR10 = CR10-CR10 = ; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (c) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X9 y X10 o X10 y X11; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (d) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X12 y X13 o X13 y X14; las líneas punteadas en la fórmula (f) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble, con la condición de que cuando dos enlaces dobles están presentes, no están adyacentes entre sí; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X18, X19, X20 y X21 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12, y en donde dos grupos XJX4, X5-X8, y X18-X21 adyacentes pueden ser cada uno CR12- en donde- los dos grupos R12 tomados juntos forman una estructura de anillo fusionado elegida a partir de metilendioxi, grupo etilendioxi, difluorometilendioxi y tetrafluoroetilendioxi; X9, X10, X11, X12, X13 y X14 son cada uno independientemente elegidos a partir de S, O, N, NR12, C(R12)2 y CR12; X15, X16 y X17 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12 en donde al menos dos de X15, X16 y X17 no son CR12; X22 se elige a partir de N, C y CR12 y X23, X24, X25 y X26 son cada uno independientemente elegidos a partir de O, S, N, NR12, C, CHR12, C(R12)2 y CR12; en donde al menos dos de X22, X23, X24, X25 y X26 no se eligen a partir de C, CHR12 y CR12; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente elegidos a partir de ausente, H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?.4, alcoxi de d. , y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?.4, alcoxi de C?. , y oxo, cicloalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C?.4, y oxo, o R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R6 y R7 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R8 y R9 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R10 y R11 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o uno o más de R4 y R5 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R6 y R7 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R8 y R9 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R10 y R11 y el átomo de carbono al que se fijan, en cada caso forman un grupo C( = O), R12 se elige a partir de H, alquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4> alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d- , di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C?. , hídroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C1.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4l hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4> alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonilo de C?. , -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilalquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C?- , hidroxialquilo de d. , hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4) alquilsulfinilo de d-4, alquilsulfonilo de C .4, - SO2NHR13, -NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, - NHCONHR13, -OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de arilo de C6.14-alquilo de d.4) alquilo de Ci. 4, alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C,.4p y alquilsulfonilo de d.4> heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-? -alquilo de C?.4, alquilo de C?. , alquilo de Cu halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C?. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d-4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de C1-4, y alquilsulfonilo de C?. , arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d-4, alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C,.4, alcoxi de d_4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d.4l alquilsulfinilo de C?.4, alquilsulfonilo de C?.4, y fenoxi, arilalquilo teniendo 7 a 16 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?.4, alquilsulfonilo de d.4, y fenoxi, heteroarilalquilo en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo sustituido en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono y en donde la porción de heteroarilo se sustituye por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4, alquilo de d. , alquilo de d. halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de C?. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?. , di-alquilamino de C?. , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de d.4, ariloxi teniendo 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de C?. halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C?. , hidroxialquilo de C(.4, hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de C?. , alquilsulfinilo de d. , alquilsulfonilo de C1.4, y fenoxi; heteroariloxi teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroariloxi sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14, alquilo de d-4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C,. , di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d-4, alquilsulfinilo de C?.4l y alquilsulfonilo de C?.4, halógeno, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C?.4-alcoxi de C?.4, cicloalquilalquiloxi de C .?2, alcoxi de d. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d-4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?.4, alquilsulfonilo de C?.4, -SO2NHR19, - SO2NR18R19, -SO2R20, -NHSO2R13, -NR13COR13, - CONHR13, -CONR 3R19, -NHCONHR13, -OCONHR13, - NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, y NHCSNHR13; R se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alcoxi de C?. , y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C?_4, y oxo; cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C .4, alcoxi de C?.4, y oxo; R16 se elige a partir de arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arito sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C,.4l alquilo de C?. halogenado, hidroxi, alcoxi de C?. , alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C?. , di-alquilamino de C .4, hidroxialquilo de C,.4, hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C .4, alquiltio de d-4, alquilsulfinilo de C,.4, alquilsulfonilo de C?.4, y fenoxi, heteroarilo teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroarilo sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4, arilalquilo de C7-?6, alquilo de d-4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?. , alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d. y alquilsulfonilo de C?.4, heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.? , arilalquilo de C7. 16, alquilo de d.4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, dialquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1. y alquilsulfonilo de C1.4, carbocíclico, y carbocíclico sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d- , alcoxi de d. halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d.4, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d-4, alquilsulfonilo de Ct. , y fenoxi; elige a partir de alquilo teniendo 1 a 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C?.4l di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de C,.4p hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonílo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d_4, alcoxi de C,. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C?.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR 3COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH=CH- y -C=C-, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C?.4l di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d. l hidroxialcox: de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de C?.4, alquilsulf in ilo de C?.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d.4l hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR18, -COOR18, -OCOR18, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonilo de C1.4, -SO2NHR18, - NHSO2R18, -NR18COR18, -CONHR18, -NHCONHR18, - OCONHR18, -NHCOOR18, -SCONHR18, -SCSNHR18, o -NHCSNHR18; R se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, y alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C1.4, y oxo; R se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?.4, alcoxí de d. , y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 10 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C?. , y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?.4, alcoxi de C?.4, y oxo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14-alquilo de d.4, alquilo de d.4, alquilo de C?. halogenado, hidroxi, alcoxi de C?. , alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?. , di-alquilamino de C?.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2. , alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d.4, y alquilsulfonilo de C?.4, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.?4-alquilo de C,.4l alquilo de d.4, alquilo de d. halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de C?. , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4> acilo de C2.4, alquiltio de d-4, alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de C1.4, elige a partir de heterociclilo, y heterociclilo sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.i4-alquilo de d.4 (por ejemplo, bencilo), alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C,. l y alquilsulfonilo de d.4; R25 y R26 se eligen independientemente a partir de H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C1.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de d. , y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C1.4, y oxo, o R25 y R26 juntos forman un grupo cicloalquilo, espiro o fusionado, teniendo 3 a 8 átomos de carbono, o R25 y R26 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O); con la condición de que dicho compuesto de las fórmulas (I) y (II) no se elija a partir de 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)quinazolina; 4-(7-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-¡l)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-¡IJquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 8-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 9-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 1 -(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1H-indol-3-carb aldehido; 4-(1H-indol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(1-H-benzotriazol-1-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 4-(1-H-benzimidazol-1-il)-6, 7 -dim etoxiquinazolina; 4-(5-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil)-1H-imidazol-4-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(1 -cid o prop i I meti l)-4-(4-fl uorofeni I)- 1 H-imidazol-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1H-pirazol-3-amina; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-2,2-dimetil-propionamida; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolina-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro- isoquinolin-7-il]-acetamida; 6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-?soquinolin-2-il]-quinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[8-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-quinazolina; 4-(7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-6-etox¡-7-metoxi-quinazolina; 4-(6, 7-dim etoxi-3,4-dihidro-1H-ísoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi- 7-metoxi-quinazolina; 4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il-amina; y 6,7-dimetoxi-4-(3-propil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinazolina. En ciertas modalidades, son selectivos los métodos de inhibir enzima de PDE10 en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos una entidad química elegida a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II). En ciertas modalidades, los métodos de inhibir enzimas de PDE10 en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de al menos una entidad química elegida a partir de los compuestos de la fórmula (I) como se describió antes.
También se provee el uso de al menos una entidad química para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad responsiva a inhibición de enzima de PDE10, en donde la por lo menos una entidad química es una entidad química descrita en la presente. También se provee un método para la fabricación de un medicamento pa.a el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad responsiva a inhibición de enzima de PDE10, que comprende incluir en dicho medicamento al menos una entidad química descrita en la presente. A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la especificación y reivindicaciones se definen para los propósitos de esta solicitud y tienen los siguientes significados: "Halógeno" en la presente se refiere a F, Cl, Br e I. En ciertas modalidades, halógenos son F y Cl. "Alquilo" significa un radical de hidrocarburo alifático de cadena recta o cadena ramificada. Los grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, y dodecilo. Otros ejemplos de grupos alquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-, 2-, 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-di m etilbuti lo , 1- o 2-eti I buti lo , etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, etilmetilbutilo, dimetilbutilo, y similares.
Estos radicales de alquilo pueden tener opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- reemplazados en cada caso por grupos -CH = CH- o -C=C. Los grupos alquenilo o alquinilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1-propenilo, 2-propenilo, 1 -propinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1 -butinilo, 1 ,3-butadienilo, y 3-metil-2-butenilo. Los grupos alquilo también incluyen cicloalquilalqülo en donde las porciones de cicloalquilo tienen, a menos que se especifique lo contrario, 3 a 8 átomos de carbono, tales como 4 a 6 átomos de carbono y las porciones de alquilo tienen, por ejemplo, 1 a 8 átomos de carbono, tales como 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopentiletilo y ciclopropilmetilo. En los grupos arilalquilo y grupos heteroalquilo, "alquilo" se refiere a un grupo alquileno divalente que tiene, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono. En los casos en donde alquilo es un sustituto (por ejemplo, sustitutos de alquilo en grupos arilo o heteroarilo) o es parte de un sustituto (por ejemplo, en los sustitutos de alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo), la porción de alquilo tiene, por ejemplo, 1 a 12 átomos de carbono, tales como 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo" se refiere a radical de hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que tiene, a menos que se indique lo contrario, 3 a 8 átomos de carbono, tales como 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y norbornilo. Otros grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, espiropentilo, biciclo[2.1.0] pent ilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro [2.4]hept ilo, espirc[2.5]octilo, biciclo[5.1.Ojoctilo, espiro[2.6]nonilo, biciclo[2.2.0]hexilo, espiro[3.3]heptilo, y biciclo[4.2.0]octilo. Arilo, como un grupo o sustituto por sí mismo o como parte de un grupo o sustituto, se refiere a un radical carbocíclico aromático que contiene, por ejemplo, 6 a 14 átomos de carbono, tales como 6 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos arilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo y bifenilo. Los grupos arilo sustituidos incluyen los grupos arilo antes descritos que se sustituyen una o más veces, por ejemplo, por un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, fenoxi, y aciloxi (por ejemplo acetoxi) a menos que se especifique lo contrario. Ariloxi se refiere a grupos arilo-O- en donde la porción de arilo es de conformidad con la descripción previa, y de esta manera tiene 6 a 14 átomos de carbono, tales como 6 a 10 átomos de carbono. Los grupos ariloxi adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoxi y naftoxi. Los grupos ariloxi sustituidos incluyen los grupos ariloxi que se sustituyen una o más veces, por ejemplo, por un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxialcoxi, carboxi, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, y fenoxi, a menos que se especifique lo contrario. Arilalquilo se refiere a un radical de Í rilo-alquilo en donde las porciones de arilo y alquilo son de conformidad con las descripciones previas. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo y naftilenmetilo.
Los grupos heteroarilo se refieren a grupos heterocíclicos insaturados que tienen uno o dos anillos y un número total de 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo elegido a partir de N, O y S. En ciertas modalidades, el grupo heteroarilo contiene 1 a 4, por ejemplo, 1 a 3, tal como 1 ó 2, átomos de hetero-anillo seleccionados a partir de N, O y S. Los grupos heteroarilo ¡ncluyen, pero no se limitan a, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, indolilo, quinolinilo, naftiridinilo, azaindolilo (por ejemplo, 7-azaindolilo), 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, tiazolilo, y similares. En ciertas modalidades, los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 7-azaindolilo, y 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo. Los grupos heteroarilo sustituidos se refieren a los grupos heteroarilo descritos antes que se sustituyen en uno o más lugares, por ejemplo, por un grupo elegido a partir de halógeno, arilo, alquilo, alcoxi, ciano, alquilo halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), nitro, oxo, amino, alquilamino, y dialquilamino, a menos que se especifique lo contrario. Heteroariloxi se refiere a grupos heteroaril-O- en donde la porción de heteroarilo es de conformidad con la descripción previa, y de esta manera tiene uno o dos anillos y un número total de 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos uno de los átomos de anillo se elige a partir de N, O y S. En ciertas modalidades, la porción de heteroarilo contiene 1 a 4, por ejemplo, 1 a 3, tal como 1 62, átomos de hetero-anillo seleccionados a partir de N, O y S. Los grupos heteroarilo pueden ser no sustituidos o sustituidos una o más veces, por ejemplo, por un grupo elegido a partir de halógeno, arilo, arilalquilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro, oxo, amino, alquilamino, alquilamino, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo, acilo, alquiltio, alquilsulfinilo, y alquilsulfonilo, a menos que se especifique lo contrario. Los heterociclos son grupos cíclicos, no aromáticos, saturados o parcialmente insaturados, teniendo 5 a 10 átomos de anillo y conteniendo al menos un átomo de hetero anillo seleccionado a partir de N, S y O. En ciertas modalidades, los heterociclos contienen 1 a 4, por ejemplo, 1 a 3, tal como 1 ó 2, átomos de hetero-anillo seleccionados a partir de N, O y S. Los heterociclos adecuados Incluyen, pero no se limitan a, 3-tetrahidrofuranilo, piperidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, e indolinilo. Heteroarilalquilo se refiere a un grupo heteroarilo-alquilo en donde las porciones de heteroarilo y alquilo son de conformidad con las discusiones previas. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, piridilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, isoquinolinilmetilo, piridiletilo y tien i let i lo . Las estructuras carbocíclicas son estructuras monocíclicas o bicíclicas no aromáticas conteniendo 5 a 14 átomos de carbono, tales como 6 a 10 átomos de carbono, en donde la(s) estructura(s) de anillo contienen opcionalmente al menos un enlace C = C. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciciohexenilo, tetrahidronaftenilo, e indan-2-ilo. Acilo se refiere a radicales de alcanoilo (-COR) teniendo 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos acilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, propionilo, y butanoico. Los radicales sustituidos tienen, por ejemplo, 1 a 3 sustitutos, tales como 1 ó 2 sustitutos. "Opcionalmente" significa que el hecho o circunstancia descrito posteriormente puede necesitar no ocurrir, y que la descripción incluye instancias en donde el hecho o circunstancia ocurre e instancias en donde no ocurre. Por ejemplo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo "opcionalmente sustituido" significa un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, respectivamente, que es no sustituido o sustituido con uno o más grupos en donde aquellos uno o más grupos son como se describe más adelante en la presente.
Un experto en la técnica reconocerá que algunos de los compuestos de las fórmulas I y II pueden existir en diferentes formas isoméricas geométricas. Además, algunos de los compuestos poseen uno o más átomos asimétricos y de esta manera son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos, así como en la forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos, y en la forma de diaestereómeros y mezclas diaestereoméricas entre otras. Todos estos compuestos, incluyendo isómeros cis, isómeros trans, mezclas diaestereoméricas, racematos, mezclas no racémicas de enantiómeros, enantiómeros sustancialmente puros, y enantiómeros puros, caen dentro del alcance de las entidades químicas descritas en la presente. Los enantiómeros sustancialmente puros contienen no más de 2%, por ejemplo, no más de 1%. Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de conformidad con procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales diaestereoméricas usando un ácido o base ópticamente activa o formación de diaestereómeros covalentes. Ejemplos de ácidos ópticamente activos apropiados incluyen, pero no se limitan a, ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Se pueden separar mezclas de diaestereómeros en sus diaestereómeros individuales en la base de sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos a aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización de fracción. Las bases ópticamente activas o ácidos entonces se liberan de las sales diaestereoméricas separadas. Un proceso diferente para separación de isómeros ópticos involucra el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quirales), con o sin derivación convencional, óptimamente elegido para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC qürales adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchos otros, todos seleccionables en rutina. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos ópticamente activos de las fórmulas I y II asimismo se pueden obtener al utilizar materiales de partida ópticamente activos en procesos de síntesis quiral bajo condiciones de reacción que no causan racemización. Además, un experto en la técnica reconocerá que los compuestos se pueden usar en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 14C. En algunas modalidades, los compuestos se deuteran. Dichas formas deuteradas se pueden hacer por el procedimiento descrito en las patentes de E.U.A. Nos. 5,846,514 y 6,334,997. Como se describió en las patentes de E.U.A. Nos. 5,846,514 y 6,334,997, la deuteración puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de acción de fármacos. Se pueden sintetizar compuestos sustituidos con deuterio usando varios métodos tal como se describió en: Dean, Dennis C; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [En' Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Padioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081 , CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS. Las entidades químicas descritas en la presente incluyen formas de base libre, así como sales o profármacos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos para los cuales se pueden preparar las sales o profármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas al hacer reaccionar el compuesto principal, funcionando como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal, por ejemplo, pero no se limita a, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido canforsulf?nico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen aquellas en donde el compuesto principal funciona como un ácido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y colina. Aquellos expertos en la técnica reconocerán más que se pueden preparar sales acidas de adición por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado vía cualquiera de un número de métodos conocidos. Alternativamente, se pueden preparar sales de metal alcalino y alcalino terreo al hacer reaccionar los compuestos descritos en la presente con la base apropiada vía una variedad de métodos conocidos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de sales acidas que se pueden obtener por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos: acetatos, adipatos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, butiratos, canforatos, digluconatos, ciclopentanopropionatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromohidratos, yodohidratos, 2-hidroxi-etanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos, oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos. Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser un clorhidrato, un hidroformato, bromohidrato, o un maleato. En ciertas modalidades, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para administración a mamíferos. Sin embargo, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos son adecuadas como intermediarios, por ejemplo, para aislar el compuesto como una sal y después convertir la sal de nuevo al compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre entonces, si se desea, se puede convertir a una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable. Un experto en la técnica también reconocerá que algunos de los compuestos de las fórmulas I y II pueden existir en diferentes formas polimorfas. Como es sabido en la técnica, el polimorfismo es una habilidad de un compuesto de cristalizarse como más de una especie cristalina distinta o "polimorfa". Un polimorfo es una fase cristalina sólida de un compuesto con al menos dos distribuciones diferentes o formas polimorfas de esa molécula de compuesto en el estado sólido. Las formas polimorfas de cualquier compuesto dado se definen por la misma fórmula química o composición y son tan distintas en estructura química como estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes. Un experto en la técnica reconocerá además que los compuestos de las fórmulas I y II pueden existir en diferentes formas de solvato. Los solvatos también se pueden formar cuando se incorporan moléculas de solvente en la estructura reticular cristalina de la molécula de compuesto durante el proceso de cristalización. Por ejemplo, solvatos adecuados incluyen hidratos, por ejemplo, monohidratos, dihidratos, sesquihidratos y hemihidratos. (1) En ciertas modalidades, R y R2 son alquilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 son metilo. En ciertas modalidades, R1 se elige a partir de etilo, propilo y butilo y R2 es metilo. (2) En ciertas modalidades, R1 y R2 son haloalquilo. En ciertas modalidades, R1 y R2 se eligen independientemente a partir de trifluorometilo y difluorometilo. (3) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 se elige a partir de (a") <b"> en donde X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 y X8 son cada uno CR12, y R12 se elige a partir de H, halógeno, COOH, CH2OCH3, CONH-ciclopropilo, CONHCH2-ciclopropilo, OH, OCH3, OC2H5, CH2OH, OCH2CH2OH y OCH2CH2OCH3. Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 es En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-. En ciertas modalidades en el grupo (a), ---A--- se elige a partir de un enlace doble y -CR R5-. En ciertas modalidades en el grupo (a), ---A--- se elige a partir de un enlace doble y -CR4R5- y A' es -N-. En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A--- es -CR4R5- y X1-X4 son CH, entonces R4 y R5 no son todas H, y si uno de los grupos R4 y R5 es metilo, entonces al menos uno de los grupos R4 y R5 restantes es otro diferente de H. En ciertas modalidades en el grupo (a), ---A--- es -CR4R5-, y cada uno de los grupos R4 y R5 está ausente, H, alquilo, COOH, o una serie de R4 y R5 juntos con el carbono al que se fijan forman un grupo C( = O). En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A--- es -CH2-, y todos R4 y R5 son H, entonces al menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H, halógeno, alquilo, y haloalquilo. En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A---es -CH2-, todos R4 y R5 son H, y al menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 se elige a partir de hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C1.4-alcoxi de C1.4 (por ejemplo, metoxietoxi), cicloalquílalquiloxi de C4.?2 (por ejemplo, O-ciclopropilmetilo), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), alcoxi de d. halogenado, e hidroxialcoxi de C2.4 (por ejemplo, OCH2CH2OH). En ciertas modalidades en el grupo (a), R12 se elige a partir de alcoxi de C1 4 y alquiloxialcoxi. En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A--- es - CR4R5-CR R5, y todos R4 y R5 son H, entonces al menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H, alquilo, y halógeno. En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A---es -CR4R5-CR R5, y todos R4 y R5 son H, entonces al menos uno de XJX4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H, CH3, y halógeno. En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A---es -CR4R5-CR R5-, y todos R4 y R5 son H, entonces al menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H y halógeno. En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A--- es un enlace doble, y todos R4 y R5 son H o están ausentes, entonces al menos uno de X -X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H y CHO. En ciertas modalidades en el grupo (a), A' es -N-, ---A--- es un enlace doble, y todos R4 y R5 son H o están ausentes, entonces al menos uno de X -X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H y COR13. En ciertas modalidades en el grupo (a), X1-X4 son cada uno CR12, R12 se elige a partir de H y alquilo, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de CHO. En ciertas modalidades en el grupo (a), X1-X4 son cada uno CR12, R12 se elige a partir de H y alquilo, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de COR13. En ciertas modalidades en el grupo (a), X1-X4 son cada uno CR12, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces al menos un R12 no se elige a partir de H, halógeno, CN, alquilo de C?.4, nitro, NH2, NH(alquilo de C?.4), N(alquilo de C?.4)2, COOH, COO(alquilo de d.4), CHO, CONH2, CONH(alquilo de C1.4), CON(alquilo de d.4)2, O(alquilo de C?.4), fenoxi, y CH(O-alquilo de d.4). En ciertas modalidades en el grupo (a), X1-X4 se eligen independientemente a partir de CH y CCH3, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de CHO. En ciertas modalidades en el grupo (a), X1-X4 se eligen independientemente a partir de CH y CCH3, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de COR13. En ciertas modalidades en el grupo (a), X1-X4 son cada uno CH, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de CHO. En ciertas modalidades en el grupo (a), X1-X4 son cada uno CH, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de COR13. En ciertas modalidades en el grupo (a), una serie de R4 y R5 junto con el carbono al que se fijan forman un grupo C( = O). En ciertas modalidades en el grupo (a), R4 y R5 se eligen independientemente a partir de ausente, H, carboxi y CH3. (b) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 es En ciertas modalidades en el grupo (b), A' es -N-. En ciertas modalidades en el grupo (b), ---B--- se elige a partir de un enlace individual y -CR5R6-. En ciertas modalidades en el grupo (b), ---B--- se elige a partir de un enlace individual y -CR5R6-y A' es -N-. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo isoquinolina de la fórmula (b1). ^ ^ entonces R6 y R7 son cada uno no alquilo, el grupo R12 fijado a la posición 8 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi y -SO2R20 en donde R20 se elige a partir de morfolino, morfolino sustituido, piperazino, y piperazino sustituido, el grupo R12 fijado a la posición 7 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi, amino, alquilamino, y -NR13COR13 en donde R13 en cada caso se elige a partir de H y alquilo, el grupo R12 fijado a la posición 6 de la isoquinolina no es alcoxi, y R6, R7, y los tres R12 no son todos H. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo isoquinolina de la fórmula (b1), ^ f entonces R6 y R7 son cada uno no alquilo, el grupo R12 fijado a la posición 8 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi y -SO2R20, el grupo R12 fijado a la posición 7 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi, amino, alquilamino, y -NR13COR13, el grupo R12 fijado a la posición 6 de la isoquinolina no es alcoxi, y R6, R7, y los tres R 2 no son todos H. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo isoquinolina de la fórmula (b1), ' ' entonces R6 y R7 son cada uno no alquilo, cada uno de los grupos R12 no es alcoxi, amino, alquilamino, -SO2R20 en donde R20 se elige a partir de morfolino, morfolino sustituido, piperazino, piperazino sustituido, y -NR13COR13 en donde R13 en cada caso se elige a partir de H y alquilo, y R6, R7, y los tres R12 no son todos H. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo isoquinolina de la fórmula (b1), ^ ' entonces R6 y R7 son cada uno no alquilo, cada uno de los grupos R 2 no se elige a partir de alcoxi, -SO2R20, y -NR13COR13, y R6, R7, y los tres R12 no son todos H. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo isoquinolina de la fórmula (b2), entonces al menos un R12 no se elige a partir de H, alcoxi, amino, alquilamino, -COR13, -COOR13, -SO2NHR13, -SO2NHR19, -SO2NR 8R19, -SO2R20, -NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, CONH-cicloalquilo, -NHCONHR13, y -NHCOOR13, y al menos dos R12 no son alcoxi, y los grupos R6, R7 y R12 no son todos H. En. ciertas modalidades en el grupo (b), R6 y R7 se eligen independientemente a partir de ausente, H, carboxi y CH3. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo isoquinolina elegido a partir de en donde el anillo de isoquinolina se puede sustituir opcionalmente con R 2. En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 se elige a partir de heterociclilo opcionalmente sustituido saturado y heterociclilo opcionalmente sustituido parcialmente saturado, y en ciertas modalidades en el grupo (b), R12 se elige a partir de piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, y morfolinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo isoquinolina elegido a partir de en donde el anillo de isoquinolina se puede sustituir opcionalmente con R12. En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 se elige a partir de hidroxi-alcoxi de C?_4 (por ejemplo, hidroxietoxi) y alcoxi de C?.4-alcoxi de C?. (por ejemplo, metoxietoxi). En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades .en el grupo (b), R12 se elige a partir de heterociclilo opcionalmente sustituido saturado y heterociclilo opcionalmente sustituido parcialmente saturado, y en ciertas modalidades en el grupo (b), R12 se elige a partir de piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, y morfolinilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 se elige a partir de En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 se elige a partir de alquilo, alcoxi de C?. , alcoxi de C?. halogenado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, -COR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C,.4, alquilsulfonilo de d.4, -NR13COR13, -CONR13R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19, y -SO2NR18R19 y en donde el anillo en R12 se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 se elige a partir de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (b), R13 se elige a partir de hidrógeno y alquilo. En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 es un grupo de la fórmula: En ciertas modalidades en el grupo (b), R3 se elige a partir de: El anillo de isoquinolina se puede sustituir opcionalmente con R12. En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 se elige a partir de heteroarilo opcion lmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (b), R12 es un grupo heterociclilo elegido a partir de grupos heterociclilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido parcialmente saturado. En ciertas modalidades en el grupo (b), R 2 se elige a partir de piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, y morfolinilo opcionalmente sustituido. (c) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 es En ciertas modalidades en el grupo (c), A' es -N-. (d) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 es En ciertas modalidades en el grupo (d), A' es -N-. En ciertas modalidades en el grupo (d), R3 se elige a partir de . En ciertas modalidades en el grupo (d), R12 se elige a partir de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi de C?. , alcoxi de C,.4 halogenado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C?.4, -COR13, alquiltio de d-4, alquilsulfinilo de d.4l alquilsulfonilo de d.4> - NR13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19, y - SO2NR18R19 y en donde el anillo en R12 se sustituye opcionalmente.
En ciertas modalidades en el grupo (d), R12 se elige a partir de fenilo, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (d), R13 se elige a partir de hidrógeno y alquilo.
En ciertas modalidades en el grupo (d), R3 es En ciertas modalidades en el grupo (d), R12 se elige a partir de hidrógeno, halo, alquilo, hidroxialquilo de C,.4, alcoxi de C?.4) alcoxi de C1.4 halogenado, cicloalquilo, arilo heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d-4, -COR13, -COOR13, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C1.4, - -CONHR ,113 -CONR 11J3Rn19 NHSO2R 13 -SO2NHR 19 y - SO2NR18R19 y en donde el anillo en R12 se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (d), R12 se elige a partir de fenilo, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (d), R13 se elige a partir de hidrógeno y alquilo. (e) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 es En ciertas modalidades en el grupo (e), X15-X17 son cada uno N y por lo menos uno de X18, X19, X20 y X21 es diferente de CH. En ciertas modalidades en el grupo (e), X15 es CR12 (por ejemplo, CH) y X16 y X17 es CR12 (por ejemplo, CH). En ciertas modalidades en el grupo (e), X15 es CR12 (por ejemplo, CH) y X16 y X17 son N. En ciertas modalidades en el grupo (e), X15 y X17 son N y X16 es CH y al menos uno de X18, X19, X20 y X21 es diferente de CH. En ciertas modalidades en el grupo (e), X15 y X16 son N y X17 es CH, y al menos uno de X18, X19, X20 y X21 es diferente de CH. En ciertas modalidades en el grupo (e), X15-X17 son cada uno N. En ciertas modalidades en el grupo (e), X15 y X17 son N y X16 es CH. En ciertas modalidades en el grupo (e), X15 y X16 son N y X17 es CH, y por lo menos uno de X18, •19 X v2'0u y X -2¿11 es diferente de CH.
En ciertas modalidades en el grupo (e), R se elige a partir de En ciertas modalidades en el grupo (e), R12 se elige a partir de cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de d. l di-alquilamino de C?.4, -COR13, alquiltio de C,.4l alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C,.4l -NR13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19, y -SO2NR18R19, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (e), R12 se elige a partir de fenilo, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (e), R es: en donde R12 se elige a partir de fenilo, heteroarilo, un grupo heterociclilo de cinco miembros que se elige a partir de grupos heterociclilo saturados y parcialmente saturados de cinco miembros, y un grupo heterociclilo de seis miembros que se elige a partir de grupos heterociclilo saturados y parcialmente saturados de seis miembros, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (e), R3 es: R12 en donde R12 se elige a partir de morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (e), R3 es un grupo de la fórmula: En ciertas modalidades en el grupo (e), R3 es un grupo de la fórmula: En ciertas modalidades en el grupo (e), una ocurrencia de R12 se elige a partir de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi de d_4, alcoxi de d_4 halogenado, ciano, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1.4, -COR13, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de Ci. 4l alquilsulfonilo de d.4l -NR13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, - NHSO2R13, -SO2NHR19, y -SO2NR18R19, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente y la otra ocurrencia de R12 se elige a partir de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y en donde el anillo de R12 se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (e), esa otra ocurrencia de R se elige a partir de arilo, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. (f) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 es (f). En ciertas modalidades en el grupo (f), por lo menos uno de X22-X26 es CR12 y por lo menos un R12 no se elige a partir de amino, cicloalquilalquilo, fenilo sustituido, y fenilo. En ciertas modalidades en el grupo (f), dos de X22-X25 se eligen independientemente a partir de N y NR12 y el resto de X22-X25 se elige independientemente de C y CR12. En ciertas modalidades en el grupo (f), por lo menos uno de ?22.?26 es CR12 y por lo menos un R12 no se elige a partir de amino, alquilamino de d-4, di-alquilamino de C,.4| cicloalquilalquilo, fenilo sustituido y fenilo. En ciertas modalidades en el grupo (f), por lo menos uno de X2 -X26 es CR12 y por lo menos un R12 no se elige a partir de amino, metilamino, dimetilamino, cicloalquilalquilo, fenilo sustituido, y fenilo. En ciertas modalidades en el grupo (f), el anillo de la fórmula (f) contiene ningún enlace doble o dos enlaces dobles no adyacentes. En ciertas modalidades en el grupo (f), X22 y X25 se eligen independientemente a partir de N y NR12 y los otros se eligen independientemente a partir de C y CR12. En ciertas modalidades en el grupo (f), X24 y X25 se eligen independientemente a partir de N y NR y los otros se eligen independientemente a partir de C y CR (por ejemplo, CH). En ciertas modalidades en el grupo (f), R3 es un grupo de la fórmula: en donde R es arilétlquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R3 es bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R3 es un grupo de la fórmula: en donde R es arilalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R12 es bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R3 es un grupo de la fórmula: . En ciertas modalidades en el grupo (f), un R12 se elige a partir de hidrógeno y alquilo y el otro se elige a partir de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (f), R12 es arilalquilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R12 es bencilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R12 es heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R12 es heterociclilo opcionalmente sustituido con un grupo elegido a partir de fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R3 es un grupo de la fórmula: en donde R12 se elige a partir de hidrógeno y alquilo, n se elige a partir de 1 , 2 y 3; Z1 se elige a partir de -O-, -NH- y -N-alquilo-; y Ra se elige a partir de fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas modalidades en el grupo (f), R12 es hidrógeno. En ciertas modalidades en el grupo (f), Ra es fenilo opcionalmente sustituido. (g) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 es CHR16R17.
En ciertas modalidades en el grupo (g), R es en donde Y se elige a partir de NR47, O y S; y R43, R44, R45, R46 y R47 cada uno se elige independientemente a partir de H, halógeno, arilo de C6.14, arilalquilo de C7.14, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C?.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C?_4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de d.4, y alquilsulfonilo de C . .
En ciertas modalidades en el grupo (g), R es en donde Y se elige a partir de NR47 y O; y R43, R44, R45, R46 y R47 cada uno se elige independientemente a partir de H, halógeno, arilo de C6.?4, arilalquilo de C7.? , alquilo de d. ) alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1 , alcoxi de d-4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d. , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2. , alquiltio de C?. , alquilsulfinilo de C?_ , y alquilsulfonilo de C?.4. En ciertas modalidades en el grupo (g), R43 y R44 se eligen independientemente a partir de H, CH3 y fenilo. En ciertas modalidades en el grupo (g), R43 y R44 se eligen independientemente a partir de H y CH3. En ciertas modalidades en el grupo (g), R43 y R44 son H. En ciertas modalidades en el grupo (g), R46 se elige a partir de ciclopropilo, bencilo y ciclopropilmetilo. En ciertas modalidades en el grupo (g), R17 es CN. (h) Dentro de las modalidades anteriores (1) y (2), incluyendo los subgrupos contenidos ahí, en ciertas modalidades, R3 se elige a partir de: en donde R ,1"2 se elige a partir de cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarjlalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de C?.4, -COR13, alquiltio de C?. , alquilsulfinilo de Ci. 4, alquilsulfonilo de d.4, -NH13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19, y -SO2NR18R19, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (h), R13 se elige a partir de hidrógeno y alquilo. En ciertas modalidades en el grupo (h), R3 es en donde R12 se elige a partir de heteroarilo, fenilo y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente y en donde el hidrógeno en el grupo -NH- en el anillo se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades en el grupo (h), R3 es en donde R12 se elige a partir de heteroarilo, fenilo y anillo de heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente y en donde el hidrógeno en el grupo -NH- en el anillo se sustituye opcionalmente. En ciertas modalidades, el compuesto de las fórmulas (I) y (II) se elige a partir de los compuestos establecidos en la tabla 1.
TABLA 1 Los compuestos descritos en la presente se pueden preparar convencionalmente. Algunos de los procesos conocidos que se pueden usar se describen más adelante. Los compuestos de quinazolina descritos como inhibidores de PDE-10 también se describen en la solicitud de patente de E.U.A. publicada No. 2005/0182079, la descripción entera de la cual se incorpora a la presente por referencia. Los materiales de partida y reactivos usados en preparar estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan por métodos conocidos a aquellos expertos en la técnica siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias tales como Reagents for Organic Synthesis de Fieser y Fieser, volúmenes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Chemistry of Carbón Compounds de Rodd, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), Advanced Organic Chemistry de March, (John Wiley and Sons, 4a edición) y Comprehensive Organic Transformations de Larock (VCH Publishers Inc., 1989). Se puede obtener 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina de ChemPacific Corp. (Baltimore, MD), Oakwood Products, Inc. (West Columbia, SC) o Fluorochem (Derbyshire, UK). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos descritos en la presente se pueden sintetizar, y varias modificaciones a estos esquemas se pueden hacer y serán sugeridos a un experto en la técnica habiendo referido a esta descripción. Los materiales de partida y los intermediarios de la reacción se pueden aislar y purificar si se desea usando técnicas convencionales, incluyendo, pero sin limitación a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales se pueden caracterizar usando medios convencionales, incluyendo constantes físicos y datos espectrales. A menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente ocurren a presión atmosférica sobre una escala de temperatura de alrededor de -78°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo, de alrededor de 0°C a aproximadamente 125°C, tal como a temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 20°C. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como se describe más adelante. La entidad heterocíclica de núcleo de cada uno de los candidatos de fármaco descrita es una quinazolina 6,7-disustituida. Estas moléculas se han preparado por varios métodos efectivos (ver, por ejemplo, Lednicer, D., Strategies for Organic Drug Synthesis and Design, John Wiley & Sons, Inc. 1998, pp 346-351 y referencias citadas en la presente). Un método (ver esquema 1 a continuación) involucra ¡a reacción de orto-aminobenzamidas 1 con trimetilortoformato para generar 4-quinazolonas 2. La reacción con oxicloruro fósforo genera el material de partida 4-cloroquinazolina 3. Algunos materiales de partida de 4-cloroquinazolina están comercialmente disponibles, tal como 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina.
Esquema 1 Alternativamente, los esteres de orto-aminobenzoato 4 pasan por reacción con formamida para generar quinazolonas 2, que después se convierten a 4-cloroquinazolinas 3 por tratamiento con oxicloruro fósforo.
Esquema 2 2-aminobenzamidas 4,5-disustituidas 1 y 2-aminobenzoatos 2 están comercialmente disponibles (por ejemplo, 2-amino-4,5-dimetoxibenzoato de metilo) o se pueden sintetizar por métodos comunes en la técnica. Los éteres de dialquilo simples, en donde los grupos alquilo en las posiciones 3,4 son los mismos, se pueden accesar prontamente por reacciones de esterificación estándar. Por ejemplo, 6,7-dimetoxi-4-quinazolona se puede convertir a 6,7-dihidroxi-4-quinazolona 5 por tratamiento con BBr3, que a su vez puede pasar por reacciones de tipo de eterificación estándar, tal como por tratamiento con un exceso de carbonato de cesio y un haluro de alquilo, para proveer el producto dialquilado. Otras bases tales como trietilamina, hidrato de sodio, carbonato de potasio, hidrato de potasio, etc., se pueden emplear en combinación con una variedad de solventes, incluyendo acetona, acetonitrilo, DMF, y THF.
Esquema 3 Se pueden lograr síntesis de éteres de 3,4-dialquilo diferencialmente sustituidos de 2 vía métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, como se muestra en el esquema 3 anterior, 6,7-dihidroxi-4-quinazolona 5 se puede utilizar como el material de partida y protegido selectivamente como su éter de 7-bencilo 6 [Greenspan, Paul D. y otros, J. Med. Chem., 1999, 42, 164] por tratamiento con bromuro de bencilo y carbonato de litio en solución de DMF. La funcionalización del grupo fenol restante con el haluro de alquilo deseado para generar la 6-alcoxi-7-benciloxi-4-quinazolona 7 se puede lograr por cualquiera de las reacciones de eterificación descritas antes, incluyendo reacción de Mitsunobu. La eliminación del éter bencílico por hidrogenólisis sobre paladio en carbón en solventes alcohólicos tal como metanol provee el derivado de 7-hidroxi 8, que pasa por una eterificación final para producir 3,4- dialcoxiacetofenonas 2. Para muchos de los éteres de dialcoxi diferencialmente sustituidos, otros materiales de partida pueden probar ser útiles. Un número grande de 3,4-dialcoxibenzoatos sustituidos están comercialmente disponibles o se sintetizan prontamente como se delinea en el esquema 4 a continuación. La bencilación estándar de catecol 9 con bromuro bencílico y carbonato de litio da 10. Una reacción de eterificación provee 11, e hidrogenación posterior del grupo bencilo y la eterificación adicional provee 3,4-dialcoxibenzoatos 12. La nitración, seguido por reducción de grupo nitro provee el compuesto precursor 4.
Esquema 4 Las 4-haloquinazolinas (tal como 4-cloroquinazolina 3) se pueden acoplar, después se pueden convertir a un compuesto de la fórmula I o II. Los compuestos de la fórmula I en donde R3 es un grupo conteniendo nitrógeno fijado al anillo de quinazolina vía el átomo de nitrógeno tal como tetrahidroisoquinolinas se puede calentar directamente, ya sea de forma convencional o en el microondas ver [Lowrie, Harman S. J. Med. Chem., 1996, 9, 670].
Esquema 5 Alternativamente, el acoplamiento se puede llevar a cabo en presencia de paladio. Una variedad grande de condiciones son efectivas en estas reacciones. Las fuentes de paladio incluyen, por ejemplo, Pd(PPh3) , Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, y otros, mientras que se pueden emplear solventes tales como tolueno, DMF, THF, y acetonitrilo. También se han explorado extensivamente bases y ligandos, y pueden incluir, por ejemplo, NaOtBu, NaHMDS, NaOMe, C2CO3, y otras bases. Los ligandos que se pueden emplear incluyen, pero no se limitan a, dppb, XANPHOS, BINAP, tBu3P, y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo. Las condiciones de reacción óptimas varían dependiendo del sustrato que contiene nitrógeno usado y también en el material de partida de haloquinazolina. En el ejemplo mostrado en el esquema 5, Pd2(dba)3 se puede usar como la fuente de paladio, con XANPHOS como el ligando y t-butóxido de sodio como la base en solución de tolueno.
Para completar los acoplamientos, las reacciones se calientan por lo general entre alrededor de 50 a 100°C durante aproximadamente 18 horas. El calentamiento en microondas también puede ser efectivo en muchos casos. Los compuestos de la fórmula I en donde R3 es arilo o heteroarilo se pueden preparar al hacer reaccionar 4-haloquinazolinas 3 bajo reacciones de acoplamiento de Suzuki (esquema 6 a continuación) para producir compuestos de 4-arilo/heteroarilquinazolina de la fórmula (I).
Esquema 6 R3 = Aploo Heteroaplo El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar al acoplar nucleófilos de carbón generados por tratamiento de un alquilo activado con base a halo-quinazolinas 3 bajo condiciones de reacción de desplazamiento nucleofílico (esquema 7). Por lo general, estas reacciones se pueden lograr si uno de los sustitutos (R?6 o R?7) es aromático o de lo contrario extracción de resonancia para proveer estabilización al anión en desarrollo. Se puede emplear una variedad de condiciones diferentes. Típicamente, una base fuerte tal como KHMDS, NaNH2, o LDA se utiliza para desprotonar el sustrato de cadena lateral a temperaturas de alrededor de -78°C a aproximadamente 0°C. La haloquinazolina entonces se agrega al anión como una solución en solventes tales como THF, DMF, o benceno, y las reacciones se pueden calentar por lo general a temperatura ambiente hasta completarse.
Esquema 7 La formación de heterociclos de imidazolína 18 requiere la generación de una variedad de diaminas sustituidas 17 a sintetizarse. De esta manera, cloroacetamidas soportadas con resina se pueden hacer reaccionar con aminas, seguido por reducción de amida y después corte de la resina para proveer diaminas apropiadamente sustituidas 17. Una propuesta de reacción combinatoria es efectiva. [Barry, Clifton E. y otros, J. Comb. Chem., 2003, 5, 172]. Las diaminas 17 de requisito y correspondientemente, las ciano-imidazolinas 18, se pueden preparar a partir de alcoholes nitro 15 como se delinea en el esquema 8 [Senkus, Murray y otros, J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 10].
Esquema 8 De esta manera, el calentamiento de etanoles de nitro sustituido 15 con aminas primarias (reacción de condensación) provee etilaminas de nitro 16. La reducción del grupo nitro a la amina correspondiente por hidrogenación sobre paladio en carbón o con polvo de hierro provee diaminas precursoras 17. La condensación con etil cianoacetato provee las cianoimidazolinas 18 deseadas. [Riebsomer, J.L. y otros, J. Org. Chem. 1950, 15, 909]. Una propuesta alternativa a las cianoimidazolinas 18 deseadas involucra la ciclización de diaminas 17 con ciano-imidato 19. [Meyers, A. I. y otros, Tetrahedron, 2002, 58, 207]. El tratamiento del imidato 19 con alcoholes amino o tioles amino 20 provee oxazolina y heterociclos de tiozolina 21 (esquema 9).
Esquema 9 Se pueden obtener varios derivados de carboxilato a partir de las cadenas laterales de ciano-heterociclo anexadas a quinazolina 14. La reducción del nitrilo provee aminas, que se pueden manipular; mientras que la hidrólisis del nitrilo provee carboxamidas y ácidos carboxílicos. Varios métodos están disponibles para la síntesis de compuestos de tetrahidroisoquinolina (THIQ) sustituidos diferentes. Por ejemplo, THIQ 22 comercialmente disponible se puede proteger como el análogo 1-amido 23 por reacción con anhídrido acético o cloruro de acetilo y base (esquema 10). El corte del grupo metoxi con BBr3 provee intermediario fenólico 24, que pasa por reacciones de alquilación con varios haluros de alquilo tal como cloruro de metoxietilo para generar análogos 1-amido 25, que se pueden hidrolizar bajo condiciones básicas para producir compuestos de THIQ objetivo 26.
Esquema 10 26 25 Alternativamente, se pueden sintetizar compuestos de THIQ a partir de fenetilaminas 27 por reacción con etil cloroformato para generar carbamatos del tipo 28. La ciclización promovida por ácido produce dihidroquinolonas 29 que se reducen a compuestos de THIQ objetivo por reacción con hidrato de litio aluminio (LAH) (esquema 11).
Esquema 11 Los compuestos de THIQ se pueden funcionalizar al generar fenol 32 a partir del derivado de metoxi correspondiente 31 por reacción con BBr3, seguido por reacciones de tipo alquilación. De esta manera, como se ejemplifica en el esquema 12, dihidroisoquinolona 32 pasa por reacción con alquil haluros, por ejemplo, 1-cloro-2-metoxietano, en presencia de una base (tal como K2CO3) y un catalizador de transferencia de fase para proveer intermediario de alquiloxi 33. La reducción posterior de la amida con borano provee objetivo 26.
Esquema 12 Además, los derivados de fenol 34 pueden pasar por reacciones de arilación y heteroarilación (esquema 13) con ácidos borónicos apropiadamente sustituidos para producir dihidroisoquinilonas del tipo 35. La reducción con LAH produce objetivos THIQ 36.
Esquema 13 36 Además, los fenoles 34 se pueden convertir en los tpf latos correspondientes que pueden pasar por reacción con ácidos borónicos de aplo y heteroaplo para producir tetrahidroisoquinolinas 39 sustituidas de aplo y heteroaplo después de tratamiento con LAH (esquema 14) Además, es posible desplazar el tpf lato con una variedad de aminas bajo condiciones de Buchwaid Esquema 14 R = Ar?lo o heteroaplo La nitración de dihidroisoquinolonas del tipo 40 por reacción con ácido nítrico y ácido sulfúrico provee 7-nitrodihidroisoquinolonas 41 (esquema 15). La reducción de borano a 7-nitrotetrahidroisoquinolina 42 seguido por acetilación con anhídrido trifluoroacético provee análogo nitro protegido 43. La hidrogenación reductiva sobre paladio en carbón y acetilación posterior con anhídrido acético genera acetamida <!<4. La hidrólisis de trifluoroacetamida por reacción con carbonato de potasio en metanol produce tetrahidroisoquinolina 45.
Esquema 15 Se puede sintetizar tetrahidroquinolinas aminosulfonilo sustituidas 49 en 3 pasos a partir de N-acetiltetrahidroquinolina 46 (esquema 16). De esta manera, el tratamiento de 46 con ácido clorosulfónico provee derivado de 6-clorosulfonilo 47. La reacción con una amina, por ejemplo, dimetilamina, e hidrólisis inducida con ácido posterior de la acetamida provee objetivo 49.
Esquema 16 , 60 C 48 Se pueden preparar dihidroquinolonas 52 y tetrahidroquinolinas tal como 53 como se describe en el esquema 17. De esta manera, la diazatización y después reacción con dióxido de sulfuro y cloruro cuproso provee derivado de cloruro de sulfonilo 51. La reacción con aminas, tal como dimetilamina, provee dihidroquinolonas de sulfonamida 52, que se pueden reducir prontamente por reacción con borano en THF para generar las tetrahidroquinolinas 53 correspondientes.
Esquema 17 La amino-dihidroquinolona 50 pasa por reacción con haluros de alquilsulfonilo (tal como cloruro de metanosulfonilo) para producir derivados de N,N-dialquilsulfonilamino (por ejemplo, derivado de N,N-dimetanosulfonilamino 54) (esquema 18). La reducción de la dihidroquinolona a la tetrahidroquinolina con borano y tratamiento posterior con metilsulfonamido-tetrahidroquinolina).
Esquema 18 Se pueden preparar compuestos de aminosulfonil indolita (esquema 19) en una manera similar como se describió en el esquema 17. De esta manera, N-acetil-5-clorosulfonilindolinas 57 pasan por reacciones con aminas para generar aminosulfonilindolinas 59 después de hidrólisis de N-acetilo e 58 usando hidróxido de sodio.
Esquema 19 sß Se pueden preparar compuestos de pirrazolotetrahidropiridina sustituida 66 y 67 como se describe en el esquema 20. De esta manera, et i 1-4,5, 6, 7-tetrah i dro- 1 H -pirazol o [4, 3-c] pirid ina-3-carboxilato 63 BOC-protegido se puede tratar con ácido trifluoroacético para generar el análogo 67, o se puede hidrolizar con una base, tal como hidróxido de sodio, para producir el ácido 64. De esta manera, el ácido etil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico 64 BOC-protegido pasa por reacciones con aminas para generar 66 después de desprotecci?n de 65 bajo condiciones acidas.
Esquema 20 Hiaraana Acido acético ßS 67 Las entidades químicas descritas en la presente inhiben actividad de enzima de PDE10 y así elevan los niveles de cAMP o cGMP dentro de células que expresan PDE10. Por consiguiente, la inhibición de actividad de enzima de PDE10 sería útil en el tratamiento de enfermedades causadas por cantidades deficientes de cAMP o cGMP en células. Los inhibidores de PDE10 también serían de beneficio en casos en donde elevar la cantidad de cAMP o cGMP arriba de los niveles normales resulta en un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE10 se pueden usar para tratar trastornos del sistema nervioso periférico y central, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastro-enterológicas, enfermedades endocrinólogas y enfermedades urólogas. Las indicaciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE10, ya sea solos o en combinación con otros fármacos, incluyen, pero no se limitan a, aquellas enfermedades que se cree se pueden mediar en parte por los ganglios básales, córtex preirontal e hipocampo. Estas indicaciones incluyen sicosis, enfermedad de Parkinson, demencia, trastorno obsesivo compulsivo, discinesia tardía, depresión, trastornos de comportamiento, impulsión, adicción a drogas, déficit de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD), depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad de caudado o putamen, demencia y manía con enfermedades de caudado y palidal, y compulsiones con enfermedad palidal. Por ejemplo, los inhibidores de PDE10 descritos en la presente se pueden usar en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de sicosis, tales como esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, deficiencia cognitiva y/o pérdida de memoria, por ejemplo, a-7 agonistas nicotínicos, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueadores de canal de calcio, moduladores m1 y m2 muscarínicos, moduladores receptores de adenosina, ampakinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de canabinoide, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina, y galantanamina). En dichas combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar de conformidad con su escala de dosificación usual o una dosis debajo de su escala de dosificación usual. Las sicosis son trastornos que afectan la percepción de realidad de un individuo. Las sicosis se caracterizan por delirios y alucinaciones. Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser útiles en tratar pacientes que sufren de todas las formas de sicosis, incluyendo, pero sin limitación a, esquizofrenia, esquizofrenia de inicio tardío, trastornos esquizoafectivos, esquizofrenia prodrómica, y trastornos bipolares. El tratamiento puede ser para los síntomas positivos de esquizofrenia así como para los déficits cognitivos y síntomas negativos. Otras indicaciones para inhibidores de PDE10 incluyen sicosis resultantes de abuso de drogas (incluyendo anfetaminas y PCP), encefalitis, alcoholismo, epilepsia, Lupus, sarcoidosis, tumores en el cerebro, esclerosis múltiple, demencia con cuerpos de Lewy, o hipoglicemia. Otros trastornos siquiátricas, como trastorno de estrés post-traumático (PTSD); y personalidad esquizoide también se puede tratar con inhibidores de PDE10. El trastorno obsesivo-compulsivo (OCD) ha estado ligado a déficits en los trayectos neuronales frontales-estriados (Saxena S. y otros, Br. J. Psychiatry Suppl., 1998; (35):26-37). Las neuronas en estos trayectos proyectan a neuronas estriadas que expresan PDE10. Los inhibidores de PDE10 causan que cAMP se eleve en estas neuronas; las elevaciones en cAMP resultan en un aumento en fosforilación de CREB y así mejoran el estado funcional de estas neuronas. Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser útiles para la indicación de OCD. OCD puede resultar, en algunos casos, de infecciones estreptococales que causan reacciones autoinmunes en los ganglios básales (Giedd JN y otros, Am J Psychiatry., 2000 Feb; 157(2):281-3). Ya que los inhibidores de PDE10 pueden servir un rol neuroprotector, la administración de inhibidores de PDE10 pueden prevenir el daño a los ganglios básales después de infecciones estreptococales repetidas y así prevenir el desarrollo de OCD. En el cerebro, el nivel de cAMP o cGMP dentro de las neuronas se cree que está relacionado con la calidad de memoria, tal como memoria a largo plazo. Sin quererse limitar a la teoría por ningún mecanismo particular, se propone que ya que PDE10 degrada cAMP o cGMP, el nivel de esta enzima afecta la memoria en animales, por ejemplo, en humanos. Por ejemplo, un compuesto que inhibe fosfodiesterasa de cAMP (PDE) puede aumentar así niveles intracelulares de cAMP, que a su vez activan una proteína kinasa que fosforila un factor de transcripción (proteína de unión de respuesta a cAMP), el cual factor de transcripción entonces une a una secuencia promotora de ADN para activar genes que son importantes en memoria a largo plazo. A medida que sean más activos dichos genes, mejor es la memoria a largo plazo. De esta manera, al inhibir una fosfodiesterasa, se puede realzar la memoria a largo plazo. Las demencias son enfermedades que incluyen pérdida de memoria y deficiencia intelectual adicional se separan de la memoria. Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser útiles para tratar pacientes que sufren de deficiencia de memoria en todas las formas de demencia. Las demencias se clasifican de conformidad con su causa e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick), enfermedades vasculares (por ejemplo, infartos, hemorragia, trastornos cardiacos), enfermedades vasculares mixtas y enfermedad de Alzheimer, meningitis bacterial, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, esclerosis múltiple, enfermedad traumática (por ejemplo, hematoma subdural o daño cerebral traumático), enfermedades infecciosas (por ejemplo, VIH), enfermedad genética (síndrome de Down), enfermedad tóxica (por ejemplo, metales tóxicos, alcohol, algunos medicamentos), enfermedad metabólica (por ejemplo, deficiencia de vitamina B12 o folato), hipoxia de CNS, enfermedad de Cushing, enfermedad siquiátrica (por ejemplo, depresión y esquizofrenia), e hidrocéfalo. Los métodos descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, métodos de realzar el conocimiento en un paciente en quien se desea dicha mejora, métodos de tratar un paciente que sufre de trastorno cognoscitivo o retraso, métodos de tratar un paciente que tiene una enfermedad que involucra niveles disminuidos de cAMP y/o cGMP, métodos de inhibir actividad de enzima de PDE10 en un paciente, métodos de tratar un paciente que sufre de sicosis, en particular esquizofrenia o trastorno bipolar, métodos de tratar un paciente que sufre de trastorno obsesivo-compulsivo, y métodos de tratar un paciente que sufre de enfermedad de Parkinson. La condición de disfunción de memoria se manifiesta por disfunción de la habilidad de aprender información nueva y/o la inhabilidad de recordar información previamente aprendida. Se proveen métodos para tratar con pérdida de memoria separado de demencia, incluyendo trastorno cognoscitivo suave (MCI) y retraso cognoscitivo relacionado con la edad. También se proveen métodos de tratamiento para disfunción de la memoria como un resultado de enfermedad. La disfunción de la memoria es un síntoma primario de demencia y también puede ser un síntoma asociado con dichas enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, VIH, enfermedad cardiovascular, y trauma cerebral así como retraso cognoscitivo relacionado con la edad. Las entidades químicas descritas en la presente pueden ser útiles en el tratamiento de disfunción de la memoria debido a, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolaterosclerosis (ALS), atrofia de sistemas múltiples (MSA), esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, depresión, envejecimiento, trauma cerebral, embolia, daño a la espina dorsal, hipoxia al CNS, senilidad cerebral, trastorno cognoscitivo asociado con diabetes, déficits de memoria de exposición temprana a agentes anestésicos, demencia de multiinfarto y otras condiciones neurológicas incluyendo enfermedades neuronales agudas, así como VIH y enfermedades cardiovasculares. Las entidades químicas descritas en la presente también pueden ser adecuadas para usarse en el tratamiento de una clase de trastornos conocidos como enfermedades de repetición de poliglutamina. Estas enfermedades comparten una mutación patogénica común. La expansión de una repetición de CAG, que codifica la glutamina de aminoácido, dentro del genoma conduce a producción de una proteína mutante teniendo una región de poliglutamina expandida. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington ha estado ligada a una mutación de la proteína huntingtina. En individuos que no tienen enfermedad de Huntington, huntingtina tiene una región de poliglutamina que contiene aproximadamente 8 a 31 residuos de glutamina. Para individuos que tienen enfermedad de Huntington, huntingtina tiene una región de poliglutamina con más de 37 residuos de glutamina. Aparte de la enfermedad de Huntington (HD), otras enfermedades de repetición de poliglutamina conocidas y las proteínas asociadas incluyen atrofia dentatorubral-palidoluisiana, DRPLA (atrofina-1); ataxia espinocerebelar tipo 1 (ataxina-1); ataxia espinocerebelar tipo 2 (ataxina-2); ataxia espinocerebelar tipo 3 también llamada enfermedad de Machado-Joseph, MID (ataxina-3); ataxia espinocerebelar tipo 6 (canal de calcio dependiente de voltaje alfa 1a); ataxia espinocerebelar tipo 7 (ataxina-7); y atrofia muscular espinal y bulbar, SBMA, también conocido como enfermedad de Kennedy (receptor andrógeno). Los ganglios básales son importantes para regular la función de neuronas motores; los trastornos de los ganglios básales resultan en trastornos de movimiento. Entre los trastornos de movimiento más prominentes relacionados a la función de los ganglios básales está la enfermedad de Parkinson (Obeso JA y otros, Neurology, 2004, enero 13;62 (1 supl 1):S17-30). Otros trastornos de movimiento relacionados con la disfunción de los ganglios básales ¡ncluyen discinesia tardía, parálisis supranuclear progresiva y parálisis cerebral, degeneración corticobasal, atrofia del sistema múltiple, enfermedad de Wilson, y distonia, tics, y corea. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden usar para tratar trastornos de movimiento relacionados con la disfunción de neuronas de los ganglios básales. Se pueden usar inhibidores de PDE10 para elevar los niveles de cAMP o cGMP y prevenir que las neuronas pasen por apoptosis. Los inhibidores de PDE10 pueden ser anti-inflamatorios al elevar cAMP en células gliales. La combinación de propiedades anti-apoptóticas y anti-inflamatorias, así como los efectos positivos en plasticidad sináptica y neurogénesis, hacen estos compuestos útiles para tratar neurodegeneración resultante de cualquier enfermedad o daño, incluyendo embolia, dañe a la espina dorsal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS), y atrofia de sistemas múltiples (MSA). Las enfermedades autoinmunes o enfermedades infecciosas que afectan los ganglios básales pueden resultar en trastornos de los ganglios básales incluyendo ADHD, OCD, tics, enfermedad de Tourette, y corea de Sydenham. Además, cualquier insulto al cerebro puede dañar potencialmente los ganglios básales incluyendo embolias, anormalidades metabólicas, enfermedad del hígado, esclerosis múltiple, infecciones, tumores, sobredosis de droga o efectos laterales, y trauma cerebral. Por consiguiente, las entidades químicas descritas en la presente se pueden usar para detener el progreso de la enfermedad o restaurar los circuitos dañados en el cerebro por una combinación de efectos incluyendo plasticidad sináptica aumentada, neurogénesis, efectos anti-inflamatorios, regeneración celular del nervio y apoptosis reducida. El crecimiento de algunas células cancerosas se inhibe por cAMP y cGMP. Al transformarse, las células se pueden hacer cancerosas al expresar PDE10 y reducir la cantidad de cAMP o cGMP dentro de las células. En estos tipos de células cancerosas, la inhibición de actividad de PDE10 inhibirá el crecimiento celular al elevar cAMP. En algunos casos, PDE10 se puede expresar en la célula cancerosa, transformada pero no en la línea celular madre. En células de carcinoma renal transformadas, PDE10 se expresa y los inhibidores de PDE10 reducen la velocidad de crecimiento de las células en cultivo. De manera similar, las células de cáncer de mama se inhiben por la administración de inhibidores de PDE10. muchos otros tipos de células cancerosas también pueden ser sensibles a arresto de crecimiento por inhibición de PDE10. Por lo tanto, las entidades químicas descritas en la presente se pueden usar para detener el crecimiento de células cancerosas que expresan PDE10. Las entidades químicas descritas en la presente también pueden ser adecuadas para usarse en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados tal como obesidad, al enfocar en la regulación del sistema de señalización de cAMP. Al inhibir la actividad de PDE-10A, los niveles intracelulares de cAMP aumentan, así aumentando la liberación de granulos secretores que contienen insulina y, por tanto, aumentando la secreción de insulina. Ver, por ejemplo, WO 2005/012485, que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden usar para tratar las enfermedades descritas en ia publicación de solicitud de patente de E.U.A. No. 2006/019975, la descripción de la cual se incorpora a la presente por referencia en su totalidad. También se provee un método de tratar diabetes y trastornos relacionados que comprende administrar a un paciente, tal como un mamífero, tal como un humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente. De acuerdo con una modalidad adicional, se provee un método de tratar diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, síndrome X, tolerancia a la glucosa dañada, glucosa de ayuno dañada, diabetes gestacional, diabetes de inicio en madurez de los jóvenes (MODY), diabetes autoinmune latente adulto (LADA), dislipidemia diabética asociada, hiperglicemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, y resistencia a insulina, que comprende administrar a un paciente, tal como un mamífero, tal como un humano, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una entidad química descrita en la presente. Un sujeto o paciente en quien la administración del compuesto terapéutico es un régimen terapéutico efectivo para una enfermedad o trastorno, en algunas modalidades, un humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de una prueba clínica o selección o experimento de actividad. De esta manera, como se puede apreciar prontamente por un experto en la técnica, las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar a cualquier animal, en particular un mamífero, e incluyendo, pero sin limitación a, humanos, animales domésticos, tales como sujetos felinos o caninos, animales de granja, tales como, pero sin limitación a, sujetos bovinos, equinos, caprinos, ovinos y porcinos, animales silvestres (ya sea en la selva o en un jardín zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc., especies de aves, tales como pollos, pavos, canarios, etc., es decir, para uso médico veterinario. Las pruebas para determinar la actividad inhibidora de PDE10, selectividad de actividad inhibidora de PDE10, y selectividad de inhibir isoenzimas de PDE10 son conocidas dentro de la técnica. Ver, por ejemplo, la solicitud de patente de E.U.A. No. 2004/0162293. Las actividades inhibidoras de PDE10 de entidades químicas descritas en la presente se pueden probar usando la prueba in vitro descrita más adelante. En general, las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar en una cantidad terapéuticamente efectiva por cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que sirven utilidades similares. La cantidad real de la por lo menos una entidad química descrita en la presente, es decir, el ingrediente(a) activo, dependerá de numerosos factores tal como la severidad de la enfermedad a tratarse, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración, la eficacia, perfil de toxicología, perfil farmacocinético del compuesto, y la presencia de cualquier efecto lateral dañino, entre otras consideraciones. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la fórmula (I) pueden variar de aproximadamente 0.001-100 mg/kg/día, por ejemplo, 0.01-100 mg/kg/día, tal como 0.1-70 mg/kg/día, y en algunas modalidades, 0.5-10 mk/kg/día. En otras modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva puede variar de 0.005-15 mg por kilogramo de peso corporal del recipiente por día; por ejemplo, aproximadamente 0.05-1 mg/kg/día. De esta manera, para la administración a una persona de 70 kg, la escala de dosificación sería aproximadamente 3.5 mg a 70 mg por día. Para administración intravenosa, los compuestos se pueden administrar, en dosificaciones individuales o múltiples, a un nivel de dosificación de, por ejemplo, 0.001-50 mg/kg/día, por ejemplo, 0.001-10 mk/kg/día, tal como, 0.01-1 mg/kg/día. Las formas de dosificación unitaria para administración oral pueden contener por lo general 0.01-1000 mg de compuesto activo, por ejemplo, 0.1-50 mg de compuesto activo. Las formas de dosificación unitaria para administración intravenosa pueden contener, por ejemplo, 0.1-10 mg de compuesto activo. En general, las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes vías: oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o por supositorio), o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa, subcutánea, intraesternal y por infusión), por inhalación y por administración ocular. En algunas modalidades, la manera de administración es oral usando un régimen de dosificación diaria conveniente que se puede ajustar de conformidad con el grado de aflicción. Las composiciones pueden adoptar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada. La elección de formulación depende de varios factores tal como el modo de administración de fármaco (por ejemplo, para administración oral, se pueden usar formulaciones en la forma de tabletas, pildoras o cápsulas) y la biodisponibilidad de la sustancia de fármaco. Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas para fármacos que muestran biodisponibilidad pobre con base en el principio que la biodisponibilidad se puede aumentar al aumentar el área superficial, es decir, disminuir el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 4,107,288 describe una formación farmacéutica que tiene partículas en la escala de tamaño de 10 a 1,000 nm en donde el material activo es soportado en una matriz entrelazada de macromoléculas. La patente de E.U.A. No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en donde la sustancia de fármaco se pulveriza a nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y después disperso en un medio líquido para dar una formulación farmacéutica que exhibe biodisponibilidad notoriamente alta. Se pueden usar varias formas de dosificación oral sólida para administrar entidades químicas descritas en la presente incluyendo dichas formas sólidas tales como tabletas, gelcaps, cápsulas, capletas, granulos, pastillas y polvos de volumen. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar solas o combinadas con varios portadores farmacéuticamente aceptables, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación a, agentes de suspensión, solubilizantes, agentes reguladores, aglutinantes, desintegrantes, conservadores, colorantes, saborizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas, tabletas y geles de liberación de tiempo se pueden usar para administrar las entidades químicas descritas en la presente. También se pueden usar varias formas de dosificación oral líquida para administrar entidades químicas descritas en la presente, incluyendo soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Dichas formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes adecuados conocidos en la técnica tal como agua y excipientes adecuados conocidos en la técnica tales como conservadores, agentes humidificantes, edulcorantes, saborizantes, así como agentes para emulsificar y/o suspender las entidades químicas descritas en la presente. Las entidades químicas descritas en la presente se pueden inyectar, por ejemplo, intravenosamente, en la forma de una solución estéril isotónica. También son posibles otras preparaciones. Los supositorios para administración rectal de las entidades químicas descritas en la presente se pueden preparar al mezclar el compuesto con un excipiente adecuado tal como mantequilla de cacao, salicilatos y polietileno glicoles. Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en la forma de un pesario, tampón, crema, gel, pasta, espuma o fórmula de aspersión conteniendo, además del ingrediente activo, dichos portadores adecuados como son conocidos en la técnica. Para administración tópica, las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aspersiones, y gotas adecuadas para administración a la piel, ojo, oído o nariz. La administración tópica también puede involucrar la administración transdérmica vía medios tales como parches transdérmicos. También se pueden hacer formulaciones en aerosol adecuadas para administrar vía la inhalación. Por ejemplo, para tratamiento de trastornos de la vía respiratoria, las entidades químicas descritas en la presente se pueden administrar por inhalación en la forma de un polvo (por ejemplo, micronizado) o en la forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol se puede colocar en un propulsor aceptable a presión. Las composiciones están compuestas de, en general, un compuesto de la fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan en la administración, y no afectan adversamente el beneficio terapéutico del compuesto de la fórmula (I). Dicho excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso que por lo general está disponible a un experto en la técnica. Ejemplos de formulaciones potenciales y preparaciones están contenidos, por ejemplo, en el manual Handbook of Pharmaceutical Excipientes, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwarts, editores) edición actual, publicado por Marcel Dekker, Inc., así como Pharmaceutical Sciences de Remington (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edición actual).
Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, gis, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca y similares. Los excipientes líquidos y semi-sólidos se pueden seleccionar a partir de glicerol, propilen glicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etc. En algunas modalidades, los portadores líquidos, en particular para soluciones que se pueden inyectar, se eligen a partir de agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Los gases comprimidos se pueden usar para dispersar entidades químicas descritas en la presente en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etc. Otros excipientes farmacéuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Pharmaceutical Sciences de Remington, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990). El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro de ia escala completa empleada por aquellos expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, en una base de porcentaje en peso (% en peso), de alrededor de 0.01-99.99% en peso de un compuesto de la fórmula (I) con base en la formulación total, con el balance siendo uno o más excipientes farmacéuticos adecuados. En algunas modalidades, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Los compuestos se pueden administrar como el único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos tales como otros agentes usados en el tratamiento de sicosis, tales como esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, disfunción cognoscitiva y/o pérdida de memoria, por ejemplo, agonistas a-7 nicotínicos, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueadores de canal de calcio, moduladores m1 y m2 muscarínicos, moduladores receptores de adenosina, ampakinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, moduladores de canabinoide, e inhibidores de colinesterasa (por ejemplo, donepezil, rivastigimina, y galantanamina). En dichas combinaciones, cada ingrediente activo se puede administrar de conformidad con su escala de dosificación usual o a una dosis debajo de su escala de dosificación usual y se puede administrar antes de, concurrentemente con, o después de la administración del agente o agentes farmacéuticos adicionales. Los fármacos adecuados para usarse en combinación con las entidades químicas descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a, otros fármacos adecuados para esquizofrenia tales como Clorazil, Zyprexa, Risperidone, y Seroquel; fármacos para trastorno bipolar tales como Lithium, Zyprexa y Depakote; fármacos para enfermedad de Parkinson tales como Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Aratane y Cogentin; agentes usados en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer tales como, pero no se limitan a, Reminyl, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Neotropin, Eldepryl, Estrogen y Cliquinol; agentes usados en el tratamiento de demencia tales como, pero sin limitación a, Thioridazine, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept y Exelon; agentes usados en el tratamiento de epilepsia tales como, pero sin limitación a, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton y Felbatol; agentes usados en el tratamiento de esclerosis múltiple tales como, pero sin limitación a, Detrol, Ditropan XL, OxyContin, Betaseron, Avonex, Azothioprine, Methotrexate, y Copaxone; agentes usados en el tratamiento de enfermedad de Huntington tales como, pero sin limitación a, Amitriptyline, Imipramine, Despiramine, Nortriptyline, Paroxetine, Fluoxetine, Setraline, Terabenazine, Haloperidol, Chioropromazine, Thioridazine, Sulpride, Quetíapine, Clozapine y Risperidone; agentes útiles en el tratamiento de diabetes, incluyendo, pero sin limitación a, ligandos de PPAR (por ejemplo agonistas, antagonistas, tales como Rosiglitazone, Troglitazone y Pioglitazone), secretagogos de insulina (por ejemplo, fármacos de sulfonilurea (tales como Glyburide, Glimepiride, Chloropropamide, Tolbutamide, y Glipizide) y secretagogos de no sulfonilo), inhibidores de a-glucosida (tales como Acarbose, Miglitol y Voglibose), sensibilizadores de insulina (tales como agonistas de PPAR-?, por ejemplo, las glitazonas; biguanidas, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DPP-IV e inhibidores de 11- beta-HSD), compuestos reductores de salida de glucosa hepática (tales como antagonistas de glucagon y metaformina, tales como Glucophage y Glucophage XR), insulina y derivados de insulina (tanto formas de acción largas como cortas y formulaciones de insulina), y fármacos anti-obesidad (tales como agonistas ß-3, agonistas CB-1, inhibidores de Y5 de neuropéptido, Factor Neurotrófico Ciliar y derivados (por ejemplo, xokine), supresores de apetito (por ejemplo, Sibutramine), e inhibidores de lipasa (por ejemplo, Orlistat)). En llevar a cabo los procedimientos descritos en la presente, desde luego se debe entender que la referencia a reguladores particulares, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares no deben ser limitantes, sino se deben leer para así incluir todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconocería como siendo de interés o valor en el contexto particular en donde se presenta esa discusión. Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema regulador o medio de cultivo por otro y todavía lograr resultados similares, si no es que idénticos. Aquellos expertos en la técnica tendrán suficiente conocimiento de dichos sistemas y metodologías para así poder, sin experimentación indebida, hacer dichas sustituciones como servirán óptimamente sus propósitos en usar los métodos y procedimientos descritos en la presente.
EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a aquellos expertos en la técnica entender con mayor claridad y práctica la presente invención. No se deben considerar como limitantes del alcance de la invención, sino meramente como siendo ilustrativos y representativos de la misma. Todos los espectros se registraron a 300 MHz en un NMR de Bruker Instruments a menos que se indique lo contrario. Los constantes de acoplamiento (J) están en Hertz (Hz) y los picos se listan relativos a TMS (d 0.00 ppm). Se realizaron reacciones en microondas usando un reactor de microondas Personal Chemistry Optimizer™ en 10 mL de frascos reactores de mícroondas Personal Chemistry. Todas las reacciones se realizaron a 200°C durante 600 segundos con el tiempo sostenido fijo ENCENDIDO a menos que se indique lo contrario. Se adquirieron resinas de intercambio de iones de ácido sulfónico (SCX) de Varían Technologies. Se realizó HPLC analítico en 4.6 mm x 100 mm Waters Sunfire RP C18 5 µm columna usando (i) un gradiente de 20/80 a 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 6 minutos (Método A), (ii) un gradiente de 20/80 a 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 8 minutos (Método B), (iii) un gradiente de 40/60 a 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 6 minutos (Método C), (iv) un gradiente de 40/60 a 60/40 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 8 minutos (Método D), (v) un eluyente ¡socrático de 80/20 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 8 minutos (Método E), (vi) un gradiente de 10/90 a 90/10 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 6 minutos (Método F), (vii) un gradiente de 10/90 a 60/40 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 6 minutos (Método G), (viii) un gradiente de 10-60% de acetonitrilo/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 6 minutos (Método H), (ix) un gradiente de 10/90 a 60/40 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% ácido fórmico) sobre 8 minutos (Método I), o (x) un gradiente de 5/95 a 60/40 de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico)/agua (0.1% de ácido fórmico) sobre 8 minutos (Método J). Se realizó HPLC preparativo en 30 mm x 100 mm Xtera Prep RP?8 5µ columnas usando un gradiente de 8 minutos de 95/5 a 20/80 de agua (0.1% de ácido fórmico)/acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico).
Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 (4, 5-Dih id ro-1 -/sopropi 1-1 H -im idazol-2-i I )aceto nitrilo. Se disolvió clorhidrato de etil 2-cianoetanimidoato (500 mg, 3.3650 mmoles) en cloruro de metileno seco (5 mL) bajo una atmósfera de argón. Se agregó N-isopropiletilendiamina (0.416 ml, 3.36 mmoles) y la reacción se agitó durante 18 horas. Después se agregó NaHCO3 saturado (20 mL) y la mezcla se extrajo con etil acetato (2 x 10 mL), lavada con solución saturada de NH4CI (2 x 10 mL), secada (MgSO ), filtrada, y concentrada para proveer 313 mg (62%) de (4,5-dihidro-1- sopropil-1 H-imidazol-2-il)acetonitrilo como un sólido café claro. MS [M + H] = 152, 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 5.02 (br s, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.95 (s, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.09 (s, 3H).
Ejemplo 2 (1-Bencil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetonitrilo. Se disolvió ácido cianoacético, éster etílico (1.42 ml, 0.0133 mol) y N-benciletilendiamina (1.00 g, 6.66 mmoles) en 1,2-dimetilbenceno (50 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas con una trampa de dean-stark fijada. Al enfriar a temperatura ambiente, la mezcla entera se cargó en una columna de 10g SCX, lavada con MeOH (1 volumen), eluyó con NH3 en MeOH, y después se concentró para proveer un producto crudo. La purificación por cromatografía giratoria, usando una elución de gradiente de 100% de CHCI3 a 10% de MeOH en CHCI3 proveyó 279 mg (21%) de (1-bencil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)acetonitrilo como un sólido naranja. 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 7.30 (m, 5H), 4.92 (br s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.18 (s, 1H). El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida: (Ver también J. Org. Chem., 15, pp. 909, 1950). 1-(isopropil-4, 4-d ¡metil-4, 5-d i h id ro-1 H-imidazol-2-il)acetonitrilo MS [M + H] = 180.
Ejemplo 3a 5-ter-butil-3-eti 1-1, 4, 6, 7-tetrah id ro-5H -pirazol o[4, 3-c] piri di na-3, 5-dicarboxilato Se agregó n-butillitio en pentano (2.0 M, 8.5 mL) a una solución de N, N-diisopropilamina (2.4 mL) en tetrahidrofurano a 0°C. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, entonces se enfrió a -78°C y una solución de 1-BOC-4-piperidona (3.20 g, 0.0161 mol) en tetrahidrofurano (20.0 mL) se agregó lentamente. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 0.5 hora, seguido por la adición de una solución de dietil oxalato (2.48 g, 0.0170 mol) en tetrahidrofurano (10.0 mL). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche y después se agregó agua (200 mL) y la fase acuosa se neutralizó con 1N de HCl y se extrajo con etil acetato. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró para producir 3.2 g (66.6%) de ter-butil-3-[etoxi(oxo)acetil]-4-oxipiperidina-1-carboxilato como un aceite amarillo. Se agregó hidrazina (1.00 mL, 0.0319 mol) en forma de gotas (con evolución de calor) a una mezcla de ter-butil-3-[etoxi(oxo)acetil]-4-oxopiperidina-1-carboxilato (4.00 g, 0.0134 mol) y ácido acético (8.00 mL). La mezcla se agitó durante 16 horas, se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado helado y la mezcla se dividió entre agua (50 mL) y etil acetato (50 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (25 mL), se secó (sulfato de magnesio), y se concentró al vacío para dar 3.2 g (81.1%) de 5-ter-butil-3-etil 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,5-dicarboxilato [M + H] = 296, LC/MS (El) tR 6.52 minutos (Método B).
Ejemplo 3b Eti 1-4,5, 6, 7-tetrah id ro-1 H -pirazol o[4, 3-c] pirid i na-3-carboxi lato Se agregó ácido trifluoroacético (4.1 mL, 0.053 mol) a 5-ter-but i l-3-eti I- 1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-3,5-dicarboxilato (0.750 g, 0.00254 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3N HCl (25 mL) y se lavó con etil acetato (2 x 25 mL). La capa acuosa entonces se neutralizó con carbonato de sodio, se extrajo con etil acetato tibio (3 x 50 mL), y se filtró caliente a través de sulfato de magnesio. La concentración al vacío dio 39 mg (78.7%) de etil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato como un sólido canela. 1H NMR (MeOD) d (ppm) 4.33 (q, J = 7.2, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2, 3H).
Ejemplo 4 e) (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)(1-isopropil-4,4- imetil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)acetonitrilo Se disolvió 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (500 mg, 0.223 mol) en DMF seco (94 mL) en un frasco seco bajo una atmósfera de argón y se agregó 1 -(isopropil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il )aceton itrilo (48 mg, 0.268 mol). La mezcla entonces se enfrió a 0°C, y 1.34 mL de hexametildisilazano de potasio en tetrahidrofurano (0.500 M, 0.668 mmoles) se agregó en forma de gotas sobre 5 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla entera entonces se enfrió en una columna de 10g SCX y se lavó con metanol (1 volumen). La elución con amoníaco en metanol, seguido por concentración proveyó el producto crudo, que se purificó por HPLC/MS preparativo para proveer 54 mg (66%) de (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)(1-isopropil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)acetonitrilo como un sólido naranja. [M + H] = 368, LC/MS (El) tR 5.15 minutos (Método C), 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 11.10 (br. S, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.32 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
Ejemplo 5 q) 6,7-dimetoxi-4-[6-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoqu¡nolin' 2(1 H)-il]quinazolina Se disolvió 6-(2-metoxietoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (29 mg, 0.14 mmol) en 1.0 mL de N,N-dimetilacetamida para dar una solución incolora, clara. Se agregó 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (43.3 mg, 0.193 mmol), resultando en la formación de una suspensión amarilla nubosa. Posteriormente se agregó yoduro de tetra-n-butilamonio (16 mg, 0.043 mmol) y carbonato de potasio (57.4 mg, 0.415 mmol), y la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 140°C durante 2.5 horas. La reacción se concentró para dar un sólido café. El sólido café se disolvió en etil acetato (30 mL) y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 10 mL) y con salmuera (1 x 10 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para proveer un aceite amarillo-naranja. La purificación en una columna de HPLC C18 preparativa (30 x 100 mm) usando un gradiente de 20-80% de acetonitrilo:agua (con 0.1% de ácido fórmico) y una velocidad de flujo de 45 mL/min produjo un aceite amarillo. El aceite amarillo entonces se cargó en una columna SCX (0.25 g), se lavó con metanol, eludió con 4 mL de amoníaco en metanol (7M), y se concentró. La disolución en diclorometano, seguido por concentración al vacío dio 29.3 mg (53%) de 6,7-dimetoxi-4-[6-(2-(metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]quinazolina como una espuma amarillo claro. MS [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 3.81 minutos (Método B), 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 8.18 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.93 (t, J = 6Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6Hz, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon en un modo similar con diferentes materiales de partida: 2-{[2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1, 2,3, 4-tetra hidro isoquinolin-7-il]-oxi}etanol Preparado en 41% de rendimiento usando 2-(1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-iloxi)etanol. [M + H] = 382.2, LC/MS (El) tR 3.5 minutos (Método E) 2-{[2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]oxi}etanol Preparado en 42% de rendimiento usando 2-(1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)etanol. [M + H] = 382.2, LC/MS (El) tR 3.6 minutos (Método B) Los siguientes compuestos se prepararon en un modo similar con diferentes materiales de partida (sin cromatografía de columna SCX realizada): w) Etil-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidroi1 H-pirazolo [4, 3- c]piridina-3- carboxilato Preparado en 82% de rendimiento usando etil-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato. [M + H] = 384.2, LC/MS (El) tR 2.74 minutos (Método B) y) Hidroformato de N-ciclopropil-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pi razo I o [4, 3-c] p i rid i na-3-ca rboxa mida Preparado en 64% de rendimiento usando trifluoroacetato de N-ci cío prop i 1-4,5, 6, 7-tetrah id ro-1 H -pirazolo[4, 3-c] pi ridi na-3-carboxamida. [M + H] = 395.2, LC/MS (El) tR 2.5 minutos (Método B). Hidroformato de 6,7-dimetoxi-4-(1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)quinazolina Preparado en 8% de rendimiento usando diclorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina. [M + H] = 312.2, LC/MS (El) tR 2.28 minutos (Método B) 6,7-dimetoxi-4-[8-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-iljquinazolina Preparado en 25% de rendimiento usando clorhidrato de 8-(2-metoxietoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 4.1 minutos (Método B) Hidroformato de 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida Preparado en 40% de rendimiento usando hidroformato de N-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida. [M + H] = 369.2, LC/MS (El) tR 2.63 minutos (Método B) 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridna-3-carbo.< amida Preparado en 51% de rendimiento usando hidroformato de 4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida. [M + H] = 355.5, LC/MS (El) tR 2.62 minutos (Método B) a) 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6,7- dimetoxiquinazojipa [M + H] = 382.2, LC/MS (El), fR 4.8 minutos (Método B) b) 4-(6, 7-dim etoxi-1-met il-3, 4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il) -6,7- dimetoxiquinazoiina [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 5.07 minutos (Método B) c) 4-(1-isopropil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-6,7- dimetoxiquinazolina [M + H] = 424.2, LC/MS (El) íR 5.35 minutos (Método B) Ejemplo 6 p) 6, 7-dime toxi -4-[7-(2-m etoxiet oxi) -3, 4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]quinazolina Una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0.0851 g, 0.379 mmol), clorhidrato de 7-(2-metoxietoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.12 g, 0.49 mmol), N,N-dimetilacetamida (3.0 mL), carbonato de potasio (0.189 g, 1.37 mmol), y bromuro de litio (0.0066 g, 0.076 mmol) se calentó a 160°C durante 4 horas. El solvente entonces se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), que se lavó con bicarbonato de sodio (1 x 30 mL). Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por HPLC seguido por cromatografía de columna (usando 1-3% de metanol, 0.06% de amoniaco en 1:1 etil acetato/hexano como eluyente) para dar 5 mg (3%) de 6, 7 -dimetoxi -4 -[7-(2-m etoxi etoxi)-3,4-dihid roisoquinolin-2(1 H)-il]quinazolína como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 8.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 4.46 (s, 3H), 3.13 (t, J = 5.7 Hz, 2H), [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 3.81 minutos (Método B) Los siguientes compuestos se prepararon en un modo similar con diferentes materiales de partida: I) 4-(4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6(5H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina Preparado en 8% de rendimiento usando 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridina. [M + H] = 328.1, LC/MS (El) tR 2.64 minutos (Método B) k) 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 6,7-diol Preparado en 6% de rendimiento usando 6,7-dihidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolína. [M + H] = 354.2, LC/MS (El) tR 3.53 minutos (Método B) m) 4-[(3S)-6, 7-di metoxi-3-metil-3, 4-di hidroisoqu ¡noli n-2(1H)-il]-6, 7- dimetoxiquinazolina [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 5.39 minutos (Método B) n) 4-[(3R)-6, 7-dim et oxi- 3-metil-3, 4-d ihid ro isoquinolin-2(1 H ) - i I ] - 6, 7-dim etoxiquinazolina [M + H] = 336.2, LC/MS (El) tR 5.38 minutos (Método B) Los compuestos m) y n) se prepararon como una mezcla racémica usando 6,7-dimetoxí-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina como un material de partida, y se separaron por cromatografía en una columna SFC quiral usando 25% de metanol como eluyente (10% de rendimiento de cada isómero), i) 4-(5-bromo-1H-indazol-1-il)-6,7-dimetox i quinazolina [M + H] = 385, LC/MS (El) tR 6.1 minutos (Método B) j) 4-(5-bromo-3H-indazol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolína Br [M + H] = 385, LC/MS (El) tR 6.05 minutos (Método B) Los compuestos i) y j) se prepararon como una mezcla usando 5-bromo-1 H-indazol como un material de partida, y se separaron por cristalización y cromatografía. Los rendimientos fueron 23% y 2%, respectivamente. El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida (no se agregó bromuro de litio a la reacción): g) 4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina Preparado en 32% de rendimiento usando isoindolina. [M + H] = 308.1, LC/MS (El) tR 5.08 minutos (Método B) Ejemplo 7 t) 1-bencil-3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)imidazolidin-4- ona Se trató 1-bencil-imidazolidin-4-ona (0.051 g, 0.29 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3 mL) con hidrato de sodio (0.013 g, 0.33 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después se agregaron 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0.050 g, 0.22 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.008 g, 0.04 mmol) y la mezcla se agitó a 130°C durante 2 horas, después se enfrió y sació al agregar agua. El solvente se evaporó al vacío, y el residuo resultante se extrajo con diclorometano (100 mL). Los orgánicos se filtraron y la solución se lavó con agua (50 mL) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (usando 3% de metanol en 1:1 etíl acetato/hexano, amoníaco 0.05%) seguido por HPLC preparativo para dar 3 mg (4%) de 1-bencil-3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)imidazolidín-4-ona como para dar un sólido amarillo claro. 1H NMR (CDCI3), d (ppm) 8.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.27 (m, 5H), 4.71 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), [M + H] = 365.2, LC/MS (El) tR 3.94 minutos (Método B). El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida: r) 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-6,7-dimetoxi-3,4- dihidroisoquinolin-1(2H)-ona Preparado en 9% de rendimiento usando 6,7-dimetox¡-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona. [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 5.35 minutos (Método B). El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida (yoduro de tetra-n-butil amonio se usó en vez de yoduro de cobre): s) 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-5-(2-metoxietoxi)-3,4- dihidroisoquinolin-1(2H)-ona Preparado en 5% de rendimiento usando 5-(2-metoxietox¡)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona. [M + H] = 410.2, LC/MS (El) tR 5.67 minutos (Método B) Ejemplo 9 u) Hidroformato de 4-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-6,7- dimetoxiquinazolina 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (100 mg, 0.0004 mol), cloruro de bi(trífenilfosfina)paladio (II) (54.7 mg, 0.008 mmol), ácido 1-bencil-1H-pirazol-4-borónico (130 mg, 0.00067 mol), 0.16 mL de 2.00 M de carbonato de sodio en agua y 2 mL de dimetoxietano:agua:etanol (7:3:2) se combinaron en un tubo sellado de 10 mL. La reacción se sometió a irradiación de microondas a 300 watts, 140°C durante 600 segundos. Los contenidos de reacción se filtraron a través de una almohadilla de celita usando metanol y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ISCO con 50% de etil acetato:hexano seguido por 70:30:1 etil acetato/metanol/amoníaco para dar 111 mg de hidroformato de 4-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6,7-dimetoxiquinazolina como un sólido amarillo. Un 10 mg adicional de producto crudo se purificó por HPLC preparativo usando un gradiente de 20-80% de acetonitrilo (0.1% de ácido fórmico). Rendimiento global 113 mg (70%). MS [M + H] = 347.2, LC/MS (El) tR 5.72 minutos (Método B), 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 1H NMR 9.05 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H).
Ejemplo 10 o) 6,7-dimetoxi-4-[5-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]quinazolina Se agregó 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (44.5 mg, 0.198 mmol) a una solución de 5-(2-metoxietoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (30.5 mg, 0.147 mmol) en N,N-dimetílacetamida (1.0 mL, 0.011 mol) para dar una suspensión amarilla nubosa. Se agregó yoduro de sodio (10 mg, 0.07 mmol) y carbonato de potasio (55.9 mg, 0.404 mmol) y la reacción se calentó en un tubo sellado a 160°C durante 2.75 horas. Se quitaron los volátiles al vacío para dar un aceite café. La purificación en un SFC Berger Mini-Gram (usando 17% de metanol a una longitud de onda de 325 nm y una velocidad de flujo de 9.9 mL/min en una columna de piridina 7.8 mm i.d.) dio 12.5 mg (21.5%) de 6,7-dimetoxi-4-[5-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]quinazolina como un aceite amarillo. H NMR (CDCI3), d (ppm) 8.70 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 6Hz, 1H), 6.765 (d, J = 9Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.5Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.13 (t, J = 6 Hz, 2H), [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 4.2 minutos (Método B).
Ejemplo 11 6,7-dimetoxi-4-(1 ,4, 5,7-tetrah i dro-6H -pirazolo [3,4-c] piri di n-6-il)quinazolina Diclorhidrato de 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridina (0.450 g, 2.29 mmol) en N,N-dimetilacetamida (10.00 mL) se trató con N, N-diisopropiletilamina (1.74 mL, 9.97 mmoles) a 100°C durante 5 minutos. Después se agregó 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin& (0.448 g, 1.99 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (0.0560 g, 0.152 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 6 horas. El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con 10% de metanol/diclorometano (60 mL) y se filtró. El filtrado se concentró y purificó por cromatografía de columna (usando 4-10% de metanol/diclorometano) para dar 250 mg (40%) de 6,7-dimetoxi-4-(1 ,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]pirídin-6-il)quinazolina como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO) d (ppm) 8.87 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), [M + H] = 312.1, LC/MS (El) tR 3.94 minutos (Método I).
Ejemplo 12 f) 4-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6,7 dimetoxiquinazolina Una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0.045 g, 0.20 mmol), xxx (0.054 g, 0.22 mmol), N, N-diisopropilamina (0.15 mL), y N,N-dimetilacetamida (2.00 mL) se sometió a irradiación de microondas a 200°C durante 1000 segundos. El solvente entonces se evaporó y el residuo se disolvió en etil acetato (30 mL). Los orgánicos se lavaron con bicarbonato de sodio (2 x 30 mL) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía (usando 1.5% de metanol/diclorometano). Una segunda purificación cromatográfica (usando 3% de metanol, 0.06% de amoníaco en etil acetato/hexano 1:1) dio 28 mg (35%) de 4-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina. 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 8.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.65 (d, 1H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR 5.2 minutos (Método B). El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida: h) Ácido (3S)-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-6,7-dimetoxi- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico Preparado en 16% de rendimiento usando sal de ácido p-toluensulfónico de ácido (S)-(-)-1 ,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-isoquinolinacarboxílico y 10 equivalentes de carbonato de potasio, con un tiempo de reacción de 5 horas a 195°C; el producto se purificó por cromatografía de columna usando 10% de metanol/diclorometano. [M + H] = 426.1, LC/MS (El) tR A.62 minutos (Método B).
Ejemplo 13 z) Hidroformato de N-(ciclopropilmetil)-5-(6,7- d imetoxiquinazol i n -4-il )-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1H-pi razólo [4,3- c]piridina-3-carboxamida Se trató ter-butil-3-{[(ciclopropilmet¡l)amino]carbonilo}-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carboxilato (0.042 g, 0.13 mmol) con ácido trifluoroacético (2.0 mL, 30%, 0.0078 mol) en diclorometano durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente después se evaporó al vacío y el residuo se tituló con éter etílico. El sólido blanco resultante se disolvió en N,N-dimetilacetamida (3.00 mL) y se agregó 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0.022 g, 0.098 mmol), yoduro de tetra-n-butilamonio (0.0054 g, 0.015 mmol) y carbonato de potasio (0.027 g, 0.20 mol). La mezcla se calentó a 120°C durante 3 horas. El solvente después se evaporó y el residuo se diluyó con 10% de metanol/diclorometano (60 mL), que después se filtró y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativo para dar 18 mg (45%) de hidroformato de N-(ciclopropilmetil)-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4, 5, 6, 7-tetrah ¡dro- 1 H- pirazolo [4, 3-c] pirid i na-3-carboxamida como un sólido blanco. 1H NMR (MeOD) d (ppm) 8.59 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.12 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.26 (m, 2H), [M + H] = 409.2, LC/MS (El) tR 3.35 minutos (Método B).
Ejemplo 14 v) Síntesis de [2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il]metanol Paso 1 Una mezcla de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0.50 g, 0.0022 mol), clorhidrato de 6-metoxicarbonil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0.660 g, 2.90 mmoles), carbonato de potasio (0.923 g, 6.68 mmoles) y N,N-dimetilacetamida (15 mL) se calentó a 120°C durante 2 horas. El solvente después se evaporó, y el residuo se diluyó con etil acetato (100 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 50 mL). Los orgánicos se separaron y concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de columna (usando 3% de metanol en etil acetato/hexano 1:1, amoníaco 0.03%) para dar 675 mg (80%) de metil-2-(6, 7-dim etoxiquinazolin-4-il)-1, 2,3, 4-tetra hidro isoquinolina-6-carboxilato como un sólido amarillo pálido.
Paso 2 Se agregó tetrahidroaluminato de litio (0.0205 g, 0.540 mmol) a una solución de metíl 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxilato (0.205 g, 0.540 mmol, preparado como se describió en el paso 1 anterior) en tetrahidrofurano (8 mL) y una cantidad pequeña de diclorometano (agregada para ayudar a la disolución del éster) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agregó alcohol etílico (8 mL) y agua (2 mL). La mezcla resultante se filtró a través de celita y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (5% de metanol/diclorometano) para dar 160 mg (84.3%) de [2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]metanol como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 8.68 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (m, 3H), 4.84 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 2H), MS [M + 1] 352.2; LC/MS (El) tR 2.54 minutos (Método B). El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida: [5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]metanol Preparado en 94% de rendimiento a partir de etil 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato. MS [M + 1] 342.1, LC/MS (El) tR 2.81 minutos (Método B).
Ejemplo 15 6,7-dimetoxi-4-[6-(metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-iljquinazolina [2-(6,7-Dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]metanol (0.025 g, 0.071 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3.0 mL) se trató con hidrato de sodio (0.0085 g, 0.21 mmol) a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó yoduro de metilo (13 µL, 0.21 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después se agregó dimetilamina (100 µL) y se agitó durante 20 minutos adicionales. El solvente se evaporó al vacío, y el residuo se disolvió en etil acetato (50 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio (2 x 30 mL). Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografia de columna (usando 1-2% de metanol en 1/1 etil acetato/hexano, amoníaco 0.03%) para dar 8 mg (30%) de 6,7-dimetoxi-4-[6-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]quinazolina. [M + H] = 312.2, LC/MS (El) tR 2.28 minutos (Método B).
Ejemplo 16 6,7-d im etoxi -4-(1 -meti 1-1,4, 5, 7-tetrah id ro-6H-pi razolo[3,4-c]piridin-6-il)quinazolina Una mezcla de 6,7-dimetoxi-4-(1 ,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)quinnzolina (30 mg, 0.096 mmol), yoduro de metilo (9.00 µL, 0.14 mmol), N,N-dimetilacetamida (2.00 mL), y carbonato de potasio (40.0 mg, 0.289 mmol) se agitó a 80°C durante 2 horas. El solvente después fue quitado al vacío y el residuo se diluyó con 10% de metanol/diclorometano (30 mL) y agua (5 mL). Los orgánicos se separaron y concentraron y el residuo se purificó por HPLC preparativo para dar 3 mg (10%) de 6,7-dimetoxi-4-(1-metil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]píridina-6-il)quinazolina también se produjo durante la reacción. Los siguientes compuestos se prepararon en un modo similar con diferentes materiales de partida: 4-(1-etil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-6,7-dim etoxiquinazolina Preparado en 20% de rendimiento usando yodoetano. [M + H] : 340.1, LC/MS (El) tR 4.49 minutos (Método I). (20% de 4-(2-etil 2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-il)-6,7-dimetoxiquinazoiina también se produjo durante la reacción). 4-(1 -benci 1-1 ,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)-6,7-dim etoxiquinazolina Preparado en 10% de rendimiento usando (yodometil)benceno. [M + H] = 402.1, LC/MS (El) tR 4.96 minutos (Método I). (10% de 4-(2-bencil-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridina-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolin también se produjo durante la reacción). 4-(1, 3-dimetil- 1,4, 5, 7-tetrah idro-6H-pirazolo[3,4-c]pi ridi n-6-il)-6,7-dimetoxiquinazolina Preparado en 49% de rendimiento usando 4 equivalentes de metil yoduro. [M + H] = 340.1, LC/MS (El) tR 4.67 minutos (Método J).
El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida: Etil 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-i I)- 1-et il-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato Preparado en 39% de rendimiento usando etil 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato y yodoetano. [M + H] = 412.2, LC/MS (El) tR 4.19 minutos (Método B).
Ejemplo 17 x) Trifluoroacetato de ácido 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxílico Una solución acuosa de hidróxido de litio (0.8 M, 3.75 mL) se agregó á una solución de etil-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4, 5,6,7-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato (0.050 g, 0.13 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, después el solvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con 20% de metanol/diclorometano (60 mL), acidificó usando ácido trifluoroacético, y se filtró. La solución se concentró y purificó por cromatografía de columna (10-20% de metanol en diclorometano) para dar 42 mg (91%) de trifluoroacetato de ácido 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-cárboxílico como un sólido blanco. MS [M + H] = 356.2, LC/MS (El) tR 2.54 minutos (Método B). 1H NMR (DMSO) d (ppm) 1H NMR 8.52 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.03 (b, 2H). Los siguientes compuestos se prepararon en un modo similar con diferentes materiales de partida: Trifluoroacetato de ácido 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquínolina-6-carboxílíco Preparado usando metil 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxilato. [M + H] = 366.2, LC/MS (El) tR 2.99 minutos (Método B). Ácido 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-6-carboxílico Preparado en 46% de rendimiento usando metil 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxilato. [M + H] = 366.2, LC/MS (El) tR 2.99 minutos (Método B).
Ejemplo 18 Hidroformato de N-ciclopropil-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamida Una mezcla de ácido 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxílico (42 mg, 0.11 mmol), ciclopropilamina (16 µL, 0.23 mmol), N, N-dimetilformamida (35 µL, 0.22 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (8 mg, 0.06 mmol) y N,N-dimetilformamida (3.0 mL) se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente, después el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (30 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio (25 mL). Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de columna (usando 5% de metanol/diclorometano). La purificación adicional por HPLC preparativo dio 24 mg (52%) de hidroformato de N-ciclopropil-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamida como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 8.66 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.85 (b, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.88 (m, 5H), 3.19 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 0.86 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), MS [M + H] = 405.2, LC/MS (El) tR 3.37 minutos (Método B). El siguiente compuesto se preparó en un modo similar con diferentes materiales de partida: Hidroformato de N-(ciclopropilmetil)-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamida Preparado en 58% de rendimiento usando ciclopropilmetilamina. [M + H] = 419.2, LC/MS (El) tR 3.71 minutos (Método B).
Ejemplo 19 Síntesis de [5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 -metil-4, 5,6, 7-te t ra hidro -1H-pi razólo [4, 3-c] piridin-3-il]me tanol Paso 1 Se agregó tetrahidroaluminato de litio (0.0990 g, 2.61 mmol) a una solución de etil 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato (0.500 g, 1.304 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se agregó metanol/diclorometano (20%, 30 mL) y agua (20 mL). La mezcla resultante se filtró y el solvente se quitó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de columna (usando 10-20% de metanol/etil acetato) para dar 375 mg (84.2%) de [5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-iljmetanol como un sólido blanco. MS [M + H] = 342.1, LC/MS (El) tR 2.79 minutos (Método B).
Paso 2 [5-(6,7-Dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-íl]metanol (0.050 g, 0.15 mmol, preparado como se describió antes en el paso 1) en dimetilacetamida se trató con ter-butóxido de sodio (18.3 mg, 0.190 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se agregó yoduro de metilo (0.012 mL, 0.19 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas adicionales. El solvente entonces se evaporó y el residuo se diluyó con diclorometano (40 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separó y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativo para dar 15 mg (29%) de una mezcla de 1 y 2 productos sustituidos. MS [M + H] = 356.2, LC/MS (El) tR 2.73 minutos (Método B).
Ejemplo 20 2-[5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]propan-2-ol Una mezcla de etil 5-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato (128 mg, 0.334 mmol), cloruro de metilmagnesio (1.7 mmol) y tetrahidrofurano (5.5 mL) se agitó a 60°C durante una hora. Después se agregó agua (0.050 mL) después de enfriar la mezcla a 20°C. Entonces se agregó metanol/díclorometano (5 mL, 20%) y la mezcla se filtró. Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de columna (usando 5-15% de metanol/etil acetato). La purificación adicional por HPLC preparativo dio 92 mg (74%) de 2-[5-(6,7-dimetoxiquinazolin -4-il) -4,5,6, 7-tetrahidro-1 H-pi razólo [4, 3-c] pirid i n-3-il]propan-2-ol como un sólido blando. 1H ?MR (CDCI3), d 8.54 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.04 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), MS [M + H] = 370.1, LC/MS (El) tR 4.42 minutos (Método I).
Ejemplo 21 4-(3-isopropenil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-6, 7 -dimetoxiquinazolina Se agregó trifluoruro de bi(2-metoxietil)aminosulfuro (0.032 g, 0.00015 mol) a una mezcla de 2-[5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]propan-2-ol (0.018 g, 0.049 mmol) en cloruro de metileno (3.0 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó metanol (0.1 mL), seguido por la adición de etil acetato (30 mL). La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso (1 x 20 mL), se separó y concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativo para dar 1 mg (6%) de 4-(3-isopropenil-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina. MS [M + H] = 352.2, LC/MS (El) tR 4.51 minutos (Método I).
Ejemplo 22 Hidroformato de 6,7-dimetoxi-4-[1-(3-metilbutanoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]quinazolina Una mezcla de 6,7-dimetoxi-4-(1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il)quinazolina (10 mg, 0.032 mmol), cloruro de 3-metilbutanoilo (19.4 mg, 0.16 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.028 mL), y N, N-dimetilformamida (2.00 mL) se calentó a 80°C durante 5 horas. El solvente después se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (40 mL). El producto se lavó con solución de bicarbonato de sodio (30 mL) y los orgánicos se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna (usando 5-15% de metanol/diclorometano). La purificación adicional por HPLC preparativo dio 3 mg (20%) de hidroformato de 6,7-dimetoxi-4-[1-(3-metilbutanoil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]quinazolina como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3), d (ppm) 8.69 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.3 Hz, 6H), MS [M + H] = 396.2, LC/MS (El) tR A.24 minutos (Método B).
Ejemplo 23 Síntesis de N -{[5-(6,7-dimetoxiquinazol i n -4-il )-4,5, 6, 7-tetrah id ro- 1 H -pi razol o[4, 3-c] pirid i n-3-il]metil}- -eti leta nami na Paso 1 Una mezcla de [5-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4, 5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]metanol (100 mg, 0.293 mmol, preparado como se describió antes en el ejemplo 19, paso 1), cloruro de tionilo (1.00 mL, 0.0137 mol) y tetrahidrofurano (0.5 mL) se calentó a 80°C durante 2 horas. El solvente se quitó por evaporación y el residuo se purificó por HPLC preparativo para dar 25 mg (24%) de 4-[G'-(clorometil)-1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxiquinazolina como un sólido blanco. MS [M + H] = 360.1, LC/MS (El) tR 4.48 minutos.
Paso 2 Una mezcla de 4-[3-(clorometil)-1 ,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il]-6,7-dimetoxiquinazolina (20 mg, 0.056 mmol, preparado como se describió antes en el paso 1), N-etiletanamina (0.2 mL, 1.93 mmol) y tetrahidrofurano (1.00 mL) se calentó a 80°C durante 2 horas. El solvente después se evaporó y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativo para dar 16 mg (72%) de N-{[5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]metil}-N-etiletanamina como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3), d (ppm) 8.68 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.53 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 1.02 (t, J = 6.3 Hz, 6H), MS [M + H] = 397.2, LC/MS (El) fR 3.07 minutos (Método B).
Ejemplo 24 Síntesis de hidroformato de 2-[5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il) 4, 5, 6, 7 -tet rah id ro-1 H -p i razo I o [4, 3-c] pirid i n -3-i I] propan -2 -ol Paso 1 Se trató etil 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato (0.0770 g, 0.201 mmol) en N,N-dimetilacetamida (3.00 mL) con hidrato de sodio (0.00964 g, 0.402 mmol) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se agregó cloruro de [ß-(trimetilsilil)etoxi]metilo (0.0670 g, 0.402 mmol) y la temperatura se elevó a 60°C. Después de 3 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se sació por la a ición de agua (0.1 mL). El solvente se evaporó al vacío y el residuo resultante se diluyó con etil acetato (30 mL) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso (2 x 20 mL). Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía de columna (usando 1-3% de metanol en 1:1 de etil acetato/hexano, amoníaco 0.03%) para dar 27 mg (26%) de etil 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 -{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-4, 5, 6, 7-tetrah idro-1 H-pi razólo [4, 3-c] pirid ina-3-carboxilato como una goma amarillo claro. MS [M + H] = 514.20, LC/MS (El) tR 5.19 minutos.
Paso 2 Etil 5-(6,7-dimetoxicinolin-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato (26 mg, 0.000051 mol, preparado como se describió antes en el paso 1) se trató con cloruro de metilmagnesio (3.0 M en tetrahidrofurano, 0.50 mL) a 60°C durante una hora. Después de enfriar a 20CC, la reacción se sació por la adición de metanol/agua (0.5 mL, 80%) y etil acetato (20 L). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se filtró a través de celita. La solución se lavó con solución de bicarbonato de sodio acuoso (2 x 15 mL) y los orgánicos se concentraron para dar 24 mg (99%) de 2-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1-{[2- (trimetilsílil)etoxi]metil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)propan-2-ol que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 3 Una mezcla de 2-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)propan-2-ol (10 mg, 0.02 mmol, preparado como se describió antes en el paso 2), solución de cloruro de hidrógeno (0.25 mL, 36%) y tetrahidrofurano (0.80 mL) se calentó a 60°C durante 30 minutos. El solvente después se evaporó y ?l residuo resultante se purificó por HPLC preparativo para dar 2 mg (30%) de hidroformato de 2-[5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4, 5,6, 7-tetrahidro-1 H-pi razólo [4, 3-c] piridin-3-il]propan-2-ol como un sólido amarillo pálido. 1H NMR (MeOD) d (ppm) 8.50 (s, 1H), 8.30 (b, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.07 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.08 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), MS [M + H] = 370.2, LC/MS (El) tR 3.98 minutos (Método I).
Ejemplo 25 6,7-dimetox¡-4-(1 -fenil-1 ,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)quinazoiina Una mezcla de 6,7-dimetoxi-4-(1 ,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)quinazolina (50 mg, 0.2 mmol), ácido fenilborónico (29 mg, 0.24 mmol), acetato cúprico (29 mg, 0.16 mmol), trietilamina (110 µL, 0.80 mmol), piridina (0.10 mL, 1.3 mmol), 1,4-dioxano (1.3 mL) y 4Á tamices moleculares (~ 10 mg) se calentó a 82°C durante 16 horas. Después se agregó diclorometano (30 mL) y los orgánicos se lavaron con 2% de solución de bicarbonato de sodio (20 mL). Los orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por HPLC preparativo para dar 30 mg (50%) de 6,7-dimetoxi-4-(1-fenil-1,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)quinazolina como un sólido amarillo pálido. [M + H] = 388.1, LC/MS (El) tR 4.8 minutos (Método I). 1H NMR (CDCI3) d (ppm) 8.69 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.28 (t, J = 5.7 Hz, 2H). También se aisló 8 mg (10%) de 6,7-dimetoxi-4-(2-fenil-2,4,5,7-tetrahidro-6H-pirazolo[3,4-c]piridin-6-il)quinazolina. [M + H] = 388.1, LC/MS (El) tR 4.71 minutos (Método I).
Ejemplo 26 d) Clorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina Se disolvió 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6, 7- dimetoxiquinazolina (600 mg, 1.57 mmol) en diclorometano (5 mL) y metanol (5 mL). 1.0 mL de 2.0 M de cloruro de hidrógeno en éter se agregó lentamente a la solución con agitación, y después de 5 minutos se agregó etil acetato (60 mL). El precipitado resultante se recolectó por filtración, se lavó con etil acetato (15 mL) y se secó para dar 540 mg (82%) de clorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(! H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina. MS [M + H] = 382.3, LC/MS (El) tR 5.09 minutos (Método B), 1H NMR (DMSO) d (ppm) 8.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.02 (m, 2H).
Ejemplos biológicos Ejemplo 1 Actividad e inhibición de enzima de mPDE10A7 Actividad de enzima: Para analizar la actividad enzimática, se incubaron 5 µL de lisato conteniendo mPDE10A7 diluido en serie con volúmenes iguales de cAMP o cGMP marcado con fluoresceína diluido (100 veces) durante 30 minutos en placas de prueba MDC HE de pozo 96 a temperatura ambiente. Tanto la enzima como los sustratos se diluyeron en el siguiente regulador de prueba: Tris/HCl (pH 8.0) 50 mM, MgCI2 5 mM, 2-mercaptoetanol 4 mM, BSA 0.33 mg/mL. Después de la incubación, la reacción se detuvo al agregar 20 µL de reactivos de enlace diluidos (400 veces) y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. Las placas se contaron en un Apalyst GT (Molecular Devices) para polarización de fluorescencia. Un equipo de prueba IMAP (Molecular Device) se usó para evaluar las propiedades enzimáticas de mmPDE10A7. Los datos se analizaron con SoftMax Pro.
Inhibición enzimática: Para verificar el perfil de inhibición, se incubaron 10 µL de compuestos diluidos en serio con 30 µL de enzimas de PDE diluidas en una placa de prueba de poliestireno de pozo 96 durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, se alicuotaron 5 µL de la mezcla de compuesto-enzima en una placa negra de MDC HE, mixta con 5 µL de sustratos marcados con fluoresceína diluida de 100 veces (cAMP o cGMP), y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo al agregar 20 µL de reactivos de enlace diluidos y se contaron en un Analyst GT para polarización de fluorescencia. Los datos se analizaron con SoftMax Pro. Ciertas entidades químicas descritas en la presente mostraron mPDE10A7 inhibida en esta prueba típicamente con valores IC50 de menos de 5 µM. Por ejemplo, 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-5-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona exhibe un IC50 de 218.96 nm.
Ejemplo 2 Déficits inducidos con apomorfina en inhibición de prepulso de la respuesta ante la sorpresa en ratas, como en prueba in vivo para actividad antisicótica Los trastornos del pensamiento que son característicos de esquizofrenia pueden resultar de una inhabilidad de filtrar, o entrar, la información de sensorimotor. La habilidad de meter información de sensorimotor se puede probar en muchos animales así como en humanos. Una prueba que se usa comúnmente es la reversa de déficits inducidos con apomorfina en la inhibición de prepulso de la respuesta ante la sorpresa. La respuesta ante la sorpresa es un reflejo a un estímulo intenso repentino tal como un estallido de ruido. En este ejemplo, las ratas son expuestas a un estallido repentino de ruido, a un nivel de 120 db durante 40 mseg, por ejemplo, se mide la actividad de reflejo de las ratas. El reflejo de las ratas al estallido de ruido se puede atenuar al preceder el estímulo ante la sorpresa con un estímulo de intensidad menor, a 3 a 12 db arriba del suelo (65 db), que atenuará el reflejo ante la sorpresa por 20 a 80%. La inhibición de prepulso del reflejo ante la sorpresa, descrito antes, se puede atenuar por fármacos que afectan las vías de señalización receptora en el CNS. Un fármaco comúnmente usado es la apomorfina agonista receptora de dopamina. La administración de apomorfina reducirá la inhibición del reflejo ante la sorpresa producido por el prepulso. Los fármacos antisicóticos tal como haloperidol prevendrán que la apomorfina reduzca la inhibición de prepulso del reflejo ante la sorpresa. Esta prueba se puede usar para probar la eficacia antisicótica de inhibidores de PDE10, ya que reducen el déficit inducido por apomorfina en la inhibición de prepulso de sorpresa. Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar al sustituir los reactivos genérica o específicamente descritos y/o condiciones de operación por aquellos usados en los ejemplos precedentes. La ¡nvención anterior ha sido descrita en algún detalle en vista de la ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio a un experto en la técnica que se pueden practicar cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, se debe entender que la descripción anterior debe ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención, por tanto, se debe determinar no con referencia a la descripción anterior, sino en vez se debe determinar con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes a los que dichas reivindicaciones tienen derecho. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan a la presente por referencia en su totalidad para todos los propósitos al mismo grado como si cada patente, solicitud de patente o publicación se indicara individualmente.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1.- Por lo menos una entidad química elegida a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II): y estereois?meros individuales, mezclas de estereoisóméros, solvatos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por al menos un halógeno; R2 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por al menos un halógeno; R3 se elige a partir de: A' se elige a partir de N y CH; -A- se elige a partir de un enlace doble, -CR4R5-, = CR4- , -CR4=, -CR4R5-CR4R5-, =CR4-CR4R5-, -CR4R5- CR4 = , -CR = CR5-, =CR4-CR = , -CR4R5-CR4R5- CR4R5-, =CR4-CR4R5-CR4R5-, -CR R5-CR4 = CR4-, - CR4R5-CR R5-CR4 = , =CR -CR = CR4-, -CR4 = CR4- CR = , y =CR4-CR R5-CR4=; --B- se elige a partir de un enlace individual, -CR6R7-, - CR6 = , -CR6R7-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = , -CR6 = CR7-, - CR6R7-CR6R7-, -CR6 = CR6-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = CR6-, -CR6R7-CR6R7-CR6 = , y -CR6=CR6-CR6 = ; se elige a partir de -CR8R9-, =CR8-, -CR8 = , -CR8R9- CR8R9-, = CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = , -CR8 = CR9-, = CR8-CR8 = , -CR8R9-CR8R9-CR8R9-, =CR8-CR8R9- CR8R9-, -CR8 = CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8=CR8-, - CR8R9-CR8R9-CR8=, =CR8-CR8 = CR8-, =CR8=CR8- CR8 = , y =CR8-CR8R9-CR8=; ___E— se elige a partir de -CR10R11-, -CR10 = , -CR10R11- CR10R11-, -CR10R1 -CR10 = , -CR10=R11-, -CR10R11- CR10R1 -CR10R11-, -CR10=CR10-CR10R11-, -CR10R11- CR10 = CR10-, -CR10R 1-CR10R11-CR10 = , y CR10 = CR10-CR10 = ; las líneas punteadas en ei anillo de 5 miembros de ia fórmula (c) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X9 y X10 o X10 y X11; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (d) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X12 y X13 o X13 y X14; las líneas punteadas en la fórmula (f) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble, con la condición de que cuando dos enlaces dobles están presentes, no están adyacentes entre sí; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X18, X19, X20 y X21 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12, y en donde dos grupos X1-X4, X5-X8, y X18-X21 adyacentes pueden ser cada uno CR12 err donde los dos grupos R 2 tomados juntos forman una estructura de anillo fusionado elegida a partir de metilendioxi, grupo etilendioxi, difluorometilendioxi y tetrafluoroetilendioxi; X9, X10, X11, X12, X13 y X14 son cada uno independientemente elegidos a partir de S, O, N, NR12, C(R 2)2 y CR12; X15, X16 y X17 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12 en donde al menos dos de X15, X16 y X17 no son CR12; X22 se elige a partir de N, C y CR y X", X", X" y X'b son cada uno independientemente elegidos a partir de O, S, N, NR12, C, CHR12, C(R12)2 y CR12; en donde al menos dos de X22, X23, X24, X25 y X26 no se eligen a partir de C, CHR12 y CR12; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R 0 y R11 son cada uno independientemente elegidos a partir de ausente, H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C?_4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?-4, alcoxi de C-?. , y oxo, cicloalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C-?.4, alcoxi de C-?. , y oxo, o R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R6 y R7 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R8 y R9 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquiio de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R10 y R11 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o uno o más de R4 y R5 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C(=O), o uno o más de R6 y R7 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R8 y R9 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R10 y R11 y el átomo de carbono al que se fijan, en cada caso forman un grupo C( = O), R12 se elige a partir de H, alquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C?. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1. , di-alquilamino de C,.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C?.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH=CH- y -C=C-; cicloalquílo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d- , di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d. , hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilalquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d- , hidroxialquilo de C?. , hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4l alquilsulfonilo de d.4l - SO2NHR13, -NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, - NHCONHR13, -OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de arilo de C6.?4-alquilo de d.4, alquilo de d. 4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?.4, y alquilsulfonilo de C?_4, heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4-alquilo de d_4, alquilo de C?.4, alquilo de d_ halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de C?_4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d_4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2. , alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de C?.4, y alquilsulfonilo de d.4, arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d- , alcoxi de d. halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C?. , hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, y fenoxi, arilalquilo teniendo 7 a 16 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de d_ halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilepdioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C?. , hidroxialquilo de d_4, hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d.4. alquilsulfinilo de C?. , alquilsulfonilo de d. , y fenoxi, heteroarilalquilo en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo sustituido en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono y en donde la porción de heteroarilo se sustituye por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.?4, alquilo de d. , alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4l di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d. , y alquilsulfonilo de d.4, ariloxi teniendo 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alquilo de C halogenado, hidroxi, alcoxi de d_ , alcoxi de C,.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d_4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2-4, alquiltio de C,.4, alquilsulfinilo de C .4, alquilsulfonilo de C1. , y fenoxi; heteroariloxi teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroariloxi sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14, alquilo de d.4, alquilo de d_4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d-4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d-4, di-alquilamino de C?. ) carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de C1.4, halógeno, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d.4-alcoxi de d.4, cicloalquilalquiloxi ds C -?2, alcoxi de C halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4) alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR19, - SO2NR18R19, -SO2R20, -NHSO2R13, -NR13COR13, - CONHR13, -CONR13R19, -NHCONHR13, -OCONHR13, - NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, y NHCSNHR13; R se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C1.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de d. , y oxo; cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C,.4, y oxo; R16 se elige a partir de arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d-4, alquilo de C,. halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C?.4, hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de C,.4l alquilsulfonilo de d.4l y fenoxi, heteroarilo teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroarilo sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6. , arilalquilo de C7.16, alquilo de d_4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4l di-alquilamino de C1.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C,.4 y alquilsulfonilo de d.4, heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-14, arilalquilo de C7. 16, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C?. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4, dialquilamino de d. , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2. , alquíltio de C1.4, alquilsulfinilo de C1 4 y alquilsulfonilo de d.4, carbocíclico, y carbocíclico sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d_4, alquilo de d_4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C?.4, hidroxialquilo de C,.4, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2-4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d.4l alquilsulfinilo de C,.4l alquilsulfonilo de d- . y fenoxi; elige a partir de alquilo teniendo 1 a 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C,.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d. l hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C,.4l -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C,.4l di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C,. l hidroxialcoxi de C2.4, -COR18, -COOR18, -OCOR18, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d-4, -SO2NHR18, - NHSO2R18, -NR18COR18, -CONHR18, -NHCONHR18, - OCONHR18, -NHCOOR18, -SCONHR18, -SCSNHR18, o -NHCSNHR18; R18 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, y alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4) alcoxi de d.4, y oxo; R19 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 10 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alcoxi de d.4, y oxo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.i4-alquilo de C1.4, alquilo de d. , alquilo de C,. halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4l acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d-4, y alquilsulfonilo de C1.4, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4-alquilo de C?.4, alquilo de d_4, alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de C1.4, elige a partir de heterociclilo, y heterociclilo sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-i4-alquilo de C,. (por ejemplo, bencilo), alquilo de C,.4, alquilo de d. halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de C,.4, alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de d.4; R25 y R26 se eligen independientemente a partir de H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?_ , alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?.4, alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?.4, alcoxi de d,.4, y oxo, o R25 y R26 juntos forman un grupo cicloalquilo, espiro o fusionado, teniendo 3 a 8 átomos de carbono, o R25 y R26 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O); con la condición de que dicho compuesto de las fórmulas (I) y (II) no se elija a partir de 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(7-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-oxiquinazolina; 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinolin-1 (2H)-iljquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(3, 4-d ihidroquinolin-1(2H)-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 8-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepina; 9-bromo-1 -(6, 7-di met oxiq uin azol ¡n-4-il)-2, 3,4, 5-tetra h id ro-1 H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1H-indol-3-carbaldehído; 4-(1H-indol-1-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 4-(1-H-benzotriazol-1-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 4-(1-H-benzimidazol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-fluorofenil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil)-1H-imidazol-4-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(1-ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1H-pirazol-3-amina; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol i n-7-il]-2, 2-dimet il-p ro piona mida; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolina-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinol i n-7-il]-acetam id a; 6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-quinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[8-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-quinazolina; 4-(7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6, 7-dim etoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolín-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi- 7-metoxi-quinazolina; 4-(3, 4 -dih i dro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi -quinazolina; 2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il-amina; y 6,7-dimetoxi-4-(3-propil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-quinazolina. 2.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, en donde la por lo menos una entidad química se elige a partir de los compuestos de la fórmula (I). 3.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde A' es -N-. A.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es 5.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es -CR4R5- y X1 - X4 son CH, entonces R4 y R5 no todos son H, y si uno de los grupos R4 y R5 es metilo, entonces por lo menos uno de los grupos restantes R4 y R5 es diferente de H. 6.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es -CH2-, y todos los R4 y R5 son H, entonces por lo menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H, halógeno, alquilo y haloalquilo. 7.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es -CH2-, todos los R4 y R5 son H, y por lo menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 se elige a partir de hidroxi, alcoxi de C?. , alcoxi de C?_4-alcox¡ de C?.4, cicloalquilalquiloxi de C4.12, aicoxi de C1 halogenado e hidroalcoxi de C2. . 8.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde ---A--- es -CR4R5-, y cada uno de los grupos R4 y R5 está ausente, H, alquilo, COOH, o una serie de R4 y R5 junto con el carbono al que se fijan forman un grupo C( = O). 9.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es -CR4R5-CR4R5, y 12 todos los R4 y R5 son H, entonces por lo menos uno de X1-X4 es CR en donde R12 no se elige a partir de H, alquilo y halógeno. 10.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es -CR4R5-CR4R5, y todos los R4 y R5 son H, entonces por lo menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H, CH3 y halógeno. 11.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es -CR4R5-CR R5, y todos los R4 y R5 son H, entonces por lo menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H y halógeno. 12.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es un enlace doble, y todos los R4 y R5 son H o están ausentes, entonces por lo menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R 2 no se elige a partir de H y CHO. 13.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde A' es -N-, ---A--- es un enlace doble, y todos los R4 y R5 son H o están ausentes, entonces por lo menos uno de X1-X4 es CR12 en donde R12 no se elige a partir de H y COR13. 14 - Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde X1-X2 son cada uno CR12, R12 se elige a partir de H y alquilo, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de CHO. 15.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde X1-X4 son cada uno CR12, R12 se elige a partir de H y alquilo, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de COR13. 16 - Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde X1-X4 son cada uno CR13, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces por lo menos un R 2 no se elige a partir de H, halógeno, CN, alquilo de d. , nitro, NH2, NH(alquilo de C1.4), N(alquilo de C,.4)2, COOH, COO(alquilo de d.4), CHO, CONH2, CONH(éJlqu¡lo de d.4), CON(alquilo de d.4)2, O(alquilo de d.2), fenoxi y CH(OC-alquilo de d.4)2. 17.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde X1-X4 son cada uno CH o CCH3, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de CHO. 18.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde X1-X4 son cada uno CH o CCH3, A' es -N-, y ---A--- es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de COR13. 19.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde X1-X4 son cada uno CH, A' es -N-, y -— A-- - es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de CHO. 20.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde X1-X4 son cada uno CH, A' es -N-, y ---A-- - es un enlace doble, entonces R4 y R5 son diferentes de COR13. 21.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 4, en donde una serie de R4 y R5 junto con el carbono al que se fijan forman un grupo C( = O). 22.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde ---A--- representa un enlace doble o -CR4R5-. 23.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde ---A--- representa un enlace doble o -CR4R5- y A' es -N-. 24.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde R3 es . 25.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde una serie de R6 y R7 junto con el carbono al que se fijan forman un grupo C( = O). 26.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24 ó 25, en donde ---B-— representa un enlace individual o -CR5R6-. 27.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24 ó 25, en donde ---B--- representa un enlace individual o -CR5R6- y A' es -N-. 28.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 es un grupo isoquinolina de la siguiente fórmula (b1), (b1) R6 y R7 no son cada uno alquilo, y el grupo R12 fijado a la posición 8 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi y -SO2R20 en donde R20 se elige a partir de morfolino, morfolino sustituido, piperazino, y piperazino sustituido, el grupo R 2 fijado a la posición 7 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi, amino, alquilamino, y -NR13COR13 en donde R13 en cada caso se elige a partir de H y alquilo, el grupo R12 fijado a la posición 6 de la isoquinolina no es alcoxi, y R6, R7 y los tres R12 no son todos H. 29.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 es un grupo isoquinolina de la siguiente fórmula (b1), R6 y R7 no son cada uno alquilo, el grupo R12 fijado a la posición 8 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi y -SO2R20, el grupo R12 fijado a la posición 7 de la isoquinolina no se elige a partir de alcoxi, amino, alquilamino, y -NR13COR13, el grupo R12 fijado a la posición 6 de la isoquinolina no es alcoxi, y R6, R7 y los tres R12 no son todos H. 30.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 es un grupo isoquinolina de la siguiente fórmula (b1), R6 y R7 no son cada uno alquilo, cada uno de los grupos R12 no se elige a partir de alcoxi, amino, alquilamino, -SO2R20 en donde R20 se elige a partir de morfolino, morfolino sustituido, piperazino, y piperazino sustituido, y -NR13COR13 en donde R13 en cada caso se elige a partir de H y alquilo, y R6, R7 y los tres R12 no son todos H. 31.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 es un grupo isoquinolina de la siguiente fórmula (b1), R6 y R7 no son cada uno alquilo, cada uno de los grupos R12 no se elige a partir de alcoxi, -SO2R20, y -NR!3COR13, y R6, R7 y los tres no son todos H. 32.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 es un grupo isoquinolina de la siguiente fórmula (b2), por lo menos un R12 no se elige a partir de H, alcoxi, amino, alquilamino, -COR13, -COOR13, -SO2NHR13, -SO2NHR19, -SO2NR18R19, -SO2R20, -NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -CONR 3R19, CONH-cicloalquilo, -NHCONHR13, y -NHCOOR13, y por lo menos dos R12 no son alcoxi, y los grupos R6, R7 y R12 no son todos H. 33.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 es un grupo isoquinolina elegido a partir de y en donde el anillo de isoquinolina se puede sustituir opcionalmente con R12. 34.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 33, en donde R12 es heteroarilo sustituido. 35.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 33, en donde R12 se elige a partir de heterociclilo opcionalmente sustituido saturado y heterociclilo parcialmente saturado opcionalmente sustituido. 36.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 35, en donde R12 se elige a partir de piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, y morfolinilo opcionalmente sustituido. 37.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 se elige a partir de 38 - Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 37, en donde R12 se elige a partir de alquilo, alcoxi de C1.4, alcoxi de d.4 halogenado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d.4, -COR13, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C,.4, -NR13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19, y -SO2NR18R19 y en donde el anillo en R12 se sustituye opcionalmente. 39.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 38, en donde R12 se elige a partir de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. 40.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 24, en donde R3 es un grupo de la fórmula: 41.- Por lo menos una entidad de conformidad con la reivindicación 40, en donde R3 se elige a partir de: sustituido opcionalmente con R12. 42.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 41, en donde R12 es heteroarilo opcionalmente sustituido. 43.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 41, en donde R 2 es un grupo heterociclilo elegido a partir de heterociclilo opcionalmente sustituido saturado y grupos heterociclilo parcialmente saturados opcionalmente sustituidos. 44.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 43, en donde R12 se elige a partir de piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, y morfolino opcionalmente sustituido. 45.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R4, R5, R6 y R7 se eligen independientemente a partir de ausente, H, carboxi y CH3. 46.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es 47.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 es 48.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 se elige a partir de: en donde: R12 se elige a partir de cicloalquilo, cícloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de d.4l di-alquílamino de d.4, -COR13, alquiltio de C?.4, alquilsulfinilo de d. 4, alquilsulfonilo de d.4, -NR13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19, y -SO2NR18R19, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. 49.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la R12 reivindicación 48, en donde R3 es Tn donde R12 se elige a partir de heteroarilo, fenilo y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente y en donde el hidrógeno en el grupo -NH- en el anillo se sustituye opcionalmente. 50.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 48, en donde R3 es en donde R12 se elige a partir de anillo de heteroarilo, fenilo y heterociclilo, cada uno de os cuales se sustituye opcionalmente y en donde el hidrógeno en el grupo -NH- en el anillo se sustituye opcionalmente. 51.- Por lo menos una entidad química de conformidad con ia reivindicación 1 ó 2, en donde R3 es 52 - Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 51, en donde (i) X15-X17 son cada uno N, o (ii) cuando X15 y X17 son N y X16 es CH, o (iii) cuando X15 y X16 son N y X17 es CH, entonces por lo menos uno de X18, X19, X20 o X21 es diferente de CH. 53.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 51, en donde R3 se elige a partir de 54.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 53, en donde R12 se elige a partir de cícloalquilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de d. , di-alquilamino de C1.4, -COR13, alquiltio de C?. l alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de C?. , -NR13COR13, -CONHR13, -CONR13R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19 y -SO2NHR18R19, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. 55.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 54, en donde R12 se elige a partir de fenilo y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. 56.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 51, en donde R3 es: n donde R12 se elige a partir de fenilo, heteroarilo, un grupo heterociclilo de cinco miembros que se elige a partir de grupos heterociclilo de cinco miembros saturados y parcialmente saturados, y un grupo heterociclilo de seis miembros que se elige a partir de grupos heterociclilo de seis miembros saturados y parcialmente saturados, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. 57.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 56, en donde R 2 se elige a partir de morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, y piridinilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. 58.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 51, en donde R3 es un grupo de la fórmula: 59.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 58, en donde R3 es un grupo de la fórmula: 60.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 59, en donde una ocurrencia de R12 se elige a partir de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi de d. , alcoxi de d. halogenado, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquilamino de d.4, di- alquilamino de d.4, -COR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C?.4, alquilsulfonilo de d.4, -NR13COR13, -CONHR13, -CONR 3R19, -NHSO2R13, -SO2NHR19, y -SO2NR18R19, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente y la otra ocurrencia de R12 se elige a partir de cicloalquilo, arilo, heteroarilo, y heterociclilo, y en donde el anillo en R12 se sustituye opcionalmente. 61.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde R3 es '' . 62.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde por lo menos uno de X22-X26 es CR12 y por lo menos una R12 no se elige a partir de amino, cicloalquilalquilo, feniio sustituido, y fenilo. 63.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde dos de X22-X25 se eligen independientemente a partir de N y NR12 y el resto de X22-X25 se eligen independientemente a partir de C y CR12. 64.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde por lo menos uno de X22-X26 es CR12 y por lo menos una R12 no se elige a partir de amino, alquilamino de C1-4, di-alquilamino de C1-4, cicloalquílalquilo, fenilo sustituido y fenilo. 65.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 64, en donde uno de X22-X26 es CR12 y por lo menos una R12 no se elige a partir de amino, metilamino, dimetilamino, cicloalquilalquilo, fenilo sustituido, y fenilo. 66.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde el anillo de la fórmula (f) contiene ningún enlace doble o dos enlaces dobles no adyacentes. 67.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde 3 es un grupo de la fórmula: es ari la Iq u i lo opcionalmente sustituido. 68.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde R3 es un grupo de la fórmula: 69.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde R3 es un grupo de la fórmula: R12 / N — N R'2 70.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 69, en donde una R12 se elige a partir de hidrógeno y alquilo y la otra se elige a partir de arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente. 71.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 61, en donde R3 es un grupo de la fórmula: en donde R se elige a partir de hidrógeno y alquilo, n se elige a partir de 1, 2 y 3; Zi se elige a partir de -O-, -NH- y -N-a Iqu ilo; y Ra se elige a partir de fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido. 72.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, en donde R16 es en donde Y se elige a partir de NR47, O y S; y R43, R44, R45, R46 y R47 se elige cada uno independientemente a partir de H, halógeno, arilo de C6.14, arilalquilo de C7.16l alquilo de C1.4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d-4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C?.4, di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2. , alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d. o alquilsulfonilo de d.4. 73.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 1, en donde R16 es en donde Y se elige a partir de NR47 y O; y R43, R44, R45, R46 y R47 se elige cada uno independientemente a partir de H, halógeno, arilo de C6-14, arilalquilo de C7.16, alquilo de C1.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C , alcoxi de d. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d-4, di-alquilamino de .4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4) alquilsulfinilo de C,.4 o alquilsulfonilo de C,.4. 74.- Por lo menos una entidad química de conformidad con ia reivindicación 73, en donde R43 y R44 se eligen independientemente a partir de H, CH3 y fenilo. 75.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 74, en donde R43 y R44 se eligen independientemente a partir de H y CH3. 76.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 75, en donde R43 y R44 son H. 77.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 72 a 76, en donde R17 es CN. 78.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde R1' y R2 son alquilo. 79.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 78, en donde R y R2 son metilo. 80.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 79, en donde R1 se elige a partir de etilo, propilo y butilo y R2 es metilo. 81.- Por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 77, en donde ,R1 y R2 son haloalquilo. 82.- Por lo menos una entidad química de conformidad con la reivindicación 81, en donde R1 y R2 se eligen independientemente a partir de trifluorometilo y difluorometilo. 83.- Por lo menos una entidad química de-conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de las fórmulas (I) y (II) se elige a partir de: 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6,7- dim etoxiquinazolina, 4-(6,7-d imetoxi- 1 -meti l-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6,7- dim etoxiquinazolina 4-(1-isopropil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina clorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)-6,7- dim etoxiquinazolina (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)(1-isopropil-4,4-dimetil-4,5-dihidro-1 H- imidazol-2-il)acetonitrilo 4-(6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina 4-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina ácido (3S)-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico 4-(5-bromo-1H-indazol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina 4-(5-bromo-3H-indazol-3-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina 2-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6,7- diol 4-(4,7-dihidrotienol [2, 3-c] piridin-6(5H)-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina 4-[(3S)-6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]-6.7- dimetoxiquinazolina 4-[(3R)-6,7-dimetoxi-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]-6,7- dimetoxiquinazolina 6,7-dimetoxi-4-[5-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- iljquinazolina 6,7-dimetoxi-4-[7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]quinazolina 6,7-dimetoxi-4-[6-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]quinazolina 2-(6,7-dimetoxiquinazo lin -4-il) -6, 7-dim etoxi-3,4-dihid roisoquinolin- 1(2H)-ona 2-(6,7-dimetoxiquínazolin-4-il)-5-(2-metoxietoxi)-3,4- dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 1-bencil-3-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)imidazolin-4-ona formhidrato de 4-(1-bencil-1 H-pirazol-4-il)-6,7-dimetoxiquinazolina [2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il]metanol 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazol o [4,3- c]piridina-3-carboxilato de etilo trífluoroacetato de ácido 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4, 5,6,7- tetrahidro-1 H-pi razo lo[4, 3-c] pirid ina-3-ca rbox ílico formhidrato de N-ciclopropil-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7- tetrah id ro-1 H-pi razolo[4,3-c]pi rid ina-3-carboxa mida formhidrato de N-(ciclopropilmetil)-5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)- 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida ácido 2-(6, 7-dim etoxiquinazolin-4-il)-1, 2,3, 4-tetra hidro isoquinolina-6- carboxílico 6,7-dimetoxi-4-(6-(metoximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)quinazolina formato de 4-(6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina 2-(2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5- iloxi)etanol trifluoroacetato de ácido 2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4- tetrahidroquinolina-6-carboxílico formato de N-(ciclopropilmetil)-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxamida formato de N-ciclopropil-2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1 ,2,3,4- tetra hidro isoquinolina -6- carboxamida formato de N-ciclopropil-4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)-6,7-dimetoxiquinazolin-2-amina 2-(2-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- iloxi)etanol formato de 1-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro pirazolo [4, 3- c]piridin-1-il)-3-metilbutan-1-ona formato de 2-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)propan-2-ol formato de 6,7-dimetoxi-4-(3-(prop-1-en-2-il)-6,7-dihidro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-5(4H)-il)quinazolina formato de 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1H-pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxamida 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[4,3- c]piperidina-3-carboxamida (5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4, 5,6, 7-tetra hidro -1H-pirazolo [4,3- c]piridin-3-il)metanol 2-(5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]piridin-3-il)propan-2-ol 4-(4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6(7H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina 6, 7-di metoxi-4-(1 -metil-4, 5-d i hidro- 1 H-pi razolo[4,3-c]pi ridi n-6(7H)- il)quinazolina 4-(1-etil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6(7H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina 4-( 1 -benci I-4, 5-d ih id ro-1 H-pirazolo[3, 4-c] pirid in-6(7H)-il)-6, 7- dim etoxiquinazolina 6,7-dimetoxi-4-(1-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6(7H)- il)quinazolina 4-(1,3-dimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6(7H)-il)-6,7- dimetoxiquinazolina 5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-i I)- 1 -etil-4, 5, 6, 7-tetrah id ro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridina-3-carboxilato de etilo (5-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-i I)- 1 -metil-4, 5,6, 7-tetrah id ro-1 H- pirazolo[4,3-c]piridin-3-il) etanol N-((5-(6,7-dimetoxiquinazólín-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3- c]pipdin-3-il)metil)-N-etiletanamina.. 84.- Una composición farmacéutica que comprende por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de ias reivindicaciones 1 a 83 y un portador farmacéuticamente aceptable. 85.- Un método de inhibir enzima de PDE10 en un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de por lo menos una entidad química elegida a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II): y estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros, solvatos farmacéuticamente aceptables, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por al menos un halógeno; R2 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono, y alquilo teniendo 1 a 4 átomos de carbono sustituidos por al menos un halógeno; R3 se elige a partir de: A' se elige a partir de N y CH; -A— se elige a partir de un enlace doble, -CR4R5-, =CR4- , -CR4 = , -CR R5-CR R5-, =CR -CR4R5-, -CR4R5- CR4 = , -CR4 = CR5-, =CR4-CR = , -CR4R5-CR R5- CR4R5-, =CR4-CR4R5-CR4R5-, -CR4R5-CR4 = CR4-, • CR4R5-CR4R5-CR4=, =CR -CR4 = CR4-, -CR4 = CR4- CR4 = , y =CR4-CR4R5-CR = ; .6D7 ...ß--- se elige a partir de un enlace individual, -CR°R'-, CR6 = , -CR6R7-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = , -CR6 = CR7-, - CR6R7-CR6R7-, -CR6 = CR6-CR6R7-, -CR6R7-CR6 = CR6-, -CR6R7-CR6R7-CR6 = , y -CR6 = CR6-CR6 = ; — D- se elige a partir de -CR8R9-, =CR8-, -CR8 = , -CR8R9- CR8R9-, =CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = , -CR8 = CR9-, = CR8-CR8 = , -CR8R9-CR8R9-CR8R9-, =CR8-CR8R9- CR8R9-, -CR8=CR8-CR8R9-, -CR8R9-CR8 = CR8-, - CR8R9-CR8R9-CR8 = , =CR8-CR8 = CR8-, =CR8 = CR8- CR8=, y =CR8-CR8R9-CR8 = ; ._£--- se elige a partir de -CR10R11-, -CR10 = , -CR10R11- CR10R11-, -CR10R11-CR 0 = , -CR10 = R11-, -CR10R11- CR10R11-CR10R11-, -CR10 = CR10-CR10R11-, -CR1°R11- CR 0 = CR10-, -CR10R 1-CR10R11-CR10 = , y CR10 = CR10-CR10 = ; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (c) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X9 y X10 o X10 y X11; las líneas punteadas en el anillo de 5 miembros de la fórmula (d) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble; con la condición de que haya por lo menos un enlace doble entre X12 y X13 o X13 y X14; las líneas punteadas en la fórmula (f) independientemente representan un enlace individual o un enlace doble, con la condición de que cuando dos enlaces dobles están presentes, no están adyacentes entre sí; X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7, X8, X18, X19, X20 y X21 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12, y en donde dos grupos X1-X4, X5-X8, y X18-X21 adyacentes pueden ser cada uno CR12 en donde los dos grupos R12 tomados juntos forman una estructura de anillo fusionado elegida a partir de metilendioxi, grupo etilendioxi, difluorometilendioxi y tetrafluoroetilendioxi; X9, X10, X11, X12, X13 y X14 son cada uno independientemente elegidos a partir de S, O, N, NR12, C(R12)2 y CR12; X15, X16 y X17 son cada uno independientemente elegidos a partir de N y CR12 en donde al menos dos de X15, X16 y X17 no son CR12; X22 se elige a partir de N, C y CR12 y X23, X24, X25 y X26 son cada uno independientemente elegidos a partir de O, S, N, NR12, C, CHR12, C(R12)2 y CR12; en donde al menos dos de X22, X23, X24, X25 y X26 no se eligen a partir de C, CHR12 y CR12; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son cada uno independientemente elegidos a partir de ausente, H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C,. l alcoxi de C?.4l y oxo, cicloalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de d.4, y oxo, o R4 y R5 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R6 y R7 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R8 y R9 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o R10 y R11 juntos forman un grupo cicloalquilo elegido a partir de espiro cicloalquilo de 3 a 8 miembros y cicloalquilo fusionado de 3 a 8 miembros, o uno o más de R4 y R5 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R6 y R7 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R8 y R9 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O), o uno o más de R10 y R11 y el átomo de carbono al que se fijan, en cada caso forman un grupo C( = O)/ R12 se elige a partir de H, alquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d_4, di-alquilamino de d. , hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d.4l hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1-4, alquilsulfonilo de C1.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR 3COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; cicloalquilalquilo teniendo hasta 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo hasta 12 átomos de carbono y sustituido y sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de d.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C,.4, alquilsulfonilo de d-4, - SO2NHR13, -NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, - NHCONHR13, -OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-; heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de arilo de C6-?4-alquilo de d.4, alquilo de CL 4, alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C,.4l carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d.4, y alquilsulfonilo de C,.4| heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4-alquilo de C1.4, alquilo de d. , alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d-4, alquilsulfinilo de d-4, y alquilsulfonilo de d.4, arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d. , alquilsulfonilo de d.4, y fenoxi, arilalquilo teniendo 7 a 16 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alquilo de C,. halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxí de C1.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2. , alquiltio de C1.4, alquilsulfinilo de d. , alquilsulfonilo de C1.4, y fenoxi, heteroarilalquilo en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilalquilo sustituido en donde la porción de heteroarilo tiene 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y la porción de alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono y en donde la porción de heteroarilo se sustituye por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-?4, alquilo de C?.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C,.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, y alquilsulfonilo de C,.4, ariloxi teniendo 6 a 14 átomos de carbono, ariloxi sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d_4, alcoxi de C?. halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C?_4, di-alquilamino de C?.4, hidroxialquilo de d- , hidroxialcoxi de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2. , alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d. , y fenoxi; heteroariloxi teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroariloxi sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-14, alquilo de d. , alquilo de C1.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. , acilo de C2. , alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, y alquilsulfonilo de d.4, halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4-alcoxi de d.4, cicloalquilalquiloxi de C .12, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2. , -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR19, - SO2NR18R19, -SO2R20, -NHSO2R13, -NR13COR13, - CONHR13, -CONR13R19, -NHCONHR13, -OCONHR13, - NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, y NHCSNHR13; elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d.4, alcoxi de C1.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alcoxi de C1.4, y oxo; cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, y cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d_4, alcoxi de d_4, y oxo; elige a partir de arilo teniendo 6 a 14 átomos de carbono, arilo sustituido teniendo 6 a 14 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C,. , alquilo de C .4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de C1. , di-alquilamino de d. , hidroxialquilo de C,.4l hidroxialcoxi de C2.4, carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2.4, alcoxicarbonilo de C2.4, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de C,.4, alquilsulfonilo de C-?.4, y fenoxi, heteroarilo teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo, heteroarilo sustituido teniendo 5 a 10 átomos de anillo en donde al menos 1 átomo de anillo es un heteroátomo y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de Cß.1 , arilalquilo de C7.16, alquilo de C,.4, alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d. , di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1.4 y alquilsulfonilo de d.4, heterociclilo, heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.14, arilalquilo de C7. 16, alquilo de d.4, alquilo de C?.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de C1.4, dialquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2.4, aiquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4 y alquilsulfonilo de C1.4, carbocíclico, y carbociclico sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alquilo de d.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, metilendioxi, etilendioxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d. l hidroxialquilo de C1.4, alcoxicarbonilo de C2.4, acilo de C2. , carboxi, ciano, carboxamida, acilo de C2. , alcoxicarbonilo de C2. , alquiltio de d. , alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonilo de d.4, y fenoxi; elige a partir de alquilo teniendo 1 a 12 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de d. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C,.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de C1.4, alquilsulfonilo de C,.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1.4, alcoxi de C1.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de C1.4, hidroxialquilo de C1.4, hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de .4, alquilsulfinilo de d-4, alquilsulfonilo de C,.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, hidroxi, alcoxi de d.4, alcoxi de d.4 halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de C1.4, di-alquilamino de C?.4, hidroxialquilo de d. , hidroxialcoxi de C2.4, -COR13, -COOR13, -OCOR13, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonilo de d.4, -SO2NHR13, - NHSO2R13, -NR13COR13, -CONHR13, -NHCONHR13, - OCONHR13, -NHCOOR13, -SCONHR13, -SCSNHR13, o -NHCSNHR13 y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2-, se reemplaza en cada caso por -O-, - S-, o -NH- y en donde opcionalmente uno o más grupos -CH2CH2- se reemplaza en cada caso por un grupo elegido a partir de -CH = CH- y -C=C-, halógeno, hidroxi, alcoxi de C?.4> alcoxi de d. halogenado, nitro, ciano, carboxi, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d.4, hidroxialquilo de C,.4l hidroxialcoxi de C2.4, -COR18, -COOR18, -OCOR18, alquiltio de d. , alquilsulfinilo de d.4, alquilsulfonílo de d.4, -SO2NHR18, - NHSO2R18, -NR18COR18, -CONHR18, -NHCONHR18, - OCONHR18, -NHCOOR ,1188, -SCONHR 118 SCSNHR ,18 -NHCSNHR 118. R se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, y alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C,.4, alcoxi de d. , y oxo; R19 se elige a partir de H, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de C,.4| y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 10 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C1.4, alcoxi de d. , y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo sustituido teniendo 4 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C-?.4, alcoxi de d. , y oxo, heteroarilo, heteroarilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.i4-alquilo de d.4, alquilo de d_4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d-4, alcoxi de d. halogenado, nitro, oxo, amíno, alquilamino de C,.4p di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4l alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de d.4, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6.1 -alquilo de d.4, alquilo de d_4, alquilo de C,.4 halogenado, hidroxi, alcoxi de d. , alcoxi de d.4 halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d-4, di-alquilamino de d.4, carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d. l alquilsulfinilo de C1.4, y alquilsulfonilo de C?. , elige a partir de heterociclilo, y heterociclilo sustituido por al menos un grupo elegido a partir de halógeno, arilo de C6-i4-alquilo de d.4 (por ejemplo, bencilo), alquilo de d.4, alquilo de d.4 halogenado (por ejemplo, trifluorometilo), hidroxi, alcoxi de C?.4, alcoxi de d. halogenado, nitro, oxo, amino, alquilamino de d.4, di-alquilamino de d. , carboxi, ciano, carboxamida, alcoxicarbonilo de C2. 4, acilo de C2.4, alquiltio de d.4, alquilsulfinilo de d_4, y alquilsulfonilo de d-J R25 y R26 se eligen independientemente a partir de H, carboxi, alquilo teniendo 1 a 8 átomos de carbono, alquilo sustituido teniendo 1 a 8 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de d. , alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilo teniendo 3 a 12 átomos de carbono, cicloalquilo sustituido teniendo 3 a 12 átomos de carbono y sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C,.4] alcoxi de d.4, y oxo, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono, cicloalquilalquilo teniendo 4 a 12 átomos de carbono sustituido con al menos un grupo elegido a partir de halógeno, alquilo de C?. , alcoxi de C1.4, y oxo, o >25 y R26 juntos forman un grupo cicloalquilo, espiro o fusionado, teniendo 3 a 8 átomos de carbono, o R25 y R26 y el átomo de carbono al que se fijan forman un grupo C( = O). 86.- Un método de conformidad con la reivindicación 85, en donde el compuesto de las fórmula (I) y (II) no se elige a partir de 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(7-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-bromo-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-[7-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-iljquinazolina; 6,7-dimetoxi-4-(6-metil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)quinazolina; 4-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 8-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 9-bromo-1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1-benzazepina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-1H-indol-3-carbaldehído; 4-(1H-indol-1-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 4-(1- H-benzotriazol- 1 -i l)-6,7-dimetoxiquinazol ¡na; 4-(1-H-benzimidazol-1-il)-6, 7 -dim etoxiquinazolina; 4-(5-fluorofenil)-2-[4-(metílsulfonil)fenil)-1H-imidazol-4-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(1-ciclopropilmetil)-4-(4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina; 4-(5-(4-f luorof enil)-3-fenil-1H- 1,2, 4-triazol-1-il)-6, 7-dim etoxiquinazolina; 1-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1H-pirazol-3-amina; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-2, 2-dimet il-p ropionamida; N-[2-(6,7-dimetoxi-quinazolina-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il]-acetamida; 6,7-dimetoxi-4-[8-(morfolina-4-sulfonil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il]-quinazolina; 6, 7-dimetoxi-4-[8- (4-met il-piperazina-1 -sulfo nil)-3 ,4-di h id ro-1 H-isoquinolin-2-il] -quinazolina; 4-(7,8-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6,7-dimetoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(6, 7-dim etoxi-3-met il-3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina; 4-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-6-etoxi-7-metoxi-quinazolina;
2-(6,7-dimetoxi-quinazolin-4-il)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il-amina; y 6,7-dimetoxi-4-(
3-propil-3,
4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-il)-quinazolina. 87.- Un método de conformidad con la reivindicación 85 ó 86, en donde la por lo menos una entidad química se elige a partir de los compuestos de la fórmula (I). 88.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de un síndrome psiquiátrico o neurológico. 89.- Un método de conformidad con la reivindicación 88, en donde dicho método realza el conocimiento en dicho paciente. 90 - Un método de conformidad con la reivindicación 89, en donde dicho método trata disfunción del conocimiento o retraso en dicho paciente. 91.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de sicosis. 92.- Un método de conformidad con la reivindicación 91, en donde dicha sicosis se elige a partir de esquizofrenia y trastorno bipolar. 93.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de trastorno obsesivo-compulsivo. 94.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de enfermedad de Parkinson. 95.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de disfunción de memoria y/o disfunción cognoscitiva asociada con enfermedad de Parkinson. 96.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de disfunción de memoria y/o disfunción cognoscitiva asociada con enfermedad de Alzheimer. 97.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de disfunción de memoria y/o disfunción cognoscitiva asociada con demencia. 98.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de disfunción de memoria y/o disfunción cognoscitiva asociada con epilepsia. 99.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de disfunción de memoria y/o disfunción cognoscitiva asociada con esclerosis múltiple. 100.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de disfunción de memoria y/o disfunción cognoscitiva asociada con enfermedad de Huntington. 101.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de un trastorno que afecta la función de los ganglios básales. 102.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de diabetes. 103.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 85 a 87, en donde dicho paciente está sufriendo de obesidad. 104.- El uso de por lo menos una entidad química para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad responsiva a la inhibición de enzima de PDE10, en donde la por lo menos una entidad química es una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 83. 105.- Un método para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que tiene una enfermedad responsiva a la inhibición de enzima de PDE10, que comprende incluir en dicho medicamento por lo menos una entidad química de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 83.
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