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KR20240162124A - Tyk2 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

Tyk2 억제제 및 그의 용도 Download PDF

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Publication number
KR20240162124A
KR20240162124A KR1020247034269A KR20247034269A KR20240162124A KR 20240162124 A KR20240162124 A KR 20240162124A KR 1020247034269 A KR1020247034269 A KR 1020247034269A KR 20247034269 A KR20247034269 A KR 20247034269A KR 20240162124 A KR20240162124 A KR 20240162124A
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KR
South Korea
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mmol
equiv
group
methyl
stirred
Prior art date
Application number
KR1020247034269A
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English (en)
Inventor
켄 브라멜드
딘 드라골리
로버트 잠보니
Original Assignee
알루미스 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알루미스 인크. filed Critical 알루미스 인크.
Publication of KR20240162124A publication Critical patent/KR20240162124A/ko

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Abstract

TYK2-매개 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애 또는 이식과 연관된 장애이다.

Description

TYK2 억제제 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 3월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/320,318을 우선권 주장하며, 그의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
TYK2는 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 단백질 키나제의 비-수용체 티로신 키나제 구성원이다. 포유동물 JAK 패밀리는 4종의 구성원, TYK2, JAK1, JAK2 및 JAK3으로 이루어진다. TYK2를 비롯한 JAK 단백질은 시토카인 신호전달에 필수적이다. TYK2는 제I형 및 제II형 시토카인 수용체, 뿐만 아니라 인터페론 제I형 및 제III형 수용체의 세포질 도메인과 회합하고, 시토카인 결합 시에 이들 수용체에 의해 활성화된다. TYK2 활성화에 연루된 시토카인은 인터페론 (예를 들어 IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, 및 IFN-ζ (또한 리미틴으로 공지됨)), 및 인터류킨 (예를 들어 IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, 온코스타틴 M, 섬모 신경영양 인자, 카디오트로핀 1, 카디오트로핀-유사 시토카인, 및 LIF)을 포함한다. 이어서 활성화된 TYK2는 추가의 신호전달 단백질, 예컨대 STAT1, STAT2, STAT4 및 STAT6을 비롯한 STAT 패밀리의 구성원을 인산화하도록 진행된다.
IL-23에 의한 TYK2 활성화는 염증성 장 질환 (IBD), 크론병 및 궤양성 결장염과 연관되었다. 건선을 갖는 2,622명의 개체의 게놈전반 연관 연구는 질환 감수성과 TYK2 사이의 연관성을 확인하였다. TYK2의 녹아웃 또는 티르포스틴 억제는 IL-23 및 IL-22-유발 피부염 둘 다를 유의하게 감소시킨다.
TYK2는 또한 호흡기 질환, 예컨대 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 폐암 및 낭성 섬유증에서 역할을 한다. 배상 세포 증식증 (GCH) 및 점액 과다분비는 TYK2의 IL-13-유발 활성화에 의해 매개되며, 이는 다시 STAT6을 활성화시킨다.
TYK2 활성 감소는 인간 류마티스 관절염의 모델인 콜라겐 항체-유발 관절염으로부터 관절의 보호를 유도한다. 기계론적으로, TYK2 활성 감소는 Th1/Th17-관련 시토카인 및 매트릭스 메탈로프로테아제, 및 염증의 다른 주요 마커의 생산을 감소시켰다.
TYK2 녹아웃 마우스는 대조군과 비교하여 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE, 다발성 경화증 (MS)의 동물 모델)에서 척수에서의 CD4 T 세포의 침윤 없이 완전한 저항성을 나타내었으며, 이는 TYK2가 MS에서 병원성 CD4-매개 질환 발생에 필수적임을 시사한다. 이는 증가된 TYK2 발현과 MS 감수성을 연관시키는 초기 연구를 입증한다. TYK2에서의 기능 상실 돌연변이는 뉴런의 탈수초화 감소 및 재수초화 증가를 유발하며, 이는 추가로 MS 및 다른 CNS 탈수초화 장애의 치료에서 TYK2 억제제의 역할을 시사한다.
TYK2는 IL-12 및 IL-23 둘 다에 공통적인 유일한 신호전달 메신저이다. TYK2 녹아웃은 마우스에서 메틸화 BSA 주사-유발 발바닥 두꺼워짐, 이미퀴모드-유발 건선-유사 피부 염증, 및 덱스트란 술페이트 나트륨 또는 2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산-유발 결장염을 감소시켰다.
다양한 제I형 IFN 신호전달 유전자와 전신 홍반성 루푸스 (SLE, 자가면역 장애)의 공동 연계 및 연관 연구는 TYK2에 대한 기능 상실 돌연변이와 이환된 구성원을 갖는 패밀리에서 SLE의 감소된 유병률 사이의 강하고 유의한 상관관계를 보여주었다. SLE 대 비이환된 코호트를 갖는 개체의 게놈전반 연관 연구는 TYK2 유전자좌와 SLE 사이에 고도로 유의한 상관관계를 나타내었다.
TYK2는 종양 감시를 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌고, TYK2 녹아웃 마우스는 손상된 세포독성 T 세포 반응 및 가속화된 종양 발생을 나타내었다. 그러나, 이들 효과는 자연 킬러 (NK) 및 세포독성 T 림프구의 효율적인 억제와 연관되었으며, 이는 TYK2 억제제가 자가면역 장애 또는 이식 거부의 치료에 매우 적합할 것임을 시사한다. 다른 JAK 패밀리 구성원, 예컨대 JAK3은 면역계에서 유사한 역할을 갖지만, TYK2는 보다 밀접하게 관련된 보다 적은 신호전달 경로에 관여하여 보다 적은 오프-타겟 효과를 유도하기 때문에 우수한 표적으로서 제안되었다.
T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL)에서의 연구는 T-ALL이 STAT1-매개 신호 전달을 통해 TYK2를 통해 IL-10에 고도로 의존성이어서 항아폽토시스 단백질 BCL2의 상향조절을 통해 암 세포 생존을 유지한다는 것을 나타낸다. 다른 JAK 패밀리 구성원이 아닌 TYK2의 녹다운은 세포 성장을 감소시켰다. 암 세포 생존을 촉진하는 TYK2에 대한 특이적 활성화 돌연변이는 FERM 도메인 (G36D, S47N 및 R425H), JH2 도메인 (V731I) 및 키나제 도메인 (E957D 및 R1027H)에 대한 것을 포함한다. 그러나, 활성화 돌연변이 (E957D)에 더하여 키나제-사멸 돌연변이 (M978Y 또는 M978F)를 특색으로 하는 TYK2 효소가 형질전환 실패를 초래하였기 때문에, TYK2의 키나제 기능이 암 세포 생존 증가에 요구된다는 것이 또한 확인되었다.
따라서, TYK2의 선택적 억제는 예컨대 성인 T-세포 백혈병 사례의 70%인 IL-10 및/또는 BCL2-중독된 종양을 갖는 환자에 대한 적합한 표적으로서 제안되었다. TYK2 매개된 STAT3 신호전달은 또한 아밀로이드-β (Aβ) 펩티드에 의해 유발되는 뉴런 세포 사멸을 매개하는 것으로 나타났다. Aβ 투여 후 STAT3의 TYK2 인산화 감소는 뉴런 세포 사멸 감소로 이어지고, STAT3의 인산화 증가가 알츠하이머 환자의 사후 뇌에서 관찰되었다.
JAK-STAT 신호전달 경로의 억제는 또한 모발 성장, 및 원형 탈모증과 연관된 탈모의 역전에 연루된다.
따라서, TYK2의 활성을 억제하는 화합물, 특히 JAK2에 비해 선택성을 갖는 화합물이 유익하다. 이러한 화합물은 JAK2의 억제와 연관된 부작용 없이 본원에 기재된 상태 중 하나 이상을 유리하게 치료하는 약리학적 반응을 전달하여야 한다.
따라서, 다른 JAK 키나제 (특히 JAK2)에 비한 선택성과 같은 보다 효과적이거나 유리한 제약상 관련된 특성을 갖는 신규 억제제를 제공할 필요가 있다.
TYK2-매개 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시양태에서, TYK2-매개 장애는 암이다.
예를 들어, 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00001
여기서
고리 A는 2, 3 또는 4개의 고리 질소를 함유하는 6,5 또는 6,6 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고;
RA는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -NRaRb, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
고리 B는 1, 2 또는 3개의 고리 질소를 함유하는 6,5 또는 6,6 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고;
RB는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -NRaRb, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Y는 O, N(Ra), S(O)w, CH2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 N(Ra) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각 경우에 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, -NRaRb, 시아노, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6헤테로알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R4는 이용가능한 탄소 상에서 히드록실, 또는 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
RP는 각 경우에 독립적으로 중수소, 할로겐, 히드록실, -NRaRb, 시아노, 옥소, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1 또는 2이다.
하기에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시된다:
Figure pct00002
여기서
Q는 N이고, T는 C이거나; 또는
Q는 C이고, T는 N이고;
여기서 Q 및 T는 헤테로방향족 고리계의 각각의 구성원이고;
Z는 NH 또는 O이고;
RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소, 및 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 이용가능한 탄소 상에서 히드록실에 의해 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성할 수 있고;
R3은 수소, 또는 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬이다.
또한, 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 개시된다.
또한, 환자 또는 생물학적 샘플을 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 환자 또는 생물학적 샘플에서 TYK2 효소를 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, TYK2-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, TYK2-매개 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시양태에서, 장애는 제I형 인터페론, IL-10, IL-12 또는 IL-23 신호전달과 연관된다.
본 개시내용의 특징 및 다른 세부사항이 이제 보다 구체적으로 기재될 것이다. 본 개시내용의 추가의 설명 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지에 비추어 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 읽혀야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
정의
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용제"에 대한 언급은 복수의 이러한 작용제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대해 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그의 구체적 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험적 가변성 내의 (또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치이고, 따라서 수 또는 수치 범위는, 일부 경우에, 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 다양할 것임을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "포함한다" 또는 "갖는" 또는 "비롯한")은 다른 특정 실시양태, 예를 들어 본원에 기재된 물질, 조성물, 방법 또는 공정 등의 임의의 조성의 실시양태가 기재된 특색으로 "이루어짐" 또는 "본질적으로 이루어짐"을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 나타낸 의미를 갖는다.
"옥소"는 =O를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실, 및 보다 긴 알킬 기, 예컨대 헵틸, 옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 나타낸 모든 경우에, "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어진 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알킬"의 경우를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, 또는 C1 알킬이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 기는 이중 결합(들)에 대해 시스 또는 트랜스 입체형태일 수 있고, 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예는 에테닐 (-CH=CH2), 1-프로페닐 (-CH2CH=CH2), 이소프로페닐 [-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 나타낸 모든 경우에, "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알케닐"의 경우를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, 또는 C2 알케닐이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 나타낸 모든 경우에, "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 용어 "알키닐"의 경우를 포괄한다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐, 또는 C2 알키닐이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -O알킬의 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시 기는, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐으로 임의로 치환된다.
"아미노알킬"은 1개 이상의 아민에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개의 아민으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬은, 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 또는 아미노펜틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아미노알킬은 아미노메틸이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합된 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 경우에, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6- 내지 10-원 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6-원 아릴이다. 아릴 라디칼은 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"시클로알킬"은 융합된 (아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 경우에, 시클로알킬은 비-방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 부분 또는 완전 포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 대표적인 시클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자 (C3-C15 시클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자 (C3-C10 시클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자 (C3-C8 시클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자 (C3-C6 시클로알킬), 3 내지 5개의 탄소 원자 (C3-C5 시클로알킬), 또는 3 내지 4개의 탄소 원자 (C3-C4 시클로알킬)를 갖는 시클로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3- 내지 6-원 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 5- 내지 6-원 시클로알킬이다. 모노시클릭 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클은, 예를 들어 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난, 및 비시클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 부분 포화 시클로알킬은, 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"듀테로알킬"은 1개 이상의 중수소 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개의 중수소 원자로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 중수소 원자로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 중수소 원자로 치환된다. 듀테로알킬은, 예를 들어, CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, 또는 CH2CHD2를 포함한다. 일부 실시양태에서, 듀테로알킬은 CD3이다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 할로겐으로 치환된다. 할로알킬은, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"헤테로알킬"은 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소 (예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 그의 조합으로부터 선택된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 한 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6헤테로알킬이고, 여기서 헤테로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 탄소 이외의 1개 이상의 원자, 예를 들어 산소, 질소 (예를 들어 -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 그의 조합으로 구성되고, 여기서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는, 예를 들어 -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 또는 -CH(CH3)OCH3이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1개의 히드록실로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 히드록실로 치환된다. 히드록시알킬은, 예를 들어 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 또는 히드록시펜틸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 23개의 탄소 원자, 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 24-원 부분 또는 완전 포화 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 질소 및 산소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 (아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합된 경우에, 헤테로시클로알킬은 비-방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬은 2 내지 15개의 탄소 원자 (C2-C15 헤테로시클로알킬), 2 내지 10개의 탄소 원자 (C2-C10 헤테로시클로알킬), 2 내지 8개의 탄소 원자 (C2-C8 헤테로시클로알킬), 2 내지 6개의 탄소 원자 (C2-C6 헤테로시클로알킬), 2 내지 5개의 탄소 원자 (C2-C5 헤테로시클로알킬), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자 (C2-C4 헤테로시클로알킬)를 갖는 헤테로시클로알킬을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 헤테로시클로알킬 내의 탄소 원자의 수를 지칭하는 경우에, 헤테로시클로알킬 내의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬 (즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)을 구성하는 원자의 총수 (헤테로원자 포함)와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은, 예를 들어 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5- 내지 14-원 고리계 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 이는 융합된 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합된 경우에, 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5- 내지 6-원 헤테로아릴이다. 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은, 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "예방하다", "호전시키다" 및 "억제하다" 뿐만 아니라 그로부터 유래하는 단어는 반드시 100% 또는 완전한 치료, 예방, 호전 또는 억제를 암시하는 것은 아니다. 오히려, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 잠재적 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 호전 및 억제가 존재한다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 포유동물에서 장애의 임의의 양의 임의의 수준의 치료, 예방, 호전 또는 억제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 장애 (그의 증상 또는 상태 포함)는 예를 들어 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20% 또는 약 10% 감소될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 방법에 의해 제공되는 치료, 예방, 호전 또는 억제는 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 하나 이상의 상태 또는 증상의 치료, 예방, 호전 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본원의 목적상, "치료", "예방", "호전" 또는 "억제"는 장애, 또는 그의 증상 또는 상태의 발병을 지연시키는 것을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료될 질환 또는 상태, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 완화시킬, 투여되는 본원에 개시된 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 임의의 다른 목적하는 변경이다. 예를 들어, 치료 용도를 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 실시양태에서, 임의의 개별 사례에서의 적절한 "유효"량은 용량 증량 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 용어 "TYK2-매개" 장애, 질환 및/또는 상태는 TYK2 또는 그의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해 상태를 의미한다. 따라서, 또 다른 실시양태는 TYK2 또는 그의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 공지된 하나 이상의 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 것에 관한 것이다. 이러한 TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애 및 이식과 연관된 장애를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
화합물
TYK2-매개 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시양태에서, TYK2-매개 장애는 암이다.
예를 들어, 하기 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00003
여기서
고리 A는 2, 3 또는 4개의 고리 질소를 함유하는 6,5 또는 6,6 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고;
RA는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -NRaRb, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
고리 B는 1, 2 또는 3개의 고리 질소를 함유하는 6,5 또는 6,6 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고;
RB는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -NRaRb, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Y는 O, N(Ra), S(O)w, CH2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 N(Ra) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
R4 및 R5는 각 경우에 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, -NRaRb, 시아노, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6헤테로알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R4는 이용가능한 탄소 상에서 히드록실, 또는 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
RP는 각 경우에 독립적으로 중수소, 할로겐, 히드록실, -NRaRb, 시아노, 옥소, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00004
여기서
Q는 N이고, T는 C이거나; 또는
Q는 C이고, T는 N이고;
RA는 -N(H)CH3, -NH2, 수소 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
예를 들어, 특정 실시양태에서 고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00005
다른 실시양태에서, 고리 A는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00006
여기서
T는 N 또는 CH이고;
RA1은 -N(H)CH3, -NH2, 수소 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RA2는 수소 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
예를 들어, 특정 실시양태에서 고리 A는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다.
Figure pct00007
추가 실시양태에서, 고리 B는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00008
여기서
V는 N(RV)이고, W는 N이고, X는 N이거나; 또는
V는 N이고, W는 N(RV)이고, X는 N이거나; 또는
V는 N이고, W는 N이고, X는 N(RX)이거나; 또는
V는 N이고, W는 C(RW)이고, X는 N(RX)이거나; 또는
V는 N(RV)이고, W는 C(RW)이고, X는 N이거나; 또는
V는 N(RV)이고, W는 N이고, X는 C(RX)이거나; 또는
V는 N이고, W는 N(RW)이고, C는 C(RX)이거나; 또는
V는 C(RV)이고, W는 N(RW)이고, X는 N이거나; 또는
V는 C(RV)이고, W는 N이고, X는 N(RX)이거나; 또는
V는 N이고, W는 C(RW)이고, X는 C(RX)이거나; 또는
V는 C(RV)이고, W는 C(RW)이고, X는 N이거나; 또는
V는 O이고, W는 N이고, X는 N(RX)이거나; 또는
V는 C(RV)이고, W는 N이고, X는 O이거나; 또는
V는 O이고, W는 C(RW)이고, X는 N이거나; 또는
V는 N이고, W는 C(RW)이고, X는 O이고;
RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬은 중수소, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
예를 들어, 특정 실시양태에서 고리 B는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00009
여기서 RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소, -CH3 및 -CD3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, B는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00010
여기서 RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소, -CH3 및 -CD3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 실시양태에서, 고리 B는 하기에 의해 나타내어진다:
Figure pct00011
여기서
U, V, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 및 C(RB)로부터 선택되고; 여기서 U, V, W, X, Y 및 Z 중 1 또는 2개는 N이고;
RB는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
예를 들어, 특정 실시양태에서 고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
여기서 RB는 수소, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 고리 B는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00013
여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II에 의해 나타내어질 수 있다.
Figure pct00014
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어진다.
Figure pct00015
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어진다.
Figure pct00016
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어진다.
Figure pct00017
추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어진다.
Figure pct00018
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어진다.
Figure pct00019
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어진다.
Figure pct00020
일부 실시양태에서, RX, RW 및 RV는 각각 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬이다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, RX, RW 및 RV는 각각 독립적으로 -CH3 및 -CD3으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, Y는 O, NH, NCH3, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서 Y는 O이다.
일부 실시양태에서, Z는 O, NH 및 NCH3으로부터 선택된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, Z는 NH이다.
또 다른 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성한다.
일부 실시양태에서, m은 1이다. 다른 실시양태에서, m은 2이다. 또 다른 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다.
추가 실시양태에서, R4 및 R5는 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성한다.
다른 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 히드록실 기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 중수소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CH(CH3)2 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성한다.
하기에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체가 또한 본원에 개시된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
여기서
Q는 N이고, T는 C이거나; 또는
Q는 C이고, T는 N이고;
여기서 Q 및 T는 헤테로방향족 고리계의 각각의 구성원이고;
Z는 NH 또는 O이고;
RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소, 및 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 이용가능한 탄소 상에서 1개 이상의 할로겐 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성할 수 있고;
R3은 수소, 또는 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬이다.
일부 실시양태에서, RX, RW 및 RV는 각각 수소, -CH3 및 -CD3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, Z는 NH이다.
특정 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CH(CH3)2 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성한다.
추가 실시양태에서, R3은 -CH3이다. 일부 실시양태에서, Q는 N이고, T는 C이다. 다른 실시양태에서, Q는 C이고, T는 N이다.
또한, 표 1에 제시된 화합물 중 임의의 것으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체가 본원에 개시된다.
표 1
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
본원에 개시된 화합물의 추가의 형태
이성질체/입체이성질체
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 기하 이성질체로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신, 안티, 엔트게겐 (E), 및 주잠멘 (Z) 이성질체 뿐만 아니라 그의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 보유하고, 각각의 중심은 R 배위 또는 S 배위로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 에피머 형태 뿐만 아니라 그의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가의 실시양태에서, 단일 제조 단계, 조합 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 적용에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써 그의 개별 입체이성질체로서 제조된다. 일부 실시양태에서, 해리가능한 복합체가 바람직하다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 별개의 물리적 특성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 갖고, 이들 비유사성을 이용함으로써 분리된다. 일부 실시양태에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는 용해도에서의 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의해 분리된다. 일부 실시양태에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체는 이어서 분해제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 동위원소-표지된 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 동위원소 표지된 화합물을 제약 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은, 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 사실을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원에 기재된 화합물 또는 그의 용매화물 또는 입체이성질체에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 클로라이드의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 본 개시내용의 범주 내에 있다. 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조의 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 감소된 투여량 요건을 얻는다. 일부 실시양태에서, 동위원소 표지된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 임의의 적합한 방법에 의해 제조된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 수단에 의해 표지된다.
제약상 허용되는 염
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 그의 제약상 허용되는 염으로서 존재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 제약 조성물로서 이러한 제약상 허용되는 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 보유하고, 따라서 임의의 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성한다. 일부 실시양태에서, 이들 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서, 또는 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
제약상 허용되는 염의 예는 본원에 기재된 화합물과 무기, 유기 산 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조된 염을 포함하며, 이러한 염은 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 아이오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트, 술파이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 유리 염기 형태를 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산을 포함하나 이에 제한되지는 않는 제약상 허용되는 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 형성된 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 유리 산 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 또는 술페이트, 암모니아, 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급, 3급 또는 4급 아민과 반응한다. 대표적인 염은 알칼리 또는 알칼리 토류 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기의 예시적인 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 포함한다.
염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소-함유 기의 4급화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 수용성 또는 유용성 또는 분산성 생성물은 이러한 4급화에 의해 수득된다.
용매화물
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 개시내용은 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 제약 조성물로서 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 함유한다. 수화물은 용매가 물인 경우에 형성되거나, 또는 알콜레이트는 용매가 알콜인 경우에 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조 또는 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내의 모든 가능한 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환을 동반하는, 수소 원자의 이동에 의해 상호전환가능한 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다.
제약 조성물
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))]에 기재된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시를 기초로 하여 선택된 제약상 적합한 또는 허용되는 담체 (또한 본원에서 제약상 적합한 (또는 허용되는) 부형제, 생리학상 적합한 (또는 허용되는) 부형제 또는 생리학상 적합한 (또는 허용되는) 담체로 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 제공된 화합물은, 예를 들어 합성 방법의 하나 이상의 단계에서 생성되는 다른 유기 소분자, 예컨대 미반응 중간체 또는 합성 부산물을 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다는 점에서 실질적으로 순수하다.
제약 조성물은 치료 (또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 용량 및 적합한 투여 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정한 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이익 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 보다 빈번한 완전 또는 부분 완화, 또는 보다 긴 무질환 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도의 감소)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 사용하여 결정된다. 최적 용량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 좌우된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 폐내, 피내, 척수강내 및 경막외 및 비강내 투여를 위해 제제화된다. 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여 또는 안과적 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 주사를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 에멀젼, 연고, 로션, 점안제 또는 점이제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 정제로서 제제화된다.
적합한 용량 및 투여 요법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 범위-발견 기술에 의해 결정된다. 일반적으로, 치료는 본원에 개시된 화합물의 최적 용량 미만인 보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후에, 투여량은 환경 하에 최적 효과에 도달할 때까지 소량 증분으로 증가된다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 대상체의 체중 kg당 약 0.1 μg 내지 약 50 mg의 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물의 투여를 포함한다. 70 kg 환자에 대해, 대상체의 생리학적 반응에 따라 약 10 μg 내지 약 200 mg의 본원에 개시된 화합물의 투여량이 보다 통상적으로 사용될 것이다.
단지 예로서, 본원에 기재된 바와 같은 질환을 치료하는 방법을 위한 본원에 기재된 화합물의 용량은 1일에 대상체의 체중 kg당 약 0.001 내지 약 1 mg, 예를 들어 1일에 체중 kg당 약 0.001 mg, 약 0.002 mg, 약 0.005 mg, 약 0.010 mg, 0.015 mg, 약 0.020 mg, 약 0.025 mg, 약 0.050 mg, 약 0.075 mg, 약 0.1 mg, 약 0.15 mg, 약 0.2 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 또는 약 1 mg이다. 일부 실시양태에서, 기재된 방법에 대한 본원에 기재된 화합물의 용량은 1일에 치료될 대상체의 체중 kg당 약 1 내지 약 1000 mg, 예를 들어 1일에 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg 또는 약 1000 mg이다.
치료 방법
본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 하나 이상의 효소의 키나제 활성의 억제에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화합물 및 방법에 의해 억제되는 키나제는 TYK2이다.
TYK2의 억제제이고 따라서 TYK2 또는 그의 돌연변이체의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 제공된다.
자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애, 또는 이식과 연관된 장애인 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 자가면역 장애이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 베체트병, POEMS 증후군, 크론병, 궤양성 결장염 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애이다. 일부 실시양태에서, 염증성 장애는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 건선, 간비대, 크론병, 궤양성 결장염, 염증성 장 질환이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 증식성 장애이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 암이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 증식성 장애이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 T-세포 백혈병이다. 일부 실시양태에서, T-세포 백혈병은 T-세포 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL)이다. 일부 실시양태에서, 증식성 장애는 진성 다혈구혈증, 골수섬유증, 본태성 또는 혈소판증가증이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 내분비 장애이다. 일부 실시양태에서, 내분비 장애는 다낭성 난소 증후군, 크루존 증후군 또는 제1형 당뇨병이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 신경계 장애이다. 일부 실시양태에서, 신경계 장애는 알츠하이머병이다.
일부 실시양태에서, 증식성 장애는 TYK2에서의 하나 이상의 활성화 돌연변이와 연관된다. 일부 실시양태에서, TYK2에서의 활성화 돌연변이는 FERM 도메인, JH2 도메인 또는 키나제 도메인에 대한 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, TYK2에서의 활성화 돌연변이는 G36D, S47N, R425H, V731I, E957D 및 R1027H로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 이식과 연관된다. 일부 실시양태에서, 이식과 연관된 질환 또는 장애는 이식 거부, 또는 이식편 대 숙주 질환이다.
일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 제I형 인터페론, IL-10, IL-12 또는 IL-23 신호전달과 연관된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 제I형 인터페론 신호전달과 연관된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 IL-10 신호전달과 연관된다. 일부 실시양태에서, 장애는 IL-12 신호전달과 연관된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 IL-23 신호전달과 연관된다.
피부의 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 경피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 심상성 여드름, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기성 상태를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 질환 또는 상태, 예컨대 염증성 요소를 갖는 질환 또는 상태, 예를 들어 눈의 질환 및 상태, 예컨대 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염 및 춘계 결막염, 코에 영향을 미치는 질환, 예컨대 알레르기성 비염 및 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 요인 또는 병인을 갖는 염증성 질환, 예컨대 자가면역 혈액 장애 (예를 들어 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 경피증, 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어 궤양성 결장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 복강 질환, 치주염, 유리질 막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알콜성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 안병증, 그레이브스병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐장염, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경변증, 포도막염 (전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 및 춘계 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 소아 특발성 관절염, 크리오피린-연관 주기성 증후군, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염 (예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신병증을 비롯한 신증후군을 갖거나 갖지 않음), 만성 육아종성 질환, 자궁내막증, 렙토스피라증 신질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 부위 통증 증후군, 심장 비대, 근육소모, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성증, 베체트병, 색소실소증, 파제트병, 췌장염, 유전성 주기성 발열 증후군, 천식 (알레르기성 및 비-알레르기성, 경도, 중등도, 중증, 기관지염 및 운동-유발), 급성 폐 손상, 급성 호흡 곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 비강염 및 부비동염, 안구 알레르기, 실리카 유발 질환, COPD (손상 감소, 기도 염증, 기관지 과민성, 재형성 또는 질환 진행), 폐 질환, 낭성 섬유증, 산-유발 폐 손상, 폐고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증과 연관된 근육 염증, 봉입체 근염, 중증 근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평 태선, 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병, 충수염, 아토피성 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 헤노흐-쉔라인 자반증, 간염, 화농성 한선염, 이뮤노글로불린 A 신병증, 간질성폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐장염, 폐렴, 다발근염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 활막염, 건염, 편도염, 궤양성 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신 소아 특발성 관절염 (SJIA), 크리오피린 연관 주기성 증후군 (CAPS) 또는 골관절염이다.
일부 실시양태에서, 염증성 질환은 Th1 또는 Th17 매개 질환이다. 일부 실시양태에서, Th17 매개 질환은 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환 (크론병 또는 궤양성 결장염 포함)으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기성 장애, 골관절염, 눈의 상태, 예컨대 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 춘계 결막염, 또는 코에 영향을 미치는 질환, 예컨대 알레르기성 비염이다.
예를 들어, 환자 또는 생물학적 샘플을 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 환자 또는 생물학적 샘플에서 TYK2 효소를 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, TYK2 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 본원에 개시된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 TYK2 활성을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, TYK2 활성의 억제는, 예를 들어 크론병, 류마티스 관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 건선성 관절염 및 전신 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애의 치료와 연관된다.
TYK2-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 개시된 화합물 또는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 TYK2-매개 장애가 본원에 추가로 개시된다. 일부 실시양태에서, 고려되는 TYK2-매개 장애는, 예를 들어 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애 또는 이식과 연관된 장애일 수 있다. 다른 실시양태에서, 고려되는 장애는 제I형 인터페론, IL-10, IL-12 또는 IL-23 신호전달과 연관된다.
예를 들어, 크론병, 류마티스 관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 건선성 관절염 및 전신 경화증 중 하나 이상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 중 어느 하나 또는 개시된 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
조합 요법
특정 예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 제2 치료제와 조합하여 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 또한 치료 이익을 갖는 제2 치료제 (이는 또한 치료 요법을 포함함)와 함께 투여함으로써 증가된다.
하나의 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체는 제2 치료제와 공-투여되며, 여기서 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및 제2 치료제는 치료될 질환, 장애 또는 상태의 상이한 측면을 조정하여, 어느 하나의 치료제를 단독으로 투여하는 것보다 더 큰 전체 이익을 제공한다.
임의의 경우에, 치료될 질환, 장애 또는 상태와 상관없이, 환자가 경험하는 전체 이익은 단순히 2종의 치료제의 상가적 이익이거나 또는 환자는 상승작용적 이익을 경험한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 제2 치료제와 조합되어 투여되는 경우에, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료 유효 투여량이 제약 조성물의 제제화 및/또는 치료 요법에 이용될 것이다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 투여량은 임의로 활성제 자체에 대해 상기 제시된 것과 유사한 수단에 의해 결정된다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투여의 사용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번한 보다 낮은 용량을 제공하는 것을 포괄한다. 일부 실시양태에서, 조합 치료 요법은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 투여가 본원에 기재된 제2 작용제를 사용한 치료 전에, 그 동안 또는 그 후에 개시되고, 제2 작용제를 사용한 치료 동안 임의의 시간까지 또는 제2 작용제를 사용한 치료의 종결 후에 계속되는 치료 요법을 포괄한다. 이는 또한 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 조합되어 사용되는 제2 작용제가 치료 기간 동안 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료를 포함한다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작 및 정지하는 주기적 치료를 추가로 포함한다.
완화가 추구되는 상태(들)를 치료, 예방 또는 개선하기 위한 투여 요법은 다양한 인자 (예를 들어 대상체가 앓고 있는 질환, 장애 또는 상태; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태)에 따라 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 경우에, 실제로 사용되는 투여 요법은 다양하고, 일부 실시양태에서, 본원에 제시된 투여 요법으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 조합 요법의 경우에, 공-투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공-약물의 유형, 사용되는 구체적 약물, 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 추가 실시양태에서, 제2 치료제와 공-투여되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 제2 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
조합 요법에서, 다중 치료제 (이 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시인 경우, 다수의 치료제는, 단지 예로서, 단일의 통합된 형태로, 또는 다수의 형태로 (예를 들어, 단일 환제로서 또는 2개의 개별 환제로서) 제공된다.
본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 조합 요법은 질환 또는 상태의 발생 전에, 그 동안, 또는 그 후에 투여되고, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 달라진다. 따라서, 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 예방제로서 사용되고, 질환 또는 상태의 발생을 예방하기 위해 상태 또는 질환이 발생하는 경향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 화합물 및 조성물은 증상의 발병 동안 또는 그 후에 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 상태의 발병이 검출되거나 의심된 후에 실시가능한 한 빨리, 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료에 요구되는 기간은 다양하고, 치료 기간은 각각의 대상체의 구체적 필요에 적합하도록 조정된다. 예를 들어, 구체적 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제제는 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 아주반트와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 유효성은 아주반트의 투여에 의해 증진된다 (즉, 아주반트는 그 자체로 최소의 치료 이익을 갖지만, 또 다른 치료제와 조합되어 환자에 대한 전체 치료 이익이 증진됨).
실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 함유된 교시 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초하여 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은, 달리 나타내지 않는 한, 그 반응에 대한 표준 조건이 되도록 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성이 아닌 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 따라서 대안적 방법이 제시된다. 실시예에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 본원에서 "중간체"로서 확인된 화합물 중 적어도 일부는 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
실시예 1: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온 (화합물 1)의 합성
Figure pct00031
메틸 4-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-카르복실레이트 (1b)
0℃에서 건조 메탄올 (10 mL, 4A MS) 중 1a (500 mg, 2.06 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.45 mL, 6.2 mmol, 3.0 당량)를 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (30 mL)에 천천히 붓고, DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 생성물 1b (350 mg, 1.37 mmol, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다. Rf = 0.25, 헥산/EtOAc, 70:30. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
메틸 4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-카르복실레이트 (1c)
ACN (2.0 mL) 중 1b (100 mg, 0.39 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 실온에서 K2CO3 (108 mg, 0.781 mmol, 2.00 당량) 및 MeI (73 μL, 1.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 1c (30 mg, 28%)를 백색 고체로서, 그리고 1c1/1c2의 혼합물 (60 mg, 57%, 1:1)을 백색 고체로서 수득하였다. 1c: (Rf = 0.30, 헥산/EtOAc, 70:30). 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) d 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). 1c1/1c2: (Rf = 0.60, 헥산/EtOAc, 70:30). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.60 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 3.98 (s, 6H).
4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일)메탄올 (1d)
DCM (15 mL) 중 1c (400 mg, 1.48 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 DIBAL-H (4.4 mL, 4.4 mmol, 3.0 당량, 헥산 중 1M)를 -40℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올 (0.2 mL)을 -40℃에서 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하고, 이어서 DCM (10 mL) 및 1N HCl의 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 수성 상을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.25, 헥산/EtOAc, 30:70)에 의해 정제하여 생성물 1d (330 mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H).
4-브로모-6-(브로모메틸)-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸 (1e)
0℃에서 DCM (7.6 mL) 중 1d (370 mg, 1.53 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에, PBr3 (2.3 mL, 2.3 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL)을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 이어서 혼합물을 DCM (20 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성 상을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.60, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 생성물 1e (336 mg, 72%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.31 (s, 3H).
tert-부틸 N-[(2R)-1-[(4-브로모-1-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-6-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (1f)
THF (6.6 mL, 0.1 M) 중 Boc-D-알라닌올 (172 mg, 0.98 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NaH (34 mg, 0.85 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, THF (1.0 mL) 중 1e (200 mg, 0.66 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액 (5 mL)에 붓고, 이를 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.40, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 생성물 1f (202 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.74 - 4.57 (m, 3H), 4.30 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
tert-부틸 (R)-(6-((2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로폭시)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)카르바메이트 (1 g)
디옥산 (2.5 mL) 중 1f (50.0 mg, 0.125 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Cs2CO3 (82 mg, 0.25 mmol, 2.0 당량), NH2Boc (29 mg, 0.25 mmol, 2.0 당량), Xantphos (15 mg, 0.025 mmol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3-CHCl3 (13 mg, 0.013 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.50, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 1 g (49 mg, 90%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.66 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 4.27 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.49 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(R)-6-((2-아미노프로폭시)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-아민 (1h)
DCM (1.5 mL, 0.2 M) 중 1 g (0.13 g, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (0.45 mL, 6.0 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 1h (70 mg, 정량적)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00032
에틸 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (1k1) 및 에틸 6,8-디클로로 이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (1k2)
25 mL 둥근 바닥 플라스크에 무수 EtOH (10 mL, 0.5 M) 중 9 (1.0 g, 4.8 mmol, 1.0 당량) 및 10 (0.87 g, 5.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 켄칭하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1k1/2의 혼합물 (1.0 g, 73%, 1:0.8)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC: Rf = 0.60 (DCM/EtOAc, 90:10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 1k1: δ 8.38 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 1k2: δ 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 6-클로로-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (1l)
불활성 분위기 하에 무수 THF (38 mL, 0.1 M) 중 1k1/2 (1.0 g, 3.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Et3N (2.1 mL, 15 mmol, 4.0 당량) 및 MeNH2 (1.7 mL, 15 mmol, 4.0 당량, 무수 EtOH 중 33 중량%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 희석하고, EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1l (0.88 g, 90%)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC: Rf = 0.50 (DCM/EtOAc, 90:10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 8-{[(tert-부톡시)카르보닐](메틸)아미노}-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (1m)
불활성 분위기 하에 디옥산 (35 mL, 0.1 M) 중 1l (0.88 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Boc2O (2.7 g, 4.1 mmol, 1.2 당량), Et3N (0.72 mL, 5.2 mmol, 1.5 당량) 및 DMAP (21 mg, 0.17 mmol, 0.050 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1m (1.07 g, 87%)을 황색 오일로서 수득하였다. TLC: Rf = 0.45 (DCM/EtOAc, 95:5). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
8-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (1n)
THF (7.0 mL, 0.2 M) 중 1m (0.5 g, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH-H2O (0.18 g, 4.2 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 5 방울의 물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 1 M HCl 용액을 첨가하여 pH 2-3으로 켄칭하였다. 수성 층을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1n (0.4 g, 86%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.29 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Figure pct00033
tert-부틸 (R)-(3-((1-((4-아미노-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)프로판-2-일)카르바모일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트 (1o)
DCM (4.3 mL, 0.1 M) 중 1n (97 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (0.16 g, 0.43 mmol, 1.4 당량) 및 DIEA (0.60 mL, 3.4 mmol, 11 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 1시간 (100 mg, 0.43 mmol, 1.4 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.45, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 1o (90 mg, 56%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.50 - 4.49 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 3H).
tert-부틸 ((7R,E)-31,7-디메틸-9-옥소-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-18-일)(메틸)카르바메이트 (1p)
무수 디옥산 (3.3 mL, 0.05 M)) 중 1o (90 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (108 mg, 0.33 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3 (15 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량) 및 BINAP (5.2 mg, 0.0080 mmol, 0.050 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.42, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 1p (42 mg, 50%)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.96 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.43 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 4H).
(7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온
DCM (3.2 mL, 0.025 M) 중 1p (42 mg, 0.080 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl (3.0 mL, 디옥산 중 4M)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, Na2CO3를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 역 C18 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.40, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.8 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 화학식: C19H21N9O2 MW: 407.44. LCMS [M+H]+ = 408.10. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.99 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 2: (7R,E)-7-(히드록시메틸)-31-메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온 (화합물 2)의 합성
Figure pct00034
tert-부틸 (S)-4-(히드록시메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2b)
무수 THF (15 mL) 중 2a (2.0 g, 7.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 LiAlH4 (5.8 mL, 11 mmol, 1.5 당량, THF 중 2.0 M)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 2.0 M NaOH의 용액 (15 mL)으로 켄칭하였다. EtOAc (3 x 15 mL)로 추출한 후, 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.5, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 2b (1.6 g, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 4.06 - 3.75 (m, 4H), 3.70 (dt, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 15H).
tert-부틸 (S)-4-(((4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2c)
무수 THF (25 mL) 중 2b (0.68 g, 2.9 mmol, 1.2 당량)의 용액에 NaH (0.13 g, 3.2 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1e (0.75 g, 2.5 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액 (5 mL)에 붓고, 이를 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.30, 헥산/EtOAc, 60:40)에 의해 정제하여 2c (1.1 g, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 456.78. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.64 - 3.59 (m, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 1.67 - 1.34 (m, 15H).
tert-부틸 (S)-4-(((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일) 메톡시)메틸)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트 (2d)
디옥산 (12 mL) 중 2c (0.56 g, 1.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (0.80 g, 2.5 mmol, 2.0 당량), NH2Boc (0.57 g, 4.9 mmol, 4.0 당량), Xantphos (35 mg, 0.061 mmol, 0.050 당량) 및 Pd2(dba)3 (112 mg, 0.123 mmol, 0.100 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.50, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 2d (0.31 g, 51%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 492.00. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.99 (td, J = 9.3, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.69 - 3.56 (m, 1H), 3.47 (q, J = 7.8, 7.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (s, 6H).
(R)-2-아미노-3-((4-아미노-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)프로판-1-올 (2e)
DCM (3.1 mL) 중 2d (0.31 g, 0.62 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 TFA (0.95 mL, 12 mmol, 20 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2e (0.14 g, 정량적)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 252.31.
tert-부틸 (R)-(3-((1-((4-아미노-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)-3-히드록시 프로판-2-일)카르바모일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트 (2f)
무수 DMF (6.3 mL) 중 1n (0.14 g, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU (0.17 g, 0.44 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA (0.61 mL, 3.5 mmol, 8.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 2e (0.14 g, 0.53 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.40, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 2f (0.13 g, 53%)를 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 560.23. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.40 (dq, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.84 (qd, J = 9.8, 4.5 Hz, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 ((7R,E)-7-(히드록시메틸)-31-메틸-9-옥소-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-18-일)(메틸)카르바메이트 (2 g)
무수 디옥산 (23 mL) 중 2f (0.13 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (0.15 g, 0.46 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3 (21 mg, 0.023 mmol, 0.10 당량) 및 BINAP (7.2 mg, 0.012 mmol, 0.050 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.38, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 2 g (30 mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 524.18. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.82 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.01 - 3.75 (m, 5H), 3.56 (s, 3H), 1.55 (s, 9H).
(7R,E)-7-(히드록시메틸)-31-메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온
DCM (2.3 mL) 중 2 g (30 mg, 0.057 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl (1.4 mL, 디옥산 중 4.0 M)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH (2 mL) 중에 용해시키고, Na2CO3를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.25, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 58%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화학식: C19H21N9O3. MW: 423.44. LCMS: [M+H]+ = 424.15. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.80 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.88 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.61 - 3.38 (m, 3H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 3: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5,8-디옥사-2-아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온 (화합물 3)의 합성
Figure pct00035
(R)-1-((4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)프로판-2-올 (3b)
무수 THF (19 mL) 중 3a (0.22 g, 2.9 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH (0.1 g, 2.5 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 1e (0.59 g, 1.9 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액 (5 mL)에 붓고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.35, 100% EtOAc)에 의해 정제하여 3b (0.43 g, 73%)를 황색빛 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 301.96. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.30 (s, 3H), 4.15 - 3.96 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 9.4, 7.9 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(R)-1-((4-브로모-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)프로판-2-일 아세테이트 (3c)
피리딘 (2.8 mL) 중 3b (0.43 g, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 Ac2O (4.0 mL, 42 mmol, 30 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.35, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 3c (0.41 g, 84%)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 343.99. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.16 (pd, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 4.78 - 4.58 (m, 2H), 4.29 (s, 3H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(R)-1-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시) 프로판-2-일 아세테이트 (3d)
디옥산 (5.8 mL) 중 3c (0.20 g, 0.58 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (0.38 g, 1.2 mmol, 2.0 당량), NH2Boc (0.27 g, 2.3 mmol, 4.0 당량), Xantphos (17 mg, 0.029 mmol, 0.050 당량) 및 Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.60, 헥산/ EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 3d (0.2 g, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.14 (pd, J = 6.4, 4.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2H), 4.25 (s, 3H), 3.66 - 3.46 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
tert-부틸 (R)-(6-((2-히드록시프로폭시)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일) 카르바메이트 (3e)
MeOH (4.8 mL) 중 3d (0.18 g, 0.47 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOMe (0.22 mL, 0.95 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 1.0 M HCl (~1 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.20, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 3e (0.15 g, 94%)를 황색빛 발포체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 337.06. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.12 - 3.98 (m, 1H), 3.54 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.4, 8.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(R)-1-((4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시) 프로판-2-일 8-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (3f)
DCM (4.5 mL) 중 1n (74 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 DIAD (68 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량), Ph3P (89 mg, 0.34 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하고, DCM (1.4 mL) 중 3e (80 mg, 0.24 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.50, 헥산/EtOAc, 50:50)에 의해 정제하여 3f (0.12 g, 84%)를 백색 발포체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 645.05.
(R)-1-((4-아미노-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)메톡시)프로판-2-일 6-클로로-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (3 g)
DCM (2.0 mL) 중 3f (0.12 g, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 HCl (0.30 mL, 디옥산 중 4.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.45, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 3 g (60 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 445.06. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.08 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.52 - 5.38 (m, 1H), 4.79 - 4.56 (m, 4H), 4.18 (s, 3H), 3.84 - 3.59 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5,8-디옥사-2-아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온
무수 디옥산 (4.0 mL) 중 3 g (50 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3 (73 mg, 0.22 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol, 0.10 당량) 및 BINAP (3.5 mg, 0.0060 mmol, 0.050 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하에 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.45, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 409.12. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.31 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 4.26 (s, 3H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 4: (R,13E,14E)-31,7-디메틸-17-(메틸아미노)-31H-5,8-디옥사-2-아자-1(5,3),3(4,6)-디피라졸로[1,5-a]피리미디나시클로노나판-9-온 (화합물 4)의 합성
Figure pct00036
에틸 (R)-5-((6-((2-아세톡시프로폭시)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)아미노) 7-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (4b)
무수 디옥산 (5.9 mL) 중 3c (0.20 g, 0.59 mmol, 1.0 당량)의 용액에 4a (0.22 g, 0.65 mmol, 1.1 당량), Cs2CO3 (0.39 g, 1.2 mmol, 2.0 당량), BINAP (68 mg, 0.12 mmol, 0.20 당량) 및 Pd2(dba)3 (54 mg, 0.059 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 환류 하에 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.60, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 4b (0.26 g, 74%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 597.15.
에틸 (R)-7-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-((6-((2-히드록시프로폭시)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (4c)
MeOH (13 mL) 중 4b (0.38 g, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 NaOMe (0.29 mL, 1.3 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 불활성 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 1.0 M HCl (~1 mL)로 켄칭하고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (Rf = 0.20, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 4c (0.29 g, 83%)를 황색빛 발포체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 555.13.
(R)-7-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-((6-((2-히드록시프로폭시)메틸)-1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (4d)
THF/MeOH/물의 혼합물 (1:1:1, 3.6 mL) 중 4c (0.14 g, 0.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 LiOH 1수화물 (0.20 g, 4.8 mmol, 20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM (3.0 mL) 중에 용해시키고, 1.0 M HCl로 pH 3~4로 처리하였다. 이를 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 4d (90 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS [M+H]+ = 527.09.
tert-부틸 ((R,13E,14E)-31,7-디메틸-9-옥소-31H-5,8-디옥사-2-아자-1(5,3),3(4,6)-디피라졸로[1,5-a]피리미디나시클로노나판-17-일)(메틸)카르바메이트 (4e)
DCM (8.5 mL) 중 4d (90 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIAD (69 mg, 0.34 mmol, 2.0 당량) 및 Ph3P (90 mg, 0.34 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드 상에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (Rf = 0.45, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 4e (45 mg, 52%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+ = 509.09.
(R,13E,14E)-31,7-디메틸-17-(메틸아미노)-31H-5,8-디옥사-2-아자-1(5,3),3(4,6)-디피라졸로[1,5-a]피리미디나시클로노나판-9-온
DCM (3.5 mL) 중 4e (45 mg, 0.088 mmol, 1.0 당량)의 용액에 0℃에서 HCl (2.2 mL, 디옥산 중 4.0 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 농축시키고, MeOH (2 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물에 Na2CO3를 첨가하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (Rf = 0.45, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물 (20 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. 화학식: C19H20N8O3. MW: 408.42. LCMS: [M+H]+ = 409.06. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 1H), 4.93 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.90 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 5: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(7,5)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온 (화합물 5)
Figure pct00037
DMF(10mL) 중 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (750 mg, 2.3 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (702 mg, 3 mmol, 1.3 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 DIEA (1480 mg, 11 mmol, 5 당량) 및 HATU (1750 mg, 4.6 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 40%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-16-옥소-12-옥사-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20,24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (830 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다.
디옥산 (5mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (810 mg, 1.5 mmol, 1 당량) 및 RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (124 mg, 0.15 mmol, 0.1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Cs2CO3 (970 mg, 3 mmol, 2 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 50%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-16-옥소-12-옥사-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20,24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (540 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다.
디옥산 중 tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-16-옥소-12-옥사-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (490 mg, 1 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl (기체) (5 mL)을 적가하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르 (5 x 10 mL)로 세척하였다. (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (396 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=408.05. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 4.08 (ddt, J = 8.7, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 6: (15E,34E,7R)-32,7-디메틸-18-(메틸아미노)-32H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온 (화합물 6)
Figure pct00038
백색 고체. Rf = 0.40 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C19H21N9O2 MW: 407.44. LCMS: [M+H]+ = 408.17. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.06 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.86 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.50 (s, 3H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 3.45 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H).
실시예 7: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3),3(4,6)-디이미다조[1,2-b]피리다지나시클로노나판-9-온-4,4-d2 (화합물 7)
Figure pct00039
백색 고체. Rf = 0.40 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C19H19D2N9O2. MW: 409.45. LCMS: [M+H]+ = 410.23. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.89 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.12 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.43 - 4.19 (m, 4H), 3.62 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 8: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(7,5)-벤조[d]이미다졸라시클로노나판-9-온 (화합물 8)
Figure pct00040
백색 고체. Rf = 0.25 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C20H22N8O2. MW: 406.45. LCMS: [M+H]+ = 407.05. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.97 - 3.81 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 9: (R,13E,14E)-31,7-디메틸-17-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(7,5)-벤조[d]이미다졸라시클로노나판-9-온 (화합물 9)
Figure pct00041
백색 고체. Rf = 0.30 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C20H22N8O2. MW: 406.45. LCMS: [M+H]+ = 408.09. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.09 (s, 3H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.71 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 10: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(4,6)-벤조[d]이미다졸라시클로노나판-9-온 (화합물 10)
Figure pct00042
백색 고체. Rf = 0.25 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C20H22N8O2. MW: 406.45. LCMS: [M+H]+ = 407.12. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.05 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.01 - 4.85 (m, 1H), 4.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 1H), 3.02 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.27 (s, 2H).
실시예 11: (R,13E,14E)-31,7-디메틸-17-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,6)-벤조[d]이미다졸라시클로노나판-9-온 (화합물 11)
Figure pct00043
백색 고체. Rf = 0.35 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C20H22N8O2. MW: 406.45. LCMS: [M+H]+ = 406.86. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.19 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.82 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.61 (dt, J = 16.1, 8.9 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 12: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(4,6)-인다졸라시클로노나판-9-온 (화합물 12)
Figure pct00044
백색 고체. Rf = 0.30 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C20H22N8O2. MW: 406.45. LCMS: [M+H]+ = 406.92. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.93 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.90 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 13: (R,13E,14E)-31,7-디메틸-17-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(7,5)-인다졸라시클로노나판-9-온 (화합물 13)
Figure pct00045
백색 고체. Rf = 0.30 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C20H22N8O2. MW: 406.45. LCMS: [M+H]+ = 407.05. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.25 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.14 - 3.94 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 14: (7R,E)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31H-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(7,5)-인다졸라시클로노나판-9-온 (화합물 14)
Figure pct00046
백색 고체. Rf = 0.35 (DCM/MeOH, 95:5). 화학식: C20H22N8O2. MW: 406.45. LCMS: [M+H]+ = 407.12. 1H NMR 300 MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.79 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.42 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 15: 화합물 33의 합성
Figure pct00047
THF (40 mL) 중 에틸 5,7-디클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (3.5 g, 13.5 mmol, 1 당량) 및 Et3N (10.9 g, 108 mmol, 8 당량)의 교반 혼합물에 MeNH2 (1677 mg, 54 mmol, 4 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 에틸 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (2.8 g, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
THF (35 mL) 중 에틸 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실레이트 (3.4 g, 13.4 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 실온에서 H2O (35 mL) 중 LiOH (639 mg, 26.7 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 진한 HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (10 mL) 중 5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (1 g, 4.4 mmol, 1 당량), 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (1.3 g, 5.3 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 실온에서 HATU (2.5 g, 6.6 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (4.56 g, 35.3 mmol, 8 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 40분 내 10%에서 95% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (1.1 g, 56%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
디옥산 (20 mL) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-5-클로로-7-(메틸아미노)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (2 g, 4.5 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 실온에서 Brettphos Pd G3 (408 mg, 0.45 mmol, 0.1 당량), Brettphos (242 mg, 0.45 mmol, 0.1 당량) 및 t-BuOK (1 g, 9 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA로 용리시키면서 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,19,20,23-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20,24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17(24),18,21-옥타엔-16-온 (2.2 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물 (2.2 g)을 키랄-HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 키랄 아트 셀룰로스-SB, 2*25 cm, 5 μm; 이동상 A: MtBE(10mM NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH--HPLC; 유량: 20 mL/분; 구배: 15분 내 30% B에서 30% B; 파장: 218/312 nm; RT1(분): 7.2; RT2(분): 12.42; 샘플 용매: ETOH: DCM=1: 1; 주입 부피: 0.5 mL; 실행 수: 6)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,19,20,23-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17(24),18,21-옥타엔-16-온 (469 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+= 408.18. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.78 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.97 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 16: 화합물 54의 합성
Figure pct00048
MeCN(10 ml) 중 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산 (500 mg, 2.5 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (893 mg, 3.8 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 NMI (644 mg, 7.8 mmol, 3.1 당량) 및 TCFH (781 mg, 2.8 mmol, 1.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (200 mg, 19%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (4 ml) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복스아미드 (210 mg, 0.5 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (330 mg, 1 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (46 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량) 및 Xantphos (58 mg, 0.1 mmol, 0.2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (110 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스셀렉트 CSH C18 OBD 칼럼 30*150mm 5 μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 8분 내 14% B에서 30% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 9.35)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,20,23-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17(24),18,21-옥타엔-16-온 (60.1 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=379.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.90 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.00 (q, J = 7.5, 6.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 17: 화합물 55의 합성
Figure pct00049
톨루엔 (20 mL) 중 (7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메탄올 (2 g, 8.3 mmol, 1 당량) 및 라웨슨 시약 (6.7 g, 16.5 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 (7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메탄티올 (940 mg, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF (5 mL) 중 (7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메탄티올 (710 mg, 2.8 mmol, 1 당량) 및 NaH (110 mg, 2.8 mmol, 1 당량, 오일 중 60%)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-메틸-2,2-디옥소-1,2람다6,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 (45.9 mg, 0.19 mmol, 1 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 H2SO4 (H2O 중 20%) (8 mL) 및 DCM (8 mL)의 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 40%에서 95% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(2R)-1-([(7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]술파닐프로판-2-일]카르바메이트 (410 mg, 35%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-([(7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]술파닐프로판-2-일]카르바메이트 (760 mg, 1.8 mmol, 1 당량), tert-부틸 카르바메이트 (321 mg, 2.7 mmol, 1.5 당량) 및 tert-부틸 카르바메이트 (321 mg, 2.7 mmol, 1.5 당량), Cs2CO3 (1788 mg, 5.5 mmol, 3 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (167 mg, 0.18 mmol, 0.1 당량) 및 Xantphos (211 mg, 0.37 mmol, 0.2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (5 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[6-(([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필]술파닐메틸)-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-일]카르바메이트 (414 mg, 50%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[6-(([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필]술파닐메틸)-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-일]카르바메이트 (400 mg, 0.89 mmol, 1 당량) 및 4M HCl(기체)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (5 mL) 중 6-(([(2R)-2-아미노프로필]술파닐메틸)-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (270 mg, 1.1 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (350 mg, 1.1 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIEA (1110 mg, 8.6 mmol, 8 당량) 및 HATU (612 mg, 1.6 mmol, 1.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내 30%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-([(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]술파닐프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (350 mg, 58%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-([(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메틸]술파닐프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (330 mg, 0.59 mmol, 1 당량), RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (98.6 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (383 mg, 1.2 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 30%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-16-옥소-12-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20,24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (202 mg, 65%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-16-옥소-12-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (40 mg, 0.08 mmol, 1 당량) 및 4M HCl(기체)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (60 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 10분 내 21% B에서 38% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 11.4)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-16-온 (22.7 mg, 69%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=424.10. NMR:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.76 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.06 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 2.95 (dd, J = 12.2, 2.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.10 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 18: 화합물 56의 합성
Figure pct00050
DMF(10 mL) 중 4-클로로-7-메톡시-6-니트로퀴나졸린 (1.4 g, 5.8 mmol, 1 당량)의 용액을 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (1.02 g, 5.8 mmol, 1 당량)로 처리한 다음, NaH (11 mg, 0.5 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 2시간 동안 첨가하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (3 : 7)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (1.5 g, 68%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MeOH (20 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(7-메톡시-6-니트로퀴나졸린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (1.6 g, 4.2 mmol, 1 당량) 및 팔라듐 (319 mg, 3 mmol, 0.7 당량)의 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (900 mg, 61%)를 담황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (450 mg, 1.3 mmol, 1 당량) 및 TFA (2.5 mL)의 용액을 공기 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM(20 mL) 중 4-[(2S)-2-아미노프로폭시]-7-메톡시퀴나졸린-6-아민 (500 mg, 2.0 mmol, 1 당량)의 용액을 DIEA (1.6 g, 12.1 mmol, 6 당량)로 처리하고, 이어서 HATU (1.2 g, 3 mmol, 1.5 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (724 mg, 2.2 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5mL) 중에 용해시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 40%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (400 mg, 36%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (400 mg, 0.7 mmol, 1 당량)의 용액을 Cs2CO3 (701 mg, 2.1 mmol, 3 당량)으로 처리한 다음, Xantphos (416 mg, 0.7 mmol, 1 당량) 및 Pd2(dba)3 (329 mg, 0.4 mmol, 0.5 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 50%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(12R)-21-메톡시-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,16,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]-N-메틸카르바메이트 (160 mg, 43%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
포름산 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[(12R)-21-메톡시-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,16,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]-N-메틸카르바메이트 (50 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 용액을 공기 분위기 하에 40℃에서 1시간 동안 처리하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3를 사용하여 pH 6으로 중화시켰다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30*150 mm, 5 m; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 10분 내 등용매 17% B에서 35% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 10.8)을 사용하여 정제하여 (12R)-21-메톡시-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,16,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-10-온 (2 mg, 5%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=421.20. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 19: 화합물 57의 합성
Figure pct00051
THF/H2O (3 mL/3 mL) 중 tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-16-옥소-12-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (50 mg, 0.1 mmol, 1 당량), NaIO4 (61.3 mg, 0.29 mmol, 3 당량) 및 RuCl3.H2O (4.3 mg, 0.02 mmol, 0.2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-12,12,16-트리옥소-12람다6-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20,24)]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (42 mg, 79%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-12,12,16-트리옥소-12람다6-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (42 mg, 0.08 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산 (2.1 mL) 중 4M HCl의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (30 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30*150 mm, 5 m; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 8분 내 14% B에서 34% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 8.22)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12람다6-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-12,12,16-트리온 (16.4 mg, 47%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=456.05. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.80 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 20: 화합물 58의 합성
Figure pct00052
tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-16-옥소-12-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (50 mg, 0.10 mmol, 1 당량) 및 AcOH (2.5 mL, 43.6 mmol)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 H2O2(30%) (1.0 mL)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-12,16-디옥소-12람다4-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (40 mg, 77%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 N-[(14R)-7,14-디메틸-12,16-디옥소-12람다4-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]-N-메틸카르바메이트 (40 mg, 0.07 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산 (2.0 mL) 중 4M HCl(기체)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (40mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 정제용 페닐 OBD 칼럼 19*250 mm, 5 m; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 8분 내 10% B에서 26% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 18.61)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12람다4-티아-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-12,16-디온 (8 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=440.10. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.54 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.19 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.1, 2.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 21: 화합물 59의 합성
Figure pct00053
DMF(50mL) 중 3,5-디메틸 4-니트로-1H-피라졸-3,5-디카르복실레이트 (5.4 g, 23.6 mmol, 1 당량)의 용액을 K2CO3 (7.8 g, 56.6 mmol, 2.4 당량)로 실온에서 공기 분위기 하에 처리한 다음, PMBCl (4.43 g, 28.3 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 3,5-디메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-니트로피라졸-3,5-디카르복실레이트 (5 g, 61%)를 백색 액체로서 수득하였다.
EtOH(50mL) 중 3,5-디메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-4-니트로피라졸-3,5-디카르복실레이트 (5 g, 14.3 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 Pd/C (10%, 5.00 g)를 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 3,5-디메틸 4-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3,5-디카르복실레이트 (4 g, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다.
AcOH (50mL) 중 3,5-디메틸 4-아미노-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸-3,5-디카르복실레이트 (3 g, 9.4 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 H2O (1 ml) 중 시안산칼륨 (3.05 g, 37.6 mmol, 4 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 중간체를 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 교반 혼합물에 H2O (6 mL)를 실온에서 공기 분위기 하에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, H2O (3 x 100 mL)로 세척하였다. 백색 고체로서 중간체 (2.5 g)가 수득하였다. MeOH (50mL) 중 교반 중간체 (2.5 g)에 질소 분위기 하에 실온에서 NaOH (0.45 g, 11.274 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 HCl (수성) (2M)을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeOH, 50분 내 20%에서 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,7-디옥소-4H,6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실레이트 (2 g, 64%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
POCl3 (20 mL) 중 메틸 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-5,7-디옥소-4H,6H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실레이트 (2.4 g, 7.266 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 DIEA (7.6 mL, 43.6 mmol, 6.00 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응물을 0℃에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 메틸 5,7-디클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실레이트 (550 mg, 21%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (20mL) 중 메틸 5,7-디클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 1.634 mmol, 1 당량) 및 [(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아민 (370.62 mg, 2.451 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 Cs2CO3 (1065 mg, 3.3mmol, 2 당량), Xantphos (189.10 mg, 0.33 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (150 mg, 0.16 mmol, 0.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 메틸 5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실레이트 (600 mg, 76%)를 백색 고체로서 수득하였다.
THF (10 mL) 및 H2O (3 mL) 중 메틸 5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실레이트 (550 mg, 1.14 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 LiOH (137 mg, 5.7 mmol, 5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH (5 : 1)로 용리시키면서 정제하여 5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실산 (500 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF 중 5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복실산 (350 mg, 0.75 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (211 mg, 0.9 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 HATU (569 mg, 1.5 mmol, 2 당량) 및 DIEA (580 mg, 4.5 mmol, 6 당량)를 공기 분위기 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (400 mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (20mL) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-5-클로로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-7-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노피라졸로[4,3-d]피리미딘-3-카르복스아미드 (500 mg, 0.73 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (475 mg, 1.5 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (67mg, 0.073 mmol, 0.1 당량) 및 Xantphos (84 mg, 0.15 mmol, 0.2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 (14R)-19-[(4-메톡시페닐)메틸]-21-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노-7,14-디메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,18,19,22,23-노나아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,20(24),21-옥타엔-16-온 (350 mg, 74%)을 황색 고체로서 수득하였다.
(14R)-19-[(4-메톡시페닐)메틸]-21-([(4-메톡시페닐)메틸](메틸)아미노-7,14-디메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,18,19,22,23-노나아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,20(24),21-옥타엔-16-온 (35 mg, 0.054 mmol, 1 당량) 및 TFA (3.5 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물에 H2SO4 (30 uL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.)를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3+0.05%NH3H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 10분 내 12% B에서 30% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 14.43)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,18,19,22,23-노나아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,20(24),21-옥타엔-16-온) (6.8 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=409.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.58 (s, 1H), 8.92 (d, J = 16.4 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 - 7.12 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.27 (s, 3H), 4.13 - 4.01 (m, 1H), 3.77 - 3.55 (m, 2H), 3.08 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 22: 화합물 60의 합성
Figure pct00054
THF (20 mL) 중 DIAD (2.71 g, 13.4 mmol, 1.5 당량) 및 PPh3 (7.02 g, 26.8 mmol, 3 당량)의 교반 용액/혼합물에 6-브로모퀴놀린-4-올 (2 g, 8.93 mmol, 1 당량) 및 (tert-부톡시카르보닐)[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]아미닐 (2.33 g, 13.4 mmol, 1.5 당량)을 질소 분위기 하에 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 [(2R)-1-[(6-브로모퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일](tert-부톡시카르보닐)아미닐 (2.0 g, 59%)을 무색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (2 g, 5.25 mmol, 1 당량), tert-부틸 카르바메이트 (0.04 g, 0.31 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3 (480.36 mg, 0.53 mmol, 0.1 당량), Xantphos (30.27 mg, 0.05 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (3418.25 mg, 10.49 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 110℃에서 밤새 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (5 x 3 mL)로 세척하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 10%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]퀴놀린-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (1.80 g, 82%)를 무색 오일로서 수득하였다.
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]퀴놀린-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (100 mg, 0.24 mmol, 1 당량)의 교반 용액/혼합물에 TFA (0.25 mL)를 공기 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 공기 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (20 mL) 중 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (1353.45 mg, 4.14 mmol, 1 당량) 및 HATU (2362.56 mg, 6.21 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (1606.13 mg, 12.43 mmol, 3 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 4-[(2R)-2-아미노프로폭시]퀴놀린-6-아민 (0.9 g, 4.14 mmol, 1 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 1,4-디옥산 (3 x 3 mL)으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 10%에서 70% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (500 mg, 23%)를 황색 조 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (290 mg, 0.55 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (359.27 mg, 1.10 mmol, 2 당량)의 교반 용액/혼합물에 디옥산 (13 mL) 및 Pd2(dba)3 (50.49 mg, 0.06 mmol, 0.1 당량)를 공기 분위기 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (5 x 3 mL)로 세척하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,18-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (180 mg, 67%)를 황색 시럽으로서 수득하였다.
DCM (4 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,18-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (170 mg, 0.35 mmol, 1 당량)의 용액/혼합물을 공기 분위기 하에 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL,4N) 중 HCl (기체)을 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (120mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 정제용 페닐 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유량: 25 mL/분; 구배: 8분 내 6% B에서 21% B, 21% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 9.68; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,18-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-10-온 (56 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(ES,m/z): [M+H]+=390.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.23 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 65.5, 5.8 Hz, 2H), 8.08 - 7.77 (m, 2H), 7.56 (dt, J = 9.2, 3.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 23: 화합물 61의 합성
Figure pct00055
1,4-디옥산 (15 mL) 중 4-브로모퀴놀린-6-아민 (1 g, 4.483 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-아미노프로판-2-일]카르바메이트 (937.33 mg, 5.38 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액/혼합물에 t-BuBrettPhos PD G3 (406.37 mg, 0.45 mmol, 0.1 당량) 및 BrettPhos (240.63 mg, 0.45 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (2921.19 mg, 8.97 mmol, 2 당량)를 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH3.H2O), 15분 내 10%에서 90% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-아미노퀴놀린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바메이트 (158 mg, 11%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-아미노퀴놀린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바메이트 (170 mg, 0.54 mmol, 1 당량)의 용액/혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 3분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 TFA (1 mL)를 1분에 걸쳐 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (2 mL) 중 N4-[(2R)-2-아미노프로필]퀴놀린-4,6-디아민 (93 mg, 0.430 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (70.25 mg, 0.22 mmol, 0.5 당량)의 교반 용액/혼합물에 HATU (245.24 mg, 0.65 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (166.72 mg, 1.29 mmol, 3.0 당량)를 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH3.H2O), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노퀴놀린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (110 mg, 49%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (2 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노퀴놀린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (90 mg, 0.17 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (111.71 mg, 0.34 mmol, 2 당량)의 교반 용액/혼합물에 실온에서 XantPhos (19.84 mg, 0.034 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (15.70 mg, 0.017 mmol, 0.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH3.H2O), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-2,4,5,7,11,14,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (52 mg, 62%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
THF 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-2,4,5,7,11,14,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (37 mg, 0.08 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산 (2 mL, 4N) 중 HCl (기체)의 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (30mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3+0.05%NH3H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 10분 내 49% B에서 66% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 4.83)을 사용하여 정제하여 (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-2,4,5,7,11,14,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^{3,6}.0^{5,9}.0^{19,23}]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-10-온 (16.7 mg, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(ES, m/z): [M+H]+=389.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.32 (td, J = 6.5, 2.8 Hz, 1H), 3.45 (qd, J = 14.2, 4.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 24: 화합물 62의 합성
Figure pct00056
DMF (10 mL) 중 1-클로로-7-니트로이소퀴놀린 (1 g, 4.794 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (0.84 g, 4.8mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (0.13 g, 5.3 mmol, 1.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(7-니트로이소퀴놀린-1-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (300 mg, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(7-니트로이소퀴놀린-1-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (250 mg, 0.72 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (3 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM(10 mL) 중 (2R)-1-[(7-니트로이소퀴놀린-1-일)옥시]프로판-2-아민 (200 mg, 0.81 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (291 mg, 0.9 mmol, 1.1 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 DIEA (0.70 mL, 4 mmol, 5 당량) 및 HATU (461 mg, 1.2 mmol, 1.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(6-클로로-3-([(2R)-1-[(7-니트로이소퀴놀린-1-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (250 mg, 56%)를 황색 고체로서 수득하였다.
EtOH (10 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-3-([(2R)-1-[(7-니트로이소퀴놀린-1-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (370 mg, 0.67 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 Fe (186 mg, 3.3 mmol, 5 당량) 및 NH4Cl (178 mg, 3.3 mmol, 5 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(7-아미노이소퀴놀린-1-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (300 mg, 86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(7-아미노이소퀴놀린-1-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (270 mg, 0.5 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (669 mg, 2.1 mmol, 4 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (94 mg, 0.10 mmol, 0.2 당량) 및 Xantphos (119 mg, 0.21 mmol, 0.4 당량을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (180mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30*150 mm, 5 m; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 8분 내에 33% B에서 50% B; 파장: 254 nm/220 nm; RT1(분): 8.37)을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,16-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (150 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,16-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (50 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4M HCl (기체)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.)를 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (50mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30*150 mm, 5 m; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 8분 내 27% B에서 47% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 6.2)을 사용하여 정제하여 (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,16-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-10-온 (37 mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=390.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (td, J = 9.0, 8.5, 3.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.67 (dd, J = 10.6, 3.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.5, 3.1 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 25: 화합물 63의 합성
Figure pct00057
THF (50mL) 중 6-클로로-1,7-나프티리딘-4-올 (2 g, 11.1 mmol, 1 당량) 및 (tert-부톡시카르보닐)[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]아미닐 (4.8 g, 27.7 mmol, 2.5 당량)의 교반 혼합물에 DIAD (6.7 g, 33.2 mmol, 3 당량) 및 PPh3 (8.7 g, 33.2 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 (tert-부톡시카르보닐)[(2R)-1-[(6-클로로-1,7-나프티리딘-4-일)옥시]프로판-2-일]아미닐 (1.3 g, 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (30mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-클로로-1,7-나프티리딘-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (1.7 g, 5.03 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 카르바메이트 (1.2 g, 10.1 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(OAc)2 (113 mg, 0.5 mmol, 0.1 당량), Xphos (6 mg, 0.012 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (3.28 g, 10.1 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,7-나프티리딘-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (1 g, 47%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM (12mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,7-나프티리딘-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (600 mg, 1.4 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (3.00 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (20mL) 중 4-[(2R)-2-아미노프로폭시]-1,7-나프티리딘-6-아민 (300 mg, 1.38 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (449 mg, 1.4 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 HATU (1.6 g, 4.1 mmol, 3 당량) 및 DIEA (1.07 g, 8.25 mmol, 6 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (350 mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10mL) 중 tert-부틸 N-(3-{[(2R)-1-[(6-아미노-1,7-나프티리딘-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일}-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (300 mg, 0.57 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (371 mg, 1.14 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 XantPhos (66 mg, 0.11 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (52 mg, 0.057 mmol, 0.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,18,21-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^{3,6}.0^{5,9}.0^{19,23}]펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (150 mg, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM (1mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,18,21-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (50 mg, 0.1 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 중 4 N HCl(기체) (4 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,18,21-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-10-온 히드로클로라이드 (19.7 mg, 43%)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=391.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.33 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.51 - 4.42 (m, 2H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
실시예 26: 화합물 64의 합성
Figure pct00058
DMF (10 mL) 중 3-브로모퀴놀린-5-올 (2 g, 9.0 mmol, 1 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 5분 동안 NaH (214 mg, 9.0 mmol, 1 당량)로 처리한 다음, tert-부틸 (4R)-4-메틸-2,2-디옥소-1,2람다6,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 (106 mg, 0.45 mmol, 1 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 H2SO4 (4 mL)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 물/얼음 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염 용액 (3 x 100 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. tert-부틸 N-[(2R)-1-[(3-브로모퀴놀린-5-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (3.3 g, 96%)를 흑색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
1,4-디옥산 (30 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(3-브로모퀴놀린-5-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (3.3 g, 8.5 mmol, 1 당량) 및 디세슘 (1+) 카르보네이트 (5.6 g, 17.0 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 tert-부틸 카르바메이트 (2.0 g, 17.0 mmol, 2 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.9 g, 0.85 mmol, 0.1 당량), Xantphos (1 g, 1.7 mmol, 0.2 당량)를 아르곤 분위기 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 95℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (7 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-((3-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]퀴놀린-5-일옥시) 프로판-2-일]카르바메이트 (3.4 g, 96%)를 흑색 고체로서 수득하였다.
DCM (24 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-((3-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]퀴놀린-5-일옥시) 프로판-2-일]카르바메이트 (3.3 g, 7.9 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 TFA (12 mL)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 조 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM(10 mL) 중 5-[(2R)-2-아미노프로폭시]퀴놀린-3-아민 (100 mg, 0.5 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (150 mg, 0.5 mmol, 1 당량), HATU (263 mg, 0.7 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 TEA (140 mg, 1.4 mmol, 3 당량)를 실온에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH (9 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(3-아미노퀴놀린-5-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (100 mg, 41%)를 황색 녹색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(3-아미노퀴놀린-5-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (90 mg, 0.17 mmol, 1 당량) 및 Xantphos (19.8 mg, 0.03 mmol, 0.2 당량)의 교반 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (15.7 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 조 생성물을 역상 플래쉬에 의해 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,20-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^ {3,6}.0^ {5,9}.0^ {19,23}]펜타코사
1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (55 mg, 66%)를 백색 고체로서 수득하였다.
THF (5 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,20-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^ (3,6.0^ (5,9.0^ (19,23) 펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (70 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 진한 HCl (3 mL)을 실온에서 아르곤 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (50 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 정제용 OBD C18 칼럼 30*150 mm, 5 m; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 10분 내 14% B에서 32% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 11.25)을 사용하여 정제하여 (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,20-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^ (3,6.0^ (5,9.0^ (19,23) 펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-10-온 (21 mg, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=390.15. NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.59 - 9.52 (m, 1H), 8.82 - 8.68 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.21 (dd, J = 10.1, 6.2 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 27: 화합물 65의 합성
Figure pct00059
THF 중 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,18,19,22,23-노나아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,20(24),21-옥타엔-16-온 (100 mg, 0.25 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (239 mg, 0.74 mmol, 3 당량)의 교반 혼합물에 MeI (42 mg, 0.3 mmol, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 조 물질(50 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건: (칼럼: 엑스셀렉트 CSH C18 OBD 칼럼 30*150mm 5 μm, n; 이동상 A: 물 (0.1%FA), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 8분 내 18% B에서 36% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 9.00/11.68)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14,19-트리메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,18,19,22,23-노나아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,20(24),21-옥타엔-16-온 (3.2 mg, 3 %)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+= 423.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.67 (m, 2H), 4.26 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 4.04 (ddt, J = 8.7, 6.5, 3.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 28: 화합물 66의 합성
Figure pct00060
2-프로판올 (5 mL) 중 4-클로로-6-니트로퀴나졸린 (1 g, 4.77 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-아미노프로판-2-일]카르바메이트 (831.36 mg, 4.77 mmol, 1 당량)의 교반 용액/혼합물에 TEA (1931.26 mg, 19.08 mmol, 4 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바메이트 (1.6 g, 97%)를 무색 오일로서 수득하였다.
DCM (10 mL) 중 (2R)-N1-(6-니트로퀴나졸린-4-일)프로판-1,2-디아민 (900 mg, 3.66 mmol, 1 당량)의 교반 용액/혼합물에 TFA (2 mL)를 0℃에서 여러 부분으로 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (20 mL) 중 (2R)-N1-(6-니트로퀴나졸린-4-일)프로판-1,2-디아민 (640 mg, 2.588 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (845.73 mg, 2.59 mmol, 1 당량)의 교반 용액/혼합물에 HATU (1476.29 mg, 3.88 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (1003.62 mg, 7.76 mmol, 3 당량)를 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 9)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-(6-클로로-3-([(2R)-1-[(6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (1.4 g, 97%)를 황색 고체로서 수득하였다.
EtOH (20 mL) 및 H2O (4 mL) 중 tert-부틸 N-(6-클로로-3-([(2R)-1-[(6-니트로퀴나졸린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바모일이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (1.6 g, 2.88 mmol, 1 당량) 및 Fe (803.55 mg, 14.39 mmol, 5 당량)의 교반 용액/혼합물에 NH4Cl (769.67 mg, 14.39 mmol, 5 당량)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH (3 x 10 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (400 mg, 26%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (8 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노퀴나졸린-4-일)아미노]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (420 mg, 0.80 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (520.32 mg, 1.60 mmol, 2 당량)의 교반 용액/혼합물에 Pd2(dba)3 (73.12 mg, 0.08 mmol, 0.1 당량) 및 XantPhos (92.41 mg, 0.16 mmol, 0.2 당량)를 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 1,4-디옥산 (5 x 3 mL)으로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-2,4,5,7,11,14,16,18-옥타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (70 mg, 18%)를 백색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-2,4,5,7,11,14,16,18-옥타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (67 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 교반 용액/혼합물에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 (4 mL, 4N) 중 HCl (기체)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (58mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3+0.05%NH3H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 10분 내 49% B에서 66% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 4.83)을 사용하여 정제하여 (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-2,4,5,7,11,14,16,18-옥타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-10-온 (36.7 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(ES,m/z): [M+H]+=390.00. NMR: 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 9.36 (dd, J = 2.5, 1.0 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.51 (tt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.3, 3.0 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 0.89 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 29: 화합물 67의 합성
Figure pct00061
DMF (5 ml) 중 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (200 mg, 0.9 mmol, 1 당량) 및 6-{[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸}-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (266 mg, 1.1 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 HATU (539 mg, 1.4 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (244 mg, 1.9 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 30%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (170 mg, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (3 ml) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복스아미드 (140 mg, 0.3 mmol, 1 당량)의 용액을 t-BuOK (73.3 mg, 0.7 mmol, 2 당량)로 질소 분위기 하에 실온에서 5분 동안 처리한 다음, 실온에서 BrettPhos Pd G3 (29.6 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량) 및 BrettPhos (17.5 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 (14R)-7,14,18-트리메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,23,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-16-온 (32.5 mg, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=393.10 . NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.87 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 30: 화합물 68의 합성
Figure pct00062
DMF (20 mL) 중 6-브로모이소퀴놀린-4-올 (1 g, 4.4 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (214 mg, 5.3 mmol, 1.2 당량, 오일 중 60%)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 5분 동안 교반하였다. DMF (5 mL) 중 tert-부틸 (4R)-4-메틸-2,2-디옥소-1,2람다6,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 (523 mg, 0.22 mmol, 1 당량)의 교반 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 물/DCM (1:1, 20 mL) 중 20% H2SO4을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 NaHCO3 (30 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모이소퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (1 g, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모이소퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (960 mg, 2.5 mmol, 1 당량) 및 BocNH2 (589 mg, 5.0 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (9.6 mg, 0.01 mmol, 0.2 당량), Xantphos (12.4 mg, 0.02 mmol, 0.4 당량) 및 Cs2CO3 (1.6 g, 5.0 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 20분 내 20%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]이소퀴놀린-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (640 mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (7 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]이소퀴놀린-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (640 mg, 1.5 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (1.4 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (5 mL) 중 4-[(2R)-2-아미노프로폭시]이소퀴놀린-6-아민 (320 mg, 1.4 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (481 mg, 1.4 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 HATU (1.68 g, 4.4 mmol, 3 당량) 및 DIEA (1.14 g, 8.8 mmol, 6 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 10분 내 물 중 MeCN 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노이소퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (550 mg, 71%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노이소퀴놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (530 mg, 1.0 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (656 mg, 2.0 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (92 mg, 0.1 mmol, 0.1 당량) 및 Xantphos (92 mg, 0.2 mmol, 0.2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeCN (3 x 5 mL)으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,17-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (350 mg, 70%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,17-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (170 mg, 0.34 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4M HCl(기체)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30*150 mm, 5 m; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 8분 내 23% B에서 43% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 6.12를 사용하여 정제하였다: (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,17-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-10-온 (63 mg, 46%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=390.10. NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.79 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.37 (qd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 10.2, 6.5 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 31: 화합물 69의 합성
Figure pct00063
THF (10 mL) 중 2-아미노퀴놀린-8-올 (1 g, 6.243 mmol, 1 당량) 및 PPh3 (3275.05 mg, 12.49 mmol, 2 당량)의 교반 용액/혼합물에 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (1640.96 mg, 9.36 mmol, 1.5 당량)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 상기 혼합물에 DIAD (2524.85 mg, 12.49 mmol, 2 당량)를 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 10%에서 90% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(2-아미노퀴놀린-8-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (400 mg, 20%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(2-아미노퀴놀린-8-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (530 mg, 1.67 mmol, 1 당량)의 용액/혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 TFA (1 mL)를 0℃에서 1분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (4 mL) 중 8-[(2R)-2-아미노프로폭시]퀴놀린-2-아민 (315 mg, 1.450 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (473.71 mg, 1.45 mmol, 1 당량)의 교반 용액/혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 HATU (826.89 mg, 2.18 mmol, 1.5 당량) 및 TEA (440.13 mg, 4.35 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH3.H2O), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(2-아미노퀴놀린-8-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (740 mg, 97%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (6 mL) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(2-아미노퀴놀린-8-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (300 mg, 0.57 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (371.66 mg, 1.14 mmol, 2 당량)의 교반 용액/혼합물에 XantPhos (66.00 mg, 0.11 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (52.23 mg, 0.06 mmol, 0.1 당량)를 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (5 x 3 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% NH3.H2O), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,22-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (240 mg, 86%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 mL, 4 N) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,22-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (150 mg, 0.31 mmol, 1 당량) 및 HCl (기체)의 용액/혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (110mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10mmol/L NH4HCO3+0.05%NH3H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 10분 내 49% B에서 66% B; 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 4.83)을 사용하여 정제하여 (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,22-헥사아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(21),3,6,8,15,17,19,22,24-노나엔-10-온 (24.7 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:(ES,m/z): [M+H]+=390.00.NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.22 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 32: 화합물 71의 합성
Figure pct00064
DMF (5 mL) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (300 mg, 1.2 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (351 mg, 1.5 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 HATU (946 mg, 2.5 mmol, 2 당량) 및 DIEA (804 mg, 6.2 mmol, 5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 30%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (340 mg, 59%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (2 mL) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (190 mg, 0.4 mmol, 1 당량) 및 Pd2(dba)3 (37 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Xantphos (47 mg, 0.08 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (270 mg, 0.8 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. (14R)-7,14-디메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21-옥타엔-16-온 (21 mg, 13%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=378.10 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.17 - 4.07 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 33: 화합물 72의 합성
Figure pct00065
EtOH(20mL) 중 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민 (1 g, 4.9 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (2.4 g, 15.7 mmol, 1.6 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 20분 내 30%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 에틸 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (253 mg, 16%)를 황색 고체로서 수득하였다.
THF/H2O (20mL/5mL) 중 에틸 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (252 mg, 0.80 mmol, 1 당량) 및 LiOH (57.6 mg, 2.4 mmol, 3 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 수지를 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (204 mg, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF(10 mL) 중 6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (170 mg, 0.59 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (153 mg, 0.65 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIEA (614 mg, 4.8 mmol, 8 당량) 및 HATU (338 mg, 0.89 mmol, 1.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 25분 내에 35%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (180 mg, 60%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (5mL) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (180 mg, 0.36 mmol, 1 당량), RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (29.9 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (233 mg, 0.72 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9분 내 11% B에서 31% B, 31% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 10.38; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (14R)-21-메톡시-7,14,18-트리메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,22,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (32.3 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=423.15 HNMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.11 (s, 4H), 3.57 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.26 - 1.19 (m, 3H).
실시예 34: 화합물 73의 합성
Figure pct00066
EtOH(20mL) 중 5-브로모피라진-2,3-디아민 (1 g, 5.3 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (1.3 g, 8.5 mmol, 1.6 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 60%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 에틸 8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (280 mg, 18%)를 황색 고체로서 수득하였다.
THF (12mL) 중 에틸 8-아미노-6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (380 mg, 1.6 mmol, 1 당량) 및 H2O (3 mL)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 LiOH (151 mg, 6.3 mmol, 4 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 수지를 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 8-아미노-6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (225 mg, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (5mL) 중 8-아미노-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (205 mg, 0.8 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (281 mg, 1.2 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 DIEA (515 mg, 4 mmol, 5 당량) 및 HATU (606 mg, 1.6 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 30%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 8-아미노-N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (321 mg, 85%)를 적색 고체로서 수득하였다.
디옥산 (5mL) 중 8-아미노-N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.32 mmol, 1 당량) 및 RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (132 mg, 0.16 mmol, 0.5 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Cs2CO3 (309 mg, 0.95 mmol, 3 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 60%에서 70% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 정제용 페닐 OBD 칼럼, 19*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 50 mL/분; 구배: 8분 내 16% B에서 33% B, 33% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 7.05; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (14R)-21-아미노-7,14-디메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,22,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (5.7 mg, 4.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=394.15 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 4.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 1.26 - 1.17 (m, 3H).
실시예 35: 화합물 74의 합성
Figure pct00067
EtOH(20mL) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (2 g, 8 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (2.1 g, 12.6 mmol, 1.6 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 50%에서 65% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 에틸 6,8-디브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (440 mg, 15%)를 황색 오일로서 수득하였다.
THF (6 mL) 중 에틸 8-아미노-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (620 mg, 2.1 mmol, 1 당량) 및 H2O (3 mL)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 LiOH (435 mg, 10 mmol, 5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수지를 사용하여 pH 7로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, MeOH (10 x 4 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 8-아미노-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (500 mg, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (5mL) 중 8-아미노-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (200 mg, 0.74mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (208 mg, 0.886 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 DIEA (477 mg, 3.7 mmol, 5 당량) 및 HATU (561 mg, 1.5 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 40%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 8-아미노-N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (200 mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
디옥산 중 8-아미노-N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (270 mg, 0.55 mmol, 1 당량) 및 Pd2(dba)3 (50 mg, 0.055 mmol, 0.1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Xantphos (64 mg, 0.11 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (360 mg, 1.1 mmol, 2 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 정제용 페닐 OBD 칼럼, 19*250 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 50 mL/분; 구배: 8분 내 20% B에서 37% B, 37% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 6.28; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (14R)-21-아미노-7,14,18-트리메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,22,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (14.6 mg, 6.2%)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=408.15 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 36: 화합물 75의 합성
Figure pct00068
DMF (5 ml) 중 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (200 mg, 0.9 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (268 mg, 1.1 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIEA (981 mg, 7.6 mmol, 8 당량) 및 HATU (541 mg, 1.4 mmol, 1.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 10%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (300 mg, 73%)를 갈색 황색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (3 ml) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.35 mmol, 1 당량), Pd2(dba)3 (32 mg, 0.04 mmol, 0.1 당량), Xantphos (40 mg, 0.07 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (228 mg, 0.7 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 110℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 쉴드 RP18 OBD 칼럼 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분 mL/분; 구배: 등용매 파장: 254 nm/220 nm nm; RT1(분): 12.07)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14,18-트리메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5,8,10(25),17,19,21 옥타엔-16-온 (43.1 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS:[M+H]+ =392.30 HNMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.80 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
실시예 37: 화합물 76의 합성
Figure pct00069
EtOH (100mL) 중 3,5-디브로모피라진-2-아민 (10 g, 39.5 mmol, 1 당량) 및 메틸아민 (24.6 g, 198mmol, 5 당량, 물 중 25%)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 6-브로모-N2-메틸피라진-2,3-디아민 (7.1 g, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다.
EtOH(50mL) 중 6-브로모-N2-메틸피라진-2,3-디아민 (2 g, 9.9 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (2.4 g, 15.8 mmol, 1.6 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (2 : 1)로 용리시키면서 정제하여 에틸 6-브로모-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (1.6 g, 54%)를 황색 고체로서 수득하였다.
물 중 에틸 6-브로모-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.672 mmol, 1 당량) 및 THF/H2O (9 mL/3mL)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 LiOH (120 mg, 5 mmol, 3 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 수지를 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 6-브로모-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (340 mg, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DMF (5mL) 중 6-클로로-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (150 mg, 0.66 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (195.30 mg, 0.830 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 DIEA (357 mg, 2.8 mmol, 5 당량) 및 HATU (420 mg, 1.1 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 50%에서 70% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-클로로-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (193 mg, 65%)를 적색 고체로서 수득하였다.
디옥산 (5mL) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-2-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (150 mg, 0.31 mmol, 1 당량) 및 RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (26 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Cs2CO3 (200 mg, 0.6 mmol, 2 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 50%에서 60% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 55%에서 66% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,19,22,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (12.5 mg, 10%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=408.00 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.58 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.26 - 1.17 (m, 3H).
실시예 38: 화합물 77의 합성
Figure pct00070
EtOH(20mL) 중 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민 (1 g, 4.9 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (1.2 g, 7.8 mmol, 1.6 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 40%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 에틸 6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (224 mg, 15%)를 황색 고체로서 수득하였다.
THF (5mL) 중 에틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (120 mg, 0.44 mmol, 1 당량)의 용액을 H2O (1 mL)로 2분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 처리한 다음, LiOH (31.9 mg, 1.33 mmol, 3 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 수지를 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH (4 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (95 mg, 88%)을 황색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (5mL) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (78 mg, 0.32 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (113 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 HATU (245 mg, 0.64 mmol, 2 당량) 및 DIEA (208 mg, 1.6 mmol, 5 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 10분 내 50%에서 65% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일) 메톡시]프로판-2-일]-6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (66 mg, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다.
디옥산 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일) 메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (66 mg, 0.12 mmol, 1 당량) 및 RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (10.2 mg, 0.01 mmol, 0.1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 Cs2CO3 (79 mg, 0.24 mmol, 2 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 정제용 C18 OBD 칼럼, 30*100 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 10분 내 25% B에서 38% B, 38% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 9.8; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14-디메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,22,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (10.3 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=379.00 NMR:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 1.22 (s, 3H).
실시예 39: 화합물 78의 합성
Figure pct00071
EtOH(50mL) 중 6-브로모-N2-메틸피라진-2,3-디아민 (2 g, 9.9 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (2.6 g, 15.8 mmol, 1.6 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 에틸 6-브로모-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (1.3 g, 44%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
THF/H2O (20mL/5mL) 중 에틸 6-브로모-2-메틸-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.6 mmol, 1 당량) 및 LiOH (191 mg, 8.0 mmol, 5 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 수지를 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 회백색 고체로서 6-브로모-2-메틸-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (310 mg, 68%)을 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (5mL) 중 6-브로모-2-메틸-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (150 mg, 0.53 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (185 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIEA (544 mg, 4.2 mmol, 8 당량) 및 HATU (300 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 5%에서 70% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-2-메틸-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (182 mg, 69%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (5mL) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-2-메틸-8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (162 mg, 0.32 mmol, 1 당량), RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (26.9 mg, 0.03 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3 (210 mg, 0.64 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물 (5mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 (140 mg)을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: 엑스브리지 정제용 OBD C18 칼럼, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (0.05%NH3.H2O), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 10분 내 12% B에서 26% B, 26% B; 파장: 220/254 nm; RT1(분): 14.27; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (14R)-7,14,18-트리메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,6,7,15,19,22,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (15.4 mg, 11.29%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+= 422.20 HNMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.80 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 3.60 - 3.54 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 40: 화합물 79의 합성
Figure pct00072
MeOH (200 mL) 중 3-플루오로-4-니트로벤조산 (20 g, 108 mmol, 1 당량) 및 H2SO4 (3 mL)의 용액을 아르곤 분위기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.)를 사용하여 pH 7로 염기성화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (19.7 g, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
EtOH (200mL) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (17.2 g, 86.4 mmol, 1 당량) 및 Et3N (26.2 g, 259 mmol, 3 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 메탄아민 히드로클로라이드 (11.7 g, 173 mmol, 2 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (2 : 1)로 용리시키면서 정제하여 메틸 3-(메틸아미노)-4-니트로벤조에이트 (16.3 g, 90%)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
100 mL MeOH 중 메틸 3-(메틸아미노)-4-니트로벤조에이트 (16.3 g, 77.5 mmol, 1 당량)의 용액에 250 mL 둥근 바닥 플라스크에서 Pd/C (10%, 0.1 g)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 수소화시키고, 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트 (12.5 g, 89%)를 회색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM (100mL) 중 메틸 4-아미노-3-(메틸아미노)벤조에이트 (8.4 g, 46.6 mmol, 1 당량) 및 Br2 (8.9 g, 55.9 mmol, 1.2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 30분 내 20%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 메틸 4-아미노-3-브로모-5-(메틸아미노)벤조에이트 (3.8 g, 32%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
메틸 4-아미노-3-브로모-5-(메틸아미노) 벤조에이트 (3.8 g, 14.8 mmol, 1 당량) 및 HCl (6M) (40 mL)의 교반 용액에 H2O (20mL) 중 NaNO2 (1.5 g, 22.2 mmol, 1.5 당량)를 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.)를 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 메틸 7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복실레이트 (4 g, 99%)를 갈색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (50mL) 중 메틸 7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-카르복실레이트 (4.5 g, 16.7 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 LiAlH4 (10.0 mL, 25.0 mmol, 1.5 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 3)로 용리시키면서 정제하여 (7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일) 메탄올 (3.3 g, 81%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
DCM (50mL) 중 (7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일) 메탄올 (3 g, 12.4 mmol, 1 당량) 및 DIEA (4.8 g, 37.2 mmol, 3 당량)의 교반 용액에 메탄술폰산 무수물 (3.2 g, 18.5 mmol, 1.5 당량)을 아르곤 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. (7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일) 메틸 메탄 술포네이트 (4.0 g, 99%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (50mL) 중 (7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일) 메틸 메탄술포네이트 (4.2 g, 13.1 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (2.8 g, 15.7 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 0℃에서 NaH (0.79 g, 19.7 mmol, 1.5 당량, 60%)를 여러 부분으로 첨가하였다. 상기 혼합물에 TBAI (0.48 g, 1.3 mmol, 0.1 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 물/얼음으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (4.2 g, 80%)를 분홍색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (50mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(7-브로모-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일) 메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (4.2 g, 10.5 mmol, 1 당량), tert-부틸 카르바메이트 (1.9 g, 15.8 mmol, 1.5 당량) 및 Cs2CO3 (6.9 g, 21.0 mmol, 2.0 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (0.96 g, 1.1 mmol, 0.1 당량) 및 Xantphos (1.2 g, 2.1 mmol, 0.2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (2 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-((7-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일메톡시)프로판-2-일]카르바메이트 (4.3 g, 93%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-((7-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일메톡시)프로판-2-일]카르바메이트 (2 g, 4.6 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산 (50 mL) 중 4 N HCl의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
EtOH(50mL) 중 5-브로모-3-메톡시피라진-2-아민 (2 g, 9.8 mmol, 1 당량) 및 에틸 2-클로로-3-옥소프로파노에이트 (2.4 g, 15.7 mmol, 1.6 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 30분 내 40%에서 90% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 에틸 6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (854 mg, 29%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
THF/H2O (20mL/5mL) 중 에틸 6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실레이트 (854 mg, 2.8 mmol, 1 당량) 및 LiOH (204 mg, 8.5 mmol, 3 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 다우엑스 50WX8-200 이온-교환 수지로 중화시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (689 mg, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF (20mL) 중 6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복실산 (500 mg, 1.8 mmol, 1 당량) 및 6-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-4-아민 (475 mg, 2.0 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIEA (1900 mg, 14.7 mmol, 8 당량) 및 HATU (1048 mg, 2.7 mmol, 1.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 25분 내 35%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (330 mg, 37%)를 회백색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10mL) 중 N-[(2R)-1-[(7-아미노-3-메틸-1,2,3-벤조트리아졸-5-일)메톡시]프로판-2-일]-6-브로모-8-메톡시이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복스아미드 (300 mg, 0.61 mmol, 1 당량), Pd2(dba)3 (56.1 mg, 0.06 mmol, 0.1 당량), Xantphos (70.9 mg, 0.12 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (399 mg, 1.2 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9분 내 11% B에서 31% B, 31% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 10.38; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (14R)-21-메톡시-7,14-디메틸-12-옥사-2,5,6,7,15,19,22,24-옥타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(4,8.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4(8),5,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (36.6 mg, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=409.05 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.14 (s, 4H), 3.59 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 1.26 - 1.18 (m, 3H).
실시예 41: 화합물 80의 합성
Figure pct00073
THF (100ml) 중 6-브로모신놀린-4-올 (5 g, 22.2 mmol, 1 당량), (tert-부톡시카르보닐)[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]아미닐 (5.0 g, 28.9 mmol, 1.3 당량) 및 PPh3 (7.6 g, 28.9 mmol, 1.3 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 DIAD (6.3 g, 31.1 mmol, 1.4 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 10)로 용리시키면서 정제하여 [(2R)-1-[(6-브로모신놀린-4-일)옥시]프로판-2-일](tert-부톡시카르보닐)아미닐 (7.3 g, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (50 ml) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모신놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바메이트 (3 g, 7.8 mmol, 1 당량), tert-부틸 카르바메이트 (1.1 g, 9.4 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3 (718 mg, 0.79 mmol, 0.1 당량), Xantphos (908 mg, 1.6 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (5.1 g, 15.7 mmol, 2 당량)의 용액을 아르곤 분위기 하에 110 ℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (10 mmol/L NH4HCO3), 30분 내 5%에서 95% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]신놀린-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (1.4 g, 41%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM(40mL) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]신놀린-4-일옥시)프로판-2-일]카르바메이트 (1.3 g, 3.0 mmol, 1 당량) 및 TFA (10 mL)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DCM(50mL) 중 4-[(2R)-2-아미노프로폭시]신놀린-6-아민 (600 mg, 2.7 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (898 mg, 2.7 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 DIEA (1065 mg, 8.2 mmol, 3 당량) 및 HATU (1254 mg, 3.3 mmol, 1.2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 40분 내 5%에서 95% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노신놀린-4-일)옥시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (504 mg, 35%)를 황색 오일로서 수득하였다.
디옥산 (10mL) 중 tert-부틸 (R)-(3-((1-((6-아미노신놀린-4-일)옥시)프로판-2-일)카르바모일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트 (100 mg, 0.19 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (124 mg, 0.38 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 RuPhos 팔라다사이클 Gen.3 (15.9 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량)을 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물 (5mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN (0.1% FA), 20분 내 30%에서 70% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,17,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (40 mg, 42%)가 황색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=491.40 HNMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.78 (d, J = 24.9 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
tert-부틸 N-메틸-N-[(12R)-12-메틸-10-옥소-14-옥사-2,4,5,7,11,17,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-24-일]카르바메이트 (30 mg, 0.06 mmol, 1 당량) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4N HCl (기체)의 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. (12R)-12-메틸-24-(메틸아미노)-14-옥사-2,4,5,7,11,17,18-헵타아자펜타시클로[13.6.2.2^(3,6.0^(5,9.0^(19,23)]펜타코사-1(22),3,6,8,15,17,19(23),20,24-노나엔-10-온 (17.6 mg, 70%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+= 391.15 HNMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.38 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.83 (t, J = 43.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.21 (d, J = 10.6 Hz, 4H).
실시예 42: 화합물 96의 합성
Figure pct00074
THF (100 ml) 중 메틸 6-브로모-1H-인다졸-4-카르복실레이트 (5 g, 19.602 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (705.63 mg, 29.403 mmol, 1.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반 혼합물에 SEMCl (4.2 g, 25.2 mmol, 1.3 당량)을 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 메틸 6-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-카르복실레이트 (5.7 g, 75%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
THF (50 ml) 중 메틸 6-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-카르복실레이트 (3.5 g, 9.1 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 LiBH4 (9.08 mL, 18.2 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (2 : 1)로 용리시키면서 정제하여 (6-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-일)메탄올 (3 g, 92%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
DCM (60 ml) 중 (6-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-일)메탄올 (3.5 g, 9.8 mmol, 1 당량) 및 DIEA (5.12 mL, 29.4 mmol, 3 당량)의 교반 혼합물에 메탄술포닐 메탄술포네이트 (3.41 g, 19.6 mmol, 2 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응을 0℃에서 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (40 ml) 중 (6-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-일)메틸 메탄술포네이트 (3.6 g, 8.268 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (2.17 g, 12.4 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (397 mg, 9.9 mmol, 1.2 당량, 60%) 및 TBAI (305mg, 0.83 mmol, 0.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (2 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (3.9 g, 92%)를 황색 액체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (40 ml) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (3.9 g, 7.6 mmol, 1 당량) 및 BocNH2 (1.78 g, 15.2 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (0.69 g, 0.76 mmol, 0.1 당량), Xantphos (0.88 g, 15.2 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (4.94 g, 15.2 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (5 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-(4-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-6-일)카르바메이트 (3.3 g, 79%)를 갈색 액체로서 수득하였다.
EtOAc (10 ml) 중 tert-부틸 N-(4-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-6-일)카르바메이트 (500 mg, 0.91 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (10 mL, 30 mmol, 33 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NaHCO3 (aq.) (60mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (220 mg)을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
CHCl3 (10 ml) 중 4-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-6-아민 (160 mg, 0.46 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (179 mg, 0.55 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 EDCI (131 mg, 0.68 mmol, 1.5 당량), HOBt (92.5 mg, 0.68 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (88.5 mg, 0.68 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물 (50%)을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 40%에서 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (170 mg, 56%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (120 mg, 0.18 mmol, 1 당량) 및 Pd2(dba)3 (16.7 mg, 0.018 mmol, 0.1 당량)의 교반 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 XantPhos (21.1 mg, 0.036 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (119 mg, 0.36 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물 (64%)을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 20%에서 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-6-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-12-옥사-2,6,7,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4,7,9,17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (75 mg, 66%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
DCM (2 ml) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-6-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-12-옥사-2,6,7,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4,7,9,17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (30 mg, 0.048 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 MeOH (4 mL, 16 mmol) 중 HCl (기체)를 질소 분위기 하에 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 직접 동결건조시키고; (14R)-14-메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,6,7,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4,7,9,17,19,21-옥타엔-16-온 히드로클로라이드 (11.9 mg, 55.64%)를 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS :[M+H]=393.00 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00-9.86 (m, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.08 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.87-4.72 (m, 2H), 3.98 (q, J = 6.6, 6.1 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 43: 화합물 97의 합성
Figure pct00075
메틸 2,3-디아미노-5-브로모벤조에이트 (6 g, 24.482 mmol, 1 당량) 및 트리메틸 오르토포르메이트 (60 mL)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 중 HCl(기체) (18 mL, 72.000 mmol, 2.94 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.)을 사용하여 pH 7로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 EA / MeOH (4 : 1)로 용리시키면서 정제하여 메틸 6-브로모-3H-1,3-벤조디아졸-4-카르복실레이트 (5.6 g, 89.68%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
DMF (80 ml) 중 메틸 6-브로모-3H-1,3-벤조디아졸-4-카르복실레이트 (4.4 g, 17.250 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (16.86 g, 51.750 mmol, 3 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 SEMCl (4.31 g, 25.875 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 20%에서 100% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. 메틸 6-브로모-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-카르복실레이트 (3.9 g, 58.67%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
THF (120 ml) 중 메틸 6-브로모-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-카르복실레이트 (11.2 g, 29.066 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 LiAlH4 (58.13 mL, 58.132 mmol, 2 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 150 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 2)로 용리시키면서 정제하여 (6-브로모-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-일)메탄올 (5 g, 48.14%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
DCM(40 ml) 중 (6-브로모-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-일)메탄올 (2.8 g, 7.836 mmol, 1 당량) 및 DIEA (3.04 g, 23.508 mmol, 3 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 DCM(10 ml) 중 메탄술포닐 메탄술포네이트 (2.73 g, 15.672 mmol, 2 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 물/얼음으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (3 g)을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (30 ml) 중 (6-브로모-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-일)메틸 메탄술포네이트 (3 g, 6.890 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (2.41 g, 13.780 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (496.04 mg, 20.670 mmol, 3 당량) 및 TBAI (1272.51 mg, 3.445 mmol, 0.5 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 물/얼음으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 20%에서 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모-3H-1,3-벤조디아졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (1.6 g, 60.43%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (25 ml) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(6-브로모-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (2.1 g, 4.081 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 카르바메이트 (956.23 mg, 8.162 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd(OAc)2 (91.63 mg, 0.408 mmol, 0.1 당량), XPhos (389.14 mg, 0.816 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (2.66 g, 8.162 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물 (85%)을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 20%에서 100% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-(7-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-5-일)카르바메이트 (2 g, 88.97%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
EtOAc (3 ml) 중 tert-부틸 N-(7-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-5-일)카르바메이트 (100 mg, 0.182 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 HCl (3 mL, 9.000 mmol, 49.57 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물 (73%)을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NaHCO3 (aq.)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과한 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물 (350 mg)을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
CHCl3(15 ml) 중 7-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-5-아민 (300 mg, 0.856 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (335.56 mg, 1.027 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 EDCI (246.09 mg, 1.284 mmol, 1.5 당량), HOBT (173.47 mg, 1.284 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA (331.84 mg, 2.568 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물 (50%)을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건을 사용하여 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 40%에서 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (210 mg, 37.22%)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10 ml) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-3-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-1,3-벤조디아졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (210 mg, 0.319 mmol, 1 당량) 및 Pd2(dba)3 (29.17 mg, 0.032 mmol, 0.1 당량)의 교반 혼합물에 아르곤 분위기 하에 실온에서 Xantphos (36.86 mg, 0.064 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (207.57 mg, 0.638 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물 (85%)을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 30분 내 10%에서 80% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-8-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-12-옥사-2,6,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4,6,9,17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (90 mg, 45.37%)를 담황색 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2 (3 ml) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-8-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸-12-옥사-2,6,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,5(9),6,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (80 mg, 0.128 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 MeOH (6 mL, 24.000 mmol, 186.84 당량) 중 HCl(기체)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 직접 감압 하에 농축시키고, 직접 동결건조시켰다. (14R)-14-메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,6,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20,24]펜타코사-1(23),3(25),4,6,9,17,19,21-옥타엔-16-온 히드로클로라이드 (16.1 mg, 28.32%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]=392.95
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.15 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.00 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.40 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 44: 화합물 98의 합성
Figure pct00076
THF 중 메틸 5-브로모-1H-인다졸-7-카르복실레이트 (7.8 g, 30.6 mmol, 1 당량)의 용액을 NaH (오일 중 60%, 1.1 g, 45.9 mmol, 1.5 당량)로 30분 동안 0℃에서 질소 분위기 하에 처리한 다음, SEMCl (6.63 g, 39.8 mmol, 1.3 당량)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 메틸 5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-카르복실레이트 (7 g, 59%)를 황색 액체로서 수득하였다.
THF (100ml) 중 메틸 5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-카르복실레이트 (7.8 g, 20.2 mmol, 1 당량)의 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고, 이어서 LiBH4 (0.88 g, 40.5 mmol, 2.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 (5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-일)메탄올 (5 g, 69%)을 황색 액체로서 수득하였다.
DCM (100ml) 중 (5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-일)메탄올 (5 g, 14.0 mmol, 1 당량) 및 DIEA (7.23 g, 55.9 mmol, 4 당량)의 교반 혼합물에 메탄술포닐 메탄술포네이트 (6.09 g, 35 mmol, 2.5 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-일)메틸 메탄술포네이트 (5.2 g, 85.35%)를 황색 액체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (100ml) 중 (5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-일)메틸 메탄술포네이트 (6.7 g, 15.4 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (4.04 g, 23.1 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 NaH (오일 중 60%, 0.44 g, 18.5 mmol, 1.2 당량) 및 TBAI (0.57 g, 1.54 mmol, 0.1 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 0℃에서 포화 NH4Cl (aq.)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하였다. tert-부틸 N-[(2R)-1-[(5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (5 g, 63%)를 황색 액체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (50ml) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-[(5-브로모-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-7-일)메톡시]프로판-2-일]카르바메이트 (3.7 g, 7.2 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 카르바메이트 (1.7 g, 14.4 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (0.66 g, 0.72 mmol, 0.1 당량), Xantphos (0.83 g, 1.4 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (4.7 g, 14.4mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 PE / EA (1 : 1)로 용리시키면서 정제하여 tert-부틸 N-(7-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-5-일)카르바메이트 (1.2 g, 30%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM(20ml) 중 tert-부틸 N-(7-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸-1-([2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸인다졸-5-일)카르바메이트 (1 g, 1.80 mmol, 1 당량)의 용액을 BF3.Et2O (5 mL)로 질소 분위기 하에 0℃에서 5분 동안 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 7-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1H-인다졸-5-아민 (380 mg, 95%)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF(10ml) 중 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (439 mg, 1.34 mmol, 0.8 당량)의 용액을 DIEA (1736 mg, 13.4 mmol, 8 당량), HATU (957 mg, 2.5 mmol, 1.5 당량)로 20분 동안 실온에서 질소 분위기 하에 처리한 다음, 7-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸-1H-1,3-벤조디아졸-5-아민 (370 mg, 1.68 mmol, 1 당량)을 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(6-아미노-3H-1,3-벤조디아졸-4-일)메톡시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (300 mg, 34%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (10ml) 중 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-[(5-아미노-1H-인다졸-7-일)메톡시]프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (120 mg, 0.23 mmol, 1 당량) 및 BINAP (28.3 mg, 0.045 mmol, 0.2 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 실온에서 Cs2CO3 (148 mg, 0.45 mmol, 2 당량) 및 Pd2(dba)3 (20.77 mg, 0.023 mmol, 0.1 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물 (5mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-12-옥사-2,7,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4,6,9,17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (80 mg, 71%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM(1ml) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-12-옥사-2,7,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4,6,9,17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (40 mg, 0.08 mmol, 1 당량)의 용액을 공기 분위기 하에 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4 N HCl(g)을 0℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 정제용 HPLC에 의해 하기 조건 (칼럼: YMC-악투스 트리아트 C18 ExRS, 30*150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 60 mL/분; 구배: 9분 내 10% B에서 25% B, 25% B; 파장: 254/220 nm; RT1(분): 15.05; 실행 수: 0)을 사용하여 정제하여 (14R)-14-메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,7,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3(25),4,6,9,17,19,21-옥타엔-16-온 (11.2 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS:[M+H]+=393.00 NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.15 - 13.03 (m, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.02 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
실시예 45: 화합물 99의 합성
Figure pct00077
MeOH(100ml) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 (6 g, 24.9 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 SOCl2 (27.1 mL, 373 mmol, 15 당량)를 실온에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 65℃에서 2일 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 포화 NaHCO3 (aq.)로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH (10:1)로 용리시키면서 정제하여 메틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (5 g, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
THF (100 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 메틸 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실레이트 (5 g, 19.6 mmol, 1 당량) 및 CaCl2 (3.26 g, 29.4 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 NaBH4 (1.5 g, 39.2 mmol, 2 당량)를 -5℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 / MeOH (10 : 1)로 용리시키면서 정제하여 (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메탄올 (3.8 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
DCM (50ml) 중 (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메탄올 (3 g, 13.2 mmol, 1 당량)의 용액을 DIEA (6.8 g, 52.8 mmol, 4 당량)로 5분 동안 실온에서 질소 분위기 하에 처리한 다음, 메탄술포닐 메탄술포네이트 (6.9 g, 39.6 mmol, 3 당량)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 수성 층을 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메틸 메탄술포네이트 (3.1 g, 76%)를 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
THF (100 ml) 중 (6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메틸 메탄술포네이트 (4 g, 13.1 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 N-[(2R)-1-히드록시프로판-2-일]카르바메이트 (3.45 g, 19.6 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 질소 분위기 하에 0℃에서 NaH (오일 중 60%, 1.3 g, 52.4 mmol, 4 당량) 및 TBAI (0.48 g, 1.3 mmol, 0.10 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)프로판-2-일]카르바메이트 (2.1 g, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 (20ml) 중 tert-부틸 N-[(2R)-1-((6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)프로판-2-일]카르바메이트 (1.2 g, 3.1 mmol, 1 당량) 및 tert-부틸 카르바메이트 (0.73 g, 6.2 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 공기 분위기 하에 실온에서 Pd2(dba)3 (0.29 g, 0.3 mmol, 0.1 당량), Brettphos (0.34 g, 0.63 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3 (2.03 g, 6.25 mmol, 2 당량)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 반응물을 실온에서 물로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건 (칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 정제하여 tert-부틸 N-(8-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르바메이트 (800 mg, 61%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM (16ml) 중 tert-부틸 N-(8-([(2R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)카르바메이트 (800 mg, 1.9 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 TFA (4 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 후속 단계에 직접 추가 정제 없이 사용하였다.
8-([(2R)-2-아미노프로폭시]메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-아민 (400 mg, 1.8 mmol, 1 당량) 및 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (593 mg, 1.82 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 HOBt (270 mg, 2 mmol, 1.1 당량), EDCI (383 mg, 2 mmol, 1.1 당량) 및 DIEA (1.2 g, 9.1 mmol, 5 당량)를 공기 분위기 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-(3-([(2R)-1-((6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-8-일메톡시)프로판-2-일]카르바모일-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (400 mg, 42%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1,4-디옥산 중 tert-부틸 N-(3-{[(2R)-1-({6-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-8-일}메톡시)프로판-2-일]카르바모일}-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-N-메틸카르바메이트 (280 mg, 0.53 mmol, 1 당량) 및 Cs2CO3 (345 mg, 1.06 mmol, 2 당량)의 교반 혼합물에 Xantphos (61 mg, 0.11 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3 (48 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)를 공기 분위기 하에 실온에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 하기 조건: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 MeCN, 10분 내 10%에서 50% 구배; 검출기, UV 254 nm을 사용하여 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-12-옥사-2,5,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^{3,10}.0^{5,9}.0^{20,24}]펜타코사-1(23),3,6,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (90 mg, 34%)를 황색 고체로서 수득하였다.
DCM(1ml) 중 tert-부틸 N-메틸-N-[(14R)-14-메틸-16-옥소-12-옥사-2,5,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,6,8,10(25),17,19,21-옥타엔-21-일]카르바메이트 (70 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 1,4-디옥산 (2 mL) 중 4 N HCl(기체)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 목적 생성물을 LCMS에 의해 검출할 수 있었다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. (14R)-14-메틸-21-(메틸아미노)-12-옥사-2,5,8,15,19,23,24-헵타아자펜타시클로[15.5.2.1^(3,10.0^(5,9.0^(20),24]펜타코사-1(23),3,6,8,10(25),17,19,21-옥타엔-16-온 히드로클로라이드 (45.4 mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: [M+H]+=393.00
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.68 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.42 (m, 2H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.12 - 4.78 (m, 2H), 4.19 - 3.96 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.92 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 46: TYK2 JH2 도메인 결합 검정
JH2 도메인에 대한 본원에 기재된 화합물에 대한 결합 상수를 키노메스캔(KINOMEscan)® 검정 (디스커버엑스(DiscoveRx))을 위한 하기 프로토콜에 의해 결정하였다. 인간 TYK2 (JH2도메인-슈도키나제) (참조 서열 NP_003322.3에 기초한 아미노산 G556 내지 D888)의 부분 길이 구축물 및 NFkB의 DNA 결합 도메인의 융합 단백질을 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 발현시켰다. 이들 HEK 293 세포로부터, 추출물을 제조업체의 지침에 따라 프로테아제 억제제 칵테일 컴플리트 (로슈 (Roche)) 및 포스파타제 억제제 칵테일 세트 II (머크 (Merck)))의 존재 하에 M-PER 추출 완충제 (피어스(Pierce)) 중에서 제조하였다. TYK2 (JH2 도메인-슈도키나제) 융합 단백질을 qPCR 판독을 위해 앰플리콘에 융합된 NFkB 결합 부위를 함유하는 키메라 이중-가닥 DNA 태그로 표지하고, 이를 발현 추출물에 직접 첨가하였다 (결합 반응에서 DNA-태그의 최종 농도는 0.1 nM임).
스트렙타비딘-코팅된 자기 비드 (디날(Dynal) M280)를 실온에서 30분 동안 비오티닐화 소분자 리간드로 처리하여 결합 검정을 위한 친화성 수지를 생성하였다. 리간드된 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고, 차단 완충제 (시블록(SeaBlock) (피어스), 1% BSA, 0.05% 트윈(Tween) 20, 1 mM DTT)로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다.
결합 반응물을 16 μl의 DNA-태그부착된 키나제 추출물, 3.8 μl 리간드화 친화성 비드, 및 0.18 μl 시험 화합물 (PBS/0.05% 트윈 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml 초음파처리된 연어 정자 DNA)]을 합하여 조립하였다. 추출물을 임의의 효소 정제 단계 없이 결합 검정에 ≥ 10,000배 전체 원액 희석으로 직접 사용하였다 (최종 DNA-태그부착된 효소 농도 <0.1 nM). 추출물에 DNA-태그를 로딩하고, 2-단계 공정에서 결합 반응으로 희석하였다. 제1 추출물을 10 nM DNA-태그를 함유하는 1x 결합 완충제 (PBS/0.05% 트윈 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml 초음파처리된 연어 정자 DNA) 중에 1:100 희석하였다. 상기 희석물을 실온에서 15분 동안 평형화시킨 후, 후속적으로 1x 결합 완충제 중에 1:100 희석하였다. 시험 화합물을 100% DMSO 중 111x 원액으로서 제조하였다. Kd는 3개의 DMSO 콘트롤 포인트를 갖는 11-포인트 3배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물을 100% DMSO 중에서 음향 전달 (비-접촉 분배)에 의해 분배하였다. 이어서 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 검정으로 직접 희석하였다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 각각은 0.02 mL의 최종 부피였다. 검정물을 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 인큐베이션하였다. 이어서 비드를 펠릿화하고, 세척 완충제 (1xPBS, 0.05% 트윈 20)로 세척하여 대체된 키나제 및 시험 화합물을 제거하였다. 세척된 베이스를 용리 완충제 (1xPBS, 0.05% 트윈 20, 0.5 μM 비-비오티닐화 친화성 리간드) 중에 재현탁시키고, 30분 동안 진탕시키면서 실온에서 인큐베이션하였다. 용리액 중 키나제 농도를 qPCR에 의해 측정하였다. 2.5 μL의 키나제 용리액을 0.15 μM 앰플리콘 프라이머 및 0.15 μM 앰플리콘 프로브를 함유하는 7.5 μL의 qPCR 마스터 믹스에 첨가함으로써 qPCR 반응을 조립하였다. qPCR 프로토콜은 95℃에서 10분 고온 출발, 이어서 15초 동안 95℃, 1분 동안 60℃의 35 사이클로 이루어졌다.
시험 화합물을 100% DMSO 중 111x 원액으로서 제조하였다. Kd는 3개의 DMSO 콘트롤 포인트를 갖는 11-포인트 3배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물을 100% DMSO 중에서 음향 전달 (비-접촉 분배)에 의해 분배하였다. 이어서 화합물을 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 검정으로 직접 희석하였다. Kd는 30,000 nM의 화합물 최고 농도를 사용하여 결정하였다. Kd 측정은 이중으로 수행하였다.
결합 상수 (Kd)를 힐 방정식을 사용하여 표준 용량-반응 곡선으로 계산하였다:
Figure pct00078
힐 기울기를 -1로 설정하였다. 곡선은 레벤버그-마쿼트(Levenberg-Marquardt) 알고리즘 (문헌 [Levenberg, K., A method for solution of certain non-linear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944)])으로 비-선형 최소 제곱 피트를 사용하여 피팅하였다.
결과를 표 2에 나타내었다.
실시예 47: 인간 PBMC에서의 INFα 유발 pSTAT5
신선한 인간 PBMC를 10% FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지 중에 재현탁시켰다. 세포를 둥근 바닥 96-웰 플레이트에 200,000개 세포/웰의 농도로 시딩하였다. 시험 화합물의 10-포인트 희석 시리즈 (최고 용량 10uM, 1:5 희석)를 액체 분배기 (테칸 D300e)를 사용하여 웰에 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서 인간 INFα 재조합 단백질 (알앤디 시스템즈(R&D Systems))을 5000 유닛/ml의 최종 농도로 웰에 첨가하고, 37℃에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포 용해물을 제조하고, 포스포 STAT5 (Tyr693) 키트 (메소 스케일 디스커버리(Meso Scale Discovery))에 의해 제조업체의 프로토콜에 따라 분석하였다.
억제율의 계산을 위해, 각각의 웰의 상대 pSTAT5 신호 = 각각의 웰의 pSTAT5 신호 - 기준선의 평균 pSTAT5 신호.
억제% = (INFα 처리 웰의 평균 pSTAT5 신호 - 각각의 화합물 함유 웰에서의 상대 pSTAT5 신호) / INFα 처리 웰의 평균 pSTAT5 신호 * 100%
곡선을 억제% (y-축) 대 화합물 농도 (x-축)로서 플롯팅하고, log(억제제) 대 정규화된 반응 -- 그래프패드 프리즘7.0에 의한 가변 기울기로 피팅하였다.
결과를 표 3에 나타내었다.
표 2
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
A ≥ 30000 nM; B ≥ 10000 nM 및 < 30000 nM; C ≥ 1000 nM 및 < 10000 nM; D ≥ 10 nM 및 < 1000 nM; E < 10 nM.
표 3
Figure pct00082
A ≥ 100 nM; B ≥ nM 및 < 50 nM; C < 50 nM.
참조로 포함
하기 열거된 항목을 비롯한 본원에 언급된 모든 공개 문헌 및 특허는, 각각의 개별 공개 문헌 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것처럼 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 임의의 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다.
등가물 및 범위
청구범위에서, 단수형은 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥으로부터 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥으로부터 달리 명백하지 않는 한, 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 관련되는 경우에 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 하나의 구성원이 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과 또는 모두가 주어진 생성물 또는 공정에 존재하거나, 사용되거나, 또는 달리 관련되는 실시양태를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 서술적 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구항에 종속항인 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속항인 임의의 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가 목록으로서, 예를 들어 마쿠쉬(Markush) 군 포맷으로 제시되는 경우에, 요소의 각각의 하위군이 또한 개시되고, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정한 요소 및/또는 특색을 포함하는 것으로 언급되는 경우에, 본 발명 또는 본 발명의 측면의 특정 실시양태는 이러한 요소 및/또는 특색으로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 것으로 이해되어야 한다. 단순성의 목적을 위해, 이들 실시양태는 본원에 이들 단어에 구체적으로 제시되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적이고 추가의 요소 또는 단계의 포함을 허용하는 것으로 의도됨을 유의한다. 범위가 주어지는 경우, 종점이 포함된다. 또한, 달리 나타내지 않는 한 또는 달리 문맥 및 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은 본 발명의 상이한 실시양태에서 언급된 범위 내의 임의의 구체적 값 또는 하위 범위를, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 범위의 하한치 단위의 1/10까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 허여된 특허, 공개된 특허 출원, 학술지 논문 및 다른 공개물을 언급하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충이 존재하는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 선행 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정한 실시양태는 청구범위 중 어느 하나 이상으로부터 명백하게 배제될 수 있다. 이러한 실시양태는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되기 때문에, 이들은 배제가 본원에 명백하게 제시되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 실시양태는 선행 기술의 존재와 관련되든 관련되지 않든 임의의 이유로 임의의 청구범위로부터 배제될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 구체적 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태의 범주는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 하기 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 본 설명에 대한 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.

Claims (50)

  1. 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00083

    여기서
    고리 A는 2, 3 또는 4개의 고리 질소를 함유하는 6,5 또는 6,6 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고;
    RA는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -NRaRb, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    고리 B는 1, 2 또는 3개의 고리 질소를 함유하는 6,5 또는 6,6 융합된 비시클릭 헤테로아릴이고;
    RB는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, -NRaRb, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시는 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Y는 O, N(Ra), S(O)w, CH2 및 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 N(Ra) 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R4 및 R5는 각 경우에 각각 독립적으로 수소, 중수소, 및 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 히드록실, -NRaRb, 시아노, 옥소, C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6헤테로알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R4는 이용가능한 탄소 상에서 히드록실, 또는 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있거나; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 RP로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 C3-C6시클로알킬을 형성할 수 있고;
    RP는 각 경우에 독립적으로 중수소, 할로겐, 히드록실, -NRaRb, 시아노, 옥소, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 중수소에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    w는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 고리 A가 하기에 의해 나타내어지는 것인 화합물:
    Figure pct00084

    여기서
    Q는 N이고, T는 C이거나; 또는
    Q는 C이고, T는 N이고;
    RA는 -N(H)CH3, -NH2, 수소 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 고리 A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure pct00085
  4. 제1항에 있어서, 고리 A가 하기에 의해 나타내어지는 것인 화합물:
    Figure pct00086

    여기서
    T는 N 또는 CH이고;
    RA1은 -N(H)CH3, -NH2, 수소 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RA2는 수소 및 -CH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, 고리 A가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
    Figure pct00087
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 하기에 의해 나타내어지는 것인 화합물:
    Figure pct00088

    여기서
    V는 N(RV)이고, W는 N이고, X는 N이거나; 또는
    V는 N이고, W는 N(RV)이고, X는 N이거나; 또는
    V는 N이고, W는 N이고, X는 N(RX)이거나; 또는
    V는 N이고, W는 C(RW)이고, X는 N(RX)이거나; 또는
    V는 N(RV)이고, W는 C(RW)이고, X는 N이거나; 또는
    V는 N(RV)이고, W는 N이고, X는 C(RX)이거나; 또는
    V는 N이고, W는 N(RW)이고, C는 C(RX)이거나; 또는
    V는 C(RV)이고, W는 N(RW)이고, X는 N이거나; 또는
    V는 C(RV)이고, W는 N이고, X는 N(RX)이거나; 또는
    V는 N이고, W는 C(RW)이고, X는 C(RX)이거나; 또는
    V는 C(RV)이고, W는 C(RW)이고, X는 N이거나; 또는
    V는 O이고, W는 N이고, X는 N(RX)이거나; 또는
    V는 C(RV)이고, W는 N이고, X는 O이거나; 또는
    V는 O이고, W는 C(RW)이고, X는 N이거나; 또는
    V는 N이고, W는 C(RW)이고, X는 O이고;
    RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-C6알킬은 중수소, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 하기에 의해 나타내어지는 것인 화합물:
    Figure pct00089

    여기서 RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소, -CH3 및 -CD3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 하기에 의해 나타내어지는 것인 화합물:
    Figure pct00090

    여기서 RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소, -CH3 및 -CD3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 하기에 의해 나타내어지는 것인 화합물:
    Figure pct00091

    여기서
    U, V, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 및 C(RB)로부터 선택되고; 여기서 U, V, W, X, Y 및 Z 중 1 또는 2개는 N이고;
    RB는 각 경우에 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3알킬 및 C1-C3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  10. 제1항 내지 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00092

    여기서 RB는 수소, -CH3 및 -OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00093

    여기서 *는 화학식 I에서의 -NH- 기에 대한 부착 지점을 나타낸다.
  12. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00094
  13. 제12항에 있어서, 하기에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00095
  14. 제12항에 있어서, 하기에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00096
  15. 제12항에 있어서, 하기에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00097
  16. 제12항에 있어서, 하기에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00098
  17. 제12항에 있어서, 하기에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00099
  18. 제12항에 있어서, 하기에 의해 나타내어진 화합물.
    Figure pct00100
  19. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, RX, RW 및 RV가 각각 수소, 또는 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬인 화합물.
  20. 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, RX, RW 및 RV가 각각 독립적으로 수소, -CH3 및 -CD3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O, NH, NCH3, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O인 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 O, NH 및 NCH3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 NH인 화합물.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3이 각각 독립적으로 수소, 중수소, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
  27. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5가 각 경우에 독립적으로 수소, 중수소, -CH3 및 -CF3으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 중수소 및 C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 히드록실 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소, 중수소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CH(CH3)2 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7이 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
  34. 하기에 의해 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00101

    Figure pct00102

    여기서
    Q는 N이고, T는 C이거나; 또는
    Q는 C이고, T는 N이고;
    여기서 Q 및 T는 헤테로방향족 고리계의 각각의 구성원이고;
    Z는 NH 또는 O이고;
    RV, RW 및 RX는 각각 독립적으로 수소, 및 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 중수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C4알킬은 이용가능한 탄소 상에서 1개 이상의 할로겐 또는 히드록실에 의해 치환될 수 있거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성할 수 있고;
    R3은 수소, 또는 1개 이상의 중수소에 의해 임의로 치환된 C1-C4알킬이다.
  35. 제34항에 있어서, RX, RW 및 RV가 각각 독립적으로 수소, -CH3 및 -CD3으로부터 선택되는 것인 화합물.
  36. 제34항 또는 제35항에 있어서, Z가 NH인 화합물.
  37. 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 중수소, -CH3, -CF3, -CH2OH, -CH(CH3)2 및 -C(CH3)2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 연결되어 시클로프로필을 형성하는 것인 화합물.
  39. 제34항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -CH3인 화합물.
  40. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 N이고, T가 C인 화합물.
  41. 제34항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Q가 C이고, T가 N인 화합물.
  42. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체.
    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및/또는 입체이성질체, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  44. 환자 또는 생물학적 샘플을 치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제43항의 제약 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 환자 또는 생물학적 샘플에서 TYK2 효소를 억제하는 방법.
  45. TYK2 활성의 억제를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제43항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 TYK2 활성을 억제하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, TYK2 활성을 억제하는 것이 크론병, 류마티스 관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 건선성 관절염 및 전신 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하는 것과 연관된 것인 방법.
  47. TYK2-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제44항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 TYK2-매개 장애를 치료하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, TYK2-매개 장애가 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경계 장애 또는 이식과 연관된 장애인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 장애가 제I형 인터페론, IL-10, IL-12 또는 IL-23 신호전달과 연관된 것인 방법.
  50. 크론병, 류마티스 관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 건선성 관절염 및 전신 경화증 중 하나 이상의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제43항의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 크론병, 류마티스 관절염, 건선, 전신 홍반성 루푸스, 궤양성 결장염, 건선성 관절염 및 전신 경화증 중 하나 이상을 치료하는 방법.
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